Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – кратка характеристика на продукта - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоHalaven
ATC кодL01XX41
Веществоeribulin
ПроизводителEisai Europe Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

HALAVEN 0,44 mg/ml инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един ml съдържа ерибулин мезилат, еквивалентен на 0,44 mg ерибулин (eribulin). Всеки флакон от 2 ml съдържа ерибулин мезилат, еквивалентен на 0,88 mg ерибулин. Всеки флакон от 3 ml съдържа ерибулин мезилат, еквивалентен на 1,32 mg ерибулин.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Бистър, безцветен воден разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

HALAVEN е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, които са имали прогресия след поне една химиотерапевтична схема за авансирало заболяване (вж. точка 5.1). Предхождащата терапия трябва да е включвала антрациклин и таксан като адювантно лечение или при наличие на метастази, освен ако пациентите не са били подходящи за тези видове лечение.

HALAVEN е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен липосарком, които са получили предварителна терапия, съдържаща антрациклин, (освен ако е неподходяща) за авансирало или метастатично заболяване (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

HALAVEN трябва да се прилага само под наблюдението на квалифициран лекар с опит в правилната употреба на цитотоксични лекарствени продукти.

Дозировка

Препоръчителната доза ерибулин като готов за употреба разтвор е 1,23 mg/m2, която трябва да се прилага интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от всеки 21-дневен цикъл.

Моля, отбележете:

ВЕС препоръчителната доза се отнася до активното вещество като база (ерибулин). Изчисляването на индивидуалната доза, която да се приложи на пациента, трябва да бъде въз

основа на концентрацията на готовия за употреба разтвор, който съдържа 0,44 mg/ml ерибулин, и препоръчителната доза от 1,23 mg/m2. Препоръките за намаляване на дозата, дадени по-долу, също са посочени като дозата ерибулин, която ще се приложи въз основа на концентрацията на готовия за употреба разтвор.

Восновните изпитвания, съответните публикации и някои други региони, напр. Съединените щати и Швейцария, препоръчителната доза е въз основа на солта (ерибулин мезилат).

Пациентите могат да получат гадене или повръщане. Трябва да се обмисли антиеметична профилактика, включително кортикостероиди.

Отлагане на дозата по време на терапията

Приложението на HALAVEN на Ден 1 или Ден 8 трябва да се отложи по всяка от следните причини:

Абсолютен брой неутрофили (ANC) < 1 x 109/l

Тромбоцити < 75 x 109/l

степен 3 или 4 нехематологични токсични реакции.

Понижение на дозата по време на терапията

Препоръките за понижение на дозата за повторно лечение са показани на следната таблица.

Препоръки за понижение на дозата

Нежелани реакции след предхождащо приложение на

Препоръчителна доза

HALAVEN

ерибулин

Хематологични:

 

 

 

ANC < 0,5 x 109/l, продължаваща повече от 7 дни

 

ANC < 1 x 109/l неутропения, усложнена от фебрилитет

 

или инфекция

 

Тромбоцити < 25 x 109/l тромбоцитопения

 

Тромбоцити < 50 x 109/l тромбоцитопения, усложнена от

0,97 mg/m2

хеморагия или налагаща трансфузия на кръв или

 

тромбоцити

 

Нехематологични:

 

Всяка степен 3 или 4 в предишния цикъл

 

Повторна поява на някоя хематологична или

 

нехематологична нежелана реакция, както е упоменато

 

по-горе

 

Независимо от намалението до 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Независимо от намалението до 0,62 mg/m2

Да се обсъди спиране

Дозата ерибулин не трябва да се повишава отново, след като е била намалена.

Пациенти с чернодробно увреждане

Увредена чернодробна функция поради метастази

Препоръчителната доза ерибулин при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) е 0,97 mg/m2, приложени интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза ерибулин при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) е 0,62 mg/m2, прилагани интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл.

Тежкото чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) не е проучвано, но се очаква, че е необходимо по-изразено понижение на дозата, ако при тези пациенти се използва ерибулин.

Увредена чернодробна функция поради цироза

Тази група пациенти не са проучвани. Дозите по-горе могат да се използват при леко и умерено тежко увреждане, но се препоръчва стриктно проследяване, тъй като дозите могат да се нуждаят от повторна корекция.

Пациенти с бъбречно увреждане

Някои пациенти с умерено или тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <50 ml/min) могат да имат повишена експозиция на ерибулин и може да се нуждаят от

понижение на дозата. За всички пациенти с бъбречно увреждане се препоръчва предпазливост и внимателно проследяване на безопасността. (Вж. точка 5.2).

Пациенти в старческа възраст

Не се препоръчват специални корекции на дозата въз основа на възрастта на пациента (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на HALAVEN при деца и юноши за показанието рак на гърдата.

Безопасността и ефикасността на HALAVEN при деца на възраст от раждането до 18 години все още не са установени при сарком на меките тъкани. Липсват данни.

Начин на приложение

HALAVEN е предназначен за интравенозно приложение. Дозата може да се разреди в най- много 100 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Не трябва да се разрежда в инфузионен разтвор на глюкоза 5%. За указания за разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Преди приложението трябва да се осигури добър периферен или централен венозен достъп. Няма данни, че ерибулин мезилат причинява образуване на мехури или дразнене. В случай на екстравазация лечението трябва да е симптоматично. За информация относно работата с цитотоксични лекарствени продукти вижте точка 6.6.

4.3

Противопоказания

-

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

 

 

изброени в точка 6.1

-

 

Кърмене

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хематологични

Миелосупресията е дозозависима и се манифестира основно като неутропения (точка 4.8). Проследяването на броя на кръвните клетки трябва да се извършва при всички пациенти преди всяка доза ерибулин. Лечението с ерибулин трябва да се започва само при пациенти с брой на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитите > 100 x 109/l.

Фебрилна неутропения се развива при < 5% от пациентите, лекувани с ерибулин. Пациентите, развили фебрилна неутропения, тежка неутропения или тромбоцитопения, трябва да се лекуват съгласно препоръките в точка 4.2.

Пациентите с аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST)

>3 x горната граница на нормата (ULN) са с по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения. Въпреки че данните са ограничени, пациентите с билирубин

>1,5 x горната граница на нормата също имат по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения.

При фебрилна неутропения, неутропеничен сепсис, сепсис и септичен шок се съобщават смъртни случаи.

Тежката неутропения може да се овладее чрез употребата на гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) или еквивалент по преценка на лекаря съгласно съответните насоки (вж. точка

5.1).

Периферна невропатия

Пациентите трябва да се проследяват стриктно за признаци на периферна моторна и сензорна невропатия. Развитието на тежка периферна невротоксичност изисква отлагане или понижение на дозата (вж. точка 4.2).

При клиничните изпитвания пациентите с предхождаща невропатия, по-силна от степен 2, са изключени. При пациенти с предхождаща невропатия степен 1 или 2 обаче не е имало по- голяма вероятност за развитие на нови или влошаване на симптомите, отколкото при тези, които са включени в проучването без това състояние.

Удължаване на QT интервала

В едно неконтролирано открито ЕКГ проучване при 26 пациенти удължаване на QT интервала се наблюдава на Ден 8, независимо от концентрацията на ерибулин, без наблюдавано удължаване на QT интервала на Ден 1. Препоръчва се ЕКГ наблюдение, ако се започне терапия при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, с брадиаритмии или едновременно лечение с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, включително клас Ia и III антиаритмични средства, и с електролитни отклонения. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди започване на HALAVEN и тези електролити трябва да се наблюдават периодично по време на терапията. Ерибулин трябва да се избягва при пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа малки количества етанол (алкохол), по-малко от 100 mg на доза.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ерибулин се елиминира главно (до 70%) чрез билиарна екскреция. Транспортният протеин, участващ в този процес, не е известен. Ерибулин не е субстрат на транспортера на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), транспортера на органичните аниони (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), транспортера на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2, MRP4) и на експортната помпа за жлъчни соли (BSEP).

Не се очакват лекарствени взаимодействия с инхибитори и индуктори на CYP3A4. Експозицията на ерибулин (AUC и Cmax) не се повлиява от кетоконазол, който е CYP3A4 и Р гликопротеин (Pgp) инхибитор, и рифампицин, индуктор на CYP3A4.

Ефекти на ерибулин върху фармакокинетиката на други лекарства

In vitro данните показват, че ерибулин е слаб инхибитор на важния метаболизиращ лекарствата ензим CYP3A4. Липсват данни in vivo. Препоръчва се предпазливост и наблюдение за нежелани събития при едновременна употреба на вещества, които имат тесен терапевтичен прозорец и които се елиминират главно чрез CYP3A4-медииран метаболизъм (напр. алфентанил, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).

Ерибулин не инхибира CYP ензимите CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 в клинично значими концентрации.

В клинично значими концентрации ерибулин не инхибира BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 транспортер-медиираната активност.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни от употребата на ерибулин при бременни жени. Ерибулин е ембриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен при плъхове. HALAVEN не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо, и след внимателна преценка на нуждите на майката и риска за фетуса.

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато те или техният партньор получават HALAVEN, и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 3 месеца след това.

Кърмене

Не е известно дали метаболитите на ерибулин се екскретират в кърмата или в млякото при животни. Не може да се изключи риск за новородените или кърмачетата и затова HALAVEN не трябва да се използва в периода на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Наблюдава се тестикуларна токсичност при плъхове и кучета (вж. точка 5.3). Мъжете пациенти трябва да потърсят съвет за консервиране на сперма преди лечението поради вероятността за необратим инфертилитет поради терапията с HALAVEN.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

HALAVEN може да причини нежелани реакции като умора и замаяност, които могат да доведат до леко или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не използват машини, ако се чувстват уморени или замаяни.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с HALAVEN, са костно-мозъчна супресия, проявена като неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения с асоциирани инфекции. Съобщава се също за поява на нова или влошаване на съществуваща периферна невропатия. Сред съобщаваните нежелани лекарствени реакции са стомашно-чревна токсичност, проявена като анорексия, гадене, повръщане, диария, запек и стоматит. Други нежелани лекарствени реакции включват умора, алопеция, повишени чернодробни ензими, сепсис и синдром на мускулно-скелетна болка.

Табличен списък на нежеланите реакции

Освен ако не е посочено друго, следната таблица показва честотите на нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти с рак на гърдата и сарком на меките тъкани, които са получавали препоръчителната доза при фаза 2 и фаза 3 проучвания.

Категориите честоти се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000) и много редки (< 1/10 000).

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на честотата. Където възникват реакции от степен 3 и 4, са дадени действителната обща честота и честотата на реакциите от степен 3 и 4.

Системо-органен

Нежелани реакции – всички степени

 

 

клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки или с

 

(Честота %)

(Честота %)

(Честота %)

неизвестна

 

 

 

 

честота

Инфекции и

 

Инфекция на

Сепсис (0,5%)

 

инфестации

 

пикочните пътища

(G3/4: 0,5%)a

 

 

 

(8,5%) (G3/4: 0,7%)

Неутропеничен

 

 

 

 

 

 

 

Пневмония

сепсис (0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

(1,6%) (G3/4: 1,0%)

a

 

 

 

Орална кандидоза

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

Септичен шок

 

 

 

Орален херпес

 

 

 

(0,2%) (G3/4:0,2%)a

 

 

 

Инфекция на

 

 

 

 

горните дихателни

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Назофарингит

 

 

 

 

Ринит

 

 

 

 

Херпес зостер

 

 

Нарушения на

Неутропения

Лимфопения (5,7%)

 

*Дисеминирана

кръвта и

(53,6%)

(G3/4: 2,1%)

 

интраваскуларна

лимфната система

(G3/4: 46,0%)

Фебрилна

 

коагулацияб

 

Левкопения

неутропения (4,5%)

 

 

 

(27,9%)

(G3/4: 4,4%)a

 

 

 

(G3/4: 17,0%)

Тромбоцитопения

 

 

 

 

 

 

 

Анемия (21,8%)

(4,2%) (G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 3,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Намален апетит

Хипокалиемия

 

 

метаболизма и

(22,5%) (G3/4:

(6,8%) (G3/4: 2,0%)

 

 

храненето

0,7%)г

Хипомагнезиемия

 

 

 

 

(2,8%) (G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

Дехидратация

 

 

 

 

(2,8 %) (G3/4:

 

 

 

 

0,5%)г

 

 

 

 

Хипергликемия

 

 

 

 

Хипофосфатемия

 

 

 

 

 

 

 

Психични

 

Безсъние

 

 

нарушения

 

Депресия

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Периферна

Дизгеузия

 

 

нервната система

невропатияв

Замаяност

 

 

 

(35,9%) (G3/4:

(9,0%) (G3/4: 0,4%)г

 

 

 

7,3%)

Хипестезия

 

 

 

Главоболие

Летаргия

 

 

 

(17,5%) (G3/4:

Невротоксичност

 

 

 

0,7%)

 

 

 

Нарушения на

 

Засилено сълзене

 

 

очите

 

(5,8%) (G3/4: 0,1%)г

 

 

 

 

Коюнктивит

 

 

Нарушения на

 

Вертиго

 

 

ухото и лабиринта

 

Тинитус

 

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Тахикардия

 

 

нарушения

 

 

 

 

Съдови

 

Горещи вълни

Тромбоза на

 

нарушения

 

Пулмонална

дълбоките вени

 

 

 

емболия

 

 

 

 

(1,3%) (G3/4: 1,1%)a

 

 

Системо-органен

Нежелани реакции – всички степени

 

 

клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки или с

 

(Честота %)

(Честота %)

(Честота %)

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

Респираторни,

Диспнея

Орофаренгеална

Интерстициална

 

гръдни и

(15,2%)a (G3/4:

болка

белодробна болест

 

медиастинални

3,5%)

a

Епистаксис

(0,2%) (G3/4: 0,1%)

 

нарушения

 

Ринорея

 

 

Кашлица

 

 

 

 

 

 

 

(15,0%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)г

 

 

 

Стомашно-чревни

Гадене (35,7%)

Коремна болка

Улцерации в устата

 

нарушения

(G3/4: 1,1%)г

Стоматит (11,1%)

Панкреатит

 

 

Запек (22,3%)

(G3/4: 1,0%)г

 

 

 

(G3/4: 0,7%)г

Сухота в устата

 

 

 

Диария (18,7%)

Диспепсия (6,5%)

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 0,3%)г

 

 

 

Повръщане

Гастроезофагеална

 

 

 

(18,1%) (G3/4:

рефлуксна болест

 

 

 

1,0%)

 

Коремна дистензия

 

 

Хепатобилиарни

 

 

Повишена

Хепатотоксичност

 

нарушения

 

 

аспартат-

(0,8%) (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

аминотрансфераза

 

 

 

 

 

(7,7%) (G3/4: 1,4%)г

 

 

 

 

 

Повишена аланин-

 

 

 

 

 

аминотрансфераза

 

 

 

 

 

(7,6%) (G3/4: 1,9%)г

 

 

 

 

 

Повишена гама-

 

 

 

 

 

глутамил

 

 

 

 

 

трансфераза (1,7%)

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,9%)г

 

 

 

 

 

Хипер-

 

 

 

 

 

билирубинемия

 

 

 

 

 

(1,4%) (G3/4: 0,4%)

 

 

Нарушения на

Алопеция

Обрив (4,9%) (G3/4:

Ангиоедем

**Синдром на

кожата и

 

 

0,1%)

 

Stevens-Johnson /

подкожната тъкан

 

 

Сърбеж

 

Токсична

 

 

 

(3,9%) (G3/4: 0,1%)г

 

епидермална

 

 

 

Нарушение на

 

некролизаб

 

 

 

ноктите

 

 

 

 

 

Нощно изпотяване

 

 

 

 

 

Суха кожа

 

 

 

 

 

Еритем

 

 

 

 

 

Хиперхидроза

 

 

 

 

 

Палмарно-

 

 

 

 

 

плантарна

 

 

 

 

 

еритродизестезия

 

 

 

 

 

(1,0%) (G3/4: 0,1%)г

 

 

Нарушения на

Артралгия и

Болки в костите

 

 

мускулно-

миалгия

(6,7%) (G3/4: 1,2%)

 

 

скелетната

(20,4%) (G3/4:

Мускулни спазми

 

 

система и

1,0%)

 

(5,3%) (G3/4: 0,1%)г

 

 

съединителната

Болки в гърба

Мускулно-скелетни

 

 

тъкан

(12,8%) (G3/4:

болки

 

 

 

1,5%)

 

Мускулно-скелетни

 

 

 

Болки в

болки в гръдния

 

 

 

крайниците

кош

 

 

 

(10,0%) (G3/4:

Мускулна слабост

 

 

 

0,7%)г

 

 

 

Системо-органен

Нежелани реакции – всички степени

 

 

клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки или с

 

(Честота %)

(Честота %)

(Честота %)

неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

Дизурия

Хематурия

 

бъбреците и

 

 

Протеинурия

 

пикочните

 

 

Бъбречна

 

пътища

 

 

недостатъчност

 

Общи нарушения

Умора/Астения

Лигавично

 

 

и ефекти на

(53,2%) (G3/4:

възпаление (6,4%)

 

 

мястото на

7,7%)

(G3/4: 0,9%)г

 

 

приложение

Пирексия

Периферни отоци

 

 

 

(21,8%) (G3/4:

Болка

 

 

 

 

 

 

 

0,7%)

Студени тръпки

 

 

 

 

 

 

 

 

Болки в гръдния

 

 

 

 

кош

 

 

 

 

Грипоподобно

 

 

 

 

заболяване

 

 

Изследвания

Намаляване на

 

 

 

 

теглото

 

 

 

 

(11,4%) (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)г

 

 

 

a Включва събития от степен 5. б От спонтанни съобщения.

в Включва предпочитаните термини за периферна невропатия, периферна моторна невропатия, полиневропатия, парестезия, периферна сензорна невропатия, периферна сензорномоторна невропатия и демиелинизираща полиневропатия.

г Няма събития от степен 4

*Редки

**С неизвестна честота

Като цяло профилите на безопасност при популациите пациенти с рак на гърдата и със сарком на меките тъкани са подобни.

Описание на подбрани нежелани реакции

Неутропения

Наблюдаваната неутропения е обратима и не е кумулативна, като средното време до надира е 13 дни, а средното време до възстановяването от тежката неутропения (< 0,5 x 109/l) е 8 дни. Брой на неутрофилите < 0,5 x 109/l с продължителност повече от 7 дни настъпва при 13% от пациентите с рак на гърдата, лекувани с ерибулин в проучването EMBRACE.

Неутропения се съобщава като нежелано събитие, възникващо по време на лечението (TEAE), при 151/404 (37,4% за всички степени) в популацията със сарком, в сравнение с 902/1559 (57,9% за всички степени) в популацията с рак на гърдата. Комбинираните групирани честоти на TEAE и лабораторните отклонения на неутрофилите са съответно 307/404 (76,0%) и 1314/1559 (84,3%). Медианата на продължителността на лечението е 12,0 седмици за пациентите със сарком и 15,9 седмици за пациентите с рак на гърдата.

При фебрилна неутропения, неутропеничен сепсис, сепсис и септичен шок се съобщават смъртни случаи. При 1963-мата пациенти с рак на гърдата и сарком на меките тъкани, които са получавали ерибулин в препоръчителната доза в клинични изпитвания, има по едно фатално събитие с неутропеничен сепсис (0,1%) и с фебрилна неутропения (0,1%). Освен това има 3 фатални събития със сепсис (0,2%) и едно със септичен шок (0,1%).

Тежката неутропения може да се лекува с употребата на G-CSF или еквивалент по преценка на лекаря съгласно съответните препоръки. 18% и 13% от пациентите, лекувани с ерибулин, получават G-CSF в двете проучвания фаза 3 на рак на гърдата (съответно Проучвания 305 и 301). Във проучването фаза 3 на сарком (Проучване 309) 26% от пациентите, лекувани с ерибулин, получават G-CSF.

Неутропенията води до спиране на лечението при <1% от пациентите, получаващи ерибулин.

Дисеминирана интраваскуларна коагулация

Съобщават се случаи на дисеминирана интраваскуларна коагулация, обикновено във връзка с неутропения и/или сепсис.

Периферна невропатия

При 1559-мата пациенти с рак на гърдата най-честата нежелана реакция, водеща до спиране на лечението с ерибулин, е периферна невропатия (3,4%). Медианата на времето до степен 2 е 12,6 седмици (след 4 цикъла). От 404-мата пациенти със сарком 2 пациенти прекратяват лечението с ерибулин поради периферна невропатия. Медианата на времето до периферна невропатия степен 2 е 18,4 седмици.

Развитието на степен 3 или 4 периферна невропатия настъпва при 7,4% от пациентите с рак на гърдата и 3.5% от пациентите със сарком. При клиничните проучвания при пациентите с предхождаща невропатия и при тези, които са постъпили в проучването без това състояние, съществува еднаква вероятност за развитие на нови или влошаване на симптомите.

При пациентите с рак на гърдата с предхождаща степен 1 или 2 периферна невропатия честотата на свързана с лечението степен 3 периферна невропатия е 14%.

Хепатотоксичност

При някои пациенти с нормални/абнормни чернодробни ензими преди лечението с ерибулин се съобщават повишени нива на чернодробните ензими при започване на лечение с ерибулин. Подобни повишения възникват рано при лечението с ерибулин в цикъл 1 – 2 при мнозинството от пациентите, като се смята, че е вероятно да са проява на адаптирането на черния дроб към лечението с ерибулин, а не признак на значителна чернодробна токсичност при повечето пациенти; съобщава се също и за хепатотоксичност.

Специални популации

Популация в старческа възраст

От 1559-мата пациенти с рак на гърдата, лекувани с препоръчителната доза ерибулин, 283 пациенти (18,2%) са на възраст ≥ 65 години. В популацията от 404 пациенти със сарком

90 пациенти (22,3%), лекувани с ерибулин, са на възраст ≥ 65 години. Профилът на безопасност на ерибулин при пациенти в старческа възраст (≥ 65-годишна възраст) е сходен с този на пациентите < 65-годишна възраст с изключение на астения/умора, които показват повишаваща се тенденция с възрастта. Не се препоръчват корекции на дозата за пациенти в старческа възраст.

Пациенти с чернодробно увреждане

Пациентите с ALT или AST >3 x горната граница на нормата имат по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения. Въпреки че данните са ограничени, пациентите с билирубин >1,5 x горната граница на нормата имат по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения (вж. също точки 4.2 и 5.2).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При един случай на предозиране пациентът по невнимание е получил 7,6 mg ерибулин (приблизително 4 пъти над планираната доза) и след това е развил реакция на свръхчувствителност (степен 3) на Ден 3 и неутропения (степен 3) на Ден 7. И двете нежелани реакции са отшумели с поддържащи мерки.

Няма известен антидот за предозиране на ерибулин. В случай на предозиране пациентът трябва да се проследява стриктно. Лечението на предозирането трябва да включва поддържащи медицински интервенции за лечение на клиничните прояви.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XX41

Ерибулин мезилат е инхибитор на микротубулната динамика, отнасящ се към халихондриновия клас на антинеопластичните средства. Той е структурно опростен аналог на халихондрин B, който е естествен продукт, изолиран от морската гъба Halichondria okadai.

Ерибулин инхибира растежната фаза на микротубулите, без да повлиява фазата на скъсяване и секвестира тубулина в непродуктивни агрегати. Ерибулин въздейства чрез тубулин базиран антимитотичен механизъм, водещ до G2/M блок на клетъчния цикъл, разрушаване на митотичното вретено и в крайна сметка до апоптотична клетъчна смърт след продължително и необратимо блокиране на митозата.

Клинична ефикасност

Рак на гърдата

Ефикасността на HALAVEN при рак на гърдата се подкрепя предимно от две рандомизирани фаза 3 сравнителни проучвания.

762-мата пациенти в основното фаза 3 проучване EMBRACE (Проучване 305) са с локално рецидивирал или метастатичен рак на гърдата и са получавали преди това поне две и максимум пет химиотерапевтични схеми, включително антрациклин и таксан (освен, ако не са противопоказани). Пациентите трябва да са имали прогресия в рамките на 6 месеца от тяхната последна химиотерапевтична схема. HER2 статусът на пациентите е: 16,1% позитивен, 74,2% негативен и 9,7% неизвестен, докато 18,9% от пациентите са тройно негативни. Те са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават HALAVEN или лечение по избор на лекаря (TPC), което се състои от 97% химиотерапия (26% винорелбин, 18% гемцитабин, 18% капецитабин, 16% таксан, 9% антрациклин, 10% друг вид химиотерапия) или 3% хормонална терапия.

Проучването достига първичната си крайна точка с резултат за обща преживяемост (OS), който е статистически значимо по-добър в групата на ерибулин в сравнение с TPC при 55% от събитията. Резултатът е бил потвърден с актуализиран анализ на общата преживяемост, проведен при 77% от събитията.

Проучване 305 - Актуализирани данни за обща преживяемост (ITT популация)

 

1.0

ПАЦИЕНТИ

0.9

0.8

 

 

0.7

ЖИВИТЕ

0.6

0.5

 

 

0.4

НА

0.3

 

ЧАСТ

0.2

0.1

 

 

0.0

HALAVEN TPC

 

Параметър за

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

ефикасност

(n=508)

 

(n=254)

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой събития

 

 

 

 

 

Медиана (месеци)

13,2

10,5

Лечение по избор на

 

 

 

 

Коефициент на риск

0,805 (0,677, 0,958)

лекаря(TPC)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Номинална Р стойност

 

0,014b

 

(log rank)

 

 

 

aCox анализ на пропорционални рискове bСтратифицирани по географски регион, HER2/neu статус и предхождаща терапия с капецитабин

 

 

 

ВРЕМЕ (месеци)

 

 

 

 

 

БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК

 

 

 

Според независима оценка, медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 3,7 месеца за ерибулин в сравнение с 2,2 месеца за рамото на TPC (HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137).

При пациентите, годни за оценка на отговора, честотата на обективен отговор по критериите на RECIST е 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) по независима оценка за рамото на ерибулин в сравнение с 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) за рамото на TPC.

Позитивният ефект върху общата преживяемост (OS) се наблюдава както при таксан- рефрактерните, така и при таксан-нерефрактерни пациенти. При актуализацията на OS, HR за ерибулин спрямо TPC е 0,90 (95% CI 0,71, 1,14) в полза на ерибулин за таксан-рефрактерните пациенти и 0,73 (95% CI 0,56, 0,96) за пациентите, които не са таксан-рефрактерни.

Позитивният ефект върху OS се наблюдава както при нелекувани с капецитабин, така и при лекувани преди това с капецитабин пациенти. Актуализираният анализ на OS показва предимство в преживяемостта за групата на ерибулин в сравнение с TPC както при лекувани преди това пациенти с капецитабин с HR 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), така и при нелекувани с капецитабин пациенти съответно с HR 0,865 (95% CI 0,606, 1,233).

Второто фаза 3 проучване на метастатичен рак на гърдата на по-ранен стадий на лечение, Проучване 301, е открито, рандомизирано проучване при пациенти (n=1102) с локално напреднал метастатичен рак на гърдата за изследване на ефикасността на монотерапия с HALAVEN в сравнение с монотерапия с капецитабин по отношение на OS и PFS като съставна първична крайна точка. Пациентите са получавали до три предходни схеми химиотерапия, включващи и антрациклин, и таксан, и максимум две за напреднало заболяване, като процентът пациенти, получили 0, 1 или 2 предишни лечения с химиотерапия за метастатичен рак на гърдата, е съответно 20,0%, 52,0% или 27,2%. HER2-статуса на пациентите е: 15,3% позитивен, 68,5% негативен и 16,2% неизвестен, докато 25,8% от пациентите са тройно негативни.

Проучване 301 – Обща преживяемост (ITT популация)

ВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТ

1.0

 

Параметър за

OS в ITT популацията

 

ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

HALAVEN

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Капецитабин

 

 

 

 

 

 

(n=554)

 

(n=548)

0.8

 

 

 

 

 

 

Брой събития

 

 

0.7

Капецитабин

 

 

 

 

Медиана (месеци)

15,9

14,5

 

0.6

 

 

 

 

 

 

Коефициент на риск

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

0.5

 

(95% CI)a

 

 

 

0.4

 

Р стойност (log rank)

 

0,056b

 

 

 

 

 

aCox анализ на пропорционални рискове 0.3bСтратифицирани по географски регион, HER2/neu статус

0.2

0.1

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВРЕМЕ (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

378 349

193 173

Капецитабин

352 308

175 155

Преживяемостта без прогресия, определена чрез независима оценка, е подобна между ерибулин и капецитабин с медиани съответно 4,1 месеца спр. 4,2 месеца (HR 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Честотата на обективен отговор, определена чрез независима оценка, също е подобна между ерибулин и капецитабин; 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9) в групата на ерибулин и 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5) в групата на капецитабин.

Общата преживяемост при пациентите сред HER2 негативни и HER2 позитивни пациенти в групата на ерибулин и контролната група в Проучване 305 и Проучване 301 е дадена по-долу:

Параметър за

Проучване 305 Актуализирани данни за обща преживяемост ITT

 

 

популация

 

 

ефикасност

 

 

 

 

HER2 негативен

HER2 позитивен

 

 

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Брой събития

 

 

Медиана (месеци)

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

 

Коефициент на риск

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

p-стойност (log rank)

0,106

 

 

0,015

 

 

 

Параметър за

Проучване 301 Обща преживяемост ITT популация

ефикасност

HER2 негативен

HER2 позитивен

 

HALAVEN

 

Капецитабин

HALAVEN

 

Капецитабин

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Брой събития

 

 

Медиана (месеци)

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

Коефициент на риск

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

p- стойност (log rank)

0,030

 

0,837

Бележка: Едновременна анти -HER2 терапия не е включена в Проучване 305 и Проучване 301.

Липосарком

Ефикасността на ерибулин при липосарком се подкрепя от основното проучване на сарком фаза 3 (Проучване 309). Пациентите в това проучване (n=452) имат локално рецидивиращ, неоперабилен и/или метастатичен сарком на меките тъкани от един от двата подвида – лейомиосарком или липосарком. Пациентите са получили най-малко две предварителни схеми химиотерапия, едната от които трябва да е била антрациклин (освен ако не е противопоказно).

Пациентите трябва да са имали прогресия в рамките на 6 месеца от последната схема химиотерапия. Те са рандомизирани 1:1 да получават или ерибулин 1,23 mg/m2 в дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл, или дакарбазин 850 mg/m2, 1000 mg/m2 или 1200 mg/m2 (дозата се определя от изследователя преди рандомизирането) на всеки 21 дни.

В Проучване 309 при пациентите, рандомизирани да получават ерибулин, се наблюдава статистически значимо подобрение в OS в сравнение с контролното рамо. Това означава 2- месечно подобрение на медианата на OS (13,5 месеца за пациентите, лекувани с ерибулин, спрямо 11,5 месеца за пациентите, лекувани с дакарбазин). Няма значима разлика в преживяемостта без прогресия или общата степен на отговор между рамената на лечение в общата популация.

Лечебните ефекти на ерибулин са ограничени до пациентите с липосарком (45% дедифиренциран, 37% миксоиден/кръглоклетъчен и 18% плеоморфен в Проучване 309) на базата на предварително планирани подгрупови анализи на OS и PFS. Няма разлика в ефикасността между ерибулин и дакарбазин при пациентите с авансирал или метастатичен лейомиосарком.

 

Проучване 309

Проучване 309

Проучване 309

 

Подгрупа с липосарком

Подгрупа с

ITT популация

 

 

 

лейомиосарком

 

 

 

HALAVEN

Дакарбазин

HALAVEN

Дакарбазин

HALAVEN

Дакарбазин

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Обща преживяемост

 

 

 

 

 

Брой събития

Медиана

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(месеци)

 

 

 

 

 

 

Коефициент

 

 

 

 

 

 

на риск (95%

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

CI)

 

 

 

 

 

 

Номинална

0,0006

0,5730

0,0169

р-стойност

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без прогресия

 

 

 

 

 

Брой събития

Медиана

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(месеци)

 

 

 

 

 

 

Коефициент

 

 

 

 

 

 

на риск (95%

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

CI)

 

 

 

 

 

 

Номинална

0,0015

0,5848

0,2287

р-стойност

 

 

 

 

 

 

Проучване 309 - Обща преживяемост в подгрупата с липосарком

ВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТ

HALAVEN

Дакарбазин

HALAVEN

Дакарбазин

 

 

 

 

 

Време (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК:

 

 

 

 

 

 

Проучване 309 – Преживяемост без прогресия в подгрупата с липосарком

ВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТ

HALAVEN

Дакарбазин

HALAVEN

Дакарбазин

 

 

 

Време (месеци)

 

 

 

 

 

 

БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК:

 

 

 

 

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучвания с ерибулин във всички подгрупи на педиатричната популация за показанието рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с HALAVEN в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

5.2Фармакокинетични свойства

Разпределение

Фармакокинетиката на ерибулин се характеризира с бърза фаза на разпределение, последвана от продължителна фаза на елиминиране със среден терминален полуживот приблизително 40 часа. Той има голям обем на разпределение (граници на средните от 43 до 114 l/m2).

Ерибулин се свързва слабо с плазмените протеини. Свързването на ерибулин с плазмените протеини (100-1000 ng/ml) варира от 49% до 65% в човешката плазма.

Биотрансформация

Непромененият ерибулин е основното циркулиращо вещество в плазмата след приложение на 14C-маркиран ерибулин на пациенти. Концентрациите на метаболити представляват <0,6% от изходното вещество, което потвърждава, че няма основни метаболити на ерибулин при хората.

Елиминиране

Ерибулин има нисък клирънс (граници на средните от 1,16 до 2,42 l/час/m2). Не се наблюдава значимо кумулиране на ерибулин при седмично приложение. Фармакокинетичните свойства не са дозо- или времезависими в границите на дози ерибулин от 0,22 до 3,53 mg/m2.

Ерибулин се елиминира основно чрез билиарна екскреция. Транспортният протеин, участващ в екскрецията, понастоящем не е известен. Предклиничните проучвания in vitro показват, че ерибулин се транспортира чрез Pgp. Доказано е обаче, че в клинично значими концентрации ерибулин не е инхибитор на Pgp in vitro. Освен това, in vivo, едновременното приложение на кетоконазол, инхибитор на Pgp, няма никакво въздействие върху експозицията на ерибулин (AUC и Cmax). In vitro проучвания показват също, че ерибулин не е субстрат на OCT1.

След приложение на 14C-маркиран ерибулин на пациенти приблизително 82% от дозата се елиминира във фецеса, а 9% в урината, което показва, че бъбречният клирънс не е значим път на елиминиране на ерибулин.

Непромененият ерибулин представлява по-голяма част от общата радиоактивност във фецеса и урината.

Чернодробно увреждане

Едно проучване оценява фармакокинетиката на ерибулин при пациенти с леко (клас A по Child- Pugh; n=7) и умерено тежко (клас B по Child-Pugh; n=4) чернодробно увреждане поради чернодробни метастази. В сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (n=6), експозицията на ерибулин нараства 1,8 пъти и 3 пъти при пациенти съответно с леко и умерено тежко чернодробно увреждане. Приложението на HALAVEN с доза 0,97 mg/m2 на пациенти с леко чернодробно увреждане и 0,62 mg/m2 на пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане води до малко по-висока експозиция отколкото след доза от 1,23 mg/m2 на пациенти с нормална чернодробна функция. HALAVEN не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Няма проучване при пациенти с чернодробно увреждане поради цироза. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране.

Бъбречно увреждане

При някои пациенти с умерено или тежко увредена бъбречна функция се наблюдава повишена експозиция на ерибулин, с висока вариабилност между участниците. Фармакокинетиката на ерибулин е оценена в едно проучване фаза 1, при пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс: ≥ 80 ml/min; n=6), умерено (30-50 ml/min; n=7) или тежко

(15-<30 ml/min; n=6) бъбречно увреждане. Креатининовият клирънс е изчислен по формулата на Cockcroft-Gault. При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се наблюдава 1,5-

пъти (90% CI: 0,9-2,5) по-висока, коригирана за доза AUC(0-inf). Вижте точка 4.2 за препоръки за лечение.

5.3Предклинични данни за безопасност

Ерибулин не е мутагенен in vitro при бактериалeн тест за обратни мутации (тест на Ames). Ерибулин е позитивен при тест за мутагенност с миши лимфом и е кластогенен при in vivo микронуклеарен тест при плъхове.

Не са провеждани проучвания за карциногенност с ерибулин.

С ерибулин не е провеждано проучване върху фертилитета, но неклиничните находки при проучвания с многократно прилагане, където тестикуларна токсичност се наблюдава както при плъхове (хипоцелуларност на семиниферния епител с хипоспермия/аспермия), така и при кучета, показват, че мъжкият фертилитет може да бъде компрометиран от лечение с ерибулин. Едно проучване върху ембриофеталното развитие при плъхове потвърждава токсичността върху развитието и тератогенния потенциал на ерибулин. Бременни женски плъхове са третирани с ерибулин мезилат, еквивалентен на 0,009, 0,027, 0,088 и 0,133 mg/kg ерибулин, на 8, 10 и 12 гестационен ден. Наблюдава се дозозависимо повишение на броя на резорбциите и понижено фетално тегло при дози ≥ 0,088 mg/kg и се документира повишена честота на малформации (липса на долна челюст, език, стомах и слезка) при 0,133 mg/kg.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Етанол, безводен Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

Неотворени флакони

4 години

Срок на годност в периода на използване

От микробиологична гледна точка, освен ако начинът на отваряне изключва риск от микробно контаминиране, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Ако не се използва незабавно, HALAVEN под формата на неразреден разтвор в спринцовка обикновено не трябва да се съхранява за повече от 4 часа на 25°C и стайно осветление, или за

24 часа на 2°C - 8°C.

Разредените разтвори на HALAVEN (0,018 mg/ml до 0,18 mg/ml ерибулин в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)) инжекционен разтвор не трябва да се съхраняват за повече от 24 часа на 2°C - 8°C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след първоначално отваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон от 5 ml от стъкло тип I, с покрита с тефлон запушалка от бутилова гума, с отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 2 ml разтвор.

Флакон от 5 ml от стъкло тип I, с покрита с тефлон запушалка от бутилова гума, с отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 3 ml разтвор.

Видовете опаковки са картонени кутии с 1 или 6 флакона.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

HALAVEN е цитотоксичен, противораков лекарствен продукт и, както при всички други токсични съединения, с него трябва да се работи с повишено внимание. Препоръчва се употребата на ръкавици, очила и защитно облекло. Ако кожата влезе в контакт с разтвора, той трябва незабавно да се отмие старателно с вода и сапун. Ако влезе в контакт с лигавици, лигавиците трябва да се изплакнат обилно с вода. HALAVEN трябва да се приготвя и прилага само от персонал с подходящо обучение за работа с цитотоксични средства. Бременни жени от персонала не трябва да работят с HALAVEN.

Като се използва асептична техника, HALAVEN може да се разреди до 100 ml с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). След прилагане се препоръчва интравенозната система да се промие с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се гарантира приложението на цялата доза. Той не трябва да се смесва с други лекарства и не трябва да се разрежда в 5%-ен инфузионен разтвор на глюкоза.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/678/001-004

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 17 март 2011 г.

Дата на последно подновяване: 19 ноември 2015 r.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта