Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Imatinib Teva (imatinib) – кратка характеристика на продукта - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоImatinib Teva
ATC кодL01XE01
Веществоimatinib
ПроизводителTeva B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Иматиниб Teva 100 mg филмирани таблетки Иматиниб Teva 400 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Иматиниб Teva 100 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg иматиниб (imatinib) (под формата на мезилат).

Иматиниб Teva 400 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 400 mg иматиниб (imatinib) (под формата на мезилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Иматиниб Teva 100 mg филмирани таблетки

Тъмножълти до кафеникаво-оранжеви кръгли филмирани таблетки с делителна черта от едната страна. Таблетката е с вдлъбнато релефно изображение “IT” и “l” от всяка страна на делителната черта.

Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

Иматиниб Teva 400 mg филмирани таблетки

Тъмножълти до кафеникаво-оранжеви кръгли филмирани таблетки с делителна черта от едната страна. Таблетката е с вдлъбнато релефно изображение “IT” и “4” от всяка страна на делителната черта.

Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Иматиниб Teva е показан за лечение на

Възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома (bcr-abl) (Ph+) хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), при които костно-мозъчната трансплантация не се разглежда като първа линия лечение.

Възрастни и педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза след неуспех от лечението с интерферон-алфа или във фаза на акцелерация или бластна криза.

Възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана положителна по Филаделфийска хромозома остра лимфобластна левкемия (Ph+ ОЛЛ) заедно с химиотeрапия.

Възрастни с рецидив или рефрактерна Ph+ ОЛЛ като монотерапия.

Възрастни пациенти с миелодиспластичнен синдром/миелопролиферативни заболявания (МДС/МПЗ), свързани с генни изменения на рецептора на тромбоцитния растежен фактор (PDGFR).

Възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (ХЕС) и/или хронична еозинофилна левкемия (ХЕЛ) с генни изменения на FIP1L1-PDGFRα.

Ефектът на иматиниб върху резултата от костно-мозъчната трансплантация не е установен.

Иматиниб Teva е показан за

Лечение на възрастни с неподлежаща на резекция дерматофибросаркома протруберанс (ДФСП) и пациенти с рекурентни и/или метастатични ДФСП, които на са подходящи за хирургично лечение.

При възрастни и педиатрични пациенти ефективността на иматиниб се основава на степента на общ хематологичен и цитогенетичен отговор и преживяемост без прогресия на ХМЛ, на степента на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, на степента на повлияване на хематологичния отговор при ХЕС/ХЕЛ и обективната степен на повлияване при възрастни с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ и ДФСП и на преживяемостта без рецидив при адювантна терапия на ГИСТ. Опитът с иматиниб при пациенти с МДС/МПЗ свързани с генни изменения на PDGFR е много ограничен (вж. точка 5.1). Освен при новодиагностициранa ХМЛ в хронична фаза, липсват контролирани клинични проучвания, показващи клинична полза или повишена преживяемост при тези заболявания.

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични злокачествени заболявания и малигнени саркоми, според изискванията.

Иматиниб Teva 100 mg филмирани таблетки

За дози от 400 mg и повече (вж. препоръките за дозиране по-долу) е налична филмирана таблетка от 400 mg.

Иматиниб Teva 400 mg филмирани таблетки

За дози, различни от 400 mg и 800 mg (вж. препоръките за дозиране по-долу), е налична филмирана таблетка от 100 mg.

Предписаната доза трябва да се прилага перорално, с храна и голяма чаша вода, за да се намали риска от стомашно-чревно дразнене. Дозите от 400 mg или 600 mg трябва да се прилагат веднъж дневно, докато дневната доза от 800 mg трябва да се прилага като 400 mg два пъти дневно сутрин и вечер.

За пациенти, които не са в състояние да преглъщат филмираните таблетки, таблетките може да се разтворят в чаша негазирана вода или ябълков сок. Необходимият брой таблетки трябва да се постави в подходящ обем напитка (приблизително 50 ml за 100 mg таблетка и 200 ml за таблетка от 400 mg) и се разбъркват с лъжица. Суспензията трябва да се приложи веднага след пълното разпадане на таблетката(ите).

Дозировка при възрастни пациенти с ХМЛ

Препоръчаната доза Иматиниб Teva е 400 mg дневно за възрастни пациенти с ХМЛ в хроничн фаза. Хроничната фаза на ХМЛ се дефинира, ако са изпълнени всички следващи критерии: бласти < 15% в кръвта и костния мозък, базофили в периферната кръв < 20%, тромбоцити > 100 x 109/l.

Препоръчаната доза Иматиниб Teva е 600 mg дневно за възрастни пациенти във фаза на акцелерация. Фазата на акцелерация се дефинира от наличието на някой от следните критерии: бласти 15%, но < 30% в кръвта или костния мозък, бласти плюс промиелоцити 30% в кръвта или костния мозък (при < 30% бласти), базофили в периферната кръв 20%, тромбоцити < 100 x 109/l, независимо от лечението.

Препоръчаната доза Иматиниб Teva е 600 mg дневно за възрастни пациенти в бластна криза. Бластната криза се дефинира при бласти ≥ 30% в кръвта или костния мозък или екстрамедуларно ангажиране, различно от хепатоспленомегалия.

Продължителност на лечението: В клинични проучвания лечението с иматиниб е продължавано до прогресия на заболяването. Не е изследван ефектът от спиране на лечението след постигане на пълен цитогенетичен отговор.

Повишаване на дозите от 400 mg на 600 mg или 800 mg при пациенти със заболяване в хронична фаза, или от 600 mg до максимум 800 mg (прилагани като 400 mg два пъти дневно) при пациенти във фаза на акцелерация или бластна криза може да се обсъжда при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех да се постигне задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение; неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на постигнат преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да се проследяват внимателно след повишаване на дозата, поради възможност за повишена честота на нежеланите реакции при по-високи дози.

Дозировка при педиатрични пациенти с ХМЛ

Дозирането при деца е в зависимост от телесната повърхност (mg/m2). Дозата от 340 mg/m2 дневно се препоръчва за деца с хронична фаза на ХМЛ и напреднала ХМЛ (да не се надвишава тоталната доза от 800 mg). Лечението може да се прилага като еднократна дневна доза или дневната доза може да се раздели на две приложения – сутрин и вечер. Препоръките за дозиране в момента се основават на малък брой педиатрични пациенти (вж. точки 5.1 и 5.2).

Няма опит с лечението на деца под 2-годишна възраст.

Увеличаване на дозата от 340 mg/m2 дневно до 570 mg/m2 дневно (не трябва да надвишава общата доза от 800 mg) може да бъде обсъждано при деца при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех за постигане на задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца на лечение; неуспех за постигане на цитогенетичен отговор след 12 месеца на лечение; или загуба на постигнат преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно след увеличаване на дозата като се има в предвид потенциала за повишена честота на нежелани лекарствени реакции при по-високи дози.

Дозиране при Ph+ОЛЛ при възрастни пациенти

Препоръчваната доза Иматиниб Teva е 600 mg/ден при възрастни пациенти с Ph+ОЛЛ. Хематолозите, експерти в лечението на това заболяване, трябва да проследяват терапията във всичките й фази.

Схема на лечение: Въз основа на наличните данни, е показано, че иматиниб е ефикасен и безопасен когато е прилаган в дози от 600 mg/ден в комбинация с химиотерапия във фазата на индукция, фазите на консолидация и поддържане на химиотерапията (вж. точка 5.1) при възрастни с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ. Продължителността на лечението с иматиниб може да бъде различна в зависимост от избраната програма за лечение, но като цяло по- продължителният прием на иматиниб e дал по-добри резултати.

При възрастни пациенти с рецидив или рефрактерна Ph+ОЛЛ, монотерапията с иматиниб от 600 mg/ден e безопасна, ефективна и може да бъде прилагана до настъпване на прогресия на заболяването.

Дозиране при Ph+ОЛЛ при педиатрични пациенти

Дозата при деца се изчислява на базата на телесната повърхност (mg/m2). Препоръчва се доза от 340 mg/m2 дневно при деца с Ph+ ОЛЛ (не трябва да се превишава общата доза от 600 mg).

Дозиране при МДС/МПЗ

Препоръчваната доза Иматиниб Teva е 400 mg/ден при възрастни пациенти с МДС/МПЗ. Продължителност на лечението: в единственото клинично проучване проведено досега, лечението с иматиниб е продължило до прогресия на заболяването (вж. точка 5.1). Към

момента на анализа, средната продължителност на лечението е била 47 месеца (24 дни – 60 месеца).

Дозиране при ХЕС/ХЕЛ

Препоръчваната доза Иматиниб Teva е 100 mg/ден при възрастни пациенти с ХЕС/ХЕЛ. Увеличаване на дозата от 100 mg на 400 mg може да се има предвид при липса на нежелани лекарствени реакции, ако оценката свидетелства за незадоволителен терапевтичен отговор. Лечението трябва да се продължи докато пациентът се повлиява от него.

Дозиране при ДФСП

При възрастни пациенти с ДФСП препоръчваната доза на Иматиниб Teva e 800 mg/ден.

Адаптиране на дозата в зависимост от нежеланите лекарствени реакции

Нехематологични нежелани реакции

Ако при употреба на иматиниб се развие сериозна нехематологична нежелана реакция, лечението трябва да се спре, докато реакцията отзвучи. След това лечението може да се възобнови в зависимост от началната тежест на реакцията.

При повишение на билирубина > 3 пъти над горната референтна граница на нормата за лечебното заведение (IULN) или на чернодробните трансаминази > 5 пъти спрямо IULN, иматиниб трябва да се спре, докато нивата на билирубина се върнат до < 1,5 пъти спрямо IULN, а нивата на трансаминазите до < 2,5 пъти спрямо IULN. Лечението с иматиниб след това може да се продължи с намалена дневна доза. При възрастни дозата трябва да се намали от 400 mg на

300 mg или от 600 mg на 400 mg или от 800 mg на 600 mg, а при деца от 340 на 260 mg/m2/ден.

Хематологични нежелани реакции

Понижаване на дозата или прекъсване на лечението, поради тежка неутропения и тромбоцитопения се препоръчват, както е посочено в таблицата по-долу.

Промени в дозата при неутропения и тромбоцитопения:

ХЕС/ХЕЛ (начална доза

ANC <1,0 x 109/l

1.

Прекратете приема на

100 mg)

и/или

 

иматиниб докато ANC ≥1,5

 

тромбоцити <50 x 109/l

 

x 109/l и тромбоцитите ≥75

 

 

 

x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб, започвайки от

 

 

 

предишната доза (т.е. тази

 

 

 

преди сериозна нежелана

 

 

 

лекарствена реакция).

Хронична фаза на ХМЛ,

ANC <1,0 x 109/l и/или

1.

Прекратете приема на

МДС/МПЗ (начална доза

тромбоцити <50 x 109/l

 

иматиниб докато ANC ≥1,5

400 mg) ХЕС/ХЕЛ

 

 

x 109/l и тромбоцитите ≥75

(в доза от 400 mg)

 

 

x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с предишната

 

 

 

доза (т.е. преди тежката

 

 

 

нежелана реакция).

 

 

3.

В случай на повторно

 

 

 

понижение на ANC <1,0 x

 

 

 

109/l и/или тромбоцити <50

 

 

 

x 109/l, повторете стъпка 1

 

 

 

и възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с намалена доза

 

 

 

от 300 mg.

Педиатрични пациенти с

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Прекратете приема на

ХМЛ в хронична фаза (в доза

и/или

 

иматиниб, докато ANC

340 mg/m2)

тромбоцити < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l и

 

 

 

тромбоцитите ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб, започвайки от

 

 

 

предишната доза (т.е.

 

 

 

тазипреди сериозна

 

 

 

нежелана лекарствена

 

 

 

реакция).

 

 

3.

При рецидив на

 

 

 

ANC < 1,0 x 109/l и/или

 

 

 

тромбоцити < 50 x 109/l,

 

 

 

повторете стъпка 1 и

 

 

 

възстановете лечението с

 

 

 

иматиниб с намалена доза

 

 

 

от 260 mg/m2

Фаза на акцелерация на ХМЛ

a ANC < 0,5 x 109/l

1.

Проверете дали

и бластна криза и Ph+ОЛЛ

и/или тромбоцити < 10 x 109/l

 

цитопенията се дължи на

(начална доза 600 mg)

 

 

левкемия (аспират от

 

 

2.

костен мозък или биопсия)

 

 

Ако цитопенията не е

 

 

 

свързана с левкемия,

 

 

 

намалете дозата на

 

 

3.

иматиниб до 400 mg.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 2 седмици, намалете

 

 

 

допълнително дозата до

 

 

4.

300 mg.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 4 седмици и все още не

 

 

 

е свързана с левкемията,

 

 

 

спрете иматиниб до

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/l и

 

 

 

тромбоцити ≥ 20 x 109/l,

 

 

 

след което продължете

 

 

 

лечението с 300 mg.

Педиатрични пациенти в

a ANC < 0.5 x 109/l

1.

Проверете дали

акцелерирана фаза на ХМЛ и

и/или тромбоцити < 10 x 109/l

 

цитопенията се дължи на

бластна криза

 

 

левкемия (аспират от

(начална доза от 340 mg/m2)

 

2.

костен мозък или биопсия)

 

 

Ако цитопенията не е

 

 

 

свързана с левкемия,

 

 

 

намалете дозата на

 

 

3.

иматиниб до 260 mg/m2.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 2 седмици, намалете

 

 

 

допълнително дозата до

 

 

4.

200 mg/m2.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 4 седмици и все още не

 

 

 

е свързана с левкемията,

 

 

 

спрете иматиниб до

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/l и

 

 

 

тромбоцити ≥ 20 x 109/l,

 

 

 

след което продължете

 

 

 

лечението с 200 mg/m2.

ДФСП

ANC <1,0 x 109/l и/или

1.

Прекратете приема на

(в доза от 800 mg)

тромбоцити < 50 x 109/l

 

иматиниб докато ANC ≥1,5

 

 

 

x 109/l и тромбоцитите ≥ 75

 

 

 

x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с 600 mg.

 

 

3.

В случай на повторно

 

 

 

понижение на ANC <1,0 x

 

 

 

109/l и/или тромбоцити <50

 

 

 

x 109/l, повторете стъпка 1

 

 

 

и възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с намалена доза

 

 

 

от 400 mg.

ANC = абсолютен неутрофилен

брой

 

 

a поява след поне един месец лечение

 

 

Специални популации

Педиатрично приложение: Липсва опит при деца с ХМЛ под 2-годишна възраст и с Ph+ОЛЛ под 1 годишна възраст (вж. точка 5.1). Опитът при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, и ХЕС/ХЕЛ е много ограничен.

Безопасността и ефикасността на иматиниб при деца с МДС/МПЗ, ДФСП и ХЕС/ХЕЛ на възраст под 18 години не са установени при клинични изпитвания. Наличните понастоящем публикувани данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Чернодробна недостатъчност: Иматиниб се метаболизира основно през черния дроб. На пациентите с леко, умерено или тежко увредена чернодробна функция трябва да се дава минималната препоръчвана доза от 400 mg дневно. Дозата може да се намали, ако не се понася

(вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Класификация на чернодробната дисфункция:

Чернодробна дисфункция

Функционални чернодробни изследвания

Лека

Общ билирубин: = 1,5 ULN

 

AST: >ULN (може да е нормален или < ULN

 

ако общия билирубин е > ULN)

Умерена

Общ билирубин: > 1,5-3,0 ULN

 

AST: всяка стойност

Тежка

Общ билирубин: > 3-10 ULN

 

AST: всяка стойност

ULN = горна референтна граница на нормата

 

AST = аспартат аминотрансфераза

 

Бъбречна недостатъчност: При пациенти с бъбречна дисфункция или при пациенти на диализа трябва да се прилага минималната препоръчвана доза от 400 mg дневно като начална доза. Все пак при тези пациенти се препоръчва предпазливо поведение. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася. Ако се понася добре, дозата може да бъде повишена при липса на ефикасност (вж. точки 4.4 и 5.2).

Хора в старческа възраст: Фармакокинетиката на иматиниб не е изследвана специално при хора в старческа възраст. Не се наблюдават никакви възрастови различия във

фармакокинетиката при възрастни пациенти в условията на клинични проучвания, при които над 20% от пациентите са на възраст над 65 години. Не са необходими никакви специални препоръки за дозата при хора в старческа възраст

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Когато иматиниб се прилага съвместно с други лекарствени продукти, съществува възможност за лекарствени взаимодействия. Необходимо е повишено внимание при прием на иматиниб с протеазни инхибитори, противогъбични азоли, някои макролиди, CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен прозорец (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, афентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарин и други кумаринови производни (вж. точка 4.5).

Съвместната употреба на иматиниб и лекарствени продукти, които са индуктори на CYP3A4

(напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растението Hypericum perforatum, известно още като жълт кантарион) може значително да понижат

експозицията на иматиниб, като така е възможно да се повиши риска от терапевтичен неуспех. Затова трябва да се избягва съвместната употреба на мощни индуктори на CYP3A4 и иматиниб

(вж. точка 4.5).

Хипотиреоидизъм Клинични случаи на хипотиреоидизъм са докладвани при тироидектомирани пациенти със

заместителна терапия с левотироксин по време на лечение с иматиниб (вж. точка 4.5). Нивата на тироид-стимулиращия хормон (ТСХ) трябва да се контролират редовно при такива пациенти.

Хепатотоксичност Иматиниб се метаболизира основно в черния дроб и само 13% се екскретират през бъбреците.

При пациенти с нарушение на чернодробната функция (леко, средно, тежко), внимателно трябва да се проследяват броя на клетките в периферната кръв и чернодробните ензими (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). Трябва да се отбележи, че пациенти с ГИСТ може да имат чернодробни метастази, които е възможно да доведат до чернодробно увреждане.

Наблюдавани са случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза при употреба на иматиниб. Когато иматиниб се комбинира с високо- дозови химиотерапевтични схеми е отчетено увеличение на сериозните чернодробни нежелани реакции. Чернодробната функция трябва да се проследява внимателно в случаи на комбиниране на иматиниб с химиотерапевтични схеми, за които също е известно, че са свързани с нарушение на чернодробната функция (вж. точки 4.5 и 4.8).

Задържане на течности Случаи на тежко задържане на течности (плеврални изливи, оток, белодробен оток, асцит,

повърхностен оток) се съобщават при приблизително 2,5% от пациентите с ново диагностицирана ХМЛ, които приемат иматиниб. Затова силно се препоръчва телесното тегло на пациентите да се проследява редовно. Неочаквано бързото повишаване на телесното тегло трябва да се изяснява внимателно и ако е необходимо да се предприемат съответни поддържащи грижи и терапевтични мерки. В клинични проучвания има повишена честота на тези събития при хора в старческа възраст и тези с предхождаща анамнеза за сърдечно заболяване. Затова при пациенти с нарушена сърдечна функция трябва да се подхожда предпазливо.

Пациенти със сърдечно заболяване Пациенти със сърдечно заболяване, рискови фактори за сърдечна недостатъчност или анамнеза

за бъбречна недостатъчност трябва да се наблюдават внимателно, а всеки пациент с признаци или симптоми характерни за сърдечна или бъбречна недостатъчност трябва да бъде изследван и лекуван.

При пациенти с хипереозинофилен синдром (ХЕС) с окултна инфилтрация на ХЕС клетки в миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок/левокамерна дисфункция са били свързвани с ХЕС клетъчна дегранулация при започване на лечение с иматиниб. Докладваното състояние е било обратимо при системно приложение на кортикостероиди, циркулаторни поддържащи мерки и временно спиране на иматиниб. Тъй като сърдечно-съдови нежелани реакции се докладват не често при иматиниб, преди започване на лечението трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза/риск на терапията с иматиниб при ХЕС/ХЕЛ популацията.

Миелодиспластичен синдром/миелопролиферативни заболявания с PDGFR реаранжиране на гени може да са свързани с високи нива на еозинофилите. Поради тази причина е необходимо да се направят оценка от кардиолог, електрокардиограма и определяне на серумния тропонин при пациенти с ХЕС/ХЕЛ, и при пациенти с МДС/МПЗ свързани с високи нива на еозинофилите когато се прилага иматиниб. Ако някое от горепосочените е извън нормата, при започване на терапията трябва да се има предвид консултация с кардиолог и профилактична употреба на системни кортикостероиди (1-2 mg/kg) в продължение на една или две седмици едновременно с иматиниб.

Гастро-интестинален кръвоизлив В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ се съобщават

както гастро-интестинални, така и вътретуморни кръвоизливи (вж. точка 4.8). Въз основа на наличните данни не се установяват предразполагащи фактори (напр. размер на тумора, разположение на тумора и коагулационни нарушения), които да определят пациентите с ГИСТ с риск за някой от двата вида кръвоизливи. Тъй като повишената васкуларизация и склонност към кървене са част от естествения клиничен ход на ГИСТ, при всички пациенти трябва да се прилагат стандартната практика и процедури за проследяване и поведение при кръвоизливи.

Освен това, по време на постмаркетинговия опит при пациенти с ХМЛ, ОЛЛ и други заболявания се съобщава за стомашна антрална съдова ектазия (GAVE), рядка причина за гастроинтестинален кръвоизлив (вж. точка 4.8). Когато е необходимо, може да се обмисли преустановяване на лечението с Иматиниб Teva.

Тумор-лизис синдром Поради възможността за възникване на тумор-лизис синдром (ТЛС) се препоръчва коригиране

на клинично значимата дехидратация и високите нива на пикочна киселина преди започване на лечението с иматиниб (вж. точка 4.8).

Лабораторни изследвания По време на лечението с иматиниб редовно трябва да се извършва определяне на броя на

всички кръвни клетки. Лечението с иматиниб на пациенти с ХМЛ е свързано с неутропения или тромбоцитопения. Честотата на тези цитопении обаче вероятно е свързана със стадия на заболяването, в който се прилага лечението и са по-чести при пациенти с ХМЛ във фаза на акцелерация или бластна криза в сравнение с пациентите в хронична фаза на ХМЛ. Лечението с иматиниб може да се прекъсва или да се понижава дозата според препоръките в точка 4.2.

При пациенти, които получават иматиниб редовно трябва да се проследява функцията на черния дроб (трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза).

При пациенти с нарушена бъбречна функция, плазмената експозиция на иматиниб е по-висока отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, вероятно поради повишени плазмени

нива на алфа-киселинния гликопротеин (AGP), иматиниб-свързващ протеин, при тези пациенти. При пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се прилага минималната начална доза. Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с повишено внимание. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася (вж. точка 4.2 и 5.2).

Продължителното лечение с иматиниб може да бъде свързано с клинично значимо намаляване на бъбречната функция. Поради тази причина бъбречната функция трябва да бъде оценена преди започване на лечението с иматиниб и да бъде внимателно проследявана по време на лечението, като се обърне специално внимание на пациентите, изложени на рискови фактори за развитие на бъбречна дисфункция. Ако се наблюдава бъбречна дисфункция, трябва да бъде предписано подходящо лечение в съответствие със стандартите за лечение.

Реактивация на хепатит В Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с Иматиниб Teva, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция, Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечение, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Иматиниб Teva, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация Има съобщения за случаи на изоставане в растежа при деца и подрастващи, които приемат

иматиниб. Дългосрочните ефекти от продължително лечение с иматиниб върху растежа при деца не са известни. Поради тази причина при деца на лечение с иматиниб се препоръчва внимателно проследяване на растежа (вж. точка 4.8).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Активни вещества, които може да повишат плазмените концентрации на иматиниб: Веществата, които инхибират активността на цитохром P450 изоензима CYP4A4 (напр. протеазни инхибитори като индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогъбични азоли като кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; някои макролиди като еритромицин, кларитромицин и телитромицин) може да забавят метаболизма и да повишат концентрациите на иматиниб. При здрави лица има значимо повишение на експозицията на иматиниб (средната Cmax и AUC на иматиниб нарастват съответно с 26% и 40%), ако той се прилага заедно с еднократна доза кетоконазол (CYP3A4 инхибитор). Трябва да се подхожда предпазливо, ако иматиниб се прилага съвместно с инхибитори от групата на CYP3A4 ензимите.

Активни вещества, които може да понижат плазмените концентрации на иматиниб: Веществата, които са индуктoри на активността на CYP3A4 (напр. дексаметазон, фенитоин,

карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или растението Hypericum perforatum, известно още като жълт кантарион) може значително да понижат експозицията на

иматиниб, като така е възможно да повишат риска за неуспех от терапията. Предварителното прилагане на многократни дози рифампицин 600 mg, последвано от еднократна доза от 400 mg иматиниб води до понижаване на Cmax и AUC(0-∞) с поне 54% и 74% от съответните стойности без лечение с рифампицин. Подобни резултати са били наблюдавани при пациенти с малигнени глиоми, които са на лечение с иматиниб по време на прием на ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти (EIAEDs) като карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Плазмената AUC за иматиниб се е понижила със 73% в сравнение с пaциентите,

които не приемат EIAEDs. Трябва да се избягва съвместната употреба на рифампицин или други мощни индуктори на CYP3A4 и иматиниб.

Активни вещества, чиито плазмени концентрации може да се променят от иматиниб Иматиниб повишава средните Cmax и AUC на симвастатин (субстрат на CYP3A4) съответно 2 и 3,5 пъти, което показва инхибиране на CYP3A4 от иматиниб. Затова се препоръчва внимателно поведение, ако иматиниб се прилага със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, афентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин). Иматиниб може да повиши плазмените концентрации на други метаболизирани от CYP3A4 лекарства (напр. триазолови бензодиазипини, блокери на калциевите канали от дихидропиридинов тип, определени инхибитори на HMG-CoA редуктазата, напр. статини и т.н.).

Поради известния повишен риск от кървене, свързан с употребата на иматиниб (напр. хеморагия), пациентите, които се нуждаят от антикоагулантна терапия, трябва да получават нискомолекулен или стандартен хепарин вместо кумаринови производни, като варфарин.

In vitro иматиниб инхибира активността на цитохром P450 изоензима CYP2D6 в концентрации, подобни на тези, които повлияват активността на CYP3A4. Иматиниб 400 mg два пъти дневно има инхибиращ ефект върху CYP2D6-медиирания метаболизъм на метопролол, с приблизително повишение на Cmax и AUC на метопролол с 23% (90%ДИ [1,16-1,30]). Няма данни за необходимост от адаптиране на дозировката когато иматиниб се приема едновременно с CYP2D6 субстрати, но все пак е необходимо повишено внимание при CYP2D6 субстрати с малка терапевтична ширина като метопролол. При пациенти на лечение с метопролол трябва да се има предвид клинично наблюдение.

In vitro иматиниб инхибира O-глюкуронидирането на парацетамол със стойност на Ki от 58,5 micromol/l. In vivo не е наблюдавано подобно инхибиране при съвместно приложение на иматиниб 400 mg и парацетамол 1000 mg. Приложение на по-високи дози иматиниб и парацетамол не е проучвано.

Следователно трябва да се подхожда предпазливо, ако високи дози иматиниб се прилагат съвместно с парацетамол.

При тироидектомирани пациенти, които получават левотироксин, плазмената експозиция на левотироксин може да бъде понижена при едновременно приложение с иматиниб (вж. точка 4.4). Поради тази причина се препоръчва повишено внимание. Все пак, понастоящем не е известен механизмът на наблюдаваното взаимодействие.

При пациентите с Ph+ОЛЛ има клиничен опит с едновременното приложение на иматиниб и химиотерапия (вж. точка 5.1), но лекарствените взаимодействия между иматиниб и химиотерапевтичните схеми не са добре характеризирани. Нежеланите лекарствени реакции на иматиниб, напр. хепатотоксичност, миелосупресия или други може да се увеличат и има съобщения, че едновременната употреба с L-аспарагиназа може да се свърже с повишена хепатотоксичност (вж. точка 4.8). Следователно употребата на иматиниб в комбинация изисква специални предпазни мерки.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция по време на лечението.

Бременност Има ограничени данни за употребата на иматиниб при бременни жени. Има постмаркетингови

съобщения за спонтанни аборти и вродени аномалии при новородени от жени, които са

приемали иматиниб по време на бременността. Въпреки че проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3), потенциалният риск за плода не е известен. Иматиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. Ако той се използва по време на бременност, пациентката трябва да бъде информирана за възможния риск за плода.

Кърмене Налице е ограничена информация относно разпределението на иматиниб в кърмата.

Проучвания при две кърмачки показват, че както иматиниб, така и неговите активни метаболити може да преминават в човешкото мляко. Установено е, че съотношението кърма:плазма проучено при една пациентка, е било 0,5 за иматиниб и 0,9 за метаболитите му, което предполага по-високо разпределение на метаболитите в кърмата. Като се има предвид общата концентрация на иматиниб и метаболитите му и максималния дневен прием на кърма от кърмачета, би могло да се очаква, че общата експозиция ще е ниска (~10% от терапевтичната доза). Независимо от това, тъй като ефектите от експозицията на кърмачето на ниски дози иматиниб не са известни, жени, които приемат иматиниб не трябва да кърмят.

Фертилитет В неклинични проучвания фертилитетът при мъжки и женски плъхове не е бил засегнат (вж.

точка 5.3). Не са провеждани проучвания при пациенти, приемащи иматиниб във връзка с повлияването на фертилитета и гаметогенезата. Пациенти на лечение с иматиниб, които се притесняват относно фертилитета си, трябва да се консултират с техния лекуващ лекар.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

На пациентите трябва да се обясни, че биха могли да почувстват нежелани реакции като замаяност, замъглено виждане или сънливост по време на лечението с иматиниб. Затова трябва да се препоръча предпазливост при шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност Пациенти в напреднали стадии на злокачествени заболявания може да имат многобройни

припокриващи се медицински състояния, което затруднява оценката на причинно-следствената връзка за нежеланите реакции, поради разнообразието на симптоми свързани с основното заболяване, неговата прогресия и съвместното приложение на множество лекарствени продукти.

В хода на клинични проучвания при ХМЛ, прекратяване на приема на лекарството, поради нежелани лекарствени реакции се наблюдава при 2,4% от новодиагностицираните пациенти, при 4% от пациентите в късен хроничен стадий след неуспех от лечението с интерферон, при 4% от пациентите във фаза на акцелерация след неуспех от лечението с интерферон и при 5% от пациентите с бластна криза след неуспех от лечението с интерферон. При ГИСТ, приложението на изследваното лекарство е спряно, поради нежелани лекарствени реакции при 4% от пациентите.

Нежеланите реакции при всички показания са сходни с две изключения. По-често се наблюдава миелосупресия при пациенти с ХМЛ отколкото при тези с ГИСТ, което вероятно се дължи на основното заболяване. В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ, 7 (5%) пациенти получават CTC степен 3/4 гастроинтестинално кървене (3 пациенти), вътретуморно кървене (3 пациенти) или и двете (1 пациент). Местата на гастро- интестиналния тумор може би са източника на гастро-интестиналното кървене (виж точка 4.4). Гастро-интестиналното и туморното кървене може да бъдат сериозни и понякога фатални. Най- често съобщаваните (≥ 10%), свързани с лекарството нежелани реакции и в двата случая са леко гадене, повръщане, диария, коремна болка, умора, миалгия, мускулни крампи и обрив. Повърхностните отоци са обичайна находка във всички проучвания и са предимно

периорбитални или на долните крайници. Тези отоци обаче рядко са тежки и се налага лечението им с диуретици, други поддържащи мерки или чрез намаляване на дозата на иматиниб.

Когато иматиниб се комбинира с високи дози химиотерапия, при пациенти с Ph+ОЛЛ са наблюдавани преходна чернодробна токсичност под формата на повишаване на трансаминазите и хипербилирубинемия. Вземайки предвид ограничената база данни за безопасност, до момента нежеланите събития, съобщавани при деца са в съответствие с познатия профил на безопасност при възрастни пациенти с Ph+ ОЛЛ. Базата данни за безопасност при деца с Ph+ ОЛЛ е силно ограничена, обаче нови събития, засягащи безопасността не са установени.

Разнообразни нежелани реакции като плеврален излив, асцит, белодробен оток и бързо повишаване на теглото със или без повърхностни отоци може общо да се опишат като задържане на течности. Тези реакции обикновено може да се лекуват чрез временно спиране на иматиниб и с диуретици, и с други подходящи поддържащи лечебни мерки. Въпреки това, някои от тези реакции може да са опасни или животозастрашаващи и няколко пациенти с бластна криза са починали с утежнена клинична анамнеза за плеврални изливи, застойна сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност. Липсват специални находки по отношение на безопасността в клинични проучвания при деца.

Нежелани реакции Нежеланите реакции описани при повече от един изолиран случай са посочени по-долу по

системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват по ред на честотата като се започва с най-честите.

Нежеланите реакции и честотата им са съобщени в Таблица 1.

Таблица 1 Таблично обобщение на нежеланите реакции

Инфекции и инфестации

 

Нечести

 

Херпес зостер, херпес симплекс, назофарингит, пневмония1, синузит,

 

 

целулит, инфекция на горните дихателни пътища, грип, инфекции на

 

 

пикочните пътища, гастроентерит, сепсис

Редки

 

Гъбични инфекции

С неизвестна честота

 

Реактивация на хепатит В

Неоплазми, доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и

полипи)

 

Редки

 

Синдром на туморен лизис

С неизвестна честота

 

Туморна хеморагия/ туморна некроза*

Нарушения на имунната

система

С неизвестна честота

 

Анафилактичен шок*

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Много чести

 

Неутропения, тромбоцитопения, анемия

Чести

 

Панцитопения, фебрилна неутропения

Нечести

 

Тромбоцитопения, лимфопения, депресия на костния мозък,

 

 

еозинофилия, лимфаденопатия

Редки

 

Хемолитична анемия

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

 

Анорексия

Нечести

 

Хипокалиемия, повишен апетит, хипофосфатемия, понижен апетит,

 

дехидратация, подагра, хиперурикемия, хиперкалциемия,

 

хипергликемия, хипонатриемия

Редки

Хиперкалиемия, хипомагнезиемия

Психиатрични нарушения

 

Чести

Безсъние

Нечести

Депресия, понижено либидо, тревожност

Редки

Състояние на обърканост

Нарушения на нервната система

Много чести

Главоболие2

Чести

Замаяност, парестезия, нарушения на вкуса, хипестезия

Нечести

Мигрена, сомнолентност, синкоп, периферна невропатия, нарушения

 

на паметта, ишиас, синдром на неспокойните крака, тремор, мозъчен

 

кръвоизлив

Редки

Повишено вътречерепно налягане, конвулсии, неврит на зрителния

 

нерв

С неизвестна честота

Церебрален оток*

Нарушения на очите

 

Чести

Оток на клепачите, повишено сълзоотделяне, конюнктивални

 

хеморагии, конюнктивит, сухи очи, замъглено виждане

Нечести

Дразнене на очите, болка в окото, орбитален оток, склерална

 

хеморагия, ретинална хеморагия, блефарит, оток на макулата

Редки

Катаракта, глаукома, едем на папилата

С неизвестна честота

Витреална хеморагия*

Нарушения на ухото и

лабиринта

Нечести

Вертиго, тинитус, загуба на слуха

Сърдечни нарушения

 

Нечести

Палпитации, тахикардия, конгестивна сърдечна недостатъчност3,

 

белодробен оток

Редки

Аритмия, предсърдно мъждене, сърдечен арест, миокарден инфаркт,

 

ангина пекторис, перикарден излив

С неизвестна честота

Перикардит*, сърдечна тампонада*

Съдови нарушения

 

Чести

Зачервяване, хеморагия

Нечести

Хипертония, хематом, субдурален хематом, студени крайници,

 

хипотония, феномен на Raynaud

С неизвестна честота

Тромбоза/емболизъм*

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Чести

Диспнея, епистаксис, кашлица

Нечести

Плеврален излив5, фаринголарингеална болка, фарингит

Редки

Плевритна болка, белодробна фиброза, белодробна хипертония,

 

белодробен кръвоизлив

С неизвестна честота

Остра дихателна недостатъчност10*, интерстициална белодробна

 

болест*

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Гадене, диария, повръщане, диспепсия, коремна болка6

Чести

Флатуленция, подуване на корема, стомашно-езофагеален рефлукс,

 

констипация, сухота в устата, гастрит

Нечести

Стоматит, улцерации в устата, стомашно-чревна хеморагия7,

 

еруктация, мелена, езофагит, асцит, стомашна язва, хематемеза,

 

хейлит, дисфагия, панкреатит

Редки

Колит, илеус, възпалителни заболявания на червата

С неизвестна честота

Илеус/интестинална обструкция*, гастроинтестинална перфорация*,

 

дивертикулит*, стомашна антрална съдова ектазия (GAVE)*

Хепатобилиарни нарушения

Чести

Повишени чернодробни ензими

Нечести

Хипербилирубинемия, хепатит, жълтеница

Редки

Чернодробна недостатъчност8, чернодробна некроза

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Много чести

Периорбитален оток, дерматит/екзема/обрив

Чести

Пруритус, оток на лицето, суха кожа, еритема, алопеция, нощни

 

изпотявания, реакции на фоточувствителност

Нечести

Пустулозен обрив, контузия, повишено изпотяване, уртикария,

 

екхимози, повишена склонност към кръвонасядане, хипотрихоза,

 

кожна хипопигментация, ексфолиативен дерматит, онихокласис,

 

фоликулит, петехии, псориазис, пурпура, кожна хиперпигментация,

 

булозни ерупции

Редки

Остра фебрилна неутрофилна дерматоза (синдром на Sweet),

 

обезцветяване на ноктите, ангионевротичен оток, везикуларен обрив,

 

еритема мултиформе, левкоцитокластичен васкулит, синдром на

 

Stevens-Johnson, остра, генерализирана екзантематозна пустулоза

 

(AGEP)

С неизвестна честота

Синдром на палмарно-плантарна еритродисестезия*, лихеноидна

 

кератоза*, лихен планус*, токсична епидермална некролиза*,

 

лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)*

Нарушения на мускулно

-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести

Мускулни спазми и крампи, болка в мускулите, включително

 

миалгия, артралгия, костна болка9

Чести

Оток на ставите

Нечести

Ставно и мускулно схващане

Редки

Мускулна слабост, артрит, рабдомиолиза/миопатия

С неизвестна честота

Аваскуларна некроза/некроза на бедрената кост*, изоставане в

 

растежа при деца*

Нарушения на бъбреците

и пикочните пътища

Нечести

Бъбречна болка, хематурия, остра бъбречна недостатъчност,

 

полакиурия

С неизвестна честота

Хронична бъбречна недостатъчност

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести

Гинекомастия, еректилна дисфункция, менорагия, нередовна

 

менструация, сексуална дисфункция, болка в зърната, нарастване на

 

гърдите, оток на скротума

Редки

Хеморагично жълто тяло (corpus luteum)/хеморагична овариална

 

киста

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Задържане на течности и оток, отпадналост

Чести

Слабост, пирексия, аназарка, втрисане, ригор

Нечести

Болка в гърдите, безпокойство

Изследвания

 

Много чести

Повишение на телесното тегло

Чести

Понижение на телесното тегло

Нечести

Повишение на креатинина в кръвта, повишение на креатин

 

фосфокиназата в кръвта, повишение на лактат дехидрогеназата в

 

кръвта, повишение на алкалната фосфатаза в кръвта

Редки

Повишение на амилазата в кръвта

*Тези видове реакции са били съобщени предимно по време на постмаркетинговия опит с иматиниб. Включват се както спонтанни съобщения, така и сериозни нежелани събития от текущи проучвания, от програми с разширен достъп, клинични фармакологични проучвания и експлораторни проучвания при неодобрени показания. Тъй като тези

реакции са съобщени при популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се оцени тяхната честота или причинно-следствената връзка с експозицията на иматиниб.

1.За пневмония се съобщава най-често при пациенти с трансформирана ХМЛ и при пациенти с GIST.

2.Главоболието е най-често при пациенти с GIST.

3.Въз основа на пациенто-години, сърдечните събития включително застойната сърдечна недостатъчност са наблюдавани по-често при пациенти с трансформирана ХМЛ, отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.

4.Зачервяването е най-често при пациенти с GIST, а кървенето (хематом, хеморагия) е най- често при пациенти с GIST и с трансформирана ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5.Плеврални изливи са съобщавани по-често при пациенти с GIST и при пациенти с трансформирана ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.

6+7. Коремна болка и стомашно-чревен кръвоизлив са наблюдавани най-често при пациенти с

GIST.

8.Съобщени са няколко фатални случая на чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза.

9.Мускулно-скелетна болка и свързани с нея нежелани събития са наблюдавани по-често при пациенти с ХМЛ, отколкото при пациенти с GIST.

10.Фатални случаи са съобщавани при пациенти с напреднало заболяване, сериозни инфекции, тежка неутропения и други сериозни придружаващи заболявания.

Описание на избрани нежелани реакции:

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход (вж. точка 4.4).

Отклонения в лабораторните изследвания

Хематология

Цитопениите при ХМЛ, особено неутропения и тромбоцитопения са постоянна находка във всички проучвания, с предполагаемо по-висока честота при по-високи дози ≥ 750 mg (фаза I проучване). Появата на цитопениите обаче е също така в ясна зависимост от стадия на заболяването. Честота на неутропениите степен 3 или 4 (AБН < 1,0 x 109/l) и тромбоцитопениите (тромбоцитен брой < 50 x 109/l) е между 4 и 6 пъти по-висока при бластна криза и фаза на акцелерация (59-64% и 44-63%, съответно за неутропенията и тромбоцитопенията) в сравнение с новодиагностицираните пациенти в хронична фаза на ХМЛ (16,7% неутропении и 8,9% тромбоцитопении). При новодиагностицирана хронична фаза на ХМЛ, неутропения степен 4 (АБН < 0,5 x 109/l) и тромбоцитопения (тромбоцитен брой

< 10 x 109/l) се наблюдават съответно при 3,6% и < 1% от пациентите. Средната продължителност на епизодите на неутропения и тромбоцитопения обикновено варира от 2 до 3 седмици и от 3 до 4 седмици съответно. Поведението при тези реакции обикновено включва или редуциране на дозата, или прекратяване на лечението с иматиниб, но в редки случаи може да се стигне до окончателно спиране на лечението. При пациенти с ХМЛ в детска възраст най- често наблюдаваните прояви на токсичност са цитопении степен 3 или 4, включващи неутропения, тромбоцитопения и анемия. Като цяло те настъпват през първите няколко месеца от лечението.

В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ, степен 3 и 4, анемия се съобщава съответно при 5,4% и 0,7% от пациентите и може би е свързана с гастро- интестиналното или вътре-туморното кървене при някой от тези пациенти. Неутропения степен 3 и 4 е наблюдавана съответно при 7,5% и 2,7% от пациентите, а степен 3 тромбоцитопения при 0,7% от пациентите. Нито един от пациентите не е развил степен 4 тромбоцитопения. Понижението на общия левкоцитен и неутрофилен брой се проявява главно през първите шест седмици на лечението със стойности, задържащи се относително стабилни след това.

Биохимия

Значителното повишение на трансаминазите (<5%) или билирубина (<1%) се наблюдава при пациенти с ХМЛ и обикновено се овладява с намаляване на дозата или с прекъсване на лечението (средната продължителност на тези епизоди е приблизително една седмица). Лечението се прекратява окончателно, поради отклонение в чернодробните показатели при по- малко от 1% от пациентите с ХМЛ. При пациенти с ГИСТ (проучване B2222) са наблюдавани повишаване на честотата на степен 3 или 4 повишение на ALT (аланин аминотрансфераза) при 6,8%, а на степен 3 или 4 повишение на AST (аспартат аминотрансфераза) при 4,8%. Повишаване на билирубина е установено при по-малко от 3%.

Има случаи на цитолитичен и холестатичен хепатит и чернодробна недостатъчност, като при някои от тях изходът е бил фатален, включително и един пациент с прием на висока доза на парацетамол.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Опитът с дози по-високи от препоръчваната терапевтична доза е ограничен. Изолирани случаи на предозиране с иматиниб са докладвани спонтанно и в литературата. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван и да му се прилага съответното симптоматично лечение. Обикновено съобщените крайни резултати при тези случаи са “повлиял се” или “възстановен”. Събитията, които са били съобщавани при различните дозови интервали са както следва:

Възрастна популация

1200 mg до 1600 mg (продължителността варира между 1 до 10 дни): гадене, повръщане, диария, обрив, еритем, едем, подуване, умора, мускулни спазми, тромбоцитопения, панцитопения, коремна болка, главоболие, понижен апетит.

1800 mg до 3200 mg (като 3200 mg на ден са прилагани в продължение на 6 дни): слабост, миалгия, повишаване на креатин фосфокиназата, повишаване на билирубина, стомашно-чревна болка.

6400 mg (еднократна доза): в литературата има съобщен един случай на пациент, който е бил с гадене, повръщане, коремна болка, пирексия, подуване на лицето, намаляване на броя на неутрофилите, повишаване на трансаминазите.

8 g до 10 g (еднократна доза): съобщава се за повръщане и стомашно-чревна болка.

Педиатрична популация

Едно 3-годишно момче при излагане на еднократна доза от 400 mg е било с повръщане, диария и анорексия, а друго 3-годишно момче при излагане на еднократна доза от 980 mg е било с намален брой бели кръвни клетки и диария.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава и да се проведе необходимото поддържащо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназен инхибитор, ATC

код: L01XЕ01

Механизъм на действие Иматиниб е малка молекула, протеин-тирозин киназен инхибитор, който мощно потиска

активността на Bcr-Abl тирозин киназата (ТК), както и на няколко ТК рецептора: Kit, рецептора за стволовоклетъчния фактор (SCF), кодиран от c-Kit прото-онкогена, дискоидин домейн рецепторите (DDR1 и DDR2), рецептора за колони-стимулиращия фактор (CSF-1R) и алфа и бета рецепторите за произхождащите от тромбоцитите растежни фактори (PDGFR-алфа и PDGFR-бета). Иматиниб може също така да инхибира клетъчни събития, медиирани от активирането на тези рецепторни кинази.

Фармакодинамични ефекти

Иматиниб е протеин-тирозин киназен инхибитор, който мощно инхибира Bcr-Abl тирозин киназатa на in vitro, клетъчно и in vivo ниво. Веществото избирателно инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза в Bcr-Abl положителни клетъчни линии както и на свежи левкемични клетки от пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ и от пациенти с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ).

In vivo веществото показва противотуморно действие като самостоятелно средство при животински модели с използване на Bcr-Abl позитивни туморни клетки.

Иматиниб е също така инхибитор за рецепторните тирозин кинази за тромбоцитния растежен фактор (PDGF), PDGF-R и инхибира медиираните от PDGF клетъчни реакции. В патогенезата на МДС/МПЗ, ХЕС/ХЕЛ и ДФСП са включени структурното активиране на PDGF рецептора или Abl протеин тирозин киназите в резултат на дифузия до различни свързващи протеини или съществена продукция на PDGF. Иматиниб инхибира клетъчната пролиферация и сигнализиране водени от нарушената регулация на PDGFR и Аbl киназна активност.

Клинични проучвания при хронична миелоидна левкемия Ефективността на иматиниб се основава на цялостния хематологичен и цитогенетичен отговор

и преживяемостта без прогресия. Освен при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза, няма контролирани проучвания, които да показват клинична полза под формата на подобрение в свързаните с болестта симптоми или удължена преживяемост.

Проведени са три големи международни, отворени, неконтролирани проучвания във фаза II при пациенти с напреднала, положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ - бластна криза или фаза на акцелерация, при други Ph+ левкемии или ХМЛ в хронична фаза, но с предхождаща неуспешна терапия с интерферон-алфа (IFN). Проведено е едно голямо, отворено, многоцентрово, международно, рандомизирано проучване във фаза III при новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ. Освен това деца са лекувани в две проучвания фаза I и едно проучване фаза II.

При всички клинични проучвания 38-40% от пациентите са били ≥ 60 години и 10-12% от тях са били ≥ 70 години.

Хронична фаза, новодиагностицирани пациенти: Това Фаза III проучване при възрастни пациенти сравнява лечението с иматиниб самостоятелно или с комбинация от интерферон-алфа (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). На пациентите, които показват липса на отговор (липса на пълен хематологичен отговор - ПХО или CHR) на 6-ия месец, повишаване на левкоцитите, липса на голям цитогенетичен отговор - ГЦО (MCyR) на 24-ия месец), загуба на отговор (загуба на CHR или MCyR) или тежка непоносимост към лечението е разрешено да преминат в алтернативното терапевтично рамо. В рамото на иматиниб, пациентите са лекувани с доза 400 mg дневно. При лечението с IFN, пациентите са лекувани с прицелна доза на IFN от 5 MIU/m²/дневно подкожно, в комбинация с Ara-C 20 mg/m²/дневно подкожно за 10 дни/месечно.

Рандомизирани са общо 1 106 пациента – по 553 във всяко рамо. Изходните характеристики са били добре балансирани между двете рамена. Медианата на възрастта е била 51 години (от

18 до 70 години), като 21,9% от пациентите са били на възраст ≥ 60 години. Мъжете са били 59%, а жените – 41%; 89,9% са били от бялата раса и 4,7% - от негроидната раса. Седем години след включване на последния пациент, медианата на продължителност на терапията на първа линия е била 82 и 8 месеца, съответно в групата на иматиниб и IFN. Медианата на продължителност на лечението на втора линия с иматиниб е била 64 месеца. Като цяло, при пациенти получаващи иматиниб като терапия на първа линия, средната получена дневна доза е била 406 ± 76 mg. Първичната крайна цел за ефективност на проучването е била свободната от прогресия преживяемост. Прогресията се дефинира като едно от следните събития: прогресия към фаза на акцелерация или бластна криза, смърт, загуба на ПХО (CHR) или ГЦО (MCyR) или при пациенти, непостигнали ПХО (CHR) - повишаване на левкоцитите независимо от подходящо приложената терапия. Вторичните крайни цели са голям цитогенетичен отговор, хематологичен отговор, молекулярен отговор (оценка на минималната резидуална болест), времето до достигане на фаза на акцелерация или бластна криза и преживяемостта. Данните за отговора от лечението са представени в Таблица 2.

Таблица 2 Отговори в проучване при новодиагностицирани пациенти с ХМЛ (84-месечни данни)

 

Иматиниб

IFN+Ara-C

(Честота на най-добър

n=553

n=553

отговор)

 

 

Хематологичен отговор

 

 

Честота на ПХО (CHR) n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Цитогенетичен отговор

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Голям отговор n (%)

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Пълен ЦО (CyR) n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Частичен ЦО (CyR) n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

Молекулярен отговор**

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Голям отговор на 12-ия месец (%)

Голям отговор на 24-ия месец (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Голям отговор на 84-ия месец (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p< 0,001, Fischer exact test

 

 

** Изчислените проценти на молекулярен отговор са на база на наличните проби

Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да се потвърдят след 4 седмици):

Брой левкоцити (БЛ) < 10 x 109/l, тромбоцити < 450 x 109/l, миелоцити+метамиелоцити < 5% в кръвта, без бласти и промиелоцити в кръвта, базофили < 20%, липса на екстрамедуларно засягане

Критерии за цитигенетичен отговор: пълен (0% Ph+ метафазни пластинки), частичен (1-35%), малък (36-65%) или минимален (66-95%). Големият отговор (0-35%) включва пълния и частичен отговор.

Критерии за голям молекулярен отговор: понижение в периферната кръв с

≥ 3 логаритмични единици на количеството Bcr-Abl транскрипти (измерено чрез количествен PCR с обратна транскриптаза в реално време), спрямо стандартизирано изходно ниво.

Степента на постигане на пълен хематологичен отговор, голям цитогенетичен отговор и пълен цитогенетичен отговор на първа линия на терапия е била оценявана по метода на Kaplan-Meier, при който пациентите, неотговорили на лечението са били отстранени от анализа към датата на последния преглед. Използвайки този метод, степените на кумулативен отговор на първа линия терапия с иматиниб се подобряват от 12 месечното лечение до 84 месечното, както следва: CHR

от 96,4% на 98,4% и CCyR от 69,5% на 87,2%, съответно.

След 7-годишно проследяване, са наблюдавани 93 (16,8%) случая на прогресия в групата на иматиниб: 37 (6,7%) включващи прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза, 31 (5,6%) загуба на MCyR, 15 (2,7%) загуба на CHR или повишение на WBC и 10 (1,8%) несвързани с ХМЛ смъртни случая. За разлика от тях, са наблюдавани 165 (29,8%) случая в групата на IFN+Ara-C, от които 130 са настъпили по време на първа линия терапия с IFN+Ara-C.

Изчисленият процент пациенти свободни от прогресия до фаза на акцелерация или бластна криза след 84 месеца е значително по-висок в групата на иматиниб, отколкото в групата на IFN (92,5% спрямо 85,1%, p< 0,001). Годишният процент на прогресия до фаза на акцелерация или бластна криза намалява с времето на фона на терапията и е по-малко от 1% годишно на четвъртата и петата година. Процентът на преживяемостта без прогресия на 84-тия месец е 81,2% в групата на иматиниб и 60,6% в контролната група (p< 0,001). Годишният процент на прогресия, от какъвто и да е вид при иматиниб също намалява с времето.

Общо 71 (12,8%) и 85 (15,4%) пациенти са починали съответно в групите на иматиниб и IFN+Ara-C. На 84-тия месец общата преживяемост се оценява на 86,4% (83, 90) спрямо 83,3% (80, 87) в рандомизираните групи на иматиниб и IFN+Ara-C, съответно (p=0,073, log-rank test). Тази крайна точка на “време до събитие” е силно повлиявана от високата степен на преминаване на пациенти от рамото на IFN+Ara-C в това на иматиниб. Ефектът от лечението с иматиниб върху преживяемостта при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза е бил изследван допълнително чрез ретроспективен анализ на горе-изложените данни за иматиниб и първичните данни от друго фаза III проучване, използващо IFN+Ara-C (n=325) в същата дозировка. При този ретроспективен анализ се доказва превъзходството на иматиниб пред IFN+Ara-C по отношение на общата преживяемост (p< 0,001); за период от 42 месеца, 47 (8,5%) от пациентите на иматиниб и 63 (19,4%) от пациентите на IFN+Ara-C са починали.

Степента на цитогенетичен и молекулярен отговор показва отчетлив ефект върху дългосрочните резултати при пациентите на иматиниб. Докато 96% (93%) от пациентите с CCyR (PCyR) на 12-тия месец са били свободни от прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза на 84-тия месец, само 81% от пациентите без MCyR на 12-тия месец са били свободни от прогресия до авансирала ХМЛ на 84-тия месец (p< 0,001 общо, p=0,25 между CCyR и PCyR). При пациентите с понижение в Bcr-Abl транскриптите с поне 3 порядъка на 12-тия месец, вероятността за запазване на свободно от прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза заболяване е била 99% на 84-тия месец. Подобни данни се установяват на базата на 18-месечен етапен анализ.

При това проучване е разрешено повишаване на дозата от 400 mg дневно на 600 mg дневно и след това от 600 mg дневно на 800 mg дневно. След 42 месечно проследяване, 11 от пациентите имат потвърдена загуба (в рамките на 4 седмици) на цитогенетичния отговор. От тези

11 пациента, при 4 дозата е била повишена до 800 mg дневно, от които двама отново постигат цитогенетичен отговор (единият – частичен, а другият – пълен, като последният постига също молекулярен отговор), докато при 7 пациенти, при които дозата не е повишена само при един е постигнат пълен цитогенетичен отговор. Процентът на някои нежелани реакции е по-висок при 40-те пациенти, при които дозата е повишена на 800 mg дневно, в сравнение с групата пациенти преди повишаването на дозата (n=551). Най-честите нежелани реакции включват гастро- интестинални кръвоизливи, конюнктивити и повишаване на трансаминазите или билирубина. Други нежелани реакции са описани с еднаква или по-ниска честота.

Хронична фаза, неуспех от интерфероновата терапия: Лекувани са 532 възрастни с начална доза от 400 mg. Пациентите са били разделени в три основни категории: хематологичен неуспех (29%), цитогенетичен неуспех (35%) или непоносимост към интерферона (36%). Пациентите са получавали предхождаща IFN терапия с медиана на продължителност 14 месеца в доза

≥ 25 x 106IU/седмично, всички са били в късна хронична фаза, с медиана на периода след поставяне на диагнозата от 32 месеца. Първичната крайна точка за ефикасността на проучването е честотата на голям цитогенетичен отговор (пълен плюс частичен отговор, 0 до 35% Ph+ метафазни пластинки в костния мозък).

При това проучване 65% от пациентите постигат голям цитогенетичен отговор, който е пълен при 53% (потвърден в 43%) от пациентите (Таблица 3). Пълен хематологичен отговор е постигнат при 95% от пациентите.

Фаза на акцелерация: Включени са 235 възрастни пациенти със заболяване във фаза на акцелерация. При първите 77 пациенти лечението е започнато с 400 mg, като впоследствие протоколът е променен, като се позволят по-високи дози, така че при останалите 158 пациенти лечението е започнато с 600 mg.

Първичната крайна точка за ефикасността е била честотата на хематологичен отговор, докладвана или като пълен хематологичен отговор, без данни за левкемия (т.е. изчистване на костния мозък и кръвта от бласти, но без пълно възстановяване нa периферната кръв както при пълния отговор) или преминаване отново в хроничната фаза на ХМЛ. Потвърден хематологичен отговор е постигнат при 71,5% от пациентите (Таблица 3). Важно е да се отбележи, че 27,7% от пациенти също постигат голям цитогенетичен отговор, който е бил пълен при 20,4% (потвърден при 16%) от пациентите. За пациентите лекувани с 600 mg, текущите оценки за медианата на преживяемост без прогресия и обща преживяемост са 22,9 и 42,5 месеца, съответно.

Миелоидна бластна криза: Включени са 260 пациенти с миелоидна бластна криза. 95 (37%) пациенти са получавали предхождаща химиотерапия за лечение на фаза на акцелерация или бластна криза (“предварително лекувани пациенти”), докато останалите 165 (63%) не са получавали (“нелекувани пациенти”) лечение. Първите 37 пациенти са започнали лечението с 400 mg, като впоследствие протоколът е променен, така че да се позволи по-високи дози; при останалите 223 пациенти лечението е започнато с 600 mg.

Първичната крайна точка за ефикасността е била честотата на хематологичен отговор докладван или като пълен хематологичен отговор без данни за левкемия или преминаване отново в хроничната фаза на ХМЛ, като се използват същите критерии, както при проучването във фазата на акцелерация. В това проучване 31% от пациентите са постигнали хематологичен отговор (36% от предварително нелекуваните пациенти и 22% от предварително лекуваните пациенти). Честотата на отговор също е била по-висока при пациентите на лечение с 600 mg (33%), в сравнение с тези, които са на лечение с 400 mg (16%, p=0,0220). Текущата оценка за средната преживяемост на предварително нелекуваните и лекуваните пациенти е била съответно 7,7 и 4,7 месеца.

Лимфобластна криза: Включени са малък брой пациенти във фаза I проучвания (n=10). Честотата на хематологичен отговор е 70% с продължителност 2-3 месеца.

Таблица 3 Отговор в проучване на ХМЛ при възрастни

 

Проучване

Проучване

Проучване

 

 

37-месечни

40,5-месечни

38-месечни

 

данни

данни

данни

 

Хронична

Фаза на

Миелобластн

 

фаза

акцелерация

а криза

 

Неуспех с

(n=235)

(n=260)

 

интерферон

 

 

 

(n=532)

 

 

 

 

 

 

 

 

% на пациентите

 

 

 

(CI95%)

 

 

 

Хематологичен отговор1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Пълен хематологичен

95%

42%

8%

отговор ПХО (CHR)

 

 

 

Без данни за левкемия БДЛ

Не е

12%

5%

(NEL)

приложимо

 

 

Връщане към хронична фаза

 

17%

18%

ВХФ

Не е

 

 

(RTC)

приложимо

 

 

 

 

 

 

Голям цитогенетичен отговор2

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Пълен

53%

20%

7%

(Потвърден3) [95% CI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Частичен

12%

7%

8%

1 Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да се потвърдят след 4 седмици):

ПХО (CHR): Проучване 0110 [брой на левкоцити < 10 x 109/l, тромбоцити < 450 x 109/l, миелоцити + метамиелоцити < 5% в кръвта, без бласти и промиелоцити в кръвта, базофили < 20%, без екстрамедуларно засягане] и в проучванията 0102 и 0109 [ANC 1,5 x 109/l, тромбоцити 100 x 109/l, без бласти в кръвта, бласти в КМ < 5% и без екстрамедуларно засягане]

БДЛ (NEL) Същите критерии както за CHR, но ANC 1 x 109/l и тромбоцити 20 x 109/l (само за 0102 и 0109)

ВХФ (RTC) < 15% бласти в КМ и ПК, < 30% бласти + промиелоцити в КМ и ПК, < 20% базофили в ПК, без друго екстрамедуларно засягане, освен слезка и черен дроб (само за

0102 и 0109).

КМ = костен мозък, ПК = периферна кръв

2 Критерии за цитогенетичен отговор:

Големият цитогенетичен отговор комбинира пълен и частичен отговори: пълен (0% Ph+ метафазни пластинки), частичен (1-35%)

3 Пълен цитогенетичен отговор, потвърден от второ цитогенетично изследване, проведено

поне един месец след първото изследване на костния мозък.

Педиатрични пациенти: Общо 26 пациенти на възраст < 18 години или в хронична фаза на ХМЛ (n=11) или с бластна криза на ХМЛ или с остри Ph+ левкемии (n=15) са включени във фаза I проучване с ескалация на дозата. Това е група пациенти, които са претърпели интензивна предхождаща терапия, като 46% от тях са подложени преди това на костно-мозъчна трансплантация (КМТ), а 73% са били на полихимиотерапия. Пациентите са лекувани с дози на иматиниб от 260 mg/m2/ден (n=5), 340 mg/m2/ден (n=9), 440 mg/m2/ден (n=7) и 570 mg/m2/ден

(n=5). От 9 пациенти с хронична фаза на ХМЛ с налични цитогенетични данни, 4 (44%) и 3 (33%) са постигнали съответно пълен и частичен цитогенетичен отговор с честота на големия цитогенетичен отговор ГЦО от 77%.

Общо 51 пациенти в детска възраст с новодиагностицирана и нелекувана ХМЛ в хронична фаза са включени в отворено, мултицентрово, с едно терапевтично рамо проучване във фаза II. Пациентите са лекувани с иматиниб 340 mg/m2/ден без прекъсване при липса на дозолимитирана токсичност. Лечението с иматиниб е предизвикало бърз отговор при ново диагностицирани педиатрични пациенти с ХМЛ, с ПХО от 78% след 8 седмици лечение. Високата честота на ПХО е съпроводена с развитие на пълен цитогенетичен отговор (ПЦО) от 65%, който е сравним с резултатите наблюдавани при възрастни. В допълнение, частичен цитогенетичен отговор (ЧЦО) е наблюдаван при 16% с честота на големия цитогенетичен отговор от 81%. По-голяма част от пациентите, които постигат ПЦО, развиват ПЦО между 3- тия и 10-тия месец със средно време до отговора, основано на изчислението на Kaplan-Meier, от 5,6 месеца.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с иматиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при

положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Клинични проучвания при Ph+ОЛЛ

Новодиагностицирани случаи на Ph+ОЛЛ: При контролирано проучване (ADE10) на иматиниб спрямо химиотерапевтична индукция при 55 новодиагностицрани пациенти на възраст над 55 години, иматиниб, използван като самостоятелно средство предизвиква значимо по-висока честота на пълен цитогенетичен отговор в сравнение с химиотерапията (96,3% спр. 50%; p=0,0001). Прилагането на спасителна терапия с иматимиб при пациенти, които не са отговорили или които отговарят лошо на химиотерапията, води до постигане на пълен хематологичен отговор при 9 от 11 пациента (81,8%). Този клиничен отговор се дължи на по- високата редукция на bcr-abl транскриптите при лекуваните с иматиниб пациенти в сравнение с тези, лекувани с химиотерапия, след 2 седмици лечение (р=0,02). Всички пациенти получават иматиниб и консолидационна химиотерапия (вж. Таблица 3) след индукцията като нивата на bcr-abl транскриптите са идентични в двете рамена след 8 седмици. Както се очаква, въз основа на дизайна на проучването не се наблюдава разлика в продължителността на ремисията, преживяемостта без заболяване и общата преживяемост, въпреки че пациентите с пълен молекулярен отговор и оставащи в минималната резидуална болест имат по-добър изход по отношение както на продължителността на ремисията (р=0,01), така и на преживяемостта без заболяване (р=0,02).

Резултатите, наблюдавани в група от 211 новодиагностицирани пациенти с Ph+ОЛЛ в четири неконтролирани клинични проучвания (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01), отговарят на описаните по-горе резултати. Иматиниб в комбинация с химиотерапевтична индукция (вж. Таблица 3) води до честота на пълен хематологичен отговор от 93% (147 от 158 оценявани пациенти) и честота на голям цитогенетичен отговор от 90% (19 от 21 оценявани пациенти). Честотата на пълен молекулярен отговор е 48% (49 от 102 оценявани пациенти). Преживяемостта без заболяване (ПБЗ) и общата преживяемост (ОП) трайно надвишават

1 година и са по-добри от хистологичния контрол (ПБЗ p<0,001; OП p<0,0001) в две проучвания (AJP01 и AUS01).

Таблица 4 Химиотерапевтична схема използвана в комбинация с иматиниб

Проучване ADE10

 

Префаза

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., дни 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg интратекално, ден 1

Индукция на ремисията

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 6-7, 13-16;

 

VCR 1 mg i.v., дни 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v.

 

(0,5 часа), дни 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2

 

i.v.(1 час) ден 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., дни 22-25, 29-32

Консолидационна терапия I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 часа), дни 1, 15; 6-

 

MP 25 mg/m2 перорално, дни 1-20

Консолидационна терапия II, IV

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 час), дни 1-5;

 

Проучване AAU02

 

Индукционна терапия (de novo Ph+ОЛЛ)

Даунорубицин 30 mg/m2 i.v., дни 1-3, 15-16;

 

VCR 2 mg обща доза i.v., дни 1, 8, 15, 22;

 

CP 750 mg/m2 i.v., дни 1, 8;

 

Преднизон 60 mg/m2 перорално, дни 1-7,

 

15-21; IDA 9 mg/m2 перорално, дни 1-28;

 

MTX 15 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22;

 

Метилпреднизолон 40 mg интратекално,

 

дни 1, 8, 15, 22

Консолидация (de novo Ph+ОЛЛ)

Ara-C 1 000 mg/m2/12 часа i.v.(3 часа), дни

 

1-4;

 

Митоксантрон 10 mg/m2 i.v. дни 3-5;

 

MTX 15 mg интратекално, ден 1;

 

Метилпреднизолон 40 mg интратекално,

 

ден 1

Проучване ADE04

 

Префаза

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., дни 3-5;

 

MTX 15 mg интратекално ден 1

Индукционна терапия I

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., дни 6, 13, 20;

 

Даунорубицин 45 mg/m2 i.v., дни 6-7, 13-14

Индукционна терапия II

CP 1 g/m2 i.v. (1 час), дни 26, 46;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 час), дни 28-31, 35-

 

38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 перорално, дни 26-46

Консолидационна терапия

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

Виндезин 3 mg/m2 i.v., ден 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 часа), ден 1;

 

Етопозид 250 mg/m2 i.v. (1 час) дни 4-5;

 

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 часа, q 12 часа), ден 5

Проучване AJP01

 

Индукционна терапия

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 часа), ден 1;

 

Даунорубицин 60 mg/m2 i.v. (1 час), дни 1-

 

3;

 

Винкристин 1,3 mg/m2 i.v., дни 1, 8, 15, 21;

 

Преднизолон 60 mg/m2/ден перорално

Консолидационна терапия

Алтерниращ химиотерапевтичен курс:

 

високо-дозова химиотерапия с MTX 1 g/m2

 

i.v. (24 часа), ден 1, и Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12

 

часа), дни 2-3, за 4 цикъла

Поддържане

VCR 1,3 g/m2 i.v., ден 1;

 

Проучване AUS01

 

Индукционно-консолидационна терапия

Хипер-CVAD режим: CP 300 mg/m2 i.v.

 

(3 часа, q 12 часа), дни 1-3;

 

Винкристин 2 mg i.v., дни 4, 11;

 

Доксорубицин 50 mg/m2 i.v. (24 часа), ден

 

4; DEX 40 mg/ден в дни 1-4 и 11-14,

 

алтернирана с MTX 1 g/m2 i.v. (24 часа),

 

ден 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 часа, q 12 часа),

 

дни 2-3 (общо 8 курса)

Поддържане

VCR 2 mg i.v. месечно за 13 месеца;

 

Преднизолон 200 mg перорално, 5 дена в

 

месеца за 13 месеца

Всички схеми на лечение включват прилагане на стероиди за профилактика на ЦНС.

Ara-C: цитозин арабинозид; CP: циклофосфамид; DEX: дексаметазон; MTX: метотрексат; 6-MP: 6-меркаптопурин VM26: Тенипозид; VCR: винкристин; IDA: идарубицин; i.v.: интравенозно

Педиатрични пациенти: В проучване I2301 общо 93 педиатрични пациенти, юноши и млади възрастни (на възраст от 1 до 22 години) с Ph+ ОЛЛ са включени в отворено, многоцентрово, нерандомизирано фаза III изпитване с последователни кохорти. Пациентите са лекувани с иматиниб(340 mg/m2/ден) в комбинация с интензивна химиотерапия, след индукционна терапия. Иматиниб е прилаган интермитентно в кохорти 1-5, с увеличаваща се

продължителност и по-ранно започване на иматиниб от кохорта на кохорта; кохорта 1 го е получавала с най-ниска интензивност, а кохорта 5 с най-висока интензивност (най-дълга продължителност в дни с непрекъснато ежедневно приложение на иматиниб през първия химиотерапевтичен курс). Продължителната ежедневна експозиция на иматиниб в ранните етапи от лечението в комбинация с химиотерапия при пациентите в кохорта 5 (n=50) подобрява 4-годишната преживяемост без събития (ПБР) спрямо контроли от минали проучвания (n=120), получаващи стандартна химиотерапия без иматиниб (съответно 69,6% спрямо 31,6%). Изчислената 4-годишна обща преживяемост на пациентите в кохорта 5 е 83,6% спрямо 44,8% при контролите от минали проучвания. При 20 от 50 (40%) пациенти в кохорта 5 е направена трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Таблица 5 Химиотерапевтична схема използвана в комбинация с иматиниб в проучване

I2301

Консолидационен

блок 1

(3 седмици)

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 6-15 или докато ANC > 1500 след надир

 

IT метотрексат (в зависимост от възрастта): САМО ден 1

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 8, 15

Консолидационен

Метотрексат (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): ден 1

блок 2

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x

(3 седмици)

6 дози)iii: дни 2 и 3

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): ден 1

 

ARA-C (3 g/m2/доза на 12 ч x 4, IV): дни 2 и 3

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 4-13 или докато ANC >1500 след надир

Реиндукционен блок 1

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 8 и 15

(3 седмици)

DAUN (45 mg/m2/ден болус, IV): дни 1 и 2

 

CPM (250 mg/m2/доза на 12 ч x 4 дози, IV): дни 3 и 4

 

PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ден 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 5-14 или докато ANC >1500 след надир

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 15

 

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-7 и 15-21

Интензифициращ

Метотрексат (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): дни 1 и 15

блок 1

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x

(9 седмици)

6 дози)iii: дни 2, 3, 16 и 17

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 22

 

VP-16 (100 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

CPM (300 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 27-36 или докато ANC >1500 след надир

 

ARA-C (3 g/m2, на 12 ч, IV): дни 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ден 44

Реиндукционен блок 2

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 8 и 15

(3 седмици)

DAUN (45 mg/m2/ден болус, IV): ден 1 и 2

 

CPM (250 mg/m2/доза на 12 ч x 4 дози, iv): дни 3 и 4

 

PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ден 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 5-14 или докато ANC >1500 след надир

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 15

 

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-7 и 15-21

Интезифициращ

Метотрексат (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): дни 1 и 15

блок 2

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x

(9 седмици)

6 дози)iii: дни 2, 3, 16 и 17

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 22

 

VP-16 (100 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

CPM (300 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 27-36 или докато ANC >1500 след надир

 

ARA-C (3 g/m2, на 12 ч, IV): дни 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ден 44

Поддържане

MTX (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): ден 1

(8-седмични цикли)

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x 6

Цикли 1–4

дози)iii: дни 2 и 3

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m2, IV): дни 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/ден PO): дни 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 8-28

 

Метотрексатe (20 mg/m2/седмица, PO): дни 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): дни 29-33

 

CPM (300 mg/m2, IV): дни 29-33

 

MESNA IV дни 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 34-43

Поддържане

Краниална ирадиация (Само блок 5)

(8-седмични цикли)

12 Gy на 8 фракции при всички пациенти, които са CNS1 и CNS2 при

Цикъл 5

поставяне на диагнозата

 

18 Gy на 10 фракции при пациенти, които са CNS3 при поставяне на

 

диагнозата

 

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 11-56 (Спиране на 6-MP, започнат на

 

ден 1 от Цикъл 5 по време на 6-10 дни краниална ирадиация.

 

Започване на 6-MP на 1-ия ден след приключване на краниалната

 

ирадиация.)

 

Метотрексат (20 mg/m2/седмица, PO): дни 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Поддържане

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 29

(8-седмични цикли)

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-5; 29-33

Цикли 6-12

6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 1-56

 

Метотрексат (20 mg/m2/седмица, PO): дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = гранулоцит-колониостимулиращ фактор, VP-16 = етопозид, MTX = метотрексат, IV = интравенозно, SC = подкожно, IT = интратекално, PO = перорално, IM = интрамускулно, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспаргиназа, PEG-ASP = PEG

аспаргиназа, MESNA= 2-меркаптоетан сулфонат натрий, iii= или докато нивото на MTX е <0,1 µM, на 6 ч = на всеки 6 часа, Gy= Грей

Проучване AIT07 е многоцентрово, отворено, рандомизирано, фаза II/III проучване, което включва 128 пациенти (1 до <18 години), лекувани с иматиниб в комбинация с химиотерапия. Получените от проучването данни за безопасността, съответстват на профила на безопасност на иматиниб при пациенти с Ph+ ОЛЛ.

Рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ: Употребата на иматиниб като самостоятелно средство при пациенти с рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ води, при 53 от 411 оценявани за отговор пациенти, до честота на хематологичен отговор от 30% (9% пълен) и честота на голям цитогенетичен отговор от 23%. (Трябва да се отбележи, че от 411 пациенти, 353 са лекувани в програма за разширен достъп без събрани данни за първичен отговор). Средното време до прогресия в общата група от 411 пациенти с рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ варира от 2,6 до 3,1 месеца и средната обща преживяемост при 401 оценявани пациента варира от 4,9 до 9 месеца. Данните са подобни при провеждане на повторен анализ за включване само на пациентите на възраст над 55 години.

Клинични проучвания при МДС/МПЗ Опитът с иматиниб при това показание е много ограничен и се базира на степента на

повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор. Няма контролирани проучвания, демонстриращи клинична полза или повишена преживяемост. Едно отворено, мултицентрово,

фаза II клинично проучване (проучване B2225) е било проведено за изпитване на иматиниб при различни популации пациенти страдащи от живото-застрашаващи заболявания, свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозин кинази. Проучването е включвало 7 пациента с МДС/МПЗ които са били лекувани с иматиниб 400 mg дневно. При трима пациента е наблюдаван пълен хематологичен отговор (CHR) и при един пациент – частичен хематологичен отговор (PHR). Към момента на началния анализ, трима от четиримата пациента с PDGFR генни изменения са развили хематологичен отговор (2 CHR и 1 PHR). Възрастта на пациентите варира от 20 до

72 години.

Заведен е обсервационен регистър (проучване L2401), за да се съберат дългосрочните данни за безопасност и ефикасност при пациенти с миелопролиферативни заболявания с PDGFR- β генни пренареждания, приемали иматиниб. 23-мата пациенти, включени в регистъра са приемали иматиниб като медианата на дневната доза е 264 mg (интервал: 100 до 400 mg), а медианата на продължителността на приема е 7,2 години (интервал 0,1 до 12,7 години). Поради обсервационния характер на регистъра, данни, оценяващи хематологичния, цитогенетичния и молекулярния отговор са налични съответно при 22, 9 и 17 от 23-мата включени пациенти. Ако допуснем консервативно, че пациентите, при които липсват данни, са нереспондери, ПХО се наблюдава съответно при 20/23 (87%) пациенти, ПЦО при 9/23 (39,1%) пациенти, а МО при 11/23 (47,8%) пациенти. Когато степента на повлияване се изчислява при пациенти с поне една валидна оценка, степента на повлияване по отношение на ПХО, ПЦО и МО е съответно 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) и 11/17 (64,7%).

Освен това, други 24 пациента с МДС/МПЗ са били докладвани в 13 публикации. 21 пациента са били лекувани с иматиниб 400 mg дневно, докато другите 3 пациента са получавали по- ниски дози. При 11 пациента са открити PDGFR генни изменения, 9 от тях са достигнали CHR и 1 PHR. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 79 години. В скорошна публикация осъвременени данни за 6 от тези 11 пациента разкриват, че всички тези пациенти са в цитогенетична ремисия (варираща между 32-38 месеца). Същата публикация докладва данни от дългосрочно проследяване на 12 МДС/МПЗ пациента с PDGFR генни изменения (5 пациента от проучване B2225). Тези пациенти са приемали иматиниб средно за 47 месеца (от 24 дни –

60 месеца). При 6 от тези пациенти проследяването към момента надвишава 4 години. Единадесет пациента са достигнали бърз CHR; при десет се наблюдава пълно отзвучаване на цитогенетичните аномалии и намаляване или изчезване на измерените с RT-PCR фузионни последователности. Хематологичния и цитогенетичен отговор са били поддържани средно за 49 месеца (варират 19-60) и 47 месеца (варират 16-59), съответно. Общата преживяемост е 65 месеца от диагностицирането (варира 25-234). Прилагането на иматиниб без генетична транслокация като цяло не води до подобрение.

Няма контролирани изпитвания при педиатрични пациенти с МДС/МПЗ. В 4 публикации се съобщава за 5 пациенти с МДС/МПЗ свързани с PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от 3 месеца до 4 години, а иматиниб е прилаган в доза от 50 mg дневно или в дози в интервала от 92,5 до 340 mg/m2 дневно. При всички пациенти е постигнат пълен хематологичен, цитогенетичен и/или клиничен отговор.

Клинични проучвания при ХЕС/ХЕЛ

Отворено, мултицентрово, фаза II клинично проучване (проучване B2225) е било проведено за изпитване на иматиниб при различни популации пациенти, страдащи от животозастрашаващи заболявания свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозин кинази. При това проучване, 14 пациента с ХЕС/ХЕЛ са били лекувани с от 100 mg до 1 000 mg иматиниб дневно. Други 162 пациента с ХЕС/ХЕЛ, докладвани в 35 публикувани клинични случая и серии от случаи са приемали иматиниб в дози от 75 mg до 800 mg дневно. Цитогенетичните аномалии са оценени при 117 от общата популация от 176 пациента. При 61 от тези 117 пациента е идентифицирана FIP1L1-PDGFRα фузионна киназа. Освен това, четири HES пациента са диагностицирани като FIP1L1-PDGFRα-позитивни в 3 други публикувани доклада. Всички 65 FIP1L1-PDGFRα фузионна киназа-позитивни пациенти са постигнали CHR подържан в продължение на месеци (варира от 1+ до 44+ месеца измерени към датата на докладване). Както се докладва в скорошна

публикация, 21 от тези 65 пациента също са постигнали пълна молекулярна ремисия при средно проследяване от 28 месеца (варира 13-67 месеца). Възрастта на тези пациенти варира от 25 до 72 години. В допълнение, подобрение в симптоматиката и другите органни нарушения са били докладвани от изследователите на тези клинични случаи. Подобрения се докладват в сърдечносъдовата, нервната, кожа/подкожни тъкани, дихателна/торакална/медиастинална, скелетно-мускулна/съединителнотъкънна/съдова и стомашно-чревна органни системи.

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с ХЕС/ХЕЛ. В 3 публикации се съобщава за 3 пациенти с ХЕС и ХЕЛ, свързани с PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 16 години, а иматиниб е прилаган в доза от

300 mg/m2 дневно или в дози в интервала от 200 до 400 mg дневно. При всички пациенти е постигнат пълен хематологичен, цитогенетичен и/или молекулярен отговор.

Клинични проучвания при ДФСП

Проведено е едно фаза II, отворено, мултицентрово клинични проучване (проучване B2225) включващо 12 пациента с ДФСП, лекувани с иматиниб 800 mg дневно. Възрастта на пациентите с ДФСП варира от 23 до 75 години; ДФСП е метастатична, локално рекурентна след първоначална резекционна хирургия и не се счита за поддаваща се на по-нататъшна резекционна хирургия по време на включване в проучването. Първичното доказателство за ефикасност се основава на степента на обективен отговор. От 12 включени пациенти, 9 отговарят, един пълно и 8 частично. Три от частично отговорилите впоследствие са се освободили от заболяването чрез хирургия. Средната продължителност на лечението в проучването B2225 е 6,2 месеца, с максимална продължителност от 24,3 месеца. В 5 публикувани доклада за случаи са съобщени 6 допълнителни пациента с ДФСП, лекувани с иматиниб, като тяхната възраст варира от 18 месеца до 49 години. Възрастните пациенти, съобщени в публикуваната литература, са лекувани с 400 mg (4 случая) или 800 mg (1 случай) иматиниб дневно. 5 пациента отговарят, 3 пълно и 2 частично. Средната продължителност на лечението в публикуваната литература варира между 4 седмици и повече от 20 месеца. Транслокацията t(17:22)[(q22:q13)], или нейния генен продукт се наблюдава при почти всички отговорили на лечението с иматиниб.

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с ДФСП. В 3 публикации се съобщава за 5 пациенти с ДФСП и PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от новородени до 14 години и иматиниб е прилаган в доза от 50 mg дневно или в дози в интервала от 400 до 520 mg/m2 дневно. При всички пациенти е постигнат частичен и/или пълен отговор.

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетика на иматиниб

Фармакокинетичните свойства на иматиниб са оценени при дози вариращи от 25 до 1 000 mg. Плaзмените фармакокинетични профили са анализирани на 1-ви ден и след това или на 7-ми или на 28-ми ден, когато са достигнати стационарни концентрации.

Абсорбция Средната абсолютна бионаличност за иматиниб е 98%. След перорално приложение има голяма

вариабилност между пациентите в плазмените нива на AUC на иматиниб. При приема с храна с високо съдържание на мазнини, степента на абсорбция на иматиниб намалява минимално (11% понижение на Cmax и удължаване на tmax с 1,5 h), с леко понижение на AUC (7,4%) в сравнение с прием на гладно. Не е изследван ефектът на предхождаща стомашно-чревна операция върху абсорбцията на лекарството.

Разпределение

По данни от in vitro експерименти в клинично значими концентрации на иматиниб, свързването му с плазмените белтъци е около 95% предимно с албумин и с алфа-киселия гликопротеин и в малка степен с липопротеини.

Биотрансформация

Основният метаболит в кръвообращението при хора е N-деметилирано пиперазиново производно, което показва in vitro активност близка до тази на изходното вещество. Установено е, че плазмената AUC на този метаболит е само 16% от AUC за иматиниб. Свързването на N- деметилирания метаболит с плазмените белтъци е близка до тази на изходното вещество.

Заедно N-деметилираният метаболит и иматиниб представляват около 65% от радиоактивността в кръвообръщението (AUC(0-48h)). Останалата част от радиоактивността се дължи на многобройни второстепенни метаболити.

In vitro резултатите са показали, че CYP3A4 e основният човешки P450 изоензим, катализиращ биотрансформация на иматиниб. От набора възможни лекарства за съвместно приложение (ацетаминофен, ацикловир, алопуринил, амфотерицин, цитарабин, еритромицин, флуконазол, хидроксиурея, норфлоксацин, пеницилин В), единствено еритромицин (IC50 50 M) и флуконазол (IC50 118 М) са показали инхибиращo действие върху метаболизма на иматиниб, което може да има клинично значение.

Доказано е, че иматиниб в in vitro условия е конкурентен инхибитор на маркиращи субстрати за CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Стойностите на Ki в човешките чернодробни микрозоми са били съответно 27, 7,5 и 7,9 mol/l. Максималните плазмени концентрации на иматиниб при пациентите са 2-4 mol/l. Следователно е възможно инхибиране на медиирания от CYP2D6 и/или CYP3A4/5 метаболизъм на съвместно приеманото лекарство. Иматиниб не повлиява биотрансформацията на 5-флуорурацил, но инхибира метаболизма на паклитаксел в резултат на конкурентното инхибиране на CYP2C8 (Ki= 34,7 M). Тази стойност на Ki е далеч по-висока от очакваните плазмени нива на иматиниб при пациенти, така че не се очаква никакво взаимодействие при съвместното му приложение с 5-флуороурацил или паклитаксел.

Елиминиране Въз основава на данните за отделяне на съединението(а) след перорален прием на доза белязан

с 14C иматиниб, приблизително 81% от дозата в рамките на 7 дни се отделя във фецеса (68% от дозата) и урината (13% от дозата). Неметаболизираният иматиниб съставлява около 25% от дозата (5% в урината, 20% във фецеса), останалата част се метаболизира.

Плазмена фармакокинетика

Проследяването след перорално приложение при здрави доброволци показва, че t1/2 e приблизително 18 h и това предполага, че приемането му веднъж дневно е правилно. Повишението в средния AUC с увеличаване на дозата е линейно и пропорционално в интервала 25-1 000 mg след перорално приложение. Няма никаква промяна в кинетиката на иматиниб при многократно приложение, като кумулирането му е 1,5-2,5 по-стабилно при прием веднъж дневно.

Популационна фармакокинетика Данните от популациония фармакокинетичен анализ при пациенти с ХМЛ показват, че

възрастта оказва малък ефект върху обема на разпределение (12% повишение при пациенти > 65 години). Тази промяна не се приема за статистически значима. Ефектът на телесното тегло върху клирънса на иматиниб е такъв, че за пациенти с телесно тегло 50 kg средния клирънс се очаква да бъде 8,5 l/час, докато при пациенти с телесно тегло 100 kg се

очаква да се повиши до 11,8 l/час. Тези промени не се смятат за достатъчно основание, за да се коригира дозата в зависимост от телесното тегло. Полът няма влияние върху кинетиката на иматиниб.

Фармакокинетика при деца Както при възрастни пациенти, така и при деца иматиниб се абсорбира бързо след перорален

прием в проучвания от фаза I и фаза II. Дозите при деца от 260 и 340 mg/m2/ден са довели до същата експозиция като съответно дозите от 400 mg и 600 mg при възрастни пациенти.

Сравняване на AUC(0-24) на 8-ия и 1-ия ден при дози от 340 mg/m2/ден е показало 1,7 пъти по- високо натрупване на лекарството след повторно еднократно дневно приложение.

Въз основа на сборен популационен фармакокинетичен анализ при педиатрични пациенти с хематологични заболявания (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или други хематологични заболявания лекувани с иматиниб), клирънсът на иматиниб се увеличава с увеличаване на телесната повърхност. След коригиране за ефекта на телесната повърхност останалите демографски показатели като възраст, телесно тегло и индекс на телесна маса нямат клинично значим ефект върху експозицията на иматиниб. Анализът потвърждава, че експозицията на иматиниб при педиатрични пациенти, получаващи 260 mg/m2 веднъж дневно (без да се превишават 400 mg веднъж дневно) или 340 mg/m2 веднъж днево (без да се превишават 600 mg веднъж дневно) е подобна на тази при възрастни пациенти, които получават иматиниб 400 mg или 600 mg веднъж дневно.

Нарушена органна функция Иматиниб и неговите метаболити не се отделят в значителна степен през бъбреците.

Пациентите с леко до умерено нарушение на бъбречната функция показват по-висока плазмена експозиция, отколкото пациентите с нормална бъбречна функция. Повишението е приблизително 1,5 до 2 пъти, съответстващо на 1,5-кратно увеличение на плазмения AGP, към който иматиниб се свързва в голяма степен. Клирънсът на свободния иматиниб е вероятно подобен при пациенти с бъбречно нарушение и тези с нормална бъбречна функция, тъй като бъбречната екскреция представлява само малък път на елиминиране на иматиниб (вж. точки 4.2

и 4.4).

Въпреки че резултатите от фармакокинетичния анализ показват съществуването на значимо индивидуално вариране, средната експозиция на иматиниб не се повишава при пациенти с различни по степен нарушения на чернодробната функция в сравнение с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

5.3Предклинични данни за безопасност

Предклиничният профил на безопасност на иматиниб е бил оценен при кучетата, плъхове, маймуни и зайци.

Проучванията за токсичност при многократно приложение показват леки до умерени хематологични промени при плъхове, кучета и маймуни, съпроводени с промени в костния мозък при кучета и плъхове.

Черният дроб е прицелния орган при плъхове и кучета. При двата вида се наблюдават леки до умерени повишения на нивата на трансаминазите и леко понижение на холестерола, триглицеридите, общия белтък и албумина. В черен дроб на плъхове не се откриват никакви хистопатологични промени. Тежка чернодробна токсичност е наблюдавана след двуседмично третиране на кучета, с повишаване на чернодробните ензими, некроза на хепатоцитите, некроза и хиперплазия на жлъчните пътища.

При маймуни третирани в продължение на 2 седмици, се наблюдава бъбречна токсичност, изразяваща се с фокална минерализация и дилатация на бъбречните каналчета и тубулна нефроза. При някои от тези животни е установено повишаване на серумните урея и креатинин.

В13-седмично проучване на плъхове се наблюдава хиперплазия на преходния епител в бъбречната папила и на пикочния мехур при доза от 6 mg/kg без промени в серумните и уринните параметри. При хронично прилагане на иматиниб се наблюдава повишена честота на опортюнистичните инфекции.

Ведно 39-седмично проучване при маймуни e установено ниво на липса на нежелани реакции

(NOAEL (no observed adverse effect level)) при най-ниската доза от 15 mg/kg, което е

приблизително една трета от максималната доза при хора от 800 mg според повърхността на

тялото. Лечението води до влошаване на нормално потиснатите маларийни инфекции при тези животни.

Иматиниб не е показал данни за генотоксичност при изследването му in vitro върху бактериална клетъчна култура (тест на Ames), in vitro върху клетъчна култура от бозайници (лимфом при мишки) и in vivo при микронуклеарен тест при плъхове. Положителни генотоксични ефекти за кластотоксичност (хромозомни аберации) при иматиниб се наблюдават in vitro върху клетъчна култура от бозайници (яйчник от Китайски хамстер) в присъствието на метаболитна активация. Още два междинни продукта от производствения процес, които се намират и в крайния лекарствен продукт дават положителен тест на Ames за мутации. Единият от тези междинни продукти се позитивира също при пробата от миши лимфом.

Ведно проучване за изследване на плодовитостта при мъжки плъхове, третирани с иматиниб в продължение на 70 дни преди чифтосването се наблюдава намаляване на теглото на тестисите и епидидимите и процента на подвижните сперматозоидите при доза от 60 mg/kg, която е

приблизително равна на максималната клинична доза от 800 mg/kg отнесена към повърхността на тялото.Това не се наблюдава при доза 20 mg/kg. Редукция на сперматогенезата в лека до умерена степен се наблюдава и при кучета при перорална доза от 30 mg/kg. При женски плъхове, които са третирани с лекарството 14 дни преди чифтосването до 6-тия гестационен ден, не се наблюдава ефект върху куполативната способност или върху броя на бременните

женски. При доза от 60 mg/kg женските плъхове имат значителна постимплатационна фетална загуба и намаление на броя на живите плодове. Това не се наблюдава при дози 20 mg/kg.

Впроучване за влиянието на пероралния прием върху пре- и постнаталното развитие при плъхове се описват вагинални кръвотечения в групата с доза от 45 mg/kg/ден или на 14 или на 15 гестационен ден. При същата доза броят на мъртвородените плъхчета, както и на починалите между 0-вия и 4-тия ден след раждането е повишен. При поколение F1, при същото дозово ниво, средното телесно тегло е понижено от раждането до смъртта на животните и броят на новородените, достигащи критерий за отделяне е леко понижен. Фертилната способност на поколение F1 не е засегната, но се забелязва, че е повишен броят на резорбции и е намален броят на жизнеспособните плодове при 45 mg/kg/ден. Нивото на липса на нежелани реакции

(NOEL) за майките и за поколение F1 е 15 mg/kg/ден (eдна четвърт от максималната доза за хора от 800 mg).

Иматиниб е тератогенен за плъхове когато се прилага по време на органогенезата в

дози 100 mg/kg, които са приблизително равни на максималната клинична доза от 800 mg/ден, отнесена към повърхността на тялото. Тератогенните ефекти се изразяват в екзенцефалия или енцефалоцеле, липсващи/редуцирани фронтални и липсващи париетални кости. Тези ефекти не се наблюдават при дози 30 mg/kg.

Впроучване за токсичност за развитието при млади плъхове (ден 10 до 70 след раждането) не са установени нови прицелни органи, като се имат предвид познатите прицелни органи при възрастни плъхове. В токсикологично проучване при млади плъхове, ефекти по отношение на растежа, забавено вагинално отваряне и разделяне на препуциума са наблюдавани при

приблизително 0,3 до 2 пъти над средната педиатрична експозиция при най-високата препоръчителна доза от 340 mg/m2. Освен това е наблюдавана смъртност при млади животни (в

периода на отбиване) при приблизително 2 пъти над средната педиатрична експозиция при най- високата препоръчителна доза от 340 mg/m2.

В2-годишното проучване за канцерогенност при плъхове, приложението на иматиниб в дози от

15, 30 и 60 mg/kg/ден, води до статистически значимо понижение на продължителността на живота на мъжките животни при дози от 60 mg/kg/ден и на женските при дози 30 mg/kg/ден. Хистопатологичната оценка на екзитиралите животни показва кардиомиопатия (двата пола), хронична прогресивна нефропатия (женски индивиди) и папиломи на препуциумната жлеза като главни причини за смърт или основания за летален изход на животните. Таргетни органи за неопластични промени са бъбреците, пикочния мехур, уретрата, препуциумната и

клиторната жлеза, тънкото черво, паращитовидните жлези, надбъбречните жлези и нежлезистата част на стомаха.

Папилом/карцином на препуциумната/клиторната жлеза се наблюдава при дози над

30 mg/kg/ден, което представлява приблизително 0,5 или 0,3 пъти над дневната експозиция при хора (въз основа на AUC) при съответно 400 mg/ден или 800 mg/ден и 0,4 пъти над дневната експозиция при деца (въз основа на AUC) при 340 mg/m2. Нивото без наблюдаван ефект (NOEL) е 15 mg/kg/ден. Бъбречен аденом/карцином, папилом на пикочния мехур и уретрата, аденокарциноми на тънкото черво, аденоми на паращитовидните жлези, доброкачествени и злокачествени медуларни тумори на надбъбречните жлези и папиломи/карциноми на нежлезистата част на стомаха са установени при доза от 60 mg/kg/ден, което представлява приблизително 1,7 или 1 път над дневната експозиция при хора (въз основа на AUC) при съответно 400 mg/ден или 800 mg/ден, и 1,2 пъти над дневната експозиция при деца (въз основа на AUC) при 340 mg/m2/ден. Нивото без наблюдаван ефект (NOEL) е 30 mg/kg/ден.

Все още не са изяснени механизмът и значението при хора на тези находки в проучвания за канцерогенността при плъхове.

Ненеопластични лезии, неустановени в по-ранните предклинични проучвания са сърдечносъдовата система, панкреаса, ендокрините органи и зъбите. Най-важните промени включват сърдечна хипертрофия и дилатация, водещи до признаци на сърдечна недостатъчност при някои животни.

Активното вещество иматиниб показва екологичен риск за седиментни организми.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Калциев хидрогенфосфат, безводен Кросповидон тип А Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката

Опадрай ІІ карамел 85F97369, състоящ се от: Частично хидролизиран поливинилов алкохол Макрогол 3350 Железен оксид, жълт (Е172)

Талк Титанов диоксид (Е171)

Железен оксид, червен (Е172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al блистери

OPA/Al/PVC//Al блистери

Иматиниб Teva 100 mg филмирани таблетки

Опаковки от 60 или 120 филмирани таблетки в блистери.

Опаковки от 20х1, 60х1, 120х1 или 180х1 филмирана таблетка в перфорирани еднодозови блистери.

Иматиниб Teva 400 mg филмирани таблетки

Опаковки от 30 или 90 филмирани таблетки в блистери.

Опаковки от 30х1 или 90х1 филмирана таблетка в перфорирани еднодозови блистери.

Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/808/001-020

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 08 януари 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Иматиниб Teva 100 mg твърди капсули Иматиниб Teva 400 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Иматиниб Teva 100 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 100 mg иматиниб (imatinib) (под формата на мезилат).

Иматиниб Teva 400 mg твърди капсули

Всяка капсула съдържа 400 mg иматиниб (imatinib) (под формата на мезилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула.

Иматиниб Teva 100 mg твърди капсули

Непрозрачни оранжеви капсули с черен надпис 7629 върху тялото на капсулата и черен надпис TEVA на капачето. Съдържанието на капсулата е бял до светло жълт гранулиран прах.

Дължината на капсулата е от 19,1 mm до 19,7 mm, а ширината е 6,91 mm.

Иматиниб Teva 400 mg твърди капсули

Непрозрачни оранжеви капсули с черен надпис 7630 върху тялото на капсулата и черен надпис TEVA на капачето. Съдържанието на капсулата е бял до светло жълт гранулиран прах.

Дължината на капсулата е от 23,0 mm до 23,6 mm, а ширината е 8,53 mm.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Иматиниб Teva е показан за лечение на

Възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома (bcr-abl) (Ph+) хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), при които костно-мозъчната трансплантация не се разглежда като първа линия лечение.

Възрастни и педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза след неуспех от лечението с интерферон-алфа или във фаза на акцелерация или бластна криза.

Възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана положителна по Филаделфийска хромозома остра лимфобластна левкемия (Ph+ ОЛЛ) заедно с химиотeрапия.

Възрастни с рецидив или рефрактерна Ph+ ОЛЛ като монотерапия.

Възрастни пациенти с миелодиспластичнен синдром/миелопролиферативни заболявания (МДС/МПЗ), свързани с генни изменения на рецептора на тромбоцитния растежен фактор (PDGFR).

Възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (ХЕС) и/или хронична еозинофилна левкемия (ХЕЛ) с генни изменения на FIP1L1-PDGFRα.

Ефектът на иматиниб върху резултата от костно-мозъчната трансплантация не е установен.

Иматиниб Teva е показан за

Лечение на възрастни с неподлежаща на резекция дерматофибросаркома протруберанс (ДФСП) и пациенти с рекурентни и/или метастатични ДФСП, които на са подходящи за хирургично лечение.

При възрастни и педиатрични пациенти ефективността на иматиниб се основава на степента на общ хематологичен и цитогенетичен отговор и преживяемост без прогресия на ХМЛ, на степента на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, на степента на повлияване на хематологичния отговор при ХЕС/ХЕЛ и обективната степен на повлияване при възрастни с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ и ДФСП и на преживяемостта без рецидив при адювантна терапия на ГИСТ. Опитът с иматиниб при пациенти с МДС/МПЗ свързани с генни изменения на PDGFR е много ограничен (вж. точка 5.1). Освен при новодиагностициранa ХМЛ в хронична фаза, липсват контролирани клинични проучвания, показващи клинична полза или повишена преживяемост при тези заболявания.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични злокачествени заболявания и малигнени саркоми, според изискванията.

Иматиниб Teva 100 mg твърди капсули

За дози от 400 mg и повече (вж. препоръките за дозиране по-долу) е налична твърда капсула от

400 mg.

Иматиниб Teva 400 mg твърди капсули

За дози, различни от 400 mg и 800 mg (вж. препоръките за дозиране по-долу) е налична твърда капсула от 100 mg.

Предписаната доза трябва да се прилага перорално, с храна и голяма чаша вода, за да се намали риска от стомашно-чревно дразнене. Дозите от 400 mg или 600 mg трябва да се прилагат веднъж дневно, докато дневната доза от 800 mg трябва да се прилага като 400 mg два пъти дневно сутрин и вечер. За пациенти, които не са в състояние да преглъщат капсулите съдържанието им може да се разтвори в чаша вода или ябълков сок. Тъй като проучванията при животни са установили репродуктивна токсичност и потенциалният риск за фетуса при хора не е известен, жени с детероден потенциал, които отварят капсулата трябва да бъдат посъветвани да работят със съдържанието предпазливо и да избягват контакт с кожа и очи, както и инхалирането му (вж. точка 4.6). Ръцете трябва да бъдат измивани веднага след работа с отворени капсули.

Дозировка при възрастни пациенти с ХМЛ

Препоръчаната доза Иматиниб Teva е 400 mg дневно за възрастни пациенти с ХМЛ в хроничн фаза. Хроничната фаза на ХМЛ се дефинира, ако са изпълнени всички следващи критерии: бласти < 15% в кръвта и костния мозък, базофили в периферната кръв < 20%,

тромбоцити > 100 x 109/l.

Препоръчаната доза Иматиниб Teva е 600 mg дневно за възрастни пациенти във фаза на акцелерация. Фазата на акцелерация се дефинира от наличието на някой от следните критерии: бласти ≥ 15%, но < 30% в кръвта или костния мозък, бласти плюс промиелоцити ≥ 30% в кръвта или костния мозък (при < 30% бласти), базофили в периферната кръв ≥ 20%, тромбоцити < 100 x 109/l, независимо от лечението.

Препоръчаната доза Иматиниб Teva е 600 mg дневно за възрастни пациенти с бластна криза. Бластната криза се дефинира при бласти ≥ 30% в кръвта или костния мозък или екстрамедуларно ангажиране, различно от хепатоспленомегалия.

Продължителност на лечението: В клинични проучвания лечението с иматиниб е продължавано до прогресия на заболяването. Не е изследван ефектът от спиране на лечението след постигане на пълен цитогенетичен отговор.

Повишаване на дозите от 400 mg на 600 mg или 800 mg при пациенти със заболяване в хронична фаза, или от 600 mg до максимум 800 mg (прилагани като 400 mg два пъти дневно) при пациенти във фаза на акцелерация или бластна криза може да се обсъжда при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех да се постигне задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение; неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на постигнат преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да се проследяват внимателно след повишаване на дозата, поради възможност за повишена честота на нежеланите реакции при по-високи дози.

Дозировка при педиатрични пациенти с ХМЛ

Дозирането при деца е в зависимост от телесната повърхност (mg/m2). Дозата от 340 mg/m2 дневно се препоръчва за деца с хронична фаза на ХМЛ и напреднала ХМЛ (да не се надвишава тоталната доза от 800 mg). Лечението може да се прилага като еднократна дневна доза или дневната доза може да се раздели на две приложения – сутрин и вечер. Препоръките за дозиране в момента се основават на малък брой педиатрични пациенти (вж. точки 5.1 и 5.2).

Няма опит с лечението на деца под 2-годишна възраст.

Увеличаване на дозата от 340 mg/m2 дневно до 570 mg/m2 дневно (не трябва да надвишава общата доза от 800 mg) може да бъде обсъждано при деца при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех за постигане на задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца на лечение; неуспех за постигане на цитогенетичен отговор след 12 месеца на лечение; или загуба на постигнат преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно след увеличаване на дозата като се има в предвид потенциала за повишена честота на нежелани лекарствени реакции при по-високи дози.

Дозиране при Ph+ОЛЛ при възрастни пациенти

Препоръчваната доза Иматиниб Teva е 600 mg/ден при възрастни пациенти с Ph+ОЛЛ. Хематолозите, експерти в лечението на това заболяване, трябва да проследяват терапията във всичките й фази.

Схема на лечение: Въз основа на наличните данни, е показано, че иматиниб е ефикасен и безопасен когато е прилаган в дози от 600 mg/ден в комбинация с химиотерапия във фазата на индукция, фазите на консолидация и поддържане на химиотерапията (вж. точка 5.1) при възрастни с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ. Продължителността на лечението с иматиниб може да бъде различна в зависимост от избраната програма за лечение, но като цяло по- продължителният прием на иматиниб e дал по-добри резултати.

При възрастни пациенти с рецидив или рефрактерна Ph+ОЛЛ, монотерапията с иматиниб от 600 mg/ден e безопасна, ефективна и може да бъде прилагана до настъпване на прогресия на заболяването.

Дозиране при Ph+ОЛЛ при педиатрични пациенти

Дозата при деца се изчислява на базата на телесната повърхност (mg/m2). Препоръчва се доза от 340 mg/m2 дневно при деца с Ph+ ОЛЛ (не трябва да се превишава общата доза от 600 mg).

Дозиране при МДС/МПЗ

Препоръчваната доза Иматиниб Teva е 400 mg/ден при възрастни пациенти с МДС/МПЗ.

Продължителност на лечението: в единственото клинично проучване проведено досега, лечението с иматиниб е продължило до прогресия на заболяването (вж. точка 5.1). Към момента на анализа, средната продължителност на лечението е била 47 месеца (24 дни – 60 месеца).

Дозиране при ХЕС/ХЕЛ

Препоръчваната доза Иматиниб Teva е 100 mg/ден при възрастни пациенти с ХЕС/ХЕЛ. Увеличаване на дозата от 100 mg на 400 mg може да се има предвид при липса на нежелани лекарствени реакции, ако оценката свидетелства за незадоволителен терапевтичен отговор. Лечението трябва да се продължи докато пациентът се повлиява от него.

Дозиране при ДФСП

При възрастни пациенти с ДФСП препоръчваната доза на Иматиниб Teva e 800 mg/ден.

Адаптиране на дозата в зависимост от нежеланите лекарствени реакции

Нехематологични нежелани реакции

Ако при употреба на иматиниб се развие сериозна нехематологична нежелана реакция, лечението трябва да се спре докато реакцията отзвучи. След това лечението може да се възобнови в зависимост от началната тежест на реакцията.

При повишение на билирубина > 3 пъти над горната референтна граница на нормата за лечебното заведение (IULN) или на чернодробните трансаминази > 5 пъти спрямо IULN иматиниб трябва да се спре докато нивата на билирубина се върнат до < 1,5 пъти спрямо IULN, а нивата на трансаминазите до < 2,5 пъти спрямо IULN. Лечението с иматиниб след това може да се продължи с намалена дневна доза. При възрастни дозата трябва да се намали от 400 mg на

300 mg или от 600 mg на 400 mg или от 800 mg на 600 mg, а при деца от 340 на 260 mg/m2/ден.

Хематологични нежелани реакции

Понижаване на дозата или прекъсване на лечението, поради тежка неутропения и тромбоцитопения се препоръчват, както е посочено в таблицата по-долу.

Промени в дозата при неутропения и тромбоцитопения:

ХЕС/ХЕЛ (начална доза

ANC <1,0 x 109/l

1.

Прекратете приема на

100 mg)

и/или

 

иматиниб докато ANC ≥1,5

 

тромбоцити <50 x 109/l

 

x 109/l и тромбоцитите ≥75

 

 

 

x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб, започвайки от

 

 

 

предишната доза (т.е. тази

 

 

 

преди сериозна нежелана

 

 

 

лекарствена реакция).

Хронична фаза на ХМЛ,

ANC <1,0 x 109/l и/или

1.

Прекратете приема на

МДС/МПЗ (начална доза

тромбоцити <50 x 109/l

 

иматиниб докато ANC ≥1,5

400 mg) ХЕС/ХЕЛ

 

 

x 109/l и тромбоцитите ≥75

(в доза от 400 mg)

 

 

x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с предишната

 

 

 

доза (т.е. преди тежката

 

 

 

нежелана реакция).

 

 

3.

В случай на повторно

 

 

 

понижение на ANC <1,0 x

 

 

 

109/l и/или тромбоцити <50

 

 

 

x 109/l, повторете стъпка 1

 

 

 

и възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с намалена доза

 

 

 

от 300 mg.

Педиатрични пациенти с

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Прекратете приема на

ХМЛ в хронична фаза (в доза

и/или

 

иматиниб, докато ANC

340 mg/m2)

тромбоцити < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l и

 

 

 

тромбоцитите ≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб, започвайки от

 

 

 

предишната доза (т.е. тази

 

 

 

преди сериозна нежелана

 

 

 

лекарствена реакция).

 

 

3.

При рецидив на

 

 

 

ANC < 1,0 x 109/l и/или

 

 

 

тромбоцити < 50 x 109/l,

 

 

 

повторете стъпка 1 и

 

 

 

възстановете лечението с

 

 

 

иматиниб с намалена доза

 

 

 

от 260 mg/m2

Фаза на акцелерация на ХМЛ

a ANC < 0,5 x 109/l

1.

Проверете дали

и бластна и бластна криза и

и/или тромбоцити < 10 x 109/l

 

цитопенията се дължи на

Ph+ОЛЛ

 

 

левкемия (аспират от

(начална доза 600 mg)

 

2.

костен мозък или биопсия)

 

 

Ако цитопенията не е

 

 

 

свързана с левкемия,

 

 

 

намалете дозата на

 

 

3.

иматиниб до 400 mg.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 2 седмици, намалете

 

 

 

допълнително дозата до

 

 

4.

300 mg.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 4 седмици и все още не

 

 

 

е свързана с левкемията,

 

 

 

спрете иматиниб до

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/l и

 

 

 

тромбоцити ≥ 20 x 109/l,

 

 

 

след което продължете

 

 

 

лечението с 300 mg.

Педиатрични пациенти в

a ANC < 0.5 x 109/l

1.

Проверете дали

акцелерирана фаза на ХМЛ и

и/или тромбоцити < 10 x 109/l

 

цитопенията се дължи на

бластна криза

 

 

левкемия (аспират от

(начална доза от 340 mg/m2)

 

2.

костен мозък или биопсия)

 

 

Ако цитопенията не е

 

 

 

свързана с левкемия,

 

 

 

намалете дозата на

 

 

3.

иматиниб до 260 mg/m2.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 2 седмици, намалете

 

 

 

допълнително дозата до

 

 

4.

200 mg/m2.

 

 

Ако цитопенията

 

 

 

персистира в продължение

 

 

 

на 4 седмици и все още не

 

 

 

е свързана с левкемията,

 

 

 

спрете иматиниб до

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/l и

 

 

 

тромбоцити ≥ 20 x 109/l,

 

 

 

след което продължете

 

 

 

лечението с 200 mg/m2.

ДФСП

ANC <1,0 x 109/l и/или

1.

Прекратете приема на

(в доза от 800 mg)

тромбоцити < 50 x 109/l

 

иматиниб докато ANC ≥1,5

 

 

 

x 109/l и тромбоцитите ≥ 75

 

 

 

x 109/l.

 

 

2.

Възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с 600 mg.

 

 

3.

В случай на повторно

 

 

 

понижение на ANC <1,0 x

 

 

 

109/l и/или тромбоцити <50

 

 

 

x 109/l, повторете стъпка 1

 

 

 

и възобновете лечението с

 

 

 

иматиниб с намалена доза

 

 

 

от 400 mg.

ANC = абсолютен неутрофилен

брой

 

 

a поява след поне един месец лечение

 

 

Специални популации

Педиатрично приложение: Липсва опит при деца с ХМЛ под 2-годишна възраст и с Ph+ОЛЛ под 1 годишна възраст (вж. точка 5.1). Опитът при деца с МДС/МПЗ, ДФСП и ХЕС/ХЕЛ е много ограничен.

Безопасността и ефикасността на иматиниб при деца с МДС/МПЗ, ДФСП и ХЕС/ХЕЛ на възраст под 18 години не са установени при клинични изпитвания. Наличните понастоящем публикувани данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Чернодробна недостатъчност: Иматиниб се метаболизира основно през черния дроб. На пациентите с леко, умерено или тежко увредена чернодробна функция трябва да се дава минималната препоръчвана доза от 400 mg дневно. Дозата може да се намали, ако не се понася

(вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Класификация на чернодробната дисфункция:

Чернодробна дисфункция

Функционални чернодробни изследвания

Лека

Общ билирубин: = 1,5 ULN

 

AST: >ULN (може да е нормален или < ULN

 

ако общия билирубин е > ULN)

Умерена

Общ билирубин: > 1,5-3,0 ULN

 

AST: всяка стойност

Тежка

Общ билирубин: > 3-10 ULN

 

AST: всяка стойност

ULN = горна референтна граница на нормата

 

AST = аспартат аминотрансфераза

 

Бъбречна недостатъчност: При пациенти с бъбречна дисфункция или при пациенти на диализа трябва да се прилага минималната препоръчвана доза от 400 mg дневно като начална доза. Все пак при тези пациенти се препоръчва предпазливо поведение. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася. Ако се понася добре, дозата може да бъде повишена при липса на ефикасност (вж. точки 4.4 и 5.2).

Хора в старческа възраст: Фармакокинетиката на иматиниб не е изследвана специално при хора в старческа възраст. Не се наблюдават никакви възрастови различия във фармакокинетиката при възрастни пациенти в условията на клинични проучвания, при които над 20% от пациентите са на възраст над 65 години. Не са необходими никакви специални препоръки за дозата при хора в старческа възраст

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Когато иматиниб се прилага съвместно с други лекарствени продукти, съществува възможност за лекарствени взаимодействия. Необходимо е повишено внимание при прием на иматиниб с протеазни инхибитори, противогъбични азоли, някои макролиди, CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен прозорец (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, афентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарин и други кумаринови производни (вж. точка 4.5).

Съвместната употреба на иматиниб и лекарствени продукти, които са индуктори на CYP3A4

(напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растението Hypericum perforatum, известно още като жълт кантарион) може значително да понижат

експозицията на иматиниб, като така е възможно да се повиши риска от терапевтичен неуспех. Затова трябва да се избягва съвместната употреба на мощни индуктори на CYP3A4 и иматиниб

(вж. точка 4.5).

Хипотиреоидизъм Клинични случаи на хипотиреоидизъм са докладвани при тироидектомирани пациенти със

заместителна терапия с левотироксин по време на лечение с иматиниб (вж. точка 4.5). Нивата на тироид-стимулиращия хормон (ТСХ) трябва да се контролират редовно при такива пациенти.

Хепатотоксичност Иматиниб се метаболизира основно в черния дроб и само 13% се екскретират през бъбреците.

При пациенти с нарушение на чернодробната функция (леко, средно, тежко), внимателно трябва да се проследяват броя на клетките в периферната кръв и чернодробните ензими (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). Трябва да се отбележи, че пациенти с ГИСТ може да имат чернодробни метастази, които е възможно да доведат до чернодробно увреждане.

Наблюдавани са случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза при употреба на иматиниб. Когато иматиниб се комбинира с високодозови химиотерапевтични схеми е отчетено увеличение на сериозните чернодробни нежелани реакции. Чернодробната функция трябва да се проследява внимателно в случаи на комбиниране на иматиниб с химиотерапевтични схеми, за които също е известно, че са свързани с нарушение на чернодробната функция (вж. точки 4.5 и 4.8).

Задържане на течности Случаи на тежко задържане на течности (плеврални изливи, оток, белодробен оток, асцит,

повърхностен оток) се съобщават при приблизително 2,5% от пациентите с ново диагностицирана ХМЛ, които приемат иматиниб. Затова силно се препоръчва телесното тегло на пациентите да се проследява редовно. Неочаквано бързото повишаване на телесното тегло трябва да се изяснява внимателно и ако е необходимо да се предприемат съответни поддържащи грижи и терапевтични мерки. В клинични проучвания има повишена честота на тези събития при хора в старческа възраст и тези с предхождаща анамнеза за сърдечно

заболяване. Затова при пациенти с нарушена сърдечна функция трябва да се подхожда предпазливо.

Пациенти със сърдечно заболяване Пациенти със сърдечно заболяване, рискови фактори за сърдечна недостатъчност или анамнеза

за бъбречна недостатъчност трябва да се наблюдават внимателно, а всеки пациент с признаци или симптоми характерни за сърдечна или бъбречна недостатъчност трябва да бъде изследван и лекуван.

При пациенти с хипереозинофилен синдром (ХЕС) с окултна инфилтрация на ХЕС клетки в миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок/левокамерна дисфункция са били свързвани с ХЕС клетъчна дегранулация при започване на лечение с иматиниб. Докладваното състояние е било обратимо при системно приложение на кортикостероиди, циркулаторни поддържащи мерки и временно спиране на иматиниб. Тъй като сърдечно-съдови нежелани реакции се докладват не често при иматиниб, преди започване на лечението трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза/риск на терапията с иматиниб при ХЕС/ХЕЛ популацията.

Миелодиспластичен синдром/миелопролиферативни заболявания с PDGFR реаранжиране на гени може да са свързани с високи нива на еозинофилите. Поради тази причина е необходимо да се направят оценка от кардиолог, електрокардиограма и определяне на серумния тропонин при пациенти с ХЕС/ХЕЛ, и при пациенти с МДС/МПЗ свързани с високи нива на еозинофилите когато се прилага иматиниб. Ако някое от горепосочените е извън нормата, при започване на терапията трябва да се има предвид консултация с кардиолог и профилактична употреба на системни кортикостероиди (1-2 mg/kg) в продължение на една или две седмици едновременно с иматиниб.

Гастро-интестинален кръвоизлив В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ се съобщават

както гастро-интестинални, така и вътретуморни кръвоизливи (вж. точка 4.8). Въз основа на наличните данни не се установяват предразполагащи фактори (напр. размер на тумора, разположение на тумора и коагулационни нарушения), които да определят пациентите с ГИСТ с риск за някой от двата вида кръвоизливи. Тъй като повишената васкуларизация и склонност към кървене са част от естествения клиничен ход на ГИСТ, при всички пациенти трябва да се прилагат стандартната практика и процедури за проследяване и поведение при кръвоизливи.

Освен това, по време на постмаркетинговия опит при пациенти с ХМЛ, ОЛЛ и други заболявания се съобщава за стомашна антрална съдова ектазия (GAVE), рядка причина за гастроинтестинален кръвоизлив (вж. точка 4.8). Когато е необходимо, може да се обмисли преустановяване на лечението с Иматиниб Teva.

Тумор-лизис синдром Поради възможността за възникване на тумор-лизис синдром (ТЛС) се препоръчва коригиране

на клинично значимата дехидратация и високите нива на пикочна киселина преди започване на лечението с иматиниб (вж. точка 4.8).

Лабораторни изследвания По време на лечението с иматиниб редовно трябва да се извършва определяне на броя на

всички кръвни клетки. Лечението с иматиниб на пациенти с ХМЛ е свързано с неутропения или тромбоцитопения. Честотата на тези цитопении обаче вероятно е свързана със стадия на заболяването, в който се прилага лечението и са по-чести при пациенти с ХМЛ във фаза на акцелерация или бластна криза в сравнение с пациентите в хронична фаза на ХМЛ. Лечението с иматиниб може да се прекъсва или да се понижава дозата според препоръките в точка 4.2.

При пациентите, които получават иматиниб редовно трябва да се проследява функцията на черния дроб (трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза).

При пациенти с нарушена бъбречна функция, плазмената експозиция на иматиниб е по-висока отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, вероятно поради повишени плазмени нива на алфа-киселинния гликопротеин (AGP), иматиниб-свързващ протеин при тези пациенти. При пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се прилага минималната начална доза. Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с повишено внимание. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася (вж. точка 4.2 и 5.2).

Продължителното лечение с иматиниб може да бъде свързано с клинично значимо намаляване на бъбречната функция. Поради тази причина бъбречната функция трябва да бъде оценена преди започване на лечението с иматиниб и да бъде внимателно проследявана по време на лечението, като се обърне специално внимание на пациентите, изложени на рискови фактори за развитие на бъбречна дисфункция. Ако се наблюдава бъбречна дисфункция, трябва да бъде предписано подходящо лечение в съответствие със стандартите за лечение.

Реактивация на хепатит В Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този

вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с Иматиниб Teva, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция, Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечение, трябва бъдат консултарани със специалисти в лечението на хепатит В. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Иматиниб Teva, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация Има съобщения за случаи на изоставане в растежа при деца и подрастващи, които приемат

иматиниб. Дългосрочните ефекти от продължително лечение с иматиниб върху растежа при деца не са известни. Поради тази причина при децата на лечение с иматиниб се препоръчва внимателно проследяване на растежа (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Активни вещества, които може да повишат плазмените концентрации на иматиниб: Веществата, които инхибират активността на цитохром P450 изоензима CYP4A4 (напр. протеазни инхибитори като индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогъбични азоли като кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; някои макролиди като еритромицин, кларитромицин и телитромицин) може да забавят метаболизма и да повишат концентрациите на иматиниб. При здрави лица има значимо повишение на експозицията на иматиниб (средната Cmax и AUC на иматиниб нарастват съответно с 26% и 40%), ако той се прилага заедно с еднократна доза кетоконазол (CYP3A4 инхибитор). Трябва да се подхожда предпазливо, ако иматиниб се прилага съвместно с инхибитори от групата на CYP3A4 ензимите.

Активни вещества, които може да понижат плазмените концентрации на иматиниб: Веществата, които са индуктoри на активността на CYP3A4 (напр. дексаметазон, фенитоин,

карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или растението Hypericum perforatum, известно още като жълт кантарион) може значително да понижат експозицията на

иматиниб, като така е възможно да повишат риска за неуспех от терапията. Предварителното прилагане на многократни дози рифампицин 600 mg, последвано от еднократна доза от 400 mg иматиниб води до понижаване на Cmax и AUC(0-∞) с поне 54% и 74% от съответните стойности без лечение с рифампицин. Подобни резултати са били наблюдавани при пациенти с малигнени

глиоми, които са на лечение с иматиниб по време на прием на ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти (EIAEDs) като карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Плазмената AUC за иматиниб се е понижила със 73% в сравнение с пaциентите, които не приемат EIAEDs. Трябва да се избягва съвместната употреба на рифампицин или други мощни индуктори на CYP3A4 и иматиниб.

Активни вещества, чиито плазмени концентрации може да се променят от иматиниб Иматиниб повишава средните Cmax и AUC на симвастатин (субстрат на CYP3A4) съответно 2 и 3,5 пъти, което показва инхибиране на CYP3A4 от иматиниб. Затова се препоръчва внимателно поведение, ако иматиниб се прилага със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, афентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин). Иматиниб може да повиши плазмените концентрации на други метаболизирани от CYP3A4 лекарства (напр. триазолови бензодиазипини, блокери на калциевите канали от дихидропиридинов тип, определени инхибитори на HMG-CoA редуктазата, напр. статини и т.н.).

Поради известния повишен риск от кървене, свързан с употребата на иматиниб (напр. хеморагия), пациентите, които се нуждаят от антикоагулантна терапия, трябва да получават нискомолекулен или стандартен хепарин вместо кумаринови производни, като варфарин.

In vitro иматиниб инхибира активността на цитохром P450 изоензима CYP2D6 в концентрации, подобни на тези, които повлияват активността на CYP3A4. Иматиниб 400 mg два пъти дневно има инхибиращ ефект върху CYP2D6-медиирания метаболизъм на метопролол, с приблизително повишение на Cmax и AUC на метопролол с 23% (90%ДИ [1,16-1,30]). Няма данни за необходимост от адаптиране на дозировката когато иматиниб се приема едновременно с CYP2D6 субстрати, но все пак е необходимо повишено внимание при CYP2D6 субстрати с малка терапевтична ширина, като метопролол. При пациенти на лечение с метопролол трябва да се има предвид клинично наблюдение.

In vitro иматиниб инхибира O-глюкуронидирането на парацетамол със стойност на Ki от 58,5 micromol/l. In vivo не е наблюдавано подобно инхибиране при съвместно приложение на иматиниб 400 mg и парацетамол 1000 mg. Приложение на по-високи дози иматиниб и парацетамол не е проучвано.

Следователно трябва да се подхожда предпазливо, ако високи дози иматиниб се прилагат съвместно с парацетамол.

При тироидектомирани пациенти, които получават левотироксин, плазмената експозиция на левотироксин може да бъде понижена при едновременно приложение с иматиниб (вж. точка 4.4). Поради тази причина се препоръчва повишено внимание. Все пак понастоящем не е известен механизмът на наблюдаваното взаимодействие.

При пациентите с Ph+ОЛЛ има клиничен опит с едновременното приложение на иматиниб и химиотерапия (вж. точка 5.1), но лекарствените взаимодействия между иматиниб и химиотерапевтичните схеми не са добре характеризирани. Нежеланите лекарствени реакции на иматиниб, напр. хепатотоксичност, миелосупресия или други може да се увеличат и има съобщения, че едновременната употреба с L-аспарагиназа може да се свърже с повишена хепатотоксичност (вж. точка 4.8). Следователно употребата на иматиниб в комбинация изисква специални предпазни мерки.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция по време на лечението.

Бременност Има ограничени данни за употребата на иматиниб при бременни жени. Има постмаркетингови

съобщения за спонтанни аборти и вродени аномалии при новородени от жени, които са приемали иматиниб по време на бременността. Въпреки че проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3), потенциалният риск за плода не е известен. Иматиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. Ако той се използва по време на бременност, пациентката трябва да бъде информирана за възможния риск за плода.

Кърмене Налице е ограничена информация относно разпределението на иматиниб в кърмата.

Проучвания при две кърмачки показват, че както иматиниб, така и неговите активни метаболити може да преминават в човешкото мляко. Установено е, че съотношението кърма:плазма проучено при една пациентка е било 0,5 за иматиниб и 0,9 за метаболитите му, което предполага по-високо разпределение на метаболитите в кърмата. Като се има предвид общата концентрация на иматиниб и метаболитите му и максималния дневен прием на кърма от кърмачета, би могло да се очаква, че общата експозиция ще е ниска (~10% от терапевтичната доза). Независимо от това, тъй като ефектите от експозицията на кърмачето на ниски дози иматиниб не са известни, жени, които приемат иматиниб не трябва да кърмят.

Фертилитет В неклинични проучвания фертилитетът при мъжки и женски плъхове не е бил засегнат (вж.

точка 5.3). Не са провеждани проучвания при пациенти, приемащи иматиниб във връзка с повлияването на фертилитета и гаметогенезата. Пациенти на лечение с иматиниб, които се притесняват относно фертилитета си, трябва да се консултират с техния лекуващ лекар.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

На пациентите трябва да се обясни, че биха могли да почувстват нежелани реакции като замаяност, замъглено виждане или сънливост по време на лечението с иматиниб. Затова трябва да се препоръча предпазливост при шофиране или работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност Пациенти в напреднали стадии на злокачествени заболявания може да имат многобройни

припокриващи се медицински състояния, което затруднява оценката на причинно-следствената връзка за нежеланите реакции, поради разнообразието на симптоми свързани с основното заболяване, неговата прогресия и съвместното приложение на множество лекарствени продукти.

В хода на клинични проучвания при ХМЛ, прекратяване на приема на лекарството, поради нежелани лекарствени реакции се наблюдава при 2,4% от новодиагностицираните пациенти, при 4% от пациентите в късен хроничен стадий след неуспех от лечението с интерферон, при 4% от пациентите във фаза на акцелерация след неуспех от лечението с интерферон и при 5% от пациентите с бластна криза след неуспех от лечението с интерферон. При ГИСТ, приложението на изследваното лекарство е спряно, поради нежелани лекарствени реакции при 4% от пациентите.

Нежеланите реакции при всички показания са сходни с две изключения. По-често се наблюдава миелосупресия при пациенти с ХМЛ отколкото при тези с ГИСТ, което вероятно се дължи на основното заболяване. В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ, 7 (5%) пациенти получават CTC степен 3/4 гастро-интестинално кървене (3 пациенти), вътретуморно кървене (3 пациенти) или и двете (1 пациент). Местата на гастро- интестиналния тумор може би са източника на гастро-интестиналното кървене (виж точка 4.4). Гастро-интестиналното и туморното кървене може да бъдат сериозни и понякога фатални. Най-

често съобщаваните (≥ 10%), свързани с лекарството нежелани реакции и в двата случая са леко гадене, повръщане, диария, коремна болка, умора, миалгия, мускулни крампи и обрив. Повърхностните отоци са обичайна находка във всички проучвания и са предимно периорбитални или на долните крайници. Тези отоци обаче рядко са тежки и се налага лечението им с диуретици, други поддържащи мерки или чрез намаляване на дозата на иматиниб.

Когато иматиниб се комбинира с високи дози химиотерапия, при пациенти с Ph+ОЛЛ са наблюдавани преходна чернодробна токсичност под формата на повишаване на трансаминазите и хипербилирубинемия. Вземайки предвид ограничената база данни за безопасност, до момента нежеланите събития, съобщавани при деца са в съответствие с познатия профил на безопасност при възрастни пациенти с Ph+ ОЛЛ. Базата данни за безопасност при деца с Ph+ ОЛЛ е силно ограничена, обаче нови събития, засягащи безопасността не са установени.

Разнообразни нежелани реакции като плеврален излив, асцит, белодробен оток и бързо повишаване на теглото със или без повърхностни отоци може общо да се опишат като задържане на течности. Тези реакции обикновено може да се лекуват чрез временно спиране на иматиниб и с диуретици, и с други подходящи поддържащи лечебни мерки. Въпреки това, някои от тези реакции може да са опасни или животозастрашаващи и няколко пациенти с бластна криза са починали с утежнена клинична анамнеза за плеврални изливи, застойна сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност. Липсват специални находки по отношение на безопасността в клинични проучвания при деца.

Нежелани реакции Нежеланите реакции описани при повече от един изолиран случай са посочени по-долу по

системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват по ред на честотата като се започва с най-честите.

Нежеланите реакции и честотата им са съобщени в Таблица 1.

Таблица 1 Таблично обобщение на нежеланите реакции

Инфекции и инфестации

 

Нечести

 

Херпес зостер, херпес симплекс, назофарингит, пневмония1, синузит,

 

 

целулит, инфекция на горните дихателни пътища, грип, инфекции на

 

 

пикочните пътища, гастроентерит, сепсис

Редки

 

Гъбични инфекции

С неизвестна честота

 

Реактивация на хепатит В

Неоплазми, доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и

полипи)

 

Редки

 

Синдром на туморен лизис

С неизвестна честота

 

Туморна хеморагия/ туморна некроза*

Нарушения на имунната

система

С неизвестна честота

 

Анафилактичен шок*

Нарушения на кръвта и

лимфната система

Много чести

 

Неутропения, тромбоцитопения, анемия

Чести

 

Панцитопения, фебрилна неутропения

Нечести

 

Тромбоцитопения, лимфопения, депресия на костния мозък,

 

 

еозинофилия, лимфаденопатия

Редки

 

Хемолитична анемия

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Анорексия

Нечести

Хипокалиемия, повишен апетит, хипофосфатемия, понижен апетит,

 

дехидратация, подагра, хиперурикемия, хиперкалциемия,

 

хипергликемия, хипонатриемия

Редки

Хиперкалиемия, хипомагнезиемия

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние

Нечести

Депресия, понижено либидо, тревожност

Редки

Състояние на обърканост

Нарушения на нервната

система

Много чести

Главоболие 2

Чести

Замаяност, парестезия, нарушения на вкуса, хипестезия

Нечести

Мигрена, сомнолентност, синкоп, периферна невропатия, нарушения

 

на паметта, ишиас, синдром на неспокойните крака, тремор, мозъчен

 

кръвоизлив

Редки

Повишено вътречерепно налягане, конвулсии, неврит на зрителния

 

нерв

С неизвестна честота

Церебрален оток*

Нарушения на очите

 

Чести

Оток на клепачите, повишено сълзоотделяне, конюнктивални

 

хеморагии, конюнктивит, сухи очи, замъглено виждане

Нечести

Дразнене на очите, болка в окото, орбитален оток, склерална

 

хеморагия, ретинална хеморагия, блефарит, оток на макулата

Редки

Катаракта, глаукома, едем на папилата

С неизвестна честота

Витреална хеморагия*

Нарушения на ухото и

лабиринта

Нечести

Вертиго, тинитус, загуба на слуха

Сърдечни нарушения

 

Нечести

Палпитации, тахикардия, конгестивна сърдечна недостатъчност3,

 

белодробен оток

Редки

Аритмия, предсърдно мъждене, сърдечен арест, миокарден инфаркт,

 

ангина пекторис, перикарден излив

С неизвестна честота

Перикардит*, сърдечна тампонада*

Съдови нарушения4

 

Чести

Зачервяване, хеморагия

Нечести

Хипертония, хематом, субдурален хематом, студени крайници,

 

хипотония, феномен на Raynaud

С неизвестна честота

Тромбоза/емболизъм*

Респираторни, гръдни и

медиастинални нарушения

Чести

Диспнея, епистаксис, кашлица

Нечести

Плеврален излив5, фаринголарингеална болка, фарингит

Редки

Плевритна болка, белодробна фиброза, белодробна хипертония,

 

белодробен кръвоизлив

С неизвестна честота

Остра дихателна недостатъчност10*, интерстициална белодробна

 

болест*

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Гадене, диария, повръщане, диспепсия, коремна болка6

Чести

Флатуленция, подуване на корема, стомашно-езофагеален рефлукс,

 

констипация, сухота в устата, гастрит

Нечести

Стоматит, улцерации в устата, стомашно-чревна хеморагия7,

 

еруктация, мелена, езофагит, асцит, стомашна язва, хематемеза,

 

хейлит, дисфагия, панкреатит

Редки

Колит, илеус, възпалителни заболявания на червата

С неизвестна честота

Илеус/интестинална обструкция*, гастроинтестинална перфорация*,

 

дивертикулит*, стомашна антрална съдова ектазия (GAVE)*

Хепатобилиарни нарушения

Чести

Повишени чернодробни ензими

Нечести

Хипербилирубинемия, хепатит, жълтеница

Редки

Чернодробна недостатъчност8, чернодробна некроза

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Много чести

Периорбитален оток, дерматит/екзема/обрив

Чести

Пруритус, оток на лицето, суха кожа, еритема, алопеция, нощни

 

изпотявания, реакции на фоточувствителност

Нечести

Пустулозен обрив, контузия, повишено изпотяване, уртикария,

 

екхимози, повишена склонност към кръвонасядане, хипотрихоза,

 

кожна хипопигментация, ексфолиативен дерматит, онихокласис,

 

фоликулит, петехии, псориазис, пурпура, кожна хиперпигментация,

 

булозни ерупции

Редки

Остра фебрилна неутрофилна дерматоза (синдром на Sweet),

 

обезцветяване на ноктите, ангионевротичен оток, везикуларен обрив,

 

еритема мултиформе, левкоцитокластичен васкулит, синдром на

 

Stevens-Johnson, остра, генерализирана екзантематозна пустулоза

 

(AGEP)

С неизвестна честота

Синдром на палмарно-плантарна еритродисестезия*, лихеноидна

 

кератоза*, лихен планус*, токсична епидермална некролиза*,

 

лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)*

Нарушения на мускулно

-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести

Мускулни спазми и крампи, болка в мускулите, включително

 

миалгия, артралгия, костна болка9

Чести

Оток на ставите

Нечести

Ставно и мускулно схващане

Редки

Мускулна слабост, артрит, рабдомиолиза/миопатия

С неизвестна честота

Аваскуларна некроза/некроза на бедрената кост*, изоставане в

 

растежа при деца*

Нарушения на бъбреците

и пикочните пътища

Нечести

Бъбречна болка, хематурия, остра бъбречна недостатъчност,

 

полакиурия

С неизвестна честота

Хронична бъбречна недостатъчност

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести

Гинекомастия, еректилна дисфункция, менорагия, нередовна

 

менструация, сексуална дисфункция, болка в зърната, нарастване на

 

гърдите, оток на скротума

Редки

Хеморагично жълто тяло (corpus luteum)/хеморагична овариална

 

киста

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Задържане на течности и оток, отпадналост

Чести

Слабост, пирексия, аназарка, втрисане, ригор

Нечести

Болка в гърдите, безпокойство

Изследвания

 

Много чести

Повишение на телесното тегло

Чести

Понижение на телесното тегло

Нечести

Повишение на креатинина в кръвта, повишение на креатин

 

фосфокиназата в кръвта, повишение на лактат дехидрогеназата в

 

кръвта, повишение на алкалната фосфатаза в кръвта

Редки

Повишение на амилазата в кръвта

*Тези видове реакции са били съобщени предимно по време на постмаркетинговия опит с иматиниб. Включват се както спонтанни съобщения, така и сериозни нежелани събития от текущи проучвания, от програми с разширен достъп, клинични фармакологични

проучвания и експлораторни проучвания при неодобрени показания. Тъй като тези реакции са съобщени при популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се оцени тяхната честота или причинно-следствената връзка с експозицията на иматиниб.

1.За пневмония се съобщава най-често при пациенти с трансформирана ХМЛ и при пациенти с GIST.

2.Главоболието е най-често при пациенти с GIST.

3.Въз основа на пациенто-години, сърдечните събития включително застойната сърдечна недостатъчност са наблюдавани по-често при пациенти с трансформирана ХМЛ, отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.

4.Зачервяването е най-често при пациенти с GIST, а кървенето (хематом, хеморагия) е най- често при пациенти с GIST и с трансформирана ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5.Плеврални изливи са съобщавани по-често при пациенти с GIST и при пациенти с

трансформирана ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), отколкото при пациенти с хронична ХМЛ. 6+7. Коремна болка и стомашно-чревен кръвоизлив са наблюдавани най-често при пациенти с

GIST.

8.Съобщени са няколко фатални случая на чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза.

9.Мускулно-скелетна болка и свързани с нея нежелани събития са наблюдавани по-често при пациенти с ХМЛ, отколкото при пациенти с GIST.

10.Фатални случаи са съобщавани при пациенти с напреднало заболяване, сериозни инфекции, тежка неутропения и други сериозни придружаващи заболявания.

Описание на избрани нежелани реакции:

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход (вж. точка 4.4).

Отклонения в лабораторните изследвания

Хематология

Цитопениите при ХМЛ, особено неутропения и тромбоцитопения са постоянна находка във всички проучвания, с предполагаемо по-висока честота при по-високи дози ≥ 750 mg (фаза I проучване). Появата на цитопениите обаче е също така в ясна зависимост от стадия на заболяването. Честота на неутропениите степен 3 или 4 (AБН < 1,0 x 109/l) и тромбоцитопениите (тромбоцитен брой < 50 x 109/l) е между 4 и 6 пъти по-висока при бластна криза и фаза на акцелерация (59-64% и 44-63%, съответно за неутропенията и тромбоцитопенията) в сравнение с новодиагностицираните пациенти в хронична фаза на ХМЛ (16,7% неутропении и 8,9% тромбоцитопении). При новодиагностицирана хронична фаза на ХМЛ, неутропения степен 4 (АБН < 0,5 x 109/l) и тромбоцитопения (тромбоцитен брой

< 10 x 109/l) се наблюдават съответно при 3,6% и < 1% от пациентите. Средната продължителност на епизодите на неутропения и тромбоцитопения обикновено варира от 2 до 3 седмици, и от 3 до 4 седмици съответно. Поведението при тези реакции обикновено включва или редуциране на дозата, или прекратяване на лечението с иматиниб, но в редки случаи може да се стигне до окончателно спиране на лечението. При пациенти с ХМЛ в детска възраст най- често наблюдаваните прояви на токсичност са цитопении степен 3 или 4, включващи неутропения, тромбоцитопения и анемия. Като цяло те настъпват през първите няколко месеца от лечението.

В проучване при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ, степен 3 и 4, анемия се съобщава съответно при 5,4% и 0,7% от пациентите и може би е свързана с гастро- интестиналното или вътретуморното кървене при някой от тези пациенти. Неутропения степен 3 и 4 е наблюдавана съответно при 7,5% и 2,7% от пациентите, а степен 3 тромбоцитопения при 0,7% от пациентите. Нито един от пациентите не е развил степен 4

тромбоцитопения. Понижението на общия левкоцитен и неутрофилен брой се проявява главно през първите шест седмици на лечението, със стойности, задържащи се относително стабилни след това.

Биохимия

Значителното повишение на трансаминазите (<5%) или билирубина (<1%) се наблюдава при пациенти с ХМЛ и обикновено се овладява с намаляване на дозата или с прекъсване на лечението (средната продължителност на тези епизоди е приблизително една седмица). Лечението се прекратява окончателно, поради отклонение в чернодробните показатели при по- малко от 1% от пациентите с ХМЛ. При пациенти с ГИСТ (проучване B2222) са наблюдавани повишаване на честотата на степен 3 или 4 повишение на ALT (аланин аминотрансфераза) при 6,8%, а на степен 3 или 4 повишение на AST (аспартат аминотрансфераза) при 4,8%. Повишаване на билирубина е установено при по-малко от 3%.

Има случаи на цитолитичен и холестатичен хепатит и чернодробна недостатъчност, като при някои от тях изходът е бил фатален, включително и един пациент с прием на висока доза на парацетамол.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Опитът с дози, по-високи от препоръчваната терапевтична доза е ограничен. Изолирани случаи на предозиране с иматиниб са докладвани спонтанно и в литературата. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван и да му се прилага съответното симптоматично лечение. Обикновено съобщените крайни резултати при тези случаи са “повлиял се” или “възстановен”. Събитията, които са били съобщавани при различните дозови интервали са както следва:

Възрастна популация

1200 mg до 1600 mg (продължителността варира между 1 до 10 дни): гадене, повръщане, диария, обрив, еритем, едем, подуване, умора, мускулни спазми, тромбоцитопения, панцитопения, коремна болка, главоболие, понижен апетит.

1800 mg до 3200 mg (като 3200 mg на ден са прилагани в продължение на 6 дни): слабост, миалгия, повишаване на креатин фосфокиназата, повишаване на билирубина, стомашно-чревна болка.

6400 mg (еднократна доза): в литературата има съобщен един случай на пациент, който е бил с гадене, повръщане, коремна болка, пирексия, подуване на лицето, намаляване на броя на неутрофилите, повишаване на трансаминазите.

8 g до 10 g (еднократна доза): съобщава се за повръщане и стомашно-чревна болка.

Педиатрична популация

Едно 3-годишно момче при излагане на еднократна доза от 400 mg е било с повръщане, диария и анорексия, а друго 3-годишно момче при излагане на еднократна доза от 980 mg е било с намален брой бели кръвни клетки и диария.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава и да се проведе необходимото поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназен инхибитор, ATC

код: L01XЕ01

Механизъм на действие Иматиниб е малка молекула, протеин-тирозин киназен инхибитор, който мощно потиска

активността на Bcr-Abl тирозин киназата (ТК), както и на няколко ТК рецептора: Kit, рецептора за стволовоклетъчния фактор (SCF), кодиран от c-Kit прото-онкогена, дискоидин домейн рецепторите (DDR1 и DDR2), рецептора за колони-стимулиращия фактор (CSF-1R) и алфа и бета рецепторите за произхождащите от тромбоцитите растежни фактори (PDGFR-алфа и PDGFR-бета). Иматиниб може също така да инхибира клетъчни събития, медиирани от активирането на тези рецепторни кинази.

Фармакодинамични ефекти

Иматиниб е протеин-тирозин киназен инхибитор, който мощно инхибира Bcr-Abl тирозин киназатa на in vitro, клетъчно и in vivo ниво. Веществото избирателно инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза в Bcr-Abl положителни клетъчни линии както и на свежи левкемични клетки от пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ и от пациенти с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ).

In vivo веществото показва противотуморно действие като самостоятелно средство при животински модели с използване на Bcr-Abl позитивни туморни клетки.

Иматиниб е също така инхибитор за рецепторните тирозин кинази за тромбоцитния растежен фактор (PDGF), PDGF-R и инхибира медиираните от PDGF клетъчни реакции. В патогенезата на МДС/МПЗ, ХЕС/ХЕЛ и ДФСП са включени структурното активиране на PDGF рецептора или Abl протеин тирозин киназите в резултат на дифузия до различни свързващи протеини или съществена продукция на PDGF. Иматиниб инхибира клетъчната пролиферация и сигнализиране водени от нарушената регулация на PDGFR и Аbl киназна активност.

Клинични проучвания при хронична миелоидна левкемия Ефективността на иматиниб се основава на цялостния хематологичен и цитогенетичен отговор

и преживяемостта без прогресия. Освен при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза, няма контролирани проучвания, които да показват клинична полза под формата на подобрение в свързаните с болестта симптоми или удължена преживяемост.

Проведени са три големи международни, отворени, неконтролирани проучвания във фаза II при пациенти с напреднала, положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ - бластна криза или фаза на акцелерация, при други Ph+ левкемии или ХМЛ в хронична фаза, но с предхождаща неуспешна терапия с интерферон-алфа (IFN). Проведено е едно голямо, отворено, многоцентрово, международно, рандомизирано проучване във фаза III при новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ. Освен това деца са лекувани в две проучвания фаза I и едно проучване фаза II.

При всички клинични проучвания 38-40% от пациентите са били ≥ 60 години и 10-12% от тях са били ≥ 70 години.

Хронична фаза, новодиагностицирани пациенти: Това Фаза III проучване при възрастни пациенти сравнява лечението с иматиниб самостоятелно или с комбинация от интерферон-алфа (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). На пациентите, които показват липса на отговор (липса на пълен хематологичен отговор - ПХО или CHR) на 6-ия месец, повишаване на левкоцитите, липса на голям цитогенетичен отговор - ГЦО (MCyR) на 24-ия месец), загуба на отговор (загуба на CHR или MCyR) или тежка непоносимост към лечението е разрешено да преминат в алтернативното терапевтично рамо. В рамото на иматиниб, пациентите са лекувани с доза 400 mg дневно. При

лечението с IFN, пациентите са лекувани с прицелна доза на IFN от 5 MIU/m²/дневно подкожно, в комбинация с Ara-C 20 mg/m²/дневно подкожно за 10 дни/месечно.

Рандомизирани са общо 1 106 пациента – по 553 във всяко рамо. Изходните характеристики са били добре балансирани между двете рамена. Медианата на възрастта е била 51 години (от 18 до 70 години), като 21,9% от пациентите са били на възраст ≥ 60 години. Мъжете са били

59%, а жените – 41%; 89,9% са били от бялата раса и 4,7% - от негроидната раса. Седем години след включване на последния пациент, медианата на продължителност на терапията на първа линия е била 82 и 8 месеца, съответно в групата на иматиниб и IFN. Медианата на продължителност на лечението на втора линия с иматиниб е била 64 месеца. Като цяло, при пациенти получаващи иматиниб като терапия на първа линия, средната получена дневна доза е била 406 ± 76 mg. Първичната крайна цел за ефективност на проучването е била свободната от прогресия преживяемост. Прогресията се дефинира като едно от следните събития: прогресия към фаза на акцелерация или бластна криза, смърт, загуба на ПХО (CHR) или ГЦО (MCyR) или при пациенти, непостигнали ПХО (CHR) - повишаване на левкоцитите независимо от подходящо приложената терапия. Вторичните крайни цели са голям цитогенетичен отговор, хематологичен отговор, молекулярен отговор (оценка на минималната резидуална болест), времето до достигане на фаза на акцелерация или бластна криза и преживяемостта. Данните за отговора от лечението са представени в Таблица 2.

Таблица 2 Отговори в проучване при новодиагностицирани пациенти с ХМЛ (84-месечни данни)

 

Иматиниб

IFN+Ara-C

(Честота на най-добър

n=553

n=553

отговор)

 

 

Хематологичен отговор

 

 

Честота на ПХО (CHR) n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Цитогенетичен отговор

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Голям отговор n (%)

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Пълен ЦО (CyR) n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Частичен ЦО (CyR) n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

Молекулярен отговор**

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Голям отговор на 12-ия месец (%)

Голям отговор на 24-ия месец (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Голям отговор на 84-ия месец (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p< 0,001, Fischer exact test

 

 

** Изчислените проценти на молекулярен отговор са на база на наличните проби

Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да се потвърдят след 4 седмици):

Брой левкоцити (БЛ) < 10 x 109/l, тромбоцити < 450 x 109/l, миелоцити+метамиелоцити < 5% в кръвта, без бласти и промиелоцити в кръвта, базофили < 20%, липса на екстрамедуларно засягане

Критерии за цитигенетичен отговор: пълен (0% Ph+ метафазни пластинки), частичен (1-35%), малък (36-65%) или минимален (66-95%). Големият отговор (0-35%) включва пълния и частичен отговор.

Критерии за голям молекулярен отговор: понижение в периферната кръв с

≥ 3 логаритмични единици на количеството Bcr-Abl транскрипти (измерено чрез количествен PCR с обратна транскриптаза в реално време), спрямо стандартизирано изходно ниво.

Степента на постигане на пълен хематологичен отговор, голям цитогенетичен отговор и пълен цитогенетичен отговор на първа линия на терапия е била оценявана по метода на Kaplan-Meier, при който пациентите, неотговорили на лечението са били отстранени от анализа към датата на последния преглед. Използвайки този метод, степените на кумулативен отговор на първа линия терапия с иматиниб се подобряват от 12 месечното лечение до 84 месечното, както следва: CHR

от 96,4% на 98,4% и CCyR от 69,5% на 87,2%, съответно.

След 7-годишно проследяване, са наблюдавани 93 (16,8%) случая на прогресия в групата на иматиниб: 37 (6,7%) включващи прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза, 31 (5,6%) загуба на MCyR, 15 (2,7%) загуба на CHR или повишение на WBC и 10 (1,8%) несвързани с ХМЛ смъртни случая. За разлика от тях, са наблюдавани 165 (29,8%) случая в групата на IFN+Ara-C, от които 130 са настъпили по време на първа линия терапия с IFN+Ara-C.

Изчисленият процент пациенти свободни от прогресия до фаза на акцелерация или бластна криза след 84 месеца е значително по-висок в групата на иматиниб, отколкото в групата на IFN (92,5% спрямо 85,1%, p< 0,001). Годишният процент на прогресия до фаза на акцелерация или бластна криза намалява с времето на фона на терапията и е по-малко от 1% годишно на четвъртата и петата година. Процентът на преживяемостта без прогресия на 84-тия месец е 81,2% в групата на иматиниб и 60,6% в контролната група (p< 0,001). Годишният процент на прогресия, от какъвто и да е вид при иматиниб също намалява с времето.

Общо 71 (12,8%) и 85 (15,4%) пациенти са починали съответно в групите на иматиниб и IFN+Ara-C. На 84-тия месец общата преживяемост се оценява на 86,4% (83, 90) спрямо 83,3% (80, 87) в рандомизираните групи на иматиниб и IFN+Ara-C, съответно (p=0,073, log-rank test). Тази крайна точка на “време до събитие” е силно повлиявана от високата степен на преминаване на пациенти от рамото на IFN+Ara-C в това на иматиниб. Ефектът от лечението с иматиниб върху преживяемостта при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза е бил изследван допълнително чрез ретроспективен анализ на горе-изложените данни за иматиниб и първичните данни от друго фаза III проучване, използващо IFN+Ara-C (n=325) в същата дозировка. При този ретроспективен анализ се доказва превъзходството на иматиниб пред IFN+Ara-C по отношение на общата преживяемост (p< 0,001); за период от 42 месеца, 47 (8,5%) от пациентите на иматиниб и 63 (19,4%) от пациентите на IFN+Ara-C са починали.

Степента на цитогенетичен и молекулярен отговор показва отчетлив ефект върху дългосрочните резултати при пациентите на иматиниб. Докато 96% (93%) от пациентите с CCyR (PCyR) на 12-тия месец са били свободни от прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза на 84-тия месец, само 81% от пациентите без MCyR на 12-тия месец са били свободни от прогресия до авансирала ХМЛ на 84-тия месец (p< 0,001 общо, p=0,25 между CCyR и PCyR). При пациентите с понижение в Bcr-Abl транскриптите с поне 3 порядъка на 12-тия месец, вероятността за запазване на свободно от прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза заболяване е била 99% на 84-тия месец. Подобни данни се установяват на базата на 18-месечен етапен анализ.

При това проучване е разрешено повишаване на дозата от 400 mg дневно на 600 mg дневно и след това от 600 mg дневно на 800 mg дневно. След 42 месечно проследяване, 11 от пациентите имат потвърдена загуба (в рамките на 4 седмици) на цитогенетичния отговор. От тези

11 пациента, при 4 дозата е била повишена до 800 mg дневно, от които двама отново постигат цитогенетичен отговор (единият – частичен, а другият – пълен, като последният постига също молекулярен отговор), докато при 7 пациенти, при които дозата не е повишена само при един е постигнат пълен цитогенетичен отговор. Процентът на някои нежелани реакции е по-висок при 40-те пациенти, при които дозата е повишена на 800 mg дневно, в сравнение с групата пациенти преди повишаването на дозата (n=551). Най-честите нежелани реакции включват гастро- интестинални кръвоизливи, конюнктивити и повишаване на трансаминазите или билирубина. Други нежелани реакции са описани с еднаква или по-ниска честота.

Хронична фаза, неуспех от интерфероновата терапия: Лекувани са 532 възрастни с начална доза от 400 mg. Пациентите са били разделени в три основни категории: хематологичен неуспех

(29%), цитогенетичен неуспех (35%) или непоносимост към интерферона (36%). Пациентите са получавали предхождаща IFN терапия с медиана на продължителност 14 месеца в доза

≥ 25 x 106IU/седмично, всички са били в късна хронична фаза, с медиана на периода след поставяне на диагнозата от 32 месеца. Първичната крайна точка за ефикасността на проучването е честотата на голям цитогенетичен отговор (пълен плюс частичен отговор, 0 до 35% Ph+ метафазни пластинки в костния мозък).

При това проучване 65% от пациентите постигат голям цитогенетичен отговор, който е пълен при 53% (потвърден в 43%) от пациентите (Таблица 3). Пълен хематологичен отговор е постигнат при 95% от пациентите.

Фаза на акцелерация: Включени са 235 възрастни пациенти със заболяване във фаза на акцелерация. При първите 77 пациенти лечението е започнато с 400 mg, като впоследствие протоколът е променен, като се позволят по-високи дози, така че при останалите 158 пациенти лечението е започнато с 600 mg.

Първичната крайна точка за ефикасността е била честотата на хематологичен отговор, докладвана или като пълен хематологичен отговор, без данни за левкемия (т.е. изчистване на костния мозък и кръвта от бласти, но без пълно възстановяване нa периферната кръв както при пълния отговор) или преминаване отново в хроничната фаза на ХМЛ. Потвърден хематологичен отговор е постигнат при 71,5% от пациентите (Таблица 3). Важно е да се отбележи, че 27,7% от пациенти също постигат голям цитогенетичен отговор, който е бил пълен при 20,4% (потвърден при 16%) от пациентите. За пациентите лекувани с 600 mg, текущите оценки за медианата на преживяемост без прогресия и обща преживяемост са 22,9 и 42,5 месеца, съответно.

Миелоидна бластна криза: Включени са 260 пациенти с миелоидна бластна криза. 95 (37%) пациенти са получавали предхождаща химиотерапия за лечение на фаза на акцелерация или бластна криза (“предварително лекувани пациенти”), докато останалите 165 (63%) не са получавали (“нелекувани пациенти”) лечение. Първите 37 пациенти са започнали лечението с 400 mg, като впоследствие протоколът е променен, така че да се позволи по-високи дози; при останалите 223 пациенти лечението е започнато с 600 mg.

Първичната крайна точка за ефикасността е била честотата на хематологичен отговор докладван или като пълен хематологичен отговор без данни за левкемия или преминаване отново в хроничната фаза на ХМЛ, като се използват същите критерии, както при проучването във фазата на акцелерация. В това проучване 31% от пациентите са постигнали хематологичен отговор (36% от предварително нелекуваните пациенти и 22% от предварително лекуваните пациенти). Честотата на отговор също е била по-висока при пациентите на лечение с 600 mg (33%), в сравнение с тези, които са на лечение с 400 mg (16%, p=0,0220). Текущата оценка за средната преживяемост на предварително нелекуваните и лекуваните пациенти е била съответно 7,7 и 4,7 месеца.

Лимфобластна криза: Включени са малък брой пациенти във фаза I проучвания (n=10). Честотата на хематологичен отговор е 70% с продължителност 2-3 месеца.

Таблица 3 Отговор в проучване на ХМЛ при възрастни

 

Проучване

Проучване

Проучване

 

 

37-месечни

40,5-месечни

38-месечни

 

данни

данни

данни

 

Хронична

Фаза на

Миелобластн

 

фаза

акцелерация

а криза

 

Неуспех с

(n=235)

(n=260)

 

интерферон

 

 

 

(n=532)

 

 

 

 

 

 

 

 

% на пациентите

 

 

 

(CI95%)

 

Хематологичен отговор1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Пълен хематологичен

95%

42%

8%

отговор ПХО (CHR)

 

 

 

Без данни за левкемия БДЛ

Не е

12%

5%

(NEL)

приложимо

 

 

Връщане към хронична фаза

 

17%

18%

ВХФ

Не е

 

 

(RTC)

приложимо

 

 

 

 

 

 

Голям цитогенетичен отговор2

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Пълен

53%

20%

7%

(Потвърден3) [95% CI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11,3–21,0]

(2%) [0,6–4,4]

Частичен

12%

7%

8%

1 Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да се потвърдят след

4 седмици):

ПХО (CHR): Проучване 0110 [брой на левкоцити < 10 x 109/l, тромбоцити < 450 x 109/l, миелоцити + метамиелоцити < 5% в кръвта, без бласти и промиелоцити в кръвта, базофили < 20%, без екстрамедуларно засягане] и в проучванията 0102 и 0109 [ANC 1,5 x 109/l, тромбоцити 100 x 109/l, без бласти в кръвта, бласти в КМ < 5% и без екстрамедуларно засягане]

БДЛ (NEL) Същите критерии както за CHR, но ANC 1 x 109/l и тромбоцити 20 x 109/l (само за 0102 и 0109)

ВХФ (RTC) < 15% бласти в КМ и ПК, < 30% бласти + промиелоцити в КМ и ПК, < 20% базофили в ПК, без друго екстрамедуларно засягане, освен слезка и черен дроб (само за

0102 и 0109).

КМ = костен мозък, ПК = периферна кръв

2 Критерии за цитогенетичен отговор:

Големият цитогенетичен отговор комбинира пълен и частичен отговори: пълен (0% Ph+ метафазни пластинки), частичен (1-35%)

3 Пълен цитогенетичен отговор, потвърден от второ цитогенетично изследване, проведено поне един месец след първото изследване на костния мозък.

Педиатрични пациенти: Общо 26 пациенти на възраст < 18 години или в хронична фаза на ХМЛ (n=11) или с бластна криза на ХМЛ или с остри Ph+ левкемии (n=15) са включени във фаза I проучване с ескалация на дозата. Това е група пациенти, които са претърпели интензивна предхождаща терапия, като 46% от тях са подложени преди това на костно-мозъчна трансплантация (КМТ), а 73% са били на полихимиотерапия. Пациентите са лекувани с дози на иматиниб от 260 mg/m2/ден (n=5), 340 mg/m2/ден (n=9), 440 mg/m2/ден (n=7) и 570 mg/m2/ден

(n=5). От 9 пациенти с хронична фаза на ХМЛ с налични цитогенетични данни, 4 (44%) и 3 (33%) са постигнали съответно пълен и частичен цитогенетичен отговор с честота на големия цитогенетичен отговор ГЦО от 77%.

Общо 51 пациенти в детска възраст с новодиагностицирана и нелекувана ХМЛ в хронична фаза са включени в отворено, мултицентрово, с едно терапевтично рамо проучване във фаза II. Пациентите са лекувани с иматиниб 340 mg/m2/ден без прекъсване при липса на дозолимитирана токсичност. Лечението с иматиниб е предизвикало бърз отговор при ново диагностицирани педиатрични пациенти с ХМЛ, с ПХО от 78% след 8 седмици лечение. Високата честота на ПХО е съпроводена с развитие на пълен цитогенетичен отговор (ПЦО) от 65%, който е сравним с резултатите наблюдавани при възрастни. В допълнение, частичен цитогенетичен отговор (ЧЦО) е наблюдаван при 16% с честота на големия цитогенетичен отговор от 81%. По-голяма част от пациентите, които постигат ПЦО, развиват ПЦО между 3- тия и 10-тия месец със средно време до отговора, основано на изчислението на Kaplan-Meier, от 5,6 месеца.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с иматиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Клинични проучвания при Ph+ОЛЛ

Новодиагностицирани случаи на Ph+ОЛЛ: При контролирано проучване (ADE10) на иматиниб спрямо химиотерапевтична индукция при 55 новодиагностицрани пациенти на възраст над 55 години, иматиниб, използван като самостоятелно средство предизвиква значимо по-висока честота на пълен цитогенетичен отговор в сравнение с химиотерапията (96,3% спр. 50%; p=0,0001). Прилагането на спасителна терапия с иматимиб при пациенти, които не са отговорили или които отговарят лошо на химиотерапията, води до постигане на пълен хематологичен отговор при 9 от 11 пациента (81,8%). Този клиничен отговор се дължи на по- високата редукция на bcr-abl транскриптите при лекуваните с иматиниб пациенти в сравнение с тези, лекувани с химиотерапия, след 2 седмици лечение (р=0,02). Всички пациенти получават иматиниб и консолидационна химиотерапия (вж. Таблица 3) след индукцията като нивата на bcr-abl транскриптите са идентични в двете рамена след 8 седмици. Както се очаква, въз основа на дизайна на проучването не се наблюдава разлика в продължителността на ремисията, преживяемостта без заболяване и общата преживяемост, въпреки че пациентите с пълен молекулярен отговор и оставащи в минималната резидуална болест имат по-добър изход по отношение както на продължителността на ремисията (р=0,01), така и на преживяемостта без заболяване (р=0,02).

Резултатите, наблюдавани в група от 211 новодиагностицирани пациенти с Ph+ОЛЛ в четири неконтролирани клинични проучвания (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01), отговарят на описаните по-горе резултати. Иматиниб в комбинация с химиотерапевтична индукция (вж. Таблица 3) води до честота на пълен хематологичен отговор от 93% (147 от 158 оценявани пациенти) и честота на голям цитогенетичен отговор от 90% (19 от 21 оценявани пациенти). Честотата на пълен молекулярен отговор е 48% (49 от 102 оценявани пациенти). Преживяемостта без заболяване (ПБЗ) и общата преживяемост (ОП) трайно надвишават

1 година и са по-добри от хистологичния контрол (ПБЗ p<0,001; OП p<0,0001) в две проучвания (AJP01 и AUS01).

Таблица 4 Химиотерапевтична схема използвана в комбинация с иматиниб

Проучване ADE10

 

Префаза

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., дни 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg интратекално, ден 1

Индукция на ремисията

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 6-7, 13-16;

 

VCR 1 mg i.v., дни 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v.

 

(0,5 часа), дни 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2

 

i.v.(1 час) ден 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., дни 22-25, 29-32

Консолидационна терапия I, III, V

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 часа), дни 1, 15; 6-

 

MP 25 mg/m2 перорално, дни 1-20

Консолидационна терапия II, IV

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 час), дни 1-5;

 

Проучване AAU02

 

Индукционна терапия (de novo Ph+ОЛЛ)

Даунорубицин 30 mg/m2 i.v., дни 1-3, 15-16;

 

VCR 2 mg обща доза i.v., дни 1, 8, 15, 22;

 

CP 750 mg/m2 i.v., дни 1, 8;

 

Преднизон 60 mg/m2 перорално, дни 1-7,

 

15-21; IDA 9 mg/m2 перорално, дни 1-28;

 

MTX 15 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22;

 

Метилпреднизолон 40 mg интратекално,

 

дни 1, 8, 15, 22

Консолидация (de novo Ph+ОЛЛ)

Ara-C 1 000 mg/m2/12 часа i.v.(3 часа), дни

 

1-4;

 

Митоксантрон 10 mg/m2 i.v. дни 3-5;

 

MTX 15 mg интратекално, ден 1;

 

Метилпреднизолон 40 mg интратекално,

 

ден 1

Проучване ADE04

 

Префаза

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., дни 3-5;

 

MTX 15 mg интратекално ден 1

Индукционна терапия I

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., дни 6, 13, 20;

 

Даунорубицин 45 mg/m2 i.v., дни 6-7, 13-14

Индукционна терапия II

CP 1 g/m2 i.v. (1 час), дни 26, 46;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 час), дни 28-31, 35-

 

38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 перорално, дни 26-46

Консолидационна терапия

DEX 10 mg/m2 перорално, дни 1-5;

 

Виндезин 3 mg/m2 i.v., ден 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 часа), ден 1;

 

Етопозид 250 mg/m2 i.v. (1 час) дни 4-5;

 

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 часа, q 12 часа), ден 5

Проучване AJP01

 

Индукционна терапия

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 часа), ден 1;

 

Даунорубицин 60 mg/m2 i.v. (1 час), дни 1-

 

3;

 

Винкристин 1,3 mg/m2 i.v., дни 1, 8, 15, 21;

 

Преднизолон 60 mg/m2/ден перорално

Консолидационна терапия

Алтерниращ химиотерапевтичен курс:

 

високо-дозова химиотерапия с MTX 1 g/m2

 

i.v. (24 часа), ден 1, и Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12

 

часа), дни 2-3, за 4 цикъла

 

 

Поддържане

VCR 1,3 g/m2 i.v., ден 1;

 

Проучване AUS01

 

Индукционно-консолидационна терапия

Хипер-CVAD режим: CP 300 mg/m2 i.v.

 

(3 часа, q 12 часа), дни 1-3;

 

Винкристин 2 mg i.v., дни 4, 11;

 

Доксорубицин 50 mg/m2 i.v. (24 часа), ден

 

4; DEX 40 mg/ден в дни 1-4 и 11-14,

 

алтернирана с MTX 1 g/m2 i.v. (24 часа),

 

ден 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 часа, q 12 часа),

 

дни 2-3 (общо 8 курса)

Поддържане

VCR 2 mg i.v. месечно за 13 месеца;

 

Преднизолон 200 mg перорално, 5 дена в

 

месеца за 13 месеца

Всички схеми на лечение включват прилагане на стероиди за профилактика на ЦНС.

Ara-C: цитозин арабинозид; CP: циклофосфамид; DEX: дексаметазон; MTX: метотрексат; 6-MP: 6-меркаптопурин VM26: Тенипозид; VCR: винкристин; IDA: идарубицин; i.v.: интравенозно

Педиатрични пациенти: В проучване I2301 общо 93 педиатрични пациенти, юноши и млади възрастни (на възраст от 1 до 22 години) с Ph+ ОЛЛ са включени в отворено, многоцентрово, нерандомизирано фаза III изпитване с последователни кохорти. Пациентите са лекувани с иматиниб (340 mg/m2/ден) в комбинация с интензивна химиотерапия, след индукционна терапия. Иматиниб е прилаган интермитентно в кохорти 1-5, с увеличаваща се продължителност и по-ранно започване на иматиниб от кохорта на кохорта; кохорта 1 го е получавала с най-ниска интензивност, а кохорта 5 с най-висока интензивност (най-дълга продължителност в дни с непрекъснато ежедневно приложение на иматиниб през първия химиотерапевтичен курс). Продължителната ежедневна експозиция на иматиниб в ранните етапи от лечението в комбинация с химиотерапия при пациентите в кохорта 5 (n=50) подобрява 4-годишната преживяемост без събития (ПБР) спрямо контроли от минали проучвания (n=120), получаващи стандартна химиотерапия без иматиниб (съответно 69,6% спрямо 31,6%). Изчислената 4-годишна обща преживяемост на пациентите в кохорта 5 е 83,6% спрямо 44,8% при контролите от минали проучвания. При 20 от 50 (40%) пациенти в кохорта 5 е направена трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Таблица 5 Химиотерапевтична схема използвана в комбинация с иматиниб в проучване

I2301

Консолидационен

блок 1

(3 седмици)

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 6-15 или докато ANC > 1500 след надир

 

IT метотрексат (в зависимост от възрастта): САМО ден 1

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 8, 15

Консолидационен

Метотрексат (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): ден 1

блок 2

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x

(3 седмици)

6 дози)iii: дни 2 и 3

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): ден 1

 

ARA-C (3 g/m2/доза на 12 ч x 4, IV): дни 2 и 3

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 4-13 или докато ANC >1500 след надир

Реиндукционен блок 1

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 8 и 15

(3 седмици)

DAUN (45 mg/m2/ден болус, IV): дни 1 и 2

 

CPM (250 mg/m2/доза на 12 ч x 4 дози, IV): дни 3 и 4

 

PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ден 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 5-14 или докато ANC >1500 след надир

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 15

 

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-7 и 15-21

Интензифициращ

Метотрексат (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): дни 1 и 15

блок 1

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x

(9 седмици)

6 дози)iii: дни 2, 3, 16 и 17

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 22

 

VP-16 (100 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

CPM (300 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 27-36 или докато ANC >1500 след надир

 

ARA-C (3 g/m2, на 12 ч, IV): дни 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ден 44

Реиндукционен блок 2

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 8 и 15

(3 седмици)

DAUN (45 mg/m2/ден болус, IV): ден 1 и 2

 

CPM (250 mg/m2/доза на 12 ч x 4 дози, iv): дни 3 и 4

 

PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ден 4

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 5-14 или докато ANC >1500 след надир

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 15

 

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-7 и 15-21

Интезифициращ

Метотрексат (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): дни 1 и 15

блок 2

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x

(9 седмици)

6 дози)iii: дни 2, 3, 16 и 17

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 22

 

VP-16 (100 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

CPM (300 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/ден, IV): дни 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 27-36 или докато ANC >1500 след надир

 

ARA-C (3 g/m2, на 12 ч, IV): дни 43, 44

 

L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ден 44

Поддържане

MTX (5 g/m2 в продължение на 24 часа, IV): ден 1

(8-седмични цикли)

Левковорин (75 mg/m2 на 36-ти час, IV; 15 mg/m2 IV или PO на 6 ч x 6

Цикли 1–4

дози)iii: дни 2 и 3

 

Тройна IT терапия (в зависимост от възрастта): дни 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m2, IV): дни 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/ден PO): дни 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 8-28

 

Метотрексатe (20 mg/m2/седмица, PO): дни 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, IV): дни 29-33

 

CPM (300 mg/m2, IV): дни 29-33

 

MESNA IV дни 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, SC): дни 34-43

Поддържане

Краниална ирадиация (Само блок 5)

(8-седмични цикли)

12 Gy на 8 фракции при всички пациенти, които са CNS1 и CNS2 при

Цикъл 5

поставяне на диагнозата

 

18 Gy на 10 фракции при пациенти, които са CNS3 при поставяне на

 

диагнозата

 

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 11-56 (Спиране на 6-MP, започнат на

 

ден 1 от Цикъл 5 по време на 6-10 дни краниална ирадиация.

 

Започване на 6-MP на 1-ия ден след приключване на краниалната

 

ирадиация.)

 

Метотрексат (20 mg/m2/седмица, PO): дни 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Поддържане

VCR (1,5 mg/m2/ден, IV): дни 1, 29

(8-седмични цикли)

DEX (6 mg/m2/ден, PO): дни 1-5; 29-33

Цикли 6-12

6-MP (75 mg/m2/ден, PO): дни 1-56

 

Метотрексат (20 mg/m2/седмица, PO): дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = гранулоцит-колониостимулиращ фактор, VP-16 = етопозид, MTX = метотрексат, IV = интравенозно, SC = подкожно, IT = интратекално, PO = перорално, IM = интрамускулно, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспаргиназа, PEG-ASP = PEG

аспаргиназа, MESNA= 2-меркаптоетан сулфонат натрий, iii= или докато нивото на MTX е <0,1 µM, на 6 ч = на всеки 6 часа, Gy= Грей

Проучване AIT07 е многоцентрово, отворено, рандомизирано, фаза II/III проучване, което включва 128 пациенти (1 до <18 години), лекувани с иматиниб в комбинация с химиотерапия. Получените от проучването данни за безопасността, съответстват на профила на безопасност на иматиниб при пациенти с Ph+ ОЛЛ.

Рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ: Употребата на иматиниб като самостоятелно средство при пациенти с рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ води, при 53 от 411 оценявани за отговор пациенти, до честота на хематологичен отговор от 30% (9% пълен) и честота на голям цитогенетичен отговор от 23%. (Трябва да се отбележи, че от 411 пациенти, 353 са лекувани в програма за разширен достъп без събрани данни за първичен отговор). Средното време до прогресия в общата група от 411 пациенти с рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ варира от 2,6 до 3,1 месеца и средната обща преживяемост при 401 оценявани пациента варира от 4,9 до 9 месеца. Данните са подобни при провеждане на повторен анализ за включване само на пациентите на възраст над 55 години.

Клинични проучвания при МДС/МПЗ Опитът с иматиниб при това показание е много ограничен и се базира на степента на

повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор. Няма контролирани проучвания, демонстриращи клинична полза или повишена преживяемост. Едно отворено, мултицентрово, фаза II клинично проучване (проучване B2225) е било проведено за изпитване на иматиниб при различни популации пациенти страдащи от живото-застрашаващи заболявания, свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозин кинази. Проучването е включвало 7 пациента с МДС/МПЗ които са били лекувани с иматиниб 400 mg дневно. При трима пациента е наблюдаван пълен хематологичен отговор (CHR) и при един пациент – частичен хематологичен отговор (PHR). Към момента на началния анализ, трима от четиримата пациента с PDGFR генни изменения са развили хематологичен отговор (2 CHR и 1 PHR). Възрастта на пациентите варира от 20 до

72 години.

Заведен е обсервационен регистър (проучване L2401), за да се съберат дългосрочните данни за безопасност и ефикасност при пациенти с миелопролиферативни заболявания с PDGFR- β генни пренареждания, приемали иматиниб. 23-мата пациенти, включени в регистъра са приемали иматиниб като медианата на дневната доза е 264 mg (интервал: 100 до 400 mg), а медианата на продължителността на приема е 7,2 години (интервал 0,1 до 12,7 години). Поради обсервационния характер на регистъра, данни, оценяващи хематологичния, цитогенетичния и молекулярния отговор са налични съответно при 22, 9 и 17 от 23-мата включени пациенти. Ако допуснем консервативно, че пациентите, при които липсват данни, са нереспондери, ПХО се наблюдава съответно при 20/23 (87%) пациенти, ПЦО при 9/23 (39,1%) пациенти, а МО при 11/23 (47,8%) пациенти. Когато степента на повлияване се изчислява при пациенти с поне една валидна оценка, степента на повлияване по отношение на ПХО, ПЦО и МО е съответно 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) и 11/17 (64,7%).

Освен това, други 24 пациента с МДС/МПЗ са били докладвани в 13 публикации. 21 пациента са били лекувани с иматиниб 400 mg дневно, докато другите 3 пациента са получавали по- ниски дози. При 11 пациента са открити PDGFR генни изменения, 9 от тях са достигнали CHR и 1 PHR. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 79 години. В скорошна публикация осъвременени данни за 6 от тези 11 пациента разкриват, че всички тези пациенти са в цитогенетична ремисия (варираща между 32-38 месеца). Същата публикация докладва данни от дългосрочно проследяване на 12 МДС/МПЗ пациента с PDGFR генни изменения (5 пациента от проучване B2225). Тези пациенти са приемали иматиниб средно за 47 месеца (от 24 дни –

60 месеца). При 6 от тези пациенти проследяването към момента надвишава 4 години.

Единадесет пациента са достигнали бърз CHR; при десет се наблюдава пълно отзвучаване на цитогенетичните аномалии и намаляване или изчезване на измерените с RT-PCR фузионни последователности. Хематологичния и цитогенетичен отговор са били поддържани средно за 49 месеца (варират 19-60) и 47 месеца (варират 16-59), съответно. Общата преживяемост е 65 месеца от диагностицирането (варира 25-234). Прилагането на иматиниб без генетична транслокация като цяло не води до подобрение.

Няма контролирани изпитвания при педиатрични пациенти с МДС/МПЗ. В 4 публикации се съобщава за 5 пациенти с МДС/МПЗ свързани с PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от 3 месеца до 4 години, а иматиниб е прилаган в доза от 50 mg дневно или в дози в интервала от 92,5 до 340 mg/m2 дневно. При всички пациенти е постигнат пълен хематологичен, цитогенетичен и/или клиничен отговор.

Клинични проучвания при ХЕС/ХЕЛ

Отворено, мултицентрово, фаза II клинично проучване (проучване B2225) е било проведено за изпитване на иматиниб при различни популации пациенти, страдащи от животозастрашаващи заболявания свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозин кинази. При това проучване, 14 пациента с ХЕС/ХЕЛ са били лекувани с от 100 mg до 1 000 mg иматиниб дневно. Други 162 пациента с ХЕС/ХЕЛ, докладвани в 35 публикувани клинични случая и серии от случаи са приемали иматиниб в дози от 75 mg до 800 mg дневно. Цитогенетичните аномалии са оценени при 117 от общата популация от 176 пациента. При 61 от тези 117 пациента е идентифицирана FIP1L1-PDGFRα фузионна киназа. Освен това, четири HES пациента са диагностицирани като FIP1L1-PDGFRα-позитивни в 3 други публикувани доклада. Всички 65 FIP1L1-PDGFRα фузионна киназа-позитивни пациенти са постигнали CHR подържан в продължение на месеци (варира от 1+ до 44+ месеца измерени към датата на докладване). Както се докладва в скорошна публикация, 21 от тези 65 пациента също са постигнали пълна молекулярна ремисия при средно проследяване от 28 месеца (варира 13-67 месеца). Възрастта на тези пациенти варира от 25 до 72 години. В допълнение, подобрение в симптоматиката и другите органни нарушения са били докладвани от изследователите на тези клинични случаи. Подобрения се докладват в сърдечносъдовата, нервната, кожа/подкожни тъкани, дихателна/торакална/медиастинална, скелетно-мускулна/съединителнотъкънна/съдова и стомашно-чревна органни системи.

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с ХЕС/ХЕЛ. В 3 публикации се съобщава за 3 пациенти с ХЕС и ХЕЛ, свързани с PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 16 години, а иматиниб е прилаган в доза от

300 mg/m2 дневно или в дози в интервала от 200 до 400 mg дневно. При всички пациенти е постигнат пълен хематологичен, цитогенетичен и/или молекулярен отговор.

Клинични проучвания при ДФСП

Проведено е едно фаза II, отворено, мултицентрово клинични проучване (проучване B2225) включващо 12 пациента с ДФСП, лекувани с иматиниб 800 mg дневно. Възрастта на пациентите с ДФСП варира от 23 до 75 години; ДФСП е метастатична, локално рекурентна след първоначална резекционна хирургия и не се счита за поддаваща се на по-нататъшна резекционна хирургия по време на включване в проучването. Първичното доказателство за ефикасност се основава на степента на обективен отговор. От 12 включени пациенти, 9 отговарят, един пълно и 8 частично. Три от частично отговорилите впоследствие са се освободили от заболяването чрез хирургия. Средната продължителност на лечението в проучването B2225 е 6,2 месеца, с максимална продължителност от 24,3 месеца. В 5 публикувани доклада за случаи са съобщени 6 допълнителни пациента с ДФСП, лекувани с иматиниб, като тяхната възраст варира от 18 месеца до 49 години. Възрастните пациенти, съобщени в публикуваната литература, са лекувани с 400 mg (4 случая) или 800 mg (1 случай) иматиниб дневно. 5 пациента отговарят, 3 пълно и 2 частично. Средната продължителност на лечението в публикуваната литература варира между 4 седмици и повече от 20 месеца. Транслокацията t(17:22)[(q22:q13)], или нейния генен продукт се наблюдава при почти всички отговорили на лечението с иматиниб.

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с ДФСП. В 3 публикации се съобщава за 5 пациенти с ДФСП и PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от новородени до 14 години и иматиниб е прилаган в доза от 50 mg дневно или в дози в интервала от 400 до 520 mg/m2 дневно. При всички пациенти е постигнат частичен и/или пълен отговор.

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетика на иматиниб

Фармакокинетичните свойства на иматиниб са оценени при дози вариращи от 25 до 1 000 mg. Плaзмените фармакокинетични профили са анализирани на 1-ви ден и след това или на 7-ми или на 28-ми ден, когато са достигнати стационарни концентрации.

Абсорбция Средната абсолютна бионаличност за иматиниб е 98%. След перорално приложение има голяма

вариабилност между пациентите в плазмените нива на AUC на иматиниб. При приема с храна с високо съдържание на мазнини, степента на абсорбция на иматиниб намалява минимално (11% понижение на Cmax и удължаване на tmax с 1,5 h), с леко понижение на AUC (7,4%) в сравнение с прием на гладно. Не е изследван ефектът на предхождаща стомашно-чревна операция върху абсорбцията на лекарството.

Разпределение

По данни от in vitro експерименти в клинично значими концентрации на иматиниб, свързването му с плазмените белтъци е около 95% предимно с албумин и с алфа-киселия гликопротеин и в малка степен с липопротеини.

Биотрансформация

Основният метаболит в кръвообращението при хора е N-деметилирано пиперазиново производно, което показва in vitro активност близка до тази на изходното вещество. Установено, че плазмената AUC на този метаболит е само 16% от AUC за иматиниб. Свързването на N-деметилирания метаболит с плазмените белтъци е близка до тази на изходното вещество.

Заедно N-деметилираният метаболит и иматиниб представляват около 65% от радиоактивността в кръвообръщението (AUC(0-48h)). Останалата част от радиоактивността се дължи на многобройни второстепенни метаболити.

In vitro резултатите са показали, че CYP3A4 e основният човешки P450 изоензим, катализиращ биотрансформация на иматиниб. От набора възможни лекарства за съвместно приложение (ацетаминофен, ацикловир, алопуринил, амфотерицин, цитарабин, еритромицин, флуконазол, хидроксиурея, норфлоксацин, пеницилин В), единствено еритромицин (IC50 50 M) и флуконазол (IC50 118 М) са показали инхибиращo действие върху метаболизма на иматиниб, което може да има клинично значение.

Доказано е, че иматиниб в in vitro условия е конкурентен инхибитор на маркиращи субстрати за CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Стойностите на Ki в човешките чернодробни микрозоми са били съответно 27, 7,5 и 7,9 mol/l. Максималните плазмени концентрации на иматиниб при пациентите са 2-4 mol/l. Следователно е възможно инхибиране на медиирания от CYP2D6 и/или CYP3A4/5 метаболизъм на съвместно приеманото лекарство. Иматиниб не повлиява биотрансформацията на 5-флуорурацил, но инхибира метаболизма на паклитаксел в резултат на конкурентното инхибиране на CYP2C8 (Ki= 34,7 M). Тази стойност на Ki е далеч по-висока от очакваните плазмени нива на иматиниб при пациенти, така че не се очаква никакво взаимодействие при съвместното му приложение с 5-флуороурацил или паклитаксел.

Елиминиране

Въз основава на данните за отделяне на съединението(а) след перорален прием на доза белязан с 14C иматиниб, приблизително 81% от дозата в рамките на 7 дни се отделя във фецеса (68% от дозата) и урината (13% от дозата). Неметаболизираният иматиниб съставлява около 25% от дозата (5% в урината, 20% във фецеса), останалата част се метаболизира.

Плазмена фармакокинетика

Проследяването след перорално приложение при здрави доброволци показва, че t1/2 e приблизително 18 h и това предполага, че приемането му веднъж дневно е правилно. Повишението в средния AUC с увеличаване на дозата е линейно и пропорционално в интервала 25-1 000 mg след перорално приложение.Няма никаква промяна в кинетиката на иматиниб при многократно приложение, като кумулирането му е 1,5-2,5 по-стабилно при прием веднъж дневно.

Популационна фармакокинетика Данните от популациония фармакокинетичен анализ при пациенти с ХМЛ показват, че

възрастта оказва малък ефект върху обема на разпределение (12% повишение при пациенти > 65 години). Тази промяна не се приема за статистически значима. Ефектът на телесното тегло върху клирънса на иматиниб е такъв, че за пациенти с телесно тегло 50 kg средния клирънс се очаква да бъде 8,5 l/час, докато при пациенти с телесно тегло 100 kg се

очаква да се повиши до 11,8 l/час. Тези промени не се смятат за достатъчно основание, за да се коригира дозата в зависимост от телесното тегло. Полът няма влияние върху кинетиката на иматиниб.

Фармакокинетика при деца Както при възрастни пациенти, така и при деца иматиниб се абсорбира бързо след перорален

прием в проучвания от фаза I и фаза II. Дозите при деца от 260 и 340 mg/m2/ден са довели до същата експозиция като съответно дозите от 400 mg и 600 mg при възрастни пациенти. Сравняване на AUC(0-24) на 8-ия и 1-ия ден при дози от 340 mg/m2/ден е показало 1,7 пъти по- високо натрупване на лекарството след повторно еднократно дневно приложение.

Въз основа на сборен популационен фармакокинетичен анализ при педиатрични пациенти с хематологични заболявания (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или други хематологични заболявания лекувани с иматиниб), клирънсът на иматиниб се увеличава с увеличаване на телесната повърхност. След коригиране за ефекта на телесната повърхност останалите демографски показатели като възраст, телесно тегло и индекс на телесна маса нямат клинично значим ефект върху експозицията на иматиниб. Анализът потвърждава, че експозицията на иматиниб при педиатрични пациенти, получаващи 260 mg/m2 веднъж дневно (без да се превишават 400 mg веднъж дневно) или 340 mg/m2 веднъж днево (без да се превишават 600 mg веднъж дневно) е подобна на тази при възрастни пациенти, които получават иматиниб 400 mg или 600 mg веднъж дневно.

Нарушена органна функция Иматиниб и неговите метаболити не се отделят в значителна степен през бъбреците.

Пациентите с леко до умерено нарушение на бъбречната функция показват по-висока плазмена експозиция, отколкото пациентите с нормална бъбречна функция. Повишението е приблизително 1,5 до 2 пъти, съответстващо на 1,5-кратно увеличение на плазмения AGP, към който иматиниб се свързва в голяма степен. Клирънсът на свободния иматиниб е вероятно подобен при пациенти с бъбречно нарушение и тези с нормална бъбречна функция, тъй като бъбречната екскреция представлява само малък път на елиминиране на иматиниб (вж. точки 4.2

и 4.4).

Въпреки че резултатите от фармакокинетичния анализ показват съществуването на значимо индивидуално вариране, средната експозиция на иматиниб не се повишава при пациенти с различни по степен нарушения на чернодробната функция в сравнение с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Предклиничният профил на безопасност на иматиниб е бил оценен при кучетата, плъхове, маймуни и зайци.

Проучванията за токсичност при многократно приложение показват леки до умерени хематологични промени при плъхове, кучета и маймуни, съпроводени с промени в костния мозък при кучета и плъхове.

Черният дроб е прицелния орган при плъхове и кучета. При двата вида се наблюдават леки до умерени повишения на нивата на трансаминазите и леко понижение на холестерола, триглицеридите, общия белтък и албумина. В черен дроб на плъхове не се откриват никакви хистопатологични промени. Тежка чернодробна токсичност е наблюдавана след двуседмично третиране на кучета, с повишаване на чернодробните ензими, некроза на хепатоцитите, некроза и хиперплазия на жлъчните пътища.

При маймуни третирани в продължение на 2 седмици се наблюдава бъбречна токсичност, изразяваща се с фокална минерализация и дилатация на бъбречните каналчета и тубулна нефроза. При някои от тези животни е установено повишаване на серумните урея и креатинин.

В13-седмично проучване на плъхове се наблюдава хиперплазия на преходния епител в бъбречната папила и на пикочния мехур при доза от 6 mg/kg без промени в серумните и уринните параметри. При хронично прилагане на иматиниб се наблюдава повишена честота на опортюнистичните инфекции.

Ведно 39-седмично проучване при маймуни, e установено ниво на липса на нежелани реакции

(NOAEL (no observed adverse effect level)) при най-ниската доза от 15 mg/kg, което е

приблизително една трета от максималната доза при хора от 800 mg според повърхността на тялото. Лечението води до влошаване на нормално потиснатите маларийни инфекции при тези животни.

Иматиниб не е показал данни за генотоксичност при изследването му in vitro върху бактериална клетъчна култура (тест на Ames), in vitro върху клетъчна култура от бозайници (лимфом при мишки), и in vivo при микронуклеарен тест при плъхове. Положителни генотоксични ефекти за кластотоксичност (хромозомни аберации) при иматиниб се наблюдават in vitro върху клетъчна култура от бозайници (яйчник от Китайски хамстер) в присъствието на метаболитна активация. Още два междинни продукта от производствения процес, които се намират и в крайния лекарствен продукт дават положителен тест на Ames за мутации. Единият от тези междинни продукти се позитивира също при пробата от миши лимфом.

Ведно проучване за изследване на плодовитостта при мъжки плъхове, третирани с иматиниб в продължение на 70 дни, преди чифтосването се наблюдава намаляване на теглото на тестисите и епидидимите и процента на подвижните сперматозоидите при доза от 60 mg/kg, която е

приблизително равна на максималната клинична доза от 800 mg/kg отнесена към повърхността на тялото.Това не се наблюдава при доза 20 mg/kg. Редукция на сперматогенезата в лека до умерена степен се наблюдава и при кучета при перорална доза от 30 mg/kg. При женски плъхове, които са третирани с лекарството 14 дни преди чифтосването до 6-тия гестационен ден, не се наблюдава ефект върху куполативната способност или върху броя на бременните

женски. При доза от 60 mg/kg женските плъхове имат значителна постимплатационна фетална загуба и намаление на броя на живите плодове. Това не се наблюдава при дози 20 mg/kg.

Впроучване за влиянието на пероралния прием върху пре- и постнаталното развитие при плъхове се описват вагинални кръвотечения в групата с доза от 45 mg/kg/ден или на 14 или на 15 гестационен ден. При същата доза броят на мъртвородените плъхчета, както и на починалите

между 0-вия и 4-тия ден след раждането е повишен. При поколение F1, при същото дозово ниво, средното телесно тегло е понижено от раждането до смъртта на животните и броят на новородените, достигащи критерий за отделяне е леко понижен. Фертилната способност на

поколение F1 не е засегната, но се забелязва, че е повишен броят на резорбции и е намален броят на жизнеспособните плодове при 45 mg/kg/ден. Нивото на липса на нежелани реакции (NOEL) за майките и за поколение F1 е 15 mg/kg/ден (eдна четвърт от максималната доза за хора от 800 mg).

Иматиниб е тератогенен за плъхове когато се прилага по време на органогенезата в

дози 100 mg/kg, които са приблизително равни на максималната клинична доза от 800 mg/ден, отнесена към повърхността на тялото. Тератогенните ефекти се изразяват в екзенцефалия или енцефалоцеле, липсващи/редуцирани фронтални и липсващи париетални кости. Тези ефекти не се наблюдават при дози 30 mg/kg.

Впроучване за токсичност за развитието при млади плъхове (ден 10 до 70 след раждането) не са установени нови прицелни органи, като се имат предвид познатите прицелни органи при възрастни плъхове. В токсикологично проучване при млади плъхове, ефекти по отношение на растежа, забавено вагинално отваряне и разделяне на препуциума са наблюдавани при

приблизително 0,3 до 2 пъти над средната педиатрична експозиция при най-високата препоръчителна доза от 340 mg/m2. Освен това е наблюдавана смъртност при млади животни (в

периода на отбиване) при приблизително 2 пъти над средната педиатрична експозиция при най- високата препоръчителна доза от 340 mg/m2.

В2-годишното проучване за канцерогенност при плъхове, приложението на иматиниб в дози от

15, 30 и 60 mg/kg/ден, води до статистически значимо понижение на продължителността на живота на мъжките животни при дози от 60 mg/kg/ден и на женските при дози 30 mg/kg/ден. Хистопатологичната оценка на екзитиралите животни показва кардиомиопатия (двата пола), хронична прогресивна нефропатия (женски индивиди) и папиломи на препуциумната жлеза като главни причини за смърт или основания за летален изход на животните. Таргетни органи за неопластични промени са бъбреците, пикочния мехур, уретрата, препуциумната и клиторната жлеза, тънкото черво, паращитовидните жлези, надбъбречните жлези и нежлезистата част на стомаха.

Папилом/карцином на препуциумната/клиторната жлеза се наблюдава при дози над

30 mg/kg/ден, което представлява приблизително 0,5 или 0,3 пъти над дневната експозиция при хора (въз основа на AUC) при съответно 400 mg/ден или 800 mg/ден и 0,4 пъти над дневната експозиция при деца (въз основа на AUC) при 340 mg/m2. Нивото без наблюдаван ефект (NOEL) е 15 mg/kg/ден. Бъбречен аденом/карцином, папилом на пикочния мехур и уретрата, аденокарциноми на тънкото черво, аденоми на паращитовидните жлези, доброкачествени и злокачествени медуларни тумори на надбъбречните жлези и папиломи/карциноми на нежлезистата част на стомаха са установени при доза от 60 mg/kg/ден, което представлява приблизително 1,7 или 1 път над дневната експозиция при хора (въз основа на AUC) при съответно 400 mg/ден или 800 mg/ден, и 1,2 пъти над дневната експозиция при деца (въз основа на AUC) при 340 mg/m2/ден. Нивото без наблюдаван ефект (NOEL) е 30 mg/kg/ден.

Все още не са изяснени механизмът и значението при хора на тези находки в проучвания за канцерогенността при плъхове.

Ненеопластични лезии, неустановени в по-ранните предклинични проучвания са сърдечносъдовата система, панкреаса, ендокрините органи и зъбите. Най-важните промени включват сърдечна хипертрофия и дилатация, водещи до признаци на сърдечна недостатъчност при някои животни.

Активното вещество иматиниб показва екологичен риск за седиментни организми.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Съдържание на капсулата Манитол Кросповидон тип А Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден, безводен

Капсулна обвивка Желатин Титанов диоксид (Е171)

Железен оксид, жълт (Е172) Железен оксид, червен (Е172)

Мастило

Шеллак Железен оксид, черен (Е172)

N-бутилов алкохол Пречистена вода Пропилен гликол Амониев хидроксид

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30ºС.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al блистери

OPA/Al/PVC//Al блистери

Иматиниб Teva 100 mg твърди капсули

Опаковки от 60 или 120 твърди капсули в блистери.

Опаковки от 20х1, 60х1, 120х1 или 180х1 твърда капсула в перфорирани еднодозови блистери.

Иматиниб Teva 400 mg твърди капсули

Опаковки от 30 или 90 твърди капсули в блистери.

Опаковки от 30х1 или 90х1 твърда капсула в перфорирани еднодозови блистери.

Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Нидерландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/808/021-040

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 08 януари 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта