Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inflectra (infliximab) – кратка характеристика на продукта - L04AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоInflectra
ATC кодL04AB02
Веществоinfliximab
ПроизводителHospira UK Limited

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Inflectra 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа 100 mg инфликсимаб (infliximab)*. След разтваряне всеки милилитър съдържа 10 mg инфликсимаб.

* Инфликсимаб е химерно човешко-мише моноклонално антитяло от клас IgG1, получено в миши хибридомни клетки чрез рекомбинантна ДНК-технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор

Прахът е с бял цвят.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

Inflectra, в комбинация с метотрексат, е показан за намаляване на признаците и симптомите, както и постигане на подобрение във физическата функция, при:

възрастни пациенти с активна болест с недостатъчен отговор на лечението с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD), включително и метотрексат.

възрастни пациенти с тежка, активна и прогресираща болест, които не са лекувани с

метотрексат или други DMARD.

При тези пациенти се наблюдава забавяне на прогресията на ставното увреждане, което се доказва рентгенографски (вж. точка 5.1).

Болест на Crohn при възрастни

Inflectra е показан за:

Лечение на средно тежка до тежка болест на Crohn в активен стадий, при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на проведен цялостен курс на терапия с кортикостероиди и/или имуносупресори в максимална доза; или такива, които не понасят или при които има медицински противопоказания за такава терапия.

Лечение на фистулизираща болест на Crohn в активен стадий при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на цялостен курс на стандартна терапия (включително с приложение на антибиотици, дрениране и имуносупресираща терапия).

Болест на Crohn при деца

Inflectra е показан за лечение на тежка болест на Crohn в активен стадий при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години, които не са отговорили на стандартна терапия, включваща

кортикостероид, имуномодулатор и първична хранителна терапия или които проявяват непоносимост, или при които има противопоказания за такава терапия. Проучванията с използването на инфликсимаб са правени само при съвместното му приложение със стандартна имуносупресираща терапия.

Улцерозен колит

Inflectra е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на стандартна терапия, включително и с кортикостероиди, 6-меркаптопурин (6-MP) или азатиоприн (AZA), или такива, които не понасят, или при които има противопоказания за такава терапия.

Улцерозен колит при деца

Inflectra е показан за лечение на тежък активен улцерозен колит при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години, с недостатъчен отговор на стандартна терапия, включително с кортикостероиди и 6-MP или AZA, или такива при които има непоносимост към или медицински противопоказания за такава терапия.

Анкилозиращ спондилит

Inflectra е показан за лечение на тежък, активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти, които са с недостатъчен отговор на стандартна терапия.

Псориатичен артрит

Inflectra е показан за лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на предшестваща терапия с DMARD.

Inflectra трябва да се прилага:

или в комбинация с метотрексат

или самостоятелно при пациенти с непоносимост към метотрексат, или при които лечението с метотрексат е противопоказано

Доказано е, че инфликсимаб подобрява физическата функция на пациенти с псориатичен артрит и забавя скоростта на прогресия на периферното ставно увреждане, измерено рентгенографски, при пациенти с полиартритни симетрични форми на болестта (вж. точка 5.1).

Псориазис

Inflectra е показан за лечение на умерено тежък до тежък псориазис с плаки при възрастни пациенти, които не отговарят, имат противопоказания или непоносимост към лечение с други системни препарати, включително циклоспорин, метотрексат или псорален ултравиолет-А (psoralen ultra-violet A – PUVA) (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Inflectra трябва да се започва и провежда под контрола на квалифициран специалист в съответната област, с опит в диагнозата и лечението на ревматоиден артрит, възпалителни заболявания на червата, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит или псориазис. Inflectra трябва да се прилага интравенозно. Инфузията на Inflectra трябва да се прави от квалифициран специалист, обучен да разпознава свързани с инфузията реакции. На пациентите, които са на лечение с Inflectra, трябва да се предостави листовката за пациента и специална сигнална карта на пациента.

По време на лечението с Inflectra трябва да се оптимизира дозата на други продукти, които се прилагат съвместно с него – напр. кортикостероиди и имуносупресори.

Дозировка

Възрастни (≥ 18 години)

Ревматоиден артрит

3 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии в доза 3 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, след което – на всеки 8 седмици.

Inflectra трябва да се прилага едновременно с метотрексат.

Наличните данни показват, че клиничен отговор обикновено се постига до 12 седмици от началото на лечението. При пациенти с недостатъчен отговор или загуба на отговор след края на този период, може да се обсъди постепенно повишаване на дозата с приблизително по

1,5 mg/kg до максимална доза 7,5 mg/kg веднъж на всеки 8 седмици. Като алтернатива може да се обсъди и приложение в доза 3 mg/kg на всеки 4 седмици. Ако се постигне добър отговор, лечението на пациента трябва да продължи с избраната доза или при избраните интервали. Продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно при пациенти, при които няма данни за терапевтично повлияване през първите 12 седмици от лечението или след корекция на дозата.

Средно тежка до тежка болест на Crohn в активен стадий

5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителна инфузия в доза 5 mg/kg

2 седмици след първата инфузия. При липса на повлияване след вливане на 2 дози, лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с инфликсимаб при пациенти, които не се повлияват в рамките на 6 седмици от първата инфузия.

При пациентите, които отговорят на лечението, алтернативните стратегии за продължаване на лечението са:

Поддържащо лечение: допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 6-та седмица след първата инфузия, след което – на всеки 8 седмици или

Повторен курс: Инфузия на 5 mg/kg, ако признаците и симптомите на болестта рецидивират (вж. „Повторен курс” по-долу, както и точка 4.4).

Макар да липсват сравнителни данни, ограничените данни при пациенти, първоначално повлияли се от лечение в доза 5 mg/kg, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, показват, че при някои пациенти отговорът може да се възстанови с повишаване на дозата (вж. точка 5.1). Продължаването на терапията трябва да се обмисли много внимателно при пациенти, при които не се наблюдава терапевтичен ефект след коригиране на дозата.

Фистулизираща активна болест на Crohn

Доза от 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия. Ако пациентът не отговори след тези 3 дози, лечението с инфликсимаб не трябва да се продължава.

При пациенти, които отговарят на лечението, алтернативните стратегии за продължаване на лечението са:

Поддържащо лечение: Допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици или

Повторен курс: Инфузия в доза 5 mg/kg, ако признаците и симптомите на болестта рецидивират, последвани от инфузии в доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици (вж. „Повторен курс” по-долу, както и точка 4.4).

Макар да липсват сравнителни данни, ограничените данни при пациенти, първоначално повлияли се от лечение в доза 5 mg/kg, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, показват, че при някои пациенти повлияването може да се възстанови с повишаване на дозата (вж. точка 5.1). Продължаването на терапията трябва да се обмисли много внимателно при пациенти, при които не се наблюдава терапевтичен ефект след коригиране на дозата.

Опитът с повторни курсове при рецидив на признаците и симптомите на болест на Crohn е ограничен и няма сравнителни данни за съотношението полза/риск при алтернативните стратегии за продължаване на лечението.

Улцерозен колит

5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици.

Наличните данни говорят, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 14 седмици от началото на лечението, т.е. след третата доза. При пациенти, при които през този период няма данни за терапевтичен ефект, продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно.

Анкилозиращ спондилит

5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 6 до 8 седмици. Ако пациентът не отговори в рамките на 6 седмици (т.е. след втората доза), лечението с инфликсимаб не трябва да продължава.

Псориатичен артрит

5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици.

Псориазис

5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Ако пациентът не отговори в рамките на 14 седмици (т.е. след четвъртата доза), лечението с инфликсимаб не трябва да продължава.

Повторен курс при болест на Crohn и ревматоиден артрит

Ако признаците и симптомите на болестта рецидивират, може да се започне нов курс с инфликсимаб в рамките на 16 седмици след последната инфузия. В клиничните проучвания са наблюдавани реакции на забавена свръхчувствителност, които са били нечести и са се проявявали след периоди без прием на инфликсимаб, по-малки от 1 година (вж. точки 4.4 и 4.8). Безопасността и ефикасността при повторен курс след период без прием на инфликсимаб, по-дълъг от 16 седмици, не са установени. Това важи както за пациенти с болест на Crohn, така и за пациенти с ревматоиден артрит.

Повторен курс при улцерозен колит Безопасността и ефикасността на повторен курс, извън схемата на прилагане на инфузия на

всеки 8 седмици, не са установени (вж. точки 4.4 и 4.8).

Повторен курс при анкилозиращ спондилит Безопасността и ефикасността на повторен курс, извън схемата на прилагане на инфузия на

всеки 6 до 8 седмици, не са установени (вж. точки 4.4 и 4.8).

Повторен курс при псориатичен артрит Безопасността и ефикасността на повторен курс, извън схемата на прилагане на инфузия на

всеки 8 седмици, не са установени (вж. точки 4.4 и 4.8).

Повторен курс при псориазис Ограниченият опит от повторен курс на лечение при псориазис с еднократна доза инфликсимаб

след интервал от 20 седмици показва, че ефикасността намалява, а честотата на развитие на леки до умерени инфузионни реакции нараства в сравнение с началната индукционна терапия

(вж. точка 5.1).

Ограниченият опит от повторен курс на лечение след обостряне на заболяването, чрез реиндукционен режим, предполага повишена честота на инфузионни реакции, включително и сериозни, в сравнение с 8-седмично поддържащо лечение (вж. точка 4.8).

Повторен курс за всички показания Не се препоръчва реиндукционен режим, в случай че поддържащото лечение е прекъснато и се

налага то да бъде започнато отново (вж. точка 4.8). При това положение лечението трябва да започне отново с еднократна доза Inflectra, последвана от описаните по-горе препоръки за поддържащи дози.

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Не са провеждани специфични проучвания на Inflectra при пациенти в старческа възраст. В клинични проучвания не са наблюдавани големи свързани с възрастта разлики в клирънса и обема на разпределение. Не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2). За повече информация относно безопасността на Inflectra при пациенти в старческа възраст вижте точки 4.4 и 4.8.

Нарушена бъбречна и/или чернодробна функция

Inflectra не е проучван при тези пациентски популации. Препоръки за дозировката не могат да бъдат направени (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Болест на Crohn (6 до 17 години)

5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с инфликсимаб при деца и юноши, неотговорили в рамките на 10 седмици от започване на лечението (вж. точка 5.1).

При някои пациенти за поддържане на клиничния ефект може да са необходими по-къси интервали между инфузиите, докато при други може да са достатъчни и по-дълги интервали. Пациенти, при които са били скъсени дозовите интервали до по-малко от 8 седмици, може да са с повишен риск от нежелани реакции. При тези пациенти, при които не се отчита допълнителна терапевтична полза след смяната на дозовите интервали, такава продължителна терапия с по-къси дозови интервали трябва внимателно да се обмисли.

Безопасността и ефикасността на Inflectra не са проучени при деца под 6-годишна възраст с болест на Crohn. Наличните към момента фармакокинетични данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката при деца на възраст под 6 години не могат да бъдат направени.

Улцерозен колит (от 6 до 17 години)

5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии от 5 mg/kg, на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни не подкрепят продължаване на лечението с инфликсимаб при педиатрични пациенти, неотговорили в рамките на първите 8 седмици от започване на лечението (вж. точка 5.1).

Безопасността и ефикасността на Inflectra не са проучени при деца под 6-годишна възраст с улцерозен колит. Наличните към момента фармакокинетични данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката при деца на възраст под 6 години не могат да бъдат направени.

Псориазис

Безопасността и ефикасността на Inflectra при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени при показание псориазис. Наличните към момента данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит Безопасността и ефикасността на Inflectra при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени при показания ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит. Наличните към момента данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Ювенилен ревматоиден артрит

Безопасността и ефикасността на Inflectra при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени при показание ювенилен ревматоиден артрит. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Нарушена бъбречна и/или чернодробна функция

Inflectra не е проучван при тези пациентски популации. Препоръки за дозировката не могат да бъдат направени (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Inflectra трябва да се прилага интравенозно за период от 2 часа. Всички пациенти, на които е приложен Inflectra, трябва да останат под наблюдение поне 1-2 часа след инфузията с оглед развитие на остри инфузионни реакции. Трябва да има условия за оказване на спешна помощ (адреналин, антихистамини, кортикостероиди и възможност за интубация). Може да се направи премедикация, например с антихистамин, хидрокортизон и/или парацетамол, а скоростта на инфузията може да се намали, за да се ограничи рискът от инфузионни реакции, особено ако пациентът има анамнеза за такива (вж. точка 4.4).

Съкратена продължителност на инфузиите в рамките на показанията за възрастни

При внимателно подбрани възрастни пациенти, които са толерирали най-малко 3 начални 2-часови инфузии на Inflectra (индукционна фаза) и получават поддържаща терапия, може да се обмисли прилагането на последващи инфузии за период не по-малък от 1 час. Ако се развие инфузионна реакция, свързана със съкратена продължителност на инфузията, трябва да се обмисли по-бавна скорост при бъдещи инфузии, ако се налага продължаване на лечението. Не са проучвани инфузии със съкратена продължителност при дози > 6 mg/kg (вж. точка 4.8).

За указания относно приготвянето и прилагането на разтвора вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към инфликсимаб (вж. точка 4.8), към други миши протеини или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с туберкулоза или други тежки инфекции като сепсис, абсцеси и опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерено тежка или тежка сърдечна недостатъчност (III/IV ФК по NYHA) (вж.

точки 4.4 и 4.8).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

С цел подобряване на проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват в медицинското досие на пациента.

Инфузионни реакции и свръхчувствителност При приложение на инфликсимаб са наблюдавани остри инфузионни реакции, включително

анафилактичен шок, както и реакции на забавена свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Острите инфузионни реакции, включително и анафилактични реакции, могат да се развият по време на (за секунди) или до няколко часа след инфузията. Ако се развият остри инфузионни реакции, инфузията трябва да се спре веднага. Трябва да има условия за оказване на спешна помощ (адреналин, антихистамини, кортикостероиди и набор за интубация). Може да се прави премедикация, напр. с антихистамини, хидрокортизон и/или парацетамол, за профилактика на леки и преходни реакции.

Възможно е да се развият антитела срещу инфликсимаб, като появата им е свързана с повишена честота на инфузионните реакции. Малка част от инфузионните реакции са сериозни алергични реакции. Освен това е наблюдавана и връзка между развитието на антитела срещу инфликсимаб и намалена продължителност на ремисията. Съвместното приложение на инфликсимаб с имуномодулатори е свързано с по-ниска честота на развитие на антитела срещу инфликсимаб и по-ниска честота на инфузионните реакции. Ефектът от съвместното приложение на имуномодулатори е по-изразен при пациенти, лекувани епизодично с Inflectra, отколкото при пациенти на поддържащо лечение. Пациентите, при които приложението на имуносупресори е спряно преди започване на лечението или по време на лечението с инфликсимаб, са с повишен риск от развитие на антитела. Антителата срещу инфликсимаб не винаги могат да бъдат открити в серум. При развитие на сериозни реакции, трябва да се започне симптоматично лечение и да не се правят нови инфузии на Inflectra (вж. точка 4.8).

В клиничните проучвания има съобщения за реакции на забавена свръхчувствителност. Наличните данни говорят за повишен риск от реакции на забавена свръхчувствителност при удължаване на периода без прием на Inflectra. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да търсят медицинска помощ при развитие на прояви на забавена свръхчувствителност (вж. точка 4.8). Пациенти, при които се провежда повторно лечение след продължителен интервал, трябва да са под строго наблюдение за признаци и симптоми на забавена свръхчувствителност.

Инфекции

Преди, по време на и след лечението с Inflectra пациентите трябва да са под строго наблюдение за развитие на инфекции, включително и на туберкулоза. Понеже елиминирането на инфликсимаб може да продължи до 6 месеца, наблюдението трябва да продължи през целия период. Ако при даден пациент се развие сериозна инфекция или сепсис, лечението с Inflectra не трябва да продължава.

С повишено внимание трябва да се подхожда при обсъждане на лечение с Inflectra при пациенти с хронични инфекции или анамнеза за рекурентни инфекции, включително при пациенти на съпътстващо лечение с имуносупресори. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват излагане на възможни рискови фактори за инфектиране.

Тумор-некротизиращият фактор алфа (TNFα) е медиатор на възпалението и модулатор на клетъчния имунен отговор. Експерименталните данни показват, че TNFα е от основно значение в борбата срещу причинителите на вътреклетъчни инфекции. Клиничният опит показва, че при някои пациенти, които са на лечение с инфликсимаб, антиинфекциозният имунитет е отслабен.

Трябва да се отбележи, че потискането на TNFα може да маскира някои симптоми на инфекции, като например повишената температура. Ранното разпознаване на атипични клинични белези на сериозни инфекции и на типични клинични белези на редки и необичайни инфекции е изключително важно с оглед навременното поставяне на диагноза и започване на лечение.

Пациентите, приемащи TNF-блокери, са по-податливи към развитие на сериозни инфекции. При пациенти, лекувани с инфликсимаб, е наблюдавано развитие на туберкулоза, бактериални инфекции, включително сепсис и пневмония, инвазивни гъбични, вирусни и други опортюнистични инфекции. Някои от тези инфекции са били с летален изход; най-често съобщаваните опортюнистични инфекции с честота на смъртни случаи > 5% включват пневмоцистна пневмония, кандидоза, листериоза и аспергилоза.

Пациенти, които развият нова инфекция по време на лечението с Inflectra, трябва да останат под лекарско наблюдение и да им бъде направен обстоен диагностичен преглед. Приемът на Inflectra трябва да бъде преустановен, ако при пациента се развие нова сериозна инфекция или сепсис, като се назначи подходящо антимикробно или противогъбично лечение, докато инфекцията не бъде овладяна.

Туберкулоза

При пациенти, лекувани с инфликсимаб, има съобщения за развитие на активна туберкулоза. Трябва да се отбележи, че повечето от тези съобщения са за екстрапулмонална туберкулоза, която се проявява или като локално, или като дисеминирано заболяване.

Преди започване на лечение с Inflectra, при всички пациенти трябва да бъде изключена както активна, така и латентна туберкулоза. Това включва подробна анамнеза с насочени въпроси за прекарана туберкулоза или възможен контакт с болни от туберкулоза, както и предхождаща и/или настояща имуносупресивна терапия. При всички пациенти трябва да се правят съответните скринингови изследвания според местните препоръки (напр. туберкулинов кожен тест и рентгенография на гръден кош). Препоръчва се резултатите от тези изследвания да се впишат в сигналната карта на пациента. Лекуващият лекар трябва да има предвид съществуващия риск от фалшиво-отрицателен туберкулинов кожен тест при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако се диагностицира активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение с Inflectra (вж. точка 4.3).

При съмнение за латентна туберкулоза, пациентът трябва да се консултира с лекар с опит в лечението на туберкулоза. При всички описани по-долу случаи трябва много внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечението с Inflectra.

Ако се диагностицира латентна туберкулоза, преди започване на лечението с Inflectra трябва да се започне туберкулостатична терапия в съответствие с местните препоръки.

Преди започване на лечението с Inflectra, при пациенти с няколко или значими рискови фактори за туберкулоза и отрицателен резултат от изследванията за латентна туберкулоза, трябва да се обсъди започване на туберкулостатично лечение.

При пациенти с анамнеза за латентна или активна туберкулоза, при които не е сигурно, че е проведен пълен курс на лечение, също трябва да се обсъди провеждането на туберкулостатично лечение преди започване на терапията с Inflectra.

Съобщени са някои случаи на активна туберкулоза при пациенти, лекувани с Inflectra по време на и след лечение на латентна туберкулоза.

Всички пациенти трябва да бъдат информирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако по време на или след края на лечението с Inflectra развият признаци/симптоми, подсказващи наличие на туберкулоза (напр. упорита кашлица, загуба на тегло, субфебрилна температура).

Инвазивни гъбични инфекции

Ако при пациенти, лекувани с Inflectra, се развие сериозно системно заболяване, трябва да се подозира инвазивна гъбична инфекция като аспергилоза, кандидоза, пневмоцистна пневмония, хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза и още на ранен етап от изследванията на тези пациенти трябва да се направи консултация с лекар, който е специалист в диагностиката и лечението на инвазивни гъбични инфекции.

Инвазивните гъбични инфекции могат да протекат по-скоро като дисеминирано, отколкото локализирано заболяване и при някои пациенти с активна инфекция тестовете за антигени и антитела могат да са отрицателни. Трябва да се обмисли подходяща емпирична противогъбична терапия, като се вземе под внимание както риска от тежка гъбична инфекция, така и рисковете от противогъбичната терапия.

При пациенти, които са живели или пътували по места, където инвазивните гъбични инфекции като хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза са ендемични, ползите и рисковете от лечението с Inflectra трябва внимателно да се обсъдят, преди да се назначи лечение с

Inflectra.

Фистулизираща болест на Crohn

При пациентите с фистулизираща болест на Crohn с остри гнойни фистули не трябва да се започва лечение с Inflectra, докато не се изключи евентуален фокус на инфекция, най-вече абсцес (вж. точка 4.3).

Реактивация на хепатит В (HBV)

При пациенти, хронични носители на вируса на хепатит В, лекувани с антагонисти на TNF, включително инфликсимаб, е наблюдавана реактивация на вируса. Някои от случаите са били с летален изход.

Пациентите трябва да бъдат изследвани за НВV инфекция преди започване на лечение с Inflectra. При пациенти, които са позитивни за НВV инфекция, се препоръчва консултация с лекар, който има опит в лечението на хепатит В. Носителите на НВV, при които се налага провеждане на лечение с Inflectra, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна НВV инфекция по време на лечението и в продължение на няколко месеца след края на лечението. Няма достатъчно данни за едновременно лечение на носители на НВV с противовирусни лекарствени продукти и TNF-антагонисти с цел профилактика на НВV реактивация. При пациентите, при които се развие реактивация на НВV, лечението с Inflectra трябва да се спре и да се започне ефективно противовирусно лечение и подходяща поддържаща терапия.

Хепатобилиарни нарушения По време на постмаркетинговия период на инфликсимаб са наблюдавани случаи на иктер и

неинфекциозен хепатит, понякога с характеристика на автоимунен хепатит. Има отделни случаи на чернодробна недостатъчност, водеща до необходимост от чернодробна трансплантация, или до смърт. Пациентите със симптоми или признаци за нарушена чернодробна функция трябва да бъдат оценени за данни за чернодробно увреждане. Ако се развие иктер и/или АЛАТ се повиши ≥ 5 пъти над горната граница на нормата, лечението с Inflectra трябва да се спре и да се назначат подробни изследвания за уточняване на чернодробната функция.

Едновременно приложение на инхибитори на TNF-алфа и анакинра

При клинични проучвания на едновременно приложение на анакинра и етанерцепт, друг TNFα-блокер, са наблюдавани сериозни инфекции и неутропения, като клиничният ефект не превъзхожда този от самостоятелното приложение на етанерцепт. Естеството на нежеланите реакции, наблюдавани при приложение на комбинацията от етанерцепт и анакинра е такова, че сходни прояви на токсичност могат да се наблюдават и при едновременно приложение на анакинра и други TNFα-блокери. Поради това не се препоръчва едновременното приложение на

Inflectra и анакинра.

Едновременно приложение на TNF-алфа инхибитори и абатацепт

При клинични проучвания едновременното приложение на TNF-антагонисти и абатацепт се свързва с повишен риск от развитие на инфекции, включително тежки инфекции, в сравнение със самостоятелно лечение с TNF-антагонисти, без клинично значими ползи. Не се препоръчва едновременното приложение на Inflectra и абатацепт.

Едновременно приложение с други биологични лекарствени продукти Няма достатъчно информация по отношение на едновременната употреба на инфликсимаб с

други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва инфликсимаб. Едновременната употреба на инфликсимаб с тези биологични продукти не се препоръчва поради възможността за повишаване на риска от инфекция и други потенциални фармакологични взаимодействия.

Преминаване от един вид биологичен DMARD към друг

Необходимо е повишено внимание и пациентите трябва да продължат да бъдат проследявани при преминаване от един биологичен лекарствен продукт към друг, тъй като припокриването

на биологична активност може допълнително да повиши риска от нежелани реакции, включително инфекция.

Живи ваксини/ терапевтични инфекциозни агенти Данните за отговора при ваксиниране с живи ваксини или за вторично предаване на инфекция

чрез живи ваксини при пациенти, които са на лечение с анти-TNF продукти, са ограничени. Употребата на живи ваксини може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминилани инфекции. Не се препоръчва едновременно прилагане на живи ваксини с

Inflectra.

При кърмачета, изложени in utero на инфликсимаб, е съобщен фатален случай поради дисеминирана инфекция с бацил на Калмет и Герен (Bacillus Calmette-Guérin, BCG) след прилагане на BCG ваксина след раждането. Препоръчва се да се изчака поне шест месеца след раждане преди прилагане на живи ваксини на кърмачета, изложени in utero на инфликсимаб

(вж. точка 4.6).

Друга употреба на терапевтични инфекциозни агенти като живи атенюирани бактерии (напр.вливане на BCG в пикочния мехур при лечение на рак) може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминирани инфекции. Препоръчва се да не се прилагат терапевтични инфекциозни агенти едновременно с Inflectra.

Автоимунни процеси

Относителният дефицит на TNFα, предизвикан от лечение с анти-TNF продукти, може да предизвика отключване на автоимунен процес. Ако при даден пациент след лечение с Inflectra се проявят симптоми, насочващи към лупус-подобен синдром, съпроводени от позитивиране на антитела срещу двойноверижна ДНК, не трябва да се провеждат нови курсове с Inflectra (вж. точка 4.8).

Неврологични събития

Употребата на TNF-блокиращи средства, включително инфликсимаб, се свързва със случаи на отключване или обостряне на клинично и/или рентгенологично изявени демилиенизиращи нарушения, засягащи централната нервна система, включително множествена склероза, както и демилиенизиращи нарушения, засягащи периферната нервна система, включително синдром на Guillain-Barré. При пациенти с анамнеза за съществуващи или за наскоро появили се демилиенизиращи нарушения, преди започване на лечение с Inflectra внимателно трябва да се преценят ползите и рисковете от лечението с анти-TNF продукти. Ако тези нарушения се развият, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Inflectra.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

В контролираните клинични проучвания на TNF-блокери сред пациентите, лекувани с TNF-блокер, са наблюдавани повече случаи на злокачествени новообразувания, включително и лимфоми, в сравнение с контролните групи. В клиничните проучвания на инфликсимаб за всички одобрени показания, честотата на развитие на лимфом при лекуваните с инфликсимаб пациенти е по-висока, отколкото очакваната в общата популация, но като цяло развитието на лимфом остава рядко. В постмаркетингови условия има съобщения за случаи на левкемия при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. При пациенти с ревматоиден артрит с голяма давност и висока активност на възпалителното заболяване съществува повишен риск от поява на лимфом и левкемия, което усложнява оценката на риска.

В клинично проучване на приложение на инфликсимаб при пациенти с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) в групата на лекуваните с инфликсимаб пациенти има повече съобщения за развитие на злокачествени заболявания, отколкото в контролната група. Всички пациенти са с анамнеза за тютюнопушене. При обсъждане на лечение трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с повишен риск от развитие на злокачествено заболяване във връзка с тютюнопушене.

Въз основа на известното до момента не може да се изключи съществуването на повишен риск за развитие на лимфом или друго злокачествено заболяване при пациенти, лекувани с TNF-блокер (вж. точка 4.8). При обсъждане на лечение с TNF-блокер при пациенти с анамнеза за злокачествено заболяване, или при обсъждане на продължаване на лечението при пациенти, при които се е развило злокачествено заболяване, трябва да се подхожда с повишено внимание.

С повишено внимание трябва да се подхожда и при пациенти с псориазис и анамнеза за сериозна имуносупресивна терапия или продължителна PUVA-терапия.

Впостмаркетингови условия има съобщения за злокачествени заболявания, някои с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF-блокер, включително инфликсимаб (начало на лечението ≤ 18-годишна възраст). Приблизително половината от тези случаи са лимфоми. Другите случаи обхващат най-различни злокачествени заболявания, в т.ч. редки заболявания, обикновено свързвани с имуносупресия. При пациенти, лекувани с TNF-блокери не може да се изключи риск от поява на злокачествени заболявания.

Впостмаркетинговия период има съобщения за случаи на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (HSTCL) при пациенти, лекувани с TNF-блокери, включително инфликсимаб. Този рядък Т-клетъчен лимфом е с агресивен ход и обикновено е с летален изход. Почти всички пациенти са получили лечение с AZA или 6-MP едновременно или непосредствено преди TNF-блокер. По-голямата част от случаите на развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом, при лечение с инфликсимаб, са при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит, като повечето от тях са съобщавани при юноши или младежи от мъжки пол. Потенциалният риск от комбиниране на AZA или 6-MP с инфликсимаб трябва внимателно да бъде обмислен. При пациенти, лекувани с Inflectra, не може да се изключи съществуването на риск за развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (вж. точка 4.8).

При пациенти, лекувани с TNF-блокер, включително инфликсимаб (вж.точка 4.8) се съобщава за меланом и Меркел-клетъчен карцином. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи, особено при пациенти с рискови фактори за рак на кожата.

В популационно ретроспективно кохортно проучване, използващо данни от националните шведски здравни регистри, е открита повишена честота на цервикален карцином при жени с ревматоиден артрит, лекувани с инфликсимаб в сравнение с пациенти, които не са лекувани с биологични продукти или общата популация, включително и тези на възраст над 60 години. Периодичното скринингово изследване трябва да продължи при жени, лекувани с Inflectra, включително при тези на възраст над 60 години.

Всички пациенти с улцерозен колит, които са с повишен риск от развитие на дисплазия или колоректален карцином (например пациентите с дългогодишен улцерозен колит или първичен склерозиращ холангит), както и такива с анамнеза за дисплазия или колоректален карцином, преди започване на терапията и на редовни интервали след започването й трябва да се изследват за наличие на дисплазия. Изследването трябва да включва колоноскопия с биопсии според местните препоръки. Въз основа на събраните до момента данни не може да се каже дали лечението с инфликсимаб повишава риска от развитие на дисплазия или колоректален карцином (вж. точка 4.8).

Понеже рискът от развитие на карцином при лекувани с инфликсимаб пациенти и с новооткрита дисплазия не е оценяван, съотношението между риска и ползата трябва да се оценява при всеки отделен пациент и трябва да се обсъди спиране на лечението.

Сърдечна недостатъчност

Inflectra трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с лека сърдечна недостатъчност (I/II ФК по NYHA). Пациентите трябва да са под строг контрол и лечението с Inflectra не трябва да се продължава при пациенти, при които се развие или се влоши съществуваща сърдечна недостатъчност (вж. точки 4.3 и 4.8).

Хематологични реакции Съществуват съобщения за случаи на панцитопения, левкопения, неутропения и

тромбоцитопения при пациенти, получаващи TNF-блокери, включително инфликсимаб. Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми, които предполагат наличие на кръвна дискразия (напр. персистиращ фебрилитет, кръвонасядания, кървене, бледност). При пациенти с установени значими хематологични аномалии трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Inflectra.

Други Опитът по отношение на безопасността при лечението с инфликсимаб на пациенти, подложени

на хирургични операции, включително артропластика, е ограничен. Ако се планира операция, под внимание трябва да се вземе дългият полуживот на инфликсимаб. Пациентите, при които се налага операция по време на лечението с Inflectra, трябва да бъдат следени внимателно за развитие на инфекции и при нужда трябва да се взимат необходимите мерки.

Липсата на отговор при пациенти с болест на Crohn може да говори, че пациентът има фибротични стриктури, които може да изискват хирургично лечение. Липсват данни, които да предполагат, че инфликсимаб води до прогресия на стриктурите или причинява развитие на стриктури.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Честотата на сериозни инфекции при пациенти, на възраст 65 и повече години, лекувани с инфликсимаб, е била по-висока от тази при пациенти под 65-годишна възраст. Някои от тях са били с фатален изход. При лечението на пациенти в старческа възраст трябва да се обърне специално внимание по отношение на риска от инфекция (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация

Инфекции

В клиничните проучвания инфекции са съобщавани при по-висок процент педиатрични пациенти, отколкото при възрастни пациенти (вж. точка 4.8).

Ваксинации

При педиатрични пациенти се препоръчва, ако е възможно, преди започване на лечението с Inflectra да се направят всички ваксинации в съответствие с имунизационния календар.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Впостмаркетингови условия има съобщения за злокачествени заболявания, някои с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF-блокери, включително инфликсимаб (начало на лечението ≤ 18-годишна възраст). Приблизително половината от тези случаи са лимфоми. Другите случаи обхващат най-различни злокачествени заболявания и включват редки злокачествени заболявания, свързвани обикновено с имуносупресия. При деца и юноши, лекувани с TNF-блокери, не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания

Впостмаркетинговия период има съобщения за случаи на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (HSTCL) при пациенти, лекувани с TNF-блокери, включително инфликсимаб. Този рядък тип Т-клетъчен лимфом е с много агресивен ход на протичане и обикновено е с летален изход. Почти всички пациенти са получили лечение с AZA или 6-MP едновременно или непосредствено преди TNF-блокер. По-голямата част от случаите на хепатолиенален Т- клетъчен лимфом при лечение с инфликсимаб са при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит, като повечето от тях са съобщавани при юноши или младежи от мъжки пол. Потенциалният риск от комбиниране на AZA и 6-MP с инфликсимаб трябва внимателно да бъде обмислен. При пациенти, лекувани с Inflectra, не може да се изключи риск за развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (вж. точка 4.8).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Има данни, че при пациенти с ревматоиден артрит, псориатичен артрит и болест на Crohn, едновременното приложение на инфликсимаб с метотрексат и други имуномодулатори намалява образуването на антитела срещу инфликсимаб и води до повишаване на плазмените му концентрации. Все пак, тези данни не са напълно сигурни поради ограниченията на методите за изследване на концентрациите на инфликсимаб и антителата срещу инфликсимаб в серум.

Изглежда, че кортикостероидите не променят фармакокинетиката на инфликсимаб в клинично значима степен.

Едновременното прилагане на Inflectra с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва Inflectra, включително анакинра и абатацепт, не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Препоръчва се по време на лечението с Inflectra да не се правят ваксинации с живи ваксини. Също така се препоръчва да не се правят ваксинации с живи ваксини на кърмачета след in utero излагане на инфликсимаб поне 6 месеца след раждане (вж. точка 4.4).

Препоръчва се да не се прилагат терапевтични инфекциозни агенти едновременно с Inflectra (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да използват адекватна контрацепция за предпазване от

бременност и да продължат да я използват поне 6 месеца след последното приложение на

Inflectra.

Бременност Според проспективно събирани данни, средният брой (приблизително 450) на бременности с

екпозиция на инфликсимаб с известен изход, включително ограничен брой (приблизително 230) с експозиция по време на първия триместър, не показва неблагоприятно влияние върху бременността. Поради инхибирането на TNFα, приложеният по време на бременността инфликсимаб може да промени нормалния имунен отговор на новороденото. При изследване на токсичността на аналогично антитяло, което селективно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не са установени данни за токсични ефекти спрямо майката, ембриотоксичност или тератогенен ефект (вж. точка 5.3).

Наличният клиничен опит е твърде ограничен, за да се изключи съществуването на повишен риск – поради това приложението на инфликсимаб по време на бременността не се препоръчва.

Инфликсимаб преминава през плацентата и се установява в серума на кърмачета до 6 месеца след раждане. След in utero експозиция на инфлексимаб, кърмачетата може да са с повишен риск от развитие на инфекция, включително тежка дисеминирана инфекция, която може да бъде фатална. Не се препоръчва приложение на живи ваксини (напр. BCG ваксина) поне

6 месеца след раждането при кърмачета, които са били изложени in utero на инфликсимаб (вж. точки 4.4 и 4.5). Съобщавани са също случаи на агранулоцитоза (вж. точка 4.8).

Кърмене Не е известно дали инфликсимаб се екскретира в майчиното мляко, както и дали се резорбира

след поглъщане. Понеже човешките имуноглобулини се екскретират в млякото, жените не трябва да кърмят поне 6 месеца след края на лечението с Inflectra.

Инфекции и инфестации
Много чести Чести:
Нечести: Редки:
С неизвестна честота:

Фертилитет Предклиничните данни не са достатъчни, за да се направят заключения за влиянието на

инфликсимаб върху фертилитета и общата репродуктивна функция (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Inflectra може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на Inflectra може да се появи замайване (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най – честата нежелана лекарствена реакция (НЛР), за която се съобщава в клиничните

изпитвания, е инфекция на горните дихателни пътища, появяваща се при 25,3% от пациентите, лекувани с инфликсимаб, в сравнение с 16,5% от контролните пациенти. Най – сериозните НЛР, свързани с употребата на TNF - блокери, за които има съобщения при лечение с инфликсимаб, включват реактивация на хепатит B (HВV), застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), сериозни инфекции (включително сепсис, опортюнистични инфекции и туберкулоза), серумна болест (реакции на забавена свръхчувствителност), хематологични реакции, системен лупус еритематозус/лупус – подобен синдром, нарушения, свързани с демиелинизация, хепатобилиарни нарушения, лимфом, HSTCL, левкемия, Меркел-клетъчен карцином, меланом, злокачествени заболявания в педиатричната популация, саркоидоза/саркоид-подобна реакция, интестинален или перианален абсцес (при болест на Crohn) и сериозни реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В Таблица 1 са изброени както НЛР, получени въз основа на опита от клинични проучвания,

така и нежелани реакции, някои от които с летален изход, съобщени при постмаркетинговия опит. В рамките на системно-органните класове, нежеланите реакции са групирани по честота както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции при клинични проучвания и от постмаркетингов опит

Вирусна инфекция (напр. грип, херпес-вирусна инфекция). Бактериални инфекции (напр. сепсис, целулит, абсцес). Туберкулоза, гъбични инфекции, (напр. кандидоза). Менингит, опортюнистични инфекции (като например инвазивни гъбични инфекции, [пневмоцистна пневмония, хистоплазмоза, аспергилоза, кокцидиоидомикоза, криптококоза, бластомикоза], бактериални инфекции [атипична микобактериална, листериоза, салмонелоза] и вирусни инфекции [цитомегаловирус]), паразитни инфекции, реактивация на хепатит В.

Инфекция, предизвикана от ваксина (след in utero експозиция на инфликсимаб)*.

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Редки: Лимфом, неходжкинов лимфом, болест на Hodgkin, левкемия, меланом, цервикален карцином.

С неизвестна честота: Хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (главно при юноши и младежи с болест на Crohn и улцерозен колит), Меркел-клетъчен карцином.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: Неутропения, левкопения, анемия, лимфаденопатия. Нечести: Тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоза.

Редки: Агранулоцитоза (включително кърмачета изложени in utero на инфликсимаб), тромботична тромбоцитопенична пурпура, панцитопения, хемолитична анемия, идиопатична тромбоцитопенична пурпура.

Нарушения на имунната система

 

Чести:

Симптоми на респираторна алергия.

Нечести:

Анафилактична реакция, лупус-подобен синдром, серумна

 

болест или реакция, наподобяваща серумна болест.

Редки:

Анафилактичен шок, васкулит, саркоид-подобна реакция.

Психични нарушения

 

Чести:

Депресия, безсъние.

Нечести:

Амнезия, тревожност, объркване, сънливост, нервност.

Редки:

Апатия.

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Главоболие.

Чести:

Световъртеж, замайване, хипестезия, парестезии.

Нечести:

Гърч, невропатия.

Редки:

Трансверзален миелит, демиелинизиращи процеси,

 

засягащи централната нервна система (заболяване подобно

 

на множествена склероза и неврит на зрителния нерв),

 

демиелинизиращи процеси, засягащи периферната нервна

 

система (синдром на Guillain-Barré, хронична

 

възпалителна демиелинизираща полиневропатия и

 

мултифокална моторна невропатия).

Нарушения на очите

 

Чести:

Конюнктивит.

Нечести:

Кератит, периорбитални отоци, хордеолум.

Редки:

Ендофталмит

С неизвестна честота:

Преходна загуба на зрението по време на или в рамките на

 

2 часа след инфузията

Сърдечни нарушения

 

Чести:

Тахикардия, палпитации

Нечести:

Сърдечна недостатъчност (новооткрита или влошаваща

 

се), аритмия, синкоп, брадикардия.

Редки:

Цианоза, перикарден излив.

С неизвестна честота:

Миокардна исхемия/инфаркт на миокарда

Съдови нарушения

 

Чести:

Хипотония, хипертония, екхимоза, топли вълни,

 

зачервяване.

Нечести:

Периферна исхемия, тромбофлебит, хематома.

Редки: Циркулаторна недостатъчност, петехия, съдов спазъм.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много чести: Инфекция на горните дихателни пътища, синузит. Чести: Инфекция на долните дихателни пътища (напр. бронхит,

пневмония), диспнея, епистаксис.

Нечести: Белодробен оток, бронхоспазъм, плеврит, плеврален излив. Редки: Интерстициална белодробна болест (включително бързо прогресиращо заболяване, белодробна фиброза и

пневмонит).

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Болка в корема, гадене.

Чести:

Кръвоизлив от гастроинтестиналния тракт, диария,

 

диспепсия, гастроезофагеален рефлукс, запек.

Нечести:

Чревна перфорация, чревна стеноза, дивертикулит,

 

панкреатит, хейлит.

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

Нарушена чернодробна функция, повишени трансаминази.

Нечести:

Хепатит, хепатоцелуларно увреждане, холецистит.

Редки:

Автоимунен хепатит, иктер.

С неизвестна честота:

Чернодробна недостатъчност.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

Поява или влошаване на вече съществуващ псориазис,

 

включително пустулозен псориазис (предимно по дланите

 

и ходилата), уртикария, обрив, пруритус, хиперхидроза,

 

суха кожа, дерматомикоза, екзема, алопеция.

Нечести:

Булозна ерупция, онихомикоза, себорея, розацея, кожна

 

папилома, хиперкератоза, промяна в кожната пигментация.

Редки:

Токсична епидермална некролиза, синдром на

 

Stevens-Johnson, еритема мултиформе, фурункулоза.

С неизвестна честота:

Влошаване на симптомите на дерматомиозит.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

Артралгия, миалгия, болка в гърба.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести:

Инфекция на пикочните пътища.

Нечести:

Пиелонефрит.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Вагинит.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

Реакция, свързана с инфузията, болка.

Чести:

Болка в гърдите, умора, фебрилитет, реакция на мястото на

 

инжектиране, втрисане, оток.

Нечести:

Забавено зарастване на рани.

Редки:

Образуване на грануломи.

Изследвания

 

Нечести:

Положителен тест за автоантитела.

Редки:

Нарушения на факторите на комплемента.

* включително говежда туберкулоза (дисеминирана BCG инфекция), вж. точка 4.4

Реакции, свързани с инфузията При клиничните проучвания реакция, свързана с инфузията, се дефинира като всяка нежелана

реакция, възникнала по време на инфузията или в рамките на 1 час след края на инфузията. При 18% от лекуваните с инфликсимаб пациенти в клинични проучвания фаза III са се развили реакции, свързани с инфузията, докато при получилите плацебо – при 5%. Като цяло, по-голям дял от пациентите, получаващи инфликсимаб като монотерапия развиват реакция свързана с инфузията, в сравнение с пациентите, получаващи едновременно инфликсимаб и имуномодулатори. При около 3% от пациентите лечението е прекратено поради реакция, свързана с инфузията, като всички пациенти – без значение дали се е налагало медикаментозно лечение или не, са се възстановили. От лекуваните с инфликсимаб пациенти, които са имали реакция, свързана с инфузията в периода на индукция през 6-а седмица, 27% са развили реакция, свързана с инфузията по време на поддържащия период от седмица 7 до седмица 54. От пациентите, които не са имали реакция, свързана с инфузията по време на индуциращия период, 9% са развили такава по време на поддържащия период.

В клинично проучване при пациенти с ревматоиден артрит (ASPIRE), продължителността на инфузиите е била около 2 часа за първите 3 инфузии. Продължителността на последващите инфузии би могла да се съкрати до не по-кратка от 40 минути при пациенти, които не са

развили сериозна реакция, свързана с инфузията. В това изпитване, при 66% от пациентите (686 от 1 040) е осъществена поне една съкратена инфузия с продължителност 90 или по-малко минути, а при 44% от пациентите (454 от 1 040) е реализирана поне една съкратена инфузия с продължителност 60 или по-малко минути. От лекуваните с инфликсимаб пациенти, при които е реализирана поне една съкратена инфузия, реакции, свързани с инфузията са наблюдавани при 15% от пациентите, а сериозни реакции, свързани с инфузията са наблюдавани при 0,4% от пациентите.

В клинично проучване при пациенти с болест на Crohn (SONIC) свързани с инфузията реакции са настъпили при 16,6% (27/163) от пациентите, получавали инфликсимаб като монотерапия, 5% (9/179) от пациентите, получавали инфликсимаб в комбинация с AZA и 5,6% (9/161) от пациентите, получавали AZA като монотерапия. Една сериозна, свързана с инфузията реакция (< 1%) е възникнала при пациент, лекуван с инфликсимаб като монотерапия.

През постмаркетинговия период в резултат на приложението на инфликсимаб са наблюдавани случаи на анафилактични реакции, включително с оток на ларинкса или фаринкса, тежък бронхоспазъм и гърчове (вж. точка 4.4). Съобщава се за случаи на преходна загуба на зрението по време на или в рамките на 2 часа след инфузията на инфликсимаб. Съобщава се също за случаи (някои с летален изход) на миокардна исхемия/инфаркт на миокарда и аритмия, някои в тясна времева връзка с инфузията на инфликсимаб.

Реакции, свързани с инфузията след повторен курс с инфликсимаб Клинично проучване при пациенти с умерен до тежък псориазис е разработено да оцени

ефикасността и безопасността на дългосрочното поддържащо лечение в сравнение с повторен курс с инфликсимаб с индукционен режим (максимум 4 инфузии на 0-ва, 2-ра, 6-та и 14-та седмица) след обостряне на заболяването. Пациентите не са получавали съпътстващо имуносупресивно лечение. При пациентите в рамото на повторно лечение, 4% (8/219) са получили сериозна реакция, свързана с инфузията, спрямо < 1% (1/222) от пациентите на

поддържащо лечение. Повечето от сериозните инфузионни реакции са настъпили по време на втората инфузия на 2-ра седмица. Интервалът между последната поддържаща доза и първата реиндукционна доза варира от 35-231 дни. Симптомите включват, но не са ограничени до, диспнея, уртикария, оток на лицето и хипотония. Във всички случаи лечението с инфликсимаб е прекратено и/или е назначено друго лечение с пълно отзвучаване на признаците и симптомите.

Забавена свръхчувствителност В клиничните проучвания рядко са наблюдавани реакции на забавена свръхчувствителност,

които са се проявили след периоди без прием на инфликсимаб по-малки от 1 година. В проучванията за лечение на псориазис, реакциите на забавена свръхчувствителност са възниквали по-рано в хода на лечението. Признаците и симптомите включват миалгии и/или артралгии с фебрилитет и/или обриви, при някои пациенти с пруритус, оток на лицето, дланите или устните, дисфагия, уртикария, болка в гърлото и главоболие.

Данните за честота на реакциите на забавена свръхчувствителност след периоди без прием на инфликсимаб, по-дълги от една година, са недостатъчни, но ограничените данни от клиничните проучвания сочат, че с удължаване на периода без прием на инфликсимаб, рискът от развитие на забавена свръхчувствителност нараства (вж. точка 4.4).

В едногодишно клинично проучване с многократни инфузии на пациенти с болест на Crohn (проучване ACCENT I), честотата на възникване на наподобяващи серумна болест реакции е била 2,4%.

Имуногенност При пациентите, при които се развиват антитела срещу инфликсимаб, е по-голяма вероятността

(приблизително 2-3 пъти) за възникване на инфузионни реакции. Изглежда, че съвместното приложение с имуносупресори намалява честотата на възникване на инфузионни реакции.

В клинични проучвания на еднократно и многократно приложение на инфликсимаб в дози от 1 до 20 mg/kg, антитела срещу инфликсимаб са установени при 14% от пациентите, получаващи освен това и имуносупресори, и при 24% от пациентите, които не получават имуносупресори.

При пациентите с ревматоиден артрит, лекувани по препоръчаната схема с метотрексат, антитела срещу инфликсимаб са установени при 8% от пациентите. При пациентите с псориатичен артрит, лекувани с инфликсимаб в доза 5 mg/kg със или без метотрексат, антитела срещу инфликсимаб са установени при 15% (при 4% от пациентите, получаващи метотрексат, и при 26% от пациентите, които не са били на лечение с метотрексат в началото на лечението с инфликсимаб). При пациентите с болест на Crohn, които са били на поддържащо лечение, антитела срещу инфликсимаб са установени общо при 3,3% от пациентите, получавали имуносупресори и при 13,3% от пациентите, които не са получавали имуносупресори. Честотата на развитие на антитела е 2 до 3 пъти по-висока при пациенти, лекувани епизодично. Поради методологичните ограничения, отрицателният резултат не изключва наличието на антитела срещу инфликсимаб. При някои пациенти с антитела срещу инфликсимаб във високи титри се установяват данни за намаляване на ефикасността на лечението. При приблизително 28% от пациентите с псориазис, получавали инфликсимаб като поддържащо лечение и без съпътстващо лечение с имуномодулатори, се установяват антитела срещу инфликсимаб (вж. точка 4.4: „Инфузионни реакции и свръхчувствителност”).

Инфекции При пациенти, лекувани с инфликсимаб, са наблюдавани туберкулоза, бактериални инфекции,

включително сепсис и пневмонии, инвазивни гъбични, вирусни и други опортюнистични инфекции. Някои от тези инфекции са били с летален изход; най-често съобщаваните опортюнистични инфекции с честота на смъртни случаи > 5% включват пневмоцистна пневмония, кандидоза, листериоза и аспергилоза (вж. точка 4.4).

В клиничните проучвания при 36% от получавалите инфликсимаб пациенти се е налагало лечение и на инфекции, докато при пациентите, получавали плацебо – при 25%.

Честотата на сериозните инфекции, включително и на пневмонии, в клиничните проучвания за лечение на ревматоиден артрит е по-висока при пациентите, лекувани с инфликсимаб и метотрексат, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат, особено при дози 6 mg/kg или по-високи (вж. точка 4.4).

Според спонтанните постмаркетингови съобщения най-честите сериозни нежелани реакции са инфекциите. Някои от тези случаи са били с летален изход. Приблизително 50% от смъртните случаи, за които има съобщения, са били във връзка с инфекция. Има съобщения за случаи на туберкулоза, някои от които с летален изход, включително и на милиарна и екстрапулмонална туберкулоза (вж. точка 4.4).

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания В клиничните проучвания с инфликсимаб, в които са лекувани 5 780 пациенти

(5 494 пациентогодини), са установени 5 случая на лимфоми и 26 случая на различни от лимфоми злокачествени заболявания, докато при 1 600-те пациенти, получавали плацебо (941 пациентогодини) е открит 1 случай на различно от лимфом злокачествено заболяване и нито един лимфом.

Вдългосрочно проследяване на безопасността при клиничните проучвания с инфликсимаб до 5 години (6 234 пациентогодини, 3 210 пациенти), има съобщения за 5 случая на развитие на лимфоми и 38 случая за развитие на различни от лимфом злокачествени заболявания.

Впостмаркетинговия период се съобщава и за случаи на злокачествени заболявания, включително лимфом (вж. точка 4.4).

Вклинично проучване при пациенти с умерено тежка до тежка ХОББ – бивши или настоящи пушачи, 157 възрастни пациенти са лекувани с инфликсимаб в дози, близки до прилаганите при ревматоиден артрит и болест на Crohn. При 9 от тези пациенти са открити злокачествени

заболявания, включително и един лимфом. Средната продължителност на проследяването е 0,8 години (заболеваемост 5,7% [95% доверителен интервал 2,65%-10,6%]. В контролната група от 77 пациенти има 1 съобщение за злокачествено заболяване [средна продължителност на проследяване 0,8 години; заболеваемост 1,3% [95% доверителен интервал 0,03%-7,0%]). Основната част от злокачествените заболявания са били новообразувания на белите дробове, главата или шията.

Впопулационно ретроспективно кохортно проучване, е открита повишена честота на цервикален карцином при жени с ревматоиден артрит, лекувани с инфликсимаб в сравнение с пациенти, които не са лекувани с биологични продукти или общата популация, включително и тези на възраст над 60 години (вж. точка 4.4).

Вдопълнение, има постмаркетингови съобщения за развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом при пациенти, лекувани с инфликсимаб, като по-голямата част от тези случаи възникват при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит, повечето от които са юноши или млади мъже (вж. точка 4.4).

Сърдечна недостатъчност При Фаза ІІ проучване, чиято цел е била оценка на лечението с инфликсимаб при пациенти със

застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), при лекуваните с инфликсимаб пациенти е установена по-висока смъртност в резултат на влошаване на сърдечната недостатъчност, особено при пациентите, лекувани с висока доза – 10 mg/kg (т.е. двукратно по-висока от утвърдената доза). В това проучване 150 пациенти със ЗСН III-IV ФК по NYHA (левокамерна фракция на изтласкване ≤ 35%) са получавали по 3 инфузии на инфликсимаб в доза 5 mg/kg, 10 mg/kg или плацебо в продължение на 6 седмици. В рамките на 38 седмици са починали 9 от 101 пациенти, лекувани с инфликсимаб (2 лекувани в доза 5 mg/kg и 7 лекувани в доза

10 mg/kg), докато от 49 пациенти, получили плацебо, е починал само един.

През постмаркетинговия период има съобщения за влошаване на сърдечна недостатъчност при пациенти на лечение с инфликсимаб, като установяването на преципитиращи фактори в някои случаи е възможно, а в други – не. През постмаркетинговия период има и съобщения за новооткрита сърдечна недостатъчност, включително и при пациенти без данни за предшестващо сърдечно-съдово заболяване. Сред тези пациенти има и такива на възраст под 50 години.

Хепатобилиарни нарушения В клинични проучвания за лечение с инфликсимаб са наблюдавани случаи на леко до умерено

повишаване на АЛАТ и АСАТ без прогресия към тежко чернодробно увреждане. Наблюдавани са повишавания на АЛАТ над 5 пъти горната граница на нормата (UNL) (вж. Таблица 2). Повишаване на трансаминазите (по-често на АЛАТ, отколкото на АСАТ) е наблюдавано по- често при пациентите на лечение с инфликсимаб, отколкото в контролните групи – както при монотерапия с инфликсимаб, така и при приложението му в комбинация с имуносупресор. В повечето случаи повишаването на трансаминазите е прeходно; все пак, при малка част от пациентите, ензимите са останали повишени по-продължително време. Най-общо, пациентите, при които се повишават АЛАТ и АСАТ, остават асимптоматични и стойностите на ензимите се понижават или се нормализират и при продължаване, и при спиране на лечението с инфликсимаб, както и при корекция на съпътстващата терапия. През постмаркетинговия период има съобщения за иктер и хепатит, понякога с характеристика на автоимунен хепатит, при пациенти, лекувани с инфликсимаб (вж. точка 4.4).

Таблица 2 Процент на пациентите с повишение на АЛАТ при клинични проучвания

Показание

Брой пациенти3

Медиана на периода

≥ 3 x ULN

≥ 5 x ULN

 

 

 

на проследяване

 

 

 

 

 

 

 

(седмици)4

 

 

 

 

 

 

плацебо

инфликси

плацебо

 

инфликси

плацебо

инфликси

плацебо

инфликси

 

 

маб

 

 

маб

 

маб

 

маб

Ревматоиден

1 087

58,1

 

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

артрит1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Болест на

1 034

53,7

 

54,0

2,2%

4,9%

0,0%

1,5%

Crohn2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Болест на

N/A

N/A

 

53,0

N/A

4,4%

N/A

1,5%

Crohn при

 

 

 

 

 

 

 

 

 

деца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Улцерозен

30,1

 

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

колит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Улцерозен

N/A

N/A

 

49,4

N/A

6,7%

N/A

1,7%

колит при

 

 

 

 

 

 

 

 

 

деца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анкилозиращ

24,1

 

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

спондилит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Псориатичен

18,1

 

39,1

0,0%

6,8%

0,0%

2,1%

артрит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Псориазис с

1 175

16,1

 

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

плаки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Пациентите в плацебо групите получават метотрексат, докато тези в групите на лечение с инфликсимаб получават както инфликсимаб, така и метотрексат.

2Пациентите в плацебо групите, при двете проучвания фаза ІІІ при болест на Crohn – ACCENT I и ACCENT II, получават начална доза от 5 mg/kg инфликсимаб в началото на проучването, като по време на поддържащата фаза получават плацебо. Пациентите, които са рандомизирани в групите на поддържащо лечение, получаващи плацебо, но впоследствие минават на лечение с инфликсимаб, при анализа на АЛАТ са включени в групата на лечение с инфликсимаб. В изпитване фаза ІІІb при болест на Crohn - SONIC, пациентите на плацебо са получавали AZA 2,5 mg/kg/дневно като активна

контрола в допълнение към инфузиите на плацебо инфликсимаб.

3.Брой пациенти, при които са оценявани стойностите на АЛАТ.

4.Медианата на периода на проследяване е въз основа на броя на лекуваните пациенти.

Антинуклеарни антитела (ANA)/антитела срещу двойноверижна ДНК (anti-dsDNA) При приблизително половината от лекуваните в клинични проучвания с инфликсимаб пациенти, които изходно са били негативни за ANA, в хода на проучването ANA са се

позитивирали – за сравнение при получилите плацебо пациенти ANA са се позитивирали при приблизително 1/5. Anti-dsDNA антитела се откриват за първи път при приблизително 17% от лекуваните с инфликсимаб пациенти, докато при получилите плацебо – при 0%. По последни данни 57% от лекуваните с инфликсимаб пациенти остават anti-dsDNA положителни. Въпреки това, съобщенията за развитие на лупус-подобен синдром не са чести (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Пациенти с ювенилен ревматоиден артрит

Инфликсимаб е изследван в клинично проучване при 120 пациенти (на възраст 4-17 години) с активен ювенилен ревматоиден артрит въпреки лечението с метотрексат. При пациентите са прилагани 3 или 6 mg/kg инфликсимаб като 3-дозов индукционен режим (на 0, 2 и 6 седмица или съответно на 14, 16, 20 седмица), последван от поддържащо лечение веднъж на всеки 8 седмици, съвместно с лечение с метотрексат.

Инфузионни реакции

Инфузионни реакции са се развили при 35% от пациентите с ювенилен ревматоиден артрит, лекувани с доза 3 mg/kg, докато при пациентите, лекувани с доза 6 mg/kg, инфузионни реакции са се развили при 17,5%. В групата пациенти, лекувани с инфликсимаб с доза 3 mg/kg, при 4 от 60-те пациенти са наблюдавани сериозни инфузионни реакции, а при 3 от пациентите е имало

съмнение за анафилактична реакция (като в 2 от случаите се е касаело за сериозна реакция, свързана с инфузията). В групата пациенти, лекувани с доза 6 mg/kg, при 2 от 57-те пациенти са наблюдавани сериозни инфузионни реакции, като в единия случай е имало съмнение за анафилактична реакция (вж. точка 4.4).

Имуногенност

Развитие на антитела срещу инфликсимаб е наблюдавано при 38% от пациентите, лекувани с доза 3 mg/kg, докато при пациентите, лекувани с доза 6 mg/kg – при 12%. Титрите на антителата са били значително по-високи в групата пациенти, лекувани с доза 3 mg/kg, отколкото в групата пациенти, лекувани с доза 6 mg/kg.

Инфекции

Инфекции са наблюдавани при 68% (41/60) от децата, лекувани с инфликсимаб с доза 3 mg/kg в продължение на 52 седмици, при 65% (37/57) от децата, лекувани с инфликсимаб с доза 6 mg/kg в продължение на 38 седмици и при 47% (28/60) от децата, получавали плацебо в продължение на 14 седмици (вж. точка 4.4).

Болест на Crohn при педиатрични пациенти

В проучването REACH следните нежелани реакции са докладвани по-често при педиатрични пациенти с болест на Crohn (вж. точка 5.1), отколкото при възрастни пациенти с болест на Crohn: анемия (10,7%), кръв в изпражненията (9,7%), левкопения (8,7%), зачервяване (8,7%), вирусни инфекции (7,8%), неутропения (6,8%), костни счупвания (6,8%), бактериални инфекции (5,8%), алергични реакции с прояви от страна на дихателните пътища (5,8%). По-долу са изброени някои по-специални съображения.

Реакции, свързани с инфузията

В проучването REACH 17,5% от рандомизираните пациенти са развили 1 или повече инфузионни реакции. Не е имало сериозни инфузионни реакции, а при двама от пациентите в REACH са се развили нетежки анафилактични реакции.

Имуногенност

Антитела срещу инфликсимаб са открити при 3-ма (2,9%) от педиатричните пациенти.

Инфекции

В проучването REACH съобщения за инфекции има при 56,3% от рандомизираните пациенти, лекувани с инфликсимаб. Съобщенията за инфекции са по-чести при пациенти, при които инфузии са правени през 8 седмици, отколкото при пациенти, при които са правени през 12 седмици (съответно 73,6% и 38,0%), докато съобщения за сериозни инфекции има при

3 пациенти в групата на инфузии през 8 седмици и при 4 пациенти в групата на инфузии през 12 седмици. Най-често съобщаваните инфекции са инфекциите на горните дихателни пътища и фарингити, а най-често докладваната сериозна инфекция е абсцес. Има съобщения за три случая на пневмония (една тежка) и два случая на херпес зостер (и двата нетежки).

Улцерозен колит при деца

Като цяло, нежеланите лекарствени реакции, съобщени в клиничното изпитване при улцерозен колит при деца (C0168T72) и проучванията при улцерозен колит при възрастни (ACT 1 и

ACT 2), са сходни. В C0168T72, най-честите нежелани реакции са инфекции на горните дихателни пътища, фарингит, коремна болка, повишена температура и главоболие. Най-често срещаната нежелана лекарствена реакция е влошаване на улцерозния колит, чиято честота е била по-висока при пациентите на 12-седмичен, в сравнение с тази при пациентите на 8-седмичен дозов режим.

Реакции, свързани с инфузията

Като цяло, 8 (13,3%) от 60 лекувани пациенти са получили една или повече реакции, свързани с инфузията, като 4 от 22 (18,2%) са от групата на поддържащо лечение на всеки 8 седмици и 3 от 23 (13,0%) – от групата на поддържащо лечение на всеки 12 седмици. Няма съобщени сериозни

реакции, свързани с инфузията. Всички реакции, свързани с инфузията, са леки до умерени по интензивност.

Имуногеннност

Антитела към infliximab са установени при 4 (7,7%) пациенти през седмица 54.

Инфекции

Инфекции са съобщени при 31 (51,7%) от 60 лекувани пациенти при C0168T72, а при 22 (36,7%) се е наложило перорално или парентерално антимикробно лечение. Процентът на пациентите с инфекции при C0168T72 е сходен с този при педиатричното проучване при болест на Crohn (REACH), но по-висок в сравнение с проучванията при възрастни с улцерозен колит (ACT 1 и ACT 2). Общата честота на инфекции при C0168T72 е 13/22 (59%) при групата на поддържащо лечение на всеки 8 седмици и 14/23 (60,9%) при групата на поддържащо лечение на всеки 12 седмици. Инфекции на горните дихателни пътища (7/60[12%]) и фарингит (5/60 [8%]) са най-често съобщаваните инфекции на дихателната система. Сериозни инфекции са съобщени при 12% (7/60) от всички лекувани пациенти.

В това проучване е имало повече пациенти в групата на възраст от 12 до 17 години, отколкото в групата на възраст от 6 до 11 години (45/60 [75,0%]) спрямо 15/60 [25,0%]). Въпреки че броят на пациентите във всяка подгрупа е твърде малък, за да се направят някакви окончателни заключения относно влиянието на възрастта върху профила на безопаснoст, при по-висок процент пациенти в групата на малките деца има сериозни нежелани реакции и прекратяване поради нежелани лекарствени реакции, в сравнение с групата на юношите. Въпреки че процентът на пациентите с инфекции е бил също по-висок в групата на малките деца, процентът на сериозните инфекции е бил сходен и в двете възрастови групи. Като цяло, процентите на нежеланите лекарствени реакции и реакциите, свързани с инфузиите, са били сходни между групите от 6 до 11 и от 12 до 17 години.

Постмаркетингов опит Постмаркетинговите спонтанни, сериозни нежелани реакции при приложението на

инфликсимаб при педиатрична популация включват развитието на злокачествени заболявания, включително и на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом, преходно отклонение на чернодробните ензими, лупус-подобен синдром и позитивиране за автоантитела (вж. точки 4.4 и 4.8).

Допълнителна информация за специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

В клинични проучвания при ревматоиден артрит, честотата на сериозни инфекции при пациентите на и над 65 години (11,3%), лекувани с инфликсимаб плюс метотраксат, е била по- голяма от тази при пациентите под 65-годишна възраст (4,6%). При пациентите, лекувани само с метотраксат, честотата на сериозните инфекции е била 5,2% при пациентите на и над 65 години в сравнение с 2,7% при пациентите под 65 години (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Случаи на предозиране не са съобщавани. Прилагани са единични дози до 20 mg/kg без прояви на токсичност.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращ фактор алфа (TNFα), ATC код: L04AB02.

Inflectra е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие Инфликсимаб е химерно човешко-мише моноклонално антитяло с висок афинитет както към

разтворимия, така и към трансмембранния TNFα, но не и към лимфотоксин α (TNFß).

Фармакодинамични ефекти

Инфликсимаб инхибира функционалната активност на TNFα при изследване с голям брой

in vitro методи за биологична активност. Инфликсимаб предотвратява развитието на болест при трансгенни мишки, които боледуват от полиартрит в резултат на конститутивна експресия на човешки TNFα, а когато се прилага след отключване на болестта, води до възстановяване на ставните ерозии. In vivo инфликсимаб бързо образува стабилни комплекси с човешкия TNFα, като този процес протича успоредно със загубата на биологична активност на TNFα.

В ставната течност на пациенти с ревматоиден артрит се установява повишена концентрация на TNFα и тази концентрация корелира с активността на болестта. Приложението на инфликсимаб при болни с ревматоиден артрит води до намаляване на инфилтрацията на засегнатите стави от клетки на възпалението и ограничава експресията на медиатори на клетъчната адхезия, хемоатрактанти, както и разрушаването на ставния хрущял. След лечението с инфликсимаб при пациентите се установява понижаване на серумното ниво на интерлевкин 6 (IL-6) и С-реактивен протеин (CRP) и повишаване нивото на хемоглобина при пациенти с ревматоиден артрит, които са с понижено ниво на хемоглобин, в сравнение с изходните стойности. Не се установява значимо понижаване на броя на периферните лимфоцити, нито на пролиферативния им отговор при in vitro митогенна стимулация в сравнение с клетките от нелекувани пациенти. При пациенти с псориазис лечението с инфликсимаб води до ограничаване на епидермалното възпаление и нормализиране на диференциацията на кератоцитите в псориатичните плаки. Краткотрайното лечение с инфликсимаб на болни с псориатичен артрит води до намаляване на броя на T-клетките и на кръвоносните съдове в синовията и псориатичните плаки.

Хистологичното изследване на биопсии от дебело черво, взети преди лечението с инфликсимаб и 4 седмици след приложението му, показва значително понижаване на TNFα. Лечението на пациенти с болест на Crohn с инфликсимаб е свързано и със значително понижаване на стойностите на често повишения острофазов белтък CRP. При лекувани с инфликсимаб пациенти общият левкоцитен брой не се променя много, макар стойностите на лимфоцитите, моноцитите и неутрофилите да показват тенденция към нормализиране. При лекувани с инфликсимаб пациенти мононуклеарните клетки от периферна кръв са с непроменен пролиферативен отговор при стимулация в сравнение с нелекувани пациенти, след лечението с инфликсимаб не се наблюдава и значима промяна в продукцията на цитокини от стимулираните мононуклеарни клетки. Изследването на мононуклеарни клетки от ламина проприя от чревна лигавица, взета чрез биопсия, показва, че лечението с инфликсимаб води до намаляване на броя на клетките, експресиращи TNFα и интерферон- γ. Допълнителни хистологични изследвания показват, че лечението с инфликсимаб води до намаляване на инфилтрацията на засегнатите от болестта участъци от червата с клетки на възпалението и намаляване на експресията на маркери на възпалението в същите участъци. Данните за лигавично оздравяване, получени от ендоскопско изследване на чревна лигавица при пациенти с болестта на Crohn, лекувани с инфликсимаб, съответстват на резултатите от хистологичните проби.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит при възрастни

Ефикасността на лечението с инфликсимаб е оценена в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, пилотни клинични проучвания: ATTRACT и ASPIRE. И в двете проучвания е била позволена едновременна употреба на фолиева киселина, перорални кортикостероиди (≤ 10 mg/дневно) и/или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в постоянни дози.

Първичните крайни точки са били овладяване на признаците и симптомите, оценени според критериите на Американския Колеж по Ревматология (ACR 20 за ATTRACT, ACR-N за ASPIRE), профилактиране на структурно увреждане на ставата и функционално подобрение. Овладяването на признаците и симптомите е дефинирано като подобрение с поне 20%

(ACR 20) както в броя на болезнените, така и на оточните стави, според поне 3 от следните

5 критерия: (1) обща оценка на лекаря, (2) обща оценка на пациента, (3) функционална оценка на ставата, (4) определяне на силата на болката по визуалната аналогова скала и (5) скорост на утаяване на еритроцитите или С-реактивен протеин. ACR-N използва същите критерии като ACR 20, изчислени за най-слабо изразеното подобрение в броя на оточните стави и броя на болезнените стави, и средната стойност на оставащите 5 показателя по критериите на ACR. Структурното увреждане на ставите (ерозии и стесняване на ставната цепка) както на ставите на ръцете, така и на ставите на краката, се оценяваше по промяната в сравнение с изходната стойност на модифицирания скор по van der Heijde-Sharp (0-440). За определяне на промяната на физическото състояние в сравнение с изходното се използваше въпросникът за оценка на здравето (ВОЗ, 0-3 степен).

В плацебо-контролираното проучване ATTRACT е оценяван отговорът на 30, 54 и 102 седмица при 428 пациенти с активен ревматоиден артрит, въпреки лечението с метотрексат. Приблизително 50% са били от ІІІ функционален клас. Пациентите са получавали или плацебо, или 3 mg/kg или 10 mg/kg инфликсимаб на 0, 2 и 6 седмица, след което – през 4 или 8 седмици. Всички пациенти са били на постоянна доза метотрексат (средно 15 mg/седмично) в продължение на 6 месеца преди включването в проучването и са оставали на същата постоянна доза по време на цялото проучване.

Резултатите на 54 седмица (въз основа на ACR 20, модифицирания скор по van der Heijde-Sharp и ВОЗ) са показани на Таблица 3. По-висока степен на клиничен отговор (ACR 50 и ACR 70) се установява на 30 и 54 седмица във всички групи, лекувани с инфликсимаб, в сравнение с групите на лечение само с метотрексат.

Забавяне на прогресията на структурното увреждане на ставите (ерозии и стесняване на ставната цепка) се установява на 54 седмица във всички групи, лекувани с инфликсимаб (Таблица 3).

Ефектите, установени на 54 седмица, се задържат до 102 седмица. Поради броя на случаите на спиране на лечението, значимостта на разликата между двете групи пациенти – лекуваните с инфликсимаб и лекуваните с метотрексат, не може да се определи.

Таблица 3

ACR 20, структурно увреждане на ставата и физическо състояние на 54 седмица,

ATTRACT

 

 

 

 

Инфликсимабb

 

 

 

 

Контролн

 

 

 

 

 

 

 

 

3 mg/k

3 mg/k

10 mg/k

10 mg/k

Всички

 

а групаa

g

g

g

g

пациенти на

 

 

през 8

през 4

през 8

през 4

инфликсимаб

 

 

седмиц

седмиц

седмиц

седмиц

b

 

 

 

 

 

 

 

и

и

и

и

 

 

 

Пациенти с отговор ACR 20/

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

 

 

Оценявани пациенти(%)c

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

 

 

Общ скорd (модифициран скор

 

 

 

 

 

 

 

 

по van der Heijde-Sharp)

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна в сравнение с

7,0 ± 10,3

1,3 ±

1,6 ±

0,2 ± 3,6

-0,7 ±

0,6 ± 5,9

 

 

изходната стойност (средна ±

 

6,0

8,5

 

3,8

 

 

 

SDc)

 

 

 

 

 

 

 

 

Междинна стойностc

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

 

 

(интерквартилен размах)

(0,5-9,7)

(-1,5-

(-2,5-

(-1,5-

(-3,0-

(-1,8-2,0)

 

 

 

 

3,0)

3,0)

2,0)

1,5)

 

 

 

Пациенти без

13/64

34/71

35/71

37/77

44/66

150/285

 

 

влошаване/оценявани

(20%)

(48%)

(49%)

(48%)

(67%)

(53%)

 

 

пациенти (%)c

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна във ВОЗ според

 

 

изходната стойностe

 

 

 

 

 

 

 

 

(оценявани пациенти)

 

 

 

 

 

 

 

 

Средно ± SDc

0,2 ± 0,3

0,4 ±

0,5 ±

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

 

 

 

 

0,3

0,4

 

 

 

 

 

aконтролна група = всички пациенти с активен РА, въпреки лечението с метотрексат в постоянна доза в продължение на 6 месеца преди включването, като са останали на постоянна доза метотрексат по време на проучването. Допускало се е съвместното приложение в постоянни дози на перорални кортикостероиди (≤ 10 mg/дневно) и/или НСПВС, и се е провеждало фолатно заместване.

bвсички пациенти на инфликсимаб са получавали и метотрексат с фолиева киселина, а някои – и кортикостероиди и/или НСПВС.

cp < 0,001 за всяка група на лечение с инфликсимаб срещу контролната група.

dпо-високите стойности означават по-тежко ставно увреждане.

eВОЗ = Въпросник за оценка на здравето; по-високите стойности означават по-слабо изразено увреждане.

В проучването ASPIRE е оценяван отговорът на 54 седмица при 1 004 пациенти, нелекувани до момента с метотрексат, с активен ревматоиден артрит с малка давност (давност на болестта ≤ 3 години, средна 0,6 години, среден брой оточни и болезнени стави съответно 19 и 31). Всички пациенти са били подложени на лечение с метотрексат (доза, оптимизирана на

20 mg/седмично на 8 седмица) в комбинация с плацебо или инфликсимаб в доза 3 mg/kg или 6 mg/kg на 0, 2, и 6 седмица, след което веднъж на 8 седмици. Резултатите на 54 седмица са представени в Таблица 4.

На 54 седмица от лечението с инфликсимаб + метотрексат е отчетено статистически значимо по-голямо подобрение на признаците и симптомите в сравнение с монотерапията с метотрексат, като оценката е направена въз основа на процента пациенти, при които е постигнат ACR 20, 50 и 70.

Над 90% от пациентите в ASPIRE са имали поне 2 подходящи за интерпретация рентгенографии. На 30 и 54 седмица в групата на лечение с инфликсимаб + метотрексат е установено по-изразено забавяне на скоростта на прогресия на структурното увреждане в сравнение с групата на монотерапия с метотрексат.

Таблица 4

ACR-N, структурно увреждане на ставата и физическо състояние на 54 седмица, ASPIRE

 

 

Инфликсимаб + MTX

 

Плацебо + MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

Комбинирано

Брой рандомизирани пациенти

Процент на подобрение според ACR

 

 

 

 

Средно ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Промяна в сравнение с изходната

 

 

 

 

стойност на модифициран скор по van

 

 

 

 

der Heijde-Sharpb

 

 

 

 

Средно ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Междинна стойност

0,43

0,00

0,00

0,00

Подобрение във ВОЗ в сравнение с

 

 

 

 

изходната стойност–средно за периода

 

 

 

 

от 30 до 54 седмицаc

 

 

 

 

Средно ± SDd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

ap < 0,001 всяка група на лечение с инфликсимаб срещу контролната група.

bпо-високите стойности означават по-тежко ставно увреждане.

cВОЗ = Въпросник за оценка на здравето; по-високите стойности означават по-слабо изразено увреждане.

dp = 0,030 и < 0,001 съответно за групите на лечение с инфликсимаб в доза 3 mg/kg и 6 mg/kg срещу плацебо + MTX.

Данните, които подкрепят титрирането на дозата при лечението на ревматоиден артрит, са от проучванията ATTRACT, ASPIRE и START. START е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, 3-поточно паралелно проучване за безопасност. В единия от потоците (група 2, n = 329), при пациентите с недостатъчен отговор е допускано титриране на дозата с по

1,5 mg/kg – от 3 до 9 mg/kg. При по-голямата част (67%) от тези пациенти не се е налагало титриране на дозата. От пациентите, при които е било необходимо титриране на дозата, при 80% е постигнат клиничен отговор, а при по-голямата част (64%) от тях е била необходима само еднократна корекция на дозата с 1,5 mg/kg.

Болест на Crohn при възрастни

Индукция на ремисия при средно тежка до тежка болест на Crohn в активен стадий

Ефикасността на еднократно приложение на инфликсимаб е била оценена при 108 пациенти с активна болест на Crohn (индекс за активност на болестта на Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, доза-контролирано проучване. 27 от 108-те пациенти са били лекувани с инфликсимаб в препоръчваната доза от 5 mg/kg. Всички пациенти са били с недостатъчно повлияване от предшестваща стандартна терапия. Протоколът е позволявал едновременно прилагане на стандартни терапии в постоянни дози и 92% от пациентите са продължили да получават тези терапии.

Първичната крайна точка на проучването е била определянето на процента пациенти, при които е постигнат клиничен отговор, дефиниран като понижение на CDAI с ≥ 70 точки на 4 седмица в сравнение с изходната стойност, без да се налага повишаване на дозата на прилаганите лекарствени продукти или операция за болестта на Crohn. Пациентите, отговорили на

4 седмица, са били проследявани до 12 седмица. Вторичните крайни точки на проучването включват определяне на процента пациенти, които са в клинична ремисия на 4 седмица (CDAI < 150) и определяне на клиничния отговор за по-дълъг период.

На 4 седмица, след еднократно приложение, при 22/27 (81%) от пациентите, лекувани с инфликсимаб в доза 5 mg/kg, е постигнат клиничен отговор срещу 4/25 (16%) от пациентите, получили плацебо (p < 0,001). Също на 4 седмица при 13/27 (48%) от лекуваните с инфликсимаб пациенти е постигната клинична ремисия (CDAI < 150) срещу 1/25 (4%) от плацебо-групата. Повлияването е започвало на 2 седмица след приложението, като е достигало

максимум на 4 седмица. При последната визита на 12 седмица 13/27 (48%) от лекуваните с инфликсимаб пациенти все още са показвали признаци на повлияване.

Поддържащо лечение при средно тежка до тежка болест на Crohn при възрастни в активен стадий

Ефикасността на лечението с многократни инфузии инфликсимаб е била обект на 1-годишно клинично проучване (ACCENT I).

Общо 573 пациенти с умерена до тежка активна форма на болестта на Crohn (CDAI ≥ 220 ≤ 400) са били лекувани първоначално с еднократна инфузия в доза 5 mg/kg на седмица 0,178 от общо 580 включени в проучването пациенти (30,7%) са били с тежка форма на болестта (CDAI > 300 и съпътстващо лечение с кортикостероиди и/или имуносупресори), което съответства на популацията, дефинирана в показанията (вж. точка 4.1). На 2 седмица при всички пациенти е била направена оценка на клиничното повлияване и са били рандомизирани в една от 3-те групи на поддържащо лечение: с приложение на плацебо, с приложение на инфликсимаб

5 mg/kg и с приложение на инфликсимаб 10 mg/kg. И 3-те групи са получавали многократни инфузии на 2 и 6 седмица, след което – на всеки 8 седмици.

От рандомизираните 573 пациенти, при 335 (58%) клиничен отговор е бил постигнат на седмица 2. Тези пациенти са определени като отговорили на седмица 2 и са включени в първичния анализ (вж. Таблица 5). От пациентите, определени като неповлияли се на седмица 2, при 32% (26/81) от групата, получавала плацебо, и 42% (68/163) от групата на лечение с инфликсимаб, е постигнат клиничен отговор на седмица 6. След това в групите не е имало разлика по отношение на късния отговор.

Съвместните първични крайни точки са били определяне на процента пациенти, постигнали клинична ремисия (CDAI < 150) на седмица 30 и времето до загуба на отговор до седмица 54. Понижаване на дозата на кортикостероидите е било допускано след седмица 6.

Таблица 5

Ефект върху отговора и процента на постигане на ремисия, данни от ACCENT I (отговорили на седмица 2)

 

ACCENT I (отговорили на седмица 2)

 

 

% пациенти

 

 

 

Поддържащо

Поддържащо

Поддържащо

 

лечение

лечение с

лечение с

 

Плацебо

инфликсимаб

инфликсимаб

 

 

5 mg/kg

10 mg/kg

 

(n = 110)

(n = 113)

(n = 112)

 

 

(p-стойност)

(p стойност)

Медиана на периода до загуба на

19 седмици

38 седмици

> 54 седмици

отговор до седмица 54

 

(0,002)

(< 0,001)

Седмица 30

 

 

 

Клиничен отговорa

27,3

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Клинична ремисия

20,9

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

Ремисия без приeм на кортикостероиди

10,7 (6/56)

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

Седмица 54

 

(0,008)

(0,001)

 

 

 

Клиничен отговорa

15,5

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

Клинична ремисия

13,6

28,3

38,4

 

 

(0,007)

(< 0,001)

Трайна ремисия без прием

5,7 (3/53)

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

на кортикостероидиb

(0,075)

(0,002)

aПонижение на CDAI ≥ 25% и ≥ 70 точки.

bCDAI < 150 на седмица 30 и 54, без пациентът да е получавал кортикостероиди през 3-те месеца преди седмица 54 (за пациенти, които изходно са получавали кортикостероиди).

Започвайки от седмица 14, при пациентите, отговорили на лечението, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, е допускано преминаване на доза инфликсимаб с 5 mg/kg по-висока от дозата, на която по начало са рандомизирани. Осемдесет и девет процента (50/56) от пациентите, при които клиничният отговор е бил загубен при поддържащо лечение с инфликсимаб в доза 5 mg/kg, след седмица 14 са отговорили на лечението с инфликсимаб в доза 10 mg/kg.

На седмици 30 и 54 в групата пациенти на поддържащо лечение с инфликсимаб е установено подобрение по отношение на показателите за качество на живот, на свързаните със заболяването хоспитализации и на прилагането на кортикостероиди в сравнение с групата пациенти, получавали плацебо.

Инфликсимаб със или без AZA е оценен в рандомизирано, двойносляпо проучване с референтен продукт (SONIC) при 508 възрастни пациенти със средно тежка до тежка болест на Crohn (CDAI ≥ 220 ≤ 450), които не са получавали преди това биологични продукти или имуносупресори и са имали медиана на продължителност на заболяването 2,3 години. На изходно ниво 27,4% от пациентите са получавали системни кортикостероиди, 14,2% от пациентите са получавали будезонид и 54,3% от пациентите са получавали 5-ASA съединения. Пациентите са рандомизирани да получават AZA монотерапия, инфликсимаб монотерапия или комбинирана терапия на инфликсимаб плюс AZA. Инфликсимаб е прилаган в доза от 5 mg/kg на седмици 0, 2, 6 и след това на всеки 8 седмици. AZA е даван в доза от 2,5 mg/kg дневно.

Първичната крайна точка на проучването е била клинична ремисия без кортикостероид на седмица 26, дефинирана като пациенти в клинична ремисия (CDAI от < 150), които поне за 3 седмици не са приемали перорални системни кортикостероиди (преднизон или еквивалент)

или будезонид в доза > 6 mg/дневно. За резултати вижте Таблица 6. Процентът на пациентите с оздравяване на лигавицата на седмица 26 е бил сигнификантно по-висок в групите на инфликсимаб плюс AZA (43,9%, p < 0,001) и инфликсимаб като монотерапия (30,1%, p = 0,023) в сравнение с групата на AZA като монотерапия (16,5%).

Таблица 6 Процент пациенти достигнали до клинична ремисия без кортикостероид на

седмица 26-SONIC

 

AZA

Инфликсимаб като

Комбинирана терапия

 

като монотерапия

монотерапия

Инфликсимаб + AZA

Седмица 26

 

 

 

Всички рандомизирани пациенти

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)

56,8% (96/169)

 

 

(p = 0,006)*

(p < 0,001)*

* P-стойностите представят всяка група на лечение с инфликсимаб срещу AZA като монотерапия.

Сходни тенденции за постигане на клинична ремисия без кортикостероид са наблюдавани на седмица 50. В допълнение, с инфликсимаб се наблюдава подобрено качество на живот измерено чрез IBDQ.

Индукция на ремисия при фистулизираща, активна болест на Crohn

Ефикасността на приложението на инфликсимаб за индукция на ремисия е била оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 94 пациенти с фистулизираща болест на Crohn с давност на фистулите поне 3 месеца. Трийсет и един от пациентите са били лекувани с инфликсимаб в доза 5 mg/kg. Приблизително 93% от пациентите преди това са били лекувани с антибиотици или имуносупресори.

Допускана е едновременна употреба със стандартни терапии в постоянна доза, и 83% от пациентите са продължили да получават тези терапии. На пациентите са правени 3 инфузии на плацебо или инфликсимаб на 0,2 и 6 седмица. Периодът на проследяване на пациентите е бил до 26 седмици. Първичната крайна точка на проучването е била определяне процента пациенти, при които е постигнат клиничен отговор, дефиниран като намаление в сравнение с изходната стойност с ≥ 50% на броя на фистулите със секреция при лек натиск, установено при поне две

последователни визити (през 4 седмици), без да се налага повишаване на дозата на прилаганите лекарствени продукти или операция за болестта на Crohn.

Клиничен отговор е бил постигнат при 68% (21/31) от пациентите, лекувани с инфликсимаб в доза 5 mg/kg, срещу 26% (8/31) от пациентите, получили плацебо (p = 0,002). Средният период до поява на отговор в групата пациенти, лекувани с инфликсимаб, е бил 2 седмици. Средната продължителност на периода на задържане на отговора е била 12 седмици. Освен това, затваряне на всички фистули е било постигнато при 55% от пациентите, лекувани с инфликсимаб, докато в плацебо групата – при 13% от пациентите (p = 0,001).

Поддържащо лечение при фистулизираща, активна болест на Crohn

Ефикасността на многократни инфузии инфликсимаб при пациенти с фистулизираща болест на Crohn е била оценена в едногодишно клинично проучване (ACCENT II). Общо 306 са били лекувани с трикратно приложение на инфликсимаб в доза 5 mg/kg на 0, 2 и 6 седмица. В началото на проучването 87% от пациентите са имали перианални фистули, 14% - фистули на коремната стена, 9% - ректовагинални фистули. Средният им CDAI е бил 180. На 14 седмица 282 пациенти са били оценени за клиничен отговор и рандомизирани да получават или плацебо, или инфликсимаб в доза 5 mg/kg през 8 седмици до 46 седмица.

Отговорилите на седмица 14 (195/282) са били анализирани за първичната крайна точка - времето от рандомизирането до загубата на отговор (вж. Таблица 7). Понижаване на дозата на кортикостероидите е било допускано след седмица 6.

Таблица 7

Ефект върху отговора, данни от ACCENT II (отговорили на седмица 14)

ACCENT II (отговорили на седмица 14)

 

Поддържащо

Поддържащо

p-стойност

 

лечение

лечение с

 

 

Плацебо

инфликсимаб

 

 

 

(5 mg/kg)

 

 

(n = 99)

(n = 96)

 

Медиана на периода до загуба на

14 седмици

> 40 седмици

< 0,001

отговор до седмица 54

 

 

 

Седмица 54

 

 

 

Отговор по отношение на

23,5

46,2

0,001

фистулите (%)a

 

 

 

Пълен отговор по отношение на

19,4

36,3

0,009

фистулите (%)b

 

 

 

aНамаление с ≥ 50% в сравнение с изходния брой на секретиращи фистули за период ≥ 4 седмици.

bПълна липса на секретиращи фистули.

Започвайки от седмица 22, при пациентите, отговорили на лечението, но при които впоследствие клиничният отговор е бил загубен, е допускано преминаване на активно поддържащо лечение на всеки 8 седмици с инфликсимаб в доза, по-висока с 5 mg/kg от дозата, на която по начало са били рандомизирани. От пациентите в групата на лечение с инфликсимаб 5 mg/kg, които са преминали на новата схема поради загуба на отговор по отношение на фистулите след седмица 22, 57% (12/21) са отговорили на повторното лечение с инфликсимаб в доза 10 mg/kg на всеки 8 седмици.

Между групата на лечение с инфликсимаб и плацебо групата няма значителна разлика в процента пациенти, при които затварянето на фистулите се задържа на 54 седмица, както и по отношение на прокталгия, абсцеси и инфекции на пикочните пътища и броя на новопоявили се в хода на лечението фистули.

Поддържащото лечение с инфликсимаб на всеки 8 седмици значително е намалило свързаните с болестта хоспитализации и операции в сравнение с приложението на плацебо. Освен това са

били установени и намаляване на нуждата от кортикостероиди и подобряване на качеството на живот.

Улцерозен колит при възрастни

Безопасността и ефикасността на лечението с инфликсимаб бяха оценени в две (ACT 1 и ACT 2) рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (Mayo скор 6 до 12; Ендоскопски скор ≥ 2) с недостатъчен отговор на конвенционална терапия [перорални кортикостероиди, аминосалицилати и/или имуномодулатори (6-MP, AZA)]. Допускаше се съвместното приложение на перорални аминосалицилати, кортикостероиди и

имуномодулатори в стабилни дози. И в двете проучвания пациентите бяха рандомизирани в три групи – първата с приложение на плацебо, втората и третата съответно с приложение на

5 mg/kg инфликсимаб и 10 mg/kg инфликсимаб на 0, 2, 6, 14 и 22 седмица, а в ACT 1 – и на 30, 38 и 46 седмица. Спиране на кортикостероидното лечение се допускаше след 8 седмица.

Таблица 8 Ефект върху клиничния отговор, клиничната ремисия и лигавичното оздравяване на 8 и

30 седмица.

Общи данни от ACT 1 и 2.

 

 

 

Инфликсимаб

 

Рандомизирани пациенти

Плацебо

5 mg/kg

10 mg/kg

Общо

Процент пациенти с клиничен отговор и траен клиничен отговор

 

Клиничен отговор на 8 седмицаa

33,2%

66,9%

65,3%

66,1%

Клиничен отговор на 30 седмицаa

27,9%

49,6%

55,4%

52,5%

Траен отговор

 

 

 

 

(клиничен отговор и на 8, и на

 

 

 

 

30 седмица)a

19,3%

45,0%

49,6%

47,3%

Процент пациенти в клинична ремисия и трайна ремисия

 

 

Клинична ремисия на 8 седмицаa

10,2%

36,4%

29,8%

33,1%

Клинична ремисия на

 

 

 

 

30 седмицаa

13,1%

29,8%

36,4%

33,1%

Трайна ремисия

 

 

 

 

(ремисия и на 8, и на

 

 

 

 

30 седмица)a

5,3%

19,0%

24,4%

21,7%

Процент пациенти с лигавично оздравяване

 

 

 

Лигавично оздравяване на

 

 

 

 

8 седмицаa

32,4%

61,2%

60,3%

60,7%

Лигавично оздравяване на

 

 

 

 

30 седмицаa

27,5%

48,3%

52,9%

50,6%

a p < 0,001 за всяка група пациенти на лечение с инфликсимаб срещу плацебо.

В проучването ACT 1 е оценявана ефикасността на лечението с инфликсимаб до 54 седмица. На 54 седмица 44,9% от пациентите в групите на лечение с инфликсимаб са отговаряли на критериите за клиничен отговор, докато в плацебо-групата – 19,8% (p< 0,001). На 54 седмица в групите на лечение с инфликсимаб при по-голям процент от пациентите са били постигнати клинична ремисия и лигавично оздравяване в сравнение с групата на плацебо (съответно 34,6% срещу 16,5%, p< 0,001 и 46,1% срещу 18,2%, p< 0,001). На 54 седмица процентът на пациентите с траен отговор и трайна ремисия е бил по-висок в групата на лечение с инфликсимаб, отколкото в плацебо-групата (съответно 37,9% срещу 14,0%, p< 0,001; и 20,2% срещу 6,6%,

p< 0,001).

Спиране на кортикостероидите на 30 и 54 седмица и задържане на клиничната ремисия е било възможно при по-голям процент от пациентите в групите на лечение с инфликсимаб, отколкото в плацебо-групата (22,3% срещу 7,2%, p ≤ 0,001 за 30 седмица, сборни данни от ACT 1 и ACT 2; 21,0% срещу 8,9%, p = 0,022 за 54 седмица по данни от ACT 1).

Анализът на сборните данни от проучванията ACT 1 и ACT 2 и техните продължения, покриващ времето от началото на проучването до седмица 54, показва намаление на свързаните

с улцерозния колит хоспитализации и хирургични интервенции при пациентите, лекувани с инфликсимаб. Свързаните с улцерозния колит хоспитализации са значително по-малко в групите на лечение с инфликсимаб в доза 5 и 10 mg/kg в сравнение с групата пациенти на плацебо (среден брой хоспитализации на 100 пациентогодини: 21 и 19 срещу 40 в групата на плацебо; съответно p = 0,019 и p = 0,007). Броят на свързаните с улцерозния колит хирургични интервенции също е значително по-малък в групите на лечение с инфликсимаб в доза 5 и

10 mg/kg в сравнение с групата на плацебо (среден брой хирургични интервенции на 100 пациентогодини: 22 и 19 срещу 34; съответно p = 0,145 и p = 0,022).

Броят на пациентите, при които е правена колектомия в който и да е момент през първите 54 седмици след първата инфузия на проучвания продукт, е събран и обработен въз основа на

проучванията ACT 1 и ACT 2 и техните продължения. Колектомия е направена при по-малко пациенти от групата на лечение с инфликсимаб в доза 5 mg/kg (28/242 или 11,6% [N.S.]) и от групата на лечение с инфликсимаб в доза 10 mg/kg (18/242 или 7,4% [p = 0,011]), отколкото при пациентите от групата на плацебо (36/244; 14,8%).

Намаляването на честотата на колектомиите е проучено и въз основа на данните от друго рандомизирано двойносляпо проучване (C0168Y06) при хоспитализирани пациенти (n = 45) с умерено тежък до тежък улцерозен колит, които не се повлияват от интравенозни кортикостероиди и които следователно са с повишен риск за колектомия. В рамките на 3 месеца броят на колектомиите е бил значително по-малък при пациентите, получили

еднократна доза инфликсимаб 5 mg/kg, в сравнение с пациентите, получили плацебо (съответно

29,2% срещу 66,7%, p = 0,017).

ACT 1 и ACT 2 показват, че инфликсимаб подобрява качеството на живот, което се потвърждава както от статистически значимото подобрение в специфичния за заболяването въпросник IBDQ, така и от подобрението в генеричния кратък формуляр за проучване с

36 точки SF-36.

Анкилозиращ спондилит при възрастни

Вдве многоцентрови, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания са оценени ефикасността и безопасността на инфликсимаб при пациенти с активен анкилозиращ спондилит

(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] скор ≥ 4 и гръбначна болка ≥ 4 по скала от 1 до 10).

Впървото проучване (P01522), което е с 3-месечна двойносляпа фаза, 70 пациенти са получавали или по 5 mg/kg инфликсимаб, или плацебо на седмица 0, 2 и 6 (по 35 пациенти във всяка група). На седмица 12 пациенти от групата, получаваща плацебо, са преминали на лечение с инфликсимаб 5 mg/kg на всеки 6 седмици до седмица 54. След първата година на проучването, при 53 пациенти то е продължило като открито проследяващо проучване до седмица 102.

Във второто клинично проучване (ASSERT), 279 пациенти са били рандомизирани да получават или плацебо (Група 1, n = 78), или 5 mg/kg инфликсимаб (Група 2, n = 201) на седмица 0, 2 и 6, след което на всеки 6 седмици до седмица 24. След това всички пациенти са преминали на инфликсимаб на всеки 6 седмици до седмица 96. Пациентите от Група 1 са получавали по 5 mg/kg инфликсимаб. В Група 2, започвайки с инфузията на седмица 36, пациентите с BASDAI ≥ 3 при 2 последователни визити, са получавали по 7,5 mg/kg инфликсимаб на всеки 6 седмици до седмица 96.

В ASSERT подобрение по отношение на признаците и симптомите се отбеляза още на седмица 2. На седмица 24, броят на пациентите, отговорили по ASAS 20 критериите, е 15/78 (19%) в плацебо-групата и 123/201 (61%) в групата на лечение с 5 mg/kg инфликсимаб

(p< 0,001). При 95 пациенти от Група 2 лечението е продължило с 5 mg/kg на всеки 6 седмици. На седмица 102, 80 пациенти са били все още на лечение с инфликсимаб и от тях 71 (89%) са покрили ASAS 20 критериите за отговор на лечението.

В P01522 подобрение по отношение на признаците и симптомите също се отбелязва още на седмица 2. На седмица 12 броят на отговорилите с понижаване на BASDAI скора с над 50% е 3/35 (9%) в плацебо-групата и 20/35 (57%) в групата на лечение с 5 mg/kg инфликсимаб

(p< 0,01). При 53-ма пациенти лечението е продължило с 5 mg/kg на всеки 6 седмици. На седмица 102, 49 пациенти все още са били на лечение с инфликсимаб и от тях 30 (61%) са покрили BASDAI 50 критериите за отговор.

И в двете проучвания физическите възможности и качеството на живот, определени чрез

BASFI скора (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) и чрез касаещите физическото състояние въпроси на краткия въпросник за качество на живот SF-36, също показват значимо подобрение.

Псориатичен артрит при възрастни Ефикасността и безопасността на лечението с инфликсимаб бяха оценени в две многоцентрови,

двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с активен псориатичен артрит.

В първото клинично проучване (IMPACT) ефикасността и безопасността на лечението с инфликсимаб са били оценени при 104 пациенти с полиартикуларна форма на активен псориатичен артрит. По време на 16-седмичната двойносляпа фаза, пациентите (по 52 във всяка група) са получавали или инфликсимаб 5 mg/kg, или плацебо, на 0, 2, 6, и 14 седмица. От

16 седмица пациентите от плацебо-групата са преминали на лечение с инфликсимаб, като вече всички пациенти са получавали по 5 mg/kg инфликсимаб веднъж на всеки 8 седмици до седмица 46. След изтичане на първата година от проучването, 78 пациенти са останали на лечение до 98 седмица като открито проучване.

Във второто клинично проучване (IMPACT 2) ефикасността и безопасността на лечението с инфликсимаб са били оценени при 200 пациенти с активен псориатичен артрит (≥ 5 оточни стави и ≥ 5 болезнени стави). При 46% от пациентите е продължавало и лечение с метотрексат в стабилна доза (≤ 25 mg/седмично). По време на 24-седмичната двойносляпа фаза, пациентите (по 100 във всяка група) са получавали или инфликсимаб 5 mg/kg, или плацебо, на 0, 2, 6, 14 и 22 седмица. От 16 седмица 47 пациенти от плацебо-групата с < 10% подобрение в сравнение с началото на проучването по отношение както на отока, така и на болката в ставите, са започнали индукционно лечение с инфликсимаб (ранно превключване). От 24 седмица всички пациенти от плацебо-групата са започнали индукционно лечение с инфликсимаб, което е продължило до 46 седмица при всички пациенти.

Основните резултати по отношение на ефикасността от IMPACT и IMPACT 2 са представени в Таблица 9 по-долу:

Таблица 9

IMPACT и IMPACT 2 – Ефект на лечението върху ACR и PASI

 

 

IMPACT

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

Плацебо

Инфликсима

Инфликсима

Плацебо

Инфликсима

Инфликсима

 

(16

б

б

 

(24

б

б

 

седмица)

(16 седмица)

(98 седмица)

седмица)

(24 седмица)

(54 седмица)

Рандомизирани

 

 

 

 

 

 

 

N/Aa

 

пациенти

 

 

 

 

 

 

 

Отговор по ACR

 

 

 

 

 

 

 

(% от пациентите)

 

 

 

 

 

 

 

N

 

Отговор ACR 20*

5 (10%)

34 (65%)

48 (62%)

(16%)

54 (54%)

53 (53%)

Отговор ACR 50*

0 (0%)

24 (46%)

35 (45%)

(4%)

41(41%)

33 (33%)

Отговор ACR 70*

0 (0%)

15 (29%)

27 (35%)

(2%)

27 (27%)

20 (20%)

Отговор по PASI

 

 

 

 

 

 

 

(% от пациентите)

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

Отговор PASI

 

 

 

(1%)

50 (60%)

40 (48,8%)

75**

 

 

 

 

 

 

 

*Извършен ITT-анализ, като пациентите, за които няма данни, са смятани за неотговорили на лечението.

aДанните от 98-а седмица в IMPACT включват както пациенти, преминали от плацебо на инфликсимаб, така и пациенти, лекувани с инфликсимаб и продължили в открито проучване.

bПациенти с PASI > 2,5 в началото на лечението в IMPACT и пациенти със засягане от псориазис на > 3% от телесната площ в началото на лечението в IMPACT 2.

**Отговор PASI 75 не е включен в IMPACT поради малкия брой; p< 0,001 за инфликсимаб срещу плацебо на 24-а седмица за IMPACT 2.

ВIMPACT и IMPACT 2 клиничен отговор е наблюдаван още на 2-а седмица, като се задържа съответно до 98 седмица и 54 седмица. Лечението е ефикасно както със съвместно приложение на метотрексат, така и като монотерапия. При лекуваните с инфликсимаб пациенти е отчетено понижаване на стойностите на параметрите, типични за периферна активност на псориатичен артрит (като брой на оточните стави, брой на болезнените стави, дактилит и ентезопатия).

ВIMPACT 2 са оценявани рентгенологичните промени. Направени са рентгенографии на дланите и ходилата изходно, на седмица 24 и на седмица 54. На седмица 24 лечението с инфликсимаб показва забавяне на скоростта на прогресия на периферното ставно увреждане в сравнение с приложението на плацебо (първична крайна точка), измерено чрез промяната в сравнение с изходната стойност на общия модифициран скор на van der Heijde-Sharp (vdH-S скор; средният скор ± SD беше 0,82 ± 2,62 за плацебо-групата и -0,70 ± 2,53 за групата на лечение с инфликсимаб; p< 0,001). В групата на лечение с инфликсимаб средната промяна на общия модифициран vdH-S скор остава под 0 и на седмица 54.

При лекуваните с инфликсимаб пациенти е наблюдавано и значително функционално подобрение, отчетено въз основа на ВОЗ. Въз основа на въпросите за физическа активност и психично състояние в SF-36 беше отчетено и значително подобрение на качеството на живот в

IMPACT 2.

Псориазис при възрастни Ефикасността на лечението с инфликсимаб беше оценена в две многоцентрови, рандомизирани,

двойнослепи проучвания: SPIRIT и EXPRESS. В двете проучвания бяха включени пациенти с хроничен псориазис с псориатични плаки (с ≥ 10% засягане на телесната повърхност и PASI скор ≥ 12). Основната цел и в двете проучвания беше да се оцени процентът пациенти, при които на 10 седмица е постигнато подобрение с ≥ 75% на PASI в сравнение с изходната стойност.

В SPIRIT е оценена ефикасността на инфликсимаб като лечение за индукция на ремисия при 249 пациенти с псориатични плаки, лекувани преди това с PUVA или системни лекарствени

препарати. В различните групи са прилагани инфликсимаб в доза 3 mg/kg, инфликсимаб в доза 5 mg/kg или плацебо като инфузия на 0, 2 и 6 седмица. Пациентите с ≥ 3 точки според оценката на лекаря са смятани за показани за допълнителна инфузия на 26 седмица.

ВSPIRIT процентът пациенти, при които на 10 седмица е постигнат PASI 75, е 71,7% в групата на лечение с 3 mg/kg инфликсимаб, и 87,9% в групата на лечение с 5 mg/kg инфликсимаб, докато в плацебо-групата – 5,9% (p < 0,001). На 26 седмица, 20 седмици след последната индукционна доза, отговор PASI 75 е постигнат при 30% от пациентите в групата на лечение с 5 mg/kg инфликсимаб, и при 13,8% от пациентите в групата на лечение с 3 mg/kg инфликсимаб. Между 6 и 26 седмица симптомите на псориазиса постепенно рецидивираха, като средният период до рецидив на болестта е > 20 седмици. Не е наблюдаван rebound-феномен.

ВEXPRESS е оценена ефикасността на индукционната и поддържащата терапия с инфликсимаб при 378 пациенти с псориатични плаки. Пациентите получаваха или инфликсимаб в доза 5 mg/kg, или плацебо като инфузии на 0, 2 и 6 седмица, последвани от поддържащо лечение – инфузии през 8 седмици до 22 седмица в групата на плацебо, и до 46 седмица в групата на инфликсимаб. На 24 седмица пациентите от плацебо-групата преминаха на индукционно лечение с инфликсимаб (5 mg/kg), последвано от поддържаща

терапия (5 mg/kg). Псориазисът на ноктите е оценен чрез Индекса на тежест при псориазис на ноктите (NAPSI). Преди лечението с инфликсимаб, 71,4% от пациентите са били лекувани с PUVA, метотрексат, циклоспорин или ацитретин, въпреки че не всички са били с резистентна на терапия форма. Основните резултати са представени в Таблица 10. В групата на лекуваните с инфликсимаб пациенти още на първата визита (втора седмица) е наблюдаван отговор PASI 50, а на втората визита (шеста седмица) – отговор PASI 75. Ефикасността в групата пациенти, лекувани преди това със системни лекарства, е сходна с общата ефикасност в проучването.

Таблица 10

Отговор по PASI, отговор по PGA и процента пациенти с изчистване на всички нокти на

10, 24 и 50 седмица в EXPRESS

 

Плацебо →

Инфликсимаб

 

Инфликсимаб

5 mg/kg

 

5 mg/kg

 

 

 

(на 24 седмица)

 

 

10 седмица

 

 

 

 

N

 

 

≥ 90% подобрение

(1,3%)

172 (57,1%)a

≥ 75% подобрение

(2,6%)

242 (80,4%)a

≥ 50% подобрение

(7,8%)

(91,0%)

Оценка на лекаря – липсва болест (0) или лека болест (1)

(3,9%)

242 (82,9%)ab

Оценка на лекаря – липсва болест (0), лека болест (1) или

 

 

275 (94,2%)ab

умерено изразена болест (2)

(18,2%)

24 седмица

 

 

 

 

N

 

 

≥ 90% подобрение

(1,3%)

161 (58,3%)a

≥ 75% подобрение

(3,9%)

227 (82,2%)a

≥ 50% подобрение

(6,5%)

(89,9%)

Оценка на лекаря – липсва болест (0) или лека болест (1)

(2,6%)

203 (73,6%)a

Оценка на лекаря – липсва болест (0), лека болест (1) или

 

 

246 (89,1%)a

умерено изразена болест (2)

(19,5%)

50 седмица

 

 

 

 

N

 

 

≥ 90% подобрение

(50,0%)

(45,2%)

≥ 75% подобрение

(76,5%)

(60,5%)

≥ 50% подобрение

(89,7%)

(68,7%)

Оценка на лекаря – липсва болест (0) или лека болест (1)

(67,6%)

(53,0%)

 

Плацебо →

Инфликсимаб

 

Инфликсимаб

5 mg/kg

 

5 mg/kg

 

 

(на 24 седмица)

 

Оценка на лекаря – липсва болест (0), лека болест (1) или

 

 

умерено изразена болест (2)

59 (86,8%)

189 (67,3%)

Изчистване на всички ноктиc

 

 

10 седмица

1/65 (1,5%)

16/235 (6,8%)

24 седмица

3/65 (4,6%)

58/223 (26,0%)a

50 седмица

27/64 (42,2%)

92/226 (40,7%)

a.p < 0,001 за всяка група на лечение с инфликсимаб срещу контролната група.

b.n = 292.

c.Анализът е направен въз основа на изходния брой пациенти с псориазис на ноктите (81,8% от пациентите). Средните изходни резултати по NAPSI са 4,6 и 4,3 съответно за групата на лечение с инфликсимаб и за плацебо групата.

Значимо подобрение от изходното ниво е доказано при DLQI (p < 0,001) и при резултатите от физическата и психическа компонента на SF-36 (p < 0,001) при всяко сравняване на компоненти.

Педиатрична популация

Болест на Crohn при педиатрични пациенти (6 до 17 години)

Впроучването REACH 112 пациенти (на възраст от 6 до 17 години, медиана на възрастта 13,0 години) с умерена до тежка активна болест на Crohn (медиана 40, според CDAI при педиатрични пациенти) и недостатъчен отговор на стандартно лечение са получили 5 mg/kg

инфликсимаб на 0, 2, и 6 седмица. Всички пациенти е трябвало да бъдат на стабилна доза 6-MP, AZA или MTX (35% от тях са получавали и кортикостероиди на изходно ниво). Пациентите, които по преценка на изследователите са постигнали клиничен отговор на седмица 10, са рандомизирани на поддържащо лечение с инфликсимаб 5 mg/kg през 8 или през 12 седмици. При загуба на отговора по време на поддържащото лечение е било позволено преминаване на по-висока доза (10 mg/kg) и/или приложение на по-кратки интервали (през 8 седмици). Такова преминаване е било направено при тридесет и двама (32) оценими педиатрични пациента (9 участника от групата на приложение през 8 седмици и 23 участника от групата на

приложение през 12 седмици). След преминаването, при двадесет и четири от тези пациенти (75,0%) клиничният отговор се е възстановил.

Процентът на участниците с клиничен отговор на седмица 10 е бил 88,4% (99/112). Процентът на участниците в клинична ремисия на седмица 10 е бил 58,9% (66/112).

На седмица 30 процентът на участниците с клинична ремисия е бил по-висок в групата на поддържащо лечение през 8 седмици (59,6%, 31/52), отколкото в групата на поддържащо лечение през 12 седмици (35,3%, 18/51; p = 0,013). На седмица 54 стойностите са били 55,8% (29/52) и 23,5% (12/51) съответно за групите на поддържащо лечение през 8 и през 12 седмици

(p< 0,001).

Данни за фистулите са получени от PCDAI скоровете. От 22-та участници, които изходно са имали фистули, в групите на поддържащо лечение през 8 и 12 седмици 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) и 68,2% (15/22) са имали пълна ремисия по отношение на фистулите съответно на седмица 10, 30 и 54.

Вдопълнение са били установени статистически и клинично значими подобрения по отношение на качеството на живот и височината, както и значително намаляване на дозата на кортикостероидите, сравнени спрямо изходно ниво.

Улцерозен колит при деца (от 6 до 17 годишна възраст)

Безопасността и ефикасността на infliximab са оценени в многоцентрово, рандомизирано, отворено, паралелно групово клинично проучване (C0168T72) при 60 педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години (средна възраст 14,5 години), с умерен до тежък активен улцерозен колит (от 6 до 12 точки по Mayo; ≥ 2 подточки ендоскопски), с недостатъчен отговор към конвенционалните терапии. Изходно 53% от пациентите са получавали имуномодулираща

терапия (6-MP, AZA и/или MTX) и 62% от пациентите са получавали кортикостероиди. Спиране на лечението с имуномодулатори и кортикостероиди е било разрешено след седмица 0.

Всички пациенти са получили индукционна терапия от 5 mg/kg infliximab на седмица 0, 2 и 6. Пациентите, които не са отговорили на лечението с infliximab на седмица 8 (n = 15), не са получавали повече лекарство и са останали за проследяване на безопасността. На седмица 8, 45 пациенти са рандомизирани и са получавали 5 mg/kg infliximab на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици като поддържаща терапия.

Процентът пациенти с клиничен отговор на седмица 8 е бил 73,3% (44/60). Клиничният отговор на седмица 8 е бил сходен между пациентите със или без съпътстваща имуномодулираща терапия на изходно ниво. Клиничната ремисия на седмица 8 е била 33,3% (17/51), измерено чрез точков индекс за активността на педиатричния улцерозен колит (PUCAI).

На седмица 54, процентът на пациентите в клинична ремисия, измерена чрез PUCAI точки, е 38% (8/21), в групата на поддържащо лечение на всеки 8 седмици и 18% (4/22), в групата на поддържащо лечение на всеки 12 седмици. При пациентите, получаващи кортикостероиди на изходно ниво, процентът пациенти в ремисия и неполучаващи кортикостероиди през 54 седмица е бил 38,5% (5/13), в групата на поддържащо лечение на всеки 8 седмици и 0% (0/13), в групата на поддържащо лечение на всеки 12 седмици.

В това проучване е имало повече пациенти в групата на възраст от 12 до 17 години, отколкото в групата на възраст от 6 до 11 години (45/60 спрямо 15/60). Въпреки че броят на пациентите във всяка подгрупа е твърде малък, за да се направят точни заключения за влиянието на възрастта, при по-голям брой пациенти в групата на по-малката възраст дозата е повишена или терапията е спряна поради недостатъчна ефикасност.

Други педиатрични показания Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ инфликсимаб, във всички подгрупи на педиатричната популация при ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит, псориатричeн артрит, анкилозиращ спондилит, псориазис и болест на Crohn (вж.

точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Еднократната инфузия на инфликсимаб в доза 1, 3, 5, 10 или 20 mg/kg води до пропорционално на дозата повишаване на максималната серумна концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време (AUC). Равновесният обем на разпределение (среден Vd от 3,0 до

4,1 литра) не зависи от приложената доза и показва, че инфликсимаб се разпределя предимно във вътресъдовото пространство. Не е установена фармакокинетична зависимост от времето. Пътищата на елиминиране на инфликсимаб не са проучени. В урината не се открива непроменен инфликсимаб. При пациенти с ревматоиден артрит не е установена съществена зависимост на клирънса и обема на разпределение от възрастта и телесното тегло. Фармакокинетиката на инфликсимаб при пациенти в старческа възраст не е проучена. Не са правени проучвания при пациенти с чернодробни или бъбречни заболявания.

При прилагане на еднократна доза от 3, 5 или 10 mg/kg, средните стойности на Cmax са съответно 77, 118 и 277 микрограма/ml. Средният полуживот при тези дози варира от 8 до 9,5 дни. При повечето пациенти инфликсимаб се открива в серума поне 8 седмици след приложение на препоръчваната еднократна доза от 5 mg/kg за лечение на болест на Crohn и поддържащата доза от 3 mg/kg веднъж на всеки 8 седмици за ревматоиден артрит.

Поддържащото лечение с инфликсимаб (5 mg/kg на 0, 2 и 6 седмица при пациенти с фистулизираща болест на Crohn, 3 или 10 mg/kg веднъж на 4 или 8 месеца при пациенти с ревматоиден артрит) води до леко кумулиране на инфликсимаб в серума след втората доза.

След това не се установяват данни за клинично значимо кумулиране. При повечето пациенти с фистулизираща болест на Crohn инфликсимаб се открива в серума в продължение на

12 седмици (от 4 до 28 седмици) след края на лечението.

Педиатрична популация

Популационен фармакокинетичен анализ, въз основа на данните, получени от пациенти с улцерозен колит (N = 60), болест на Crohn (N = 112), ювенилен ревматоиден артрит (N = 117) и болест на Kawasaki (N = 16), с граници на диапазона на възрастта от 2 месеца до 17 години показва че експозицията на инфликсимаб е в нелинейна зависимост от телесното тегло. След приложение на 5 mg/kg инфликсимаб на всеки 8 седмици, прогнозираната медиана на експозицията в стационарно състояние на инфликсимаб (площта под кривата концентрация – време при стационарно състояние, AUCss), при педиатрични пациенти на възраст от 6 до

17 години е приблизително 20% по-ниска, отколкото прогнозираната медиана на експозицията в стационарното състояние на лекарството при възрастни. Медианата на AUCss при педиатрични пациенти на възраст от 2 години и под 6 години се прогнозира да бъде 40% по-ниска от тази при възрастни, въпреки че броят на пациентите, в подкрепа на тази оценка, е ограничен.

5.3Предклинични данни за безопасност

Инфликсимаб не реагира кръстосано с TNFα на други видове, различни от човек и шимпанзе. Поради това стандартните предклинични данни за безопасността на инфликсимаб са ограничени. При изследване при мишки на токсичността по отношение на растежа и развитието на аналогично антитяло, което селективно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не са установени данни за токсичен ефект спрямо майката, ембриотоксичност или тератогенен ефект. В изследване за ефекта върху фертилитета и репродуктивния потенциал, след приложение на същото аналогично антитяло, броят на бременните мишки е намалял. Не е известно дали това се дължи на въздействието му върху мъжките, или върху женските мишки. В 6-месечно изследване на токсичността при мишки с многократно приложение на същото аналогично антитяло срещу мишия TNFα, в капсулата на лещата при някои от мишките са установени кристални отлагания. При хора не са правени специални офталмологични прегледи, за да се проучи релевантността на тази находка.

Не са правени дълготрайни проучвания за оценка на канцерогенния потенциал на инфликсимаб. Изследванията на мишки, които не експресират TNFα, не показват повишаване на честотата на възникване на тумори при въздействие с известни инициатори и/или промотори.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Захароза Полисорбат 80

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев фосфат дихидрат

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

Преди разтваряне:

60 месеца при температура 2°C–8°C.

Inflectra може да се съхранява при температура максимум 25°C, еднократно за период до

6 месеца, но не и след датата на изтичане на първоначалния срок на годност. Новият срок на годност трябва да бъде написан върху картонената опаковка. След изваждане от хладилника, Inflectra не трябва да се връща отново за съхранение в хладилник.

След разтваряне:

Готовият разтвор остава химически и физически стабилен в продължение на 24 часа при 25°C. От микробиологична гледна точка, разтворът трябва да се използва колкото може по-бързо, за предпочитане в рамките на 3 часа след разтварянето. Ако не се използва веднага, спазването на препоръчваните срокове и условия за съхранение е отговорност на потребителя, като готовият разтвор трябва да се съхранява максимум 24 часа при температура от 2 до 8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C).

За условията на съхранение до 25°C преди разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Стъклен флакон (Тип 1) с (бутилова) гумена тапа и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче.

Опаковки от 1, 2, 3, 4, 5 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

1.Трябва да се изчислят дозата и броят необходими флакони Inflectra. Всеки флакон Inflectra съдържа 100 mg инфликсимаб. Трябва да се изчисли необходимият общ обем разтворена Inflectra.

2.При асептични условия всеки флакон Inflectra трябва да се разтвори с 10 ml вода за инжекции, като се използва спринцовка с игла 21G (0,8 mm) или по-малка. Отстранява се алуминиевата обкатка, а гумената тапа трябва да се почисти с марля, напоена със 70% спирт. Иглата на спринцовката се вкарва във флакона, като се забие в центъра на гумената тапа, и струйката на водата за инжекции се насочва към стената на флакона. Флаконът трябва да се завърти внимателно няколко пъти, за да се разтвори праха. Трябва да се избягва прекалено дълго или твърде енергично въртене. ДА НЕ СЕ РАЗКЛАЩА. При разтварянето може да се образува пяна. Разтворът трябвя да се остави за 5 минути. Разтворът трябва да е опалесцентен и безцветен до леко жълт. Може да бъдат забелязани отделни прозрачни частици, понеже инфликсимаб е протеин. Разтворът не трябва да се използва, ако има промяна на цвета, матови или други частици.

3.Необходимият обем от приготвения разтвор Inflectra трябва да се разреди до 250 ml с инфузионен разтвор на 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид. Не разреждайте приготвения разтвор Inflectra с никакъв друг разтворител. За целта от 250-милилитровата стъклена бутилка или инфузионен сак се изтегля количество 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид, равно на обема на приготвения разтвор Inflectra. Необходимият обем от приготвения разтвор Inflectra се добавя бавно към 250-милилитровата бутилка или сак с разтвор на натриев хлорид и се смесва внимателно.

4.Инфузионният разтвор трябва да се приложи за време, не по-кратко от препоръчителната продължителност на инфузията (вж. точка 4.2). Трябва да се използва само инфузионна система със стерилен, апирогенен филтър, който слабо свързва протеини (с размер на порите 1,2 микрометра или по-малък). Понеже в инфузионния разтвор не се съдържат

консерванти, се препоръчва инфузията да започне колкото се може по-бързо в рамките на 3 часа от приготвянето и разреждането на разтвора. Ако инфузионният разтвор Inflectra е приготвен в асептични условия, той може да бъде използван в рамките на 24 часа, ако е съхраняван при температура от 2°C до 8°C. Неизползвания разтвор не трябва да се съхранява за повторна употреба.

5.Преди започване на инфузията Inflectra трябва да се огледа за наличие на частици или промяна на цвета. Не трябва да се използва, ако бъдат забелязани промяна на цвета, матови или други частици.

6.Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Hospira UK Limited Horizon

Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/854/001

EU/1/13/854/002

EU/1/13/854/003

EU/1/13/854/004

EU/1/13/854/005

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 10 септември 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта