Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – кратка характеристика на продукта - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоIasibon
ATC кодM05BA06
Веществоibandronic acid
ПроизводителPharmathen S.A.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Iasibon 1 mg концентрат за инфузионен разтвор.

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една ампула с 1 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 1 mg ибандронова киселина (ibandronic acid), (като натриев монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Iasibon е показан при възрастни за:

-Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургично лечение) при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

-Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията с Iasibon трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на карциноми.

Дозировка

Профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

Препоръчителната доза за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg, инжектирани интравенозно на всеки 3-4 седмици. Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.

Само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане трябва да се прилага инфузия с по-кратка (т.е. 15 минути) продължителност. Не са налични данни по отношение на прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml на минута. Лекарите, предписващи лекарството, трябва да направят справка в раздела „Пациенти с бъбречно увреждане” (вж. точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди лечение с Iasibon пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид. Трябва да се обърне внимание на тежестта на хиперкалциемията, както и вида на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-ниски дози в сравнение с пациентите с хуморален тип хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалцемия (албумин-коригиран серумен калций* ≥3 mmol/l или

≥12 mg/dl) 4 mg е достатъчна еднократна доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия

(албумин-коригиран серумен калций <3 mmol/l или <12 mg/dl) 2 mg е ефективна доза. Най- високата доза, използвана в клиничните изпитвания е 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.

* Забележка: Концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват, както следва:

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mmol/l) - [0,02 x албумин (g/l)]

серумен калций (mmol/l)

 

+ 0,8

 

 

или

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 – албумин

серумен калций (mg/dl)

 

(g/dl)]

За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l

вmg/dl, умножете по 4.

Вповечето случаи повишеното серумно ниво на калция може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Медианата на времето до поява на рецидив (връщане към нива на албумин- коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е 18 - 19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Медианата на времето до поява на рецидив е 26 дни при доза от 6 mg.

Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се обмисля в случай на рецидивираща хиперкалциемия или при недостатъчна ефикасност.

Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Специални популации Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено (CLcr ≥ 30 и < 50 ml/min) или тежко (CLcr <30 ml/min) бъбречно увреждане, лекувани за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):

Креатининов

 

 

 

клирънс

 

Дозировка

Обем на инфузията 1 и време 2

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml концентрат за

100 ml в продължение на 15 минути

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

10,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза

2Приложение на всеки 3 до 4 седмици

Не е проучвана продължителност на инфузия от 15 минути при пациенти с карцином и креатининов клирънс <50 ml/min.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не е необходимо коригиране на дозата. (вж. точка 5.2)

Педиатрична популация

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Липсват данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Начин на приложение За интравенозно приложение.

Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:

Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най- малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа

Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.

Tрябва да се внимава Iasibon концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

4.3Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени н точка 6.1.

-Хипокалциемия

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се

лекуват ефективно преди започване на лечение с Iasibon на метастатично костно заболяване. Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Анафилактична реакция/шок Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при

пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато Iasibon се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Остеонекроза на челюстта Има съобщения за остеонекроза на челюстта, което обикновено е свързано с изваждане на зъб

и/или локална инфекция (включително и остеомиелит), при пациенти с рак, получаващи схеми на лечение, включващи главно интравенозно прилагани бифосфонати. Много от тези пациенти са лекувани също и с химиотерапия и кортикостероиди. Също така, има съобщения за

остеонекроза на челюстта при пациенти с остеопороза, които са получавали бифосфонати перорално.

Трябва да се има предвид стоматологичен преглед с включване на подходяща профилактична стоматологична терапия преди лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори (като напр. рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди, лоша устна хигиена).

По време на лечението при такива пациенти трябва да се избягват, по възможност, инвазивни стоматологични процедури. При пациенти, които са развили остеонекроза на челюстта, докато се лекуват с бифосфонати, стоматологична хирургична интервенция може да влоши състоянието. Няма данни дали преустановяването на лечението с бифосфонати понижава риска от остеонекроза на челюстта при пациенти, при които се налага прилагането на стоматологични процедури. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да е водеща при определяне на схемата на лечение при всеки пациент въз основа на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

Остеонекроза на външния слухов проход При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана

главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конгигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури.

Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Пациенти с бъбречно увреждане Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при

продължително лечение с Iasibon. Въпреки това, при пациенти, лекувани с Iasibon, се препоръчва бъбречната функция, серумният калций, фосфор и магнезий да бъдат мониторирани според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане Поради липса на клинични данни, не могат да се направят препоръки за дозата при пациенти с

тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Пациенти със сърдечно увреждане Прекомерната хидратация трябва да се избягва при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.

Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.

Помощни вещества с известно действие

Iasibon съдържа по-малко от 1 ммол натрий (23 мг) на флакон, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

При едновременно приложение на бифосфонати с аминогликозиди се препоръчва повишено внимание, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумния калций за продължително време. Трябва да се обърне внимание на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за използването на ибандроновата киселина при бременни жени.

Проучванията върху плъхове са показали известна репродуктивна токсичност (вж точка 5.3). Не е известен потенциалният риск за хората. По тази причина Iasibon не трябва да се прилага по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека. Проучванията

при лактиращи плъхове са показали наличието на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Iasibon не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина прихората. В репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (вж точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Iasibon не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични

фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка „описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).

Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под

нормалните граници (хипокалциемия). В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.

При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с ибандронова киселина 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с ибандронова киселина 6 mg) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени при интравенозно приложение на ибандронова киселина

Системо-органни

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

класове

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Инфекция

Цистит,

 

 

 

инфестации

 

вагинит,

 

 

 

 

 

орална

 

 

 

 

 

кандидоза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неоплазми –

 

Доброкачестве

 

 

 

доброкачествени,

 

на неоплазма

 

 

 

злокачествени и

 

на кожата

 

 

 

неопределени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия,

 

 

 

кръвта и

 

кръвна

 

 

 

лимфната система

 

дискразия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

Свръхчувствите

Обостряне на

имунната система

 

 

 

лност†,

астма

 

 

 

 

бронхоспазъм†,

 

 

 

 

 

ангиоедем†,

 

 

 

 

 

анафилактична

 

 

 

 

 

реакция/шок†**

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Паратиреоид

 

 

 

 

ендокринната

но нарушение

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Хипокалцием

Хипофосфате

 

 

 

метаболизма и

ия**

мия

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични

 

Нарушение на

 

 

 

нарушения

 

съня,

 

 

 

 

 

тревожност,

 

 

 

 

 

афективна

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие,

Мозъчно-

 

 

 

нервната система

замайване,

съдово

 

 

 

 

дисгеузия

нарушение,

 

 

 

 

(промяна на

лезия на

 

 

 

 

вкуса)

нервно

 

 

 

 

 

коренче,

 

 

 

 

 

амнезия,

 

 

 

 

 

мигрена,

 

 

 

 

 

невралгия,

 

 

 

 

 

хипертония,

 

 

 

 

 

хиперестезия,

 

 

 

 

 

периорална

 

 

 

 

 

парестезия,

 

 

 

 

 

паросмия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Катаракта

 

Очно

 

 

очите

 

 

възпалени

 

 

 

 

 

е†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Глухота

 

 

 

ухото и лабиринта

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

Бедрен блок

Миокардна

 

 

 

нарушения

 

исхемия,

 

 

 

 

 

сърдечно-

 

 

 

 

 

съдово

 

 

 

 

 

нарушение,

 

 

 

 

 

сърцебиене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

Фарингит

Белодробен

 

 

 

гръдни и

 

оток,

 

 

 

медиастинални

 

стридор

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Диария,

Гастроентерит

 

 

 

нарушения

повръщане,

, гастрит, язви

 

 

 

 

диспепсия,

в устата,

 

 

 

 

стомашно-

дисфагия,

 

 

 

 

чревна болка,

хейлит

 

 

 

 

нарушение на

 

 

 

 

 

зъбите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

Холелитиаза

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Нарушение на

Обрив,

 

Синдром на

 

кожата и

кожата,

алопеция

 

Stevens-

 

подкожната тъкан

екхимоза

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

 

еритема

 

 

 

 

 

мултиформе†,

 

 

 

 

 

булозен

 

 

 

 

 

дерматит†

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Остеоартрит,

 

Атипични

Остеонекроза на

 

мускулно-

миалгия,

 

субтрохан

челюстта†**,

 

скелетната

артралгия,

 

терни и

oстеонекроза на

 

система и

ставно

 

диафизни

външния слухов

 

съединителната

нарушение,

 

фрактури

проход

 

тъкан

болка в

 

на

(нежелана

 

 

костите

 

феморална

реакция на класа

 

 

 

 

та кост†

бисфосфонати)

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Ретенция на

 

 

 

бъбреците и

 

урината,

 

 

 

пикочните

 

бъбречна

 

 

 

пътища

 

киста

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Тазова болка

 

 

 

възпроизводител

 

 

 

 

 

ната система и

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения

Пирексия,

Хипотермия

 

 

 

и ефекти на

Грипоподобно

 

 

 

 

мястото на

заболяване**,

 

 

 

 

приложение

периферен

 

 

 

 

 

оток, астения,

 

 

 

 

 

жажда

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

Повишение на

Повишение на

 

 

 

 

гама-GT,

алкалната

 

 

 

 

повишение на

фосфатаза в

 

 

 

 

креатинина

кръвта,

 

 

 

 

 

намаляване на

 

 

 

 

 

теглото

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наранявания,

 

Нараняване,

 

 

 

отравяния и

 

болка на

 

 

 

усложнения,

 

мястото на

 

 

 

възникнали в

 

инжектиране

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**Вижте допълнителната информация по-долу

†Установени при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение в серумните фосфатни нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Грипоподобно заболяване

Наблюдавано е грипоподобно заболяване с треска, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за остеонекроза на челюстта при пациенти, лекувани с бифосфонати. Повечето от тези съобщения се отнасят до пациенти с карцином, но такива случаи са съобщени и при пациенти, лекувани за остеопороза. Остеонекрозата на челюстта обикновено се свързва с изваждане на зъб и/или локална инфекция (включително остеомиелит). Диагностициран рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди и лоша устна хигиена също се считат за рискови фактори (вж. точка 4.4).

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на ибандронова киселина.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

До момента няма опит с остро отравяне с Iasibon концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като при предклиничните проучвания с високи дози е било установено, че бъбреците и черния дроб са таргетни органи за токсичност, бъбречната и чернодробна функция трябва да се мониторира. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC код: M05BA06

Ибандроновата киселина принадлежи към групата на бифосфонатите, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат като инхибират остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е изяснен.

In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от спиране на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция също е документирано от 45 Ca кинетични проучвания и чрез освобождаването на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.

В дози, които са били значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина не е имала ефект върху костната минерализация.

Костната резорбция в резултат на злокачествено заболяване се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответно образуване на костно вещество. Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.

Клинични проучвания при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Клиничните проучвания при хиперкалциемия при злокачествено заболяване показват, че инхибиращият ефект на ибандроновата киселина върху тумор-индуцирана остеолиза и специално върху тумор-индуцирана хиперкалциемия се характеризира с понижаване на серумния калций и екскреция на калция чрез урината.

В клинични проучвания при пациенти с изходно ниво на албумин-коригиран серумен калций

3,0 mmol/l след адекватна рехидратация в препоръчителните терапевтични дозови граници, са получени следните степени на отговор със съответните доверителни интервали.

Доза на

% Пациенти с

90% Доверителен

ибандроновата

отговор

интервал

киселина

 

 

 

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

При тези пациенти и дозировки, медианата на времето до постигане на нормокалциемия е 4 до 7 дни. Медианата на времето до поява на рецидив (връщане на албумин-коригиран серумен калций до нива над 3 mmol/l) е 18 до 26 дни.

Клинични проучвания при профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

Клиничните проучвания при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази са показали доза-зависим инхибиращ ефект върху костната остеолиза, изразен чрез маркери за костна резорбция и доза-зависим ефект върху скелетните събития.

Профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази с ибандронова киселина 6 mg, приложена интравенозно, е оценена в едно рандомизирано плацебо-контролирано изпитване фаза III с продължителност от 96 седмици. Пациентките с карцином на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са били рандомизирани да получават плацебо (158 пациенти) или 6 mg ибандронова киселина (154 пациенти). Резултатите от това проучване са обобщени по-долу.

Първични крайни точки за ефикасност

Първичната крайна точка на изпитването е честотата на период със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която включва следните събития, свързани със скелета (SREs) като субкомпоненти:

-лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фрактури

-хирургична костна интервенция за лечение на фрактури

-вертебрални фрактури

-невертебрални фрактури.

Анализът на SMPR е коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, настъпили в период от 12 седмици могат да бъдат потенциално свързани. Ето защо множество събития са преброени само веднъж за целите на анализа. Данните от това изследване показват значително предимство на ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение спрямо плацебо при намаляване на SREs, измерени чрез коригирана за време SMPR (р = 0,004). Броят на SREs също е намалял значимо с ибандронова киселина 6 mg, като е налице 40% намаление на риска от SRE спрямо плацебо (относителен риск 0,6, р = 0,003). Резултатите от ефективността са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати от проучването за ефикасността (пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази)

Всички събития, свързани със скелета (SREs)

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=158

киселина 6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (за пациенто-година)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Брой на събитията (за

3,64

2,65

p=0,025

пациент)

 

 

 

 

 

 

 

Относителен риск за SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Вторични крайни точки за ефикасност

Статистически значимо подобрение на скора на костната болка е показано за интравенозно прилагания ибандронова киселина 6 mg в сравнение с плацебо. Намалението на болката е постоянно под изходното ниво през целия период на изпитването и е придружено от значимо намаление на употребата на аналгетици. Влошаването на качеството на живот е значително по- малко при пациенти, лекувани с ибандронова киселина в сравнение с плацебо. В Таблица 3 са обобщени тези вторични резултати за ефикасност.

Таблица 3 Вторични резултати за ефикасност (пациенти с карцином на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=158

киселина 6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Болка в костите

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Употреба на аналгетици*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Качество на живот*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Средна промяна от изходното ниво до последната оценка.

Наблюдавано е значително понижение на маркерите за костна резорбция в урината (пиридинолин и дезоксипиридинолин) при пациенти, лекувани с ибандронова киселина , което е било статистически значимо в сравнение с плацебо.

При едно проучване при 130 пациенти с метастатичен карцином на млечната жлеза е сравнявана безопасността на ибандронова киселина , прилаган чрез инфузия в продължение над 1 час или 15 минути. Не е наблюдавана разлика в показателите на бъбречната функция. Общият профил на нежеланите събития на ибандроновата киселина след 15 минути инфузия отговаря на познатия профил на безопасност при по-голяма продължителност на инфузията и не са идентифицирани нови проблеми по отношение на безопасността, свързани с продължителност на инфузията 15 минути.

Не е проучвана продължителност на инфузията от 15 минути при пациенти с карцином и креатининов клирънс<50 ml/min.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни.

5.2Фармакокинетични свойства

След инфузия в продължение на 2 часа на 2, 4 и 6 mg ибандронова киселина

фармакокинетичните параметри са пропорционални на дозата.

Разпределение

След начална системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При хора привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството на дозата, достигаща до костта е 40-50% от циркулиращата доза.

При терапевтични концентрации свързването с протеини в човешката плазма е приблизително 87% и поради това взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода, но привидният терминален полуживот обикновено е в диапазона от 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат 10% от максималните стойности до 3 и 8 часа, съответно след интравенозно или перорално приложение. Не е наблюдавано системно кумулиране, когато ибандроновата киселина е прилагана интравенозно веднъж на всеки 4 седмици в продължение на 48 седмици на пациенти с метастатично костно заболяване.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84- 160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави постменопаузални жени) представлява 50-60% от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костите.

Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални популации

Пол

Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими междуетнически различия между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане

Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е свързано с креатининовия клирънс (CLcr). При лица с тежко бъбречно увреждане (средно изчислен CLcr = 21,2 ml/min), средната AUC0-24h, коригирана спрямо дозата, се увеличава със 110% в сравнение със здрави доброволци. В клиничното фармакологично изпитване WP18551, след интравенозно приложение на еднократна доза от 6 mg (инфузия с продължителност 15 минути), средната AUC0-24 се повишава с 14% и 86% при лица с леко (среден изчислен CLcr = 68,1 ml/min) и умерено (среден изчислен CLcr = 41,2 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци (среден изчислен CLcr = 120 ml/min). Средната Cmax не е увеличена при пациенти с леко бъбречно увреждане и се е повишила с 12% при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и < 80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено (CLcr ≥ 30 и

< 50 ml/min) или тежко (CLcr < 30 ml/min) бъбречно увреждане, лекувани за профилактика на

скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и метастатично костно заболяване, се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2):

Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2)

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти с чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като в терапевтични концентрации свързването на ибандроновата киселина с протеините е около 87%, не се очаква хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.

Старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един многофакторен анализ не е било установено възрастта да е независим фактор за нито един от изследваните фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.1)

Няма данни за приложението на Iasibon при пациенти под 18-годишна възраст.

5.3Предклинични данни за безопасност

При неклиничните изпитвания само при експозиции, които са значително по-високи от максималната експозиция при хора се наблюдават ефекти, които показват малко значение за клиничната употреба. Установено е, че основен таргетен орган на системна токсичност, както и при другите бифосфонати, са бъбреците.

Мутагенност/карциногенност:

Не е наблюдавана индикация за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефекти на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Няма данни за директна фетална токсичност или тератогенни ефекти на ибандроновата киселина при интравенозно третирани плъхове и зайци. При репродуктивни проучвния при плъхове при перорално приложение ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от 1 mg/kg дневно и по-високи. При репродуктивни проучвания при плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и 1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при 1 mg/kg дневно, а при женските - 1,2 mg/kg дневно. Нежеланите реакции на ибандроновата киселина при изследванията за репродуктивна токсичност при плъхове са били очакваните за този клас лекарствени продукти (бифосфонати). Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия), увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер) и аномалии на зъбите при F1 поколението при плъхове.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Ледена оцетна киселина

Натриев ацетат трихидрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

За да се избегнат потенциални несъвместимости, Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разрежда само с изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза.

Iasibon не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций.

6.3Срок на годност

5 години След разтваряне: 24 часа

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение преди разтваряне. След разтваряне: Да се съхранява при 2°C - 8°C (в хладилник).

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и те обикновено не би трябвало да надвишават 24 часа при температура от 2 до 8°C, освен ако разтварянето не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Iasibon 1 mg се доставя в опаковки, съдържащи 1 ампула (ампула 2 ml от стъкло тип I).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Изхвърлянето на лекарства в околната среда трябва да се сведе до минимум.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini Attiki, 15351

Гърция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/659/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 януари 2011 г.

Дата на последно подновяване: 30 Септември 2015

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Iasibon 2 mg концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една ампула с 2 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 2 mg ибандронова киселина (ibandronic acid), (като натриев монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Iasibon е показан при възрастни за:

-Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургично лечение) при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

-Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Iasibon трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на карциноми.

Дозировка

Профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

Препоръчителната доза за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg, инжектирани интравенозно на всеки 3-4 седмици. Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.

Само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане трябва да се прилага инфузия с по-кратка (т.е. 15 минути) продължителност. Не са налични данни по отношение на прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml на минута. Лекарите, предписващи лекарството,трябва да направят справка в раздела „Пациенти с бъбречно увреждане” (вж. точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди лечение с Iasibon пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид. Трябва да се обърне внимание на тежестта на хиперкалциемията, както и вида на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-ниски дози, в сравнение с пациентите с хуморален тип хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалцемия (албумин-коригиран серумен калций* ≥3 mmol/l или

≥12 mg/dl) 4 mg е достатъчна еднократна доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций <3 mmol/l или <12 mg/dl) 2 mg е ефективна доза. Най- високата доза, използвана в клиничните изпитвания е 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.

* Забележка: концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват, както следва:

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mmol/l) - [0,02 x албумин (g/l)]

серумен калций (mmol/l)

 

+ 0,8

 

 

или

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 – албумин

серумен калций (mg/dl)

 

(g/dl)]

За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l

вmg/dl, умножете по 4.

Вповечето случаи повишеното серумно ниво на калция може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Средното време до поява на рецидив (връщане към нива на албумин- коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е 18 – 19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Средното време до поява на рецидив е 26 дни при доза от 6 mg.

Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се обмисля в случай на рецидивираща хиперкалциемия или при недостатъчна ефикасност.

Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Специални популации Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или тежко (CLcr <30 ml/min) бъбречно увреждане, лекувани за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):

Креатининов

 

 

 

клирънс

 

Дозировка

Обем на инфузията 1 и време 2

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml концентрат за

100 ml в продължение на 15 минути

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

10,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза

2Приложение на всеки 3 до 4 седмици

Не е проучвана продължителност на инфузия от 15 минути при пациенти с карцином и

CLCr <50 ml/min.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Начин на приложение За интравенозно приложение.

Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:

Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най- малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа

Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.

Tрябва да се внимава Iasibon концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, избраени в т.6.1;

-Хипокалциемия

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се

лекуват ефективно преди започване на лечение с Iasibon на метастатично костно заболяване. Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Анафилактична реакция/шок Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при

пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато Iasibon се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Остеонекроза на челюстта Има съобщения за остеонекроза на челюстта, което обикновено е свързано с изваждане на зъб

и/или локална инфекция (включително и остеомиелит), при пациенти с рак, получаващи схеми на лечение, включващи главно интравенозно прилагани бифосфонати. Много от тези пациенти

са лекувани също и с химиотерапия и кортикостероиди. Също така, има съобщения за остеонекроза на челюстта при пациенти с остеопороза, които са получавали бифосфонати перорално.

Трябва да се има предвид стоматологичен преглед с включване на подходяща профилактична стоматологична терапия преди лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори (като напр. рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди, лоша устна хигиена).

По време на лечението при такива пациенти трябва да се избягват, по възможност, инвазивни стоматологични процедури. При пациенти, които са развили остеонекроза на челюстта, докато се лекуват с бифосфонати, стоматологична хирургична интервенция може да влоши състоянието. Няма данни дали преустановяването на лечението с бифосфонати понижава риска от остеонекроза на челюстта при пациенти, при които се налага прилагането на стоматологични процедури. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да е водеща при определяне на схемата на лечение при всеки пациент въз основа на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

Остеонекроза на външния слухов проход При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана

главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конгигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури.

Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Пациенти с бъбречно увреждане Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при

продължително лечение с Iasibon. Въпреки това, при пациенти, лекувани с Iasibon, се препоръчва бъбречната функция, серумният калций, фосфор и магнезий да бъдат мониторирани според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане Поради липса на клинични данни не могат да се направят препоръки за дозата при пациенти с

тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Пациенти със сърдечно увреждане Прекомерната хидратация трябва да се избягва при пациенти с риск от сърдечна

недостатъчност.

Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.

Помощни вещества с известно действие

Iasibon съдържа по-малко от 1 ммол натрий (23 мг) на флакон, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

При едновременно приложение на бифосфонати с аминогликозиди се препоръчва повишено внимание, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумния калций за продължително време. Трябва да се обърне внимание на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за използването на ибандроновата киселина при бременни жени.

Проучванията върху плъхове са показали известна репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не е известен потенциалният риск за хората. По тази причина Iasibon не трябва да се прилага по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека. Проучванията

при лактиращи плъхове са показали наличието на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Iasibon не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина прихората. В репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Iasibon не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични

фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка „описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).

Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия лечението най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия). В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.

При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с ибандронова киселина 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с ибандровона киселина 6 mg) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени при интравенозно приложение на ибандронова киселина

Системо-органни

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

класове

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Инфекция

Цистит,

 

 

 

инфестации

 

вагинит,

 

 

 

 

 

орална

 

 

 

 

 

кандидоза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неоплазми –

 

Доброкачестве

 

 

 

доброкачествени,

 

на неоплазма

 

 

 

злокачествени и

 

на кожата

 

 

 

неопределени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия,

 

 

 

кръвта и

 

кръвна

 

 

 

лимфната система

 

дискразия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

Свръхчувствите

Обостряне на

имунната система

 

 

 

лност†,

астма

 

 

 

 

бронхоспазъм†,

 

 

 

 

 

ангиоедем†,

 

 

 

 

 

анафилактична

 

 

 

 

 

реакция/шок†**

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Паратиреоид

 

 

 

 

ендокринната

но нарушение

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Хипокалцием

Хипофосфате

 

 

 

метаболизма и

ия**

мия

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични

 

Нарушение на

 

 

 

нарушения

 

съня,

 

 

 

 

 

тревожност,

 

 

 

 

 

афективна

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие,

Мозъчно-

 

 

 

нервната система

замайване,

съдово

 

 

 

 

дисгеузия

нарушение,

 

 

 

 

(промяна на

лезия на

 

 

 

 

вкуса)

нервно

 

 

 

 

 

коренче,

 

 

 

 

 

амнезия,

 

 

 

 

 

мигрена,

 

 

 

 

 

невралгия,

 

 

 

 

 

хипертония,

 

 

 

 

 

хиперестезия,

 

 

 

 

 

периорална

 

 

 

 

 

парестезия,

 

 

 

 

 

паросмия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Катаракта

 

Очно

 

 

очите

 

 

възпалени

 

 

 

 

 

е†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Глухота

 

 

 

ухото и лабиринта

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

Бедрен блок

Миокардна

 

 

 

нарушения

 

исхемия,

 

 

 

 

 

сърдечно-

 

 

 

 

 

съдово

 

 

 

 

 

нарушение,

 

 

 

 

 

сърцебиене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

Фарингит

Белодробен

 

 

 

гръдни и

 

оток,

 

 

 

медиастинални

 

стридор

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Диария,

Гастроентерит

 

 

 

нарушения

повръщане,

, гастрит, язви

 

 

 

 

диспепсия,

в устата,

 

 

 

 

стомашно-

дисфагия,

 

 

 

 

чревна болка,

хейлит

 

 

 

 

нарушение на

 

 

 

 

 

зъбите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

Холелитиаза

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Нарушение на

Обрив,

 

Синдром на

 

кожата и

кожата,

алопеция

 

Stevens-

 

подкожната тъкан

екхимоза

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

 

еритема

 

 

 

 

 

мултиформе†,

 

 

 

 

 

булозен

 

 

 

 

 

дерматит†

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Остеоартрит,

 

Атипични

Остеонекроза на

 

мускулно-

миалгия,

 

субтрохан

челюстта†**,

 

скелетната

артралгия,

 

терни и

oстеонекроза на

 

система и

ставно

 

диафизни

външния слухов

 

съединителната

нарушение,

 

фрактури

проход

 

тъкан

болка в

 

на

(нежелана

 

 

костите

 

феморална

реакция на класа

 

 

 

 

та кост†

бисфосфонати)

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Ретенция на

 

 

 

бъбреците и

 

урината,

 

 

 

пикочните

 

бъбречна

 

 

 

пътища

 

киста

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Тазова болка

 

 

 

възпроизводител

 

 

 

 

 

ната система и

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения

Пирексия,

Хипотермия

 

 

 

и ефекти на

Грипоподобно

 

 

 

 

мястото на

заболяване**,

 

 

 

 

приложение

периферен

 

 

 

 

 

оток, астения,

 

 

 

 

 

жажда

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

Повишение на

Повишение на

 

 

 

 

гама-GT,

алкалната

 

 

 

 

повишение на

фосфатаза в

 

 

 

 

креатинина

кръвта,

 

 

 

 

 

намаляване на

 

 

 

 

 

теглото

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наранявания,

 

Нараняване,

 

 

 

отравяния и

 

болка на

 

 

 

усложнения,

 

мястото на

 

 

 

възникнали в

 

инжектиране

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**Вижте допълнителната информация по-долу

†Установени при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение в серумните фосфатни нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Грипоподобно заболяване

Наблюдавано е грипоподобно заболяване с треска, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за остеонекроза на челюстта при пациенти, лекувани с бифосфонати. Повечето от тези съобщения се отнасят до пациенти с карцином, но такива случаи са съобщени и при пациенти, лекувани за остеопороза. Остеонекрозата на челюстта обикновено се свързва с изваждане на зъб и/или локална инфекция (включително остеомиелит). Диагностициран рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди и лоша устна хигиена също се считат за рискови фактори (вж. точка 4.4).

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на ибандронова киселина.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

До момента няма опит с остро отравяне с Iasibon концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като при предклиничните проучвания с високи дози е било установено, че бъбреците и черният дроб са таргетни органи за токсичност, бъбречната и чернодробна функция трябва да се мониторира. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC код: M05BA06

Ибандроновата киселина принадлежи към групата на бифосфонатите, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат като инхибират остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е изяснен.

In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от спиране на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция също е документирано от 45Ca кинетични проучвания и чрез освобождаването на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.

В дози, които са били значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина не е имала ефект върху костната минерализация.

Костната резорбция в резултат на злокачествено заболяване се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответно образуване на костно вещество. Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.

Клинични проучвания при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Клиничните проучвания при хиперкалциемия при злокачествено заболяване показват, че инхибиращият ефект на ибандроновата киселина върху тумор-индуцирана остеолиза и специално върху тумор-индуцирана хиперкалциемия се характеризира с понижаване на серумния калций и екскреция на калция чрез урината.

В клинични проучвания при пациенти с изходно ниво на албумин-коригиран серумен калций

3,0 mmol/l след адекватна рехидратация в препоръчителните терапевтични дозови граници, са получени следните степени на отговор със съответните доверителни интервали.

Доза на

% Пациенти с

90% Доверителен

ибандроновата

отговор

интервал

киселина

 

 

 

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

При тези пациенти и дозировки, медианата на времето до постигане на нормокалциемия е 4 до 7 дни. Медианата на времето до поява на рецидив (връщане на албумин-коригиран серумен калций до нива над 3 mmol/l) е 18 до 26 дни.

Клинични проучвания при профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

Клиничните проучвания при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази са показали доза-зависим инхибиращ ефект върху костната остеолиза, изразен чрез маркери за костна резорбция и доза-зависим ефект върху скелетните събития.

Профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази с ибандронова киселина 6 mg, приложена интравенозно, е оценена в едно рандомизирано плацебо-контролирано изпитване фаза III с продължителност от 96 седмици. Пациентките с карцином на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са били рандомизирани да получават плацебо (158 пациенти) или 6 mg ибандронова киселина (154 пациенти). Резултатите от това проучване са обобщени по-долу.

Първични крайни точки за ефикасност

Първичната крайна точка на изпитването е честотата на период със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която включва следните събития, свързани със скелета (SREs) като субкомпоненти:

-лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фрактури

-хирургична костна интервенция за лечение на фрактури

-вертебрални фрактури

-невертебрални фрактури.

Анализът на SMPR е коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, настъпили в период от 12 седмици могат да бъдат потенциално свързани. Ето защо множество събития са преброени само веднъж за целите на анализа. Данните от това изследване показват значително предимство на ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение спрямо плацебо при намаляване на SREs, измерени чрез коригирана за време SMPR (р = 0,004). Броят на SREs също е намалял значимо с ибандронова киселина 6 mg, като е налице 40% намаление на риска от SRE спрямо плацебо (относителен риск 0,6, р = 0,003). Резултатите от ефективността са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати от проучването за ефикасността (пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази)

Всички събития, свързани със скелета (SREs)

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=158

киселина 6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (за пациентогодина)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Брой на събитията (за

3,64

2,65

p=0,025

пациент)

 

 

 

 

 

 

 

Относителен риск за SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Вторични крайни точки за ефикасност

Статистически значимо подобрение на скора на костната болка е показано за интравенозно прилагания ибандронова киселина 6 mg в сравнение с плацебо. Намалението на болката е постоянно под изходното ниво през целия период на изпитването и е придружено от значимо намаление на употребата на аналгетици. Влошаването на качеството на живот е значително по- малко при пациенти, лекувани с ибандронова киселина в сравнение с плацебо. В Таблица 3 са обобщени тези вторични резултати за ефикасност.

Таблица 3 Вторични резултати за ефикасност (пациенти с карцином на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=158

киселина 6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Болка в костите

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Употреба на аналгетици*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Качество на живот*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Средна промяна от изходното ниво до последната оценка.

Наблюдавано е значително понижение на маркерите за костна резорбция в урината (пиридинолин и дезоксипиридинолин) при пациенти, лекувани с ибандронова киселина, което е било статистически значимо в сравнение с плацебо.

При едно проучване при 130 пациенти с метастатичен карцином на млечната жлеза е сравнявана безопасността на ибандронова киселина, прилаган чрез инфузия в продължение над 1 час или 15 минути. Не е наблюдавана разлика в показателите на бъбречната функция. Общият профил на нежеланите събития на ибандроновата киселина след 15 минути инфузия отговаря на познатия профил на безопасност при по-голяма продължителност на инфузията и не са идентифицирани нови проблеми по отношение на безопасността, свързани с продължителност на инфузията 15 минути.

Не е проучвана продължителност на инфузията от 15 минути при пациентис карцином с CLCr < 50 ml/min.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни.

5.2 Фармакокинетични свойства

След инфузия в продължение на 2 часа на 2, 4 и 6 mg ибандронова киселина фармакокинетичните параметри са пропорционални на дозата.

Разпределение

След първоначалната системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При хора привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството на дозата, достигаща до костта е 40-50% от циркулиращата доза. При терапевтични концентрации свързването с протеини в човешката плазма е приблизително 87% и поради това взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода, но привидният терминален полуживот обикновено е в диапазона от 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат 10% от максималните стойности до 3 и 8 часа, съответно след интравенозно или перорално приложение. Не е наблюдавано системно кумулиране, когато ибандроновата киселина е прилагана интравенозно веднъж на всеки 4 седмици в продължение на 48 седмици на пациенти с метастатично костно заболяване.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84- 160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави постменопаузални жени) представлява 50-60% от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костите.

Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални популации

Пол

Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими междуетнически различия между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане

Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е свързано с креатининовия клирънс (CLcr). При лица с тежко бъбречно увреждане (средно изчислен CLcr = 21,2 ml/min), средната AUC0-24h, коригирана спрямо дозата, се увеличава със 110% в сравнение със здрави доброволци. В клиничното фармакологично изпитване WP18551, след интравенозно приложение на еднократна доза от 6 mg (инфузия с продължителност 15 минути), средната AUC0-24 се повишава с 14% и 86% при лица с леко (среден изчислен CLcr = 68,1 ml/min) и умерено (среден изчислен CLcr = 41,2 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци (среден изчислен CLcr = 120 ml/min). Средната Cmax не е увеличена при пациенти с леко бъбречно увреждане и се е повишила с 12% при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и < 80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено (CLcr ≥ 30 и

< 50 ml/min) или тежко (CLcr < 30 ml/min) бъбречно увреждане, лекувани за профилактика на

скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и метастатично костно заболяване, се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2)

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти с чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като в терапевтични концентрации свързването на ибандроновата киселина с протеините е около 87%, не се очаква хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.

Старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един многофакторен анализ не е било установено възрастта да е независим фактор за нито един от изследваните фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.1)

Няма данни за приложението на Iasibon при пациенти под 18-годишна възраст.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При неклиничните изпитвания само при експозиции, които са значително по-високи от максималната експозиция при хора се наблюдават ефекти, които показват малко значение за клиничната употреба. Установено е, че основен таргетен орган на системна токсичност, както и при другите бифосфонати, са бъбреците.

Мутагенност/карциногенност:

Не е наблюдавана индикация за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефекти на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Няма данни за директна фетална токсичност или тератогенни ефекти на ибандроновата киселина при интравенозно третирани плъхове и зайци. При репродуктивни проучвнаия при плъхове при перорално приложение ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от 1 mg/kg дневно и по-високи. При репродуктивни проучвания при плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и 1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при 1 mg/kg дневно, а при женските - 1,2 mg/kg дневно. Нежеланите реакции на ибандроновата киселина при изследванията за репродуктивна токсичност при плъхове са били очакваните за този клас лекарствени продукти (бифосфонати). Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия), увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер) и аномалии на зъбите при F1 поколението при плъхове.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Ледена оцетна киселина

Натриев ацетат трихидрат Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

За да се избегнат потенциални несъвместимости, Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разрежда само с изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза.

Iasibon не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций.

6.3 Срок на годност

5 години След разтваряне: 24 часа

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение преди разтваряне.

След разтваряне: Да се съхранява при 2°C - 8°C (в хладилник).

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и те обикновено не би трябвало да надвишават 24 часа при температура от 2 до 8°C, освен ако разтварянето не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Iasibon 2 mg се доставя в опаковки, съдържащи 1 ампула (ампула 4 ml от стъкло тип I).

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Изхвърлянето на лекарства в околната среда трябва да се сведе до минимум.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini Attiki, 15351

Гърция

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/659/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 януари 2011 г. Дата на последно подновяване: 30 Септември 2015

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Iasibon 6 mg концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон с 6 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 6 mg ибандронова киселина (ibandronic acid), (като натриев монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Iasibon е показан при възрастни за:

-Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургично лечение) при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

-Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Iasibon трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на карциноми.

Дозировка

Профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

Препоръчителната доза за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg инжектирани интравенозно на всеки 3-4 седмици. Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.

Само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане трябва да се прилага инфузия с по-кратка (т.е. 15 минути) продължителност. Не са налични данни по отношение на прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml на минута. Лекарите, предписващи лекарството, трябва да направят справка в раздела „Пациенти с бъбречно увреждане” (вж. точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди лечение с Iasibon пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид. Трябва да се обърне внимание на тежестта на хиперкалциемията, както и вида на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-ниски дози, в сравнение с пациентите с хуморален тип хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалцемия (албумин-коригиран серумен калций* ≥3 mmol/l или

≥12 mg/dl) 4 mg е достатъчна еднократна доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций <3 mmol/l или <12 mg/dl) 2 mg е ефективна доза. Най- високата доза, използвана в клиничните изпитвания е 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.

* Забележка: концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват, както следва:

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mmol/l) - [0,02 x албумин (g/l)]

серумен калций (mmol/l)

 

+ 0,8

 

 

или

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 – албумин

серумен калций (mg/dl)

 

(g/dl)]

За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l

вmg/dl, умножете по 4.

Вповечето случаи повишеното серумно ниво на калция може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Медианата на времето до поява на рецидив (връщане към нива на албумин- коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е 18 – 19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Медианата на времето до поява на рецидив е 26 дни при доза от 6 mg.

Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се обмисля в случай на рецидивираща хиперкалциемия или при недостатъчна ефикасност.

Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Специални популации Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или тежко (CLcr < 30 ml/min) бъбречно увреждане, лекувани за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):

Креатининов

 

 

 

клирънс

 

Дозировка

Обем на инфузията 1 и време 2

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml концентрат за

100 ml в продължение на 15 минути

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

10,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза

2Приложение на всеки 3 до 4 седмици

Не е проучвана продължителност на инфузия от 15 минути при пациенти с карцином и

креатининов клирънс <50 ml/min.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Начин на приложение За интравенозно приложение.

Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:

Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най- малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа

Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.

Tрябва да се внимава Iasibon концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Хипокалциемия.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се

лекуват ефективно преди започване на лечение с Iasibon на метастатично костно заболяване. Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Анафилактична реакция/шок Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при

пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато Iasibon се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за остеонекроза на челюстта, което обикновено е свързано с изваждане на зъб и/или локална инфекция (включително и остеомиелит), при пациенти с рак, получаващи схеми на лечение, включващи главно интравенозно прилагани бифосфонати. Много от тези пациенти са лекувани също и с химиотерапия и кортикостероиди. Също така, има съобщения за остеонекроза на челюстта при пациенти с остеопороза, които са получавали бифосфонати перорално.

Трябва да се има предвид стоматологичен преглед с включване на подходяща профилактична стоматологична терапия преди лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори (като напр. рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди, лоша устна хигиена).

По време на лечението при такива пациенти трябва да се избягват, по възможност, инвазивни стоматологични процедури. При пациенти, които са развили остеонекроза на челюстта докато се лекуват с бифосфонати, стоматологична хирургична интервенция може да влоши състоянието. Няма данни дали преустановяването на лечение с бифосфонати понижава риска от остеонекроза на челюстта при пациенти, при които се налага прилагането на стоматологични процедури. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да се водеща при определяне на схемата на лечение при всеки пациент въз основа на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

Остеонекроза на външния слухов проход При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана

главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили разместена фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури.

Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената кост или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Пациенти с бъбречно увреждане Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при

продължително лечение с Iasibon. Въпреки това, при пациенти, лекувани с Iasibon, се препоръчва бъбречната функция, серумният калций, фосфор и магнезий да бъдат мониторирани според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане Поради липса на клинични данни, не могат да се направят препоръки за дозата при пациенти с

тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Пациенти със сърдечно увреждане Прекомерната хидратация трябва да се избягва при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.

Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.

Помощни вещества с известно действие

Iasibon съдържа по-малко от 1 ммол натрий (23 мг) на флакон, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

При едновременно приложение на бифосфонати с аминогликозиди се препоръчва повишено внимание, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумния калций за продължително време. Трябва да се обърне внимание на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за използването на ибандроновата киселина при бременни жени.

Проучванията върху плъхове са показали известна репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не е известен потенциалният риск за хората. По тази причина Iasibon не трябва да се прилага по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека. Проучванията

при лактиращи плъхове са показали наличието на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Iasibon не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина прихората. В репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Iasibon не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка „описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).

Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия лечението най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия). В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.

При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с ибандронова киселина 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с ибандронова киселина 6 mg) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени при интравенозно приложение на ибандронова киселина

Системо-органни

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

класове

 

 

 

 

честота

Инфекции и

Инфекция

Цистит,

 

 

 

инфестации

 

вагинит,

 

 

 

 

 

орална

 

 

 

 

 

кандидоза

 

 

 

Неоплазми –

 

Доброкачестве

 

 

 

доброкачествени,

 

на неоплазма

 

 

 

злокачествени и

 

на кожата

 

 

 

неопределени

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия,

 

 

 

кръвта и

 

кръвна

 

 

 

лимфната система

 

дискразия

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

Свръхчувствите

Обостряне на

имунната система

 

 

 

лност†,

астма

 

 

 

 

бронхоспазъм†,

 

 

 

 

 

ангиоедем†,

 

 

 

 

 

анафилактична

 

 

 

 

 

реакция/шок†**

 

Нарушения на

Паратиреоид

 

 

 

 

ендокринната

но нарушение

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Нарушения на

Хипокалцием

Хипофосфате

 

 

 

метаболизма и

ия**

мия

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

Психични

 

Нарушение на

 

 

 

нарушения

 

съня,

 

 

 

 

 

тревожност,

 

 

 

 

 

афективна

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

 

Нарушения на

Главоболие,

Мозъчно-

 

 

 

нервната система

замайване,

съдово

 

 

 

 

дисгеузия

нарушение,

 

 

 

 

(промяна на

лезия на

 

 

 

 

вкуса)

нервно

 

 

 

 

 

коренче,

 

 

 

 

 

амнезия,

 

 

 

 

 

мигрена,

 

 

 

 

 

невралгия,

 

 

 

 

 

хипертония,

 

 

 

 

 

хиперестезия,

 

 

 

 

 

периорална

 

 

 

 

 

парестезия,

 

 

 

 

 

паросмия

 

 

 

Нарушения на

Катаракта

 

Очно

 

 

очите

 

 

възпалени

 

 

 

 

 

е†**

 

 

Нарушения на

 

Глухота

 

 

 

ухото и лабиринта

 

 

 

 

 

Сърдечни

Бедрен блок

Миокардна

 

 

 

нарушения

 

исхемия,

 

 

 

 

 

сърдечно-

 

 

 

 

 

съдово

 

 

 

 

 

нарушение,

 

 

 

 

 

сърцебиене

 

 

 

Респираторни,

Фарингит

Белодробен

 

 

 

гръдни и

 

оток,

 

 

 

медиастинални

 

стридор

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Диария,

Гастроентерит

 

 

 

нарушения

повръщане,

, гастрит, язви

 

 

 

 

диспепсия,

в устата,

 

 

 

 

стомашно-

дисфагия,

 

 

 

 

чревна болка,

хейлит

 

 

 

 

нарушение на

 

 

 

 

 

зъбите

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

Холелитиаза

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Нарушения на

Нарушение на

Обрив,

 

Синдром на

 

кожата и

кожата,

алопеция

 

Stevens-

 

подкожната тъкан

екхимоза

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

 

еритема

 

 

 

 

 

мултиформе†,

 

 

 

 

 

булозен

 

 

 

 

 

дерматит†

 

Нарушения на

Остеоартрит,

 

Атипични

Oстеонекроза на

Остеонекроза на

мускулно-

миалгия,

 

субтрохан

външния слухов

челюстта†**

скелетната

артралгия,

 

терни и

проход

 

система и

ставно

 

диафизни

(нежелана

 

съединителната

нарушение,

 

фрактури

реакция на класа

 

тъкан

болка в

 

на

бисфосфонати)

 

 

костите

 

феморална

 

 

 

 

 

та кост†

 

 

Нарушения на

 

Ретенция на

 

 

 

бъбреците и

 

урината,

 

 

 

пикочните

 

бъбречна

 

 

 

пътища

 

киста

 

 

 

Нарушения на

 

Тазова болка

 

 

 

възпроизводител

 

 

 

 

 

ната система и

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

Общи нарушения

Пирексия,

Хипотермия

 

 

 

и ефекти на

Грипоподобно

 

 

 

 

мястото на

заболяване**,

 

 

 

 

приложение

периферен

 

 

 

 

 

оток, астения,

 

 

 

 

 

жажда

 

 

 

 

Изследвания

Повишение на

Повишение на

 

 

 

 

гама-GT,

алкалната

 

 

 

 

повишение на

фосфатаза в

 

 

 

 

креатинина

кръвта,

 

 

 

 

 

намаляване на

 

 

 

 

 

теглото

 

 

 

Наранявания,

 

Нараняване,

 

 

 

отравяния и

 

болка на

 

 

 

усложнения,

 

мястото на

 

 

 

възникнали в

 

инжектиране

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

**Вижте допълнителната информация по-долу

†Установени при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение във фосфатните нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Грипоподобно заболяване

Наблюдавано е грипоподобно заболяване с треска, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за остеонекроза на челюстта при пациенти, лекувани с бифосфонати. Повечето от тези съобщения се отнасят до пациенти с карцином, но такива случаи са съобщени и при пациенти, лекувани за остеопороза. Остеонекрозата на челюстта обикновено се свързва с изваждане на зъб и/или локална инфекция (включително остеомиелит). Диагностициран рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди и лоша устна хигиена също се считат за рискови фактори ( вж. точка 4.4).

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на ибандронова киселина.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

До момента няма опит с остро отравяне с Iasibon концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като при предклиничните проучвания с високи дози е било установено, че бъбреците и черният дроб са таргетни органи за токсичност, бъбречната и чернодробна функция трябва да се мониторира. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC код: M05BA06

Ибандроновата киселина принадлежи към групата на бифосфонатите, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат като инхибират остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е изяснен.

In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от спиране на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция също е документирано от 45Ca кинетични проучвания и чрез освобождаването на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.

В дози, които са били значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина не е имала ефект върху костната минерализация.

Костната резорбция в резултат на злокачествено заболяване се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответно образуване на костно вещество. Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.

Клинични проучвания при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Клиничните проучвания при хиперкалциемия при злокачествено заболяване показват, че инхибиращиятефект на ибандроновата киселина върху тумор-индуцирана остеолиза и специално върху тумор-индуцирана хиперкалциемия се характеризира с понижаване на серумния калций и екскреция на калция чрез урината.

В клинични проучвания при пациенти с изходно ниво на албумин-коригиран серумен калций

3,0 mmol/l след адекватна рехидратация в препоръчителните терапевтични дозови граници, са получени следните степени на отговор със съответните доверителни интервали.

Доза на

% Пациенти с

90% Доверителен

ибандроновата

отговор

интервал

киселина

 

 

 

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

При тези пациенти и дозировки, медианата на времето до постигане на нормокалциемия е 4 до 7 дни. Медианата на времето до поява на рецидив (връщане на албумин-коригиран серумен калций до нива над 3 mmol/l) е 18 до 26 дни.

Клинични проучвания при профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази

Клиничните проучвания при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази са показали доза-зависим инхибиращ ефект върху костната остеолиза, изразен чрез маркери за

костна резорбция и доза-зависим ефект върху скелетните събития.

Профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази с ибандронова киселина 6 mg, приложена интравенозно, е оценена в едно рандомизирано плацебо-контролирано изпитване фаза III с продължителност от 96 седмици. Пациентките с карцином на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са били рандомизирани да получават плацебо (158 пациенти) или 6 mg ибандронова киселина (154 пациенти). Резултатите от това проучване са обобщени по-долу.

Първични крайни точки за ефикасност

Първичната крайна точка на изпитването е честотата на период със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която включва следните събития, свързани със скелета (SREs) като субкомпоненти:

-лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фрактури

-хирургична костна интервенция за лечение на фрактури

-вертебрални фрактури

-невертебрални фрактури.

Анализът на SMPR е коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, настъпили в период от 12 седмици могат да бъдат потенциално свързани. Ето защо множество събития са преброени само веднъж за целите на анализа. Данните от това изследване показват значително предимство на ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение спрямо плацебо при намаляване на SREs, измерени чрез коригирана за време SMPR (р = 0,004). Броят на SREs също е намалял значимо с ибандронова киселина 6 mg, като е налице 40% намаление на риска от SRE спрямо плацебо (относителен риск 0,6, р = 0,003). Резултатите от ефективността са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати от проучването за ефикасността (пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази)

 

Всички събития, свързани със скелета (SREs)

 

 

 

 

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=158

киселина 6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (за пациентогодина)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Брой на събитията (за

3,64

2,65

p=0,025

пациент)

 

 

 

 

 

 

 

Относителен риск за SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Вторични крайни точки за ефикасност

Статистически значимо подобрение на скора на костната болка е показано за интравенозно прилагания ибандронова киселина 6 mg в сравнение с плацебо. Намалението на болката е постоянно под изходното ниво през целия период на изпитването и е придружено от значимо намаление на употребата на аналгетици. Влошаването на качеството на живот е значително по- малко при пациенти, лекувани с ибандронова киселина в сравнение с плацебо. В Таблица 3 са обобщени тези вторични резултати за ефикасност.

Таблица 3 Вторични резултати за ефикасност (пациенти с карцином на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=158

киселина 6 mg

 

 

 

n=154

 

Болка в костите

0,21

-0,28

p< 0,001

 

 

 

 

Употреба на аналгетици*

0,90

0,51

p=0,083

Качество на живот*

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Средна промяна от изходното ниво до последната оценка.

Наблюдавано е значително понижение на маркерите за костна резорбция в урината (пиридинолин и дезоксипиридинолин) при пациенти, лекувани с ибандронова киселина , което е било статистически значимо в сравнение с плацебо.

При едно проучване при 130 пациенти с метастатичен карцином на млечната жлеза е сравнявана безопасността на ибандронова киселина , прилагана чрез инфузия в продължение над 1 час или 15 минути. Не е наблюдавана разлика в показателите на бъбречната функция. Общият профил на нежеланите събития на ибандроновата киселина след 15 минути инфузия отговаря на познатия профил на безопасност при по-голяма продължителност на инфузията и не са идентифицирани нови проблеми по отношение на безопасността, свързани с продължителност на инфузията 15 минути.

Не е проучвана продължителност на инфузията от 15 минути при пациентис карцином с CLCr <50 mL/min.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни.

5.2 Фармакокинетични свойства

След инфузия в продължение на 2 часа на 2, 4 и 6 mg ибандронова киселина фармакокинетичните параметри са пропорционални на дозата.

Разпределение

След първоначалната системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При човека привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството от дозата, което достига до костите е 40-50% от циркулиращата доза. При терапевтични концентрации свързването с протеини в човешката плазма е приблизително 87% и следователно взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода, но привидният терминален полуживот обикновено е в диапазона от 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат 10% от максималните стойности до 3 и 8 часа, съответно след интравенозно или перорално приложение. Не е наблюдавано системно кумулиране, когато ибандроновата киселина е прилагана интравенозно веднъж на всеки 4 седмици в продължение на 48 седмици на пациенти с метастатично костно заболяване.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84- 160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави постменопаузални жени) представлява 50-60% от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костите.

Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални популации

Пол

Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими междуетнически различия между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане

Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е свързано с креатининовия клирънс (CLcr). При лица с тежко бъбречно увреждане (средно изчислен CLcr = 21,2 ml/min), средната AUC0-24h, коригирана спрямо дозата, се увеличава със 110% в сравнение със здрави доброволци. В клиничното фармакологично изпитване WP18551, след интравенозно приложение на еднократна доза от 6 mg (инфузия с продължителност 15 минути), средната AUC0-24 се повишава с 14% и 86% при лица с леко (среден изчислен CLcr = 68,1 ml/min) и умерено (среден изчислен CLcr = 41,2 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци (среден изчислен CLcr = 120 ml/min). Средната Cmax не е увеличена при пациенти с леко бъбречно увреждане и се е повишила с 12% при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или тежко (CLcr < 30 ml/min) бъбречно увреждане, лекувани за профилактика на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и метастатично костно заболяване, се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2):

Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2)

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти с чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като в терапевтични концентрации свързването на ибандроновата киселина с протеините е около 87%, не се очаква хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.

Старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един многофакторен анализ не е било установено възрастта да е независим фактор за нито един от изследваните фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.1)

Няма данни за приложението на Iasibon при пациенти под 18-годишна възраст.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При неклиничните изпитвания само при експозиции, които са значително по-високи от максималната експозиция при хора се наблюдават ефекти, които показват малко значение за клиничната употреба. Установено е, че основен таргетен орган на системна токсичност, както и при другите бифосфонати, са бъбреците.

Мутагенност/карциногенност:

Не е наблюдавана индикация за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефекти на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Няма данни за директна фетална токсичност или тератогенни ефекти на ибандроновата киселина при интравенозно третирани плъхове и зайци. При репродуктивни проучвнаия при плъхове при перорално приложение ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от 1 mg/kg дневно и по-високи. При репродуктивни проучвания при плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и 1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при 1 mg/kg дневно, а при женските - 1,2 mg/kg дневно. Нежеланите реакции на ибандроновата киселина при изследванията за репродуктивна токсичност при плъхове са били очакваните за този клас лекарствени продукти (бифосфонати). Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия), увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер) и аномалии на зъбите при F1 поколението при плъхове.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Ледена оцетна киселина

Натриев ацетат трихидрат Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

За да се избегнат потенциални несъвместимости, Iasibon концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разрежда само с изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза.

Iasibon не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций.

6.3 Срок на годност

5 години След разтваряне: 24 часа

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение преди разтваряне. След разтваряне: Да се съхранява при 2°C - 8°C (в хладилник).

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и те обикновено не би трябвало да надвишават 24 часа при температура от

2 до 8°C, освен ако разтварянето не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Iasibon 6 mg се доставя в опаковки, съдържащи 1, 5 и 10 флакона (флакон 9 ml от стъкло тип I).

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Изхвърлянето на лекарства в околната среда трябва да се сведе до минимум.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini Attiki, 15351

Гърция

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 януари 2011 г. Дата на последно подновяване: 30 Септември 2015

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Iasibon 50 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg ибандронова киселина (ibandronic acid), (като натриев монохидрат).

Помощни вещества с известно действие:

Съдържа 0,90 mg лактоза монохидрат (еквивалентни на 0.86 mg безводна лактоза).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки Бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Iasibon е показан при възрастни за профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургично лечение) при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Iasibon трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на карциноми.

Дозировка

Препоръчителната доза е една филмирана таблетка от 50 mg дневно.

Специални популации Пациенти с чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата.

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) се препоръчва коригиране на дозата на една филмирана таблетка от 50 mg през ден (вж. точка 5.2).

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) препоръчителната доза е една филмирана таблетка от 50 mg веднъж седмично. Вижте указанията за дозиране по-горе.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не е необходимо коригиране на дозата (виж точка 5.2).

Педиатрична популация

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Липсват данни (вж. точка 5.1 и 5.2).

Начин на приложение За перорално приложение.

Iasibonтаблетки трябва да се приемат на гладно (без да е била приемана през нощта храна или напитки поне 6 часа) и преди първия прием на храна или напитка за деня. Прилагането на лекарствени продукти и хранителни добавки (включително калций) трябва също така да се избягва преди приема на Iasibonтаблетки. Пациентът трябва да продължи да се въздържа от приемане на храна или напитки поне 30 минути, след като е приел таблетката. Вода може да се пие по всяко време на курса на лечение с Iasibon (вж. точка 4.5).

Не трябва да се използва вода с високо съдържание на калций. Препоръчва се да се използва бутилирана вода с ниско минерално съдържание, ако има опасения за потенциално високи нива на калций в чешмяната вода (твърда вода).

-Таблетките трябва да се поглъщат цели с пълна чаша обикновена вода (180 до 240 ml), като пациентът е прав или седнал в изправено положение.

-Пациентите не трябва да лягат в продължение на 60 минути след приема на Iasibon.

-Пациентите не трябва да дъвчат,смучат или разтрошават таблетката поради възможността от орофарингеално разязвяване.

-Водата е единствената напитка, с която трябва да се приема Iasibon.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към ибандронова киселина или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

-Хипокалциемия;

-Аномалии на хранопровода, които забавят изпразването му, като стриктура или ахалазия;

-Неспособност да стои или седи в изправено положение в продължение на поне 60 минути

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с нарушения на костния и минерален метаболизъм Хипокалцемията и други нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се

лекуват ефективно преди началото на терапията с Iasibon. За всички пациенти е важен адекватният прием на калций и витамин D. Пациентите трябва да получават допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Стомашно-чревно дразнене Перорално приложените бифосфонати може да предизвикат локално дразнене на лигавицата на

горния дял на стомашно-чревния тракт. Поради такива възможни дразнещи ефекти и потенциално влошаване на основното заболяване, Iasibon трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активни проблеми в горния дял на стомашно-чревния тракт (например известен хранопровод на Барет, дисфагия, други заболявания на хранопровода, гастрит, дуоденит или язви).

Съобщават се нежелани реакции, като езофагит, езофагеални язви и езофагеални ерозии, в някои случаи тежки и изискващи хоспитализация, рядко съпроводени с кървене или последвани от стриктура или перфорация на хранопровода, при пациенти, лекувани с перорални бифосфонати. Рискът от тежки езофагеални нежелани реакции изглежда е по-висок при пациенти, които не спазват указанията за дозиране и/или продължават да приемат перорални бифосфонати след появата на симптоми, показателни за езофагеално дразнене.

Пациентите трябва да обръщат специално внимание на указанията за дозиране и да могат да ги спазват (вж. точка 4.2).

Лекарите трябва да внимават за поява на признаци или симптоми, сигнализиращи за възможна езофагеална реакция, а пациентите трябва да бъдат инструктирани да преустановят приема на Iasibon и да потърсят медицинска помощ, ако получат дисфагия, одинофагия, ретростернална болка, нова поява или влошаване на киселините в стомаха.

Въпреки че не е наблюдаван повишен риск при контролираните клинични изпитвания, има пост-маркетингови съобщения за стомашни и дуоденални язви при употреба на перорални бифосфонати, някои от които тежки и с усложнения.

Ацетилсалицилова киселина и НСПВС Тъй като приложението на ацетилсалицилова киселина нестероидни противовъзпалителни

лекарствени продукти (НСПВС) и бифосфонати е свързано със стомашно-чревно дразнене, трябва да се внимава при едновременно приложение.

Остеонекроза на челюстта Има съобщения за остеонекроза на челюстта, която обикновено се свързва с изваждане на зъб

и/или локална инфекция (включително остеомиелит) при пациенти с карцином, които получават схеми на лечение, включващи главно интравенозно прилагани бифосфонати. Много от тези пациенти също са получавали химиотерапия и кортикостероиди. Остеонекроза на челюстта се съобщава и при пациенти с остеопороза, които са получавали бифосфонати пеорално.

При пациенти със съпътстващи рискови фактори (напр. карцином, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди, лоша устна хигиена) преди лечение с бифосфонати трябва да се обмисли преглед при стоматолог с подходяща профилактична стоматологична терапия.

По време на лечението тези пациенти трябва да избягват инвазивни стоматологични процедури, ако е възможно. При пациенти, които са развили остеонекроза на челюстта докато са на лечение с бифосфонати, една стоматологична хирургическа намеса може да обостри състоянието. При пациенти, нуждаещи се от стоматологични процедури, няма данни въз основа на които да се направи предположение, че прекратяване на лечението с бифосфонати намалява риска от остеонекроза на челюстта. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да определя схемата на лечение при всеки пациент на базата на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

Остеонекроза на външния слухов проход При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана

главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конгфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили разместена фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със

съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Бъбречна функция Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при

продължително лечение с Iasibon. Въпреки това, при пациенти, лекувани с Iasibon, се препоръчва да се проследяват бъбречната функция, серумния калций, фосфатите и магнезия според клиничната оценка на отделния пациент.

Редки наследствени проблеми

Iasibon таблетки съдържат лактоза и не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция.

Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати Необходимо е повишено внимание при пациенти, с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Взаимодействие лекарствен продукт-храна

Продукти, съдържащи калций и други поливалентни катиони (например алуминий, магнезий, желязо), включително мляко и храна, могат да повлияят абсорбцията на Iasibon таблетки. Ето защо приемът на такива продукти, включително храна, трябва да се забави най-малко 30 минути след перорално приложение.

Бионаличността е била намалена с приблизително 75%, когато Iasibon таблетки са прилагани 2 часа след стандартно хранене. Ето защо се препоръчва таблетките да се вземат на гладно (без прием на храна или напитки през нощта поне 6 часа) и гладуването трябва да продължи поне 30 минути след приема на дозата (вж. точка 4.2).

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

Н2-блокери или други лекарствени продукти, които повишават стомашното рН

При здрави доброволци, мъже и жени в постменопауза, интравенозното приложение на ранитидин е предизвикало повишение на бионаличността на абандроновата киселина с около 20% (което е в нормалните граници на вариабилност на бионаличността на ибандроновата киселина), вероятно в резултат на намалена стомашна киселинност. Не се налага коригиране на дозата, когато Iasibon се прилага с Н2-антагонисти или лекарствени продукти, които повишават стомашното рН.

Ацетилсалицилова киселина и НСПВС Тъй като приложението на ацетилсалицилова киселина, нестероидни противовъзпалителни

лекарствени продукти (НСПВС) и бифосфонати е свързано със стомашно-чревно дразнене, трябва да се внимава при едновременно приложение (вж. точка 4.4).

Аминогликозиди При едновременно приложение на бифосфонати с аминогликозиди се препоръчва повишено

внимание, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумния калций за

продължително време. Трябва да се обърне внимание на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за използването на ибандроновата киселина при бременни жени.

Проучванията върху плъхове са показали известна репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не е известен потенциалният риск за хората. По тази причина Iasibon не трябва да се използва по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека. Проучванията

при лактиращи плъхове са показали наличието на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Iasibon не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина прихората. В репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (виж точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Iasibon не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични

фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта, стомашно-чревно дразнене и очно възпаление (вж. подточка „описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4). Лечението най-често се свързва с намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия), последвано от диспепсия.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от 2 основните проучвания фаза III (Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 286 пациентки, лекувани с ибандронова киселина 50 mg приложена перорално) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщавани при перoралното приложение на ибандронова киселина

Системо-

Чести

Нечести

Редки

Много

С

органни

 

 

 

редки

неизвестна

класове

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

Анемия

 

 

 

кръвта и

 

 

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

Свръхчувств

Обостряне на

имунната

 

 

 

ителност†,

астма

система

 

 

 

бронхоспазъ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

м†,

 

 

 

 

 

ангиоедем†,

 

 

 

 

 

Анафилактич

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

реакция/шок

 

 

 

 

 

†**

 

Нарушения на

Хипокалциемия

 

 

 

 

метаболизма и

**

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Парестезии,

 

 

 

нервната

 

дизгеузия

 

 

 

система

 

(промяна на

 

 

 

 

 

вкуса)

 

 

 

Нарушения на

 

 

Очно

 

 

очите

 

 

възпаление†**

 

 

Стомашно-

Езофагит,

Кръвоизлив,

 

 

 

чревни

коремна болка,

дуоденална язва,

 

 

 

нарушения

диспепсия,

гастрит,

 

 

 

 

гадене

дисфагия, сухота

 

 

 

 

 

в устата

 

 

 

Нарушения на

 

Пруритус

 

Синдром на

 

кожата и

 

 

 

Stevens-

 

подкожната

 

 

 

Johnson†,

 

тъкан

 

 

 

еритема

 

 

 

 

 

мултиформе†

 

 

 

 

 

, булозен

 

 

 

 

 

дерматит†

 

Системо-

Чести

Нечести

Редки

Много

С

органни

 

 

 

редки

неизвестна

класове

 

 

 

 

честота

Нарушения на

Миалгия

 

Атипични

Остеонекроза

 

мускулно-

 

 

субтрохантер

на

 

скелетната

 

 

ни и

челюстта†**,

 

система и

 

 

диафизни

oстеонекроза

 

съединителната

 

 

фрактури на

на външния

 

тъкан

 

 

феморалната

слухов

 

 

 

 

кост

проход

 

 

 

 

 

(нежелана

 

 

 

 

 

реакция на

 

 

 

 

 

класа

 

 

 

 

 

бисфосфонат

 

 

 

 

 

и)

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Азотемия

 

 

 

бъбреците и

 

(уремия)

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

Общи

Астения

Гръдна болка

 

 

 

нарушения и

 

грипоподобно

 

 

 

ефекти на

 

заболяване,

 

 

 

мястото на

 

неразположение,

 

 

 

приложение

 

болка

 

 

 

Изследвания

 

Повишение на

 

 

 

 

 

паратироидния

 

 

 

 

 

хормон в кръвта

 

 

 

**Виж допълнителната информация по-долу.

†Наблюдаван при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение в серумните фосфатни нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за остеонекроза на челюстта при пациенти, лекувани с бифосфонати. Повечето от тези съобщения се отнасят до пациенти с карцином, но такива случаи са съобщени и при пациенти, лекувани за остеопороза. Остеонекрозата на челюстта обикновено се свързва с изваждане на зъб и/или локална инфекция (включително остеомиелит). Диагностициран рак, химиотерапия, лъчетерапия, кортикостероиди и лоша устна хигиена също се считат за рискови фактори (вж. точка 4.4).

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на ибандронова киселина.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Няма специфична информация за лечението на предозиране с Iasibon. Пероралното предозиране може да доведе до събития от страна на горните отдели на стомашно-чревният тракт, като стомашно разстройство, киселини, езофагит, гастрит или язва. Трябва да се предписват мляко и антиациди за свързване на Iasibon. Поради риск от дразнене на хранопровода, не трябва да се предизвиква повръщане и пациентът трябва да остане в напълно изправено положение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC код: M05BA06

Ибандроновата киселина принадлежи към групата на бифосфонатите, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат като инхибират остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е изяснен.

In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от спиране на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция също е документирано от 45 Ca кинетични проучвания и чрез освобождаване на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.

В дози, които са били значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина не е имала ефект върху костната минерализация.

Костната резорбция в резултат на злокачествено заболяване се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответно образуване на костно вещество. Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.

Клиничните проучвания при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази са показали доза-зависим инхибиращ ефект върху костната остеолиза, изразен чрез маркери за костна резорбция и доза-зависим ефект върху скелетните събития.

Профилактиката на скелетни събития при пациенти с карцином на млечната жлеза и костни метастази с ибандронова киселина 50 mg, приложен интравенозно, е оценена в едно рандомизирано плацебо-контролирано изпитване фаза III с продължителност от 96 седмици. Пациентките с карцином на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са

били рандомизирани да получават плацебо (277 пациенти) или 50 mg ибандронова киселина (287 пациенти). Резултатите от тези проучвания са обобщени по-долу.

Първични крайни точки за ефикасност

Първичната крайна точка на изпитванията е честотата на период със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която има следните събития, свързани със скелета (SREs) като субкомпоненти:

-лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фрактури

-хирургична костна интервенция за лечение на фрактури

-вертебрални фрактури

-невертебрални фрактури

Анализът на SMPR е коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, настъпили в период от 12 седмици могат да бъдат потенциално свързани. Ето защо множество събития са преброени само веднъж на всеки период от 12 седмици за целите на анализа. Обобщените данните от тези изследвания показват значително предимство за ибандронова киселина 50 mg за перорално (п.о.) приложение спрямо плацебо при намаляване на SREs, измерени чрез SMPR (р = 0,004). Отбелязано е също намаление от 38% на риска от развитие на SRE при пациенти, лекувани с ибандронова киселина , в сравнение с плацебо (относителен риск 0,62, p=0,003). Резултатите от проучването на ефикасността са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати от проучване на ефикасността (пациенти с карцином на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Всички събития, свързани със скелета (SREs)

 

 

 

 

 

Плацебо

Ибандронова

p-стойност

 

n=277

киселина 50 mg

 

 

 

n=287

 

 

 

 

 

SMPR (за пациентогодина)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Относителен риск за SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Вторични крайни точки за ефикасност

Статистически значимо подобрение на скора на костната болка е показано за ибандронова киселина 50 mg в сравнение с плацебо. Намалението на болката е постоянно под изходното ниво през целия период на изпитването и е придружено от значимо намаление на употребата на аналгетици, в сравнение с плацебо. Влошаването на качеството на живот и статуса на изпълнение по СЗО е било значително по-малко при пациенти, лекувани с ибандронова киселина в сравнение с плацебо. Концентрацията в урината на маркера за костна резорбция CTx (C-терминален телопептид, освобождаван от колагет тип I) е била значимо редуцирана в групата с ибандронова киселина спрямо плацебо. Това намаление на нивата на CTx в урината значително корелира с първичната крайна точка за ефективност SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). В Таблица 3 са обобщени вторичните резултати за ефикасност.

Таблица 3 Вторични резултати от проучването за ефикасност (пациенти с карцином на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Плацебо n=277

Ибандронова

p-стойност

 

 

киселина 50 mg

 

 

 

n=287

 

 

 

 

 

Болка в костите *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Употреба на аналгетици*

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Качество на живот*

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Резултат по изпълнение по СЗО*

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

CTx в урината **

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Средна промяна от изходното ниво до последната оценка.

**Средна промяна от изходното ниво до последната оценка.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Не са установени безопасността и ефикасността на Iasibon при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Абсорбцията на ибандроновата киселина в горните отдели на стомашно-чревния тракт е бърза след перорално приложение. Максималните наблюдавани плазмени концентрации се достигат за 0,5 до 2 часа (средно 1 час) на гладно и абсолютната бионаличност е около 0,6%. Степента на абсорбция се влошава, когато лекарството се приема заедно с храна или напитки (освен вода). Бионаличността се намалява с около 90%, когато ибандроновата киселина се прилага със стандартна закуска в сравнение с бионаличността при лица, приемали лекарството на гладно. Когато се приема 30 минути преди хранене, намалението на бионаличността е приблизително 30%. Няма значимо намаление на бионаличността, ако ибандроновата киселина се приема 60 минути преди хранене.

Бионаличността е била намалена с приблизително 75%, когато Iasibon таблетки са прилагани 2 часа след стандартно хранене. Ето защо се препоръчва таблетките да се вземат на гладно (без прием на храна или напитки през нощта поне 6 часа) и гладуването трябва да продължи поне 30 минути след приема на дозата (вж. точка 4.2).

Разпределение

След първоначалната системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При човека привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 lи е изчислено, че количествотото от дозата, което достига до костите е 40-50% от циркулиращата доза. При терапевтични концентрации свързването с протеини в човешката плазма е приблизително 87% и следователно взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Абсорбираната фракция на ибандроновата киселина се елиминира от кръвообращението чрез костна абсорбция (изчислена на 40-50%), а останалото количество се отделя непроменено през бъбреците. Неабсорбираната фракция на ибандроновата киселина се елиминира непроменена във фецеса.

Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода, но привидният терминален полуживот обикновено е в диапазона от 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат 10% от максималните стойности до 3 и 8 часа, съответно след интравенозно или перорално приложение.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84- 160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави постменопаузални жени) представлява 50-60% от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костите.

Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални популации

Пол

Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими междуетнически различия между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане

Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е линейно свързана с креатининовия клирънс (CLcr). Лица с тежко бъбречно увреждане (CLcr ≤30 ml/min), получавали перорално 10 mg ибандронова киселина дневно в продължение на 21 дни, са имали 2-3 пъти по-високи плазмени концентрации в сравнение с лица с нормална бъбречна функция (CLcr ≥80 ml/min). Общият клирънс на ибандроновата киселина е намален до 44 ml/min при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение със

129 ml/min при лица с нормална бъбречна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min). При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане

(CLcr <30 ml/min) се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2)

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти с чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като протеина се свързва с ибандроновата киселина в около 87% в терапевтични концентрации, малко вероятно е хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.

Старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един многофакторен анализ не е било установено възрастта да е независим фактор за нито един от изследваните фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Няма данни за приложението на Iasibon при пациенти под 18-годишна възраст.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При неклиничните изпитвания само при експозиции, които са значително по-високи от максималната експозиция при хора се наблюдават ефекти, които показват малко значение за клиничната употреба. Установено е, че основен таргетен орган на системна токсичност, както и

при другите бифосфонати, са бъбреците.

Мутагенност/карциногенност:

Не е наблюдавана индикация за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефекти на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Няма данни за директна фетална токсичност или тератогенни ефекти на ибандроновата киселина при интравенозно или перорално третирани плъхове и зайци. При репродуктивни проучвнаия при плъхове при перорално приложение ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от 1 mg/kg дневно и по-високи. При репродуктивни проучвания при плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и 1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при 1 mg/kg дневно, а при женските - 1,2 mg/kg дневно. Нежеланите реакции на ибандроновата киселина при проучванията за репродуктивна токсичност при плъхове са били очакваните за този клас лекарствени продукти (бифосфонати). Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия), увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер) и аномалии на зъбите при F1 поколението при плъхове.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Повидон Микрокристална целулоза Кросповидон

Царевично нишесте, прежелатинизирано Глицеролов дибехенат Силициев диоксид, колоиден безводен

Обвивка на таблетката:

Лактоза монохидрат

Maкрогол 4000

Хипромелоза (E464) Титанов диоксид E171

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

5 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Iasibon 50 mg филмирани таблетки се доставят в блистери от полиамид/Al/PVC – алуминиево фолио, съдържащи 3, 6, 9, 28 или 84 таблетки, опаковани в картонена кутия.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Изхвърлянето на лекарства в околната среда трябва да се сведе до минимум.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 15351 Pallini, Attiki

Гърция

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 януари 2011 г. Дата на последно подновяване: 30 Септември 2015

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата

http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта