Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inovelon (rufinamide) – кратка характеристика на продукта - N03AF03

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоInovelon
ATC кодN03AF03
Веществоrufinamide
ПроизводителEisai Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Inovelon 100 mg филмирани таблетки

Inovelon 200 mg филмирани таблетки

Inovelon 400 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Перорална таблетка

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg руфинамид (rufinamide). Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg руфинамид (rufinamide). Всяка филмирана таблетка съдържа 400 mg руфинамид (rufinamide).

Помощни вещества с известни ефекти:

Всяка филмирана таблетка 100 mg съдържа 20 mg (под формата на лактоза монохидрат). Всяка филмирана таблетка 200 mg съдържа 40 mg (под формата на лактоза монохидрат). Всяка филмирана таблетка 400 mg съдържа 80 mg (под формата на лактоза монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

100 mg: Розова, овална, леко изпъкнала, с делителна черта от двете страни, с изпъкнало релефно означение ‘Є261’ от едната страна и без нищо от другата страна.

200 mg: Розова, овална, леко изпъкнала, с делителна черта от двете страни, с изпъкнало релефно означение ‘Є262’ от едната страна и без нищо от другата страна.

400 mg: Розова, овална, леко изпъкнала, с делителна черта от двете страни, с изпъкнало релефно означение ‘Є263’ от едната страна и без нищо от другата страна.

Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Inovelon е показан като допълнителна терапия за лечението на гърчове, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut при пациенти на възраст 4 и повече години.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с руфинамид трябва да се започне от лекар специалист, педиатър или невролог, с опит в лечението на епилепсия.

Inovelon перорална суспензия и Inovelon филмирани таблетки могат да бъдат взаимозаменяеми при равни дози. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани в периода на смяна

Дозировка

Употреба при деца на възраст четири или повече години и под 30 kg

Пациенти < 30 kg, които не получават валпроат:

Лечението трябва да се започне с дневна доза 200 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава постепенно с по 200 mg/ден на всеки два дни, до максималната препоръчвана доза от 1 000 mg/ден.

Дозите до 3 600 mg/ден са проучени при ограничен брой пациенти.

Пациенти < 30 kg, които получават също и валпроат:

Тъй като валпроат значително намалява клирънса на руфинамид, когато се прилага едновременно с валпроат при пациенти < 30 kg, се препоръчва по-ниска максимална доза Inovelon. Лечението трябва да се започне с дневна доза от 200 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, след най-малко 2 дни дозата може да се увеличи с 200 mg/ден, до максималната препоръчвана доза от 600 mg/ден.

Употреба при възрастни, юноши и деца на четири години или повече с тегло 30 kg или повече

Лечението трябва да се започне с дневна доза от 400 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава постепенно с по 400 mg/ден на всеки два дни, до максималната препоръчвана доза, както е указано в таблицата по-долу.

Граници на

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

70,1 kg

теглото

 

 

 

Максимална

1 800 mg/ден

2 400 mg/ден

3 200 mg/ден

препоръчвана доза

 

 

 

Дозите до 4 000 mg/ден (в диапазона 30-50 kg) или 4 800 mg/ден (над 50 kg) са проучени при ограничен брой пациенти.

Старческа възраст

Има ограничена информация за употребата на руфинамид при пациенти в старческа възраст. Тъй като фармакокинетиката на руфинамид не се променя при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2), не е необходимо коригиране на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Бъбречно увреждане

Едно проучване при пациенти с тежко бъбречно увреждане показва, че не е необходимо коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Употребата при пациенти с чернодробно увреждане не е проучвана. Препоръчва се повишено внимание и предпазливо титриране на дозата при лечение на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Прекратяване на лечението

Когато лечението с руфинамид трябва да се прекрати, това трябва да стане постепенно. При клинични проучвания прекратяването на руфинамид е ставало чрез намаляване на дозата с приблизително 25% на всеки два дни (вж. точка 4.4).

В случай че бъдат пропуснати една или повече дози е необходима индивидуализирана клинична преценка.

Неконтролираните открити проучвания предполагат трайна дългосрочна ефикасност, въпреки че нито едно контролирано проучване не е провеждано за по-дълъг период от три месеца.

Педиатрична популация

Ефикасността на руфинамид при деца на възраст 4 години и по-малки все още не е установена. Наличните в момента данни са описани в точки 4.8 и 5.1, но не може да бъде дадена препоръка за дозировката.

Начин на приложение

Руфинамид е предназначен за перорално приложение. Той трябва да се приема два пъти дневно с вода сутрин и вечер, на две разделени поравно дози. Тъй като е наблюдаван ефект на храната, Inovelon трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2). Ако пациентът има затруднения с преглъщането, таблетките могат да се натрошат и да се приемат с половин чаша вода.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, производни на триазол или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Статус епилептикус В проучванията по време на клиничната разработка са наблюдавани случаи на статус

епилептикус при лечение с руфинамид, докато при плацебо не са забелязани подобни случаи. Тези събития водят до прекратяването на приема на руфинамид в 20% от случаите. Ако пациентите развият нови видове гърчове и/или имат повишена честота на статус епилептикус, различена от изходното състояние на пациента, тогава трябва да се прецени отново какво е съотношението полза/риск при тази терапия.

Спиране на руфинамид Руфинамид трябва да се спира постепенно, за да се намали вероятността от гърчове при

спирането. При клиничните проучвания спирането се е извършвало, като се е намалявала дозата с приблизително 25% на всеки два дни. Няма достатъчни данни за спирането на съпътстващите антиепилептични лекарствени продукти, след като с добавянето на руфинамид е постигнат контрол на гърчовете.

Реакции на централната нервна система Лечението с руфинамид се свързва със замаяност, сомнолентност, атаксия и нарушения на

походката, които могат да увеличат честотата на случайни падания в тази популация (вж. точка 4.8). Пациентите и грижещите се за тях трябва да бъдат с повишено внимание, докато се запознаят с потенциалните ефекти на този лекарствен продукт.

Реакции на свръхчувствителност Възникнал е сериозен синдром на свръхчувствителност към антиепилептични лекарствени

продукти, включително DRESS синдром (лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми) и синдром на Stevens-Johnson, свързани с терапия с руфинамид. Признаците и симптомите на това нарушение са разнообразни, обаче пациентите обикновено, макар и не единствено, са имали фебрилитет и обрив, свързвани с участие на други органи и системи. Други свързани прояви включват лимфаденопатия, отклонения в чернодробните функционални показатели и хематурия. Тъй като нарушението има различна проява, могат да възникнат неотбелязани тук признаци и симптоми в други органи и системи. Синдромът на свръхчувствителност към антиепилептични лекарства възниква в близка времева връзка със започването на терапията с руфинамид и в педиатричната популация. Ако се подозира такава реакция, руфинамид трябва да се прекрати и да се започне алтернативно лечение. Всички пациенти, които получат обрив, докато приемат руфинамид, трябва внимателно да се проследяват.

Скъсяване на QTc интервала

При едно цялостно проучване на QT, руфинамид предизвиква скъсяване на QTc интервала, пропорционално на концентрацията. Въпреки че лежащия в основата на този факт механизъм и неговото значение за безопасността не са известни, клиницистите трябва да правят внимателна клинична преценка дали да предписват руфинамид на пациенти, при които има риск от допълнително скъсяване на QTc интервала (напр. синдром на вроден скъсен QT интервал или пациенти с фамилна анамнеза за подобен синдром).

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на

лечението с Inovelon. Лекарите трябва да се уверят, че се използва подходяща контрацепция и трябва да правят клинична преценка, когато оценяват дали пероралните контрацептиви или дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са подходящи предвид клиничното състояние на отделните пациенти (вж. точки 4.5 и 4.6).

Лактоза

Inovelon съдържа лактоза, ето защо пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към гaлактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Суицидна идеация При пациенти, лекувани с антепилептични средства при няколко показания, се съобщава за

суицидна идеация и поведение. Мета-анализ на рандомизирани, плацебо контролирани проучвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малко увеличен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск е неизвестен и наличните данни не изключват възможността от увеличен риск за Inovelon.

Следователно пациентите трябва да се следят за признаци на суицидна идеация и поведения и трябва да се обмисли подходящо лечение. Пациентите (и лицата, полагащи грижи за тях) трябва да бъдат посъветвани да търсят медицинска консултация, ако се появят признаци на суицидна идеация или поведение.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Възможност други лекарствени продукти да влияят на руфинамид

Други антиепилептични лекарствени продукти

Концентрациите на руфинамид не подлежат на клинично значими промени при едновременно приложение с известни ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти.

При пациентите на лечение с Inovelon, които са започнали да използват валпроат, могат да възникнат значими увеличения на плазмените концентрации на руфинамид. Най-подчертано увеличение се наблюдава при пациенти с ниско телесно тегло (<30 kg).

Ето защо трябва да се обмисли намаляване на дозата Inovelon при пациенти <30 kg, които са започнали терапия с валпроат (вж. точка 4.2).

Добавянето или спирането на тези лекарствени продукти, или коригирането на дозата им по време на терапията с руфинамид може да наложи коригиране на дозата на руфинамид (вж. точка 4.2).

Не са наблюдавани значими изменения в концентрацията на руфинамид след едновременно приложение с ламотригин, топирамат или бензодиазепини.

Възможност руфинамид да влияе на други лекарствени продукти

Други антиепилептични лекарствени продукти

Фармакокинетичните взаимодействия между руфинамид и други антиепилептични лекарствени продукти са оценени при пациенти с епилепсия, като е използвано популационно фармакокинетично моделиране. Изглежда, че руфинамид няма клинично значим ефект върху концентрациите в стационарно състояние на карбамазепин, ламотригин, фенобарбитал, топирамат, фенитоин или валпроат.

Перорални контрацептиви

Едновременното приложение на руфинамид 800 mg два пъти дневно и комбиниран перорален контрацептив (етинилестрадиол 35 μg и норетиндрон 1 mg) в продължение на 14 дни води до средно намаляване на AUC0-24 на етинилестрадиол с 22% и AUC0-24 на норетиндрон с 14%. Не са провеждани проучвания с други перорални или имплантируеми контрацептиви. На жени с детероден потенциал, използващи хормонални контрацептиви, се препоръчва да използват допълнителен сигурен и ефективен метод за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Цитохром P450 ензими

Руфинамид се метаболизира чрез хидролиза и не се метаболизира в забележима степен от цитохром P450 ензимите. Освен това руфинамид не инхибира действието на цитохром P450 ензимите (вж. точка 5.2). Ето защо е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия, медиирани чрез инхибиране на системата на цитохром P450 от руфинамид. Доказано е, че руфинамид индуцира цитохром P450 ензима CYP3A4 и следователно може да намали плазмените концентрации на вещества, които се метаболизират чрез този ензим. Ефектът е слаб до умерен. Средната активност на CYP3A4, оценена като клирънс на триазолам, се увеличава с 55% след 11 дни лечение с руфинамид 400 mg два пъти дневно. Експозицията на триазолам се намалява с 36%. По-високи дози руфинамид може да доведат до по-изразена индукция. Не може да се изключи, че руфинамид може да намали и експозицията на вещества, метаболизирани от други ензими или транспортирани от транспортни протеини като P-гликопротеин.

Препоръчва се пациенти, лекувани с вещества, които се метаболизират от ензимната система CYP3A4, да бъдат внимателно наблюдавани в продължение на две седмици в началото на лечението или след края на лечението с руфинамид, или след всяка значителна промяна в дозата. Може да се наложи да се обмисли и коригиране на дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт. Тези препоръки трябва да се вземат предвид и когато руфинамид се използва едновременно с вещества с тесен терапевтичен прозорец, като варфарин и дигоксин.

Едно конкретно проучване на взаимодействията при здрави доброволци не показва никакво въздействие на руфинамид при доза 400 mg два пъти дневно върху фармакокинетиката на оланзапин, субстрат на CYP1A2.

Няма данни за взаимодействието на руфинамид с алкохол.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептични лекарствени продукти като цяло:

Доказано е, че при децата на жени с епилепсия, честотата на малформации е два до три пъти по-голяма в сравнение с честотата от приблизително 3% в общата популация. В лекуваната популация се забелязва увеличение на малформациите при политерапия, но не е изяснено до каква степен лечението и/или заболяването са причината за тях.

Освен това ефективната антиепилептична терапия не би трябвало да се прекъсва рязко, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за фетуса. Лечението с антиепилептични средства (АЕС) по време на бременност трябва да се обсъди внимателно с лекуващия лекар.

Риск, свързан с руфинамид:

Проучванията при животни не показват тератогенен ефект, но се наблюдава фетотоксичност при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

За руфинамид няма клинични данни от експозиция по време на бременност.

Като се имат предвид тези данни, руфинамид не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептивни мерки, освен в случай на категорична необходимост.

Жени с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на лечение с руфинамид. Лекарите трябва да се уверят, че се използва подходящ метод за контрацепция, и да използват клинична преценка, когато оценяват дали пероралните контрацептиви или дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са подходящи предвид клиничното състояние на отделните пациенти (вж. точки 4.4 и 4.5).

Ако жени, лекувани с руфинамид, възнамеряват да забременеят, трябва внимателно да се прецени дали да продължи да се използва този продукт. По време на бременност прекъсването на ефективен антиепилептик може да бъде вредно както за майката, така и за фетуса, ако доведе до влошаване на заболяването.

Кърмене Не е известно дали руфинамид се екскретира в човешката кърма. Поради потенциално

вредните ефекти за кърмачето трябва да се избягва кърмене по време на лечение на майката с руфинамид.

Фертилитет Липсват данни за въздействието върху фертилитета след лечение с руфинамид.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Inovelon може да причини замайване, сомнолентност и замъглено виждане. В зависимост от индивидуалната чувствителност руфинамид може да окаже от незначително до значително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат с повишено внимание, по време на дейности изискващи висока степен на бдителност, напр. шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Програмата за клинично разработване включва над 1 900 пациенти, с различни видове

епилепсия, експонирани на руфинамид. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции като цяло са главоболие, замайване, умора и сомнолентност. Най- честите нежелани реакции, наблюдавани с по-висока честота отколкото с плацебо при пациенти със синдрома на Lennox-Gastaut, са сомнолентност и повръщане. Нежеланите реакции обикновено са с лека до умерена тежест. Процентът на прекратяване при синдрома на Lennox-Gastaut поради нежелани реакции е 8,2% за пациенти, получаващи руфинамид, и 0% за пациенти, получаващи плацебо. Най-честите нежелани реакции, водещи до изключване от групата за лечение с руфинамид, са обрив и повръщане.

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид Нежеланите реакции, съобщавани от пациентите с честота, по-голяма отколкото при плацебо,

по време на двойнослепите проучвания при синдрома на Lennox-Gastaut или в експонираната на руфинамид група като цяло, са изброени в таблицата по-долу с предпочитаните термини по MedDRA, по системо-органни класове и по честота.

Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Системо-

 

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Инфекции и

 

Пневмония

 

 

инфестации

 

Грип

 

 

 

 

Назофарингит

 

 

 

 

Инфекция на ухото

 

 

 

 

Синузит

 

 

 

 

Ринит

 

 

Нарушения на

 

 

Свръхчувстви-

 

имунната

 

 

 

 

 

телност*

 

система

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анорексия

 

 

метаболизма и

 

Нарушение на храненето

 

 

храненето

 

Понижен апетит

 

 

Психични

 

Тревожност

 

 

нарушения

 

Безсъние

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Сомнолентност*

Статус епилептикус*

 

 

нервната

Главоболие

Конвулсии

 

 

система

Замаяност*

Нарушения в

 

 

 

 

координацията*

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

Психомоторна

 

 

 

 

хиперактивност

 

 

 

 

Тремор

 

 

Нарушения на

 

Диплопия

 

 

очите

 

Замъглено виждане

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Вертиго

 

 

ухото и

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

Респираторни,

 

Епистаксис

 

 

гръдни и

 

 

 

 

медиастинални

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Стомашно-

Гадене

Болка в горната част на

 

 

чревни

Повръщане

корема

 

 

нарушения

 

Запек

 

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-

 

 

Повишение на

 

билиарни

 

 

чернодробните

 

нарушения

 

 

ензими

 

Нарушения на

 

Обрив*

 

 

кожата и

 

 

 

 

подкожната

 

Акне

 

 

тъкан

 

 

 

 

Системо-

 

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Нарушения на

 

Болки в гърба

 

 

мускулно-

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

тъкан и на

 

 

 

 

костите

 

 

 

 

Нарушения на

 

Олигоменорея

 

 

възпроизводи-

 

 

 

 

телната система

 

 

 

 

и гърдата

 

 

 

 

Общи

Умора

Нарушение на походката*

 

 

нарушения и

 

 

 

 

ефекти на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

Изследвания

 

Намаляване на теглото

 

 

Наранявания,

 

Нараняване на главата

 

 

отравяния и

 

Контузия

 

 

усложнения,

 

 

 

 

възникнали в

 

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

*Препратка към точка 4.4.

Допълнителна информация за специални популации

Педиатрична популация (на възраст от 1 до под 4 години)

Едно многоцентрово, открито проучване сравнява добавянето на руфинамид с добавянето на което и да е друго АЕС по избор на изследователя към използваната схема с 1 до 3 АЕС при педиатрични пациенти на възраст от 1 до под 4 години с недостатъчно контролиран синдром на Lennox-Gastaut. В това проучване 25 пациенти, от които 10 участника на възраст от 1 до

2 години, са изложени на руфинамид като допълнителна терапия за 24 седмици при максимална доза 45 mg/kg/ден, разделени в 2 дози. Най-често съобщаваните нежелани събития, възникнали по време на лечението (TEAEs) в групата на лечение с руфинамид (възникващи при ≥10% от участниците), са инфекция на горните дихателни пътища и повръщане (по 28,0% всяко), пневмония и сомнолентност (по 20,0% всяко), синузит, отитис медиа, диария, кашлица и пирексия (по 16,0% всяко) и бронхит, запек, назална конгестия, обрив, раздразнителност и понижен апетит (по 12,0% всяко). Честотата, видът и тежестта на тези нежелани реакции са подобни на тези при деца на 4 и повече години, при юноши и възрастни. Възрастово характеризиране при пациентите под 4-годишна възраст не се установява в ограничената база данни за безопасност, поради малкия брой пациенти в проучването.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

След остро предозиране стомахът може да бъде изпразнен чрез стомашна промивка или предизвикване на повръщане. Няма конкретен антидот за руфинамид. Лечението трябва да бъде поддържащо и може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

Многократното приложение на 7 200 mg/ден не е свързано със сериозни признаци или симптоми.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, карбоксамидни производни; ATC код: N03AF03.

Механизъм на действие Руфинамид модулира активността на натриевите канали, като удължава тяхното неактивно

състояние. Руфинамид действа при редица животински модели на епилепсия.

Клиничен опит

Inovelon (руфинамид таблетки) е прилаган в едно двойносляпо, контролирано с плацебо проучване в дози до 45 mg/kg/ден в продължение на 84 дни на 139 пациенти с недостатъчно контролирани гърчове, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut (в т. ч. както атипични абсанси, така и гърчове с падане). Допуснати са пациенти мъже и жени (между 4 и 30-годишна възраст), ако са имали анамнеза за множество различни видове гърчове, които трябва да включват атипични абсанси и гърчове с падане (т.е. тонично-атонични или астатични гърчове), лекувани с 1 до 3 съпътстващо прилагани антиепилептични лекарствени продукти с фиксирани дози; с минимум 90 гърча през месеца преди 28-дневния изходен период; ЕЕГ в рамките на 6 месеца до влизането в проучването, показващо модел на комплекси от остри-бавни вълни (2,5 Hz); с тегло от най-малко 18 kg; и КТ сканиране или ЯМР изследване, потвърждаващо отсъствието на прогресивна лезия. Всички гърчове са класифицирани според ревизираната Класификация на гърчовете на международната лига за борба с епилепсията (International League Against Epilepsy Revised Classification of Seizures). Тъй като за обгрижващите лица е трудно с точност да разпознаят тоничните и атоничните гърчове, международната експертна група от детски невролози е решила да групира тези видове гърчове и да ги нарече тонично- атонични гърчове или „гърчове с падане“. Сами по себе си гърчовете с падане се използват като една от първичните крайни точки. Наблюдавано е значимо подобрение и на трите

първични променливи: процентна промяна на общата честота на гърчовете за 28 дни по време на поддържащата фаза спрямо изходното ниво (-35,8% на Inovelon спрямо - 1,6% на плацебо, p=0,0006), брой на тонично-атоничните гърчове (- 42,9% на Inovelon спрямо 2,2% на плацебо, p = 0,0002) и градиране на тежестта на гърчовете от Глобалната оценка, извършена от родителя/настойника в края на двойносляпата фаза (много или особено много подобрени при

32,2% на Inovelon спрямо 14,5% при рамото на плацебо, p=0,0041).

Освен това, Inovelon (руфинамид перорална суспензия) е прилаган в едно многоцентрово, открито проучване, сравняващо добавянето на руфинамид с добавянето на което и да е друго АЕС по избор на изследователя към използваната схема с 1 до 3 АЕС при педиатрични пациенти на възраст от 1 до под 4 години с недостатъчно контролиран синдром на Lennox- Gastaut. В това проучване 25 пациенти са изложени на руфинамид като допълнителна терапия за 24 седмици при максимална доза 45 mg/kg/ден, разделени в 2 дози. Общо 12 пациенти получават което и да е друго АЕС по избор на изследователя в контролната група. Проучването е предназначено главно за безопасност и няма нужната мощност, за да демонстрира разлика по отношение на променливите за ефикасност при гърчове. Профилът на нежеланите събития е подобен на този при деца на 4 и повече години, юноши и възрастни. Освен това проучването изследва когнитивното развитие, поведението и езиковото развитие на участниците, лекувани с

руфинамид, в сравнение с участниците, получаващи което и да е друго АЕС. Средната промяна по метода на най-малките квадрати в скора за общи проблеми по Контролния списък за поведението на детето (Child Behaviour Checklist, CBCL) след 2-годишно лечение е 53,75 за групата на което и да е друго АЕС и 56,35 за групата на руфинамид (средна разлика по НМК

[95% ДИ] +2,60 [-10,5;15,7]; P=0,6928), а разликата между леченията е -2,776 (95% ДИ: -13,3; 7,8; P=0,5939). Поради ограниченията на наличните данни, обаче, не могат да се направят заключения от проучването по отношение на ефикасността.

Популационното фармакокинетично/фармакодинамично моделиране показва, че намаляването на честотата на общите и тонично-атоничните гърчове, подобряването на глобалната оценка на тежестта на гърчовете и увеличаването на вероятността от намаляване на честотата на гърчовете зависят от концентрациите на руфинамид.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Максимални плазмени нива се достигат приблизително 6 часа след прилагането. Пиковата

концентрация (Cmax) и плазмената AUC на руфинамид се увеличават по-малко от пропорционално на дозите, както на гладно, така и след хранене при здрави доброволци и при пациенти, което вероятно се дължи на ограничено от дозата абсорбционно поведение. След еднократни дози храната увеличава бионаличността (AUC) на руфинамид с приблизително 34% и пиковата плазмена концентрация с 56%.

Доказано е, че Inovelon перорална суспензия и Inovelon филмирани таблетки са биоеквивалентни.

Разпределение

В проучвания in-vitro само малка част от руфинамид (34%) се свързва с човешки серумни протеини, като в приблизително 80% от това свързване участва албумин. Това показва минимален риск от взаимодействия лекарство-лекарство, поради изместване от местата за свързване при едновременно приложение на други вещества. Руфинамид се разпределя равномерно между еритроцитите и плазмата.

Биотрансформация Руфинамид почти изключително се елиминира чрез метаболизъм. Основният път на

метаболизма е хидролиза на карбоксиламидната група до фармакологично неактивната производна киселина CGP 47292. Цитохром P450-медиираният метаболизъм е много незначителен. Образуването на малки количества глутатионови конюгати не може да се изключи напълно.

Руфинамид показва слаб или незначителен капацитет in-vitro да действа като конкурентен или основан на механизъм инхибитор на следните човешки P450 ензими: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11-2.

Елиминиране Плазменият елиминационен полуживот е приблизително 6-10 часа при здрави доброволци и

пациенти с епилепсия. Когато се дава два пъти дневно на 12-часови интервали, руфинамид кумулира в степента, прогнозирана от неговия терминален полуживот, което показва, че фармакокинетиката на руфинамид зависи от времето (т.е. няма автоиндукция на метаболизъм).

В проучване с радиоизотопно маркиране при трима здрави доброволци основното съединение (руфинамид) е основният радиоактивен компонент в плазмата, представляващо около 80% от общата радиоактивност, а метаболитът CGP 47292 представлява едва около 15%. Бъбречна екскреция е преобладаващият път на елиминиране за свързания с активното вещество материал, като през него се елиминират 84,7% от дозата.

Линейност/нелинейност:

Бионаличността на руфинамид зависи от дозата. С увеличаване на дозата се намалява бионаличността.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Използвано е популационно фармакокинетично моделиране за оценка на въздействието на пола върху фармакокинетиката на руфинамид. Подобни оценки показват, че полът не повлиява фармакокинетиката на руфинамид в клинично значима степен.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на еднократна доза 400 mg руфинамид не се променя при индивиди с хронична и тежка бъбречна недостатъчност в сравнение със здрави доброволци. Плазмените нива, обаче, намаляват с приблизително 30%, когато след приложение на руфинамид се прилага хемодиализа, което предполага, че това може да е полезна процедура в случай на предозиране (вж. точки 4.2 и 4.9).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане и следователно Inovelon не трябва да се прилага на пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Едно фармакокинетично проучване при здрави доброволци в старческа възраст не показва значима разлика във фармакокинетичните параметри в сравнение с по-млади възрастни.

Деца (1-12 години)

Децата по принцип имат по-нисък клирънс на руфинамид от възрастните и тази разлика е свързана с големината на тялото. Не са провеждани проучвания на новородени или кърмачета и малки деца под 1-годишна възраст.

5.3Предклинични данни за безопасност

Конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност не разкриват определени рискове при клинично значими дози.

Наблюдаваната при кучета токсичност при нива, подобни на експозицията на хора при максималната препоръчвана доза, са чернодробни изменения, включващи жлъчни тромби, холестаза и повишение на чернодробните ензими, като се смята, че те са свързани с увеличена жлъчна секреция при този вид. При проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове и маймуни не са открити доказателства за свързан риск.

При проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието се наблюдава забавяне на растежа и преживяемостта на фетуса и някои мъртви раждания вследствие на токсичност за майката. Не са наблюдавани обаче никакви ефекти върху морфологията и функциите, включващи заучаване или памет, у потомството. Руфинамид не е тератогенен при мишки, плъхове или зайци.

Профилът на токсичност на руфинамид при ювенилни животни е подобен на този при възрастните животни. И при ювенилните, и при възрастните плъхове и кучета се наблюдава понижено наддаване на телесно тегло. И при ювенилните, и при възрастните животни се наблюдава лека токсичност по отношение на черния дроб при нива на експозиция по-ниски или подобни на тези при пациентите. След спиране на лечението се демонстрира обратимост на всички находки.

Руфинамид не е генотоксичен и няма карциногенен потенциал. Нежелана реакция, която не е наблюдавана при клиничните проучвания, но е наблюдавана при животни при нива на

експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция и с евентуално практическо значение за употребата при хора, е миелофиброза на костния мозък в проучването за карциногенност при мишки. Доброкачествени неоплазми на костите (остеоми) и хиперостоза, наблюдавани при мишки, се смятат за резултат от активирането на специфичен за мишките вирус от флуоридните йони, освободени по време на оксидативния метаболизъм на руфинамид.

Що се отнася до имунотоксичния потенциал, в едно 13-седмично проучване при кучета са наблюдавани малък тимус и дегенеративно изменение на тимуса със значим отговор при високата доза при мъжките. В 13-седмичното проучване се съобщава за изменения на костния мозък и лимфоидната тъкан при женските при високата доза, с ниска честота. При плъхове намалена целуларност на костния мозък и атрофия на тимуса се наблюдават само при проучването за карциногенност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро Лактоза монохидрат

Микрокристална целулоза Царевично нишесте Кроскармелоза натрий Хипромелоза Магнезиев стеарат Натриев лаурилсулфат

Силициев диоксид, колоиден безводен

Филмово покритие: Хипромелоза Макроголи (8000) Титанов диоксид (E171) Талк

Железен оксид червен (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30ºC.

6.5Данни за опаковката

Алуминий/алуминиеви блистери, опаковки от 10, 30, 50, 60 и 100 филмирани таблетки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 16 януари 2007 г. Дата на последно подновяване: 09 януари 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Inovelon 40 mg/ml перорална суспензия

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всeки ml от пероралната суспензия съдържа 40 mg руфинамид (rufinamide).

1 бутилка от 460 ml съдържа 18 400 mg руфинамид.

Помощни вещества с известен ефект:

Всеки ml от пероралната суспензия съдържа: 1,2 mg метил парахидроксибензоат (E218), 0,3 mg пропил парахидроксибензоат (E216), 250 mg сорбитол (E420)

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорална суспензия.

Бяла, леко вискозна суспензия.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Inovelon е показан като допълнителна терапия за лечението на гърчове, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut при пациенти на възраст 4 и повече години.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с руфинамид трябва да се започне от лекар-специалист, педиатър или невролог, с опит в лечението на епилепсия.

Inovelon перорална суспензия и Inovelon филмирани таблетки могат да бъдат взаимозаменяеми при равни дози. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани в периода на смяна.

Дозировка

Употреба при деца на възраст четири или повече години и под 30 kg

Пациенти <30 kg, които не получават валпроат:

Лечението трябва да се започне с дневна доза 200 mg (доза от 5 ml суспензия, дадена като две дози от 2,5 ml, една сутрин и една вечер). В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава постепенно с по 200 mg/ден на всеки два дни, до максималната препоръчвана доза от 1 000 mg/ден (25 ml/ден). Дозите до 3 600 mg/ден (90 ml/ден) са проучени при ограничен брой пациенти.

Пациенти <30 kg, които получават също и валпроат:

Тъй като валпроат значително намалява клирънса на руфинамид, когато се прилага едновременно с валпроат при пациенти <30 kg, се препоръчва по-ниска максимална доза Inovelon. Лечението трябва да се започне с дневна доза от 200 mg. В зависимост от клиничния

отговор и поносимостта, след най-малко 2 дни дозата може да се увеличи с 200 mg/ден, до максималната препоръчвана доза от 600 mg/ден (15 ml/ден).

Употреба при възрастни, юноши и деца на четири години или повече с тегло 30 kg или повече

Лечението трябва да се започне с дневна доза от 400 mg (доза от 10 ml суспензия, дадена като две дози от по 5 ml). В зависимост от клиничния отговор и поносимостта дозата може да се увеличава постепенно с по 400 mg/ден на всеки два дни, до максималната препоръчвана доза, както е указано в таблицата по-долу.

Граници на

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

70,1 kg

теглото

 

 

 

Максимална

1 800 mg/ден или

2 400 mg/ден или

3 200 mg/ден или

препоръчвана доза

45 ml/ден

60 ml/ ден

80 ml/ ден

Дозите до 4 000 mg/ден (100 ml/ден) в диапазона 30-50 kg или 4 800 mg/ден (120 ml/ден) в

категорията над 50 kg са проучени при ограничен брой пациенти.

Старческа възраст

Има ограничена информация за употребата на руфинамид при пациенти в старческа възраст. Тъй като фармакокинетиката на руфинамид не се променя при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2), не е необходимо коригиране на дозата при пациенти над 65 годишна възраст.

Бъбречно увреждане

Едно проучване при пациенти с тежко бъбречно увреждане показва, че не е необходимо коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Употребата при пациенти с чернодробно увреждане не е проучвана. Препоръчва се повишено внимание и предпазливо титриране на дозата при лечение на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Прекратяване на приема на руфинамид

Когато лечението с руфинамид трябва да се прекрати, това трябва да стане постепенно. При клинични проучвания прекратяването на руфинамид е ставало чрез намаляване на дозата с приблизително 25% на всеки два дни (вж. точка 4.4).

В случай, че бъдат пропуснати една или повече дози, е необходима индивидуализирана клинична преценка.

Неконтролираните открити проучвания предполагат трайна дългосрочна ефикасност, въпреки че нито едно контролирано проучване не е провеждано за по-дълъг период от три месеца.

Педиатрична популация

Ефикасността на руфинамид при деца на възраст 4 години и по-малки все още не е установена. Наличните в момента данни са описани в точки 4.8 и 5.1, но не може да бъде дадена препоръка за дозировката.

Начин на приложение

Руфинамид е предназначен за перорално приложение. Той трябва да се приема два пъти дневно сутрин и вечер, на две разделени поравно дози. Тъй като е наблюдавано въздействие на храната, той трябва да се прилага с храна (вж. точка 5.2).

Пероралната суспензия трябва да се разклаща енергично преди всяко приложение. Вижте точка 6.6 за повече информация.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, производни на триазол или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Статус епилептикус

В проучванията по време на клиничната разработка са наблюдавани случаи на статус епилептикус при лечение с руфинамид, докато при плацебо не са забелязани подобни случаи. Тези събития водят до прекратяването на приема на руфинамид в 20% от случаите. Ако пациентите развият нови видове гърчове и/или имат повишена честота на статус епилептикус, различна от изходното състояние на пациента, тогава трябва да се прецени отново какво е съотношението полза/риск при тази терапия.

Спиране на руфинамид Руфинамид трябва да се спира постепенно, за да се намали вероятността от гърчове при

спирането. При клиничните проучвания спирането се е извършвало, като се е намалявала дозата с приблизително 25% на всеки два дни. Няма достатъчни данни за спирането на съпътстващите антиепилептични лекарствени продукти, след като с добавянето на руфинамид е постигнат контрол на гърчовете.

Реакции на централната нервна система Лечението с руфинамид се свързва със замаяност, сомнолентност, атаксия и нарушения на

походката, които могат да увеличат честотата на случайни падания в тази популация (вж. точка 4.8). Пациентите и грижещите се за тях трябва да бъдат с повишено внимание, докато се запознаят с потенциалните ефекти на този лекарствен продукт.

Реакции на свръхчувствителност Възникнал е сериозен синдром на свръхчувствителност към антиепилептични лекарствени

продукти, включително DRESS синдром (Лекарствени реакции с еозинофилия и Системни симптоми) и синдром на Stevens-Johnson, свързани с терапия с руфинамид. Признаците и симптомите на това нарушение са разнообразни, обаче пациентите обикновено, макар и не единствено, са имали фебрилитет и обрив, свързвани с участие на други органи и системи. Други свързани прояви включват лимфаденопатия, отклонения в чернодробните функционални показатели и хематурия. Тъй като нарушението има различна проява, могат да възникнат неотбелязани тук признаци и симптоми в други органи и системи. Синдромът на свръхчувствителност към антиепилептични лекарства възниква в близка времева връзка със започването на терапията с руфинамид и в педиатричната популация. Ако се подозира такава реакция, руфинамид трябва да се прекрати и да се започне алтернативно лечение. Всички пациенти, които получат обрив, докато приемат руфинамид, трябва внимателно да се проследяват.

Скъсяване на QTc интервала

При едно цялостно проучване на QT руфинамид предизвиква намаление на QTc интервала, пропорционално на концентрацията. Въпреки че лежащия в основата на този факт механизъм и неговото значение за безопасността не са известни, клиницистите трябва да правят внимателна клинична преценка дали да предписват руфинамид на пациенти, при които има риск от допълнително съкращаване на техния QTc интервал (напр. синдром на вродено скъсен QT интервал или пациенти с фамилна анамнеза за подобен синдром).

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на

лечението с Inovelon. Лекарите трябва да се уверят, че се използва подходяща контрацепция, и трябва да правят клинична преценка, когато оценяват дали пероралните контрацептиви или дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са подходящи предвид клиничното състояние на отделните пациенти (вж. точки 4.5 и 4.6).

Парахидроксибензоати,

Inovelon перорална суспензия съдържа парахидроксибензоати, които могат да причинят алергични реакции (евентуално забавени).

Сорбитол

Inovelon перорална суспензия съдържа също сорбитол, ето защо не трябва да се прилага на пациенти с редки наследствени нарушения като непоносимост към фруктоза.

Суицидна идеация При пациенти, лекувани с антепилептични средства при няколко показания, се съобщава за

суицидна идеация и поведение. Мета анализ на рандомизирани, плацебо контролирани проучвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малко увеличен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск е неизвестен и наличните данни не изключват възможността от увеличен риск за Inovelon.

Следователно пациентите трябва да се следят за признаци на суицидна идеация и поведения и трябва да се обмисли подходящо лечение. Пациентите (и лицата, полагащи грижи за тях) трябва да бъдат посъветвани да търсят медицинска консултация, ако се появят признаци на суицидна идеация или поведение.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Възможност други лекарствени продукти да влияят на руфинамид

Други антиепилептични лекарствени продукти

Концентрациите на руфинамид не подлежат на клинично значими промени при едновременно приложение с известни ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти.

При пациентите на лечение с Inovelon, които са започнали да използват валпроат, могат да възникнат значими увеличения на плазмените концентрации на руфинамид. Най- подчертано увеличение се наблюдава при пациенти с ниско телесно тегло (<30 kg). Ето защо трябва да се обмисли намаляване на дозата Inovelon при пациенти <30 kg, които са започнали терапия с валпроат (вж. точка 4.2).

Добавянето или спирането на тези лекарствени продукти или коригирането на дозата им по време на терапията с руфинамид може да наложи коригиране на дозата на руфинамид (вж. точка 4.2).

Не са наблюдавани значими изменения в концентрацията на руфинамид след едновременно приложение с ламотригин, топирамат или бензодиазепини.

Възможност руфинамид да влияе на други лекарствени продукти

Други антиепилептични лекарствени продукти

Фармакокинетичните взаимодействия между руфинамид и други антиепилептични лекарствени продукти са оценени при пациенти с епилепсия, като е използвано популационно фармакокинетично моделиране. Изглежда, че руфинамид няма клинично значим ефект върху концентрациите в стационарно състояние на карбамазепин, ламотригин, фенобарбитал, топирамат, фенитоин или валпроат.

Перорални контрацептиви

Едновременното приложение на руфинамид 800 mg два пъти дневно и комбиниран перорален контрацептив (етинилестрадиол 35 μg и норетиндрон 1 mg) в продължение на 14 дни води до средно намаляване на AUC0-24 на етинилестрадиол с 22% и AUC0-24 на норетиндрон с 14%. Не са провеждани проучвания с други перорални или имплантируеми контрацептиви. На жени с детероден потенциал, използващи хормонални контрацептиви, се препоръчва да използват и допълнителен сигурен и ефективен метод за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Цитохром P450 ензими

Руфинамид се метаболизира чрез хидролиза и не се метаболизира в забележима степен от цитохром P450 ензимите. Освен това руфинамид не инхибира действието на цитохром P450 ензимите (вж. точка 5.2). Ето защо е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия, медиирани чрез инхибиране на системата на цитохром P450 от руфинамид. Доказано е, че руфинамид индуцира цитохром P450 ензима CYP3A4 и следователно може да намали плазмените концентрации на вещества, които се метаболизират чрез този ензим. Ефектът е слаб до умерен. Средната активност на CYP3A4, оценена като клирънс на триазолам, се увеличава с 55% след 11 дни лечение с руфинамид 400 mg два пъти дневно. Експозицията на триазолам се намалява с 36%. По-високи дози руфинамид може да доведат до по-изразена индукция. Не може да се изключи, че руфинамид може да намали и експозицията на вещества, метаболизирани от други ензими или транспортирани от транспортни протеини като P-гликопротеин.

Препоръчва се пациенти, лекувани с вещества, които се метаболизират от ензимната система CYP3A4, да бъдат внимателно наблюдавани в продължение на две седмици в началото на лечението или след края на лечението с руфинамид, или след всяка значителна промяна в дозата. Може да се наложи да се обмисли и коригиране на дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт. Тези препоръки трябва да се вземат предвид и когато руфинамид се използва едновременно с вещества с тесен терапевтичен прозорец, като варфарин и дигоксин.

Едно конкретно проучване на взаимодействията при здрави доброволци не показва никакво въздействие на руфинамид при доза 400 mg два пъти дневно върху фармакокинетиката на оланзапин, субстрат на CYP1A2.

Няма данни за взаимодействието на руфинамид с алкохол.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептични лекарствени продукти като цяло:

Доказано е, че при децата на жени с епилепсия честотата на малформации е два до три пъти по- голяма в сравнение с честотата от приблизително 3% в общата популация. В лекуваната популация се забелязва увеличение на малформациите при политерапия; но не е изяснено до каква степен лечението и/или заболяването са причината за тях.

Освен това ефективната антиепилептична терапия не би трябвало да се прекъсва рязко, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за фетуса. Лечението с антиепилептични средства (АЕС) по време на бременност трябва да се обсъди внимателно с лекуващия лекар.

Риск, свързан с руфинамид:

Проучванията при животни не показват тератогенен ефект, но се наблюдава фетотоксичност при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

За руфинамид няма клинични данни от експонирани бременности.

Като се имат предвид тези данни, руфинамид не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептивни мерки, освен в случай на категорична необходимост.

Жени с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на лечение с руфинамид. Лекарите трябва да се уверят, че се използва подходящ метод за контрацепция, и да използват клинична преценка, когато оценяват дали пероралните контрацептиви или дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са подходящи предвид клиничното състояние на отделните пациенти (вж. точки 4.4 и 4.5).

Ако жени, лекувани с руфинамид, възнамеряват да забременеят, трябва внимателно да се прецени дали да продължи да се използва този продукт. По време на бременност прекъсването на ефективен антиепилептик може да бъде вредно както за майката, така и за фетуса, ако доведе до влошаване на заболяването.

Кърмене Не е известно дали руфинамид се екскретира в човешката кърма. Поради потенциално

вредните ефекти за кърмачето трябва да се избягва кърмене по време на лечение на майката с руфинамид.

Фертилитет Липсват данни за въздействието върху фертилитета след лечение с руфинамид.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Inovelon може да причини замайване, сомнолентност и замъглено виждане. В зависимост от индивидуалната чувствителност руфинамид може да окаже от незначително до значително влияние върху способността за шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат с повишено внимание, по време на дейности, изискващи висока степен на бдителност, напр. шофиране или работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Програмата за клинично разработване включва над 1 900 пациенти с различни видове

епилепсия, експонирани на руфинамид. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции като цяло са главоболие, замайване, умора и сомнолентност. Най- честите нежелани реакции, наблюдавани с по-висока честота отколкото с плацебо при пациенти със синдрома на Lennox-Gastaut, са сомнолентност и повръщане. Нежеланите реакции обикновено са с лека до умерена тежест. Процентът на прекратяване при синдрома на Lennox-Gastaut поради нежелани реакции е 8,2% за пациенти, получаващи руфинамид, и 0% за пациенти, получаващи плацебо. Най-честите нежелани реакции, водещи до изключване от групата за лечение с Руфинамид, са обрив и повръщане.

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид Нежеланите реакции, съобщавани от пациентите, с честота, по-голяма отколкото при плацебо,

по време на двойно-слепите проучвания при синдрома на Lennox-Gastaut или в експонираната на руфинамид група като цяло, са изброени в таблицата по-долу с предпочитаните термини по MedDRA, по системо-органни класове и по честота.

Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Системо-

 

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Инфекции и

 

Пневмония

 

 

инфестации

 

Грип

 

 

 

 

Назофарингит

 

 

 

 

Инфекция на ухото

 

 

 

 

Синузит

 

 

 

 

Ринит

 

 

Нарушения на

 

 

Свръхчувстви-

 

имунната

 

 

 

 

 

телност*

 

система

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анорексия

 

 

метаболизма и

 

Нарушение на храненето

 

 

храненето

 

Понижен апетит

 

 

Психични

 

Тревожност

 

 

нарушения

 

Безсъние

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Сомнолентност*

Статус епилептикус*

 

 

нервната

Главоболие

Конвулсии

 

 

система

Замаяност*

Нарушения в

 

 

 

 

координацията*

 

 

 

 

Нистагъм

 

 

 

 

Психомоторна

 

 

 

 

хиперактивност

 

 

 

 

Тремор

 

 

Нарушения на

 

Диплопия

 

 

очите

 

Замъглено виждане

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Вертиго

 

 

ухото и

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

Респираторни,

 

Епистаксис

 

 

гръдни и

 

 

 

 

медиастинални

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Стомашно-

Гадене

Болка в горната част на

 

 

чревни

Повръщане

корема

 

 

нарушения

 

Запек

 

 

 

 

Диспепсия

 

 

 

 

Диария

 

 

Хепато-

 

 

Повишение на

 

билиарни

 

 

чернодробните

 

нарушения

 

 

ензими

 

Нарушения на

 

Обрив*

 

 

кожата и

 

 

 

 

подкожната

 

Акне

 

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

Болки в гърба

 

 

мускулно-

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

тъкан и на

 

 

 

 

костите

 

 

 

 

Системо-

 

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Нарушения на

 

Олигоменорея

 

 

възпроизводи-

 

 

 

 

телната система

 

 

 

 

и гърдата

 

 

 

 

Общи

Умора

Нарушение на походката*

 

 

нарушения и

 

 

 

 

ефекти на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

Изследвания

 

Намаляване на теглото

 

 

Наранявания,

 

Нараняване на главата

 

 

отравяния и

 

Контузия

 

 

усложнения,

 

 

 

 

възникнали в

 

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

*Препратка към точка 4.4.

Допълнителна информация за специални популации

Педиатрична популация (на възраст от 1 до под 4 години)

Едно многоцентрово, открито проучване сравнява добавянето на руфинамид с добавянето на което и да е друго АЕС по избор на изследователя към използваната схема с 1 до 3 АЕС при педиатрични пациенти на възраст от 1 до под 4 години с недостатъчно контролиран синдром на Lennox-Gastaut. В това проучване 25 пациенти, от които 10 участника на възраст от 1 до

2 години, са изложени на руфинамид като допълнителна терапия за 24 седмици при максимална доза 45 mg/kg/ден, разделени в 2 дози. Най-често съобщаваните нежелани събития, възникнали по време на лечението (TEAEs) в групата на лечение с руфинамид (възникващи при ≥10% от участниците), са инфекция на горните дихателни пътища и повръщане (по 28,0% всяко), пневмония и сомнолентност (по 20,0% всяко), синузит, отитис медиа, диария, кашлица и пирексия (по 16,0% всяко) и бронхит, запек, назална конгестия, обрив, раздразнителност и понижен апетит (по 12,0% всяко). Честотата, видът и тежестта на тези нежелани реакции са подобни на тези при деца на 4 и повече години, при юноши и възрастни. Възрастово характеризиране при пациентите под 4-годишна възраст не се установява в ограничената база данни за безопасност, поради малкия брой пациенти в проучването.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

След остро предозиране стомахът може да бъде изпразнен чрез стомашна промивка или предизвикване на повръщане. Няма конкретен антидот за руфинамид. Лечението трябва да бъде поддържащо и може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

Многократното приложение на 7 200 mg/ден не е свързано със сериозни признаци или симптоми.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептици, карбоксамидни производни; ATC код: N03AF03.

Механизъм на действие Руфинамид модулира активността на натриевите канали, като удължава тяхното неактивно

състояние. Руфинамид действа при редица животински модели на епилепсия.

Клиничен опит

Inovelon (руфинамид таблетки) е прилаган в едно двойно-сляпо, контролирано с плацебо проучване в дози до 45 mg/kg/ден в продължение на 84 дни на 139 пациенти с недостатъчно контролирани гърчове, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut (в т. ч. както атипични абсанси, така и гърчове с падане). Допуснати са пациенти мъже и жени (между 4 и 30-годишна възраст), ако са имали анамнеза за множество различни видове гърчове, които трябва да включват атипични абсанси и гърчове с падане (т.е. тонично-атонични или астатични гърчове), лекувани с 1 до 3 съпътстващо прилагани антиепилептични лекарствени продукти с фиксирани дози; с минимум 90 гърча през месеца преди 28-дневния изходен период; ЕЕГ в рамките на 6 месеца до влизането в проучването, показващо модел на комплекси от остри-бавни вълни (2,5 Hz); с тегло от най-малко 18 kg; и КТ сканиране или ЯМР изследване, потвърждаващо отсъствието на прогресивна лезия. Всички гърчове са класифицирани според ревизираната Класификация на гърчовете на международната лига за борба с епилепсията (International League Against Epilepsy Revised Classification of Seizures). Тъй като за обгрижващите лица е трудно с точност да разпознаят тоничните и атоничните гърчове, международната експертна група от детски невролози е решила да групира тези видове гърчове и да ги нарече тонично- атонични гърчове или „гърчове с падане“. Сами по себе си гърчовете с падане се използват като една от първичните крайни точки. Наблюдавано е значимо подобрение и на трите

първични променливи: процентна промяна на общата честота на гърчовете за 28 дни по време на поддържащата фаза спрямо изходното ниво (-35,8% на Inovelon спрямо –1,6% на плацебо, p=0,0006), брой на тонично-атоничните гърчове (-42,9% на Inovelon спрямо 2,2% на плацебо, p = 0,0002) и градиране на тежестта на гърчовете от Глобалната оценка, извършена от родителя/настойника в края на двойно-сляпата фаза (много или особено много подобрени при

32,2% на Inovelon спрямо 14,5% при рамото на плацебо, p=0,0041).

Освен това, Inovelon (руфинамид перорална суспензия) е прилаган в едно многоцентрово, открито проучване, сравняващо добавянето на руфинамид с добавянето на което и да е друго АЕС по избор на изследователя към използваната схема с 1 до 3 АЕС при педиатрични пациенти на възраст от 1 до под 4 години с недостатъчно контролиран синдром на Lennox- Gastaut. В това проучване 25 пациенти са изложени на руфинамид като допълнителна терапия за 24 седмици при максимална доза 45 mg/kg/ден, разделени в 2 дози. Общо 12 пациенти получават което и да е друго АЕС по избор на изследователя в контролната група. Проучването е предназначено главно за безопасност и няма нужната мощност, за да демонстрира разлика по отношение на променливите за ефикасност при гърчове. Профилът на нежеланите събития е подобен на този при деца на 4 и повече години, юноши и възрастни. Освен това проучването изследва когнитивното развитие, поведението и езиковото развитие на участниците, лекувани с руфинамид, в сравнение с участниците, получаващи което и да е друго АЕС. Средната промяна по метода на най-малките квадрати в скора за общи проблеми по Контролния списък за поведението на детето (Child Behaviour Checklist, CBCL) след 2-годишно лечение е 53,75 за групата на което и да е друго АЕС и 56,35 за групата на руфинамид (средна разлика по НМК

[95% ДИ] +2,60 [-10,5;15,7]; P=0,6928), а разликата между леченията е -2,776 (95% ДИ: -13,3; 7,8; P=0,5939). Поради ограниченията на наличните данни, обаче, не могат да се направят заключения от проучването по отношение на ефикасността.

Популационното фармакокинетично/фармакодинамично моделиране показва, че намаляването на честотата на общите и тонично-атоничните гърчове, подобряването на глобалната оценка на тежестта на гърчовете и увеличаването на вероятността от намаляване на честотата на гърчовете зависят от концентрациите на руфинамид.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Максимални плазмени нива се достигат приблизително 6 часа след прилагането. Пиковата

концентрация (Cmax) и плазмената AUC на руфинамид се увеличават по-малко от пропорционално на дозите, както на гладно, така и след хранене при здрави доброволци и при пациенти, което вероятно се дължи на ограничено от дозата абсорбционно поведение. След еднократни дози храната увеличава бионаличността (AUC) на руфинамид с приблизително 34% и пиковата плазмена концентрация с 56%.

Доказано е, че Inovelon перорална суспензия и Inovelon филмирани таблетки са биоеквивалентни.

Разпределение

В проучвания in-vitro само малка част от руфинамид (34%) се свързва с човешки серумни протеини, като в приблизително 80% от това свързване участва албумин. Това показва минимален риск от взаимодействия лекарство-лекарство, поради изместване от местата за свързване при едновременно приложение на други вещества. Руфинамид се разпределя равномерно между еритроцитите и плазмата.

Биотрансформация Руфинамид почти изключително се елиминира чрез метаболизъм. Основният път на

метаболизма е хидролиза на карбоксиламидната група до фармакологично неактивната производна киселина CGP 47292. Цитохром P450-медиираният метаболизъм е много незначителен. Образуването на малки количества глутатионови конюгати не може да се изключи напълно.

Руфинамид показва слаб или незначителен капацитет in-vitro да действа като конкурентен или основан на механизъм инхибитор на следните човешки P450 ензими: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11-2.

Елиминиране Плазменият елиминационен полуживот е приблизително 6-10 часа при здрави доброволци и

пациенти с епилепсия. Когато се дава два пъти дневно на 12-часови интервали, руфинамид кумулира в степента, прогнозирана от неговия терминален полуживот, което показва, че фармакокинетиката на руфинамид не зависи от времето (т.е. няма автоиндукция на метаболизъм).

В проучване с радиоизотопно маркиране при трима здрави доброволци основното съединение (руфинамид) е основният радиоактивен компонент в плазмата, представляващо около 80% от общата радиоактивност, а метаболитът CGP 47292 представлява едва около 15%. Бъбречна екскреция е преобладаващият път на елиминиране за свързания с активното вещество материал, като през него се елиминират 84,7% от дозата.

Линейност/нелинейност:

Бионаличността на руфинамид зависи от дозата. С увеличаване на дозата се намалява бионаличността.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пол

Използвано е популационно фармакокинетично моделиране за оценка на въздействието на пола върху фармакокинетиката на руфинамид. Подобни оценки показват, че полът не повлиява фармакокинетиката на руфинамид в клинично значима степен.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на еднократна доза 400 mg руфинамид не се променя при индивиди с хронична и тежка бъбречна недостатъчност в сравнение със здрави доброволци. Плазмените нива, обаче, намаляват с приблизително 30%, когато след приложение на руфинамид се прилага хемодиализа, което предполага, че това може да е полезна процедура в случай на предозиране (вж. точки 4.2 и 4.9).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане и следователно Inovelon не трябва да се прилага на пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Едно фармакокинетично проучване при здрави доброволци в старческа възраст не показва значима разлика във фармакокинетичните параметри в сравнение с по-млади възрастни.

Деца (1-12 години)

Децата по принцип имат по-нисък клирънс на руфинамид от възрастните и тази разлика е свързана с големината на тялото. Не са провеждани проучвания на новородени или кърмачета и малки деца под 1-годишна възраст.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност не разкриват определени рискове при клинично значими дози.

Наблюдаваните при кучета токсичности при нива, подобни на експозицията на хора при максималната препоръчвана доза, са чернодробни изменения, включващи жлъчни тромби, холестаза и повишение на чернодробните ензими, като се смята, че те са свързани с увеличена жлъчна секреция при този вид. При проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове и маймуни не са открити доказателства за свързан риск.

При проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието се наблюдава забавяне на растежа и преживяемостта на фетуса и някои мъртви раждания вследствие на токсичност за майката. Не са наблюдавани обаче никакви ефекти върху морфологията и функциите, включващи заучаване или памет, у потомството. Руфинамид не е тератогенен при мишки, плъхове или зайци.

Профилът на токсичност на руфинамид при ювенилни животни е подобен на този при възрастните животни. И при ювенилните, и при възрастните плъхове и кучета се наблюдава понижено наддаване на телесно тегло. И при ювенилните, и при възрастните животни се наблюдава лека токсичност по отношение на черния дроб при нива на експозиция по-ниски или подобни на тези при пациентите. След спиране на лечението се демонстрира обратимост на всички находки.

Руфинамид не е генотоксичен и няма карциногенен потенциал. Нежелана реакция, която не е наблюдавана при клиничните проучвания, но е наблюдавана при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция и с евентуално практическо значение за употребата при хора, е миелофиброза на костния мозък в проучването за карциногенност при мишки. Доброкачествени неоплазми на костите (остеоми) и хиперостоза, наблюдавана при

мишки, се смятат за резултат от активирането на специфичен за мишките вирус от флуоридните йони, освободени по време на оксидативния метаболизъм на руфинамид.

Що се отнася до имунотоксичния потенциал, в едно 13-седмично проучване при кучета са наблюдавани малък тимус и дегенеративно изменение на тимуса със значим отговор при високата доза при мъжките. В 13-седмичното проучване се съобщава за изменения на костния мозък и лимфоидната тъкан при женските при високата доза, с ниска честота. При плъхове намалена целуларност на костния мозък и атрофия на тимуса се наблюдават само при проучването за карциногенност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Микрокристална целулоза (E460) Кармелоза натрий (E466) Хидроксиетилцелулоза

Лимонена киселина, безводна (E330)

Симетикон емулсия, 30% съдържаща бензоена киселина, циклотетрасилоксан, диметикон, гликолстеарат и глицерилдистеарат, метилцелулоза, PEG-40 стеарат (полиетиленгликол стеарат), полисорбат 65, силикагел, сорбинова киселина, сярна киселина и вода. Полоксамер 188

Метил парахидроксибензоат (E218) Пропил парахидроксибензоат (E216) Пропилeнгликол (E1520)

Калиев сорбат (E202)

Сорбитол (E420), течен (некристализиращ) Аромат на портокал Вода

6.2 Несъвместимости

Не приложимо

6.3 Срок на годност

3 години След първото отваряне: 90 дни

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение. За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5 Данни за опаковката

Бутилка от ориентиран полиетилентерефталат (o-PET) с полипропиленова (РР) капачка, защитена от деца; всяка бутилка, във вторична картонена кутия, съдържа 460 ml суспензия.

Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка, две еднакви калибрирани спринцовки за перорални форми и адаптор за гърлото на бутилката (PIBA). Спринцовките за перорални форми са градуирани на деления от по 0,5 ml.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Приготвяне: Адапторът за гърлото на бутилката (PIBA), който се предоставя в картонената кутия на продукта, трябва да се постави плътно в гърлото на бутилката преди употреба и да остане на място, докато бутилката се използва. Спринцовката за перорални форми трябва да се постави в адаптора и дозата да се изтегли от обърнатата обратно бутилка. Капачката трябва да се поставя след всяко ползване. Капачката пасва добре, когато адапторът е на място.

Няма специални изисквания за изхвърляне.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Великобритания

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/06/378/017

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 16 януари, 2007 г. Дата на последно подновяване: 09 януари 2012 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ММ/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта