Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – кратка характеристика на продукта - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоIbandronic acid Accord
ATC кодM05BA06
Веществоibandronic acid
ПроизводителAccord Healthcare Ltd

Съдържание на статията

1 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ибандронова киселина Accord 2 mg концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон с 2 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 2 mg ибандронова киселина (Ибандронова киселина ) (като натриев монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ибандронова киселина е показан при възрастни за:

-Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургия) при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

-Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази

4.2Дозировка и начин на приложение

Пациентите, лекувани с ибандронова киселина, трябва да получат листовката и картата за напомняне на пациента.

Лечението с Ибандронова киселина трябва да се започне само от лекари с опит в лечението на рак.

Дозировка

Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

Препоръчваната доза за профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg интравенозна инжекция, която се прилага през 3-4 седмици. Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.

Инфузия с по-кратка продължителност (т.е. 15 минути) трябва да се прилага само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане. Няма данни, характеризиращи прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml/min. Лекарите, предпиващи лекарството, трябва да направят справка в раздела Пациенти с бъбречно увреждане (точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди лечение с Ибандронова киселина пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9 %) разтвор на натриев хлорид. Трябва да се има предвид тежестта на хиперкалциемията, както и видът на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-ниски дози в сравнение с пациентите с хуморален тип

хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен

калций* 3 mmol/l или 12 mg/dl) 4 mg е достатъчна единична доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций < 3 mmol/l или < 12 mg/dl) 2 mg e ефективна доза. Най-високата доза, използвана в клиничните проучвания, е била 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.

*Забележка: Концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват по следния начин:

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mmol/l ) – [0,02 x албумин

серумен калций

 

(g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

Или

 

Албумин-коригиран

=

)] серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 -

серумен калций

 

албумин (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l в mg/dl, умножете по 4.

В повечето случаи повишеното серумно ниво на калций може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Медианното време до рецидив (връщане към нива на албумин-коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е било 18-19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Медианното време до рецидив е било 26 дни при доза от 6 mg.

Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се има предвид при рецидивираща хиперкалциемия или недостатъчна ефикасност. Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Специални популации Пациенти с чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при пациенти с рак на гърдата и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):

Креатининов

 

 

Обем на инфузията 1 и време 2

клирънс

 

Дозировка

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml концентрат за

100 ml в продължение на 15 минути

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

10,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза

2Приложение на всеки 3 до 4 седмици

Продължителност на инфузията от 15 минути не е изследвана при пациенти с рак и креатининов клирънс < 50 ml/min.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Не са оценявани безопасността и ефикасността на ibandronic аcid при деца и юноши под 18- годишна възраст. Липсват данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Начин на приложение За интравенозно приложение.

Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:

Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най- малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа

Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.

Трябва да се внимава Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

4.3Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1

-

-Хипокалциемия

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се

лекуват ефективно преди започване на лечение с Ибандронова киселина на метастатично костно заболяване.

Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Анафилактична реакция/шок Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при

пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато инжектиране на Ибандронова киселина се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Остеонекроза на челюстта Много рядко има съобщения за остеонекроза на челюстта (ОНЧ) в постмаркетинговата

обстановка при пациенти, получаващи ибандронова киселина за онкологични индикации (вж. точка 4.8).

Начало на лечението или нов курс на лечение трябва да се забави при пациенти с незараснали отворени лезии на меките тъкани в устната кухина.

Препоръчва се стоматологичен преглед с включване на профилактична стоматологична терапия и индивидуална оценка на съотношението полза-риск преди лечение с ибандронова киселина при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

Трябва да се вземат под внимание следните рискови фактори при оценка на риска от развитие на ОНЧ на пациента:

-Ефикасност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск за много мощни съединения), начина на приложение (по-висок риск за парентерално приложение) и кумулативна доза при лечение на костна резорбция

-Рак, придружаващи заболявания (например анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене

-Съпътстващо лечение: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията

Лоша устна хигиена, пародонтоза, лоши протези, история на стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури, например екстракция на зъб

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на прегледи при зъболекар и незабавно да съобщават за всякакви орални симптоми като зъбна подвижност, болка или подуване или незарастване на рани или отделяне на секрет по време на лечение с ибандронова киселина. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягват непосредствено след приложението на ибандронова киселина.

Планът за управление на пациенти, развили ОНЧ, трябва да се организира в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и зъболекар или орален хирург с опит в ОНЧ. Временно прекъсване на лечението с ибандронова киселина трябва да се обмисли до пълното възстановяване и спомагателните рискови фактори да се намалят там, където е възможно.

Остеонекроза на външния слухов проход Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход с бифосфонати, основно във връзка

с дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват използване на стероиди и химиотерапия и/или местни рискови фактори като например инфекция или травма. Възможността за остеонекроза на външния слухов проход трябва да се разглежда при пациенти, лекувани с бифосфонати, които присъстват заедно с ушни симптоми, включително хронични инфекции на ушите.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конгигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над

супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Пациенти с бъбречно увреждане Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при

продължителна терапия с Ибандронова киселина . Въпреки това, при пациенти, лекувани с Ибандронова киселина , се препоръчва да се проследяват бъбречната функция, серумния калций, фосфатите и магнезия според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане Тъй като няма клинични данни, не могат да се направят препоръки за дозата при пациенти с

тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Пациенти със сърдечно увреждане Трябва да се избягва прекомерна хидратация при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.

Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.

Помощни вещества с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

Препоръчва се повишено внимание, когато се прилагат бифосфонати с аминогликозиди, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумен калций за продължително време. Внимание трябва да се обърне и на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

4.6Фертилитет,бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ибандроновата киселина при бременни жени.

Експерименталните проучвания при плъхове показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това Ибандронова киселина не трябва да се прилага по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека.

Експерименталните проучвания при кърмещи плъхове са показали наличие на ниски нива на

ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Ибандронова киселина не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина прихората. В репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (виж точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Ибандроновата киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични

фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка „описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).

Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия).

В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.

При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази, лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с Ибандронова киселина 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с Ибандронова киселина 6 mg) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени при интравенозно приложение на Ибандронова киселина

Системо-

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

чести

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

 

Инфекци

Цистит,

 

 

 

инфестации

 

я

вагинит, орална

 

 

 

 

 

 

кандидоза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неоплазми

 

 

Доброкачествен

 

 

 

 

 

а неоплазма на

 

 

 

доброкачест

 

 

кожата

 

 

 

вени,

 

 

 

 

 

 

злокачестве

 

 

 

 

 

 

ни и

 

 

 

 

 

 

неопределен

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

 

Анемия, кръвна

 

 

 

на кръвта и

 

 

дискразия

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

 

 

 

Свръхчувстви

Обостряне на

на имунната

 

 

 

 

телност†,

астма

система

 

 

 

 

бронхоспазъм

 

 

 

 

 

 

†,ангиоедем†,

 

 

 

 

 

 

анафилактичн

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

реакция/шок†

 

 

 

 

 

 

**

 

Нарушения

 

Паратир

 

 

 

 

на

 

еоид

 

 

 

 

ендокринна

 

но

 

 

 

 

та система

 

нарушен

 

 

 

 

 

 

ие

 

 

 

 

Нарушения

 

Хипокал

Хипофосфатеми

 

 

 

на

 

циемия*

я

 

 

 

метаболизм

 

*

 

 

 

 

а и

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

Системо-

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

чести

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Психични

 

 

Нарушение на

 

 

 

нарушения

 

 

съня,

 

 

 

 

 

 

тревожност,

 

 

 

 

 

 

афективна

 

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

 

Нарушения

 

Главобо

Мозъчно-съдово

 

 

 

на нервната

 

лие,

нарушение,

 

 

 

система

 

замайван

лезия на нервно

 

 

 

 

 

е,

коренче,

 

 

 

 

 

дисгеузи

амнезия,

 

 

 

 

 

я

мигрена,

 

 

 

 

 

(промяна

невралгия,

 

 

 

 

 

на вкуса)

хипертония,

 

 

 

 

 

 

хиперестезия,

 

 

 

 

 

 

периорална

 

 

 

 

 

 

парестезия,

 

 

 

 

 

 

паросмия

 

 

 

Нарушения

 

Катарак

 

Очно

 

 

на очите

 

та

 

възпа

 

 

 

 

 

 

ление

 

 

 

 

 

 

†**

 

 

Нарушения

 

 

Глухота

 

 

 

на ухото и

 

 

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Бедрен

Миокардна

 

 

 

нарушения

 

блок

исхемия,

 

 

 

 

 

 

сърдечно-съдово

 

 

 

 

 

 

нарушение,

 

 

 

 

 

 

сърцебиене

 

 

 

Респиратор

 

Фаринги

Белодробен

 

 

 

ни, гръдни и

 

т

оток,

 

 

 

медиастина

 

 

стридор

 

 

 

лни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

Диария,

Гастроентерит,

 

 

 

чревни

 

повръща

гастрит, язви в

 

 

 

нарушения

 

не,

устата,

 

 

 

 

 

диспепси

дисфагия,

 

 

 

 

 

я,

хейлит

 

 

 

 

 

стомашн

 

 

 

 

 

 

о-чревна

 

 

 

 

 

 

болка,

 

 

 

 

 

 

нарушен

 

 

 

 

 

 

ие на

 

 

 

 

 

 

зъбите

 

 

 

 

Хепатобили

 

 

Холелитиаза

 

 

 

арни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Нарушен

Обрив,

 

Синдром на

 

на кожата и

 

ие на

алопеция

 

Stevens-

 

подкожната

 

кожата,

 

 

Johnson†,

 

тъкан

 

екхимоза

 

 

еритема

 

 

 

 

 

 

мултиформе†,

 

 

 

 

 

 

булозен

 

 

 

 

 

 

дерматит†

 

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

Системо-

чести

 

 

 

 

честота

органни

 

 

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Остеоарт

 

Атип

Остеонекроза

 

на

 

рит,

 

ични

на

 

мускулно-

 

миалгия,

 

субтр

челюстта†**

 

скелетната

 

артралги

 

охант

Остеонекроза

 

система и

 

я, ставно

 

ерни

на външния

 

съединител

 

нарушен

 

и

слухов проход

 

ната тъкан

 

ие, болка

 

диаф

(нежелана

 

 

 

в

 

изни

реакция клас

 

 

 

костите

 

фрак

бифосфонати)

 

 

 

 

 

тури

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

фемо

 

 

 

 

 

 

рална

 

 

 

 

 

 

та

 

 

 

 

 

 

кост†

 

 

Нарушения

 

 

Ретенция на

 

 

 

на

 

 

урината,

 

 

 

бъбреците и

 

 

бъбречна киста

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Тазова болка

на

 

 

възпроизвод

 

 

ител

 

 

ната

 

 

система и

 

 

гърдата

 

 

Общи

Пирекси

Хипотермия

нарушения

я,

 

и ефекти на

Грипопо

 

мястото на

добно

 

приложение

заболява

 

 

не**,

 

 

перифер

 

 

ен оток,

 

 

астения,

 

 

жажда

 

Изследвани

Повишен

Повишение на

я

ие на

алкалната

 

гама-GT,

фосфатаза в

 

повишен

кръвта,

 

ие на

намаляване на

 

креатин

теглото

 

ина

 

Наранявани

 

Нараняване,

я,

 

болка на

отравяния и

 

мястото на

усложнения,

 

инжектиране

възникнали

 

 

в резултат

 

 

на

 

 

интервенци

 

 

и

 

 

**Вижте допълнителната информация по-долу

†Установени при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение във фосфатните нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Грипоподобно заболяване

Наблюдавано е грипоподобно заболяване с треска, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за случаи на остеонекроза на челюстта, основно при пациенти с рак, лекувани с лекарствени продукти, инхибиращи костната резорбция като ибандронова киселина (виж точка 4.4.). Има съобщения за случаи на ОНЧ в постмаркетинговата обстановка за ибандронова киселина.

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с бифосфонати, включително ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на бифосфонатите.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

До момента няма опит с остро отравяне с Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като по време на предклиничните проучвания с високи дози е било установено, че бъбреците и черният дроб са прицелни органи за токсичност, трябва да се мониторира функцията на бъбреците и черния дроб. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, АТС код: М05ВА06.

Ибандроновата киселина принадлежи към бифосфонатната група съединения, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат чрез инхибиране на остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е ясен.

In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от преустановяване на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция е документирано също от 45Са кинетични проучвания и чрез освобождаване на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.

В дози, които са били значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина не е имала ефект върху костната минерализация.

Костната резорбция, дължаща се на злокачествено заболяване, се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответното образуване на костно вещество. Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.

Клинични проучвания при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Клиничните проучвания при хиперкалциемия при злокачествено заболяване показват, че инхибиторният ефект на ибандроновата киселина върху тумор-индуцирана остеолиза и специално върху тумор-индуцирана хиперкалциемия се характеризира с понижаване на серумния калций и екскреция на калция чрез урината.

В клинични проучвания при пациенти с изходно ниво на албумин-коригиран серумен калций

3,0 mmol/l след адекватна рехидратация в препоръчваните терапевтични дозови граници са получени следните честоти на отговор със съответните интервали на доверителност.

Доза на

% Пациенти с

90% Доверителен

ибандроновата

отговор

интервал

киселина

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

При тези пациенти и дозировки, средното време за постигане на нормални стойности на калция е било 4 до 7 дни. Медианното време за рецидив (връщане до стойности на албумин- коригирания серумен калций над 3,0 mmol/l) e било от 18 до 26 дни.

Клинични проучвания при профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

Клиничните проучвания при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази са показали, че има доза-зависим инхибиторен ефект върху костната остеолиза, оценена чрез маркери за костна резорбция, и доза-зависим ефект върху скелетните събития.

Профилактичният ефект върху скелетните събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази с Ибандронова киселина 6 mg, приложен интравенозно, е бил оценен в едно рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза ІІІ с продължителност от 96 седмици. Пациентките с рак на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са били рандомизирани за получаване на плацебо (158 пациентки) или 6 mg Ибандронова киселина (154 пациентки). Резултатите от това изпитване са обобщени по-долу.

Първични крайни точки за ефикасност

Първичните крайни точки на изпитването са били честота на период със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която се състои от следните събития, свързани със скелета (ССС) като субкомпоненти:

-лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фактури

-хирургична костна интервенция за лечение на фрактури

-вертебрални фрактури

-невертебрални фактури

Анализът на SMPR е бил коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, възникващи в един период от 12 седмици, биха могли да бъдат потенциално свързани. Поради това множество събития са били преброени само веднъж за целите на анализа. Данните от това изследване показват значително предимство на Ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение спрямо плацебо за намаление на ССС, измерени чрез коригирана по време SMRP (р = 0,004). Броят на ССС е бил също така значимо намален в групата с Ибандронова киселина 6 mg и е отбелязано 40 % намаление на риска от ССС спрямо плацебо (относителен риск 0,6, р = 0,003). Резултатите от проучването на ефикасността са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати от проучването на ефикасността (пациентки с рак на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Всички събития, свързани със скелета (ССС)

 

Плацебо

Ибандронова

р-стойност

 

n = 158

киселина 6 mg

 

 

 

n = 154

 

SMPR (за пациенто-година)

1,48

1,19

р = 0,004

 

Брой на събития (за пациент)

3,64

2,65

р = 0,025

 

Относителен риск за ССС

-

0,60

р = 0,003

 

Вторични крайни точки за ефикасност

Доказано е статистически значимо подобрение на бала на костната болка при лечение с Ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение в сравнение с плацебо. Намалението на болката през цялото изследване е било постоянно под изходното ниво и се е съпровождало от значимо намаление на употребата на аналгетици. Влошаването на качеството на живот е било значимо по-малко при пациентките, лекувани с Ибандронова киселина , спрямо плацебо. Тези вторични резултати за ефикасност, обобщени в табличен вид, са представен в Таблица 3.

Таблица 3 Вторични резултати за ефикасност (пациентки с рак на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Плацебо

Ибандронова

р-стойност

 

n = 158

киселина 6 mg

 

 

 

n = 154

 

Костна болка*

0,21

-0,28

р < 0,001

Употреба на аналгетици*

0,90

0,51

р = 0,083

Качество на живот*

-45,4

-10,3

р = 0,004

*Средни промени от изходното ниво до последната оценка

При пациентките, лекувани с Ибандронова киселина , е наблюдавано значимо понижение на маркерите на костна резорбция в урината (пиридинолин и дезоксипиридинолин), което е било статистически значимо в сравнение с плацебо.

В едно клинично изпитване при 130 пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза е сравнявана безопасността на Ибандронова киселина , прилаган чрез инфузия с

продължителност над 1 час или 15 минути. Не е наблюдавана разлика в показателите на бъбречната функция. Общият профил на нежеланите събития на ибандроновата киселина след 15 минути инфузия отговаря на познатия профил на безопасност при по-голяма продължителност на инфузията и не се отбелязват нови данни по отношение на безопасността, свързани с продължителност на инфузията 15 минути.

Продължителност на инфузията 15 минути не е проучвана при пациенти с рак и креатининов клирънс < 50 ml/min.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Ибандронова киселина при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни.

5.2Фармакокинетични свойства

След 2-часова инфузия на 2, 4 и 6 mg ибандронова киселина фармакокинетичните параметри са пропорционални на дозата.

Разпределение

След начална системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При човека привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството на дозата, достигащо до костта, е 40-50 % от циркулиращата доза. Свързването с протеините в плазмата при човека е приблизително 87 % при терапевтични концентрации и поради това взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода на оценяване, но привидният терминален полуживот обикновено е в границата от 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат до 10 % от максималните стойности до 3 и 8 часа след интравенозно или перорално приложение съответно. Не е наблюдавано системно кумулиране, когато ибандроновата киселина е прилагана интравенозно веднъж на 4 седмици в продължение на 48 седмици на пациенти с метастатично костно заболяване.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84-160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави жени в постменопауза) представлява 50-60 % от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костта.

Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални популации

Пол

Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими етнически разлики между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2)

Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е свързана с креатининовия клирънс (CLcr). При лица с тежко бъбречно увреждане (средно изчислен CLcr = 21,2 ml/min), средната AUC0-24h, коригирана спрямо дозата, се увеличава със 110 % в сравнение със здравите доброволци. В клиничното фармакологично изпитване WP18551, след интравенозно приложение на еднократна доза от 6 mg (инфузия с продължителност 15 минути), средната AUC0-24 се повишава съответно с 14 % и 86 % при лица с леко (среден изчислен CLcr = 68,1 ml/min) и умерено (среден изчислен CLcr = 41,2 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци (среден изчислен CLcr = 120 ml/min). Средната Cmax не се е повишила при пациенти с леко бъбречно увреждане и се е увеличила с 12 % при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥ 30 и < 50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане

(CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при рак на гърдата и метастастатично костно заболяване, се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти, които имат чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като в терапевтични концентрации ибандроновата киселина се свързва с протеина приблизително в 87 %, малко вероятно е хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.

Старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един мултивариантен анализ възрастта не е била независим фактор за нито един от всички изследвани фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация(вж. точка 4.2 и точка 5.1)

Няма данни за приложението на Ибандронова киселина при пациенти под 18-годишна възраст.

5.3Предклинични данни за безопасност

При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции в достатъчна степен по-големи спрямо максималната експозиция при хора, показали малка релевантност към клиничната употреба. Както и при другите бифосфонати е установено, че бъбреците са основният прицелен орган на системна токсичност.

Мутагенност/карциногенност:

Не са наблюдавани признаци за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефект на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Няма данни за директна фетална токсичност или тератогенни ефекти на ибандроновата киселина при интравенозно третирани плъхове и зайци. В репродуктивнипроучвнаия при плъхове при перорално приложение ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от 1 mg/kg дневно и по-високи. В проучванията при плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и 1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при

1 mg/kg дневно, а при женските - 1,2 mg/kg дневно.Нежеланите реакции на ибандроновата киселина при изследванията за репродуктивна токсичност при плъхове са били очакваните за този клас лекарствени продукти (бифосфонати). Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия), увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер) и аномалии на зъбите при F1 поколение при плъховете.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Натриев ацетат трихидрат Ледена оцетна киселина Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

За да се избегнат потенциални несъвместимости, Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да бъде разреден само с изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5 % разтвор на глюкоза.

Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне:

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване след разреждане в 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза за 36 часа при температура 25 ° C и при температура 2 ° C до 8 ° C.

От микробиологична гледна точка инфузионният разтвор трябва незабавно да се използва. Ако не се използва веднага, потребителят носи отговорност за периода на използване и условията на

съхранение преди употреба, които обикновено не трябва да превишават 24 часа при 2 до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква никакви специални условия за съхранение.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Данни за опаковката

Флакон от 6 ml от стъкло (тип I) с гумена запушалка с fluorotec plus-покритие и алуминиева обкатка с лилаво отчупващо се капаче. Предлага се в опаковки, съдържащи 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.Изхвърлянето на лекарства в околната среда трябва да се сведе до минимум.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/798/001

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ

Дата на първо разрешаване :19 ноември 2012

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

Ибандронова киселина Ибандронова киселина

1 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ибандронова киселина Accord 6 mg концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон с 6 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 6 mg ибандронова киселина (Ибандронова киселина ) (като натриев монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Ибандронова киселина е показан при възрастни за:

-Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургия) при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

-Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази

4.2 Дозировка и начин на приложение

Пациентите, лекувани с ибандронова киселина, трябва да получат листовката и картата за напомняне на пациента.

Лечението с Ибандронова киселина трябва да се започне само от лекари с опит в лечението на рак.

Дозировка

Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

Препоръчваната доза за профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg интравенозна инжекция, която се прилага през 3-4 седмици. Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.

Инфузия с по-кратка продължителност (т.е. 15 минути) трябва да се прилага само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане. Няма данни, характеризиращи прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml/min. Лекарите, предпиващи лекарството, трябва да направят справка в раздела Пациенти с бъбречно увреждане (точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди лечение с Ибандронова киселина пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9 %) разтовр на натриев хлорид. Трябва да се има предвид тежестта на хиперкалциемията, както и видът на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-ниски дози в сравнение с пациентите с хуморален тип

хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен

калций* 3 mmol/l или 12 mg/dl) 4 mg е достатъчна единична доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций < 3 mmol/l или < 12 mg/dl) 2 mg e ефективна доза. Най-високата доза, използвана в клиничните проучвания, е била 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.

*Забележка: Концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват по следния начин:

Албумин-коригиран

=

серумен калций (mmol/l ) – [0,02 x албумин

серумен калций

 

(g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

Или

 

Албумин-коригиран

=

)] серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 -

серумен калций

 

албумин (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

 

 

За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l в mg/dl, умножете по 4.

В повечето случаи повишеното серумно ниво на калций може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Медианното време до рецидив (връщане към нива на албумин-коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е било 18-19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Медианното време до рецидив е било 26 дни при доза от 6 mg.

Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се има предвид при рецидивираща хиперкалциемия или недостатъчна ефикасност.

Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.

Специални популации Пациенти с чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при пациенти с рак на гърдата и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):

Креатининов

 

 

Обем на инфузията 1 и време 2

клирънс

 

Дозировка

(ml/min)

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg

(6 ml концентрат за

100 ml в продължение на 15 минути

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

 

инфузионен разтвор)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml концентрат за

500 ml в продължение на 1 час

инфузионен разтвор)

1 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза

2 Приложение на всеки 3 до 4 седмици

Продължителност на инфузията от 15 минути не е изследвана при пациенти с рак и креатининов клирънс < 50 ml/min.

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Не са оценявани безопасността и ефикасността на ibandronic аcid при деца и юноши под 18- годишна възраст. Няма налични данни (see section 5.1 and section 5.2).

Начин на приложение За интравенозно приложение.

Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:

Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най- малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе

Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа

Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.

Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.

Трябва да се внимава Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

4.3

Противопоказания

-

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества

 

изброени в точка 6.1

-

Хипокалциемия

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се

лекуват ефективно преди започване на лечение с Ибандронова киселина на метастатично костно заболяване.

Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.

Анафилактична реакция/шок Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при

пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато инжектиране на Ибандронова киселина се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Остеонекроза на челюстта Много рядко има съобщения за остеонекроза на челюстта (ОНЧ) в постмаркетинговата

обстановка при пациенти, получаващи ибандронова киселина за онкологични индикации (вж. точка 4.8).

Начало на лечението или нов курс на лечение трябва да се забави при пациенти с незараснали отворени лезии на меките тъкани в устната кухина.

Препоръчва се стоматологичен преглед с включване на профилактична стоматологична терапия и индивидуална оценка на съотношението полза-риск преди лечение с ибандронова киселина при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

Трябва да се вземат под внимание следните рискови фактори при оценка на риска от развитие на ОНЧ на пациента:

-Ефикасност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск за много мощни съединения), начина на приложение (по-висок риск за парентерално приложение) и кумулативна доза при лечение на костна резорбция

-Рак, придружаващи заболявания (например анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене

-Съпътстващо лечение: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията

Лоша устна хигиена, пародонтоза, лоши протези, история на стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури, например екстракция на зъб

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на прегледи при зъболекар и незабавно да съобщават за всякакви орални симптоми като зъбна подвижност, болка или подуване или незарастване на рани или отделяне на секрет по време на лечение с ибандронова киселина. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягват непосредствено след приложението на ибандронова киселина.

Планът за управление на пациенти, развили ОНЧ, трябва да се организира в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и зъболекар или орален хирург с опит в ОНЧ. Временно прекъсване на лечението с ибандронова киселина трябва да се обмисли до пълното възстановяване и спомагателните рискови фактори да се намалят там, където е възможно.

Остеонекроза на външния слухов проход Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход с бифосфонати, основно във връзка

с дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват използване на стероиди и химиотерапия и/или местни рискови фактори като например инфекция или травма. Възможността за остеонекроза на външния слухов проход трябва да се разглежда при пациенти, лекувани с бифосфонати, които присъстват заедно с ушни симптоми, включително хронични инфекции на ушите.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конгигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури.

Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Пациенти с бъбречно увреждане Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при

продължителна терапия с Ибандронова киселина . Въпреки това, при пациенти, лекувани с Ибандронова киселина , се препоръчва да се проследяват бъбречната функция, серумния калций, фосфатите и магнезия според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане Тъй като няма клинични данни, не могат да се направят препоръки за доза при пациенти с

тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).

Пациенти със сърдечно увреждане Трябва да се избягва прекомерна хидратация при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.

Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати

Помощни вещества с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

Препоръчва се повишено внимание, когато се прилагат бифосфонати с аминогликозиди, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумен калций за продължително време. Внимание трябва да се обърне и на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.

4.6 Фертилитет,бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ибандроновата киселина при бременни жени.

Експерименталните проучвания при плъхове показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това Ибандронова киселина не трябва да се прилага по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата при човека.

Експерименталните проучвания при кърмещи плъхове са показали наличие на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Ибандронова киселина не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина прихората. В репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение ибандронова киселина намалява фертилитета. В

проучваниятапри плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (виж точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Ибандроновата киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични

фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка „описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия).

В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.

При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази, лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с Ибандронова киселина 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с Ибандронова киселина 6 mg) и от постмаркетинговия опит.

Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени при интравенозно приложение на Ибандронова киселина

Системо-

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни класове

чести

 

 

 

 

честота

Инфекции и

 

Инфек

Цистит,

 

 

 

инфестации

 

ция

вагинит,

 

 

 

 

 

 

орална

 

 

 

 

 

 

кандидоза

 

 

 

Неоплазми –

 

 

Доброкаче

 

 

 

доброкачествени

 

 

ствена

 

 

 

, злокачествени

 

 

неоплазма

 

 

 

и неопределени

 

 

на кожата

 

 

 

Нарушения на

 

 

Анемия,

 

 

 

кръвта и

 

 

кръвна

 

 

 

лимфната

 

 

дискразия

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

Свръхчувств

Обостряне на астма

имунната

 

 

 

 

ителност†,

 

система

 

 

 

 

бронхоспазъ

 

 

 

 

 

 

м†,ангиоедем

 

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

 

анафилактич

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

реакция/шок

 

 

 

 

 

 

†**

 

Нарушения на

 

Парати

 

 

 

 

ендокринната

 

реоид

 

 

 

 

система

 

но

 

 

 

 

 

 

наруше

 

 

 

 

 

 

ние

 

 

 

 

Системо-

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни класове

чести

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

Хипока

Хипофосф

 

 

 

метаболизма и

 

лциеми

атемия

 

 

 

храненето

 

я**

 

 

 

 

Психични

 

 

Нарушени

 

 

 

нарушения

 

 

е на съня,

 

 

 

 

 

 

тревожнос

 

 

 

 

 

 

т,

 

 

 

 

 

 

афективна

 

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

 

Нарушения на

 

Главоб

Мозъчно-

 

 

 

нервната

 

олие,

съдово

 

 

 

система

 

замайв

нарушение

 

 

 

 

 

ане,

, лезия на

 

 

 

 

 

дисгеуз

нервно

 

 

 

 

 

ия

коренче,

 

 

 

 

 

(промя

амнезия,

 

 

 

 

 

на на

мигрена,

 

 

 

 

 

вкуса)

невралгия,

 

 

 

 

 

 

хипертони

 

 

 

 

 

 

я,

 

 

 

 

 

 

хиперестез

 

 

 

 

 

 

ия,

 

 

 

 

 

 

периоралн

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

парестезия

 

 

 

 

 

 

, паросмия

 

 

 

Нарушения на

 

Катара

 

Очно

 

 

очите

 

кта

 

възпал

 

 

 

 

 

 

ение†*

 

 

 

 

 

 

*

 

 

Нарушения на

 

 

Глухота

 

 

 

ухото и

 

 

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Бедрен

Миокардн

 

 

 

нарушения

 

блок

а исхемия,

 

 

 

 

 

 

сърдечно-

 

 

 

 

 

 

съдово

 

 

 

 

 

 

нарушение

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

сърцебиене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

 

Фаринг

Белодробе

 

 

 

гръдни и

 

ит

н оток,

 

 

 

медиастинални

 

 

стридор

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

Диария

Гастроенте

 

 

 

чревни

 

,

рит,

 

 

 

нарушения

 

повръщ

гастрит,

 

 

 

 

 

ане,

язви в

 

 

 

 

 

диспепс

устата,

 

 

 

 

 

ия,

дисфагия,

 

 

 

 

 

стомаш

хейлит

 

 

 

 

 

но-

 

 

 

 

 

 

чревна

 

 

 

 

 

 

болка,

 

 

 

 

 

 

наруше

 

 

 

 

 

 

ние на

 

 

 

 

 

 

зъбите

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

 

Холелитиа

 

 

 

нарушения

 

 

за

 

 

 

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

Системо-

чести

 

 

 

 

честота

органни класове

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Наруш

Обрив,

 

Синдром на

 

кожата и

 

ение на

алопеция

 

Stevens-

 

подкожната

 

кожата,

 

 

Johnson†,

 

тъкан

 

екхимо

 

 

еритема

 

 

 

за

 

 

мултиформе†,

 

 

 

 

 

 

булозен

 

 

 

 

 

 

дерматит†

 

Нарушения на

 

Остеоа

 

Атипи

Остеонекроза

 

мускулно-

 

ртрит,

 

чни

на

 

скелетната

 

миалги

 

субтро

челюстта†**

 

система и

 

я,

 

хантер

Остеонекроза

 

съединителната

 

артрал

 

ни и

на външния

 

тъкан

 

гия,

 

диафиз

слухов

 

 

 

ставно

 

ни

проход

 

 

 

наруше

 

фракту

(нежелана

 

 

 

ние,

 

ри на

реакция клас

 

 

 

болка в

 

фемор

бифосфонати

 

 

 

костите

 

алната

) †

 

 

 

 

 

кост†

 

 

Нарушения на

 

 

Ретенция

 

 

 

бъбреците и

 

 

на

 

 

 

пикочните

 

 

урината,

 

 

 

пътища

 

 

бъбречна

 

 

 

 

 

 

киста

 

 

 

Нарушения на

 

 

Тазова

 

 

 

възпроизводител

 

 

болка

 

 

 

ната система и

 

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

 

Общи

Пирекс

Хипотерми

нарушения и

ия,

я

ефекти на

Грипоп

 

мястото на

одобно

 

приложение

заболяв

 

 

ане**,

 

 

перифе

 

 

рен

 

 

оток,

 

 

астения

 

 

, жажда

 

Изследвания

Повиш

Повишени

 

ение на

е на

 

гама-

алкалната

 

GT,

фосфатаза

 

повише

в кръвта,

 

ние на

намаляван

 

креати

е на

 

нина

теглото

Наранявания,

 

Нараняван

отравяния и

 

е, болка на

усложнения,

 

мястото на

възникнали в

 

инжектира

резултат на

 

не

интервенции

 

 

**Вижте допълнителната информация по-долу

†Установени при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипокалциемия

Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение във фосфатните нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.

Грипоподобно заболяване

Наблюдавано е грипоподобно заболяване с треска, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за случаи на остеонекроза на челюстта, основно при пациенти с рак, лекувани с лекарствени продукти, инхибиращи костната резорбция като ибандронова киселина (виж точка 4.4.). Има съобщения за случаи на ОНЧ в постмаркетинговата обстановка за ибандронова киселина.

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с бифосфонати, включително ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на бифосфонатите.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

До момента няма опит с остро отравяне с Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като по време на предклиничните проучвания с високи дози е било установено, че бъбреците и черният дроб са прицелни органи за токсичност, трябва да се мониторира функцията на бъбреците и черния дроб. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, АТС код: М05ВА06

Ибандроновата киселина принадлежи към бифосфонатната група съединения, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат чрез инхибиране на остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е ясен.

In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от преустановяване на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция е документирано също от 45Са кинетични проучвания и чрез освобождаване на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.

В дози, които са били значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина не е имала ефект върху костната минерализация.

Костната резорбция, дължаща се на злокачествено заболяване, се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответното образуване на костно вещество. Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.

Клинични проучвания при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия

Клиничните проучвания при хиперкалциемия при злокачествено заболяване показват, че инхибиторният ефект на ибандроновата киселина върху тумор-индуцирана остеолиза и специално върху тумор-индуцирана хиперкалциемия се характеризира с понижаване на серумния калций и екскреция на калция чрез урината.

В клинични проучвания при пациенти с изходно ниво на албумин-коригиран серумен калций

3,0 mmol/l след адекватна рехидратация в препоръчваните терапевтични дозови граници са получени следните честоти на отговор със съответните интервали на доверителност.

Доза на

% Пациенти с

90% Доверителен

ибандроновата

отговор

интервал

киселина

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

При тези пациенти и дозировки, средното време за постигане на нормални стойности на калция е било 4 до 7 дни. Медианното време за рецидив (връщане до стойности на албумин- коригирания серумен калций над 3,0 mmol/l) e било от 18 до 26 дни.

Клинични проучвания при профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази

Клиничните проучвания при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази са показали, че има доза-зависим инхибиторен ефект върху костната остеолиза, оценена чрез маркери за костна резорбция, и доза-зависим ефект върху скелетните събития.

Профилактичният ефект върху скелетните събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази с Ибандронова киселина 6 mg, приложен интравенозно, е бил оценен в едно рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза ІІІ с продължителност от 96 седмици. Пациентките с рак на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са били рандомизирани за получаване на плацебо (158 пациентки) или 6 mg Ибандронова киселина (154 пациентки). Резултатите от това изпитване са обобщени по-долу.

Първични крайни точки за ефикасност

Първичните крайни точки на изпитването са били честота на период със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която се състои от следните събития, свързани със скелета (ССС) като субкомпоненти:

-лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фактури

-хирургична костна интервенция за лечение на фрактури

-вертебрални фрактури

-невертебрални фактури

Анализът на SMPR е бил коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, възникващи в един период от 12 седмици, биха могли да бъдат потенциално свързани. Поради това множество събития са били преброени само веднъж за целите на анализа. Данните от това изследване показват значително предимство на Ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение спрямо плацебо за намаление на ССС, измерени чрез коригирана по време SMRP (р = 0,004). Броят на ССС е бил също така значимо намален в групата с Ибандронова киселина 6 mg и е отбелязано 40 % намаление на риска от ССС спрямо плацебо (относителен риск 0,6, р = 0,003). Резултатите от проучването на ефикасността са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2 Резултати от проучването на ефикасността (пациентки с рак на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Всички събития, свързани със скелета (ССС)

 

Плацебо

Ибандронова

р-стойност

 

n = 158

киселина 6 mg

 

 

 

n = 154

 

SMPR (за пациенто-година)

1,48

1,19

р = 0,004

 

Брой на събития (за пациент)

3,64

2,65

р = 0,025

 

Относителен риск за ССС

-

0,60

р = 0,003

 

Вторични крайни точки за ефикасност

Доказано е статистически значимо подобрение на бала на костната болка при лечение с Ибандронова киселина 6 mg за интравенозно приложение в сравнение с плацебо. Намалението на болката през цялото изследване е било постоянно под изходното ниво и се е съпровождало от значимо намаление на употребата на аналгетици. Влошаването на качеството на живот е било значимо по-малко при пациентките, лекувани с Ибандронова киселина , спрямо плацебо. Тези вторични резултати за ефикасност, обобщени в табличен вид, са представен в Таблица 3.

Таблица 3 Вторични резултати за ефикасност (пациентки с рак на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)

 

Плацебо

Ибандронова

р-стойност

 

n = 158

киселина 6 mg

 

 

 

n = 154

 

Костна болка*

0,21

-0,28

р < 0,001

Употреба на аналгетици*

0,90

0,51

р = 0,083

Качество на живот*

-45,4

-10,3

р = 0,004

*Средни промени от изходното ниво до последната оценка

При пациентките, лекувани с Ибандронова киселина , е наблюдавано значимо понижение на маркерите на костна резорбция в урината (пиридинолин и дезоксипиридинолин), което е било статистически значимо в сравнение с плацебо.

В едно клинично изпитване при 130 пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза е сравнявана безопасността на Ибандронова киселина , прилаган чрез инфузия с продължителност над 1 час или 15 минути. Не е наблюдавана разлика в показателите на бъбречната функция. Общият профил на нежеланите събития на ибандроновата киселина след 15 минути инфузия отговаря на познатия профил на безопасност при по-голяма продължителност на инфузията и не се отбелязват нови данни по отношение на безопасността, свързани с продължителност на инфузията 15 минути.

Продължителност на инфузията 15 минути не е проучвана при пациенти с рак и креатининов клирънс < 50 ml/min.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Не са оценявани безопасността и ефикасността на Ибандронова киселина при деца и юноши под 18-годишна възраст. Няма налични данни.

5.2 Фармакокинетични свойства

След 2-часова инфузия на 2, 4 и 6 mg ибандронова киселина фармакокинетичните параметри са пропорционални на дозата.

Разпределение

След начална системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При човека привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството на дозата, достигащо до костта, е 40-50 % от циркулиращата доза. Свързването с протеините в плазмата при човека е приблизително 87 % при терапевтични концентрации и поради това взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода на оценяване, но привидният терминален полуживот обикновено е в границата от 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат до 10 % от максималните стойности до 3 и 8 часа след интравенозно или перорално приложение съответно. Не е наблюдавано системно кумулиране, когато ибандроновата киселина е прилагана интравенозно веднъж на 4 седмици в продължение на 48 седмици на пациенти с метастатично костно заболяване.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84-160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави жени в постменопауза) представлява 50-60 % от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костта.

Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални популации

Пол

Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими етнически разлики между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане

Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е свързана с креатининовия клирънс (CLcr). При лица с тежко бъбречно увреждане (средно изчислен CLcr = 21,2 ml/min), средната AUC0-24h, коригирана спрямо дозата, се увеличава със 110 % в сравнение със здравите доброволци. В клиничното фармакологично изпитване WP18551, след интравенозно приложение на еднократна доза от 6 mg (инфузия с

продължителност 15 минути), средната AUC0-24 се повишава съответно с 14 % и 86 % при лица с леко (среден изчислен CLcr = 68,1 ml/min) и умерено (среден изчислен CLcr = 41,2 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци (среден изчислен CLcr = 120 ml/min). Средната Cmax не се е повишила при пациенти с леко бъбречно увреждане и се е увеличила с 12 % при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥ 50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥ 30 и < 50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане

(CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при рак на гърдата и метастастатично костно заболяване, се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробно увреждане(вж. точка 4.2)

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти, които имат чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като в терапевтични концентрации ибандроновата киселина се свързва с протеина приблизително в 87 %, малко вероятно е хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.

Старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един мултивариантен анализ възрастта не е била независим фактор за нито един от всички изследвани фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.1)

Няма данни за приложението на Ибандронова киселина при пациенти под 18-годишна възраст.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции в достатъчна степен по-големи спрямо максималната експозиция при хора, показали малка релевантност към клиничната употреба. Както и при другите бифосфонати е установено, че бъбреците са основният прицелен орган на системна токсичност.

Мутагенност/карциногенност:

Не са наблюдавани признаци за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефект на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Няма данни за директна фетална токсичност или тератогенни ефекти на ибандроновата киселина при интравенозно третирани плъхове и зайци. В репродуктивнипроучвнаия при плъхове при перорално приложение ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от 1 mg/kg дневно и по-високи. В проучванията при плъхове при интравенозно приложение ибандронова киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и 1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при

1 mg/kg дневно, а при женските - 1,2 mg/kg дневно.Нежеланите реакции на ибандроновата киселина при изследванията за репродуктивна токсичност при плъхове са били очакваните за този клас лекарствени продукти (бифосфонати). Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия), увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер) и аномалии на зъбите при F1 поколение при плъховете.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Натриев ацетат трихидрат Ледена оцетна киселина Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

За да се избегнат потенциални несъвместимости, Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор трябва да бъде разреден само с изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5 % разтвор на глюкоза.

Ибандронова киселина концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций.

6.3 Срок на годност

2 години

След разтваряне:

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване след разреждане в 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза за 36 часа при температура 25 ° C и при температура 2 ° C до 8 ° C.

От микробиологична гледна точка инфузионният разтвор трябва незабавно да се използва. Ако не се използва веднага, потребителят носи отговорност за периода на използване и условията на

съхранение преди употреба, които обикновено не трябва да превишават 24 часа при 2 до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква никакви специални условия за съхранение.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5 Данни за опаковката

Флакон от 6 ml от стъкло (тип I) с гумена запушалка с fluorotec plus-покритие и алуминиевaобкатка с розова дърпаща се капачка. Предлага се в опаковки, съдържащи 1, 5 и 10 флакона.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.Изхвърлянето на лекарства в околната среда трябва да се сведе до минимум.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ

Дата на първо разрешаване: 19 ноември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

Ибандронова киселина Ибандронова киселина

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ибандронова киселина Accord 3 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една предварително напълнена спринцовка от 3ml разтвор съдържа 3mg ибандронова киселина (ibandronic acid) (като натриев монохидрат).

Концентрацията на ибандронова киселина в инжекционния разтвор е 1 mg на ml.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция) Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на остеопороза при жени в постменопауза с увеличен риск от фрактури (вж. точка 5.1). Доказано е намаление на риска от вертебрални фрактури; не е установена ефикасност по отношение на фрактури на шийката на бедрената кост.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Пациентите, лекувани с ибандронова киселина, трябва да получат листовката и картата за напомняне на пациента.

Дозировка

Препоръчителната доза на ибандроновата киселина е 3mg, приложени под формата на интравенозна инжекция в продължение на 15-30 секунди, през три месеца.

Пациентките трябва да получават допълнително калций и витамин D (вж. точка 4.4 и точка 4.5).

Ако се пропусне доза, инжекцията трябва да се приложи при първа възможност. След това, инжекциите трябва да се планират през 3 месеца от датата на последното инжектиране.

Оптималната продължителност на лечението на остеопороза с бифосфонати не е установена. Необходимостта от продължаване на лечението трябва периодично да се преоценява въз основа на ползите и потенциалните рискове от прилагането на ибандронова киселина при всеки отделен пациент, особено след 5 или повече години на употреба.

Специални популации Пациенти с бъбречно увреждане

Приложението на ибандронова киселина инжекционен разтвор не се препоръчва при пациенти със серумен креатинин над 200 µmol/l (2,3 mg/dl) или с креатининов клирънс (измерен или изчислен) под 30 ml/min, поради ограничените клинични данни от проучванията, включващи такива пациенти (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане, когато серумният креатинин е равен или по-нисък от 200 µmol/l (2,3 mg/dl) или клирънсът на креатинина (измерен или изчислен) е равен или по-голям от 30 ml/min.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Популация в старческа възраст (>65 години)

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на ибандронова киселина при деца на възраст под 18 години и не са провеждани проучвания с ибандронова киселина при тази популация (вж. точка 5.1 и точка

5.2).

Начин на приложение За интравенозно приложение в продължение на 15 - 30 секунди, през три месеца.

Необходимо е стриктно спазване на интравенозния път на приложение (вж. точка 4.4).

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

-Хипокалциемия

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Грешки в начина на приложение Трябва да се внимава ибандронова киселина инжекционен разтвор да не се приложи

интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.

Хипокалциемия Ибандронова киселина, както и другите бифосфонати за интравенозно приложение, може да

предизвика преходно намаление на серумните нива на калция.

Съществуващата хипокалциемия трябва да се коригира преди започване на лечение с ибандронова киселина инжекционен разтвор. Другите нарушения на костния и минералния метаболизъм също трябва да се лекуват ефективно преди началото на лечението с ибандронова киселина инжекционен разтвор.

Всички пациентки трябва да получават адекватно допълнително количество калций и витамин

D.

Анафилактична реакция/шок Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при

пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато ибандронова киселина се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.

Бъбречно увреждане Пациентите със съпътстващи заболявания, или които използват лекарствени продукти с

потенциал за нежелани лекарствени реакции върху бъбреците, трябва да се преглеждат редовно по време на лечението в съответствие с добрата медицинска практика.

Поради ограничения клиничен опит, ибандронова киселина инжекционен разтвор не се препоръчва при пациенти със серумен креатинин над 200µmol/l (2,3mg/dl) или с креатининов клирънс под 30ml/min (вж. точка 4.2 и точка 5.2).

Пациенти със сърдечно увреждане Трябва да се избягва прекомерна хидратация при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.

Остеонекроза на челюстта Много рядко има съобщения за остеонекроза на челюстта (ОНЧ) в постмаркетинговата

обстановка при пациенти, получаващи ибандронова киселина за онкологични индикации (вж. точка 4.8).

Начало на лечението или нов курс на лечение трябва да се забави при пациенти с незараснали отворени лезии на меките тъкани в устната кухина.

Препоръчва се стоматологичен преглед с включване на профилактична стоматологична терапия и индивидуална оценка на съотношението полза-риск преди лечение с ибандронова киселина при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

Трябва да се вземат под внимание следните рискови фактори при оценка на риска от развитие на ОНЧ на пациента:

-Ефикасност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск за много мощни съединения), начина на приложение (по-висок риск за парентерално приложение) и кумулативна доза при лечение на костна резорбция

-Рак, придружаващи заболявания (например анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене

-Съпътстващо лечение: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията

Лоша устна хигиена, пародонтоза, лоши протези, история на стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури, например екстракция на зъб

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на прегледи при зъболекар и незабавно да съобщават за всякакви орални симптоми като зъбна подвижност, болка или подуване или незарастване на рани или отделяне на секрет по време на лечение с ибандронова киселина. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягват непосредствено след приложението на ибандронова киселина.

Планът за управление на пациенти, развили ОНЧ, трябва да се организира в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и зъболекар или орален хирург с опит в ОНЧ. Временно прекъсване на лечението с ибандронова киселина трябва да се обмисли до пълното възстановяване и спомагателните рискови фактори да се намалят там, където е възможно.

Остеонекроза на външния слухов проход Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход с бифосфонати, основно във връзка

с дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват използване на стероиди и химиотерапия и/или местни рискови фактори като например инфекция или травма. Възможността за остеонекроза на външния слухов проход трябва да се разглежда при пациенти, лекувани с бифосфонати, които присъстват заедно с ушни симптоми, включително хронични инфекции на ушите.

Атипични фрактури на фемура Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при

терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над

супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката, характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти, лекувани с бифосфонати, които са получили разместена фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Ибандронова киселина инжекционен разтвор практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Ибандронова киселина е предназначен за употреба само при жени в постменопауза и не трябва

да се приема от жени с детероден потенциал.

Няма достатъчно данни за употребата на ибандронова киселина при бременни жени. Проучванията при плъхове показват известна репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ибандронова киселина не трябва да се използва по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове

с лактация са показали наличието на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Ибандронова киселина не трябва да се използва в периода на кърмене.

Фертилитет Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина при хора. При репродуктивни проучвания

при плъхове при перорално приложение, ибандроновата киселина намалява фертилитета. При проучвания при плъхове при интравенозно приложение, ибандроновата киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че ибандронова киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-сериозните съобщавани нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични

фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. раздел „Описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).

Най-често съобщаваните нежелани реакции са артралгия и грипоподобни симптоми. Тези симптоми се проявяват във връзка с първата доза, обикновено са краткотрайни, леки или умерени по интензитет и отзвучават при продължаване на лечението, без да налагат лечебни мерки (вж. раздел „Грипоподобно заболяване”).

Табличен списък на нежеланите реакции В таблица 1 е представен пълен списък на известните нежелани реакции.

Безопасността на пероралното лечение с ибандронова киселина 2,5mg дневно е оценена при 1 251 пациентки, лекувани в 4 плацебо-контролирани клинични проучвания като по-голямата част от пациентките са от основното тригодишно проучване по отношение на фрактури

(MF4411).

При основното двугодишно проучване при жени в постменопауза с остеопороза (ВМ16550) общият профил на безопасност на интравенозното приложение на ибандронова киселина 3 mg през 3 месеца и ибандронова киселина 2,5 mg, приложена перорално дневно, е подобен. Общият процент на пациентките, които са получили нежелана реакция, е 26,0% и 28,6% за ибандронова киселина 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца съответно след една и след две години. В повечето случаи нежеланите реакции не са довели до преустановяване на лечението.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и категория честота по MedDRA. Категориите честота са определени като е използвана следната конвенция: много чести (>1/10),

чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции, възникващи при жени в постменопауза, получаващи ибандронова киселина 3mg инжекция през 3 месеца или ибандронова киселина 2,5mg дневно при фаза III проучванията BM16550 и MF 4411 и при постмаркетинговия опит.

Системо-

Чести

Нечести

Редки

Много редки

органни

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

Нарушения на

 

Обостряне на астма

Реакция на

Анафилактична

имунната

 

 

свръхчувствителн

реакция/шок*†

система

 

 

ост

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

нервната

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Очно

 

очите

 

 

възпаление*†

 

Съдови

 

Флебит/

 

 

нарушения

 

тромбофлебит

 

 

Стомашно-

Гастрит,

 

 

 

чревни

Диспепсия,

 

 

 

нарушения

Диария,

 

 

 

 

Коремна болка,

 

 

 

 

Гадене, Запек

 

 

 

Нарушения на

Обрив

 

Ангиоедем,

Синдром на

кожата и

 

 

Подуване на

Stevens-Johnson†,

подкожната

 

 

лицето/оток,

еритема

тъкан

 

 

Уртикария

мултиформе†,

 

 

 

 

булозен

 

 

 

 

дерматит†

Нарушения на

Артралгия,

Болка в гърба

Атипични

Остеонекроза на

мускулно-

Миалгия,

 

субтрохантерни и

челюстта*†

 

 

 

 

Системо-

Чести

Нечести

Редки

Много редки

органни

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

скелетната

Мускулно-

 

диафизни

Остеонекроза на

система и

скелетна болка,

 

фрактури на

външния слухов

съединителната

Болка в гърба

 

феморалната

проход (нежелана

тъкан

 

 

кост†

реакция клас

 

 

 

 

бифосфонати) †

Общи

Грипоподобно

Реакции на мястото

 

 

нарушения и

заболяване*,

на инжектиране,

 

 

ефекти на

Умора

Астения

 

 

мястото на

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

*Вижте допълнителната информация по-долу.

†Установени при постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Грипоподобно заболяване

Грипоподобното заболяване включва събития, съобщавани като реакция през острата фаза или като симптоми, включващи миалгия, артралгия, висока температура, студени тръпки, умора, гадене, загуба на апетит и болка в костите.

Остеонекроза на челюстта

Има съобщения за случаи на остеонекроза на челюстта, основно при пациенти с рак, лекувани с лекарствени продукти, инхибиращи костната резорбция като ибандронова киселина (виж точка 4.4.). Има съобщения за случаи на ОНЧ в постмаркетинговата обстановка за ибандронова киселина.

Очно възпаление

Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит при лечение с ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на ибандронова киселина.

Анафилактична реакция/шок

Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Няма специфична информация за лечение на предозиране с ибандронова киселина инжекционен разтвор.

Въз основа на познанието за този клас съединения, предозирането при интравенозно приложение може да доведе до хипокалциемия, хипофосфатемия и хипомагнезиемия. Клинично значимите намаления на серумните нива на калций, фосфор и магнезий трябва да се коригират чрез интравенозно приложение на калциев глюконат, калиев или натриев фосфат и магнезиев сулфат съответно.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, АТС код: М05ВА06

Механизъм на действие

Ибандроновата киселина е високоактивен бифосфонат, принадлежащ към азот-съдържащата група бифосфонати, които действат селективно върху костната тъкан и специфично инхибират остеокластната активност, без да повлияват директно формирането на костите. Тя не повлиява набирането на остеокластите. Ибандроновата киселина води до прогресивно нетно натрупване на костна маса и до намалена честота на фрактурите чрез потискане на повишената костна обмяна до предменопаузни нива при жени в постменопауза.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамичното действие на ибандроновата киселина е инхибиране на костната резорбция. In vivo, ибандроновата киселина предотвратява експериментално индуцираната костна деструкция, причинена от преустановяване на функцията на половите жлези, приложението на ретиноиди, тумори или туморни екстракти. При млади (бързо растящи) плъхове ендогенната костна резорбция също е инхибирана, което води до повишение на нормалната костна маса в сравнение с нетретирани животни.

Експериментални модели на животни потвърждават, че ибандроновата киселина е високо активен инхибитор на остеокластната активност. Няма данни за увредена минерализация при растящи плъхове дори в дози над 5 000 пъти по-големи от дозата, необходима за лечение на остеопороза.

Продължителното ежедневно и интермитентно (с дълги интервали без лекарство) приложение при плъхове, кучета и маймуни е било свързано с образуването на нова костна тъкан с нормално качество и същата или повишена механична здравина дори при дози в токсичните граници. При хора, ефикасността на ежедневното и интермитентното приложение на ибандроновата киселина с интервал без лекарство от 9-10 седмици е потвърдена от клинично изпитване (MF 4411), при което е доказана ефикасността на ибандроновата киселина за предпазване от фрактури.

При експериментални модели с животни ибандроновата киселина предизвиква биохимични промени, показателни за доза-зависимо инхибиране на костната резорбция, включително потискане на биохимичните маркери в урината за разграждане на костния колаген (като дезоксипиридинолин и кръстосано-свързани N-телопептиди на колаген тип І (NTX)).

Както ежедневното, така и интермитентното (с интервал без лекарство от 9-10 седмици на тримесечие) перорално и интравенозно приложение на ибандронова киселина при жени в постменопауза, е предизвикало биохимични промени, показателни за доза-зависимо инхибиране на костната резорбция.

Интравенозното инжектиране на ибандронова киселина е довело до намаление на нивата на серумния С-телопептид на алфа веригата на колаген тип І (СТХ) до 3-7 дни след началото на лечението и до намаление на нивата на остеокалцин след 3 месеца.

След преустановяване на лечението е наблюдавано възвръщане към патологично повишената костна резорбция от преди лечението, свързана с остеопорозата в постменопауза.

Хистологичното изследване на костни биопсии след две и три години на лечение на жени в постменопауза с дози на ибандронова киселина 2,5mg перорално дневно и интермитентно интравенозно приложение на дози до 1 mg през три месеца показва кости с нормално качество и без данни за дефекти в минерализацията. Очаквано намаление на костния обмен, нормално

качество на костите и липса на дефекти на минерализацията са наблюдавани също и след две години на лечение с ибандронова киселина 3mg инжекционен разтвор.

Клинична ефикасност

При определяне на жените с повишен риск от фрактури, дължащи се на остеопороза, трябва да се имат предвид независимите рискови фактори, като например ниска КМП, възраст, наличие на предишни фрактури, семейна анамнеза за фрактури, засилена костна обмяна и нисък индекс на телесна маса.

Ибандронова киселина 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца

Костна минерална плътност (КМП)

Доказано е, че ибандронова киселина 3mg инжекционен разтвор за интравенозно приложение, прилаган през 3 месеца, е поне толкова ефективен колкото ибандронова киселина 2,5mg, прилагана ежедневно перорално, при едно 2-годишно, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване (ВМ 16550) за доказване на не по-ниска ефективност при жени в постменопауза (1386 жени на възраст 55-80 години) с остеопороза (Т-скор на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб под -2,5SD на изходно ниво). Това е доказано при първичния анализ на първата година и при потвърдителния анализ на крайните точки на втората година (Таблица 2).

Първичният анализ на данните от проучване BM16550 на първата година и потвърдителният анализ на втората година са показали не по-ниска ефективност на схемата на лечение с 3mg, инжектирани през 3 месеца, в сравнение със схемата на лечение с 2,5mg дневно перорално по отношение на средното увеличение на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб, бедрото, бедрената шийка и трохантера (Таблица 2).

Таблица 2: Средна относителна промяна в сравнение с изходното ниво на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб, бедрото, бедрената шийка и трохантера след една година (първичен анализ) и две години на лечение (при определената според протокола популация) при проучване BM 16550.

 

Данни от една година при

Данни от две години при

 

проучване ВМ 16550

проучване ВМ 16550

 

 

 

 

 

Средни относителни

ибандронова

ибандронова

ибандронова

ибандронова

промени от изходното

киселина

киселина 3 mg

киселина

киселина

ниво % [95% CI]

2,5 mg дневно

инж. разтвор

2,5 mg дневно

3 mg инж.

(N = 377)

през 3 месеца

(N = 334)

разтвор през

 

 

 

(N = 365)

 

3 месеца

 

 

 

 

(N = 334)

 

 

 

 

 

КМП на лумбалния

3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

отдел на гръбначния

 

 

 

 

стълб L2-L4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КМП на бедрото

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

 

 

 

 

 

КМП на бедрената

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

шийка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КМП на трохантера

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

 

 

 

 

 

Освен това, при проспективно планиран анализ е доказано, че приложението на ибандронова киселина 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца превъзхожда ибандронова киселина 2,5mg дневно перорално по отношение на увеличението на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб на първата година, р< 0,001, и на втората година, р< 0,001.

По отношение на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб, 92,1% от пациентките, получаващи 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца са повишили или запазили КМП след 1 година лечение (т.е. са отговорили на лечението) в сравнение с 84,9% от пациентките,

получавали перорално 2,5mg дневно (р = 0,002). След 2 години лечение, 92,8% от пациентките, получаващи 3mg инжекционен разтвор, и 84,7% от пациентките, получавали перорална терапия с 2,5mg, са увеличили или запазили КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб (p = 0,001).

По отношение на КМП на бедрото, 82,3% от пациентките, получаващи 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца, са отговорили на лечението след една година в сравнение със 75,1% от пациентките, получавали 2,5mg дневно перорално (р = 0,02). След 2 години лечение, 85,6% от пациентките, получаващи 3mg инжекционен разтвор, и 77,0% от пациентките, получавали 2,5mg перорална терапия, са увеличили или запазили КМП на бедрото (p = 0,004).

Процентът на пациентките, които на първата година са повишили или запазили КМП както на лумбалния отдел на гръбначния стълб, така и на бедрото, е бил 76,2% в групата с приложение на 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца и 67,2% в групата с перорално приложение на 2,5mg дневно (р = 0,007). След 2 години лечение на този критерий са отговорили съответно 80,1% и 68,8% от пациентките в групата с приложение на 3mg инжекционен разтвор през

3 месеца и пациентките в групата с 2,5mg дневно (p = 0,001).

Биохимични маркери на костния обмен Клинично значимо намаление на серумните нива на СТХ е наблюдавано във всички точки на

измерване. На месец 12 медианата на относителна промяна от изходното ниво е 58,6% при схемата с интравенозно приложение на 3 mg през 3 месеца и 62,6% при схемата с перорално приложение на 2,5mg дневно. Освен това, 64,8% от пациентките, получаващи 3mg инжекционен разтвор през 3 месеца са идентифицирани като отговарящи на лечението (определено като намаление с ≥50% от изходното ниво) в сравнение с 64,9% от пациентките, получавали перорално 2,5mg дневно. Намалението на серумните нива на СТХ се е запазило 2 години, като повече от половината пациентки в двете групи на лечение са определени като отговарящи на терапията.

Въз основа на резултатите от проучването ВМ16550 се очаква лечението с ибандронова киселина 3mg инжекционен разтвор за интравенозно приложение през 3 месеца да бъде поне толкова ефективно за предотвратяване на фрактури като схемата с перорално приложение на ибандронова киселина 2,5mg дневно.

Ибандронова киселина 2,5mg дневно таблетки

При началното тригодишно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за антифрактурна ефективност (MF 4411) е доказано статистически и клинично значимо намаление на честотата на нови рентгенографски, морфометрично и клинично доказани вертебрални фрактури (Таблица 3). При това проучване действието на ибандроновата киселина е било оценявано при перорални дози от 2,5mg дневно и 20mg интермитентно като пробна схема на приложение. Ибандроновата киселина е приемана 60минути преди приемането на първата храна или напитка за деня (интервал на гладуване след приемане на дозата). Проучването е включвало жени на възраст от 55 до 80 години, които са били най-малко

5 години в постменопауза и са имали КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб -2 до -5 SD под средното за жени в предменопауза (T-скор) на поне един прешлен (L1-L4) и които са имали една до четири предхождащи вертебрални фрактури. Всички пациентки са получавали 500mg калций и 400IU витамин D дневно. Ефикасността е била оценявана при 2 928 пациентки. Ибандронова киселина 2,5mg при ежедневно приложение показва статистически и клинично значимо намаление на честотата на нови вертебрални фактури. Тази схема е довела до намаление на появата на нови рентгенографски доказани вертебрални фрактури с 62% (р = 0,0001) за трите години на провеждане на проучването. Относително намаление на риска с

61% е наблюдавано след 2 години (р = 0,0006). Не е постигната статистически значима разлика след 1 година на лечение (р = 0,056). Антифрактурният ефект е бил устойчив по време на проучването. Не са наблюдавани данни за намаляване на ефекта с времето.

Честотата на клинично доказаните вертебрални фрактури също е намаляла значимо с 49% след 3 години (р = 0,011). Освен това, изразеният ефект върху вертебралните фрактури се отразява в статистически значимо по-малкото намаление на ръста в сравнение с плацебо (р < 0,0001).

Таблица 3: Резултати от 3-годишно проучване за антифрактурна ефективност MF 4411 (%,

95% СІ)

 

Плацебо

ибандронова

 

(N = 974)

киселина 2,5mg

 

 

дневно (N = 977)

Намаляване на относителния риск

 

62% (40,9; 75,1)

Нови морфометрично доказани вертебрални фрактури

 

 

Честота на нови морфометрично доказани вертебрални

9,56%

4,68% (3,2; 6,2)

фрактури

(7,5; 11,7)

 

Намаление на относителния риск от клинични

 

49% (14,03;

вертебрални фрактури

 

69,49)

Честота на клинични вертебрални фрактури

5,33%

2,75% (1,61; 3,89)

 

(3,73; 6,92)

 

КМП – средна промяна по отношение на изходното

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

ниво на лумбалния отдел на гръбначния стълб на 3-тата

 

 

година

 

 

КМП – средна промяна по отношение на изходното

-0,69%

3,36%

ниво на бедрото на 3-тата година

(-0,1; -0,4)

(3,0; 3,7)

Ефектът от лечението с ибандронова киселина е бил допълнително оценен при анализ на субпопулация пациентки, които на изходно нива са имали КМП T-скор на лумбалния отдел на гръбначния стълб под -2,5 (Таблица 4). Намалението на риска от вертебрални фрактури е съответствало в голяма степен на риска за общата популация.

Таблица 4: Резултати от 3-годишно проучване за антифрактурна ефективност MF 4411 (%, 95% СІ) при пациентки с КМП T-скор на лумбалния отдел на гръбначния стълб под -2,5 на изходно ниво

 

Плацебо

ибандронова

 

(N = 587)

киселина 2,5mg

 

 

дневно (N = 575)

Намаляване на относителния риск

 

59% (34,5; 74,3)

Нови морфометрично доказани вертебрални фрактури

 

 

 

Честота на нови морфометрично доказани вертебрални

12,54%

5,36%

 

фрактури

(9,53; 15,55)

(3,31; 7,41)

Намаление на относителния риск от клинични

 

50%

 

вертебрални фрактури

 

(9,49; 71,91)

Честота на клинични вертебрални фрактури

6,97% (4,67; 9,27)

3,57%

(1,89; 5,24)

КМП – средна промяна по отношение на изходното

1,13% (0,6; 1,7)

7,01%

(6,5; 7,6)

ниво на лумбалния отдел на гръбначния стълб на 3-тата

 

 

 

година

 

 

 

КМП – средна промяна по отношение на изходното

-0,70%

3,59%

 

ниво на бедрото на 3-тата година

(-1,1; -0,2)

(3,1; 4,1)

Не е наблюдавано намаление на невертебралните фрактури в общата популация пациенти, участващи в проучването MF4411, но ежедневното приложение на ибандронова киселина изглежда ефективно при субпопулацията с висок риск (КМП T-скор на шийката на бедрената кост < -3.0), при която е наблюдавано намаление на риска от невертебрални фрактури с 69%.

Ежедневното лечение с ибандронова киселина 2,5 mg таблетки перорално е довело до прогресивно увеличение на КМП на вертебралните и невертебралните части на скелета.

Увеличението на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб за три години в сравнение с плацебо е било 5,3 % и 6,5 % спрямо изходното ниво. Увеличението за бедрената кост в сравнение с изходното ниво е било 2,8 % за бедрената шийка, 3,4 % за бедрото и 5,5 % за трохантера.

Биохимичните маркери за костен обмен (като СТХ в урината и серумен остеокалцин) са показали очакван модел на потискане до предменопаузални нива и са достигнали максимално потискане за период от 3 - 6 месеца при приложение на ибандронова киселина 2,5 mg дневно.

Клинично значимо намаление с 50 % на биохимичните маркери за костна резорбция е наблюдавано още на първия месец след началото на лечението с ибандронова киселина 2,5 mg.

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)

Ибандронова киселина не е изследван при педиатричната популация, поради това няма данни за ефикасността или безопасността при тази популация пациенти.

5.2 Фармакокинетични свойства

Първичните фармакологични ефекти на ибандроновата киселина върху костта не са директно свързани с наличните плазмени концентрации, което се доказва с различни проучвания при животни и хора.

Плазмените концентрации на ибандроновата киселина нарастват пропорционално на дозата след интравенозно приложение на 0,5mg до 6mg.

Абсорбция

Неприложимо

Разпределение

След начална системна експозиция ибандроновата киселина бързо се свързва с костите или се екскретира с урината. При хора привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството на дозата, достигащо до костите, е 40-50% от циркулиращата доза. Свързването с плазмените протеини при хора е приблизително 85%-87% (определено in vitro при терапевтични концентрации на ибандроновата киселина) и поради това взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.

Биотрансформация

Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.

Елиминиране

Ибандроновата киселина се елиминира от кръвообращението чрез костна абсорбция (изчислена на 40-50% при жените в постменопауза), а останалото количество се отделя непроменено през бъбреците.

Границите на установения елиминационен полуживот са широки, като крайният елиминационен полуживот обикновено е в границите на 10-72часа. Тъй като изчислените стойности в голяма степен зависят от продължителността на проучването, използваната доза и чувствителността на метода, действителният краен елиминационан полуживот вероятно е значително по-дълъг, както при другите бифосфонати. Ранните плазмени нива бързо се понижават, като достигат до 10% от максималните стойности до 3 и 8часа съответно след интравенозно или перорално приложение.

Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84- 160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60ml/min при здрави жени в постменопауза) представлява 50-60% от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между видимия общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костите.

Секреторният път не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества (вж. точка 4.5). Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Пол

Фармакокинетиката на ибандроновата киселина е подобна при мъжете и жените.

Раса

Няма данни за клинично значими етнически разлики между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.

Пациенти с бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс на ибандроновата киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е в линейна зависимост от креатининовия клирънс (CLcr).

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане

(CLcr ≥ 30ml/min).

Индивиди с тежко бъбречно увреждане (CLcr под 30ml/min), получавали ежедневно перорално приложение на 10mg ибандронова киселина в продължение на 21 дни, са имали 2-3 пъти по- високи плазмени концентрации в сравнение с лица с нормална бъбречна функция, а общият клирънс на ибандроновата киселина е бил 44ml/min. След интравенозно приложение на 0,5mg ибандронова киселина общият, бъбречният и екстрареналният клирънс намаляват със съответно 67%, 77% и 50% при лица с тежка бъбречна недостатъчност, но не е имало

намаление на поносимостта, свързано с увеличение на експозицията. Поради ограничения клиничен опит, ибандронова киселина не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2 и точка 4.4). Фармакокинетиката на ибандроновата киселина при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност е оценявана само при малък брой пациенти на хемодиализа и поради това фармакокинетиката на ибандроновата киселина при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, не е известна. Поради ограничените налични данни, ибандроновата киселина не трябва да се прилага при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност.

Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2)

Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти, които имат чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, която не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.

Популация в старческа възраст (вж. точка 4.2)

При един мултивариантен анализ възрастта не е била независим фактор за нито един от всички изследвани фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. точката за бъбречно увреждане).

Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.1)

Няма данни за приложението на ибандронова киселина при тези възрастови групи.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Токсични ефекти, напр. признаци на бъбречно увреждане, са наблюдавани при кучета само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи от максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба.

Мутагенност/карциногенност:

Не са наблюдавани признаци за карциногенен потенциал. Тестовете за генотоксичност не са показали данни за ефект на ибандроновата киселина върху генетичната активност.

Репродуктивна токсичност:

Не са провеждани специфични проучвания със схема на прилагане на 3 месеца. При проучванията със схема на прилагане с ежедневно i.v. третиране не са намерени данни за директна фетална токсичност или тератогенен ефект на ибандроновата киселина при плъхове и зайци. Наддаването на телесно тегло е било забавено при F1 поколението при плъхове. При репродуктивни проучвания при плъхове при перорално приложение, ефектите върху фертилитета се състоят в повишение на предимплантационните загуби при дозови нива от

1 mg/kg дневно и по-високи. При репродуктивни проучвания при плъхове при интравенозно приложение, ибандроновата киселина намалява броя на сперматозоидите при дози от 0,3 и

1 mg/kg дневно и намалява фертилитета при мъжките при 1 mg/kg дневно, а при женските - при 1,2 mg/kg дневно. Другите нежелани реакции на ибандроновата киселина при проучванията за репродуктивна токсичност при плъхове са реакциите, наблюдавани при бифосфонатите като клас. Те включват намален брой имплантации, повлияване на естественото раждане (дистокия) и увеличение на висцералните вариации (синдром бъбречно легенче-уретер).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Оцетна киселина, ледена

Натриев ацетат трихидрат Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Ибандронова киселина инжекционен разтвор не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций, или други лекарствени продукти за интравенозно приложение.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Предварително напълнени спринцовки, изработени от безцветно стъкло, със сива гумена запушалка на буталото и повърхност на капачката, съдържащи 3ml инжекционен разтвор. Опаковки от 1 предварително напълнена спринцовка и 1 инжекционна игла или 4 предварително напълнени спринцовки и 4 инжекционни игли.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Когато лекарственият продукт се прилага в налична система за интравенозна инфузия, инфузионният разтвор трябва да се ограничи до използване на физиологичен разтвор или 50 mg/ml (5 %) разтвор на глюкоза. Това се отнася и за разтворите, които се използват за промиване на иглата и другите устройства.

Неизползваният инжекционен разтвор, спринцовка и инжекционна игла трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Изхвърлянето на лекарствa в околната среда трябва да се сведе до минимум.

При използване и изхвърляне на спринцовки и други остри предмети за медицинска употреба трябва да се спазват стриктно следните точки:

Иглите и спринцовките не трябва никога да се използват повторно.

Всички използвани игли и спринцовки трябва да се слагат в контейнер за остри предмети (непробиваеми контейнери за еднократна употреба).

Този контейнер трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Трябва да се избягва слагането на употребяваните контейнери за остри предмети в домашните отпадъци.

Пълният контейнер трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания или според указанията на медицинския специалист.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ

Дата на първо разрешаване : 19 ноември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта