Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glubrava (metformin hydrochloride / pioglitazone...) – кратка характеристика на продукта - A10BD05

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоGlubrava
ATC кодA10BD05
Веществоmetformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride
ПроизводителTakeda Pharma A/S

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Glubrava 15 mg/850 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 15 mg пиоглитазон (pioglitazone) (като хидрохлорид) и 850 mg метформин (metformin) хидрохлорид.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Таблетките са бели до почти бели, продълговати, филмирани, с изпъкнало релефно означение ‘15/850’ от едната страна и ‘4833M’ oт другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Glubrava e показан като втора линия лечение на възрастни пациенти със захарен диабет тип 2, особено на тези с наднормено тегло, при които не може да се постигне достатъчен гликемичен контрол, въпреки прилагането на максималната толерирана доза перорален метформин като монотерапия.

След започване на лечение с пиоглитазон, пациентите трябва да бъдат прегледани след 3 до 6 месеца, за да се прецени дали отговорът към лечението е задоволителен (напр. намаляване на

HbA1c). При пациенти, които не показват задоволителен отговор, приложението на пиоглитазон трябва да се преустанови. С оглед на потенциалните рискове при продължително лечение, предписващите лекари трябва да потвърдят при последващи рутинни прегледи, че ползата от лечението с пиоглитазон се запазва (вж. точка 4.4).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/мин)

Препоръчваната доза Glubrava е 30 mg дневно пиоглитазон с 1 700 mg дневно метформин хидрохлорид (тази доза се постига с една таблетка Glubrava 15 mg/850 mg, приемана два пъти дневно).

Титриране на дозата на пиоглитазон (прибавен към оптималната доза метформин) трябва да се обмисли преди пациентът да премине на Glubrava.

Директно преминаване от метформин монотерапия към Glubrava може да се обмисли, ако е клинично уместно.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Тъй като метформин се екскретира през бъбреците, а пациентите в старческа възраст имат тенденция към намалена бъбречна функция, бъбречната функция при пациентите в старческа възраст, приемащи Glubrava трябва да бъде редовно проследявана (вж. точки 4.3 и 4.4).

Лекарите трябва да започнат лечението с най-ниската възможна доза и да увеличават дозата постепенно, особено когато пиоглитазон се използва в комбинация с инсулин (вж.

точка 4.4 Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност).

Бъбречно увреждане

Преди започване на лечение с продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на GFR стойностите, а след това - поне веднъж годишно. При пациенти с повишен риск от по- нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст трябва по- често да се прави оценка на бъбречната функция, например на всеки 3-6 месеца.

За предпочитане е максималната дневна доза метформин да бъде разделена на 2-3 дневни дози. Фактори, които могат да увеличат риска от лактатна ацидоза (вж. точка 4.4), трябва да бъдат преразгледани, преди да се обмисли започването на лечение с метформин при пациенти с

GFR < 60 ml/мин.

Ако не е достъпна дозова форма на Glubrava с адекватно количество на активното вещество, вместо комбинация с фиксирани дози трябва да се използват отделните монокомпоненти.

GFR

Метформин

пиоглитазон

ml/мин

 

 

60-89

Максималната дневна доза е 3000 mg

 

 

Може да се обмисли понижаване на

 

 

дозата във връзка с намаляването на

 

 

бъбречната функция.

Няма корекция на дозата.

45-59

Максималната дневна доза е 2000 mg

Максималната дневна доза е 45 mg.

 

Началната доза е най-много половината

 

 

от максималната доза.

 

30-44

Максималната дневна доза е 1000 mg.

 

 

Началната доза е най-много половината

 

 

от максималната доза.

 

< 30

Метформин е противопоказан

 

 

 

 

Чернодробно увреждане

Glubrava не трябва да се употребява при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3

и 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Glubrava при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Таблетките трябва да се поглъщат с чаша вода. Приемането на Glubrava по време на или непосредствено след хранене, може да намали гастроинтестиналните симптоми, свързани с метформин.

4.3Противопоказания

Glubrava е противопоказан при пациенти със:

-Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

-Сърдечна недостатъчност или анамнеза за сърдечна недостатъчност (NYHA степен I дo IV)

-Наличен рак на пикочния мехур или анамнеза за рак на пикочния мехур

-Неизследвана макроскопска хематурия

-Остри и хронични заболявания, които могат да причинят тъканна хипоксия, като например сърдечна или респираторна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, шок

-Чернодробно увреждане

-Остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм

-Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза)

-Диабетна прекома

-Тежка бъбречна недостатъчност (GFR< 30 ml/мин)

-Остри състояния, които биха могли да променят бъбречната функция, като:

-Дехидратация

-Тежка инфекция

-Шок

-Вътресъдово приложение на йодсъдържащи контрастни вещества (вж. точка 4.4)

-Кърмене

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Няма клиничен опит с пиоглитазон в тройна комбинация с други перорални противодиабетни лекарствени продукти.

Лактатна ацидоза

Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности) трябва временно да се спре приема на Glubrava и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист.

Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатна ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза

(вж. точки 4.3 и 4.5).

Пациентите и/или болногледачите трябва да бъдат информирани за риска от лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза се характеризира с ацидозна диспнея, коремна болка, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми пациентът трябва да спре приема на Glubrava и незабавно да потърси лекарска помощ. Диагностичните лабораторни находки са понижено кръвно рН (< 7,35), повишени нива на плазмения лактат

(> 5 mmol/l) и повишена анионна разлика и съотношение лактат/пируват.

Бъбречна функция

Преди започване на лечението трябва да се направи оценка на стойностите на GFR и редовно след това, вж. точка 4.2. Метформин е противопоказан при пациенти с GFR < 30 ml/мин и трябва да бъде временно спрян при наличие на състояния, които променят бъбречната функция, вж. точка 4.3).

При пациенти в старческа възраст, намалената бъбречна функция е честа и асимптоматична. Специално повишено внимание трябва да се отделя в случаите, когато бъбречната функция може да се наруши, като например при започване на антихипертонично лечение или лечение с диуретици и когато се започва лечение с НСПВС.

Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност

Пиоглитазон може да причини задръжка на течности, което може да обостри или да ускори развитието на сърдечна недостатъчност. При лечение на пациенти, които имат най-малко един рисков фактор за развитие на застойна сърдечна недостатъчност (напр. прекаран миокарден инфаркт или симптоматично заболяване на коронарните артерии или старческа възраст), лекарите трябва да започнат с най-ниската съществуваща доза на пиоглитазон и да я увеличават постепенно. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, увеличено тегло или едем; особено онези с намален сърдечен резерв. Има съобщени случаи на сърдечна недостатъчност при постмаркетинговата употреба, когато пиоглитазон е прилаган в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност. Тъй като и инсулин и пиоглитазон са свързани със задръжка на течности, едновременното приложение на инсулин и Glubrava може да увеличи риска от едем. Има постмаркетингови съобщения за случаи на периферен оток и сърдечна недостатъчност при пациенти при едновременна употреба на пиоглитазон и нестероидни противовъзпалителни средства, включително селективни COX-2 инхибитори. Glubrava трябва да се спре, ако настъпи влошаване на сърдечния статус.

Проучване с краен сърдечно-съдов резултат с пиоглитазон е проведено при пациенти под 75 години със захарен диабет тип 2 и предхождащо значимо макроваскуларно заболяване.

Пиоглитазон или плацебо са добавени към съществуващата антидиабетна и сърдечно-съдова терапия за период до 3,5 години. Това проучване показва увеличаване честотата на съобщенията за сърдечна недостатъчност, но това не е довело до повишаване на смъртността в това проучване.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст, комбинираната употреба с инсулин трябва да се обмисля с внимание поради повишен риск от сериозна сърдечна недостатъчност.

С оглед на рискове, свързани с възрастта (особено рак на пикочния мехур, фрактури и сърдечна недостатъчност), при пациенти в старческа възраст трябва внимателно да се обсъди съотношението полза-риск преди и по време на лечението.

Рак на пикочния мехур

Случаи на рак на пикочния мехур са съобщавани по-често при мета-анализ от контролирани клинични изпитвания с пиоглитазон (19 случая от 12 506 пациенти, 0,15%) в сравнение с контролните групи (7 случая от 10 212 пациенти, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029).

След изключване на пациенти, при които експозицията на изпитваното лекарство при поставяне на диагнозата рак на пикочния мехур е била по-малко от една година, е имало 7 случая (0,06%) на пиоглитазон и 2 случая (0,02%) в контролните групи. Eпидемиологичните данни предполагат също леко повишен риск от рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, лекувани с пиоглитазон, въпреки че не всички изследвания идентифицират статистически значимо повишаване на риска.

Преди започване на лечение с пиоглитазон трябва да бъдат оценени рисковите фактори за рак на пикочния мехур (рисковете включват възраст, анамнеза за тютюнопушене, излагане на някои професионални или химиотерапевтични агенти, напр. циклофосфамид, или предхождащо лъчелечение в тазовата област). Всяка макроскопска хематурия трябва да бъде изследвана преди да се започне лечение с пиоглитазон.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се обърнат незабавно към своя лекар, ако по време на лечението се появят макроскопска хематурия или други симптоми като дизурия или чести позиви за уриниране.

Проследяване на чернодробната функция

Има редки съобщения за повишени чернодробни ензими и хепатоцелуларна дисфункция по време на постмаркетинговия опит с пиоглитазон (вж. точка 4.8). Въпреки, че в много редки случаи е съобщаван фатален изход, причинно-следствена връзка не е била установена.

Поради това се препоръчва чернодробните ензими на пациентите, лекувани с Glubrava, да бъдат периодично проследявани. Чернодробните ензими трябва да бъдат проверени при всички пациенти преди започване на лечението с Glubrava. Лечение с Glubrava не трябва да се започва при пациенти с повишени изходни стойности на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горната граница на нормата) или с някакви други данни за чернодробно заболяване.

След започване на лечението с Glubrava, се препоръчва чернодробните ензими да бъдат периодично проследявани на базата на клинична преценка. Ако нивата на ALT са повишени до 3 пъти над горната граница на нормата по време на лечението с Glubrava, нивата на чернодробните ензими трябва да бъдат проверени, колкото е възможно по-бързо. Ако нивата на ALT се задържат > 3 пъти над горната граница на нормата, лечението трябва да се спре. Чернодробните ензими трябва да бъдат проверени, ако някой пациент развие симптоми, подсказващи чернодробна дисфункция, които могат да включват необяснимо гадене, повръщане, абдоминална болка, умора, анорексия и/или тъмна урина. Решението дали да се продължи лечението на пациента с Glubrava, трябва да се ръководи от клинична преценка, докато се чакат лабораторните резултати. Ако се наблюдава жълтеница, този лекарствен продукт трябва да се спре.

Увеличаване на теглото

При клинични проучвания с пиоглитазон има данни за свързано с дозата увеличаване на теглото, което може да се дължи на мастно натрупване, а в някои случаи е свързано със задръжка на течности. В някои случаи увеличеното тегло може да е симптом на сърдечна недостатъчност, поради което теглото трябва да се следи внимателно.

Хематология

По време на лечението с пиоглитазон е имало леко намаление на средния хемоглобин (4% относително намаление) и хематокрит (4,1% относително намаление), свързани с хемодилуцията. Подобни промени са наблюдавани при пациенти лекувани с метформин (хемоглобин 3-4% и хематокрит 3,6-4,1% относително намаление) при сравнителни контролирани изпитвания с пиоглитазон.

Хипогликемия

При пациенти, които приемат пиоглитазон като част от двойна перорална терапия със сулфанилурейни препарати, има риск от доза-зависима хипогликемия и може да е необходимо намаляване на дозата на сулфанилурейния препарат.

Нарушения на очите

При тиазолидиндионите, включително пиоглитазон, има постмаркетингови съобщения за новопоявил се или влошен диабетен макуларен едем с намалена зрителна острота. Много от тези пациенти са съобщили за съпровождащ периферен едем. Не е ясно дали има директна връзка между пиоглитазон и макуларен едем, но предписващите трябва да внимават за възможен макуларен едем, в случай, че пациентът съобщи за нарушения в зрителната острота; трябва да се обмисли съответна консултация с офталмолог.

Хирургия

Тъй като Glubrava съдържа метформин хидрохлорид, трябва да се спре по време на операция под обща, спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по- рано от 48 часа след операцията или възобновяването на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Приложение на йодсъдържащи контрастни вещества

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на Glubrava и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна, вж. точки 4.2 и 4.5.

Поликистозен синдром на яйчниците

В резултат от засилване на действието на инсулина, при лечение с пиоглитазон на пациентки с поликистозен синдром на яйчниците, може да настъпи овулация. При тези пациентки има риск от настъпване на бременност. Пациентките трябва да знаят, че има риск от настъпване на бременност и ако пациентката желае бременност или забременее, лечението трябва да се преустанови (вж. точка 4.6).

Други

При сборен анализ на нежелани реакции костни фрактури от рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични изпитвания при повече от 8 100 лекувани с пиоглитазон и 7 400 лекувани със сравнителен продукт пациенти за период до 3,5 години, се наблюдава увеличена честота на костни фрактури при жени.

Фрактури се наблюдават при 2,6% от жените, приемащи пиоглитазон, спрямо 1,7% от жените, лекувани със сравнителен продукт. Не се наблюдава увеличение в честотата на фрактурите при лекуваните с пиоглитазон мъже (1,3%) спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (1,5%).

Изчислената честота на фрактури е 1,9 фрактури на 100 пациентогодини при жените, лекувани с пиоглитазон, и 1,1 фрактури на 100 пациентогодини при жените, лекувани със сравнителен продукт. Следователно установеният при този набор данни относно пиоглитазон увеличен риск от фрактури при жените е 0,8 фрактури на 100 пациентогодини употреба.

При 3,5 -годишното проучване на кардиоваскуларния риск (PROactive), 44/870 (5,1%;

1,0 фрактури на 100 пациентогодини) от лекуваните с пиоглитазон пациентки претърпяват фрактури спрямо 23/905 (2,5%; 0,5 фрактури на 100 пациентогодини) от пациентките, лекувани със сравнителен продукт. При лекуваните с пиоглитазон мъже (1,7%) не се наблюдава увеличение на честотата на фрактури спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (2,1%). Следователно установеният относно пиоглитазон увеличен риск от фрактури при жените в това проучване е 0,5 фрактури на 100 пациентогодини употреба.

Някои епидемиологични проучвания показват еднакво повишен риск от фрактури както при мъже, така и при жени.

Рискът от фрактури трябва да се има предвид при продължително лечение на пациенти, лекувани с пиоглитазон (вж. точка 4.8).

Пиоглитазон трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение на цитохром P450 2C8 инхибитори (напр. гемфиброзил) или индуктори (напр. рифампицин). Гликемичният контрол трябва внимателно да се следи. Трябва да се има пред вид адаптиране на дозата на пиоглитазон в рамките на препоръчваната дозировка или да се обсъдят промени в лечението на диабета (вж. точка 4.5).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията на Glubrava. Следващите данни отразяват наличната информация за отделните активни вещества (пиоглитазон и метформин).

Пиоглитазон

Съобщено е, че едновременното приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром P450 2C8) е довело до 3-кратно повишаване на AUC на пиоглитазон. Тъй като има потенциална възможност за увеличаване на дозозависимите нежелани реакции, , може да е необходимо намаляване на дозата на пиоглитазон, когато се прилага заедно с гемфиброзил. Трябва да се обмисли внимателно проследяване на гликемичния контрол (вж. точка 4.4). Едновременното приложение на пиоглитазон с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) е довело до намаляване на AUC на пиоглитазон с 54%. Може да е необходимо да се повиши дозата на пиоглитазон, когато се прилага заедно с рифампицин. Гликемичният контрол трябва внимателно да се следи (вж. точка 4.4).

Глюкокортикоидите (приложени системно или локално), бета-2-aгонистите и диуретиците имат присъща хипергликемична активност. Пациентът трябва да бъде информиран и да се извършва по-често следене на кръвната захар, особено в началото на лечението. Ако е необходимо, дозировката на антихипергликемичния лекарствен продукт трябва да се коригира по време на лечението с другия лекарствен продукт и при неговото прекратяване.

ACE-инхибиторите могат да намалят нивото на кръвната захар. Ако е необходимо, дозировката на антихипергликемичните лекарствени продукти трябва да се промени по време на лечението с друг лекарствен продукт и при неговото прекратяване.

Проучвания за взаимодействията показват, че пиоглитазон няма значим ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон и метформин. Проучвания при хора не показват индукция на главния, подлежащ на индукция цитохром P450, 1A, 2C8/9 и 3A4. In vitro проучванията не показват инхибиране на никой от подвидовете на цитохром P450. Взаимодействие с веществата, метаболизирани чрез тези ензими, напр. перoрални контрацептиви, циклоспорин, блокери на калциевите канали и инхибитори на HMGCoA редуктазата, не се очаква.

Метформин

Не се препоръчва съпътстваща употреба

Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробна недостатъчност.

Йодирани контрастни вещества

Glubrava трябва задължително да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна, вж. точки 4.2 и 4.4.

Комбинации, изискващи предпазни мерки при употреба

Някои лекарствени продукти могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза, например НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа (СОХ) II, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с Glubrava е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Катионни лекарствени продукти, които се елиминират чрез тубулна ренална секреция (напр. циметидин) могат да взаимодействат с метформин, чрез конкуриране за обща ренална тубулна транспортна система. Проучване, проведено при седем нормални здрави доброволци показва, че циметидин, приложен като 400 mg два пъти дневно, повишава системната експозиция на метформин (AUC) с 50% и Cmax с 81%. Поради това, внимателно следене на гликемичния контрол, адаптиране на дозата в рамките на препоръчваната дозировка и промени на лечението на диабета, трябва да се обмислят, когато катионни лекарствени продукти, които се елиминират чрез тубулна ренална секреция, се прилагат едновременно.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени

Glubrava не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Ако пациентката желае да забременее, лечението с Glubrava трябва да се преустанови.

Бременност

Пиоглитазон

Няма достатъчно данни за употребата на пиоглитазон при бременни жени. Проучванията на пиоглитазон при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Метформин

Има ограничени данни от употребата на метформин при бременни жени. Проучванията при животни не показват тератогенни ефекти или преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Glubrava не трябва да се използва по време на бременност. Ако настъпи бременност, лечението с Glubrava трябва да се преустанови.

Кърмене

Не е известно дали пиоглитазон и метформин се екскретират в кърмата. Наличните токсикологични данни при жовотни показват екскреция на пиоглитазон и метформин в млякото на плъхове с лактация (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Glubrava е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

При проучвания върху животни с пиоглитазон, не е установен ефект върху копулацията, забременяването и индекса на фертилитета.

Фертилитетът на мъжките или женските плъхове не е бил повлиян от метформин, приложен в дози 600 mg/kg/дневно, което е приблизително три пъти максималната препоръчвана дневна доза при хора, изчислена въз основа на телесната повърхност.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Glubrava не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациентите, при които се проявяват зрителни нарушения, трябва да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Проведени са клинични изпитвания с таблетки Glubrava, едновременно приложени с пиоглитазон и метформин (вж. точка 5.1). Доказана е също така бионаличността на Glubrava при едновременно приложение с пиоглитазон и метформин (вж. точка 5.2). При започване на лечението могат да настъпят коремна болка, диария, загуба на апетит, гадене и повръщане, тези реакции са много чести, но обикновено изчезват спонтанно в повечето случаи. Лактатната ацидоза е сериозна реакция, която може да се появи много рядко (< 1/10 000) (вж. точка 4.4), а други реакции като костни фрактури, повишаване на теглото и едем могат да се появят често

(≥ 1/100 до < 1/10) (вж. точка 4.4).

Таблица на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при двойнослепи проучвания и постмаркетинговия опит, са изброени по-долу с предпочитаните термини по MedDRA, по системо-органни класове и абсолютна честота. Честотата е дефинирана както следва: много чести (≥ 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1 000 до < 1/100); редки (> 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всеки системо-органен клас, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната честота, последвана от сериозността им в низходящ ред.

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции

 

 

Пиоглитазон

Метформин

 

Glubrava

Инфекции и

 

 

 

 

инфестации

 

 

 

 

инфекция на горните

чести

 

 

чести

дихателни пътища

 

 

 

 

синузит

нечести

 

 

нечести

Неоплазми -

 

 

 

 

доброкачествени,

 

 

 

 

злокачествени и

 

 

 

 

неопределени (вкл.

 

 

 

 

кисти и полипи)

 

 

 

 

рак на пикочния

нечести

 

 

нечести

мехур

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

кръвта и лимфната

 

 

 

 

система

 

 

 

 

анемия

 

 

 

чести

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции

 

Пиоглитазон

Метформин

Glubrava

Нарушения на

 

 

 

имунната система

 

 

 

свръхчувствителнос

с неизвестна честота

 

с неизвестна честота

т и алергични

 

 

 

реакции1

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

намалена абсорбция

 

много редки

много редки

на витамин В122

 

 

 

лактатна ацидоза

 

много редки

много редки

Нарушения на

 

 

 

нервната система

 

 

 

хипоестезия

чести

 

чести

безсъние

нечести

 

нечести

главоболие

 

 

чести

нарушение на вкуса

 

чести

чести

Нарушения на

 

 

 

очите

 

 

 

зрителни

чести

 

чести

нарушения3

 

 

 

макуларен едем

с неизвестна честота

 

с неизвестна честота

Стомашно-чревни

 

 

 

нарушения4

 

 

 

коремна болка

 

много чести

много чести

диария

 

много чести

много чести

флатуленция

 

 

нечести

загуба на апетит

 

много чести

много чести

гадене

 

много чести

много чести

повръщане

 

много чести

много чести

Хепатобилиарни

 

 

 

нарушения

 

 

 

хепатит5

 

с неизвестна

с неизвестна честота

 

 

честота

 

Нарушения на

 

 

 

кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

еритема

 

много редки

много редки

пруритус

 

много редки

много редки

уртикария

 

много редки

много редки

Нарушения на

 

 

 

мускулно-

 

 

 

скелетната система

 

 

 

и съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

костна фрактура6

чести

 

чести

артралгия

 

 

чести

Нарушения на

 

 

 

бъбреците и

 

 

 

пикочните пътища

 

 

 

хематурия

 

 

чести

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции

 

Пиоглитазон

Метформин

Glubrava

Нарушения на

 

 

 

възпроизводителна

 

 

 

та система и

 

 

 

гърдата

 

 

 

еректилна

 

 

чести

дисфункция

 

 

 

Общи нарушения и

 

 

 

ефекти на мястото

 

 

 

на приложение

 

 

 

едем7

 

 

чести

Изследвания

 

 

 

повишаване на

чести

 

чести

теглото8

 

 

 

повишена аланин

с неизвестна честота

 

с неизвестна честота

аминотрансфераза9

 

 

 

промени в

 

с неизвестна

с неизвестна честота

чернодробните

 

честота

 

функционални

 

 

 

тестове5

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

1Има постмаркетингови съобщения за реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с пиоглитазон. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и уртикария.

2Продължителното лечение с метформин е свързано с намалена абсорбция на витамин В12 с намаление на серумните нива. Препоръчва се тази етиология да се има предвид, ако пациентът има мегалобластна анемия.

3Нарушение на зрението, поради временно нарушение на тургора и коефициента на пречупване на лещите, е съобщавано главно в началото на лечението и е свързано с промени в кръвната захар.

4Стомашно-чревни нарушения настъпват най-често при започване на лечението и изчезват спонтанно в повечето случаи.

5Изолирани съобщения: промени в чернодробните функционални тестове или хепатит, които отзвучават след преустановяване на метформин.

6Извършен е сборен анализ на нежелани събития костни фрактури от рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични изпитвания при повече от 8 100 пациенти от лекуваните с пиоглитазон групи и 7 400 пациенти от лекуваните със сравнителен продукт групи, с продължителност на лечението до 3,5 години. Увеличена честота на фрактури се наблюдава при приемащите пиоглитазон жени (2,6%) спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (1,7%). Не се наблюдава увеличение в честотата на фрактурите при лекуваните с пиоглитазон мъже (1,3%) спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (1,5).

При 3,5 -годишното проучване PROactive, 44/870 (5,1%) от лекуваните с пиоглитазон пациентки получават фрактури спрямо 23/905 (2,5%) от пациентките, лекувани със сравнителен продукт. При лекуваните с пиоглитазон мъже (1,7%) не се наблюдава увеличение на честотата на фрактури спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (2,1%). В пост-маркетинговия период костни фрактури са съобщавани при пациенти мъже и жени (вж. точка 4.4).

7При контролирани с активно вещество изпитвания, едем е съобщен при 6,3% oт пациентите, лекувани с метформин и пиоглитазон, докато прибавянето на сулфанилуреен препарат към

лечението с метформин е довело до едем при 2,2% oт пациентите. Съобщенията за едем са били главно леки до умерени и обикновено не се е налагало прекратяване на лечението.

8При контролирани с активно вещество изпитвания, средното повишаване на теглото с пиоглитазон като монотерапия е 2 - 3 kg за една година. В изпитванията с комбинирано лечение, пиоглитазон, добавен към метформин води до средно повишаване на теглото с 1,5 kg за една година.

9При клинични изпитвания с пиоглитазон честотата на повишени ALT повече от три пъти над горната граница на нормата е била равна на тази с плацебо, но по-малка от тази при сравнителните групи с метформин или сулфанилурейни препарати. Средните нива на чернодробните ензими намаляват при лечение с пиоглитазон.

При контролирани клинични изпитвания при лечение с пиоглитазон, честотата на съобщенията за сърдечна недостатъчност е същата, както и в групата на плацебо, метформин и сулфанилуреен препарат, но е увеличена при употребата му в комбинирана терапия с инсулин. При проучване с краен резултат при пациенти с предхождащо значимо макроваскуларно заболяване, честотата на тежката сърдечна недостатъчност е с 1,6% по-висока при пиоглитазон, отколкото при плацебо, когато е добавен към терапия, която включва инсулин. Това обаче не е довело до повишаване на смъртността при това проучване. В това проучване при пациенти, които получават пиоглитазон и инсулин, е наблюдаван по-голям процент пациенти със сърдечна недостатъчност при пациентите на възраст >65 години, в сравнение с тези под 65 години (9,7% спрямо 4,0%). При пациенти на инсулин без пиоглитазон честотата на

сърдечна недостатъчност е 8,2% при тези >65 години, в сравнение с 4,0% при пациентите на възраст под 65 години. Съобщени са случаи на сърдечна недостатъчност след пускането в продажба на пиоглитазон и по-често, когато пиоглитазон е използван в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма налични данни за случаи на предозиране на Glubrava.

При клинични проучвания пациенти са приемали по-високи дози от най-високата препоръчвана доза от 45 mg пиоглитазон дневно. Максималната съобщена доза от 120 mg/дневно за четири дни, след което 180 mg/дневно за седем дни, не е била свързана с никакви симптоми.

Значително предозиране на метформин (или едновременно съществуващ риск от лактатна ацидоза) може да доведе до лактатна ацидоза, която представлява спешно състояние и трябва да се лекува в болница.

Хемодиализата е най-ефикасният метод за отстраняване на лактат и метформин.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства, комбинации от перорални антидиабетни лекарства, ATC код: A10BD05.

Glubrava комбинира две антихипергликемични активни вещества с комплементарен механизъм на действие с цел подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: пиоглитазон, от класа тиазолидиндиони и метформин хидрохлорид, от класа бигванидини. Тиазолидиндионите действат основно като понижават инсулиновата резистентност, а бигванидините действат предимно като понижават ендогенната хепатална продукция на глюкоза.

Комбинация пиоглитазон и метформин

Таблетки комбинация с фиксирани дози пиоглитазон 15 mg/метформин 850 mg два пъти дневно (N=201), пиоглитазон 15 mg два пъти дневно (N=189) и метформин 850 mg два пъти дневно (N=210) са оценени при пациенти със захарен диабет тип 2 със средна изходна стойност на HbA1c 9,5% при рандомизирано двойносляпо проучване с паралелни групи. Предишното противодиабетно лекарство е преустановено 12 седмици преди изходните измервания. След 24 седмици лечение, първичната крайна точка на средна промяна от изходната стойност на HbA1c е -1,83% в групата с комбинация срещу -0,96% в групата с пиоглитазон (p< 0,0001) и -0,99% в групата с метформин (p< 0,0001).

Профилът на безопасност, наблюдаван в това проучване, отразява познатите нежелани реакции наблюдавани при отделните продукти и не предполага никакви нови проблеми, свързани с безопасността.

Пиоглитазон

Ефектът на пиоглитазон вероятно се осъществява чрез понижаване на инсулиновата резистентност. Пиоглитазон изглежда действа чрез активиране на специфични рецептори в ядрото (гама рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор), което води до повишена чувствителност към инсулин на черния дроб, мастните и скелетно-мускулните клетки при животни. Доказано е, че лечението с пиоглитазон води до намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб и повишаване на перифернaта диспозиция на глюкоза в случаите на инсулинова резистентност.

Гликемичният контрол на гладно и постпрандиално е подобрен при пациенти с тип 2 захарен диабет. Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаление на плазмената концентрация на инсулин, както на гладно, така и постпрандиално. Клинично изпитване на пиоглитазон в сравнение с гликлазид като монотерапия, е било удължено до две години, за да се оцени времето до неуспех на лечението (определен като поява на HbA1c ≥ 8,0% след първите шест месеца на лечение). Анализ по Kaplan-Meier е показал по-кратко време до неуспех на лечението при пациенти, лекувани с гликлазид, в сравнение с пиоглитазон. След две години, гликемичен контрол (определен като HbA1c < 8,0%) е бил поддържан при 69% oт пациентите, лекувани с пиоглитазон, в сравнение с 50% oт пациентите на гликлазид. При двугодишно проучване на комбинирана терапия, сравняващо пиоглитазон с гликлазид, при добавяне към метформин, гликемичният контрол, измерен като средна промяна на изходната стойност на HbA1c е бил подобен при лекуваните групи след една година. Скоростта на влошаване на HbA1c през втората година е била по-малка при пиоглитазон, отколкото при гликлазид.

При плацебо-контролирано изпитване, пациенти с неадекватен гликемичен контрол въпреки тримесечния период на оптимизиране с инсулин, са рандомизирани на пиоглитазон или плацебо за 12 месеца. Пациентите, получаващи пиоглитазон имат средно намаление на HbA1c с 0,45%, в сравнение с тези, продължаващи само на инсулин. В групата, лекувана с пиоглитазон има намаление на инсулиновата доза.

HOMA анализът показва, че пиоглитазон подобрява функцията на бета клетките, така както и повишава чувствителността към инсулин. Двугодишни проучвания са показали поддържане на този ефект.

При едногодишни клинични изпитвания, пиоглитазон е показал повтарящо се статистически значимо намаление на съотношението aлбумин/креатинин, сравнено с изходната стойност.

Ефектът на пиоглитазон (45 mg монотерапия срещу плацебо) е изпитван в малко 18-седмично изпитване при пациенти с тип 2 диабет. Пиоглитазон е бил свързан със значимо увеличение на теглото. Висцералната мастна тъкан е била значимо намалена, докато екстраабдоминалната мастна тъкан е била увеличена. Подобни промени в разпределението на телесната мастна тъкан при пиоглитазон е било придружено с подобрение на чувствителността към инсулин. При повечето клинични изпитвания е било наблюдавано намаление на плазмените триглицериди и свободни мастни киселини и повишение на нивото на HDL-холестерола, в сравнение с плацебо, с леко, но не клинично значимо повишение на нивото на LDL-холестерола. При клинични изпитвания, продължили до две години, пиоглитазон е намалил общите плазмени триглицериди и свободни мастни киселини и е повишил нивото на HDL-холестерола, в сравнение с плацебо, метформин или гликлазид. Пиоглитазон не е причинил статистически значимо повишение на нивото на LDL-холестерола, в сравнение с плацебо, докато намаления са наблюдавани при метформин и гликлазид. При едно 20-седмично проучване, пиоглитазон е намалил както триглицеридите на гладно, така и постпрандиалната хипертриглицеридемия, чрез въздействие едновременно върху абсорбираните и синтезираните в черния дроб триглицериди. Тези ефекти са били независими от ефектите на пиоглитазон върху гликемията и са били статистически значимо различни в сравнение с глибенкламид.

При PROactive проучване на крайния сърдечно-съдов резултат, 5 238 пациенти със захарен диабет тип 2 и предходно значимо макроваскуларно заболяване са рандомизирани на пиоглитазон или плацебо, добавени към съществуваща антидиабетна и сърдечно-съдова терапия за период до 3,5 години. Проучваната популация е със средна възраст 62 години и средна продължителност на диабет 9,5 години. Приблизително една трета от пациентите са приемали инсулин в комбинация с метформин и/или сулфанилуреен препарат. За да бъдат одобрени за участие, пациентите е трябвало да имат едно или повече от следните: миокарден инфаркт, мозъчен удар, перкутанна сърдечна интервенция или коронаро-артериален байпас, остър коронарен синдром, заболяване на коронарна артерия или периферна артериална обструктивна болест. Почти половината от пациентите са имали предходен миокарден инфаркт и приблизително 20% са имали мозъчен удар. Приблизително половината от проучваната популация е имала най-малко два от кардиоваскуларните анамнестични критерии за участие. Почти всички участници (95%) са приемали лекарствени продукти за сърдечно-съдови заболявания (бета-блокери, АСЕ-инхибитори, антагонисти на ангиотензин II, блокери на калциевите канали, нитрати, диуретици, аспирин, статини и фибрати).

Независимо от неуспеха на проучването по отношение на първичната крайна точка, която е съставена от смъртност по всякакви причини, нефатален миокарден инфаркт, мозъчен удар, остър коронарен синдром, голяма ампутация на крак, коронарна реваскуларизация и реваскуларизация на крак, резултатите показват, че няма дългосрочни съображения във връзка със сърдечно-съдовата система по отношение на употребата на пиоглитазон. Независимо от това, честотата на едем, увеличено тегло и сърдечна недостатъчност е повишена. Не е наблюдавано повишение на смъртността от сърдечна недостатъчност.

Mетформин

Mетформин е бигванидин с антихипергликемично действие, който понижава базалната и постпрандиалната плазмена глюкоза. Той не стимулира инсулиновата секреция, поради което не причинява хипогликемия.

Mетформин има три механизма на действие:

-чрез намаляване на производството на глюкоза в черния дроб като инхибира глюконеогенезата и гликогенолизата

-чрез умерено повишение на чувствителността към инсулин на мускулите, което подобрява периферното поемане и усвояване на глюкозата

-чрез забавяне на чревната абсорбция на глюкозата.

Mетформин стимулира интрацелуларния синтез на гликоген като действа върху гликоген синтазата. Mетформин повишава транспортния капацитет на определени видове мембранни транспортери на глюкозата (GLUT-1 и GLUT-4).

При хората, независимо от действието си върху гликемията, метформин има благоприятни ефекти върху липидния метаболизъм. Това е доказано при терапевтични дози при контролирани, средносрочни или дългосрочни клинични проучвания: метформин намалява общия холестерол, LDLc и нивото на триглицеридите.

Проспективно рандомизирано проучване (UKPDS) установило дълготрайната полза от интензивен контрол на кръвната захар при диабет тип 2. Анализът на резултатите при пациенти с наднормено тегло, лекувани с метформин след неуспешно прилагане само на диета, показва:

-значимо намаление на абсолютния риск за каквото и да е усложнение, свързано с диабет,

вгрупата на метформин (29,8 събития/1 000 пациентогодини) сравнено с групата само на диета (43,3 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0023 и сравнено с групите на комбиниран сулфанилуреен препарат и инсулинова монотерапия (40,1 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0034

-значимо намаление на абсолютния риск за каквато и да е смъртност, свързана с диабет,: метформин 7,5 събития /1 000 пациентогодини, само на диета 12,7 събития/1 000 пациентогодини, p=0,017

-значимо намаление на абсолютния риск за смъртност като цяло: метформин 13,5 събития/1 000 пациентогодини сравнено с групата само на диета 20,6 събития/1 000 пациентогодини, (p=0,011), сравнено с групите на комбиниран сулфанилуреен препарат и инсулинова монотерапия 18,9 събития/1 000 пациентогодини (p=0,021)

-значимо намаление на абсолютния риск за инфаркт на миокарда: метформин 11 събития/1 000 пациентогодини, само на диета 18 събития/1 000 пациентогодини, (p=0,01).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Glubrava във всички подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Glubrava

Проучвания за биоеквивалентност при здрави доброволци показват, че Glubrava е биоеквивалентен на пиоглитазон и метформин, приложени като отделни таблетки.

Храната няма ефект върху AUC и Cmax на пиоглитазон, при приложението на Glubrava при здрави доброволци. По отношение на метформин обаче след нахранване средните стойности на AUC и Cmax са по-ниски (съответно 13% и 28%). Tmax се удължава от храната с приблизително 1,9 часа за пиоглитазон и 0,8 часа за метформин.

Следното изложение отразява фармакокинетичните свойства на отделните активни вещества в

Glubrava.

Пиоглитазон

Абсорбция

Пиоглитазон се абсорбира бързо след перорален прием, като пиковата плазмена концентрация на непроменения пиоглитазон се достига обикновено 2 часа след прилагане. Пропорционално увеличение на плазмената концентрация е наблюдавано при дози от 2-60 mg. Стационарно

състояние се постига след 4–7 дни приложение. Многократното прилагане не води до кумулиране на основното съединение или неговите метаболити. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност е по-голяма от 80%.

Разпределение

Обемът на разпределение при хора е 0,25 l/kg.

Пиоглитазон и всички активни метаболити се свързват в голяма степен с плазмените протеини

(> 99%).

Биотрансформация

Пиоглитазон се подлага на екстензивен мeтаболизъм в черния дроб чрез хидроксилиране на алифатни метиленови групи. Това става предимно чрез цитохром P450 2C8, въпреки, че и други изоформи могат да участват в по-малка степен. Три от идентифицираните шест метаболита са активни (M-II, M-III и M-IV). Като се вземат под внимание активността, концентрацията и свързването с протеини, пиоглитазон и метаболит M-III имат еднакъв принос към ефикасността. На тази основа, приносът към ефикасността на M-IV е приблизително три пъти този на пиоглитазон, докато относителната ефикасност на M-II е минимална.

In vitro проучванията не показват данни, че пиоглитазон инхибира някой от подтиповете на цитохром P450. Няма индуциране на главните подлежащи на индуциране P450 изоензими 1A, 2C8/9 и 3A4 при хора.

Проучвания за взаимодействия показват, че пиоглитазон няма значим ефект нито върху фармакокинетиката, нито върху фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон и метформин. Има съобщения, че едновременното приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром P450 2C8) или с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) съответно повишава или понижава плазмената концентрация на пиоглитазон (вж.точка 4.5).

Елиминиране

След перорално приложение на белязан с изотоп пиоглитазон при хора, той е бил установен главно във фецеса (55%) и в по-малка степен в урината (45%). При животни, само малка част непроменен пиоглитазон може да се открие в урината или фецеса. Средният елиминационен полуживот в плазмата на непроменен пиоглитазон при хора е 5 дo 6 часа, а на всичките му активни метаболити 16 дo 23 часа.

Линейност/нелинейност

Проучвания с еднократни дози показват линейност на фармакокинетиката в диапазона на терапевтичната доза.

Старческа възраст

Фармакокинетиката при стационарно състояние е подобна при пациенти на 65 и повече години и при млади хора.

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане, плазмените концентрации на пиоглитазон и неговите метаболити са по-ниски от тези при хора с нормална бъбречна функция, но клирънсът при перорално приложение на изходното вещество е подобен. Така концентрацията на свободния (несвързан) пиоглитазон е непроменена.

Пациенти с чернодробно увреждане

Общата плазмена концентрация на пиоглитазон е непроменена, но с увеличен обем на разпределение. Поради това присъщият клирънс е намален, едновременно с увеличена фракция несвързан пиоглитазон.

Метформин

Абсорбция

След перорален прием на метформин, tmax се достига след 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетка от 500 mg метформин е 50-60% при здрави хора. След перорален прием неабсорбираната фракция, установена във фецеса е 20-30%.

След перорално приложение абсорбцията на метформин е непълна и зависи от насищането. Предполага се, че фармакокинетиката на абсорбцията на метформин не е линейна. При препоръчваните дози и схеми на прилагане, стационарна плазмена концентрация се постига за 24-48 часа и е обикновено под 1 g/ml. При контролирани клинични изпитвания, максималната плазмена концентрация на метформин (Cmax) не превишава 4 g/ml, дори при максимални дози.

Храната намалява степента и леко забавя абсорбцията на метформин .След приложението на доза от 850 mg са наблюдавани, 40% по-ниска пикова плазмена концентрация, 25% намаление на AUC и 35 min удължаване на времето до пикова плазмена концентрация. Клиничното значение на тоза намаление не е известно.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини е незначително. Meтформин се разпределя в еритроцитите. Кръвната пикова концентрация е по-ниска от плазмената пикова концентрация и се появява почти по същото време. Червените кръвни клетки най-вероятно представляват вторичен компартимент на разпределение. Средната стойност на Vd е в границите на 63-276 l.

Биотрансформация

Meтформин се екскретира непроменен в урината. Няма установени метаболити при хората.

Елиминиране

Реналният клирънс на мeтформин е 400 ml/min, което показва, че мeтформин се екскретира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорално приложение, терминалният елиминационен полуживот е приблизително 6,5 часа. Когато реналната функция е нарушена, реналният клирънс е намален пропорционално на този на креатинина и така елиминационният полуживоте удължен, което води до повишени нива на мeтформин в плазмата.

Линейност/нелинейност

След перорално приложение, абсорбцията на метформин е насищаема и непълна. Предполага се,че фармакокинетиката на абсорбцията на метформин е нелинейна.

5.3Предклинични данни за безопасност

Няма клинични изпитвания при животни с комбинираните продукти на Glubrava . Следните данни са установени при изпитвания с пиоглитазон или мeтформин поотделно.

Пиоглитазон

При изпитвания за токсичност, след многократно приложение при мишки, плъхове, кучета и маймуни, са били постоянно установени увеличен плазмен обем с хемодилуция, анемия и обратима ексцентрична сърдечна хипертрофия. Освен това са били наблюдавани повишено отлагане на масти и инфилтрация. Тези резултати са били наблюдавани при различните животински видове при плазмени концентрации 4 пъти клиничната експозиция. Ограничаване на феталния растеж е било очевидно при проучвания с пиоглитазон при животни. Това се отдава на действието на пиоглитазон за намаляване на майчината хиперинсулинемия и повишаване на инсулиновата резистентност, която се проявява през бременността и по този начин се намалява наличието на метаболитни субстрати за растеж на фетуса.

Пиоглитазон не е показал генотоксичен потенциал при обширна батерия от in vivo и in vitro тестове за генотоксичност. Повишена честота на хиперплазия (мъжки и женски животни) и тумори (мъжки животни) на епитела на пикочния мехур е наблюдавана при плъхове, лекувани с пиоглитазон в продължение на 2 години.

Образуването и наличието на камъни в пикочната система с последващо възпаление и хиперплазия се считат за физиологична основа на наблюдавания туморогенен отговор при мъжки плъхове. 24-месечно проучване на механизма върху мъжки плъхове показва, че прилагането на пиоглитазон води до повишена честота на хиперпластични промени в пикочния мехур. Подкиселяване чрез храната значително намалява честотата, но не преустановява появата на тумори. Наличието на микрокристали усилва хиперпластичния отговор, но не се счита като основна причина за хиперпластични промени. Значимостта при хора на туморогенните находки, установени при мъжки плъхове, не може да бъде изключена.

Не е установен туморогенен отговор при двата пола мишки. Хиперплазия на пикочния мехур не е установена при кучета или маймуни, лекувани с пиоглитазон до 12 месеца.

Лечението с два други тиазолидиндиони повишава туморната честота в дебелото черво при животински модел на фамилна аденоматозна полипоза (ФAП). Значимостта на тези резултати не е известна.

Метформин

Неклиничните данни за метформин не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал и репродуктивна токсичност.

Оценка на риска за околната среда (ERA)

Не се очаква въздействие върху околната среда при клинична употреба на пиоглитазон.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Mикрокристална целулоза Повидон (K30) Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Хипромелоза

Maкрогол 8 000 Taлк

Tитанов диоксид

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Tози лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Aлуминий/aлуминиеви блистери: опаковки от 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 и 180 таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 11 декември 2007 г. Дата на последно подновяване: 17 септември 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта