Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – кратка характеристика на продукта - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоHarvoni
ATC кодJ05AX65
Веществоledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ПроизводителGilead Sciences International Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Harvoni 90 mg/400 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 90 mg ледипасвир (ledipasvir) и 400 mg софосбувир

(sofosbuvir).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 156,8 mg лактоза (като монохидрат) и 261 микрограма сънсет жълто FCF алуминиев лак.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Оранжева филмирана таблетка с форма на диамант, с размери 19 mm x 10 mm, с вдлъбнато релефно означение „GSI“ от едната страна и „7985“ от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Harvoni е показан за лечение на хроничен хепатит C (chronic hepatitis C, CHC) при възрастни

(вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

За специфичната активност в зависимост от генотипа на вируса на хепатит C (hepatitis C virus,

HCV) вижте точки 4.4 и 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Harvoni трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на пациенти с CHC.

Дозировка

Препоръчителната доза на Harvoniе е една таблетка, един път дневно, със или без храна (вж. точка 5.2).

Таблица 1: Препоръчителна продължителност на лечението с Harvoni и препоръчителната употреба на комбинирана терапия с рибавирин за определени подгрупи

Популация пациенти

Лечение и продължителност

(включително пациенти с коинфекция с

 

HIV)

 

Пациенти с хроничен хепатит C (CHC) генотип 1, 4, 5 или 6

 

Harvoni за 12 седмици.

 

- Евентуално Harvoni за 8 седмици при нелекувани

Пациенти без цироза

преди това пациенти, инфектирани с генотип 1 (вж.

точка 5.1, проучване ION-3).

 

 

 

 

Harvoni + рибавирин A за 12 седмици

 

или

 

Harvoni (без рибавирин) за 24 седмици.

Пациенти с компенсирана цироза

- Евентуално Harvoni (без рибавирин) за 12 седмици

 

при пациенти, за които се смята, че са с нисък риск от

 

клинична прогресия на заболяването и които имат

 

опции за последващо повторно лечение

 

(вж. точка 4.4).

 

Harvoni + рибавирин A за 12 седмици (вж. точка 5.1).

Пациенти, които са след чернодробна

- Евентуално Harvoni (без рибавирин) за 12 седмици

(при пациенти без цироза) или 24 седмици (при

трансплантация без цироза или с

пациенти с цироза), при пациенти, които са

компенсирана цироза

неподходящи за, или имат непоносимост към

 

 

рибавирин.

Пациенти с декомпeнсирана цироза

Harvoni + рибавирин Б за 12 седмици (вж. точка 4.4 и 5.1).

- Евентуално Harvoni (без рибавирин) за 24 седмици

независимо от статуса на

при пациенти, които са подходящи за, или имат

трансплантация

непоносимост към рибавирин.

 

Пациенти с CHC генотип 3

 

 

 

Пациенти с компенсирана цироза и/или

Harvoni + рибавиринA за 24 седмици (вж. точки 4.4 и 5.1)

с неуспешна предходна терапия

 

 

 

A Pибавирин се базира на телесното тегло (< 75 kg = 1 000 mg и ≥ 75 kg = 1 200 mg) и се прилага перорално в два отделни приема с храна.

Б За указания за дозиране на рибаварин при пациенти с декомпенсирана цироза, вижте Таблица 2 по-долу.

Таблица 2: Указания за дозиране на рибавирин, когато се прилага с Harvoni при пациенти с декомпенсирана цироза

Пациент

Доза на рибавирин*

Цироза преди трансплантиране

1 000 mg на ден за пациенти < 75 kg и 1 200 mg за пациенти

Child-Pugh-Turcotte (CPT) клас B

с телесно тегло ≥ 75 kg

 

 

Цироза преди трансплантиране

Начална доза 600 mg, която може да се титрира до

CPT клас C

максимум 1 000/1 200 mg (1 000 mg за пациенти с телесно

 

тегло < 75 kg и 1 200 mg за пациенти с телесно тегло

Цироза след трансплантиране CPT

≥ 75 kg), ако се понася добре. Ако началната доза не се

клас B или C

понася добре, тя трябва да се понижи според клиничните

 

показания, въз основа на нивата на хемоглобин

* - Ако не може да се постигне по-нормализирана доза рибавирин (според теглото и бъбречната функция) по причини, свързани с поносимостта, трябва да се обмисли приложение на Harvoni + рибавирин за 24 седмици, за да се минимизира рискът от рецидиви.

Когато Harvoni се използва в комбинация с рибавирин, вижте също Кратката характеристика на продукта рибавирин.

Промяна на дозата на рибавирин при пациенти, приемащи 1 000 - 1 200 mg дневно

Ако Harvoni се използва в комбинация с рибавирин и определен пациент получи тежка нежелана реакция, потенциално свързана с рибавирин, дозата на рибавирин трябва да бъде променена или да се спре приложението му, ако е уместно, докато нежеланата реакция отслабне или намалее по тежест. Таблица 3 дава указания за промяна на дозата и спиране приложението в зависимост от концентрацията на хемоглобина и сърдечния статус на пациента.

Таблица 3: Указания за промяна на дозата на рибавирин при едновременно приложение с Harvoni

Лабораторни стойности

Намалете дозата на

Спрете приложението на

 

рибавирин до 600 mg/ден, ако:

рибавирин, ако:

Хемоглобин при пациенти без

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

сърдечно заболяване

 

 

Хемоглобин при пациенти с

≥ 2 g/dl спад на хемоглобина в

< 12 g/dl въпреки 4 седмично

анамнеза за стабилно

хода на който и да е 4-седмичен

лечение с намалена доза

протичащо сърдечно

период от лечението

 

заболяване

 

 

След като веднъж приложението на рибавирин е спряно временно вследствие на отклонения в лабораторните показатели или клинични прояви, може да бъде направен опит за подновяването му с доза 600 mg дневно, която по-късно да бъде повишена до 800 mg дневно. Въпреки това, не се препоръчва дозата на рибавирин да се увеличава до първоначално назначената доза

(1 000 mg до 1 200 mg дневно).

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако повърнат в рамките на 5 часа след приема на дозата, трябва да приемат една допълнителна таблетка. Ако повърнат след повече от 5 часа след приема на дозата, не трябва да приемат допълнителна таблетка (вж. точка 5.1).

Ако се пропусне доза и не са изминали повече от 18 часа от обичайното време за прием, пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат таблетката възможно най-скоро и след това да приемат следващата доза в обичайното време. Ако са изминали повече от 18 часа, пациентите трябва да бъдат инструктирани да изчакат и да приемат следващата доза в обичайното време. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат двойна доза.

Старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Harvoni при пациенти с лекo до умеренo бъбречно увреждане. Безопасността на ледипасвир/софосбувир не е оценена при пациенти с тежкo бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) или терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), налагаща хемодиализа (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Harvoni при пациенти с лекo, умеренo или тежкo

чернодробно увреждане (Child-Pugh-Turcotte [CPT] клас A, B или C) (вж. точка 5.2).

Безопасността и ефикасността на ледипасвир/софосбувир са установени при пациенти с декомпенсирана цироза (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Harvoni при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение За перорално приложение.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетката цяла, със или без храна. Препоръчва се филмираната таблетка да не се дъвче или разтрошава поради горчивия й вкус

(вж. точка 5.2).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение с розувастатин (вж. точка 4.5).

Употреба с мощни индуктори на P-gp

Лекарствени продукти, които са мощни индуктори на P-гликопротеина (P-gp) в червата (рифампицин, рифабутин, жълт кантарион [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Едновременното приложение ще намали значително плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир и би могло да доведе до загуба на ефикасност на

Harvoni (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Harvoni не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които съдържат софосбувир.

Специфична активност в зависимост от генотипа

По отношение на препоръчителните схеми при различни HCV генотипи, вижте точка 4.2. По отношение на специфичната вирусологична и клинична активност в зависимост от генотипа, вижте точка 5.1.

Клиничните данни в подкрепа на употребата на Harvoni при пациенти, инфектирани с HCV генотип 3, са ограничени (вж. точка 5.1). Не е проучвана относителната ефикасност на 12-седмична схема на лечение, включваща ледипасвир/софосбувир + рибавирин, в сравнение с 24-седмична схема на лечение, включваща софосбувир + рибавирин. Препоръчва се консервативна терапия с продължителност 24 седмици при всички лекувани преди това пациенти с генотип 3 и нелекуваните преди това пациенти с генотип 3 с цироза (вж. точка 4.2). При инфекция с генотип 3, употребата на Harvoni (винаги в комбинация с рибавирин) трябва да се обсъди само при пациенти, които се счита че имат висок риск за клинична прогресия на заболяването и които нямат алтернативни за лечение.

Клиничните данни в подкрепа на употребата на Harvoni при пациенти, инфектирани с HCV генотип 2 и 6, са ограничени (вж. точка 5.1).

Тежка брадикардия и сърдечен блок Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок при употреба на

Harvoni с едновременно прилаган амиодарон, със или без други лекарства, които понижават сърдечната честота. Механизмът не е установен.

Едновременното приложение на амиодарон е ограничено посредством клиничното разработване на софосбувир плюс директно действащи антивирусни средства (DAA). Случаите са потенциално животозастрашаващи, поради това амиодарон трябва да се използва при пациенти, приемащи Harvoni, само когато имат непоносимост към други алтернативни антиаритмични лекарства или те са противопоказани.

Ако едновременното приложение на амиодарон се счита за необходимо, се препоръчва внимателно проследяване на пациентите при започване на лечение с Harvoni. Пациентите, за които е определено, че са изложени на висок риск от брадиаритмия, трябва да се наблюдават непрекъснато в продължение на 48 часа в подходяща клинична среда.

Поради дългия полуживот на амиодарон трябва да се извърши и подходящо проследяване при пациентите, които са преустановили приема на амиодарон в рамките на предходните няколко месеца и на които предстои прием на Harvoni.

Всички пациенти, приемащи Harvoni в комбинация с амиодарон, със или без други лекарства, които понижават сърдечната честота, трябва също да бъдат предупредени за симптомите на брадикардия и сърдечен блок и да им бъде препоръчано незабавно да потърсят медицинска помощ, ако ги получат.

Лечение на пациенти с предходна експозиция на директно действащи срещу HCV антивирусни средства При пациенти с неуспех от лечението с ледипасвир/софосбувир в повечето от случаите се

наблюдава селектиране на NS5A мутации на резистентност, които впоследствие понижават чувствителността към ледипасвир (вж. точка 5.1). Ограничени данни показват, че подобни NS5A мутации са необратими в хода на дългосрочното проследяване. Понастоящем липсват данни, които да подкрепят ефективността на повторното лечение при пациенти, които са имали неуспешно лечение с ледипасвир/софосбувир с последваща схема на лечение, която включва NS5A инхибитор. Също така, понастоящем липсват данни, които да подкрепят ефективността на NS3/4A протеазните инхибитори при пациенти, които преди това са имали неуспешна предходна терапия, включваща NS3/4A протеазен инхибитор. По тази причина е възможно такива пациенти да зависят от други класове лекарства за преодоляване на инфекцията с HCV. Следователно, трябва да се обмисли по-продължително лечение при пациентите, които нямат сигурни опции за последващо повторно лечение.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Harvoni при пациенти с лек или умерен бъбречно увреждане. Безопасността на Harvoni не е оценена при пациенти с тежк бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) или терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), налагаща хемодиализа. Когато Harvoni се използва в комбинация с рибавирин, вижте също Кратката характеристика на продукта рибавирин за пациенти с креатининов клирънс (CrCl) < 50 ml/min (вж. точка 5.2).

Пациенти с декомпенсирана цироза и/или пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация, или след чернодробна трансплантация

Ефикасността на ледипасвир/софосбувир при пациенти с инфекция с HCV генотип 5 и генотип 6 с декомпенсирана цироза и/или при пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация, или след чернодробна трансплантация не е проучена. Лечението с Harvoni трябва да се води от оценка на възможните ползи и рискове за отделния пациент.

Употреба с умерени индуктори на P-gp

Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp в червата (напр. окскарбамазепин), могат да намалят плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намален терапевтичен ефект на Harvoni. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти не се препоръчва с Harvoni (вж. точка 4.5).

Употреба с определени антиретровирусни схеми при лечение на HIV

Доказано е, че Harvoni увеличава експозицията към тенофовир, особено когато се използва съвместно със схема за лечение на HIV, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на тенофовир дизопроксил фумарат при наличие на Harvoni и фармакокинетичен енхансер, не е установена. Възможните рискове и ползи, свързани със съвместното приложение на Harvoni в комбинирана таблетка с фиксирани дози, съдържаща елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир дизопроксил фумарат, прилагани в комбинация с потенциран HIV протеазен инхибитор (напр. атазанавир или дарунавир), трябва да се преценят, особено при пациенти с увеличен риск от бъбречна дисфункция. Пациенти, получаващи Harvoni едновременно с елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или с тенофовир дизопроксил фумарат и потенциран HIV протеазен инхибитор, трябва

да се наблюдават за свързани с тенофовир нежелани реакции. Вижте Кратката характеристика на тенофовир дизопроксил фумарат, емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат за препоръки относно наблюдението на бъбречната функция.

Употреба с инхибитори на HMG-CoA редуктазата

Едновременното приложение на Harvoni и инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини) може значително да повиши концентрацията на статина, което повишава риска от миопатия и рабдомиолиза (вж. точка 4.5).

Коинфекция с HCV/HBV (хепатит В вирус)

По време на или след лечение с директно действащи антивирусни средства са съобщени случаи на реактивация на вирус на хепатит B (HBV), някои от тях фатални. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на терапията. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и следва да бъдат наблюдавани и контролирани според актуалните клинични ръководства.

Педиатрична популация

Harvoni не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18 годишна възраст, поради липса на данни за безопасността и ефикасността в тази популация.

Помощни вещества

Harvoni съдържа азо багрилото сънсет жълто FCF алуминиев лак (E110), което може да предизвика алергични реакции. Също така съдържа и лактоза. Следователно, пациентите с редки наследствени заболявания, свързани с галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Тъй като Harvoni съдържа ледипасвир и софосбувир, всякакви взаимодействия, установени с тези активни вещества поотделно, могат да се развият с Harvoni.

Възможност Harvoni да повлияе други лекарствени продукти

Ледипасвир е in vitro инхибитор на лекарствения транспортер P-gp и на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) и може да повиши чревната абсорбция на едновременно прилагани субстрати на тези транспортери. In vitro данни показват, че е възможно ледипасвир да бъде слаб индуктор на метаболизиращи ензими като CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. Плазмените концентрации на веществата, които са субстрати на тези ензими може да се понижат, когато се прилагат едновременно с ледипасвир/софосбувир. In vitro ледипасвир инхибира чревните CYP3A4 и UGT1A1. Лекарствените продукти, които имат тесен терапевтичен спектър и които се метаболизират от тези изоензими трябва да се използват с повишено внимание и да се проследяват внимателно.

Възможност други лекарствени продукти да повлияят Harvoni

Ледипасвир и софосбувир са субстрати на лекарствения транспортер P-gp и на BCRP, докато

GS-331007 не е.

Лекарствените продукти, които са мощни индуктори на P-gp (рифампицин, рифабутин, жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могат значително да намалят плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намален терапевтичен ефект на ледипасвир/софосбувир и по тази причина са противопоказани с Harvoni (вж. точка 4.3). Лекарствените продукти, които са умерени индуктори на P-gp в червата (напр. окскарбазепин), могат да намалят плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намален терапевтичен ефект на Harvoni. Едновременното приложение с такива лекарствени продукти не се препоръчва с Harvoni (вж. точка 4.4). Едновременното приложение с лекарствени продукти, които инхибират P-gp и/или BCRP може да повиши плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир без повишение на плазмената концентрация на

GS-331007; Harvoni може да се прилага едновременно с инхибитори на P-gp и/или BCRP. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия с ледипасвир/софосбувир, които да са медиирани от CYP450 ензими или UGT1A1 ензими.

Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин K

Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението с Harvoni, препоръчва се внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR).

Взаимодействия между Harvoni и други лекарствени продукти

Таблица 4 предоставя списък на установени или потенциални клинично значими лекарствени взаимодействия (където 90% доверителен интервал [ДИ] на съотношението на средната геометрична стойност на най-малките квадрати [GLSM] е в рамките на „↔“, по-голям „↑“ или по-малък „↓“ от предварително определените граници на еквивалентност). Описаните лекарствени взаимодействия се базират на проучвания, проведени с ледипасвир/софосбувир или с ледипасвир и софосбувир като отделни средства, или са предвидими лекарствени взаимодействия, които могат да се изяват при употреба на ледипасвир/софосбувир. Таблицата не е изчерпателна.

Таблица 4: Взаимодействия между Harvoni и други лекарствени продукти

Лекарствени продукти

 

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

 

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

 

продукти.

 

 

 

Средно съотношение

 

 

 

(90% доверителен

 

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

 

Cminа, б

 

СРЕДСТВА, ПОНИЖАВАЩИ КИСЕЛИННОСТТА

 

 

 

 

Разтворимостта на ледипасвир се намалява при

 

 

 

повишаване на рН. Очаква се лекарствените

 

 

 

продукти, които повишават стомашното рН, да

 

 

 

намаляват концентрация на ледипасвир.

Антиацидни средства

 

Препоръчва се да има интервал от 4 часа между

напр. алуминиев

 

Не е проучено

хидроксид или

 

взаимодействието.

приемите на Harvoni и антиацидното средство.

магнезиев хидроксид;

 

Очаквано:

 

калциев карбонат

 

↓ Ледипасвир

 

 

 

↔ Софосбувир

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(Повишение на

 

 

 

стомашното pH)

 

H2-рецепторни антагонисти

 

Възможно е H2-рецепторните антагонисти да се

Фамотидин

 

Ледипасвир

(40 mg единична доза)/

 

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

прилагат по едно и също или различно време с

ледипасвир (90 mg

 

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

Harvoni в доза, която не надвишава дозите,

единична доза)в/

 

 

сравними с фамотидин 40 mg два пъти дневно.

софосбувир (400 mg

 

Софосбувир

 

единична доза)в, г

 

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Едновременно

 

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

 

приложение на фамотидин

 

GS-331007

 

и Harvoniг

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Циметидинд

 

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

 

Низатидинд

 

(Повишение на

 

Ранитидинд

 

стомашното pH)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Фамотидин

Ледипасвир

 

(40 mg единична доза)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ледипасвир (90 mg

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

единична доза)в/

 

 

софосбувир (400 mg

Софосбувир

 

единична доза)в, г

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Прием на фамотидин

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

12 часа преди Harvoniг

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Повишение на

 

 

стомашното pH)

 

Инхибитори на протонната помпа

Дози с инхибитор на протонната помпа,

Омепразол

Ледипасвир

(20 mg един път дневно)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

сравними с омепразол 20 mg могат да бъдат

ледипасвир (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

прилагани едновременно с Harvoni.

единична доза)в/

Софосбувир

Инхибиторите на протонната помпа не трябва да

софосбувир (400 mg

бъдат приемани преди Harvoni.

единична доза)в

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Едновременно

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

приложение на омепразол

GS-331007

 

с Harvoni

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Ланзопразолд

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

 

 

Рабепразолд

 

 

Пантопразолд

(Повишение на

 

Езомепразолд

стомашното pH)

 

АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА

 

Амиодарон

Не е проучено

Да се използва, само ако не е налична друга

 

взаимодействието.

алтернатива. Препоръчва се внимателно

 

 

проследяване при приложение на този

 

 

лекарствен продукт с Harvoni (вж. точки 4.4 и

 

 

4.8).

Дигоксин

Не е проучено

Едновременното приложение на Harvoni с

 

взаимодействието.

дигоксин може да увеличи концентрацията на

 

Очаквано:

дигоксина. Препоръчва се повишено внимание и

 

↑ Дигоксин

проследяване на терапевтичните концентрации

 

↔ Ледипасвир

на дигоксин при едновременно приложение с

 

↔ Софосбувир

Harvoni.

 

GS-331007

 

 

(Инхибиция на P-gp)

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

Дабигатран етексилат

Не е проучено

Препоръчва се клинично наблюдение и търсене

 

взаимодействието.

на признаци за кървене и анемия, когато

 

Очаквано:

дабигатран етексилат се прилага съвместно с

 

↑ Дабигатран

Harvoni. Изследването на коагулацията помага

 

↔ Ледипасвир

за откриване на пациенти с повишен риск от

 

↔ Софосбувир

кървене, дължащ се на увеличена експозиция

 

GS-331007

към дабигатран.

 

(Инхибиция на P-gp)

 

 

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Антагонисти на

Взаимодействието не е

При всички антагонисти на витамин K се

витамин K

проучено.

препоръчва внимателно проследяване на INR.

 

 

Това се налага поради промените в

 

 

чернодробната функция по време на лечението с

 

 

Harvoni.

АНТИКОНВУЛСАНТИ

 

 

Карбамазепин

Не е проучено

Harvoni е противопоказан с карбамазепин,

Фенобарбитал

взаимодействието.

фенобарбитал и фенитоин - мощни индуктори

Фенитоин

Очаквано:

на P-gp в червата (вж. точка 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Индукция на P-gp)

 

Окскарбазепин

Не е проучено

Очаква се едновременното приложение на

 

взаимодействието.

Harvoni с окскарбазепин да понижи

 

Очаквано:

концентрацията на ледипасвир и софосбувир,

 

↓ Ледипасвир

което води до намален терапевтичен ефект на

 

↓ Софосбувир

Harvoni. Не се препоръчва подобно

 

GS-331007

едновременно приложение (вж. точка 4.4).

 

(Индукция на P-gp)

 

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА

 

Рифампицин (600 mg един

Не е проучено

Harvoni е противопоказан с рифампицин, мощен

път дневно)/ ледипасвир

взаимодействието.

индуктор на P-gp в червата (вж. точка 4.3).

(90 mg единична доза)г

Очаквано:

 

 

Рифампицин

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Наблюдавано:

 

 

Ледипасвир

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Индукция на P-gp)

 

Рифампицин (600 mg един

Не е проучено

 

път дневно)/ софосбувир

взаимодействието.

 

(400 mg единична доза)г

Очаквано:

 

 

Рифампицин

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Наблюдавано:

 

 

Софосбувир

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Индукция на P-gp)

 

 

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Рифабутин

Не е проучено

Harvoni е противопоказан с рифабутин, мощен

Рифапентин

взаимодействието.

индуктор на P-gp в червата (вж. точка 4.3).

 

Очаквано:

 

 

↓ Ледипасвир

Очаква се едновременното приложение на

 

↓ Софосбувир

Harvoni с рифапентин да понижи

 

GS-331007

концентрацията на ледипасвир и софосбувир,

 

 

което да доведе до намален терапевтичен ефект

 

(Индукция на P-gp)

на Harvoni. Такова едновременно приложение не

 

 

се препоръчва.

HCV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА

 

Симепревир (150 mg един

Симепревир

Концентрациите на ледипасвир, софосбувир и

път дневно)/ ледипасвир

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

симепревир се повишават при едновременно

(30 mg един път дневно)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

приложение на симепревир с Harvoni. Не се

 

Ледипасвир

препоръчва едновременно приложение.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Симепревирз

Симепревир

 

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Софосбувир

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: ИНХИБИТОРИ НА ОБРАТНАТА ТРАНСКРИПТАЗА

Ефавиренц/

Ефавиренц

Не се налага коригиране на дозата на Harvoni

емтрицитабин/ тенофовир

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

или на ефавиренц/ емтрицитабин/ тенофовир

дизопроксил фумарат

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

дизопроксил фумарат.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

един път дневно)/

Емтрицитабин

 

ледипасвир (90 mg един

 

път дневно)в / софосбувир

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

(400 mg един път

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

дневно)в, г

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Тенофовир

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ледипасвир

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Софосбувир

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Емтрицитабин/

Емтрицитабин

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

рилпивирин/ тенофовир

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

на емтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовир

дизопроксил фумарат

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

дизопроксил фумарат.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

един път дневно)/

Рилпивирин

 

ледипасвир (90 mg един

 

път дневно)в/ софосбувир

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

(400 mg един път

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

дневно)в, г

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Тенофовир

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ледипасвир

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Софосбувир

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Абакавир/ ламивудин

Абакавир

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

(600 mg/ 300 mg един път

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

абакавир/ ламивудин.

дневно)/ ледипасвир

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

(90 mg един път дневно)в/

 

 

софосбувир (400 mg един

Ламивудин

 

път дневно)в, г

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ледипасвир

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Софосбувир

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: HIV ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ

Потенциран с ритонавир

Атазанавир

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

атазанавир

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

атазанавир (потенциран с ритонавир).

(300 mg/ 100 mg един път

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

дневно)/ ледипасвир

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

За комбинацията на тенофовир/емтрицитабин +

(90 mg един път дневно)в/

 

атазанавир/ритонавир, моля, вижте по-долу.

софосбувир (400 mg един

Ледипасвир

 

път дневно)в, г

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Софосбувир

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Потенциран с ритонавир

Атазанавир

Когато е прилаган с тенофовир дизопроксил

атазанавир (300 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

фумарат, използван в комбинация с

100 mg един път

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

атазанавир/ритонавир, Harvoni е повишил

дневно) + емтрицитабин/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

концентрацията на тенофовир.

тенофовир дизопроксил

Ритонавир

 

фумарат (200 mg/ 300 mg

Безопасността на тенофовир дизопроксил

един път дневно)/

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

фумарат при наличие на Harvoni и

ледипасвир (90 mg един

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

фармакокинетичен енхансер (напр. ритонавир

път дневно)в/ софосбувир

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

или кобицистат), не е установена.

(400 mg един път дневно)в,

Емтрицитабин

 

г

Комбинацията трябва да се използва с повишено

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

внимание и често проследяване на бъбречната

Едновременно

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

функция, ако няма други алтернативи (вж.

приложение

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

точка 4.4).

 

Тенофовир

Концентрациите на атазанавир също са

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

повишени с риск за повишаване на нивото на

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

билирубина/поява на жълтеница. Този риск е

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

дори по-висок, ако рибавирин се използва като

 

Ледипасвир

част от HCV лечението.

 

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Софосбувир

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Потенциран с ритонавир

Дарунавир

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

дарунавир

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

дарунавир (потенциран с ритонавир).

(800 mg/ 100 mg един път

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

дневно)/ ледипасвир

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

За комбинацията на тенофовир/емтрицитабин +

(90 mg един път дневно)г

Ледипасвир

дарунавир/ритонавир, моля, вижте по-долу.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Потенциран с ритонавир

Дарунавир

 

дарунавир

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg един път

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

дневно)/ софосбувир

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

(400 mg един път дневно)

Софосбувир

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Потенциран с ритонавир

Дарунавир

Когато е прилаган с дарунавир/ритонавир,

дарунавир (800 mg/

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

използван в комбинация с

100 mg един път

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

тенофовир дизопроксил фумарат, Harvoni е

дневно) + емтрицитабин/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

повишил концентрацията на тенофовир.

тенофовир дизопроксил

Ритонавир

 

фумарат (200 mg/ 300 mg

Безопасността на тенофовир дизопроксил

един път дневно)/

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

фумарат при наличие на Harvoni и

ледипасвир (90 mg един

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

фармакокинетичен енхансер (напр. ритонавир

път дневно)в/ софосбувир

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

или кобицистат), не е установена.

(400 mg един път дневно)в,

Емтрицитабин

 

г

Комбинацията трябва да се използва с повишено

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

внимание и често проследяване на бъбречната

Едновременно

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

функция, ако няма други алтернативи (вж.

приложение

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

точка 4.4).

 

Тенофовир

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ледипасвир

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Софосбувир

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

 

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Потенциран с ритонавир

Не е проучено

Прилаган с лопинавир/ритонавир и използван в

лопинавир +

взаимодействието.

комбинация с тенофовир дизопроксил фумарат,

емтрицитабин/ тенофовир

Очаквано:

Harvoni се очаква да повиши концентрацията на

дизопроксил фумарат

↑ Лопинавир

тенофовир.

 

↑ Ритонавир

Безопасността на тенофовир дизопроксил

 

 

 

↔ Емтрицитабин

фумарат при наличие на Harvoni и

 

↑ Тенофовир

фармакокинетичен енхансер (напр. ритонавир

 

↑ Ледипасвир

или кобицистат), не е установена.

 

 

 

↔ Софосбувир

Комбинацията трябва да се използва с повишено

 

GS-331007

внимание и често проследяване на бъбречната

 

 

функция, ако няма други алтернативи (вж.

 

 

точка 4.4).

Потенциран с ритонавир

Не е проучено

Очаква се едновременното приложение на

типранавир

взаимодействието.

Harvoni с типранавир (потенциран с ритонавир)

 

Очаквано:

да понижи концентрацията на ледипасвир, което

 

↓ Ледипасвир

да доведе до намален терапевтичен ефект на

 

↓ Софосбувир

Harvoni. Не се препоръчва едновременно

 

GS-331007

приложение.

 

(Индукция на P-gp)

 

HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: ИНХИБИТОРИ НА ИНТЕГРАЗАТА

Ралтегравир

Ралтегравир

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

(400 mg два пъти дневно)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

ралтегравир.

ледипасвир (90 mg един

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

път дневно)г

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ледипасвир

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Ралтегравир

Ралтегравир

 

(400 mg два пъти дневно)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

софосбувир (400 mg един

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

път дневно)г

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Софосбувир

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Елвитегравир/

Не е проучено

Когато е прилаган с елвитегравир/ кобицистат/

кобицистат/

взаимодействието.

емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат,

емтрицитабин/ тенофовир

Очаквано:

Harvoni се очаква да повиши концентрацията на

дизопроксил фумарат

↔ Емтрицитабин

тенофовир.

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ Тенофовир

 

300 mg един път дневно)/

Наблюдавано:

Безопасността на тенофовир дизопроксил

ледипасвир (90 mg един

фумарат при наличие на Harvoni и

път дневно)в/ софосбувир

Елвитегравир

фармакокинетичен енхансер (напр. ритонавир

(400 mg един път дневно)в

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

или кобицистат), не е установена.

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Комбинацията трябва да се използва с повишено

 

Кобицистат

внимание и често проследяване на бъбречната

 

функция, ако няма други алтернативи (вж.

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

точка 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ледипасвир

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Софосбувир

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Долутегравир

Не е проучено

Не се налага корекция на дозата.

 

взаимодействието.

 

 

Очаквано:

 

 

↔ Долутегравир

 

 

↔ Ледипасвир

 

 

↔ Софосбувир

 

 

GS-331007

 

РАСТИТЕЛНИ ДОБАВКИ

 

 

Жълт кантарион

Не е проучено

Harvoni е противопоказан с жълт кантарион,

 

взаимодействието.

мощен индуктор на P-gp в червата (вж.

 

Очаквано:

точка 4.3).

 

↓ Ледипасвир

 

 

↓ Софосбувир

 

 

GS-331007

 

 

(Индукция на P-gp)

 

ИНХИБИТОРИ НА HMG-CoA РЕДУКТАЗАТА

 

Розувастатинж

↑ Розувастатин

Едновременното приложение на Harvoni с

 

 

розувастатин може значително да повиши

 

(Инхибиция на

концентрацията на розувастатин (повишение на

 

лекарствени

AUC в пъти), което се свързва с повишен риск

 

транспортери OATP и

от миопатия, включително рабдомиолиза.

 

BCRP)

Едновременното приложение на Harvoni с

 

 

розувастатин е противопоказано (вж. точка 4.3).

 

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Правастатинж

↑ Правастатин

Едновременно приложение на Harvoni с

 

 

правастатин може значително да повиши

 

 

концентрацията на правастатин, което се

 

 

свързва с повишен риск от миопатия. При тези

 

 

пациенти се препоръчва клинично и

 

 

биохимично проследяване, като може да се

 

 

наложи корекция на дозата (вж. точка 4.4).

Други статини

Очаквано:

Не могат да бъдат изключени взаимодействия с

 

↑ Статини

други инхибитори на HMG-CoA редуктазата.

 

 

При едновременно приложение с Harvoni,

 

 

трябва да се обмисли прилагане на намалена

 

 

доза статини и да се предприеме внимателно

 

 

проследяване за поява на нежелани реакции към

 

 

статини (вж. точка 4.4).

НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ

 

Метадон

Не е проучено

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

 

взаимодействието.

метадон.

 

Очаквано:

 

 

↔ Ледипасвир

 

Метадон

R-метадон

 

(Поддържаща терапия с

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

метадон [30 до

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/дневно]) /

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

софосбувир (400 mg един

S-метадон

 

път дневно)г

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Софосбувир

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

ИМУНОСУПРЕСОРИ

 

 

Циклоспоринж

Не е проучено

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

 

взаимодействието.

циклоспорин.

 

Очаквано:

 

 

↑ Ледипасвир

 

 

↔ Циклоспорин

 

Циклоспорин

Циклоспорин

 

(600 mg единична доза)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

софосбувир (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

единична доза)з

Софосбувир

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Лекарствени продукти

Ефекти върху нивата

Препоръки относно едновременното

по терапевтични области

на лекарствените

приложение с Harvoni

 

продукти.

 

 

Средно съотношение

 

 

(90% доверителен

 

 

интервал) за AUC, Cmax,

 

 

Cminа, б

 

Такролимус

Не е проучено

Не се налага корекция на дозата на Harvoni или

 

взаимодействието.

такролимус.

 

Очаквано:

 

 

↔ Ледипасвир

 

Такролимус

Такролимус

 

(5 mg единична доза)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

софосбувир (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

единична доза)з

Софосбувир

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/ етинил

Норелгестромин

Не се налага корекция на дозата на пероралните

естрадиол (норгестимат

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

контрацептиви.

0,180 mg/ 0,215 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,25 mg/ етинил естрадиол

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

0,025 mg)/ ледипасвир

 

 

(90 mg един път дневно)г

Норгестрел

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Етинил естрадиол

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Норгестимат/ етинил

Норелгестромин

 

естрадиол (норгестимат

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,180 mg/ 0,215 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,25 mg/ етинил естрадиол

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

0,025 mg)/ софосбувир

 

 

(400 mg един път дневно)г

Норгестрел

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Етинил естрадиол

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a. Средно съотношение (90% ДИ) на фармакокинетичните параметри на лекарствата, прилагани едновременно с едното от двете изпитвани лекарства и с комбинацията им. Липса на ефект = 1,00.

б. Всички проучвания за взаимодействия са проведени при здрави доброволци. в. Приложен като Harvoni.

г. Липса на фармакокинетични взаимодействия в интервала 70-143%.

д. Това са лекарства от един клас, в който могат да се предвидят сходни взаимодействия.

е. Разделено приложение (на 12 часа) на атазанавир/ритонавир + емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или дарунавир/ритонавир + емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат и Harvoni са дали сходни резултати.

ж. Това проучване е проведено в присъствието на две други антивирусни средства с директно действие. з. Граници на биоеквивалентност/еквивалентност 80-125%.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/ контрацепция при жени и мъже

Когато Harvoni се използва в комбинация с рибавирин, трябва да се внимава изключително много, за да се избегне бременност при пациентки жени или партньорки на пациенти мъже. Установени са значителни тератогенни и/или ембриоцидни ефекти при всички животински видове, експонирани на рибавирин. Жените с детероден потенциал или техните партньори трябва да използват ефективна форма на контрацепция по време на лечението и в продължение на известен период от време след завършване на лечението, както се препоръчва в Кратката характеристика на продукта рибавирин. Вижте Кратката характеристика на продукта рибавирин за допълнителна информация.

Бременност Липсват или има ограничени данни (за изхода на бременност при по-малко от 300 случая) от

употребата на ледипасвир, софосбувир или Harvoni при бременни жени.

Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Не са наблюдавани значителни ефекти на ледипасвир или софосбувир върху развитието на фетуса при плъхове и зайци. Не е било възможно обаче напълно да се оценят границите на постигнатата при плъхове експозиция към софосбувир в сравнение с тази при хора в препоръчителната клинична доза (вж. точка 5.3).

Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Harvoni по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ледипасвир или софосбувир и неговите метаболити се екскретират в кърмата.

Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на ледипасвир и метаболити на софосбувир в млякото (вж. точка 5.3).

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. По тази причина Harvoni не трябва да се прилага в периода на кърмене.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на Harvoni върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ледипасвир или софосбувир върху фертилитета.

При едновременна употреба на рибавирин с Harvoni важат противопоказанията по отношение употребата на рибавирин по време на бременност и кърмене (вж. също Кратката характеристика на продукта рибавирин).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Harvoni (прилаган самостоятелно или в комбинация с рибавирин) не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, обаче, трябва да бъдат уведомявани, че умората е била по-честа при пациенти, лекувани с ледипасвир/софосбувир в сравнение с плацебо.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Оценката на безопасността на ледипасвир/софосбувир се основава на сборни данни от три

клинични проучвания фаза 3 (ION-3, ION-1 и ION-2), обхващащи 215, 539 и 326 пациенти, приемали ледипасвир/софосбувир в продължение съответно на 8, 12 и 24 седмици; и 216, 328 и 328 пациенти, приемали комбинирана терапия с ледипасвир/софосбувир + рибавирин в

продължение съответно на 8, 12 и 24 седмици. Тези проучвания не са включвали контролна група, в която пациентите не получават ледипасвир/софосбувир. Допълнителните данни включват едно двойносляпо сравнение между безопасността на ледипасвир/софосбувир (12 седмици) и плацебо при 155 пациенти с цироза (вж. точка 5.1).

Делът на пациентите, които окончателно са прекратили лечението поради нежелани реакции е 0%, < 1% и 1% за пациентите, приемали ледипасвир/софосбувир в продължение съответно на 8, 12 и 24 седмици; и < 1%, 0% и 2% за пациентите, приемали комбинирана терапия с ледипасвир/софосбувир + рибавирин в продължение съответно на 8, 12 и 24 седмици.

При клинични проучвания умората и главоболието са били по-чести при пациенти, лекувани с ледипасвир/софосбувир в сравнение с плацебо. Когато ледипасвир/софосбувир е проучван с рибавирин, най-честите нежелани лекарствени реакции от комбинираната терапия с ледипасвир/софосбувир + рибавирин са в съответствие с известния профил на безопасност на рибавирин, без да се увеличава честотата или тежестта на очакваните нежелани лекарствени реакции.

Следните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при Harvoni (Таблица 5). Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. Честотите се дефинират както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или много редки (< 1/10 000).

Таблица 5: Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани с Harvoni

Честота

Нежелана лекарствена реакция

Нарушения на нервната система:

Много чести

главоболие

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести

обрив

С неизвестна честота

ангиоедем

Общи нарушения:

 

Много чести

умора

Пациенти с декомпенсирана цироза и/или пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация, или след чернодробна трансплантация Профилът на безопасност на ледипасвир/софосбувир с рибавирин за 12 или 24 седмици при

пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване и/или при пациенти след чернодробна трансплантация, е бил оценен в две открити проучвания (SOLAR-1 и SOLAR-2). Не са забелязани нови нежелани лекарствени реакции сред пациенти с декомпенсирана цироза и/или пациенти, които са били след чернодробна трансплантация и които са получавали ледипасвир/софосбувир с рибавирин. Въпреки че нежелани реакции, включително тежки нежелани реакции, са се получавали по-често в това проучване, в сравнение с проучванията, които са изключили декомпенсирани пациенти и/или пациенти, които са били след чернодробна трансплантация, наблюдаваните нежелани реакции са били онези, очаквани като клинични последствия от напреднало чернодробно заболяване и/или трансплантация, или са били в съответствие с известния профил на безопасност на рибавирин (вж. точка 5.1 за подробности относно това проучване).

Спадове на хемоглобина до < 10 g/dl и < 8,5 g/dl по време на лечение са получавани при съответно 39% и 13% от пациентите, лекувани с ледипасвир/софосбувир с рибавирин. Рибавирин е бил прекратен при 15% от пациентите.

7% от реципиентите на чернодробни трансплантанти са имали промяна в тяхната имуносупресивна терапия.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Harvoni при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Описание на избрани нежелани реакции

Сърдечни аритмии

Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато Harvoni се използва с едновременно прилаган амиодарон и/или други лекарства, които понижават сърдечната честота (вж. точки 4.4 и 4.5).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Най-високите документирани дози ледипасвир и софосбувир са съответно 120 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни и единична доза от 1 200 mg. При тези проучвания, проведени при здрави доброволци, не са наблюдавани неблагоприятни ефекти за тези дозови нива и нежеланите реакции са сходни по честота и тежест на тези, съобщавани в групите на лечение с плацебо. Ефектите при по-високи дози не са известни.

Няма специфичен антидот при предозиране на Harvoni. В случай на предозиране пациентът трябва да се следи за признаци на интоксикация. Лечението при предозиране с Harvoni се състои от общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничния статус на пациента. Малко вероятно е хемодиализата да доведе до значимо премахване на ледипасвир, тъй като ледипасвир се свързва във висока степен с плазмените протеини. С хемодиализа може ефективно да бъде премахнат основният циркулиращ метаболит на софосбувир GS-331007, със степен на екстракция 53%.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Директно действащо антивирусно средство, ATC код: J05AX65

Механизъм на действие

Ледипасвир е HCV инхибитор, насочен към HCV NS5A протеина, който е от съществено значение както за репликацията на РНК, така и за сглобяването на вирионите на HCV. В момента не е възможно биохимично потвърждаване на инхибирането на NS5A от ледипасвир, защото NS5A няма ензимна функция. In vitro проучвания за селектиране на резистентност и кръстосана резистентност показват, че механизмът на действие на ледипасвир е насочен към

NS5A.

Софосбувир представлява пангенотипен инхибитор на HCV NS5B РНК-зависимата

РНК полимераза, която е от съществено значение за вирусната репликация. Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което се подлага на вътреклетъчен матаболизъм, за да се превърне във фармакологично активния уридинов аналог трифосфат (GS-461203), който може да бъде включен в HCV-РНК от NS5B полимеразата и действа като терминатор на веригата. GS-461203 (активният метаболит на софосбувир) не е нито инхибитор на човешките ДНК и РНК полимерази, нито инхибитор на митохондриалната РНК полимераза.

Антивирусна активност

Стойностите на EC50 на ледипасвир и софосбувир срещу репликони в пълна дължина или химерни репликони, кодиращи NS5A и NS5B секвенции от клинични изолати са представени подробно на Таблица 6. Наличието на 40% човешки серум не оказва ефект върху анти-HCV активността на софосбувир, но понижава 12 пъти анти-HCV активността на ледипасвир срещу HCV репликони на генотип 1a.

Таблица 6: Активност на ледипасвир и софосбувир срещу химерни репликони

Репликон

Активност на ледипасвир (EC50, nM)

Активност на софосбувир (EC50, nM)

генотипове

 

 

 

 

Стабилни

NS5A преходни

Стабилни

NS5B преходни

 

репликони

репликони

репликони

репликони

 

 

Медиана

 

Медиана

 

 

(граници)a

 

(граници)a

Генотип 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Генотип 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Генотип 2a

21-249

-

29 (14-81)

Генотип 2b

16-530б

-

15б

-

Генотип 3a

-

81 (24-181)

Генотип 4a

0,39

-

-

Генотип 4d

0,60

-

-

-

Генотип 5a

0,15б

-

15б

-

Генотип 6a

1,1б

-

14б

-

Генотип 6e

264б

-

-

-

a. Преходни репликони, носещи NS5A или NS5B от изолати при пациенти.

б. Химерните репликони, носещи NS5A гени от генотип 2b, 5a, 6a и 6e са използвани за изследване на ледипасвир, докато химерните репликони, носещи NS5B гени от генотип 2b, 5a или 6a са използвани за тестване на софосбувир.

Резистентност

В клетъчна култура

Селектирани са HCV репликони, за генотип 1a и 1b, в клетъчна култура, с намалена чувствителност към ледипасвир. Намалената чувствителност към ледипасвир е асоциирана с първичната субституция Y93H в NS5A, както при генотип 1a, така и при генотип 1b. В допълнение, при репликоните с генотип 1a се е развила субституция Q30E. Място- специфичната мутагенеза на NS5A RAV показва, че субституциите, обуславящи промяна в чувствителността към ледипасвир в пъти > 100 и ≤ 1 000 са Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T при генотип 1a, и P58D и Y93S при генотип 1b; и субституциите, обуславящи промяна в чувствителността в пъти > 1 000 са M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S при генотип 1a, и A92K и Y93H при генотип 1b.

Вклетъчна култура са селектирани HCV репликони с намалена чувствителност към софосбувир за няколко генотипа, включително 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Намалената чувствителност към софосбувир е асоциирана с първичната субституция S282T в NS5B във всички изследвани репликон генотипове. Място-специфичната мутагенеза на субституцията S282T в репликони на 8 генотипа обуславя 2- до 18-пъти намалена чувствителност към софосбувир и намален репликационен вирусен капацитет с 89% до 99% в сравнение със съответния див тип.

Вклинични проучвания – генотип 1

Всборен анализ на пациенти, които са получавали ледипасвир/софосбувир при проучвания фаза 3 (ION-3, ION-1 и ION-2), 37 пациенти (29 с генотип 1a и 8 с генотип 1b) отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради вирусологичен неуспех или ранно преустановяване на лечението с проучваното лекарство и имат HCV РНК > 1 000 IU/ml. След изходно ниво, данни от дълбоко секвениране на NS5A и NS5B (гранична стойност на теста от 1%) са налични съответно за 37/37 и 36/37 пациенти.

Наблюдавани са варианти, свързани с резистентността (resistance-associated variants, RAV) на NS5A в изолати след изходно ниво при 29/37 пациенти (22/29 генотип 1a и 7/8 генотип 1b), които не постигат траен вирусологичен отговор (ТВО). От 29 пациенти с генотип 1а, които

отговарят на изискванията за анализ на резистентността, 22/29 (76%) пациенти са имали една или повече NS5A RAV на позиции K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 към момента на вирусологичния неуспех, докато останалите 7/29 пациенти са нямали установени NS5A RAV към момента на вирусологичния неуспех. Най-честите варианти са били Q30R, Y93H и L31M. От 8 пациенти с генотип 1а, които отговарят на изискванията за анализ на резистентността, 7/8 (88%) пациенти са имали една или повече NS5A RAV на позиции L31 и Y93 към момента на вирусологичния неуспех, докато 1/8 пациенти са нямали NS5A RAV към момента на вирусологичния неуспех. Най-често срещаният вариант е Y93H. Сред 8 пациенти, които не са имали NS5A RAV към момента на вирусологичния неуспех, 7 пациенти са получили 8-седмично лечение (n = 3 с ледипасвир/софосбувир; n = 4 с ледипасвир/софосбувир + рибавирин) и 1 пациент e приемал ледипасвир/софосбувир в продължение на 12 седмици. При фенотипни анализи, изолатите след изходно ниво от пациенти, които са имали NS5A RAV към момента на вирусологичния неуспех показват 20- до най-малко 243-кратно (най-високата изследвана доза) намалена чувствителност към ледипасвир. Място-специфичната мутагенеза на субституцията Y93H, както в генотип 1a, така и в генотип 1b, както и субституцията Q30R и L31M в генотип 1a обуславя високи нива на понижена чувствителност към ледипасвир (промяна на EC50 в пъти по-голяма, от 544-кратна до 1 677-кратна).

Сред пациентите след трансплантация с компенсирано чернодробно заболяване или пациентите с декомпенсирано чернодробно заболяване, преди или след трансплантация (проучвания SOLAR-1 и SOLAR-2), рецидивите са свързани с откриването на един или повече от следните

NS5A RA варианти: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C при 12/14 пациенти с генотип 1a и L31M, Y93H/N при 6/6 пациенти с генотип 1b.

Открита е E237G субституция в NS5B при 3 участника (1 генотип 1b и 2 генотип 1a) в проучванията Фаза 3 (ION-3, ION-1 и ION-2) и 3 участника с генотип 1a инфекция в проучванията SOLAR-1 и SOLAR-2 в момента на рецидив. Субституцията E237G показва 1,3- кратно понижение на чувствителността към софосбувир в изследването на репликона с генотип 1a. Клиничната значимост на тази субституция е неизвестна към момента.

Субституция S282T в NS5B, която е свързаната с резистентност към софосбувир, не е била установена при нито един от изолатите при вирусологичен неуспех от проучванията фаза 3. Обаче, субституция NS5B S282T в комбинация със субституции L31M, Y93H и Q30L на NS5A е открита при един пациент към момента на вирусологичния неуспех след 8-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир от проучването фаза 2 (LONESTAR). Впоследствие този пациент е бил отново лекуван с ледипасвир/софосбувир + рибавирин в продължение на 24 седмици и след повторното лечение е постигнал ТВО.

Впроучването SIRIUS (вж. „Клинична ефикасност и безопасност“ по-долу) 5 пациенти с инфекция с генотип 1 са имали рецидиви след лечение с ледипасвир/софосбувир, с или без рибавирин. Наблюдавани са NS5A RAV при рецидиви при 5/5 пациенти (за генотип 1a: Q30R/H

+L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; за генотип 1b: Y93H [n = 3]).

Вклинични проучвания – генотип 2, 3, 4, 5 и 6

NS5A RAV: Нито един пациент, инфектиран с генотип 2, не е получил рецидив в клиничното проучване и по тази причина няма данни по отношение на NS5A RAV към момента на неуспеха.

При пациенти, инфектирани с генотип 3, с вирусологичен неуспех, обичайно не се установява развитие на NS5A RAV (включително увеличаване на наличните RAV на изходно ниво) към момента на неуспеха (n = 17).

При инфекция с генотип 4, 5 и 6 само малък брой пациенти са били оценени (общо 5 пациенти с неуспех). Субституцията Y93C в NS5A се е появила в HCV при 1 пациент (генотип 4), докато наличните на изходно ниво NS5A RAV са били наблюдавани към момента на неуспеха при всички пациенти. В проучването SOLAR-2, един пациент с генотип 4d е развил E237G

субституция в NS5B в момента на рецидив. Клиничната значимост на тази субституция е неизвестна към момента.

NS5B RAV: Субституцията S282T в NS5B се е появила в HCV при 1/17 случая на неуспех с генотип 3 и в HCV при 1/3, 1/1 и 1/1 случая на неуспех, съответно с генотип 4-, 5- и 6.

Ефект на свързаните с резистентност към HCV варианти на изходно ниво върху резултата от лечението

Генотип 1

Анализите са проведени с цел изучаване на връзката между предварително съществуващи на изходно ниво NS5A RAV и резултата от лечението. В сборния анализ на проучвания фаза 3, 16% от пациентите са имали NS5A RAV на изходно ниво, установени чрез популационно секвениране или дълбоко секвениране, независимо от подтипа. NS5A RAV на изходно ниво са били свръхпредставени при пациенти, които са получили рецидив в проучванията Фаза 3 (вижте „Клинична ефикасност и безопасност“).

След 12 седмици лечение с ледипасвир/софосбувир (без рибавирин) при лекувани преди това пациенти (рамо 1 на проучване ION-2) 4/4 пациенти с изходни NS5A RAV, обуславящи

100-кратна промяна в чувствителността към ледипасвир са постигнали ТВО. За същото рамо на лечение, се е развил рецидив при 4/13 (31%) пациенти с изходни NS5A RAV, обуславящи > 100-кратна промяна в чувствителността към лепидасвир, в сравнение с 3/95 (3%) от пациентите без никакви изходни RAV или RAV, обуславящи ≤ 100-кратна промяна в чувствителността към лепидасвир.

След 12 седмици на лечение с ледипасвир/софосбувир с рибавирин при лекувани преди това пациенти с компенсирана цироза (SIRIUS, n = 77), 8/8 пациенти с изходни NS5A RAV обуславящи > 100-кратно понижена чувствителност към ледипасвир, са постигнали ТВО12.

Сред пациентите след трансплантация с компенсирано чернодробно заболяване (проучвания SOLAR-1 и SOLAR-2) не се е получил рецидив при пациенти с изходни NS5A RAV (n = 23) след 12 седмици на лечение с ледипасвир/софосбувир + рибавирин. Сред пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (преди и след трансплантация), 4/16 (25%) от пациентите с NS5A RAV, обуславящи > 100-кратна резистентност, са получили рецидив след 12 седмици на лечение с ледипасвир/софосбувир + рибавирин, в сравнение с 7/120 (6%) от пациентите без никакви изходни NS5A RAV или RAV, обуславящи ≤ 100-кратна промяна.

При пациентите в групата на NS5A RAV, са наблюдавани следните субституции в генотип 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотип 1б (Y93H), обуславящи

> 100-кратна промяна. Коефициентът на такива NS5A RAV на изходно ниво, наблюдавани при дълбоко секвениране, е варирал от много нисък (гранична стойност на теста = 1%) до висок (основната част от плазмената популация).

Субституция S282T, която е свързана с резистентност към софосбувир, не е открита в NS5B секвенцията на изходно ниво на никой от пациентите в проучванията фаза 3, чрез популационно секвениране или дълбоко секвениране. ТВО е постигнат при всичките

24 пациенти (n = 20 с L159F+C316N; n = 1 с L159F; и n = 3 с N142T), които на изходно ниво са имали варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори.

Генотип 2, 3, 4, 5 и 6

Поради ограничения обхват на проучванията, ефектът на изходните NS5A RAV върху резултата от лечението при пациенти с CHC генотип 2, 3, 4, 5 или 6 не е напълно оценен. Не са наблюдавани големи разлики в резултатите при наличието или липсата на изходни NS5A RAV.

Кръстосана резистентност

Ледипасвир е напълно активен срещу NS5B субституцията S282T, свързана с резистентност към софосбувир, докато всички NS5A субституции, свързани с резистентност към ледипасвир

са напълно чувствителни към софосбувир. И софосбувир, и ледипасвир са напълно активни срещу субституции, свързани с резистентност към други класове директно действащи антивирусни средства с различни механизми на действие, като NS5B ненуклеозидни инхибитори и NS3 протеазни инхибитори. NS5A субституциите, обуславящи резистентност към ледипасвир, могат да понижат антивирусната активност на други инхибитори на NS5A.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на Harvoni (ледипасвир [LDV]/софосбувир [SOF]) е проучена в три открити проучвания фаза 3 с налични данни за общо 1 950 пациенти с CHC генотип 1. Трите проучвания фаза 3 обхващат едно проучване, проведено при нелекувани преди това пациенти без цироза (ION-3); едно проучване при нелекувани преди това пациенти с цироза и без цироза (ION-1); и едно проучване при пациенти с цироза и без цироза с неуспешно предходно базирано на интерферон лечение, включващо и схеми с HCV протеазен инхибитор (ION-2). Пациентите в тези проучвания са били с компенсирано чернодробно заболяване. Всичките три проучвания фаза 3 оценяват ефикасността на ледипасвир/софосбувир със или без рибавирин.

Продължителността на лечението е фиксирана при всяко проучване. Серумните стойности на HCV РНК са измерени по време на клиничните проучвания чрез теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) за High Pure System. Анализът има долна граница на количествено определяне (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. Траен вирусологичен отговор (ТВО) е първичната крайна цел за определяне честотата на излекуване на HCV, дефиниран като HCV РНК под LLOQ 12 седмици след спиране на лечението.

Нелекувани преди това възрастни без цироза – ION-3 (проучване 0108) – генотип 1

ION-3 оценява 8-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир, със или без рибавирин, и 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир при нелекувани преди това пациенти без цироза с CHC генотип 1. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 към една от трите терапевтични групи и са стратифицирани по генотип на HCV (1a срещу 1b).

Таблица 7: Демографски и изходни характеристики в проучване ION-3

Разпределение на

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

ОБЩО

пациентите

8 седмици

8 седмици

12 седмици

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Възраст (години): медиана

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(граници)

 

 

 

 

 

 

 

 

Мъжки пол

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Раса: чернокожи/ афро-

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

американци

 

 

 

 

 

 

 

 

бели

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Генотип 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)а

Генотип IL28CC

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Оценка по Metavir, определена чрез фибро-тестб

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Не подлежи на

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

интерпретация

 

 

 

 

 

 

 

 

а. Един пациент в рамото за 8-седмично лечение с LDV/SOF не е имал потвърден генотип 1 подтип.

б. Резултати от фибро-теста, които не липсват, са нанесени върху резултатите по скалата Metavir, както следва:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Таблица 8: Честота на отговор в проучване ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 седмици

8 седмици

12 седмици

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

ТВО

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Резултат при пациенти без ТВО

 

 

 

 

 

 

Вирусологичен неуспех по време

0/215

0/216

0/216

на лечението

 

 

 

 

 

 

Рецидива

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Другиб

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Генотип

 

 

 

 

 

 

Генотип 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Генотип 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Резултатите от 8-седмичното лечение с ледипасвир/софосбувир без рибавирин са съпоставими на тези с 8-седмичното лечение с ледипасвир/софосбувир с рибавирин (разлика между леченията 0,9%; 95% доверителен интервал: -3,9% до 5,7%) и с 12-седмичното лечение с ледипасвир/софосбувир (разлика между леченията -2,3%; 97,5% доверителен интервал: -7,2% до 3,6%). Сред пациентите с HCV РНК < 6 милиона IU/ml на изходно ниво, ТВО е 97% (119/123) при 8-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир и 96% (126/131) при 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир.

Таблица 9: Честота на рецидив спрямо изходните характеристики на проучване ION-3, популация с вирусологичен неуспех*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 седмици

8 седмици

12 седмици

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Пол

 

 

 

 

 

 

Mъжки

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Женски

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

Генотип IL28

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

не-CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

HCV РНК на изходния момента

 

 

 

 

 

 

HCV РНК < 6 милиона IU/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV РНК ≥ 6 милиона IU/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Пациенти, които са загубени за проследяване или изключени поради оттегляне на съгласие.

а. Стойностите на HCV РНК са определени с помощта на теста на Roche TaqMan; стойностите на HCV РНК за даден пациент могат да варират при всяка отделна визита.

Нелекувани преди това възрастни със или без цироза – ION-1 (проучване 0102) – генотип 1

ION-1 е било едно рандомизирано, открито проучване за оценка на 12- и 24-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир, със или без рибавирин, при 865 нелекувани преди това пациенти с CHC генотип 1, включително тези с цироза (рандомизирани в съотношение 1:1:1:1). Рандомизирането е било стратифицирано в зависимост от наличието или липсата на цироза и HCV генотип (1a срещу 1b).

Таблица 10: Демографски и изходни характеристики в проучването ION-1

Разпределение на

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ОБЩО

пациентите

12 седмици

RBV

24 седмици

RBV

 

 

(n = 214)

12 седмици

(n = 217)

24 седмици

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Възраст (години): медиана

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(граници)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мъжки пол

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (255)

Раса: чернокожи/ афро-

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

американци

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бели

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Генотип 1aа

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

Генотип IL28CC

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Оценка по Metavir, определена чрез фибро-тестб

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Не подлежи на

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

интерпретация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а. Двама пациенти в рамото за 12-седмично лечение с LDV/SOF, един пациент в рамото за 12-седмично лечение с LDV/SOF + RBV, двама пациенти в рамото за 24-седмично лечение с LDV/SOF и двама пациенти в рамото за 24-седмично лечение с LDV/SOF + RBV не са имали потвърден генотип 1 подтип.

б. Резултати от фибро-теста, които не липсват, са нанесени върху резултатите по скалата Metavir, както следва:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Таблица 11: Честота на отговор в проучване ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

 

12 седмици

RBV

24 седмици

RBV

 

(n = 214)

12 седмици

(n = 217)

24 седмици

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

ТВО

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Резултат при пациенти без ТВО

 

 

 

 

 

 

 

Вирусологичен неуспех по

0/213а

0/217

< 1% (1/217)

0/216

време на лечението

 

 

 

 

 

 

 

Рецидивб

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Другив

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Честоти на ТВО за избрани подгрупи

 

 

 

 

 

 

Генотип

 

 

 

 

 

 

 

Генотип 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Генотип 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Цирозаг

 

 

 

 

 

 

 

Не

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Да

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a. Един пациент е изключен от рамото за 12-седмично лечение с LDV/SOF и един пациент е изключен от рамото за 24-седмично лечение с LDV/SOF+RBV, тъй като и двамата пациенти са били инфектирани с генотип 4 CHC.

б. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

в. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

г. Пациенти с неопределен статус за цироза са били изключени от анализа на тази подгрупа.

Лекувани преди това възрастни със или без цироза – ION-2 (проучване 0109) – Генотип 1

ION-2 е рандомизирано, открито проучване, което оценява 12- и 24-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир, със или без рибавирин (рандомизирани в съотношение 1:1:1:1), при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, със или без цироза, с неуспешна предходна базирана на интерферон терапия, включваща и схеми с HCV протеазен инхибитор. Рандомизирането е било стратифицирано в зависимост от наличието или липсата на цироза, генотип на HCV (1a срещу 1b) и отговор на предходна терапия за HCV (рецидив/вирусологичен пробив срещу липса на отговор).

Таблица 12: Демографски и изходни характеристики в проучване ION-2

Разпределение на

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ОБЩО

пациентите

12 седмици

RBV

24 седмици

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 седмици

(n = 109)

24 седмици

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Възраст (години):

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

медиана (граници)

 

 

 

 

 

 

Мъжки пол

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Раса: чернокожи/

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

афро-американци

 

 

 

 

 

 

бели

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Генотип 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Предходна терапия за HCV

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)а

HCV протеазен

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)а

инхибитор +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

Генотип IL28CC

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Оценка по Metavir,

определена чрез фибро-тестб

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Не подлежи на

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

интерпретация

 

 

 

 

 

 

а. Един пациент в рамената за 24-седмично лечение с LDV/SOF и един пациент в рамото за 24-седмично лечение с LDV/SOF+RBV са имали неуспешни предходни терапии със схема, базирана на не-пегилиран интерферон.

б. Резултати от фибро-теста, които не липсват, са нанесени върху резултатите по скалата Metavir, както следва:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Таблица 13: Честота на отговор в проучване ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 седмици

12 седмици

24 седмици

24 седмици

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

ТВО

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Резултат при пациенти без

ТВО

 

 

 

 

 

Вирусологичен

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

неуспех по време на

 

 

 

 

 

 

лечението

 

 

 

 

 

 

Рецидива

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Другиб

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Честоти на ТВО за избрани

подгрупи

 

 

 

 

Генотип

 

 

 

 

 

 

Генотип 1a

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Генотип 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Цироза

 

 

 

 

 

 

Не

95%

(83/87)

100% (88/88)в

99% (85/86)в

99% (88/89)

Даг

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Предходна терапия за HCV

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

HCV протеазен

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

инхибитор +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

в. Пациенти с неопределен статус за цироза са били изключени от анализа на тази подгрупа.

г. Оценка по скалата Metavir = 4 или оценка по Ishak ≥ 5 чрез чернодробна биопсия или резултат от фибротест > 0,75

и (APRI) > 2.

Таблица 14 представя честотата на отговор при 12-седмичните схеми на лечение (със или без рибавирин) за избрани подгрупи (вижте също предходната точка „Ефект на свързаните с резистентност към HCV варианти на изходно ниво върху резултата от лечението“). При пациенти без цироза рецидиви са се получавали само при наличие на NS5A RAV на изходно ниво и по време на терапия с ледипасвир/софосбувир без рибавирин. При пациенти с цироза рецидиви са се получавали и при двете схеми на лечение, както при отсъствие, така и при наличие на NS5A RAV на изходно ниво.

Таблица 14: Честота на отговор за избрани подгрупи в проучване ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 седмици

12 седмици

24 седмици

24 седмици

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Брой на пациенти с отговор в

 

 

края на лечението

 

 

 

 

 

 

Цироза

 

 

 

 

 

 

Не

5% (4/86)а

0% (0/88)б

0%

(0/86)б

0%

(0/88)

Да

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Наличие на свързани с резистентност към NS5A субституции на изходно нивов

 

 

Не

3% (3/91)г

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)е

Да

24% (4/17)д

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

а. Тези 4 пациенти с рецидиви, които не са имали цироза, са имали на изходно ниво, полиморфизми, свързани с резистентност към NS5A.

б. Пациенти с неопределен статус за цироза са били изключени от анализа на тази подгрупа.

в. Анализът (чрез дълбоко секвениране) е включил свързани с резистентност към NS5A полиморфизми, които са обусловили > 2,5-кратна промяна в EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T и Y93C/F/H/N/S за инфекция с HCV генотип 1a и L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K и Y93C/H/N/S за инфекция с HCV генотип 1b).

г. 3/3 при тези пациенти са имали цироза. д. 0/4 при тези пациенти са имали цироза.

е. Един пациент, който е постигнал вирусен товар < LLOQ в края на лечението, е имал липсващи данни за NS5A на изходно ниво и е бил изключен от анализа.

Лекувани преди това възрастни с цироза – SIRIUS – Генотип 1

SIRIUS обхваща пациенти с компенсирана цироза, които първо са имали неуспешна предходна терапия с пегилиран интерферон (PEG-IFN) + рибавирин, а след това са имали неуспешна терапия със схема на лечение, състояща се от пегилиран интерферон + рибавирин + an NS3/4A протеазен инхибитор. Цирозата е определена чрез биопсия, фибросканиране (> 12,5 kPa) или фибротест > 0,75 и индекс на съотношение AST : тромбоцити (APRI) > 2.

Проучването (двойносляпо и плацебо-контролирано) оценява 24-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир (с плацебо за рибавирин), в сравнение с 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир с рибавирин. Пациентите в последното рамо на лечение са получавали плацебо (за ледипасвир/софосбувир и рибавирин) по време на първите 12 седмици, а след това заслепена терапия с активно лекарство по време на следващите 12 седмици. Пациентите са били стратифицирани по HCV генотип (1a срещу 1b) и предишен отговор на лечение (дали е постигната HCV РНК < LLOQ).

Демографските и изходни характеристики са били балансирани в двете групи на лечение. Медианата на възрастта е била 56 години (граници: от 23 до 77); 74% от пациентите са били мъже; 97% са били бели; 63% са имали инфекция с HCV генотип 1a; 94% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT).

От 155-те включени пациенти, 1 пациент е прекратил лечение, докато е бил на плацебо. От останалите 154 пациенти, общо 149 са постигнали ТВО12 и при двете групи на лечение; 96% (74/77) от пациентите в групата на ледипасвир/софосбувир с рибавирин 12 седмици и 97% (75/77) от пациентите в групата на ледипасвир/софосбувир 24 седмици. Всичките 5 пациенти, които не са постигнали ТВО12, са имали рецидив след като са имали отговор в края на лечението (вж. точка „Резистентност” – „В клинични проучвания“ по-горе).

Лекувани преди това възрастни с неуспех от лечението със софосбувир + рибавирин

± PEG-IFN

Ефикасността на ледипасвир/софосбувир при пациенти с неуспешно предходно лечение със софосбувир + рибавирин ± PEG-IFN, се подкрепя от две клинични проучвания. В проучване 1118, 44 пациенти с инфекция с генотип 1, включително 12 пациенти с цироза, с

неуспешно предходно лечение със софосбувир + рибавирин + PEG-IFN или със софосбувир + рибавирин, са били лекувани с ледипасвир/софосбувир + рибавирин за 12 седмици; ТВО е бил 100% (44/44). В проучване ION-4, 13 коинфектирани пациенти с HCV/HIV-1 с генотип 1, включително 1 пациент с цироза, които са имали неуспех с лекарствена схема софосбувир + рибавирин, са били включени; ТВО е бил 100% (13/13) след 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир.

Възрастни пациенти с коинфекция с HCV/HIV – ION-4

ION-4 е открито клинично проучване, което е оценило безопасността и ефикасността на 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир без рибавирин при нелекувани преди това пациенти с HCV и лекувани преди това пациенти с CHC генотип 1 или 4, които са били коинфектирани с HIV-1. Лекуваните преди това пациенти са имали неуспех преди лечението с PEG-IFN + рибавирин ± един HCV протеазен инхибитор или софосбувир + рибавирин

± PEG-IFN. Пациентите са били на стабилна HIV-1 антиретровирусна терапия, която е включвала емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, приложени с ефавиренц, рилпивирин или ралтегравир.

Медианата на възрастта е била 52 години (граници: от 26 до 72); 82% от пациентите са били мъже; 61% са били бели; 34% са били чернокожи; 75% са имали инфекция с HCV генотип 1a; 2% са имали инфекция с генотип 4; 76% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); и 20% са имали компенсирана цироза. Петдесет и пет процента (55%) от пациентите са били лекувани преди това.

Таблица 15: Честота на отговор в проучване ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 седмици

 

(n = 335)

ТВО

96%

(321/335)а

Резултат при пациенти без ТВО

 

 

Вирусологичен неуспех по време на лечението

< 1% (2/335)

Рецидивб

3% (10/333)

Другив

< 1% (2/335)

Честоти на ТВО за избрани подгрупи

 

 

Пациенти с цироза

94%

(63/67)

Лекувани преди това пациенти с цироза

98%

(46/47)

а. 8 пациенти с инфекция с HCV генотип 4 са били включени в проучването като 8/8 постигат ТВО12.

б. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

в. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяване).

Възрастни пациенти с коинфекция с HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE е открито проучване за оценка на 12-седмично лечение с ледипасвир/софосбувир при 50 пациенти с CHC с генотип 1, коинфектирани с HIV. Всички пациенти не са били лекувани преди това с терапия срещу HCV, били са без цироза, 26% (13/50) от пациентите не са били лекувани с HIV антиретровирусни средства и 74% (37/50) от пациентите са получавали съпътстваща HIV антиретровирусна терапия. В момента на междинния анализ, 40 пациенти са достигнали 12-седмичен период след лечение и ТВО12 е бил 98% (39/40).

Пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация и след чернодробна трансплантация –

SOLAR-1 и SOLAR-2

SOLAR-1 и SOLAR-2 са две открити клинични проучвания, които оценяват 12 и 24 седмици лечение с ледипасвир/софосбувир в комбинация с рибавирин при пациенти, инфектирани с HCV генотип 1 и 4, които са подложени на чернодробна трансплантация и/или които имат декомпенсирано чернодробно заболяване. Двете проучвания са идентични в дизайна си. Пациентите са включвани в една от седемте групи въз основа на статуса по отношение на чернодробна трансплантация и тежестта на чернодробно увреждане (вж. Таблица 16). Пациенти с CPT скор > 12 са изключвани. В рамките на всяка група пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават ледипасвир/софосбувир + рибавирин за 12 или 24 седмици.

Демографските данни и характеристиките на изходно ниво са балансирани между терапевтичните групи. От 670-те лекувани пациенти, медианата на възрастта е 59 години (диапазон: 21 до 81 години); 77% от пациентите са мъже; 91% са от европеидната раса; средният индекс на телесна маса е 28 kg/m2 (диапазон: 18 до 49 kg/m2); 94% и 6% от пациентите са имали инфекция с HCV, съответно генотип 1 и 4; 78% от пациентите са имали неуспешна предишна терапия за HCV. Сред пациентите, които са имали декомпенсирана цироза (преди или след трансплантация), при скрининга 64% и 36% са съответно от CPT клас B и C, 24% са имали изходен скор по Model for End Stage Liver Disease (MELD) по-висок от 15.

Таблица 16: Комбинирани честоти на отговор (ТВО12) в проучвания SOLAR-1 и SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 седмици

 

24 седмици

 

 

(n = 307)а,б

 

(n = 307)а,б

 

ТВО

ТВО

Преди трансплантация

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

След трансплантация

 

 

 

 

Скор по Metavir

95%

(94/99)

99%

(99/100)

F0-F3

 

 

 

 

CPT Aв

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bв

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cв

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

а. Дванадесет пациенти, подложени на трансплантация преди Седмица 12 след лечението с HCV РНК< LLOQ на последно измерване преди трансплантацията, са били изключени.

б. Двама пациенти, които не са имали декомпесирана цироза, и също не са получили чернодробен трансплантат, са били изключени поради непокриване на включващите критерии за която и да било от терапевтичните групи.

в. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = фиброзиращ холестатичен хепатит, CPT A = оценка по CPT 5-6 (компенсирани), CPT B = оценка по CPT 7-9 (декомпенсирани), CPT C = оценка по CPT 10-12 (декомпенсирани).

Четиридесет пациенти с генотип 4 CHC са включени в проучванията SOLAR-1 и SOLAR-2, SVR 12 са 92% (11/12) и 100% (10/10) от пациентите след трансплантация без декомпенсирана цироза, и 60% (6/10) и 75% (6/8) от пациентите с декомпенсирана цироза (преди и след чернодробна трансплантация), лекувани съответно за 12 или 24 седмици. От 7-те пациенти, които не са постигнали SVR12, 3 са рецидивирали, всички са имали декомпенсирана цироза и са лекувани с ледипасвир/софосбувир + рибавирин за 12 седмици.

Промените в скора по MELD и CPT от изходно ниво до Седмица 12 след лечението са анализирани за всички пациенти с декомпенсирана цироза (преди или след трансплантация), които са постигнали SVR12 и за които е имало налични данни (n = 123) за оценка на ефекта от SVR12 върху чернодробната функция.

Промяна в скора по MELD: Сред тези, които са постигнали SVR12 с 12 седмици лечение с ледипасвир/софосбувир + рибавирин, 57% (70/123) и 19% (23/123) са имали подобрение или са без промяна в скора по MELD от изходно ниво до Седмица 12 след лечението, съответно; от 32- та пациенти, със скор по MELD ≥ 15 на изходно ниво, 59% (19/32) са имали скор по MELD < 15

в Седмица 12 след лечението. Наблюдаваното подобрение в оценките по MELD е до голяма степен предизвикано от подобренията в общия билирубин.

Промяна в скора и класа по CPT: Сред онези, които са постигнали SVR12 с 12 седмици лечение с ледипасвир/софосбувир и рибавирин, съответно 60% (74/123) и 34% (42/123) са имали подобрение или са без промяна в скора по CPT от изходно ниво до седмица 12 след лечението; от 32-те пациенти, които са имали CPT C цироза на изходно ниво, 53% (17/32) са имали CPT B цироза в Седмица 12 след лечението; от 88-те пациенти, които са имали CPT B цироза на изходно ниво, 25% (22/88) са имали CPT A цироза в Седмица 12 след лечението. Наблюдаваното подобрение в скора по CPT е до голяма степен предизвикано от подобрения в общия билирубин и албумин.

Клинична ефикасност и безопасност при генотип 2, 3, 4, 5 и 6 (вж. също точка 4.4)

Ледипасвир/софосбувир е оценен за лечение на различни от генотип 1 инфекции при малки проучвания фаза 2, както е обобщено по-долу.

В клиничните проучвания са включени пациенти със или без цироза, нелекувани преди това или с неуспешна предходна терапия след лечение с PEG-IFN + рибавирин +/- HCV протеазен инхибитор.

За инфекция с генотип 2, 4, 5 и 6 лечението е включвало ледипасвир/софосбувир без рибавирин, прилаган в продължение на 12 седмици (Таблица 17). За инфекция с генотип 3, ледипасвир/софосбувир е бил прилаган със или без рибавирин, също в продължение на 12 седмици (Таблица 18).

Таблица 17: Честота на отговор (ТВО12) с ледипасвир/софосбувир в продължение на 12 седмици при пациенти с инфекция с HCV генотип 2, 4, 5 и 6

Проучване

ГТ

n

TEa

 

ТВО12

 

Рецидивб

 

 

 

 

 

Общо

Цироза

 

Проучване 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Проучване 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Проучване 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Проучване 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

a. TE: брой лекувани преди това пациенти (treatment-experienced).

б. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

Таблица 18: Честота на отговор (ТВО12) при пациенти с инфекция с генотип 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 седмици

 

12 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

ТВО

Рецидивa

ТВО

Рецидивa

Нелекувани преди това

 

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Пациенти без цироза

 

100% (20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Пациенти с цироза

 

100% (6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Лекувани преди това

 

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Пациенти без цироза

 

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Пациенти с цироза

 

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: Не е проучено (not studied)

.

 

 

 

 

 

a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ледипасвир/софосбувир в една или повече подгрупи на педиатричната популация, при лечение на хроничен хепатит C (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорално приложение на ледипасвир/софосбувир при инфектирани с HCV пациенти, медиана на пикова плазмена концентрация на ледипасвир се наблюдава 4,0 часа след приема на дозата. Софосбувир се абсорбира бързо и медиани на пикови плазмени концентрации се наблюдават ~ 1 час след приема на дозата. Медиана на пикова плазмена концентрация на GS-331007 се наблюдава 4 часа след приема на дозата.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти, геометричната средна AUC0-24 в стационарно състояние за ледипасвир (n = 2 113), софосбувир

(n = 1 542) и GS-331007 (n = 2 113) е съответно 7 290, 1 320 и 12 000 ng•h/ml. Cmax в стационарно състояние за ледипасвир, софосбувир и GS-331007 е съответно 323, 618 и 707 ng/ml. AUC0-24 и Cmax за софосбувир и GS-331007 са сходни при здрави възрастни пациенти и пациенти с инфекция с HCV. В сравнение със здрави пациенти (n = 191), AUC0-24 и Cmax за ледипасвир са съответно 24% и 32% по-ниски при инфектирани с HCV пациенти. AUC за ледипасвир е пропорционална на дозата в дозовия интервал от 3 до 100 mg. AUC за софосбувир и GS-331007 са почти пропорционални на дозата в интервала 200 mg до 400 mg.

Влияние на храната

В сравнение с приема на гладно, прилагането на единична доза ледипасвир/софосбувир с умерено съдържание на мазнини или богата на мазнини храна повишава AUC0-inf. на софосбувир приблизително 2-кратно, но не повлиява в значителна степен Cmax на софосбувир. Експозициите на GS-331007 и ледипасвир не се променят при наличие на нито един от двата вида храна. Harvoni може да се прилага независимо от приема на храна.

Разпределение

Ледипасвир се свързва > 99,8% с човешките плазмени протеини. След единична доза от 90 mg [14C]-ледипасвир при здрави доброволци, съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е в интервала между 0,51 и 0,66.

Софосбувир се свързва приблизително 61-65% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 1 μg/ml до 20 μg/ml. Свързването с протеините на GS-331007 е минимално в човешката плазма. След единична доза от 400 mg [14C]-софосбувир при здрави доброволци, съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е приблизително 0,7.

Биотрансформация

In vitro не се наблюдава забележим метаболизъм на ледипасвир от човешки CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдавани са данни за бавен оксидативен метаболизъм чрез непознат механизъм. След единична доза от 90 mg [14C]-ледипасвир, системната експозиция се дължи почти изцяло на изходното лекарство (> 98%). Във фекалиите ледипасвир се намира също главно в непроменен вид.

Софосбувир се метаболизира основно в черния дроб до получаване на фармакологично активния нуклеозиден аналог трифосфат GS-461203. Активният метаболит не е установен. Пътят на метаболитно активиране включва последваща хидролиза на карбоксилната естерна група, която се катализира от човешки катепсин A или карбоксилестераза 1, и фосфорамидатнo разцепване чрез хистидин триаден нуклеотид-свързващ протеин 1, последвано от фосфорилиране посредством пиримидин-нуклеотидния път на биосинтеза. Дефосфорилирането води до образуване на нуклеозиден метаболит GS-331007, който не може да бъде ефективно рефосфорилиран и не притежава анти-HCV активност in vitro. За ледипасвир/софосбувир около 85% от общата системна експозиция се падат на GS-331007.

Елиминиране

След единична перорална доза 90 mg [14C]-ледипасвир, средното цялостно елиминиране на [14C]-радиоактивността във фекалиите и урината е 87%, като по-голямата част от дозата

радиоактивност се излъчва с фекалиите (86%). На екскретирания с фекалиите ледипасвир в непромен вид се падат средно 70% от приложената доза, а на оксидативния метаболит M19 се падат 2,2% от дозата. Тези данни предполагат, че жлъчната екскреция на ледипасвир в непроменен вид е основният път на елиминиране, като бъбречната екскреция е второстепенен път (около 1%). Медианата на терминалния полуживот на ледипасвир при здрави доброволци след приложение на ледипасвир/софосбувир, при прием на гладно, е 47 часа.

След единична перорална доза 400 mg [14C]-софосбувир, средното цялостно елиминиране на дозата е над 92%, като приблизително 80%, 14% и 2,5% са излъчени съответно с урината, фекалиите и издишания въздух. По-голямата част от дозата софосбувир в урината е GS-331007 (78%), докато само 3,5% са излъчени под формата на софосбувир. Тези данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на GS-331007, като голяма част от него е активна секреция. Медианата на терминалните полуживоти на софосбувир и GS-331007 след приложение на ледипасвир/софосбувир е съответно 0,5 и 27 часа.

Нито ледипасвир, нито софосбувир са субстрати на транспортерите на чернодробния ъптейк, органичния катионен транспортер ОCТ1 (organic cation transporter, ОCТ), органичния анион-

транспортиращ полипептид ОАТР1В1 (organic anion-transporting polypeptide, ОАТР) или

OATP1B3. GS-331007 не е субстрат на бъбречните транспортери, включително органичния анионен транспортер OAT1 (organic anion transporter, OAT) или OAT3, или OCT2.

In vitro възможност ледипасвир/софосбувир да повлияе други лекарствени продукти При концентрации, достигнати при клинични условия, ледипасвир не е инхибитор на

чернодробни транспортери, включително OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера за екструзия на множествени лекарства и токсини MATE1 (multidrug and toxic compound extrusion, MATE), протеина за множествена лекарствена резистентност MRP2 (multidrug resistance protein, MRP) или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, а

GS-331007 не е инхибитор на OAT1, OCT2 и MATE1. Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, а GS-331007 не е инхибитор на OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори или индуктори на ензимите CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Фармакокинетика при специални популации

Раса и пол

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики за ледипасвир, софосбувир или GS-331007, които да са свързани с расата. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики за софосбувир или GS-331007, които да са свързани с пола. AUC и Cmax на ледипасвир са съответно със 77% и 58% по-високи при жените в сравнение с мъжете. Смята се, обаче, че връзката между пола и експозицията към ледипасвир не е клинично значима.

Старческа възраст

Популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че в рамките на изследваната възрастова група (18 до 80 години), възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията към ледипасвир, софосбувир или GS-331007. Клиничните проучвания на ледипасвир/софосбувир обхващат 235 пациенти (8,6% от общия брой пациенти) на възраст 65 и повече години.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на ледипасвир е проучена при прилагане на единична доза от 90 mg ледипасвир при пациенти без HCV с тежкoн бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min по

Cockcroft-Gault, медиана [граници] CrCl 22 [17-29] ml/min). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ледипасвир между здрави пациенти и пациенти с тежкo бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на софосбувир е проучена при пациенти без HCV с лекo (eGFR ≥ 50 и

< 80 ml/min/1,73 m2), умеренo (eGFR ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2) и тежкo бъбречно увреждане

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), и при пациенти с ТБН, налагаща хемодиализа, след прилагане на единична доза от 400 mg софосбувир. В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция

(eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf за софосбувир е 61%, 107% и 171% по-висока при лекo,

умеренo и тежкo бъбречно увреждане, докато AUC0-inf за GS-331007 е по-висока съответно с 55%, 88% и 451%. При пациенти с ТБН, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, AUC0-inf за софосбувир е 28% по-висока, когато софосбувир е прилаган 1 час преди хемодиализа в сравнение с 60%, когато софосбувир е прилаган 1 час след хемодиализа. AUC0-inf за GS-331007 при пациенти с ТБН, на които е прилаган софосбувир 1 час преди или 1 час след хемодиализа е съответно най-малко 10 пъти и 20 пъти по-висока. GS-331007 ефективно се премахва чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 53%. След единична доза от 400 mg софосбувир, 4-часова хемодиализна сесия отстранява 18% от приложената доза софосбувир. Безопасността и ефикасността на софосбувир не са установени при пациенти с тежкo бъбречно увреждане или ТБН.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на ледипасвир е проучена с единична доза от 90 mg ледипасвир при пациенти без HCV с тежкo чернодробно увреждане (CPT клас C). Плазмената експозиция към ледипасвир (AUCinf) е подобна при пациенти с тежкo чернодробно увреждане и при пациенти с нормална чернодробна функция като контроли. Фармакокинетичният популационен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че цирозата (включително декомпенсираната цироза) няма клинично значим ефект върху експозицията към ледипасвир.

Фармакокинетиката на софосбувир е проучена след 7-дневно приложение на 400 mg софосбувир при инфектирани с HCV пациенти с умеренo и тежкo чернодробно увреждане (CPТ клас B и C). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция AUC0-24 за софосбувир е 126% и 143% по-висока при умеренo и тежк чернодробно увреждане, докато AUC0-24 за GS-331007 е съответно 18% и 9% по-висока. Фармакокинетичният популационен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че цирозата (включително декомпенсираната цироза) няма клинично значим ефект върху експозицията към софосбувир и GS-331007.

Телесно тегло

Телесното тегло не е имало значителен ефект върху експозицията към софосбувир, според фармакокинетичния популационен анализ. Експозицията към ледипасвир намалява с повишаването на телесното тегло, но ефектът не се счита за клинично значим.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на ледипасвир, софосбувир и GS-331007 при деца не е установена (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Ледипасвир Не са установени прицелни органи на токсичност при проучвания върху плъхове и кучета с

ледипасвир при AUC експозиции приблизително 7 пъти по-високи от експозицията при хора при препоръчителната клинична доза.

Ледипасвир не е генотоксичен при батерия от in vitro или in vivo тестове, включително бактериална мутагенност, хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв и in vivo микронуклеарен тест при плъхове.

Ледипасвир не e показал карциногененност при 6-месечно проучване върху rasH2 трансгенни мишки при експозиции до 26 пъти по-високи от експозицията при хора. Едно проучване за карциногенност при плъхове продължава.

Ледипасвир няма нежелани реакции върху чифтосването и фертилитета. При женски плъхове, средният брой на жълтите тела и на местата на имплантация е бил леко понижен при експозиции на майките 6-пъти по-високи от експозицията при хора в препоръчителната клинична доза. За нивото, при което не се наблюдават ефекти, AUC експозицията към ледипасвир е приблизително 7- и 3-пъти, по-висока, съответно при мъжките и женските екземпляри, от експозицията при хора при препоръчителната клинична доза.

При проучванията за токсичност на ледипасвир, при плъхове и зайци, не са наблюдавани тератогенни ефекти по отношение на развитието.

При едно пре- и постнатално проучване при плъхове, при приложение на матернотоксични дози, развиващото се поколение плъхове показва средно намалено телесно тегло и повишаване на телесното тегло при експозиция in utero (при приложение на дози върху майките) и по време на лактацията (чрез кърмата) при експозиция на майките 4 пъти по-висока от експозицията при хора в препоръчителната клинична доза. Няма ефекти върху преживяемостта, физическото и поведенческото развитие, и репродуктивните показатели в поколението след експозиция на майките, сходна с експозицията при хора в препоръчителната клинична доза.

При приложение върху лактиращи плъхове, ледипасвир се установява в плазмата на плъховете сукалчета, вероятно поради екскрецията на ледипасвир с млякото.

Софосбувир При проучвания за токсичност при многократно приложение при плъхове и кучета, високите

дози на диастереомерната смес в съотношение 1:1 водят до нежелани реакции от страна на черния дроб (кучета) и сърцето (плъхове) и стомашно-чревни реакции (кучета). Експозицията към софосбувир при проучвания при гризачи не може да се установи, вероятно поради висока естеразна активност; експозицията обаче към основния метаболит GS-331007 при дози, отключващи нежелани реакции е била 16 пъти (плъхове) и 71 пъти (кучета) по-висока от клиничната експозиция при доза 400 mg софосбувир. Не са наблюдавани промени от страна на черния дроб или сърцето при проучвания за токсичност при хронично приложение при експозиции 5 пъти (плъхове) и 16 пъти (кучета) по-високи от клиничната експозиция. Не са наблюдавани промени от страна на черния дроб или сърцето при 2-годишните проучвания за карциногенност при експозиции 17 пъти (мишки) и 9 пъти (плъхове) по-високи от клиничната експозиция.

Софосбувир не е генотоксичен при батерия от in vitro или in vivo тестове, включително бактериална мутагенност, хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв и in vivo микронуклеарен тест при мишки.

Проучванията за карциногенност при мишки и плъхове не показват карциногенен потенциал за софосбувир, прилаган в дози до 600 mg/kg/ден при мишки и 750 mg/kg/ден при плъхове. Експозицията към GS-331007 при тези проучвания е до 17 пъти (мишки) и 9 пъти (плъхове) по-висока от клиничната експозиция при доза 400 mg софосбувир.

Софосбувир не повлиява ембрио-феталния виталитет или фертилитета при плъхове и не е тератогенен при проучвания за развитието при плъхове и зайци. Не се съобщава за повлияване на поведението, репродукцията или развитието на поколението при плъхове. При проучвания на експозицията при зайци към софосбувир е 6 пъти над очакваната експозиция при клинични условия. При проучвания при плъхове, експозицията към софосбувир не може да се установи, но границите на експозицията към базата на основния метаболит при хора са приблизително 5 пъти по-високи от експозицията при клинични условия при доза 400 mg софосбувир.

Производни на софосбувир преминават през плацентата при бременни плъхове и в млякото на лактиращи плъхове.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Коповидон Лактоза монохидрат

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид Макрогол 3350 Талк

Сънсет жълто FCF алуминиев лак (E110)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Таблетките Harvoni се предлагат в бутилки от полиетилен с висока плътност (high density polyethylene, HDPE), със защитена от деца полипропиленова запушалка, съдържащи

28 филмирани таблетки, със сушител силикагел и полиестерна спирала.

Предлагат се следните видове опаковки: картонени опаковки, съдържащи 1 бутилка с 28 филмирани таблетки и картонени опаковки, съдържащи 84 (3 бутилки по 28) филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 17 ноември 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта