Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоGalafold
ATC кодAmicus Therapeu
Веществоmigalastat hydrochloride
ПроизводителAuthorised

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКT

Galafold 123 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа мигаластат хидрохлорид, еквивалентен на 123 mg мигаластат

(migalastat).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула

Твърда капсула размер 2 (6,4 х 18,0 mm) с непрозрачно синьо капаче и непрозрачно бяло тяло с надпис “A1001”, отпечатан в черно, съдържаща бял до бледокафяв прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Galafold е показан за продължителното лечение на възрастни и юноши на възраст 16 години и по-големи с потвърдена диагноза болест на Fabry (дефицит на α-галактозидаза), които имат чувствителна мутация (вж. таблиците в точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Galafold трябва да се започва и проследява от лекар с опит в диагностицирането и лечението на болестта на Fabry. Galafold не е предназначен за едновременно приложение с ензимозаместителна терапия (вж. точка 4.4).

Дозировка

Препоръчителният дозов режим при възрастни и юноши на възраст 16 години и по-големи е 123 mg мигаластат (1 капсула) веднъж през ден по едно и също време на деня.

Пропусната доза

Galafold не трябва да се приема в два последователни дни. Ако пропуснат дозата си за деня, пациентите трябва да продължат да приемат Galafold на следващия, определен за приложение ден и час.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Galafold при деца на възраст от 0 до 15 години не са установени. Липсват данни.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата според възрастта (вж. раздел 5.2).

Бъбречно увреждане

Galafold не се препоръчва за употреба при пациенти с болест на Fabry, които имат изчислена гломерулна филтрация (GFR) по-малко от 30 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата на Galafold при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

За перорално приложение. Експозицията на Galafold се намалява с приблизително 40 %, когато се приема с храна, затова лекарството не трябва да се приема в рамките на 2 часа преди или след хранене. Galafold трябва да се приема през ден по едно и също време, за да се осигури оптимална полза за пациента.

Капсулите трябва да се поглъщат цели. Капсулите не трябва да се режат, чупят или дъвчат.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция, ехокардиографските параметри и биохимичните маркери (на всеки 6 месеца) при пациенти, при които е започнато лечение със или са преминали на Galafold. В случай на значимо клинично влошаване, трябва да се обмисли допълнително клинично оценяване или прекратяване на лечението с Galafold.

Galafold не е предназначен за употреба при пациенти с нечувствителни мутации (вж. точка 5.1).

Не е наблюдавано понижение на протеинурията при пациентите, лекувани с Galafold.

Galafold не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, определена като GFR, изчислена на по-малко от 30 ml/min/173 m2 (вж. точка 5.2).

Ограничени данни предполагат, че едновременното приложение на единична доза Galafold и стандартна ензимозаместителна терапия водят до повишение в експозицията на агалсидаза с до 5 пъти. Това изпитване, посочва също, че агалсидаза няма ефект върху фармакокинетиката на мигаластат. Galafold не е предназначен за едновременно приложение с ензимозаместителна терапия.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

На базата на in vitro данни мигаластат не е индуктор на CYP1A2, 2B6 или 3A4. Освен това мигаластат не е инхибтор или субстрат на CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, или 3A4/5. Мигаластат не е субстрат на MDR1 или BCRP, нито е инхибитор на BCRP, MDR1 или BSEP ефлуксните транспортери при човека. В допълнение мигаластат не е субстрат на MATE1,

MATE2-K, OAT1, OAT3, или OCT2, нито е инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3,

OCT1, OCT2, MATE1, или MATE2-K ъптейк транспортерите при човека.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Galafold не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Бременност

Липсват данни от употребата на Galafold при бременни жени. При зайци се наблюдава токсичност при развитието само при дози, които са токсични за майката (вж. точка 5.3). Galafold не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали Galafold се секретира в кърмата. Доказано е обаче, че мигаластат се експресира в млякото на лактиращи плъхове. Следователно не може да се изключи риск от експозиция на кърмаче на естествено хранене. Поради това трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Galafold, като се оцени ползата от кърменето за детето спрямо ползата от терапията за майката.

Фертилитет

Ефектите на Galafold върху фертилитета при хора не са проучени. При мъжки плъхове, преходно и напълно обратимо безплодие е асоциирано с лечението с мигаластат при всякакви дози. Наблюдавана е пълна обратимост 4 седмици след прекратяването на приложението. Сходни данни са наблюдавани предклинично след третиране с други иминозахариди (вж. точка 5.3). Мигаластат не повлиява фертилитета при женски плъхове.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Galafold не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-честата нежелана реакция е главоболието, което се изпитва от приблизително 10% от пациентите, приемали Galafold.

Табличен списък на нежеланите реакции Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000

до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред за всеки системо-органен клас.

Таблица 1: Нежелани реакции при Galafold, наблюдавани в клинични изпитвания

Системо-органен клас

Много чести

Чести

 

 

 

Психични нарушения

 

Депресия

 

 

 

Нарушения на нервната

Главоболие

Параестезия

система

 

Замаяност

 

Хипоестезия

 

 

 

 

 

Нарушения на ухото и

 

Световъртеж

лабиринта

 

 

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

Палпитации

 

 

 

Респираторни, гръдни и

 

Диспнея

медиастинални нарушения

 

Епистаксис

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

 

Диария

нарушения

 

Гадене

 

Коремна болка

 

 

 

 

Запек

 

 

Ксеростомия

 

 

Позиви за дефекация

 

 

Диспепсия

Нарушения на кожата и

 

Обрив

подкожната тъкан

 

Пруритус

 

 

 

 

 

Нарушения на мускулно-

 

Мускулни спазми

скелетната система и

 

Миалгия

 

Тортиколис

съединителната тъкан

 

 

Болка в крайниците

 

 

 

 

 

Нарушения на бъбреците и

 

Протеинурия

пикочните пътища

 

 

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

 

Умора

мястото на приложение

 

Болка

 

 

 

 

 

Изследвания

 

Повишена креатин

 

 

фосфокиназа в кръвта

 

 

Повишено телесно тегло

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

В случай на предозиране се препоръчват общи медицински грижи. Главоболието и замайването са най-честите нежелани реакции, съобщавани при дози Galafold съответно до 1 250 mg и

2 000 mg.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: все още не е определена, ATC код: все още не е определена

Болестта на Fabry е прогресивно Х-свързано кумулативно заболяване на лизозомите, което засяга мъжете и жените. Мутациите в GLA гена, които предизвикват болестта на Fabry, водят до дефицит на лизозомния ензим α-галактозидаза A (α-Gal A), която е необходима за метаболизма на гликосфинголипидния субстрат (например, GL-3, лизо-Gb3). Понижената активност на α-Gal A респективно се свързва с прогресивно натрупване на субстрат в уязвимите органи и тъкани, което води до заболеваемостта и смъртността, свързани с болестта на Fabry.

Механизъм на действие

Определени GLA мутации могат да доведат до производство на абнормно нагънати и нестабилни мутантни форми на α-Gal A. Мигаластат е фармакологичен шаперон, който е разработен селективно и обратимо да се свързва с висок афинитет към активните центрове на

определни мутантни форми на α-Gal A, чийто генотипове са наречени чувствителни мутации. Свързването на мигаластат стабилизира тези мутантни форми на α-Gal A в ендоплазмения ретикулум и улеснява правилното им пренасяне до лизозомите. След като попадне в лизозомите, дисоциацията на мигаластат възстановява активността на α-Gal A, което води до катаболизъм GL-3 и сродни субстрати.

Чувствителните и нечувствителните мутации на GLA към лечение с Galafold са изброени съответно в Таблица 2 и Таблица 3 по-долу. Мутациите на GLA също са достъпни за медицинските специалисти на www.galafoldamenabilitytable.com.

Описаните промени в нуклеотидите представляват потенциални промени в ДНК секвенцията, които водят до аминокиселинна мутация. Аминокиселинната мутация (промяна в секвенцията на протеина) има най-голямо значение при определянето на чувствителността. Ако има двойна мутация в една и съща хромозома (при мъже и жени), пациентът е чувствителен, ако двойната мутация е представена в една позиция в таблица 2 (например D55V/Q57L). Ако има двойна мутация в различни хромозоми (само при жени), пациентът е чувствителен, ако някоя от отделните мутации е представена в Таблица 2.

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C или c.70T>A

c.T70C или c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C или c.72G>T

c.G72C или c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G или c.102T>A

c.T102G или c.T102A

N34K

c.103G>C или c.103G>A

c.G103C или c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C или c.108G>T

c.G108C или c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C или c.124A>T

c.A124C или c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A или c.126G>C или

c.G126A или c.G126C или

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A или c.153G>T или

c.G153A или c.G153T или

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A или c.207C>G

c.C207A или c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A или c.216G>T или

c.G216A или c.G216T или

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T;

c. G253A/G254T/T255G

G85M

255T>G]

 

 

c.261G>C или c.261G>T

c.G261C или c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A или c.288G>T или

c.G288A или c.G288T или

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C или c.339T>A или

c.T337C или c.T339A или

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A или c.408T>G

c.T408A или c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C или c.471G>T

c.G471C или c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G или c.525C>A

c.C525G или c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.561G>T или c.561G>A или

c.G561T или c.G561A или

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C или c.609G>T

c.G609C или c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A или c.687T>G

c.T687A или c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C или c.720G>T

c.G720C или c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C или c.729G>T

c.G729C или c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G или c.747C>A

c.C747G или c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C или c.772G>A

c.G772C или c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T или c.831G>C

c.G831T или c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T или c.840A>C

c.A840T или c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C или c.868A>T

c.A868C или c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A или c.870G>C или

c.G870A или c.G870C или

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T или c.886A>C

c.A886T или c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A или c.888G>T или

c.G888A или c.G888T или

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G или c.897C>A

c.C897G или c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T или c.924A>C

c.A924T или c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T или c.936G>C

c.G936T или c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T;1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C или c.963G>T

c.G963C или c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.966C>A или c.966C>G

c.C966A или c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C или c.978G>T

c.G978C или c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T или c.1074G>C

c.G1074T или c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

Таблица 2: Таблица за чувствителност към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Мутациите, които не са чувствителни към лечение с Galfold, са изброени в Таблица 3 по-долу.

„НЕИЗВЕСТНА“ в колоната „Промяна в секвенцията на протеина“ посочва, че за промените в секвенцията на протеините, причинени от мутации, не може лесно да се направи заключение по нуклеотидните промени и трябва да бъдат експериментално определени. В тези случаи въпросителните знаци в придружаващите скоби посочват, че промените, представени там, не са потвърдени експериментално и може да не са правилни.

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.1A>C или c.1A>T

c.A1C или c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A или c.3G>T или

c.G3A или c.G3T или c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A или c.72G>A

c.G71A или c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A или c.132G>A

c.G131A или c.G132A

W44X

c.132G>T или c.132G>C

c.G132T или c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCT

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

CG

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T;

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

167G>T]

 

 

c.139T>C или c.139T>A

c.T139C или c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A или 141G>A

c.G140A или G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C или c.141G>T

c.G141C или c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T или c.144G>C

c.G144T или c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A илиc.155G>C

c.T154A илиc.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A илиc.167G>C

c.T166A илиc.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A илиc.188G>C

c.T187A илиc.G188C

C63S

c.194G>C (предполагаема

c.G194C (предполагаема

НЕИЗВЕСТНА (S65T )

локализация на сплайсинг)

локализация на сплайсинг)

 

c.194G>T (предполагаема

c.G194T (предполагаема

НЕИЗВЕСТНА (S65I )

локализация на сплайсинг)

локализация на сплайсинг)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C;1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C или c.228G>A или

c.G228C или c.G228A или

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G или c.233C>A

c.C233G или c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C или c.241T>A

c.T241C или c.T241A

W81R

c.242G>A или c.243G>A

c.G242A или c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T или c.243G>C

c.G243T или c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G или c.258T>A

c.T258G или c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G или c.279C>A

c.C279G или c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A или c.281G>C

c.T280A или c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A или c.285G>A

c.G284A или c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T или c.285G>C

c.G285T или c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G или c.305C>A

c.C305G или c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G или c.369T>A

c.T369G или c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A или c.394G>C

c.G394A или c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G или c.402T>A

c.T402G или c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A или c.412G>C

c.G412A или c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A или c.439G>C

c.G439A или c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C или c.444T>A или

c.A442C или c.T444A или

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G или c.453C>A

c.C453G или c.C453A

Y151X

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.456C>A или c.456C>G

c.C456A или c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C или c.484T>A

c.T484C или c.T484A

W162R

c.485G>A или c.486G>A

c.G485A или c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C или c.486G>T

c.G486C или c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C или c.504A>T

c.A504C или c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A или c.515G>C

c.T514A или c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A или c.519C>G

c.C519A или c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (предполагаема

c.G547A (предполагаема

НЕИЗВЕСТНА (G183S )

локализация на сплайсинг)

локализация на сплайсинг)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A или c.552T>G

c.T552A или c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T или c.588A>C

c.A588T или c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C или c.610T>A

c.T610C или c.T610A

W204R

c.611G>A или 612G>A

c.G611A или G612A

W204X

c.612G>T или c.612G>C

c.G612T или c.G612C

W204C

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (предполагаема

c.G639A (предполагаема

НЕИЗВЕСТНА

локализация на сплайсинг)

локализация на сплайсинг)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A;

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

937G>T]

 

 

c.648T>A или c.648T>G

c.T648A или c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A или c.666C>G

c.C666A или c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C или c.676T>A

c.T676C или c.T676A

W226R

c.677G>A или c.678G>A

c.G677A или c.G678A

W226X

c.678G>T или c.678G>C

c.G678T или c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G или c.702T>A

c.T702G или c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C или c.706T>A

c.T706C или c.T706A

W236R

c.707G>A или c.708G>A

c.G707A или c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C или c.708G>T

c.G708C или c.G708T

W236C

c.712A>C или c.714T>A или

c.A712C или c.T714A или

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A или c.735G>A

c.G734A или c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.778G>C или c.778G>A

c.G778C или c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A или c.784T>C

c.T784A или c.T784C

W262R

c.785G>A или c.786G>A

c.G785A или c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C или c.786G>T

c.G786C или c.G786T

W262C

c.789T>A или c.789T>G

c.T789A или c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A или c.798T>G

c.T798A или c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (предполагаема

c.G801A (предполагаема

НЕИЗВЕСТНА (M267I )

локализация на сплайсинг)

локализация на сплайсинг)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A или c.816C>G

c.C816A или c.C816G

N272K

c.817T>C или c.819T>A или

c.T817C или c.T819A или

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A или c.831G>A

c.G830A или c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C или c.837G>T

c.G837C или c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C или c.859T>A

c.T859C или c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A или c.861G>A

c.G860A или c.G861A

W287X

c.861G>C или c.861G>T

c.G861C или c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G или c.881T>A

c.T881G или c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G или c.894T>A

c.T894G или c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G или c.960T>A

c.T960G или c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A или c.982G>C

c.G982A или c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C или c.1018T>A

c.T1018C или c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A или c.1020G>A

c.G1019A или c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C или c.1023A>T

c.A1023C или c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G или c.1034C>A

c.C1034G или c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C или c.1045T>A

c.T1045C или c.T1045A

W349R

c.1046G>A или c.1047G>A

c.G1046A или c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A или c.1065C>G

c.C1065A или c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A или c.1081G>C

c.G1081A или c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A или c.1095T>G

c.T1095A или c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C или c.1149C>G

c.T1147C или c.C1149G или

F383L

или c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A или c.1197G>A

c.G1196A или c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G или c.1202C>A

c.C1202G или c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

НЕИЗВЕСТНА (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

НЕИЗВЕСТНА

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

НЕИЗВЕСТНА

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

НЕИЗВЕСТНА (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

НЕИЗВЕСТНА

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

НЕИЗВЕСТНА

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

НЕИЗВЕСТНА

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

НЕИЗВЕСТНА

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

НЕИЗВЕСТНА

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

НЕИЗВЕСТНА

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

НЕИЗВЕСТНА (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

НЕИЗВЕСТНА (del Exon3 и

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

НЕИЗВЕСТНА (del Exon3 и

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

НЕИЗВЕСТНА (del Exon3 и

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

НЕИЗВЕСТНА (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

НЕИЗВЕСТНА (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

НЕИЗВЕСТНА

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C;644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

НЕИЗВЕСТНА (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

НЕИЗВЕСТНА

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

НЕИЗВЕСТНА

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

НЕИЗВЕСТНА

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

НЕИЗВЕСТНА

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

НЕИЗВЕСТНА

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

НЕИЗВЕСТНА

Таблица 3: Мутации, които не са чувствителни към Galafold (мигаластат)

Нуклеотидна промяна

Нуклеотидна промяна

Промяна в секвенцията на

 

 

протеина

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

НЕИЗВЕСТНА

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

НЕИЗВЕСТНА

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

НЕИЗВЕСТНА

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

НЕИЗВЕСТНА

IVS6-10G>A;IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A;1000-22C>T]

НЕИЗВЕСТНА

 

 

NP GAL 0719

Не всички мутации са изследвани.

Фармакодинамични ефекти

Лечението с Galafold във фармакодинамични изпитвания фаза 2, като цяло води до повишение на ендогенната активност α-Gal A в белите кръвни клетки, както и в кожата и бъбреците на по-голямата част от пациентите. При пациентите с чувствителни мутации, нивата на GL-3 имат склонност към понижение в урината и в интерстициалните капиляри на бъбрека.

Клинична ефикасност и безопасност

Клиничната ефикасност и безопасност на Galafold са оценени в две пилотни изпитвания фаза 3 и открито разширено изпитване (OLE). Всички пациенти са получавали препоръчителната доза

Galafold 123 mg през ден.

Първото изпитване фаза 3 (ATTRACT) е рандомизирано, открито изпитване с активен компаратор, което оценява ефикасността и безопасността на Galafold в сравнение с ензимнозаместителна терапия (ERT) (агалсидаза бета, агалсидаза алфа) при 52 пациенти мъже и жени с болест на Fabry, с провеждана ERT преди включването в изпитването и които имат чувствителни мутации (изпитване при пациенти с провеждана преди това ERT). Проучването е структурирано в два периода. През първия период (18 месеца) пациентите, провеждали преди това лечение с ERT са рандомизирани за преминаване от ERT към Galafold или продължаване на лечението с ERT. Вторият период е незадължително 12-месечно открито продължение, при което всички участници получават Galafold.

Второто изпитване фаза 3 (FACETS) е 6-месечно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (през месец 6) с 18-месечен открит период за оценяване на ефикасността и безопасността на Galafold при 50 пациенти от мъжки и женски пол с болест на Fabry, при които преди това не е провеждана ERT или които са били на ERT и са прекъснали за поне 6 месеца, и имат чувствителни мутации (изпитване при пациенти без провеждана преди това ERT).

Бъбречна функция

Визпитването при пациенти с провеждана преди това ERT, бъбречната функция остава

стабилна до 18 месеца на лечение с Galafold. Средната годишна промяна в eGFRCKD-EP

е -0,40 ml/min/1,73 m2 (95% ДИ: -2,272, 1,478; n=34) в групата на Galafold в сравнение

с -1,03 ml/min/1,73 m2 (95% ДИ: -3,636, 1,575; n=18) в групата на ERT. Средната годишна

промяна спрямо изходното ниво на eGFRCKD-EPI, при пациенти, лекувани 30 месеца с Galafold, е

-1,72 ml/min/1,73 m2 (95% ДИ: -2,653, -0,782; n=31).

Визпитването при пациенти без провеждана преди това ERT и в откритото продължение, бъбречната функция остава стабилна за 3 години на лечение с Galafold. След средно 36 месеца на лечение, средната годишна промяна в eGFRCKD-EPI е -0.81 ml/min/1,73 m2 (95% ДИ:

-2,00, 0,37). Не са наблюдавани клинично значими разлики по време на първоначалния 6-месечен плацебо-контролиран период.

Индекс на масата на лява камера (LVMi)

Визпитването с пациенти, които са с провеждана преди това ERT, след 18 месеца лечение с Galafold има статистически значимо понижение в LVMi (p< 0,05). Стойностите на изходното ниво са 95,3 g/m2 в рамото нa Galafold и 92,9 g/m2 в рамото на ERT, а средната промяна спрямо изходното ниво в LVMi на месец 18 е -6,6 (95% ДИ: -11,0, -2,1; n=31) за Galafold и

-2,0 (95% ДИ: -11,0, 7,0; n=13) за ERT. Промяната в LVMi (g/m2) до месец 18 спрямо изходните нива при пациенти с хипертрофия на лява камера (жени с изходен LVMi > 95 g/m2 и мъже с изходен LVMi > 115 g/m2) е -8,4 (95% ДИ: -15,7, 2,6; n=13) за мигаластат и 4,5 (95% ДИ: -10,7,

18,4; n=5) за ERT. След 30 месеца лечение с Galafold, средната промяна спрямо изходното ниво на LVMi е -3,8 (95% ДИ: -8,9, 1,3; n=28), а средната промяна спрямо изходното ниво на LVMi при пациенти с левокамерна хипертрофияа на изходното ниво е -10,0 (95% ДИ: -16,6, -3,3; n=10).

Визпитването за пациенти, които са без провеждана преди това ERT, Galafold води до статистически значимо понижение в LVMi (p< 0,05); средната промяна в LVMi спрямо изходната стойност към месец 18 до 24 е -7,7 (95% ДИ: -15,4, -0,01; n=27). След проследяване в OLE, средната промяна в LVMi спрямо изходната стойност към месец 30 до 36 е -17,0 (95% ДИ: -26,2, -7,9; n=15). Средната промяна спрямо изходната стойност в LVMi към месец 18 до 24 при пациентите с изходна левокамерна хипертрофия (жени с изходен LVMi > 95 g/m2 или мъже с изходен LVMi > 115 g/m2) е -18,6 (95% ДИ: -38,2, 1,0; n=8). След проследяване в OLE, средната промяна в LVMi спрямо изходната стойност, при пациентите с левокамерна хипертрофия на изходно ниво, към месец 30 до 36 е -30,0 (95% ДИ: -57,9, -2,2; n=4). Не са наблюдавани клинично значими разлики в LVMi по време на първоначалния 6-месечен плацебо-контролиран период.

Субстрат на заболяването

Визпитването за пациенти, които са с провеждана пред това ERT, нивата на лизо-Gb3 в плазмата леко се повишават, но остават ниски при пациенти с чувствителни мутации, които са лекувани с Galafold 30 месеца по време на проучването. Плазмените нива на lyso-Gb3 също остават ниски при пациенти на ERT за до 18 месеца.

Визпитването за пациенти, които са без провеждана преди това ERT, Galafold демонстрира

статистически значими понижения в плазмeните концентрации на лизо-Gb3 и на GL-3 включения в интерстициалните бъбречни капиляри при пациенти с чувствителни мутации. Пациентите, рандомизирани на Galafold в стадии 1, демонстрират статистически значимо по-голямо понижение (±SEM) в средното отлагане на GL-3 в интерстициалните капиляри (-0,25±0.10; -39%) на месец 6 в сравнение с плацебо (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Пациентите, рандомизирани на плацебо в стадий 1 и превключени на Galafold на месец 6 (стадий 2), също демонстрират статистически значими понижения в GL-3 включенията в интерстициалните капиляри на месец 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Наблюдавани са качествени понижения в нивата на GL-3 в множество типове бъбречни клетки: подоцити, мезангиални клетки и гломерулни ендотелни клетки, съответно за 12 месеца лечение с Galafold.

Цялостни клинични резултати

В изпитването с пациенти, които са с провеждана пред това ERT, при анализ на цялостния клиничен резултат, съставен от бъбречни, сърдечни и мозъчносъдови събития или смърт, се установява, че честотата на събитията, наблюдавани в групата на лечение с Galafold, е 29% в сравнение с 44% в групата на ERT за 18 месеца. Честотата на събитията при пациенти, лекувани с Galafold в продължение на 30 месеца (32%), е сходна с тази за периода на 18-месечно лечение.

Резултат, съобщаван от пациента — скала за оценка на гастроинтестиналните симптоми

В изпитването за пациенти, които са без провеждана преди това ERT, анализите на скалата за оценка на гастроинтестиналните симптоми показват, че лечението с Galafold е свързано със статистически значими подобрения (р<0,05) спрямо плацебо от изходно ниво до месец 6 в раздел „диария“ и в раздел „рефлукс“, при пациентите със симптоми на изходно ниво. По време на откритото продължение са наблюдавани статистически значими подобрения (р<0,05) спрямо изходната стойност в раздел „диария“ и „лошо храносмилане“ и тенденция към подобрение в раздел „запек“.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Galafold в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на болест на Fabry (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Абсолютната бионаличност (AUC) при единична перорална доза от 150 mg мигаластат хидрохлорид или единична 2-часова 150 mg интравенозна инфузия е приблизително 75%. След единична перорална доза от 150 mg разтвор на мигаластат хидрохлорид времето до пикова плазмена концентрация е приблизително 3 часа. Експозицията на мигаластат в плазмата (AUC0-∞) и Cmax демонстрират пропорционални на дозата повишения при перорални дози мигаластат хидрохлорид от 50 mg до 1 250 mg.

Мигаластат, приложен с храна с високо съдържание на мазнини или 1 час преди прием на храна с високо съдържание на мазнини или лека закуска, или 1 час след лека закуска, води до значително понижение от 37% до 42% в средната обща експозиция на мигаластат (AUC0-∞) и понижение от 15% до 40% в средната пикова експозиция на мигаластат (Cmax) в сравнение със състояние на гладно. Вижте точка 4,2.

Разпределение

При здравни доброволци, обемът на разпределение на мигаластат (Vz/F) след повишаващи се еднократни перорални дози (25-675 mg мигаластат HCl) варира от 77 до 133 l, което показва, че той се разпределя добре в тъканите и е по-голям от общия обем на вода в организма (42 литра). Не се отчита свързване с плазмените протеини след приложение на [14C]-мигаластат хидрохлорид в концентрация в диапазон между 1 и 100 M.

Биотрансформация

На базата на in vivo данни, мигаластат е субстрат на UGT, което е второстепенен път на елиминиране. Мигаластат не е субстрат на P-гликопротеина (P-gP) in vitro и се счита за малко вероятно мигаластат да е обект на лекарствени взаимодействия с цитохром P450s. Фармакокинетично изпитване при здрави доброволци мъже с 150 mg [14C]-мигаластат HCl показва, че 99% от изотопно маркираната доза, открита в плазмата, се състои от непроменен мигаластат (77%) и 3 дехидрогенирани О-глюкоронид конюгирани метаболити М1 до М3 (13%). Приблизително 9% от общата радиоактивност е с неопределен произход.

Елиминиране

Едно фармакокинетично изпитване при здрави доброволци от мъжки пол със 150 mg [14C]-мигаластат хидрохлорид показва, че приблизително 77% от изотопно маркираната доза, попада в урината, като 55% се отделя като непроменен мигаластат и 4% като комбинирани метаболити М1, М2 и М3. Приблизително 5% от общата радиоактивност на пробата са неопределени компоненти. Приблизително 20% от общата изотопно маркирана доза се екскретира в изпражненията, като непромененият мигаластат е единственият измерен компонент.

След повишаващи се еднократни перорални дози (25-675 mg мигаластат хидрохлорид) не са установени тенденции за клирънса (CL/F). При доза от 150 mg CL/F е приблизително 11 до 14 l/h. След приложение на същите дози, средният елиминационен полуживот (t1/2) варира от приблизително 3 до 5 часа.

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Galafold не е изпитван при пациенти с болест на Fabry, които имат GFR под 30 ml/min/1,73 m2. В едно изпитване с единична доза с Galafold при пациенти, които не са с болест на Fabry, с различна степен на бъбречна недостатъчност, експозицията нараства 4,3-пъти при пациент с тежко бъбречно увреждане (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не са проведени изпитвания при пациенти с нарушена чернодробна функция. От пътищата на метаболизъм и екскреция не се очаква понижената чернодробна функция да повлияе фармакокинетиката на мигаластат.

Старческа възраст (>65 години)

Клиничните изпитвания на Galafold включват малък брой пациенти на възраст 65 и повече години. Ефектът на възрастта е оценен в популационен фармакокинетичен анализ на плазмения клирънс на мигаластат в изпитваната популация пациенти, които са без провеждана преди това ERT. Разликата в клирънса между пациентите с болест на Fabry ≥ 65 години и тези <65 години е 20%, което не се счита за клинично значимо.

Пол

Няма значима разлика във фармакокинетичните характеристики на мигаластат между жените и мъжете както при здрави доброволци, така и при пациенти с болест на Fabry.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните изпитвания не предполагат конкретен риск за хората на базата на изпитвания с единична доза и при многократно прилагане с изключение на преходно и напълно обратимо безплодие при мъжки плъхове, свързано с третиране с мигаластат. Безплодието, свързано с третиране с мигаластат, се съобщава при клинично значими експозиции. Наблюдавана е пълна обратимост 4 седмици след прекратяване на приложението. Сходни находки са наблюдавани предклинично след третиране с други иминозахариди. В изпитване за ембриофетална токсичност при зайци, находките включват ембриофетална смърт, понижение в средното тегло на плода, забавена осификация и леко повишена честота на малки костни аномалии, наблюдавани само при дози, свързани с токсичност за майката.

В изпитване за канцерогенност при плъхове за 104 седмици има повишена честота на аденоми на панкреасните островни клетки при мъжките, при дозово ниво, 19- пъти по-високо от експозицията (AUC) при клинично ефикасна доза. Това е чест спонтанен тумор при мъжки плъхове, хранени ad libitum. При отсъствието на сходни находки при женските, липса на находки в батерия тестове за генотоксичност или в изпитването за канцерогенност при Tg.rasH2 мишки и липса на пренеопластични панкреатични находки при гризачи и маймуни, това наблюдение при мъжки плъхове не се счита за свързано с третирането и значението му при хора не е известно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо Прежелатинизирано нишесте (царевично) Магнезиев стеарат

Състав на капсулата Желатин

Титанов диоксид (E171) Индиготин (Е132)

Печатно мастило Шеллак Черен железен оксид

Калиев хидроксид

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистер от PVC/PCTFE/PVC/Al.

Опаковка по 14 капсули.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Обединено кралство

тел: +44 1753 888 567

факс: +44 1753 437 192 имейл: info@amicusrx.co.uk

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1082/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

26 май 2016 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

ДДмесец ГГГГ г.

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта