Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incresync (alogliptin / pioglitazone) – кратка характеристика на продукта - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоIncresync
ATC кодA10BD09
Веществоalogliptin / pioglitazone
ПроизводителTakeda Pharma A/S

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Incresync 12,5 mg/30 mg филмирани таблетки

Incresync 12,5 mg/45 mg филмирани таблетки

Incresync 25 mg/30 mg филмирани таблетки

Incresync 25 mg/45 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Incresync 12,5 mg/30 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа алоглиптинов бензоат и пиоглитазонов хидрохлорид, еквивалентно на

12,5 mg алоглиптин (alogliptin) и 30 mg пиоглитазон (pioglitazone).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 121 mg лактоза (като монохидрат).

Incresync 12,5 mg/45 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа алоглиптинов бензоат и пиоглитазонов хидрохлорид, еквивалентно на

12,5 mg алоглиптин (alogliptin) и 45 mg пиоглитазон (pioglitazone).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 105 mg лактоза (като монохидрат).

Incresync 25 mg/30 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа алоглиптинов бензоат и пиоглитазонов хидрохлорид, еквивалентно на

25 mg алоглиптин (alogliptin) и 30 mg пиоглитазон (pioglitazone).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 121 mg лактоза (като монохидрат).

Incresync 25 mg/45 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа алоглиптинов бензоат и пиоглитазонов хидрохлорид, еквивалентно на

25 mg алоглиптин (alogliptin) и 45 mg пиоглитазон (pioglitazone).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 105 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Incresync 12,5 mg/30 mg филмирани таблетки

Филмирани таблетки с блед прасковен цвят, кръгли (приблизително 8,7 mm в диаметър), двойноизпъкнали, с два надписа „A/P“ и „12.5/30“, отпечатани с червено мастило от едната страна.

Incresync 12,5 mg/45 mg филмирани таблетки

Бледочервени, кръгли (приблизително 8,7 mm в диаметър), двойноизпъкнали, филмирани таблетки с два надписа „A/P“ и „12.5/45“, отпечатани с червено мастило от едната страна.

Incresync 25 mg/30 mg филмирани таблетки

Филмирани таблетки с прасковен цвят, кръгли (приблизително 8,7 mm в диаметър), двойноизпъкнали с два надписа „A/P“ и „25/30“, отпечатани с сиво мастило от едната страна.

Incresync 25 mg/45 mg филмирани таблетки

Червени, кръгли (приблизително 8,7 mm в диаметър), двойноизпъкнали, филмирани таблетки с два надписа „A/P“ и „25/45“, отпечатани със сиво мастило от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Incresync e показан като втора или трета линия лечение на възрастни пациенти на 18 и повече години със захарен диабет тип 2:

като допълнение към диета и физически упражнения за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти (особено пациенти с наднормено тегло), неадекватноконтролирани само с пиоглитазон, при които прилагането на метформин е неподходящо поради противопоказания или непоносимост.

в комбинация с метформин (т.е. тройна комбинирана терапия) като допълнение към диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти (особено пациенти с наднормено тегло), неадекнатно контролирани с максималните поносими за тях дози метформин и пиоглитазон.

Освен това Incresync може да се използва за заменяне на отделните таблетки с алоглиптин и пиоглитазон при онези възрастни пациенти на и над 18 години със захарен диабет тип 2, които вече се лекуват с тази комбинация.

След започване на терапията с Incresync състоянието на пациентите трябва да бъде преразгледано след 3 до 6 месеца, за да се оцени адекватността на отговора спрямо лечението (напр. намаляване на HbA1c). При пациенти, които не показват адекватен отговор, приемът на Incresync трябва да бъде преустановен. В контекста на потенциалните рискове при продължителна терапия с пиоглитазон, предписващите лекари трябва да потвърдят при последващи рутинни прегледи, че ползата от приема на Incresync се поддържа (вж. точка 4.4).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

За различните схеми на прилагане Incresync се предлага с количества на активното вещество

25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg и 12,5 mg/45 mg във филмирани таблетки.

Възрастни (≥ 18 години)

Дозата на Incresync трябва да бъде индивидуализирана на базата на текущата схема на лечение на пациента.

При пациенти с непоносимост към метформин или с противопоказания за прилагане на метформин, неадекватно контролирани само с пиоглитазон, препоръчителната доза Incresync

една таблетка от 25 mg/30 mg или 25 mg/45 mg веднъж дневно в зависимост от дозата пиоглитазон, която вече е приемана.

При пациенти, неадекватно контролирани с двойна терапия с пиоглитазон и максимално поносима доза метформин, дозата на метформин трябва да бъде поддържана, а Incresync се прилага едновременно. Препоръчителната доза е една таблетка от 25 mg/30 mg или

25 mg/45 mg веднъж дневно в зависимост от дозата пиоглитазон, която вече е приемана.

Необходимо е повишено внимание, когато алоглиптин се използва в комбинация с метформин и тиазолидиндион, тъй като при тази тройна терапия е наблюдаван повишен риск от хипогликемия (вж. точка 4.4). В случай на хипогликемия може да се обмисли по-ниска доза на тиазолидиндиона или на метформин.

При пациенти, които преминават от прием на отделни таблетки алоглиптин и пиоглитазон,

се прилагат дневните дози на алоглиптин и пиоглитазон, които вече са приемани.

Максималната препоръчителна дневна доза от 25 mg алоглиптин и 45 mg пиоглитазон не трябва да се надвишава.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

Не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 4.4). Въпреки това дозирането на алоглиптин трябва да бъде консервативно при пациенти в напреднала възраст поради възможността за намалена бъбречна функция при тази популация.

Бъбречно увреждане

При пациенти с лекo бъбречно увреждане (креатининов клирънс > 50 до ≤ 80 ml/min) не е необходима корекция на дозата на Incresync (вж. точка 5.2).

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 до ≤ 50 ml/min) трябва да се прилага половината от препоръчителната доза алоглиптин. Поради това при пациенти с умерено бъбречно увреждане се препоръчва една таблетка от 12,5 mg/30 mg или 12,5 mg/45 mg веднъж дневно в зависимост от дозата пиоглитазон, която вече е приемана (вж. раздел 5.2).

Incresync не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа.

Препоръчва се подходящо оценяване на бъбречната функция преди започването на лечение с Incresync и периодично след това (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Incresync не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Incresync при деца и юноши на възраст < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Перорално приложение.

Incresync трябва да се приема веднъж дневно със или без храна. Таблетките трябва да се пoглъщат цели с вода.

При пропускане на доза тя трябва да се приеме веднага след като пациентът си спомни. Не трябва да се приема двойна доза в същия ден.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или анамнеза за сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем, към който и да е инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (dipeptidyl-peptidase-4, DPP-4) (вж. точки 4.4 и 4.8)

Сърдечна недостатъчност или анамнеза за сърдечна недостатъчност (стадии I–IV по класификацията на NYHA; вж. точки 4.4)

Чернодробно увреждане (вж. точка 4.4)

Диабетна кетоацидоза

Рак на пикочния мехур или анамнеза за рак на пикочния мехур (вж. точка 4.4)

Неизследвана макроскопска хематурия (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Incresync не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1. Incresync не е заместител на инсулина за инсулин-зависими пациенти.

Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност

Пиоглитазон може да причини задръжка на течности, което може да обостри или да ускори развитието на сърдечна недостатъчност. При лечение на пациенти, които имат най-малко един рисков фактор за развитие на застойна сърдечна недостатъчност (напр. прекаран миокарден инфаркт или симптоматична исхемична болест на сърцето, или са в старческа възраст), лекарите трябва да започнат терапията с най-ниската съществуваща доза на пиоглитазон и да я увеличават постепенно. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, наддаване на тегло или отоци – особено онези с намален сърдечен резерв. Има съобщени случаи на сърдечна недостатъчност при постмаркетинговата употреба, когато пиоглитазон е прилаган в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, наддаване на тегло или отоци, когато пиоглитазон се прилага в комбинация с инсулин. Тъй като както инсулинът, така и пиоглитазон са свързани със задръжка на течности, едновременното им приложение може да увеличи риска от отоци. Съобщавани са и постмаркетингови случаи на периферен едем и сърдечна недостатъчност при пациенти с едновременна употреба на пиоглитазон и нестероидни противовъзпалителни средства, включително селективни инхибитори на COX-2. Приемът на Incresync трябва да бъде преустановен, ако настъпи влошаване на сърдечния статус.

Проведено е проучване на крайния сърдечно-съдов резултат с пиоглитазон при пациенти под 75 години със захарен диабет тип 2 и предхождащо значимо заболяване на големите съдове. Пиоглитазон или плацебо са добавени към съществуващата антидиабетна и сърдечно-съдова терапия за период до 3,5 години. Това проучване показва увеличаване на съобщенията за сърдечна недостатъчност, което обаче не довежда до повишаване на смъртността в това проучване.

Пациенти в старческа възраст

С оглед на рискове, свързани с възрастта (особено рак на пикочния мехур, фрактури и сърдечна недостатъчност, свързани с пиоглитазоновата съставка), при пациенти в старческа възраст трябва внимателно да се обсъди съотношението полза/риск преди и по време на лечението с

Incresync.

Рак на пикочния мехур

Случаи на рак на пикочния мехур са съобщавани по-често при мета-анализ от контролирани клинични проучвания с пиоглитазон (19 случая от 12 506 пациенти, 0,15%) в сравнение с контролните групи (7 случая от 10 212 пациенти, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31,

P = 0,029). След изключване на пациенти, при които експозицията на лекарствения продукт при поставяне на диагнозата рак на пикочния мехур е по-малко от една година, остават 7 случая (0,06%) в групата на пиоглитазон и 2 случая (0,02%) в контролните групи. Епидемиологичните изследвания предполагат също леко повишен риск от рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, лекувани с пиоглитазон, въпреки че не всички изследвания идентифицират статистически значимо повишаване на риска.

Преди започване на лечение с Incresync трябва да се оценят рисковите фактори за рак на пикочния мехур (рисковете включват възраст, анамнеза за тютюнопушене, експозиция на някои професионални фактори или химиотерапевтични лекарствени продукти, напр. циклофосфамид или предхождащо лъчелечение в тазовата област). Всяка макроскопска хематурия трябва да се изследва преди започване на терапия.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да се обърнат незабавно към своя лекар, ако по време на лечението се появят макроскопска хематурия или други симптоми като дизурия или чести позиви за уриниране.

Проследяване на чернодробната функция

Има редки съобщения за хепатоцелуларна дисфункция по време на постмаркетинговия опит с пиоглитазон (вж. точка 4.8). За алоглиптин са получени постмаркетингови съобщения за чернодробна дисфункция, включително чернодробна недостатъчност. Поради това се препоръчва периодично да се проследяват чернодробните ензими на пациентите, лекувани с Incresync. Чернодробните ензими трябва да бъдат проверени при всички пациенти преди започване на терапия. Терапия с Incresync не трябва да се започва при пациенти с повишени изходни нива на чернодробните ензими (ALT > 2,5 пъти над горната граница на нормата) или с други данни за чернодробно заболяване.

След започване на терапия с Incresync се препоръчва периодично проследяване на чернодробните ензими въз основа на клиничната преценка. Ако нивата на ALT се повишат до 3 пъти над горната граница на нормата по време на терапията, нивата на чернодробните ензими трябва да бъдат проверени повторно колкото е възможно по-бързо. Ако нивата на ALT се задържат > 3 пъти над горната граница на нормата, терапията трябва да се преустанови. Чернодробните ензими трябва да бъдат проверени, ако пациент развие симптоми, подсказващи чернодробна дисфункция; тези симптоми могат да включват необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия и/или тъмна урина. Решението дали пациентът да продължи терапията с Incresync трябва да се вземе на базата на клиничната преценка, докато се чакат резултатите от лабораторните изследвания. Ако се наблюдава жълтеница, приемът на лекарствения продукт трябва да се преустанови.

Бъбречно увреждане

Тъй като е необходима корекция на дозата на алоглиптин при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа,

препоръчва се подходящо оценяване на бъбречната функция преди започването на лечение с Incresync и периодично след това (вж. точка 4.2).

Incresync не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа. Липсва информация за употребата на пиоглитазон и алоглиптин при пациенти на диализа и поради това едновременното приложение на алоглиптин плюс пиоглитазон не трябва да се използва при такива пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).

Наддаване на тегло

При клинични проучвания с пиоглитазон са получени доказателства за свързано с дозата наддаване на тегло, което може да се дължи на натрупване на масти, а в някои случаи е свързано със задръжка на течности. В някои случаи увеличеното тегло може да е симптом на сърдечна недостатъчност, поради което теглото трябва да се следи стриктно. Част от лечението на диабета е контролът върху диетата. Пациентите трябва да бъдат съветвани да се придържат стриктно към диета с контролиран прием на калории.

Хематология

По време на терапия с пиоглитазон е наблюдавано леко намаление на средните стойности на хемоглобин (4% относително намаление) и хематокрита (4,1% относително намаление), съответстващо на степента на разреждане на кръвта. Подобни промени са наблюдавани при пациенти, лекувани с метформин (3-4% относително намаление на хемоглобина и 3,6-4,1% относително намаление на хематокрита), и в по-малка степен при пациенти, лекувани със сулфанилурейно производно и инсулин (1-2% относително намаление на хемоглобина и 1-3,2% относително намаление на хематокрита) в сравнителни контролирани проучвания на пиоглитазон.

Употреба с други антихипергликемични лекарствени продукти и хипогликемия

Поради повишения риск от хипогликемия в комбинация с метформин може да се обмисли по-ниска доза на метформиновата или пиоглитазоновата съставка с цел намаляване на риска от хипогликемия при използването на тази комбинация (вж. точка 4.2).

Непроучени комбинации

Ефикасността и безопасността на Incresync като тройна терапия със сулфанилурейно средство не са установени и затова употребата не се препоръчва.

Incresync не трябва да се използва в комбинация с инсулин, тъй като безопасността и ефикасността на тази комбинация не са установени.

Нарушения на очите

Има постмаркетингови съобщения за новопоявил се или влошаващ се диабетен оток на макулата с намалена зрителна острота при употреба на тиазолидиндиони, включително пиоглитазон. Много от тези пациенти съобщават за придружаващ периферен оток. Не е ясно дали има директна връзка между пиоглитазон и отока на макулата, но предписващите лекари трябва да внимават за възможен оток на макулата, ако лекуван с Incresync пациент съобщи за нарушения в зрителната острота; в такъв случай трябва да се обмисли съответна консултация с офталмолог.

Реакции на свръхчувствителност

Реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, ангиоедем и ексфолиативни кожни заболявания, включително синдром на Stevens-Johnson и erythema

multiforme, са наблюдавани за инхибитори на DPP-4 и са съобщавани спонтанно за алоглиптин в постмаркетинговия период. При клинични проучвания на алоглиптин са съобщавани анафилактични реакции с ниска честота.

Остър панкреатит

Употребата на инхибитори на DPP-4 е свързвана с риск от развитие на остър панкреатит. В сборен анализ на данните от 13 проучвания общата честота на съобщенията за панкреатит при пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, 12,5 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо, е съответно 2, 1, 1 или 0 събития на 1 000 пациентогодини. В проучването за сърдечно-съдови резултати честотата на съобщенията за панкреатит при пациенти, лекувани с алоглиптин или плацебо, са съответно 3 или 2 събития на 1 000 пациентогодини. В постмаркетинговия период има спонтанни съобщения за нежелани реакции на остър панкреатит. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерния симптом на остър панкреатит: персистираща, много силна коремна болка, която може да ирадиира към гърба. При съмнение за панкреатит приемът на Incresync трябва да се преустанови; ако диагнозата остър панкреатит се потвърди, приемът на Incresync не трябва да се подновява. Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит.

Други

Повишена честота на костни фрактури при жени е наблюдавана при сборен анализ на нежелани реакции под формата на костни фрактури в рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични проучвания при повече от 8 100 лекувани с пиоглитазон и 7 400 лекувани със сравнителен продукт пациенти за период до 3,5 години.

Фрактури са наблюдавани при 2,6% от жените, приемащи пиоглитазон, спрямо 1,7% от жените, лекувани със сравнителен продукт. Не е наблюдавано повишаване на честотата на фрактурите при мъжете, лекувани с пиоглитазон (1,3%), спрямо лекуваните със сравнителен продукт

(1,5%).

Изчислената честота на фрактурите е 1,9 фрактури на 100 пациентогодини при жените, лекувани с пиоглитазон, и 1,1 фрактури на 100 пациентогодини при жените, лекувани със сравнителен продукт. Наблюдаваният при този набор от данни за пиоглитазон увеличен риск от фрактури при жените следователно е 0,8 фрактури на 100 пациентогодини употреба.

При 3,5-годишното проучване на сърдечно-съдовия риск PROactive 44 от 870 (5,1%; 1,0 фрактури на 100 пациентогодини) лекувани с пиоглитазон пациентки претърпяват

фрактури, спрямо 23 от 905 (2,5%; 0,5 фрактури на 100 пациентогодини) пациентки, лекувани със сравнителен продукт. Не е наблюдавано повишаване на честотата на фрактурите при мъжете, лекувани с пиоглитазон (1,7%), спрямо лекуваните със сравнителен продукт (2,1%).

Някои епидемиологични проучвания са показали подобно повишен риск от фрактури както при мъже, така и при жени. Рискът от фрактури трябва да се има предвид при продължително лечение на пациенти, лекувани с Incresync (вж. точка 4.8).

Лечението с пиоглитазон при пациентки със синдром на поликистозни яйчници може да доведе до възобновяване на овулацията като последица от усилване на инсулиновото действие. Тези пациентки може да са изложени на риск от забременяване. Следователно пациентките трябва да бъдат информирани за риска от забременяване и ако дадена пациентка желае да забременее или настъпи бременност, лечението с Incresync трябва да се преустанови (вж. точка 4.6).

Пиоглитазон трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение на инхибитори (напр. гемфиброзил) или индуктори (напр. рифампицин) на цитохром P450 2C8. Гликемичният контрол трябва да се следи стриктно. Трябва да се има предвид коригиране на дозата на пиоглитазон в рамките на препоръчителната дозировка или да се обсъдят промени в лечението на диабета (вж. точка 4.5).

Таблетките Incresync съдържат лактоза и следователно не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на 25 mg алоглиптин веднъж дневно и 45 mg пиоглитазон веднъж дневно в продължение на 12 дни при здрави индивиди няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на алоглиптин, пиоглитазон или техните активни метаболити.

Конкретни фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия не са провеждани с Incresync. В тази точка са изложени накратко наблюдаваните взаимодействия с отделните съставки на Incresync (алоглиптин/пиоглитазон), както са посочени в съответната им Кратка характеристика на продукта.

Ефекти на други лекарствени продукти върху алоглиптин

Алоглиптин се екскретира основно в непроменен вид в урината и метаболизмът от ензимната система на цитохром (CYP) Р450 е незначителен (вж. точка 5.2). Взаимодействия с CYP инхибитори следователно не се очакват и не са доказани.

Резултати от клинични проучвания за взаимодействия също не показват клинично значими ефекти на гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8/9), флуконазол (инхибитор на CYP2C9), кетоконазол (инхибитор на CYP3A4), циклоспорин (инхибитор на p-гликопротеин), воглибоза (алфа-глюкозидазен инхибитор), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин върху фармакокинетиката на алоглиптин.

Ефекти на алоглиптин върху други лекарствени продукти

In vitro проучвания показват, че алоглиптин не инхибира и не индуцира изоформите на CYP 450 в концентрации, постигнати с препоръчителната доза от 25 mg алоглиптин (вж. точка 5.2). Взаимодействия със субстрати на изоформи на CYP 450 следователно не се очакват и не са доказани. При проучвания in vitro е установено, че алоглиптин не е нито субстрат, нито инхибитор на ключовите транспортери, свързани с разпределението на лекарства в бъбреците: транспортер на органични аниони -1, транспортер на органични аниони -3 или транспортер на органични катиони -2 (ОСТ2). Освен това клиничните данни не предполагат взаимодействие с инхибитори или субстрати на p-гликопротеин.

При клинични проучвания алоглиптин не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на кофеин, (R)-варфарин, пиоглитазон, глибурид, толбутамид,

(S)-варфарин, декстрометорфан, аторвастатин, мидазолам, перорален контрацептив (норетиндрон и етинилестрадиол), дигоксин, фексофенадин, метформин или циметидин; като по този начин се предоставят in vivo данни, че тенденцията за предизвикване на взаимодействия със субстрати на CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-гликопротеин и ОСТ2, е слаба.

При здрави индивиди алоглиптин няма ефект върху протромбиновото време или международното нормализирано съотношение (INR) при едновременно приложение с варфарин.

Комбинация на алоглиптин с други антидиабетни лекарствени продукти

Резултатите от проучвания на алоглиптин с метформин, пиоглитазон (тиазолидиндион), воглибоза (алфа-глюкозидазен инхибитор) и глибурид (сулфанилурейно производно) не показват клинично значими фармакокинетични взаимодействия.

Взаимодействия с пиоглитазон

Има съобщения, че едновременното приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром P450 2C8) води до 3-кратно повишаване на AUC за пиоглитазон. Тъй като има потенциална възможност за увеличаване на свързани с дозата нежелани реакции, може да се наложи намаляване на дозата на пиоглитазон, когато се прилага заедно с гемфиброзил. Трябва да се обмисли стриктното проследяване на гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Има съобщения, че едновременното приложение на пиоглитазон с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) води до 54% понижаване на AUC за пиоглитазон. Може да се наложи повишаване на дозата на пиоглитазон, когато се прилага заедно с рифампицин. Трябва да се обмисли стриктното проследяване на гликемичния контрол (вж. точка 4.4).

Проучвания за взаимодействията показват, че пиоглитазон няма значим ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон или метформин. Едновременното приложение на пиоглитазон със сулфанилурейни производни изглежда не повлиява фармакокинетиката на сулфанилурейното производно. Проучвания при хора не показват индукция на главните индуцируеми изоензими 1A, 2C8/9 и 3A4 на цитохром P450. In vitro проучвания не показват инхибиране на никакъв субтип на цитохром P450. Не се очакват взаимодействия с веществата, метаболизирани чрез тези ензими, напр. перoрални контрацептиви, циклоспорин, блокери на калциевите канали и инхибитори на HMGCoA редуктазата.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни от употребата на Incresync при бременни жени. Проучванията при животни на комбинирано лечение с алоглиптин плюс пиоглитазон показват репродуктивна токсичност (леко увеличаване на свързаното с пиоглитазон забавяне на растежа на фетуса и изменения във вътрешните органи на фетуса, вж. точка 5.3). Incresync не трябва да се прилага по време на бременност.

Риск, свързан с алоглиптин

Липсват данни от употребата на алоглиптин при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка

5.3).

Риск, свързан с пиоглитазон

Няма достатъчно данни при хора за определяне на безопасността на пиоглитазон по време на бременност. Ограничаване на феталния растеж е очевидно в проучвания при животни с пиоглитазон. Това се отдава на действието на пиоглитазон за намаляване на майчината хиперинсулинемия и повишената инсулинова резистентност, която настъпва по време на бременност, като по този начин се намалява наличното количество метаболитни субстрати за растежа на фетуса. Значението на този механизъм при хора не е ясно.

Кърмене

Не са провеждани проучвания при животни с лактация с комбинираните активни вещества на Incresync. При проучвания, проведени с отделните активни вещества, както алоглиптин, така и пиоглитазон се екскретират в млякото на лактиращи плъхове. Не е известно дали алоглиптин и пиоглитазон се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетo.

Incresync не трябва да се прилага при жени, които кърмят.

Фертилитет

Ефектът на Incresync върху фертилитета при хора не е проучен. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху фертилитета в проучванията при животни, проведени с алоглиптин (вж. точка 5.3). В проучванията на фертилитета при животни, проведени с пиоглитазон, не е наблюдаван ефект върху копулацията, забременяването и коефициент на фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Алоглиптин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пиоглитазон не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациенти с нарушениe на зрението трябва да бъдат по- внимателни при шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от хипогликемия, когато Incresync се използва в комбинация с други антидиабетни лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клиничните проучвания, проведени в подкрепа на ефикасността и безопасността на Incresync, включват едновременното приложение на алоглиптин и пиоглитазон като отделни таблетки. Резултатите от проучвания за биоеквивалентност обаче показват, че филмираните таблетки Incresync са биоеквивалентни на съответстващите дози алоглиптин и пиоглитазон, прилагани едновременно като отделни таблетки.

Предоставената информация се основава на общо 3 504 пациенти със захарен диабет тип 2, включително 1 908 пациенти, лекувани с алоглиптин и пиоглитазон, които участват в 4 фаза 3 двойнослепи, плацебо- или активно контролирани клинични проучвания. Тези проучвания оценяват ефектите на едновременното приложение на алоглиптин и пиоглитазон върху гликемичния контрол и тяхната безопасност като начална комбинирана терапия, като двойна терапия при пациенти, лекувани първоначално само с пиоглитазон (със или без метформин или сулфанилурейно производно), и като допълваща терапия към метформин.

Профилът на безопасност на едновременно приложените алоглиптин и пиоглитазон е в съответствие с този на отделните съставки, както е показано в клинични проучвания за алоглиптин и от наличните цялостни данни за пиоглитазон. При това положение в тази точка са изложени накратко нежеланите реакции на отделните съставки на Incresync (алоглиптин/пиоглитазон), както са посочени в съответната им Кратка характеристика на продукта.

Алоглиптин

Предоставената информация се основава на общо 9 405 пациенти със захарен диабет тип 2, включително 3 750 пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, и 2 476 пациенти, лекувани с 12,5 mg алоглиптин, които участват в едно фаза 2 или 12 фаза 3 двойнослепи, плацебо- или активно контролирани клинични проучвания. Освен това е проведено проучване за сърдечно- съдови резултати с 5 380 пациенти със захарен диабет тип 2 и скорошен остър коронарен синдром, в което 2 701 пациенти са рандомизирани за прием на алоглиптин и 2 679 са рандомизирани за прием на плацебо. Тези проучвания оценяват ефекта на алоглиптин върху

гликемичния контрол и безопасността му като монотерапия, като начална комбинирана терапия с метформин или пиоглитазон и като добавка към терапията с метформин, сулфанилурейно производно, пиоглитазон (със или без метформин или сулфанилурейно производно) или инсулин (със или без метформин).

В сборен анализ на данните от 13 проучвания общата честота на нежеланите събития, сериозните нежелани събития и нежеланите събития, водещи до преустановяване на терапията,

са сравними при пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, 12,5 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо. Най-честата нежелана реакция при пациентите, лекувани с 25 mg алоглиптин, е главоболие.

Безопасността на алоглиптин при пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (< 65 години) е сходна.

Табличен списък на нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и честота. Честотите са определени по следния начин: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Алоглиптин

Наблюдаваните нежелани реакции в сборни основни фаза 3 клинични проучвания на алоглиптин като монотерапия и като добавено лекарство за комбинирана терапия с участието на 5 659 пациенти са изброени по-долу (Таблица 1).

Таблица 1: Нежелани реакции, наблюдавани в обобщени основни фаза 3 контролирани

клинични проучвания

Системо-органни класове

Честота на нежеланите реакции

Нежелана реакция

 

Инфекции и инфестации

 

Инфекции на горните дихателни пътища

Чести

Назофарингит

Чести

Нарушения на нервната система

 

Главоболие

Чести

Стомашно-чревни нарушения

 

Коремна болка

Чести

Гастроезофагеална рефлуксна болест

Чести

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Сърбеж

Чести

Обрив

Чести

Алоглиптин/пиоглитазон

Наблюдаваните нежелани реакции в обобщените основни фаза 3 клинични проучвания на алоглиптин като допълваща терапия към пиоглитазон с участието на 3 504 пациенти са изброени по-долу (Таблица 2).

Таблица 2: Нежелани реакции, наблюдавани в обобщени основни фаза 3 контролирани

клинични проучвания

 

Системо-органни класове

 

Честота на нежеланите реакции

Нежелана реакция

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

Инфекции на горните дихателни пътища

 

Чести

Синузит

 

Чести

Нарушения на нервната система

 

 

Главоболие

 

Чести

Стомашно-чревни нарушения

 

 

Гадене

 

Чести

Диспепсия

 

Чести

Коремна болка

 

Чести

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Сърбеж

 

Чести

Нарушения на мускулно-скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Миалгия

 

Чести

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

Периферен оток

 

Чести

Увеличено тегло

 

Чести

Алоглиптин Постмаркетингов опит

В Таблица 3 са показани допълнителни нежелани реакции, които са съобщавани спонтанно в постмаркетинговия период.

Таблица 3: Спонтанно съобщавани постмаркетингови нежелани реакции към

алоглиптин

Системо-органни класове

Честота на нежеланите реакции

Нежелана реакция

 

Нарушения на имунната система

 

Свръхчувствителност

С неизвестна честота

Стомашно-чревни нарушения

 

Остър панкреатит

С неизвестна честота

Хепатобилиарни нарушения

 

Чернодробна дисфункция, включително

С неизвестна честота

чернодробна недостатъчност

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Ексфолиативни кожни заболявания, включително

 

синдром на Stevens-Johnson

С неизвестна честота

Еrythema multiforme

С неизвестна честота

Ангиоедем

С неизвестна честота

Уртикария

С неизвестна честота

Пиоглитазон

Нежеланите реакции, наблюдавани в двойнослепи проучвания с пиоглитазон като монотерапия, са изброени по-долу (Таблица 4).

Таблица 4: Честота на нежеланите реакции към пиоглитазон

Системо-органни класове

Честота на нежеланите реакции

Нежелана реакция

 

Инфекции и инфестации

 

Инфекция на горните дихателни пътища

Чести

Синузит

Нечести

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и

 

неопределени (вкл. кисти и полипи)

 

Рак на пикочния мехур

Нечести

Нарушения на имунната система

 

Свръхчувствителност и алергични реакции

С неизвестна честота

Нарушения на нервната система

 

Хипестезия

Чести

Безсъние

Нечести

Нарушения на очите

 

Нарушениe на зрението

Честaи

Оток на макулата

С неизвестна честота

Нарушения на мускулно-скелетната система и

 

съединителната тъкан

 

Костна фрактура

Чести

Изследвания

 

Увеличено тегло

Чести

Повишени стойности на аланин

С неизвестна честота

аминотрансферазата

 

Описание на избрани нежелани реакции

 

Спонтанните съобщения в постмаркетинговия период за реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с пиоглитазон, включват анафилаксия, ангиоедем и уртикария.

Съобщава се за нарушение на зрението главно в началото на лечението и то е свързано с промени в кръвната захар поради временно нарушение на тургора и коефициента на пречупване на лещите, както се наблюдава при други лекарства, понижаващи кръвната захар.

Съобщава се за оток при 6-9% от пациентите, лекувани с пиоглитазон в продължение на една година в контролирани клинични проучвания. Честотите на отока за групите на сравнителните продукти (сулфанилурейно производно, метформин) са 2-5%. Съобщенията по принцип са за лек до умерен оток, който обикновено не налага преустановяване на лечението.

Проведен е сборен анализ на нежеланите реакции под формата на костни фрактури от рандомизирани, контролирани със сравнителен продукт, двойнослепи клинични проучвания при повече от 8 100 пациенти от групите, лекувани с пиоглитазон, и при 7 400 пациенти от групите, лекуваните със сравнителен продукт, при продължителност на лечението до 3,5 години. По-висока честота на фрактури се наблюдава при приемащи пиоглитазон жени (2,6%), спрямо лекуваните със сравнителен продукт (1,7%). Не е наблюдавано повишаване на честотата на фрактурите при мъжете, лекувани с пиоглитазон (1,3%), спрямо лекуваните със сравнителен продукт (1,5%). При 3,5-годишното проучване PROactive, 44 от 870 (5,1%) лекувани с пиоглитазон пациентки получават фрактури, спрямо 23 от 905 (2,5%) пациентки, лекувани със сравнителен продукт. Не е наблюдавано повишаване на честотата на фрактурите при мъжете, лекувани с пиоглитазон (1,7%), спрямо лекуваните със сравнителен продукт (2,1%). В пост-маркетинговия период костни фрактури са съобщавани при пациенти мъже и жени (вж. точка 4.4).

При проучвания, контролирани с активен сравнителен продукт, средното увеличаване на теглото с пиоглитазон като монотерапия е 2-3 kg за една година. Тази стойност е подобна на наблюдаваната в групата на сулфанилурейно производно като активен сравнителен продукт. В проучвания на комбинирано лечение пиоглитазон, добавен към метформин, дава средно увеличаване на теглото с 1,5 kg за една година, а добавен към сулфанилурейно производно-2,8 kg. В групите със сравнителен продукт добавянето на сулфанилурейно производно към метформин води до средно наддаване на тегло с 1,3 kg, а добавянето на метформин към сулфанилурейно производно до средно спадане на тегло с 1,0 kg.

При клинични проучвания с пиоглитазон честотата на повишенията на ALT повече от три пъти над горната граница на нормата е равна на тази с плацебо, но по-малка от наблюдаваната при групите с метформин или сулфанилурейно производно като сравнителен продукт. Средните нива на чернодробните ензими се понижават при лечение с пиоглитазон. В постмаркетинговия опит се появяват редки случаи на повишени чернодробни ензими и хепатоцелуларна дисфункция. Макар и в много редки случаи, има съобщения за фатален изход без установена причинно-следствена връзка.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Липсват данни по отношение на предозирането на Incresync.

Алоглиптин

Най-високите дози алоглиптин, прилагани в клинични проучвания, са еднократни дози от 800 mg при здрави индивиди и дози от 400 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни при пациенти със захарен диабет тип 2 (еквивалентни съответно на 32 пъти и 16 пъти повече от препоръчителната дневна доза от 25 mg алоглиптин).

Пиоглитазон

При клинични проучвания пациенти са приемали пиоглитазон в по-високи дози от най- високата препоръчителна доза от 45 mg дневно. Максималната доза, за която се съобщава, е 120 mg дневно в продължение на четири дни, последвана от 180 mg дневно в продължение на седем дни, и не е свързана с някакви симптоми.

При комбиниране със сулфанилурейни производни или инсулин може да настъпи хипогликемия.

Лечение

В случай на предозиране трябва да се прилагат подходящи поддържащи мерки, както се налага от клиничния статус на пациента.

Минимални количества алоглиптин се отстраняват чрез хемодиализа (приблизително 7% от веществото се отстранява по време на 3-часова сесия за хемодиализа). Следователно хемодиализата е от малка клинична полза при предозиране. Не е известно дали алоглиптин се отстранява чрез перитонеална диализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства; комбинации от перорални лекарства, намаляващи кръвната захар.

ATC код: A10BD09.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Incresync комбинира две антихипергликемични лекарства с допълващи се и различни механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2: алоглиптин, инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4), и пиоглитазон от класа тиазолидиндиони. Проучвания при животински модели на диабет показват, че едновременното лечение с алоглиптин и пиоглитазон дава както адитивни, така и синергични подобрения в гликемичния контрол, повишено съдържание на инсулин и нормализирано разпределение на бета-клетките в панкреаса.

Алоглиптин

Алоглиптин е мощен и високоселективен инхибитор на DPP-4, над 10 000 пъти по-селективен за DPP-4 от другите свързани ензими, включително DPP-8 и DPP-9. DPP-4 е основният ензим, участващ в бързото разграждане на инкретин-хормоните, глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1)

иGIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид), които се освобождават от червата и нивата им се увеличават в отговор на хранене. GLP-1 и GIP повишават биосинтеза и секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса, а GLP-1 освен това потиска секрецията на глюкагон

ипроизводството на глюкоза в черния дроб. Алоглиптин следователно подобрява гликемичния контрол чрез глюкозозависим механизъм, с което се засилва освобождаването на инсулин, а нивата на глюкагон се потискат, когато нивата на глюкозата са високи.

Пиоглитазон

Ефектите на пиоглитазон вероятно се осъществяват чрез понижаване на инсулиновата резистентност. Пиоглитазон изглежда действа чрез активиране на специфични рецептори в ядрото (гама-рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор), което води до повишена чувствителност към инсулин на черния дроб, мастните и скелетно-мускулните клетки при животни. Доказано е, че лечението с пиоглитазон води до намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб и до повишаване на периферното изхвърляне на глюкоза в случай на инсулинова резистентност.

Гликемичният контрол на гладно и след нахранване се подобрява след лечение с пиоглитазон при пациенти със захарен диабет тип 2. Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаление на плазмените концентрации на инсулин както на гладно, така и след нахранване.

HOMA анализът показва, че пиоглитазон подобрява функцията на бета-клетките и освен това повишава чувствителността към инсулин. Двугодишни клинични проучвания показват поддържане на този ефект.

При едногодишни клинични проучвания пиоглитазон трайно показва статистически значимо намаление на съотношението aлбумин/креатинин в сравнение с изходната стойност.

Ефектът на пиоглитазон (45 mg монотерапия спрямо плацебо) е проучен в малко 18-седмично изпитване при пациенти с диабет тип 2. Пиоглитазон се свързва със значимо наддаване на тегло. Висцералната мастна тъкан значимо намалява, докато екстраабдоминалната мастна тъкан се увеличава. Подобни промени в разпределението на телесната мастна тъкан при пиоглитазон се придружават от подобрение на чувствителността към инсулин. При повечето клинични проучвания е наблюдавано намаление на общите плазмени триглицериди и на свободните мастни киселини, както и повишение на нивата на HDL-холестерола, в сравнение с плацебо, с леко, но не клинично значимо повишение на нивата на LDL-холестерола.

При клинични проучвания с продължителност до две години пиоглитазон намалява общите плазмени триглицериди и свободни мастни киселини и повишава нивата на HDL-холестерола, в сравнение с плацебо, на метформин или гликлазид. Пиоглитазон не причинява статистически значими повишения в нивата на LDL-холестерола, в сравнение с плацебо, докато понижаване се наблюдава при метформин и гликлазид. При едно 20-седмично проучване пиоглитазон намалява както триглицеридите на гладно, така и постпрандиалната хипертриглицеридемия, чрез ефект едновременно върху абсорбираните и синтезираните в черния дроб триглицериди. Тези ефекти са независими от ефектите на пиоглитазон върху гликемията и са статистически значимо различни спрямо глибенкламид.

Клинична ефикасност

Клиничните проучвания, проведени в подкрепа на ефикасността на Incresync, включват едновременното приложение на алоглиптин и пиоглитазон като отделни таблетки. Резултатите от проучвания за биоеквивалентност обаче показват, че филмираните таблетки Incresync са биоеквивалентни на съответстващите дози алоглиптин и пиоглитазон, прилагани едновременно като отделни таблетки.

Едновременното приложение на алоглиптин и пиоглитазон е проучено като двойна терапия при пациенти, които първоначално са лекувани само с пиоглитазон (със или без метформин или сулфанилурейно производно), и като допълваща терапия към метформин.

Прилагането на 25 mg алоглиптин при пациенти със захарен диабет тип 2 дава пиково инхибиране на DPP-4 в рамките на 1-2 часа, което надвишава 93% както след еднократна доза от 25 mg, така и след прием веднъж дневно в продължение на 14 дни. Инхибирането на DPP-4 остава над 81% на 24-я час след 14-дневен прием. Когато 4-часовите постпрандиални концентрации на глюкозата се усреднят за закуската, обяда и вечерята, 14-дневното лечение с 25 mg алоглиптин дава средно плацебо-коригирано намаление от -35,2 mg/dl в сравнение с изходното ниво.

Както самостоятелно, така и в комбинация с 30 mg пиоглитазон дозата от 25 mg алоглиптин значимо понижава постпрандиалната глюкоза и постпрандиалния глюкагон, като същевременно значимо повишава постпрандиалните нива на активния GLP-1 в седмица 16, в сравнение с плацебо (р < 0,05). Освен това 25 mg алоглиптин самостоятелно и в комбинация с 30 mg пиоглитазон води до статистически значимо (р < 0,001) понижаване на общите триглицериди в седмица 16, измерено чрез постпрандиалната нарастваща промяна на AUC(0-8) спрямо изходното ниво, в сравнение с плацебо.

Общо 3 504 пациенти със захарен диабет тип 2, включително 1 908 пациенти, лекувани с алоглиптин и пиоглитазон, участват в 4 фаза 3 двойнослепи, плацебо- или активно контролирани клинични проучвания, проведени с цел оценка на ефектите на едновременното приложение на алоглиптин и пиоглитазон върху гликемичния контрол и тяхната безопасност. В тези проучвания 312 от лекуваните с алоглиптин/пиоглитазон пациенти са на възраст ≥ 65 години. В проучванията са включени 1 269 пациенти с леко бъбречно увреждане и 161 пациенти с умерено бъбречно увреждане, лекувани с алоглиптин/пиоглитазон.

Като цяло лечението с препоръчителната дневна доза от 25 mg алоглиптин в комбинация с пиоглитазон подобрява гликемичния контрол. Това е определено от клинично значимо и статистически значимо понижаване на гликирания хемоглобин (HbA1c) и плазмената глюкоза на гладно, в сравнение с контролата от изходното ниво до крайната точка на проучването. Понижаването на HbA1c е подобно в различните подгрупи, включително за бъбречно увреждане, възраст, пол и индекс на телесна маса, а междурасовите различия (напр. между хора от бялата раса и представители на други раси) са малки. Клинично значимо понижаване на HbA1c в сравнение с контролите също се наблюдава независимо от изходната доза на фоновото лекарство. По-висока изходна стойност на HbA1c е свързана с по-голямо понижаване на HbA1c. По принцип ефектите на алоглиптин върху телесното тегло и липидите са били неутрални.

Алоглиптин като допълваща терапията към пиоглитазон

Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с пиоглитазон (средна доза = 35,0 mg, със или без метформин или сулфанилурейно производно) води до статистически значими подобрения спрямо изходните нива на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно в седмица 26, в сравнение с добавянето на плацебо (Таблица 5). Клинично значимо понижаване на HbA1c в сравнение с плацебо също се наблюдава за 25 mg алоглиптин, независимо от това дали пациентите са получавали едновременно терапия с метформин или сулфанилурейно производно. Значимо по-голям брой пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин (49,2%), в

сравнение с получаващите плацебо (34,0%), постигат таргетни нива на HbA1c ≤ 7,0% в седмица

26 (р = 0,004).

Алоглиптин като допълваща терапията към пиоглитазон плюс метформин

Добавянето на 25 mg алоглиптин веднъж дневно към терапия с 30 mg пиоглитазон в комбинация с метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 867,9 mg) води до подобрения спрямо изходното ниво на HbA1c в седмица 52, които са както с не по-малка ефективност, така и със статистическо превъзходство спрямо подобренията при терапия с 45 mg пиоглитазон в комбинация с метформинов хидрохлорид (средна доза = 1 847,6 mg, Таблица 6). Значимото понижаване на HbA1c, наблюдавано при 25 mg алоглиптин плюс 30 mg пиоглитазон и метформин, е трайно през целия 52-седмичен период на лечение, в сравнение с 45 mg пиоглитазон и метформин (р < 0,001 във всички времеви точки). Освен това, средната промяна спрямо изходното ниво на плазмената глюкоза на гладно в седмица 52 за 25 mg алоглиптин плюс 30 mg пиоглитазон и метформин е значимо по-голяма от тази за 45 mg пиоглитазон и метформин (р < 0,001). Значимо по-голям брой пациенти, получаващи 25 mg алоглиптин плюс 30 mg пиоглитазон и метформин (33,2%), в сравнение с получаващите 45 mg пиоглитазон и

метформин (21,3%), постигат таргетни нива на HbA1c ≤ 7,0% в седмица 52 (р < 0,001).

Таблица 5: Промяна в HbA1c (%) спрямо изходното ниво с алоглиптин 25 mg в седмица

по плацебо-контролирано проучване (FAS, LOCF)

Проучване

Средно

Средна

Коригирана спрямо плацебо

 

изходн

промяна

промяна спрямо изходното

 

о ниво

спрямо

ниво на HbA1c (%)

 

на

изходното

(2-странен

 

HbA1c

ниво на

95% CI)

(%)HbA1c

(SD)

(%)(SE)

Плацебо-контролирани проучвания на комбинирана терапия с добавено лекарство

Алоглиптин 25 mg веднъж дневно

8,01

-0,80

-0,61*

с пиоглитазон ± метформин или

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

сулфанилурейно производно

 

 

 

(n=195)

 

 

 

FAS = пълен набор от анализи

LOCF = последно проведено екстраполирано наблюдение

Средни стойности на най-малките квадрати, коригирани за предшестващия статус на антихипергликемичната терапия и изходните стойности

* p<0,001 в сравнение с плацебо или плацебо+комбинирано лечение

Таблица 6: Промяна в HbA1c (%) спрямо изходното ниво с алоглиптин 25 mg

по активно контролирано проучване (PPS, LOCF)

Проучване

Средно

Средна

Коригирана

 

изходно

промяна

спрямо

 

ниво на

спрямо

лечението

 

HbA1c

изходното

промяна спрямо

 

(%) (SD)

ниво на

изходното ниво

 

 

HbA1c (%)

на HbA1c (%)

 

 

(SE)

(1-странен CI)

Проучвания на комбинирана терапия с добавено лекарство

Алоглиптин 25 mg веднъж дневно с

пиоглитазон плюс метформин спрямо титриран пиоглитазон + метформин

Промяна в седмица 26

8,25

-0,89

-0.47*

(n=303)

Промяна в седмица 52

(0,820)

(0,042)

(-безкрайност, -0,35)

8,25

-0,70

 

(n=303)

-0.42*

 

(0,820)

(0,048)

(-безкрайност, -0,28)

PPS = набор по протокол

LOCF = последно проведено екстраполирано наблюдение

* Статистически демонстрирани не по-малка ефикасност и превъзходство

Средни стойности на най-малките квадрати, коригирани за предшестващия статус на антихипергликемичната терапия и изходните стойности

Пациенти с бъбречно увреждане

Incresync не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа (вж. точка 4.2).

Старческа възраст (≥ 65 години)

Ефикасността и безопасността на препоръчителните дози алоглиптин и пиоглитазон в подгрупа от пациенти със захарен диабет тип 2 и възраст ≥ 65 години са прегледани и е установено, че съответстват на профила, получен при пациенти на възраст < 65 години.

Клинична безопасност

Безопасност по отношение на сърдечно-съдовата система

В сборен анализ на данните от 13 проучвания общите честоти на сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален инсулт са били сравними при пациенти на лечение с 25 mg алоглиптин, активна контрола или плацебо.

Освен това е проведено проспективно рандомизирано проучване по отношение безопасност за сърдечно-съдови резултати при 5 380 пациенти с висок фонов сърдечно-съдов риск, за да се изследва ефекта от алоглиптин спрямо плацебо (когато се прибави към стандартно лечение)

върху големи нежелани сърдечно-съдови събития (major adverse cardiovascular events, MACE),

включително времето до първо настъпване на събитие в съставната крайна точка от сърдечно- съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален инсулт при пациенти със скорошно (15 до 90 дни) остро коронарно събитие. На изходно ниво пациентите са били на средна възраст 61 години, средна давност на диабета 9,2 години и средна стойност на HbA1c 8,0%.

Проучването демонстрира, че алоглиптин не повишава риска от настъпване на MACE спрямо плацебо [Коефициент на риск: 0,96; 1-странен 99% доверителен интервал: 0-1,16]. В групата на алоглиптин при 11,3% от пациентите е възникнало MACE спрямо 11,8% от пациентите в групата на пласебо.

Таблица 7. MACE, съобщени в проучването за сърдечно-

съдови резултати

 

Брой пациенти (%)

 

Алоглипт

 

 

ин

Плацебо

 

25 mg

 

 

N=2 701

N=2 679

 

 

 

Основна съставна крайна точка

 

 

[Първо събитие на СС смърт,

305 (11,3)

316 (11,8)

нефатален МИ и нефатален

 

 

инсулт]

 

 

Сърдечно-съдова смърт*

89 (3,3)

111 (4,1)

Нефатален инфаркт на

187 (6,9)

173 (6,5)

миокарда

 

 

Нефатален инсулт

29 (1,1)

32 (1,2)

*Общо има 153 участници (5,7%) в групата с алоглиптин и 173 участници (6,5%) в групата с плацебо, които са починали (смъртност по всякакви причини).

Има 703 пациенти, при които е настъпило събитие в рамките на вторичната съставна точка MACE (първо събитие на сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт и реваскуларизация по спешност поради нестабилна стенокардия). В групата с алоглиптин при 12,7% (344 участници) е настъпило събитие в рамките на вторичната съставна точка MACE, спрямо 13,4% (359 участници) в групата с плацебо [Коефициент на риск = 0,95; 1-странен 99% доверителен интервал: 0-1,14].

В контролирани клинични проучвания честотата на съобщенията за сърдечна недостатъчност при лечение с пиоглитазон е същата като в групите за лечение с плацебо, метформин и сулфанилурейно производно, но се повишава при включване в комбинирана терапия с инсулин.

В проучване с краен резултат при пациенти с предхождащо значимо заболяване на големите съдове, честотата на тежката сърдечна недостатъчност е с 1,6% по-висока при поиоглитазон, в сравнение с плацебо, когато се добавя към терапия, включваща инсулин. Това, обаче, не довежда до повишаване на смъртността в това проучване. За сърдечна недостатъчност се съобщава рядко след пускането в продажба на пиоглитазон, но тя е по-честа при използване на пиоглитазон в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност.

При PROactive, проучване с краен сърдечно-съдов резултат, 5 238 пациенти със захарен диабет тип 2 и предхождащо значимо заболяване на големите съдове са рандомизирани за прием на пиоглитазон или плацебо, добавени към съществуваща антидиабетна и сърдечно-съдова терапия, за период до 3,5 години. Проучваната популация е със средна възраст 62 години и средна продължителност на заболяването от диабет 9,5 години. Приблизително една трета от пациентите приемат инсулин в комбинация с метформин и/или сулфанилурейно производно. За да бъдат одобрени за участие, пациентите е трябвало да имат едно или повече от следните: инфаркт на миокарда, инсулт, перкутанна сърдечна интервенция или коронарен байпас, остър коронарен синдром, исхемична болест на сърцето или обструктивно заболяване на периферните артерии. Почти половината от пациентите са имали предходен инфаркт на миокарда, а приблизително 20% са прекарали инсулт. Приблизително половината от проучваната популация е имала най-малко два от сърдечно-съдовите анамнестични критерии за участие. Почти всички участници (95%) са приемали лекарствени продукти за сърдечно-съдови заболявания (бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), антагонисти на ангиотензин II, блокери на калциевите канали, нитрати, диуретици, аспирин, статини, фибрати).

Независимо от неуспеха на проучването по отношение на първичната крайна точка, която е съставена от смъртност по всякакви причини, нефатален инфаркт на миокарда, инсулт, остър коронарен синдром, обширна ампутация на крак, коронарна реваскуларизация и реваскуларизация на крак, резултатите показват, че няма дългосрочни съображения във връзка със сърдечно-съдовата система по отношение на употребата на пиоглитазон. Честотите на поява на отоци, наддаването на тегло и сърдечната недостатъчност обаче са повишени. Не е наблюдавано повишение на смъртността от сърдечна недостатъчност.

Хипогликемия

В обобщен анализ на данните от 12 проучвания общата честота на епизодите на хипогликемия е по-ниска при пациенти, лекувани с 25 mg алоглиптин, отколкото при пациенти, лекувани с 12,5 mgалоглиптин, активна контрола или плацебо (съответно 3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%). По-голямата част от тези епизоди са леки до умерени по интензитет. Общата честота на епизодите на тежка хипогликемия е сравнима при пациенти, лекувани с 25 mgалоглиптин или 12,5 mgалоглиптин, и е по-ниска от честотата при пациенти, лекувани с активен контрол или плацебо (съответно 0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%). В проспективното рандомизирано контролирано проучване по отношение на сърдечно-съдови резултати съобщените от изследователите събития на хипогликемия са подобни при пациенти, получаващи плацебо (6,5%) и пациенти, получаващи алоглиптин (6,7%) в допълнение към стандартното лечение.

Клинично изпитване на алоглиптин като допълваща терапия към пиоглитазон показва, че няма клинично значимо повишение на честотата на хипогликемия в сравнение с плацебо. Честотата на хипогликемия е по-висока, когато алоглиптин е използван като тройна терапия с пиоглитазон и метформин (в сравнение с активна контрола). Това е наблюдавано и при други инхибитори на DPP-4.

Пациенти (≥ 65 години) със захарен диабет тип 2 се считат за по-податливи на епизоди на хипогликемия, отколкото пациенти на възраст < 65 години. В обобщен анализ на данните от 12 проучвания общата честота на епизодите на хипогликемия при пациенти на възраст

≥ 65години, лекувани с 25 mg алоглиптин (3,8%), е подобна на тази при пациенти на възраст

< 65 години (3,6%).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Incresync във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Резултатите от проучвания за биоеквивалентност показват, че филмираните таблетки Incresync са биоеквивалентни на съответстващите дози алоглиптин и пиоглитазон, прилагани едновременно като отделни таблетки.

Едновременното приложение на 25 mg алоглиптин веднъж дневно и 45 mg пиоглитазон веднъж дневно в продължение на 12 дни при здрави индивиди няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на алоглиптин, пиоглитазон или техните активни метаболити.

Приложението на Incresync с храна не води до промяна в общата експозиция на алоглиптин или пиоглитазон. Incresync следователно може да се прилага със или без храна.

В тази точка са изложени накратко фармакокинетичните свойства на отделните съставки на Incresync (алоглиптин/пиоглитазон), както са посочени в съответната им Кратка характеристика на продукта.

Алоглиптин

Доказано е, че фармакокинетиката на алоглиптин е сходна при здрави индивиди и при пациенти със захарен диабет тип 2.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на алоглиптин е приблизително 100%.

Прилагането заедно с храна с високо съдържание на мазнини не води до промяна в общата и пиковата експозиция на алоглиптин. Алоглиптин следователно може да се прилага със или без храна.

След прилагане на единични перорални дози до 800 mg при здрави индивиди алоглиптин се абсорбира бързо с пикови плазмени концентрации, настъпващи 1 до 2 часа (медианно Tmax) след приема.

Не е наблюдавано клинично значимо кумулиране след многократен прием както при здрави индивиди, така и при пациенти със захарен диабет тип 2.

Общата и пиковата експозиция на алоглиптин се повишават пропорционално при еднократни дози от 6,25 mg до 100 mg алоглиптин (покриващи диапазона на терапевтичната доза). Коефициентът на вариация между различните индивиди е малък за AUC на алоглиптин (17%).

Разпределение

След еднократна интравенозна доза от 12,5 mg алоглиптин при здрави индивиди обемът на разпределение през терминалната фаза е 417 l, което показва, че лекарството е добре разпределено в тъканите.

Алоглиптин е 20-30% свързан с плазмените протеини.

Биотрансформация

Алоглиптин не претърпява екстензивен метаболизъм – 60-70% от дозата се екскретира като непроменено лекарство в урината.

Два второстепенни метаболита са открити след прилагане на перорална доза [14C] алоглиптин-N-деметилиран алоглиптин, M-I (< 1% от изходното съединение) и N-ацетилиран алоглиптин, M-II (< 6% от изходното съединение). M-I е активен метаболит и е високоселективен инхибитор на DPP-4, подобно на алоглиптин; M-II не показва каквато и да е инхибиторна активност спрямо DPP-4 или други DPP-свързани ензими. In vitro данни показват, че CYP2D6 и CYP3A4 допринасят за ограниченото метаболизиране на алоглиптин.

In vitro проучвания показват, че алоглиптин не индуцира CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9 и не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 при концентрации, постигнати с препоръчителната дневна доза от 25 mg алоглиптин. Проучвания in vitro са показали, че алоглиптин е слаб индуктор на CYP3A4, но няма данни, които показат, че алоглиптин индуцира CYP3A4 в проучвания in vivo.

В проучвания in vitro алоглиптин не е бил инхибитор на следните бъбречни транспортери: OAT1, OAT3 и OCT2.

Алоглиптин съществува предимно под формата на своя (R)-енантиомер (> 99%) и претърпява слабо или никакво хирално превръщане in vivo в (S)-енантиомера. (S)-енантиомерът е неоткриваем при терапевтични дози.

Елиминиране

Алоглиптин се елиминира със среден терминален полуживот (T1/2) приблизително 21 часа.

След прилагане на перорална доза [14C] алоглиптин 76% от общата радиоактивност се елиминира в урината, а 13% се открива в изпражненията.

Средният бъбречен клирънс на алоглиптин (170 ml/min) е по-голям от средната приблизителна скорост на гломерулна филтрация (около 120 ml/min), което предполага активна бъбречна екскреция в някаква степен.

Зависимост от времето

Общата експозиция (AUC(0-inf)) на алоглиптин след прилагане на единична доза е подобна на експозицията по време на един интервал на прилагане (AUC(0-24)) след 6 дни на прием веднъж дневно. Това показва липса на зависимост от времето в кинетиката на алоглиптин след многократно прилагане.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Единична доза от 50 mg алоглиптин е прилагана на четири групи пациенти с различни степени на бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCl) по формулата на Cockcroft-Gault): лека

(CrCl = > 50 до ≤ 80 ml/min), умерена (CrCl = ≥ 30 до ≤ 50 ml/min), тежка (CrCl = < 30 ml/min) и

терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа.

Приблизително 1,7-кратно увеличение на AUC за алоглиптин е наблюдавано при пациенти с леко бъбречно увреждане. Въпреки това, тъй като разпределението на стойностите на AUC за алоглиптин при тези пациенти е в същия диапазон както при участниците от контролната група, не е необходима корекция на дозата на алоглиптин и Incresync за пациенти с леко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, или с терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа е наблюдавано съответно приблизително 2- и 4-кратно повишаване на системната експозиция на алоглиптин. (Пациенти с терминална бъбречна недостатъчност се подлагат на хемодиализа веднага след приема на алоглиптин. На базата на средните концентрации в диализата е установено, че около 7% от лекарството се отстранява по време на 3-часова сесия за хемодиализа). Следователно, за да се поддържа системна експозиция на алоглиптин, сходна с наблюдаваната при пациенти с нормална бъбречна функция, по-ниски дози алоглиптин трябва да се използват при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа (вж. по-горе и точка

4.2).

Чернодробно увреждане

Общата експозиция на алоглиптин е приблизително 10% по-ниска, а пиковата експозиция е приблизително 8% по-ниска при пациенти с умерено чернодробно увреждане в сравнение с индивиди от контролната група. Величината на това намаляване не се счита за клинично значима. Следователно не е необходима корекция на дозата на алоглиптин при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (общ сбор от 5 до 9 точки по скалата на Child-Pugh). Алоглиптин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ сбор > 9 точки по скалата на Child-Pugh).

Възраст, пол, раса, телесно тегло

Възрастта (65-81 години), полът, расата (бели, чернокожи и азиатци) и телесното тегло нямат никакъв клинично значим ефект върху фармакокинетиката на алоглиптин. Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на алоглиптин при деца и юноши на възраст < 18 години все още не е установена. Липсват данни (вж. точка 4.2).

Пиоглитазон

Абсорбция

Пиоглитазон се абсорбира бързо след перорално приложение, като пикови серумни концентрация на непроменения пиоглитазон се достигат обикновено 2 часа след приложението. Пропорционални повишения на серумната концентрация са наблюдавани при дози от 2-60 mg. Стационарно състояние се постига след 4-7 дни прилагане. Многократното прилагане не води до кумулиране на съединението или метаболитите. Абсорбцията не се повлиява от прием на храна. Абсолютната бионаличност е над 80%.

Разпределение

Приблизителният обем на разпределение при хора е 19 l.

Пиоглитазон и всички активни метаболити се свързват в голяма степен с плазмените протеини

(> 99%).

Биотрансформация

Пиоглитазон се подлага на екстензивен мeтаболизъм в черния дроб чрез хидроксилиране на алифатни метиленови групи. Това става предимно чрез цитохром P450 2C8, въпреки че и други изоформи могат да участват в по-малка степен. Три от идентифицираните шест метаболита са активни (M-II, M-III и M-IV). Като се вземат под внимание активността, концентрациите и

свързването с протеини, пиоглитазон и метаболит M-III имат еднакъв принос за ефикасността. На тази база приносът на M-IV за ефикасността е приблизително три пъти повече от този на пиоглитазон, докато относителната ефикасност на M-II е минимална.

In vitro проучвания не показват данни за инхибиране на никакъв субтип на цитохром P450 от пиоглитазон. Липсва индуциране на главните индуцируеми P450 изоензими 1A, 2C8/9 и 3A4 при хора.

Проучвания за взаимодействията показват, че пиоглитазон няма значим ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон или метформин. Има съобщения, че едновременното приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром P450 2C8) или с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) съответно повишава или понижава серумната концентрация на пиоглитазон (вж. точка 4.5).

Елиминиране

След перорално приложение на белязан с изотоп пиоглитазон при хора той се установява главно в изпражненията (55%) и в по-малка степен в урината (45%). При животни само малка част непроменения пиоглитазон може да се открие в урината или изпражненията. Средният елиминационен полуживот в серума на непроменения пиоглитазон при хора е 5 дo 6 часа, а на всичките му активни метаболити от 16 дo 23 часа.

Специални популации

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане серумните концентрации на пиоглитазон и неговите метаболити са по-ниски от тези при индивиди с нормална бъбречна функция, но клирънсът при перорално приложение на изходното вещество е подобен. Следователно концентрацията на свободния (несвързан) пиоглитазон е непроменена (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Общата серумна концентрация на пиоглитазон е непроменена, но с увеличен обем на разпределение. Поради това присъщият клирънс е намален, като едновременно с това фракцията несвързан пиоглитазон е по-голяма.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Фармакокинетиката при стационарно състояние е подобна при пациенти на възраст 65 и повече години и при млади индивиди (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на пиоглитазон при деца и юноши на възраст < 18 години все още не е установена. Липсват данни (вж. точка 4.2).

Incresync

Специални популации

Бъбречно увреждане

При пациенти с умерено бъбречно увреждане Incresync 12,5 mg/30 mg или 12,5 mg/45 mg трябва да се прилага веднъж дневно. Incresync не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа. Не е необходима корекция на дозата на Incresync за пациенти с леко бъбречно увреждане (вж. точка

4.2).

Чернодробно увреждане

Поради пиоглитазоновата си съставка Incresync не трябва да се използва при пациенти с чернодробно нарушение (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Проучвания при животни с продължителност до 13 седмици са проведени с комбинираните вещества в Incresync.

Едновременното лечение с алоглиптин и пиоглитазон не създава нови токсичности и не обостря никакви свързани с пиоглитазон находки. Не са наблюдавани ефекти върху токсикокинетиката на което и да е от двете съединения.

Комбинираното лечение с алоглиптин и пиоглитазон при бременни плъхове леко засилва свързаните с пиоглитазон ефекти по отношение на фетуса на забавяне на растежа и изменения във вътрешните органи, но не индуцира ембриофетална смъртност или тератогенност.

Следващите данни са находки от проучвания, проведени с алоглиптин или пиоглитазон поотделно.

Алоглиптин

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност и токсичност.

Дозата, при която не се наблюдава нежелан ефект (NOAEL) в проучванията за токсичност при многократно прилагане на плъхове и кучета с продължителност съответно до 26 и 39 седмици дава граници за експозиция, които са приблизително съответно 147 и 227 пъти над експозицията при хора при препоръчителната дневна доза от 25 mg алоглиптин.

Алоглиптин не е генотоксичен при стандартен набор от in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност.

Алоглиптин не е карциногенен при 2-годишни проучвания за карциногенност, проведени при плъхове и мишки. Минимална до лека преходноклетъчна хиперплазия е наблюдавана в пикочния мехур на мъжки плъхове при най-ниската доза (27-кратната експозиция при хора) без установяване на ясен NOEL (доза, при която не се наблюдава ефект).

Не са наблюдавани нежелани ефекти на алоглиптин върху фертилитета, репродуктивните качества или ранното ембрионално развитие при плъхове със системна експозиция много над експозицията при хора при препоръчителната доза. Въпреки че фертилитетът не е засегнат, слабо статистическо повишение в броя на абнормните сперматозоиди е наблюдавано при мъжките животни с експозиция много над експозицията при хора при препоръчителната доза.

Алоглиптин преминава през плацентата при плъхове.

Алоглиптин не е тератогенен при плъхове или зайци със системна експозиция при NOAEL много над експозицията при хора при препоръчителната доза. По-високи дози на алоглиптин не са тератогенни, но водят до токсичност за майката и са свързани със забавена и/или липсваща осификация на костите и с намалено телесно тегло на фетусите.

При проучвания на пре- и постнаталното развитие при плъхове, експозиция много над експозицията при хора при препоръчителната доза, не уврежда развиващия се ембрион и не засяга растежа и развитието на потомството. По-високи дози алоглиптин намаляват телесното

тегло на потомството и упражняват някои ефекти върху развитието, считани за вторични по отношения на малкото телесно тегло.

Проучванията при плъхове с лактация показват, че алоглиптин се екскретира в млякото.

Не са наблюдавани свързани с алоглиптин ефекти при млади плъхове след многократно прилагане на дозата в продължение на 4 и 8 седмици.

Пиоглитазон

При токсикологични проучвания постоянно се установяват увеличен плазмен обем с разреждане на кръвта, анемия и обратима ексцентрична сърдечна хипертрофия след многократно приложение при мишки, плъхове, кучета и маймуни. Освен това са наблюдавани повишено мастно отлагане и инфилтрация. Тези резултати са наблюдавани при различни животински видове при плазмени концентрации ≤ 4-кратната клинична експозиция. Ограничаване на феталния растеж е наблюдавано в проучвания при животни с пиоглитазон. Това се отдава на действието на пиоглитазон за намаляване на майчината хиперинсулинемия и повишената инсулинова резистентност, която настъпва по време на бременност, като по този начин се намалява наличното количество метаболитни субстрати за растежа на фетуса.

Пиоглитазон не показва генотоксичен потенциал при обширен набор от in vivo и in vitro тестове за генотоксичност. Повишена честота на хиперплазия (мъжки и женски животни) и тумори (мъжки животни) на епитела на пикочния мехур е наблюдавана при плъхове, третирани с пиоглитазон за период до 2 години.

Образуването и наличието на камъни в пикочната система с последващо възпаление и хиперплазия се разглеждат като физиологична основа на наблюдавания туморогенен отговор при мъжки плъхове. 24-месечно проучване на механизма при мъжки плъхове показва, че прилагането на пиоглитазон води до повишена честота на хиперпластични промени в пикочния мехур. Подкиселяване чрез храната значимо намалява честотата, но не преустановява появата на тумори. Наличието на микрокристали усилва хиперпластичния отговор, но не се приема като основна причина за хиперпластични промени. Значението за хора на туморогенните находки при мъжки плъхове не може да бъде изключено.

Липсва туморогенен отговор при мишки и от двата пола. Хиперплазия на пикочния мехур не е наблюдавана при кучета или маймуни, третирани с пиоглитазон за период до 12 месеца.

Третиране с два други тиазолидиндиона увеличава туморната мултипликация в дебелото черво при животински модел на фамилна аденоматозна полипоза. Значението на тази находка не е известно.

Оценка на риска за околната среда (ERA)

Не се очаква въздействие върху околната среда от клиничната употреба на пиоглитазон.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Манитол Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Лактоза монохидрат Филмово покритие

12,5 mg/30 mg

 

25 mg/30 mg

Incresync

Incresync

филмирани

 

филмирани

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

таблетки

 

таблетки

филмирани

филмирани

 

 

 

таблетки

таблетки

Хипромелоза

 

Хипромелоза

Хипромелоза

Хипромелоза

Талк

 

Талк

Талк

Талк

Титанов диоксид

 

Титанов диоксид

Титанов диоксид

Титанов диоксид

(E171)

 

(E171)

(E171)

(E171)

Макрогол 8000

 

Макрогол 8000

Макрогол 8000

Макрогол 8000

Железен оксид,

 

Железен оксид,

Железен оксид,

Железен оксид,

червен (E172)

 

червен (E172)

червен (E172)

червен (E172)

Железен оксид, жълт

 

 

Железен оксид, жълт

 

(E172)

 

 

(E172)

 

Мастило за отпечатване

 

 

 

 

 

 

 

12,5 mg/30 mg

 

25 mg/30 mg

Incresync

Incresync

филмирани

 

филмирани

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

таблетки

 

таблетки

филмирани

филмирани

 

 

 

таблетки

таблетки

Шеллак

 

Шеллак

Шеллак

Шеллак

Железен оксид,

 

Железен оксид,

Железен оксид, черен

Железен оксид, черен

червен (Е172)

 

червен (Е172)

(E172)

(E172)

Карнаубски восък

 

Карнаубски восък

 

 

Глицеролов

 

Глицеролов

 

 

моноолеат

 

моноолеат

 

 

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери от найлон/алуминий/поливинилхлорид (PVC) с алуминиево покритие. Опаковки с 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/842/001-036

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19/09/2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта