Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iressa (gefitinib) – кратка характеристика на продукта - L01XE02

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоIressa
ATC кодL01XE02
Веществоgefitinib
ПроизводителAstraZeneca AB

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

IRESSA 250 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 250 mg гефитиниб (gefitinib).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка съдържа 163,5 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки (таблетки)

Таблетките са кафяви, кръгли, двойноизпъкнали, с отпечатан надпис “IRESSA 250” от едната страна и без надпис от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

IRESSA е показан за лечение като монотерапия на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC) с активиращи мутации на

EGFR-TK (вж. точка 4.4).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с гефитиниб трябва да се започва и контролира от лекар с опит в приложението на противоракови лекарства.

Дозировка

Препоръчаната дозировка на IRESSA е една таблетка от 250 mg еднократно дневно. Ако бъде пропусната една доза IRESSA, тя трябва да бъде приета веднага щом пациентът си спомни. Ако до следващия прием остават по-малко от 12 часа, пациентът не трябва да приема пропусната доза. Пациентът не трябва да приема двойна доза (две дози едновременно), за да компенсира пропуснатата доза.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на IRESSA при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Няма съответно приложение на гефитиниб в педиатричната популация за показанието NSCLC.

Чернодробно увреждане

Пациентите с умерено до тежко чернодробно увреждане (клас B или C по Child-Pugh) в резултат на цироза са с повишени плазмени концентрации на гефитиниб. Тези пациенти трябва да са под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции. При пациенти с повишени стойности на аспартатаминотрансфераза (АСАТ), алкална фосфатаза или билирубин в резултат на чернодробни метастази плазмените концентрации не са повишени (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациентите с нарушена бъбречна функция при креатининов клирънс > 20 ml/min не се налага корекция на дозата. Данните при пациенти с креатининов клирънс 20 ml/min са ограничени и при такива пациенти се препоръчва повишено внимание (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата в зависимост от възрастта на пациента (вж. точка 5.2).

Бавни метаболизатори по CYP2D6

При пациенти, за които е известно, че са с генотип на бавни метаболизатори по CYP2D6, не се налага корекция на дозата, но те трябва да са под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции (вж. точка 5.2).

Корекция на дозата поради прояви на токсичност

Пациенти с тежка диария или кожни нежелани реакции могат да се повлияят добре от кратко (до 14 дни) прекъсване на приема, последвано от възстановяване на дозата от 250 mg (вж. точка 4.8). При пациенти, които не понасят приема след прекъсването му, лечението с гефитиниб трябва да се спре и да се обсъди алтернативно лечение.

Начин на приложение Таблетката може да се приема перорално със или без вода, по приблизително едно и също

време на деня. Таблетката може да се погълне цяла с малко вода или, ако приемът на цели таблетки не е възможен, таблетките могат да се приемат разтворени във вода (негазирана вода). Не трябва да се използват други течности. Без да се разчупва, таблетката трябва да се пусне в половин чаша вода за пиене. Чашата трябва да се разклаща от време на време, докато таблетката се разтвори (това може да отнеме до 20 минути). Разтворът трябва да се изпие веднага след като таблетката се разтвори (т.е. в рамките на 60 минути). Чашата трябва да се изплакне с половин чаша вода, която също трябва да се изпие. Разтворът може да се приложи и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Като се има предвид употребата на IRESSA за лечение на локално авансирал или метастатичен NSCLC, важно е да се направи оценка на EGFR-мутационния статус на туморната тъкан за всички пациенти. Ако туморната проба не може да бъде оценена, тогава може да се използва проба за циркулираща туморна ДНК (ctDNA), получена от кръв (плазма).

Трябва да се използва(т) само ясен(ни), надежден(и) и чувствителен(ни) тест(ове) с доказана полза за определяне на EGFR-мутационния статус на тумори или ctDNA, за да се избегнат фалшиво-отрицателни или фалшиво-положителни резултати (вж. точка 5.1).

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

При 1,3 % от пациентите, приемащи гефитиниб, е наблюдавано развитие на ИББ, която може да започне остро, в някои случаи – с летален изход (вж. точка 4.8). Ако при даден пациент се наблюдава влошаване на симптомите от страна на дихателната система, като диспнея, кашлица и фебрилитет, приемът на IRESSA трябва да се спре и пациентът трябва да бъде изследван. Ако се потвърди ИББ, трябва да се преустанови приемът на IRESSA и да се започне съответното лечение.

В японско фармако-епидемиологично контролирано проучване при 3 159 пациенти с NSCLC, лекувани с гефитиниб или химиотерапия, и проследявани в продължение на 12 седмици, са установени следните рискови фактори за развитие на ИББ (без значение дали са лекувани с гефитиниб или друг цитостатик): тютюнопушене, пациенти в лошо общо състояние (PS ≥ 2 по скалата на ECOG), КАТ данни за редуциран белодробен паренхим (≤ 50 %), новодиагностициран NSCLC (< 6 месеца), предшестваща ИББ, напреднала възраст

(≥ 55 години) и съпътстващо сърдечно заболяване. Повишен риск от развитие на ИББ при лечение с гефитиниб, в сравнение с лечението с химиотерапевтик, е наблюдаван през първите 4 седмици от терапията (коригирано OR 3,8; 95 % CI 1,9 до 7,7); след това относителният риск е по-нисък (коригирано OR 2,5; 95 % CI 1,1 до 5,8). Рискът за повишена смъртност при пациенти, лекувани с гефитиниб или химиотерапия, е по-висок при пациентите със следните рискови фактори: тютюнопушене, КАТ данни за редуциран белодробен паренхим (≤ 50 %), предшестваща ИББ, напреднала възраст (≥ 65 години), обширна локализация в близост до плеврата (≥ 50 %).

Хепатотоксичност и чернодробно увреждане

Въпреки че често са наблюдавани отклонения в чернодробните ензими (включително повишаване на аланинаминотрансферазата, аспартатаминотрансферазата и билирубина), те рядко са свързани с развитие на хепатит (вж. точка 4.8). Има изолирани съобщения за чернодробна недостатъчност, която в някои случаи е довела до фатален изход. Поради това се препоръчва периодичен контрол на чернодробните ензими. Гефитиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с отклонения в чернодробната функция. Ако промените са изразени, трябва да се обмисли спиране на приема на гефитиниб.

Установено е, че нарушената чернодробна функция в резултат на цироза води до повишаване на плазмената концентрация на гефитиниб (вж. точка 5.2).

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Индукторите на CYP3A4 могат да ускорят метаболизирането на гефитиниб и да доведат до понижаване на плазмената му концентрация. Поради това едновременният прием на гефитиниб с индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитурати или билкови препарати, съдържащи жълт кантарион/Hypericum perforatum) може да намали ефикасността на лечението и трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

При отделни пациенти с генотип на бавни метаболизатори по CYP2D6, лечението с мощен инхибитор на CYP3A4 може да доведе до повишаване на плазменото ниво на гефитиниб. При започване на лечение с инхибитор на CYP3A4, пациентите трябва да се проследяват стриктно за нежелани реакции от гефитиниб (вж. точка 4.5).

При някои пациенти, приемащи варфарин и гефитиниб, е наблюдавано повишаване на INR и/или кървене (вж. точка 4.5). При пациентите, приемащи едновременно варфарин и гефитиниб, трябва да се осъществява периодичен контрол на протромбиновото време (ПВ) или

INR.

Лекарствени продукти, като инхибитори на протонната помпа и H2-антагонисти, предизвикващи значимо повишаване на стомашното pH, могат да предизвикат понижаване на бионаличността и плазмената концентрация на гефитиниб, и следователно да намалят ефикасността му. При редовен прием на антиациди във време, близо до приема на гефитиниб, може да се наблюдава сходен ефект (вж. точки 4.5 и 5.2).

Данните от клинични изпитвания във фаза II, в които гефитиниб и винорелбин са прилагани съвместно, показват че гефитиниб може да потенцира неутропеничния ефект на винорелбин.

Лактоза

IRESSA съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания, като непоносимост към галактоза, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Допълнителни предпазни мерки

Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да търсят медицинска помощ при тежка или персистираща диария, гадене, повръщане или безапетитие, тъй като те могат непряко да доведат до дехидратиране.

Тези симптоми трябва да бъдат третирани според клиничните показания (вж. точка 4.8).

Пациентите с признаци и симптоми, предполагащи кератит – остро или влошаващо се: възпаление на окото, сълзене, чувствителност към светлина, замъглено зрение, болка в очите и/или зачервяване на очите, трябва незабавно да бъдат насочвани към специалист офталмолог.

Ако се потвърди улцерозен кератит, лечението с гефитиниб трябва да се прекрати, а ако симптомите не отзвучат, или ако при възобновяване на лечението с гефитиниб рецидивират, трябва да се обсъди трайното му спиране.

В клинично изпитване във фаза І/ІІ, за приложение на гефитиниб и лъчетерапия при деца с новооткрит глиом на мозъчния ствол или непълно резециран супратенториален злокачествен глиом, са съобщени 4 случая (1 със смъртен изход) на кръвоизливи в централната нервна система (ЦНС) при включените 45 пациенти. Допълнително е съобщен още един случай на кръвоизлив в ЦНС при дете с епендимом, включен в клинично изпитване на монотерапия с гефитиниб. Не е установен повишен риск от мозъчен кръвоизлив при възрастни пациенти с NSCLC, получаващи гефитиниб.

Съобщават се случаи на гастроинтестинална перфорация при пациенти, приемащи гефитиниб. В повечето случаи това е свързано с други известни рискови фактори, включително едновременно приемане на лекарства като стероиди или НСПВС, анамнеза за ГИ язва, възраст, тютюнопушене, чревни метастази на местата на перфорация.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Гефитиниб се метаболизира от изоензима CYP3A4 на цитохром P450 (предимно) и от CYP2D6.

Активни вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на гефитиниб

Проучванията in vitro показват, че гефитиниб е субстрат на р-гликопротеина (Pgp). Наличните данни не говорят за клинични последствия от този in vitro феномен.

Веществата, които инхибират CYP3A4, могат да понижат клирънса на гефитиниб. Едновременният прием на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, позаконазол, вориконазол, протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин) може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на гефитиниб. Повишаването може да е клинично значимо, понеже нежеланите реакции са във връзка с дозата и плазмената концентрация. Повишаването може да е по-изразено при отделни пациенти с генотип на бавни метаболизатори по CYP2D6. При здрави доброволци предшестващият прием на итраконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) води до повишаване с 80 % на средната AUC на гефитиниб. При едновременно лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 пациентът трябва да е под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции от гефитиниб.

Няма данни за едновременно лечение с инхибитор на CYP2D6, но мощните инхибитори на този ензим могат да предизвикат около двукратно повишаване на плазмената концентрация на гефитиниб при бързи метаболизатори по CYP2D6 (вж. точка 5.2). Ако се започне едновременно лечение с мощен инхибитор на CYP2D6, пациентът трябва да е под стриктно наблюдение за развитие на нежелани реакции.

Активни вещества, които могат да намалят плазмените концентрации на гефитиниб

Веществата, които индуцират CYP3A4, могат да ускорят метаболизирането и да понижат плазмените концентрации на гефитиниб, и следователно да намалят ефикасността на IRESSA. Едновременният прием с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 (напр. фенитоин,

карбамазепин, рифампицин, барбитурати или жълт кантарион (Hypericum perforatum)), трябва да се избягва. При здрави доброволци предшестващият прием на рифампицин (мощен индуктор на CYP3A4) води до понижаване на средната AUC на гефитиниб с 83 % (вж. точка 4.4).

Вещества, които предизвикват значимо и трайно повишаване на стомашното pH, могат да предизвикат понижаване на плазмените концентрации на гефитиниб и следователно да намалят ефикасността на IRESSA. Краткодействащите антиациди може да имат сходен ефект, ако се приемат редовно и близо по време до приема на гефитиниб. При здрави доброволци едновременният прием на гефитиниб с ранитидин в доза, която води до трайно повишаване на стомашното pH ≥ 5, води до понижаване на средната AUC с 47 % (вж. точки 4.4 и 5.2).

Активни вещества, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от гефитиниб

Проучванията in vitro са показали, че гефитиниб има нисък инхибиторен потенциал по отношение на CYP2D6. В клинично изпитване при пациенти гефитиниб e прилаган заедно с метопролол (субстрат на CYP2D6). Това води до 35 % повишаване на плазмената концентрация на метопролол. Такова повишаване може да бъде потенциално значимо при субстрати на CYP2D6 с малка терапевтична ширина. Когато се обсъжда едновременното приложение на субстрати на CYP2D6 и гефитиниб, трябва да се има предвид корекция на дозата на субстрата на CYP2D6, особено при продукти с малка терапевтична ширина.

In vitro гефитиниб инхибира транспортния протеин BCRP, но клиничното значение на тези данни е неизвестно.

Други потенциални взаимодействия

Има съобщения за повишаване на INR и/или кръвоизливи при пациенти, които едновременно с гефитиниб приемат варфарин (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да не забременяват по време на лечението.

Бременност Няма данни за употребата на гефитиниб при бременни жени. Експерименталните проучвания

при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. IRESSA не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене Не е известно дали гефитиниб се екскретира в човешката кърма. Гефитиниб и метаболитите му

кумулират в млякото на лактиращи плъхове (вж. точка 5.3). По време на кърмене приемът на гефитиниб е противопоказан и поради това по време на лечение с гефитиниб кърменето трябва да бъде спряно (вж. точка 4.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Има съобщения за астения по време на лечение с гефитиниб. Поради това, пациентите с подобни симптоми трябва да подхождат с повишено внимание при шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност

Обобщените данни от клиничните изпитвания във фаза ІІІ – ISEL, INTEREST и IPASS

(2 462 пациенти, лекувани с IRESSA) – показват, че нежеланите лекарствени реакции (НЛР), за които се съобщава най-често и които се развиват при повече от 20 % от пациентите, са диария и

нежелани реакции от страна на кожата (включително обриви, акне, ксеродермия и пруритус). НЛР обикновено се развиват през първия месец от лечението и обикновено са обратими. Приблизително 8 % от пациентите развиват тежки НЛР (от степен 3 или 4 по СТС (критерии за обща токсичност на Националния раков институт на САЩ)). При приблизително 3 % от пациентите лечението е прекратено поради НЛР.

Интерстициална белодробна болест (ИББ) се развива при 1,3 % от пациентите, често тежка (от степен 3-4 по СТС). Има съобщения за случаи с летален изход.

Списък на нежеланите реакции, представен в таблица Профилът на безопасност, представен в таблица 1, се основава на клиничната програма за

развитие на гефитиниб и постмаркетинговия опит. Нежеланите реакции са групирани по честота в таблица 1, където е възможно в зависимост от честотата на сравними нежелани лекарствени реакции, за които има съобщения според обобщения доклад от клиничните изпитвания във фаза ІІІ ISEL, INTEREST и IPASS (2 462 пациенти, лекувани с IRESSA).

По честота на развитие нежеланите реакции са групирани като: много чести (≥ 1/10); чести

(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции

Нежелани лекарствени реакции по системо-органен клас и честота

Нарушения на метаболизма и

Много чести

Анорексия, лека или умерена

храненето

 

(степен 1 или 2 по СТС).

 

 

 

Нарушения на очите

Чести

Конюнктивит, блефарит,

 

 

ксерофталмия*, предимно леки

 

 

(степен 1 по СТС).

 

 

 

 

Нечести

Ерозии на роговицата,

 

 

обратими и понякога свързани

 

 

с аберантен растеж на мигли.

 

 

Кератит (0,12 %).

Съдови нарушения

Чести

Кръвоизливи – като епистаксис

 

 

и хематурия.

Респираторни, гръдни и

Чести

Интерстициална белодробна

медиастинални нарушения

 

болест (1,3 %), често тежка

 

 

(степен 3-4 по СТС).

 

 

Има съобщения за случаи с

 

 

летален изход.

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Диария, предимно лека или

 

 

умерена (степен 1 или 2 по

 

 

СТС).

 

 

Повръщане, предимно леко или

 

 

умерено (степен 1 или 2 по

 

 

СТС).

 

 

Гадене, предимно леко

 

 

(степен 1 по СТС).

 

 

 

 

 

Стоматит, предимно лек

 

 

(степен 1 по СТС).

 

 

 

 

Чести

Дехидратация в резултат на

 

 

диария, гадене, повръщане или

 

 

анорексия.

 

 

 

 

 

 

Ксеростомия*, предимно лека

 

 

 

(степен 1 по СТС).

 

Нечести

 

Панкреатит.

 

 

 

Стомашно-чревна перфорция.

Хепатобилиарни нарушения

Много чести

 

Повишаване на

 

 

 

аланинаминотрансферазата,

 

 

 

предимно леко до умерено.

 

 

 

 

 

Чести

 

Повишаване на

 

 

 

аспартатаминотрансферазата,

 

 

 

предимно леко до умерено.

 

 

 

Повишаване на общия

 

 

 

 

билирубин, предимно леко до

 

 

 

умерено.

 

 

 

 

 

Нечести

 

Хепатит**.

Нарушения на кожата и

Много чести

 

Кожни реакции, предимно леки

подкожната тъкан

 

 

до умерени (степен 1 или 2 по

 

 

 

СТС) пустулозен обрив,

 

 

 

понякога сърбящ, с

 

 

 

ксеродермия, включително

 

 

 

кожни фисури, на еритемна

 

 

 

основа.

 

Чести

 

Нарушения на ноктите.

 

 

 

Алопеция.

 

 

 

Алергични реакции (1,1 %),

 

 

 

включително ангиоедем и

 

 

 

уртикария.

 

 

 

 

 

Редки

 

Булозни състояния,

 

 

 

включващи: Токсична

 

 

 

епидермална некролиза,

 

 

 

синдром на

 

 

 

Стивънс-Джонсън и еритема

 

 

 

мултиформе.

 

 

 

Кутанен васкулит.

Нарушения на бъбреците и

Чести

 

Асимптоматични лабораторни

пикочните пътища

 

 

повишавания на серумния

 

 

 

креатинин.

 

 

 

Протеинурия.

 

 

 

Цистит.

 

Редки

 

Хеморагичен цистит.

Общи нарушения и реакции

Много чести

 

Астения, предимно лека

на мястото на приложение

 

 

(степен 1 по СТС).

 

Чести

 

Пирексия.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с отклонения в лабораторните изследвания, е оценена въз основа на пациентите с промяна на съответния лабораторен показател от 2 или повече степени по СТС в сравнение с изходната стойност.

*Тази нежелана реакция може да бъде свързана с други състояния с намалена секреция (предимно кожни реакции), наблюдавани при прием на гефитиниб.

**Това включва изолирани съобщения за чернодробна недостатъчност, която в някои случаи е довела до фатален изход.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

В клиничното изпитване INTEREST, честотата на реакциите по типа на ИББ е 1,4 %

(10 пациенти) в групата на гефитиниб, спрямо 1,1 % (8 пациенти) в групата на доцетаксел. Едно

от събитията по типа на ИББ завършва летално, като се развива при пациент, получаващ гефитиниб.

Вклиничното изпитване ISEL честотата на реакциите по типа на ИББ е приблизително 1 % и в двата терапевтични рамена. Повечето съобщения за реакции по типа на ИББ са при пациенти с азиатски произход, като честотите на ИББ при пациенти с азиатски произход, получаващи гефитиниб и плацебо, са съответно приблизително 3 % и 4 %. Една реакция по типа на ИББ завършва с летален изход и тя се развива при пациент, получаващ плацебо.

Впостмаркетингово изпитване в Япония (включващо 3 350 пациенти) честотата на реакциите по типа на ИББ при пациенти, приемащи гефитиниб, е 5,8 %. Процентът на реакциите по типа на ИББ, завършили летално, е 38,6 %.

Воткрито клинично изпитване във фаза ІІІ (IPASS), сравняващо приложението на IRESSA с това на двойна химиотерапия с карбоплатина/паклитаксел като лечение от първа линия при

1 217 подбрани пациенти с авансирал NSCLC в Азия, честотата на реакциите по типа на ИББ е 2,6 % в рамото на лечение с IRESSA срещу 1,4 % в рамото на лечение с карбоплатина/паклитаксел.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При предозиране на гефитиниб няма специфично лечение. Все пак в клинични изпитвания във фаза І ограничен брой пациенти получават дневни дози до 1 000 mg. Наблюдавана е повишена честота на развитие и по-голяма тежест на някои нежелани реакции, главно диария и кожни обриви. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; като особено тежката диария трябва да бъде лекувана както е клинично показано. В едно проучване ограничен брой пациенти са били третирани седмично с дози от 1 500 mg до

3 500 mg. В това проучване експозицията на IRESSA не се повишава с повишаване на дозата, нежеланите събития са предимно леки до умерени по тежест и са в съответствие с познатия профил на безопасност на IRESSA.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, ATC код: L01XE02

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Епидермалният растежен фактор (EGF) и неговият рецептор (EGFR [HER1; ErbB1]) са идентифицирани като ключови в процеса на клетъчен растеж и пролиферация както при нормални, така и при ракови клетки. Активиращата EGFR мутация в раковите клетки е важен фактор, който подпомага туморния клетъчен растеж, като блокира апоптозата, повишава продукцията на ангиогенни фактори и улеснява метастатичните процеси.

Гефитиниб е селективен инхибитор с ниска молекулна маса на рецепторната тирозинкиназа за епидермалния растежен фактор и е ефикасно терапевтично средство при пациенти с тумори, положителни за активиращи мутации на EGFR-тирозинкиназния домен, независимо от линията

на лечение. Не е установена клинично значима активност при пациенти с тумори, за които е известно, че са отрицателни за мутации на EGFR.

За често срещаните мутации, актвиращи EGFR (делеции на екзон 19; L858R), има ясни данни за отговор, подкрепящи чувствителността към гефитиниб; например преживяемост без прогресия HR (95 % CI) от 0,489 (0,336; 0,710) при гефитиниб, спрямо двойна химиотерапия [WJTOG3405]. Данните за отговор на гефитиниб са по-оскъдни при пациенти, чиито тумори съдържат по-редки мутации; наличните данни показват, че G719X, L861Q и S7681 са мутации определящи ефекта от лечението; а T790M самостоятелно или екзон 20 инсерции самостоятелно са механизми за резистентност.

Резистентност

Повечето недребноклетъчни тумори на белия дроб с мутации, активиращи киназата на EGFR, развиват резистентност към лечението с IRESSA, с медиана на времето до прогресия на заболяването от 1 година. При около 60 % от случаите, резистентността се свързва с вторична T790M мутация и при тях T790M насочените EGFR TKIs могат да бъдат разглеждани като възможност за следваща линия терапия. Други съобщавани потенциални механизми на резистентност след лечение със средства, блокиращи сигналите на EGFR, включват: байпас сигнализиране като HER2 и MET генна амплификация и PIK3CA мутации. Също така се съобщава за фенотипна промяна към дребноклетъчен рак на белия дроб при 5-10 % от случаите.

Циркулираща туморна ДНК (Circulating Tumour DNA, ctDNA)

В изпитването IFUM, е направена оценка на мутационния статус на туморни и ctDNA проби, извлечени от плазмата, използвайки Therascreen EGFR RGQ PCR комплект (Qiagen). И двете проби - ctDNA и туморни - са били годни за оценка при 652 пациенти от 1 060 скринирани.

Обективното повлияване от лечението (ОПЛ) при тези пациенти, които са позитивни за туморни и ctDNA мутации, е 77 % (95 % CI: 66 % до 86 %), а при тези, които са позитивни само за туморни мутации, е 60 % (95 % CI: 44 % до 74 %).

Таблица 2 Обобщение на мутационния статус от изходното ниво в проби от тумори и ctDNA при всички скринирани пациенти за двете проби

Показател

Дефиниция

Степен на IFUM

IFUM

 

 

% (CI)

N

Чувствителност

Съотношение на тумори с M+,

65,7 (55,8; 74,7)

 

които имат M+ за ctDNA

 

 

Специфичност

Съотношение на тумори с M-,

99,8 (99,0; 100,0)

 

които имат M- за ctDNA

 

 

Тези данни са в съответствие с предварително планиран изследователски анализ на японска подгрупа в IPASS (Goto 2012). В това проучване, ctDNA е извлечена от серума, а не от плазмата, и се използва за анализ на EGFR мутации, с помощта на комплект за тест на EGFR мутации (DxS) (N=86). В това проучване, чувствителността е 43,1 %; специфичността е 100 %.

Клинична ефикасност и безопасност

Лечение от първа линия

Рандомизираното клинично изпитване във фаза ІІІ за лечение от първа линия IPASS e проведено при пациенти в Азия1 с авансирал (стадий IIIB или IV) NSCLC с хистология на аденокарцином, бивши умерени пушачи (спрели да пушат преди > 15 години и пушили < 10 пакетогодини) или непушачи (вж. таблица 3).

1Китай, Хонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филипините, Сингапур, Тайван и Тайланд.

Таблица 3 Резултати за ефикасността за гефитиниб спрямо карбоплатина/паклитаксел от изпитването IPASS

Популация

N

Обективно

Първична крайна

Обща преживяемостa,b

повлияване от лечението и 95 % CI за разликата между лечениятаa

точка –

преживяемост без прогресия (ПБП)a,b

Общо

1 217

43,0 % с/у 32,2 %

HR 0,74

HR 0,90

 

 

[5,3 %, 16,1 %]

[0,65, 0,85]

[0,79, 1,02]

 

 

 

5,7 мес. с/у 5,8 мес.

18,8 мес. с/у 17,4 мес.

 

 

 

p< 0,0001

p=0,1087

Положителни за

71,2 % с/у 47,3 %

HR 0,48

HR 1,00

мутации на EGFR

 

[12,0 %, 34,9 %]

[0,36, 0,64]

[0,76, 1,33]

 

 

 

9,5 мес. с/у 6,3 мес.

21,6 мес. с/у 21,9 мес.

 

 

 

p< 0,0001

 

Отрицателни за

1,1 % с/у 23,5 %

HR 2,85

HR 1,18

мутации на EGFR

 

[-32,5 %, -13,3 %]

[2,05, 3,98]

[0,86, 1,63]

 

 

 

1,5 мес. с/у 5,5 мес.

11,2 мес. с/у 12,7 мес.

 

 

 

p< 0,0001

 

Неизвестни за

43,3 % с/у 29,2 %

HR 0,68

HR 0,82

мутации на EGFR

 

[7,3 %, 20,6 %]

[0,58 до 0,81]

[0,70 до 0,96]

 

 

 

6,6 мес. с/у 5,8 мес.

18,9 мес. с/у 17,2 мес.

 

 

 

p< 0,0001

 

aПредставените стойности са за IRESSA срещу карбоплатина/паклитаксел.

bСъс съкращението „мес.” са обозначени средните стойности в месеци. Стойностите в средни скоби

представляват 95-процентните доверителни интервали за HR. N Брой рандомизирани пациенти.

HR Относителен риск (относителен риск < 1 обозначава предимство за IRESSA).

Резултатите за качество на живот се различават в зависимост от EGFR-мутационния статус. При пациенти, положителни за мутации на EGFR, качеството на живот и симптомите на рак на белия дроб се подобряват при значимо по-голям брой лекувани с IRESSA пациенти, отколкото при лекувани с карбоплатина/паклитаксел пациенти (вж. таблица 4).

Таблица 4 Резултати за качество на живот за гефитиниб спрямо карбоплатина/паклитаксел от изпитването IPASS

Популация

N

Подобрение на

Подобрение по

 

 

качеството на живот по

симптомите от LCSa

 

 

FACT-La

%

 

 

%

 

Общо

1 151

(48,0 % срещу 40,8 %)

(51,5 % срещу 48,5 %)

 

 

p=0,0148

p=0,3037

Положителни за

(70,2 % срещу 44,5 %)

(75,6 % срещу 53,9 %)

мутации на EGFR

 

p< 0,0001

p=0,0003

 

 

 

 

Отрицателни за

(14,6 % срещу 36,3 %)

(20,2 % срещу 47,5 %)

мутации на EGFR

 

p=0,0021

p=0,0002

Резултатите от индекса на изпитването подкрепят резултатите по FACT-L и LCS.

a

Представените стойности са за IRESSA срещу карбоплатина/паклитаксел.

 

N

Брой пациенти, подходящи за оценка на качеството на живот.

FACT-L

Функционална оценка на противотуморното лечение на рака на белия дроб.

LCS

Субскала за белодробен карцином

В изпитването IPASS, IRESSA демонстрира превъзходство по отношение на преживяемостта без прогресия, степента на обективно повлияване от лечението, подобрението на качеството на живот и облекчението на симптомите, без разлика в общата преживяемост, в сравнение с карбоплатина/паклитаксел при нелекувани предварително пациенти, с локално авансирал или метастатичен NSCLC, тумори при които са налични мутации активиращи EGFR тирозин киназата.

Пациенти след предшестващо лечение

Рандомизираното клинично изпитване във фаза ІІІ INTEREST е проведено при пациенти с локално авансирал или метастатичен NSCLC, лекувани преди това с платинови лекарствени продукти. В общата популация не се наблюдава статистически значима разлика между гефитиниб и доцетаксел (75 mg/m2) по отношение на общата преживяемост, преживяемост без прогресия и обективно повлияване от лечението (вж. таблица 5).

Таблица 5 Резултати за ефикасността за гефитиниб срещу доцетаксел от изпитването

INTEREST

Популация

N

Обективно

Преживяемост без

Първична крайна

 

 

повлияване от

прогресияa,b

точка – обща

 

 

лечението (%) и

 

преживяемостa,b

 

 

95 % CI за

 

 

 

 

разликата между

 

 

 

 

лечениятаa

 

 

Общо

1 466

9,1 % с/у 7,6 %

HR 1,04

HR 1,020

 

 

[-1,5 %, 4,5 %]

[0,93, 1,18]

[0,905, 1,150]c

 

 

 

2,2 мес. срещу 2,7 мес.

7,6 мес. срещу 8,0 мес.

 

 

 

p=0,4658

p=0,7332

Положителни за

42,1 % с/у 21,1 %

HR 0,16

HR 0,83

мутации на EGFR

 

[-8,2 %, 46,0 %]

[0,05, 0,49]

[0,41, 1,67]

 

 

 

7,0 мес. срещу 4,1 мес.

14,2 мес. срещу

 

 

 

p=0,0012

16,6 мес.

 

 

 

 

p=0,6043

Отрицателни за

6,6 % с/у 9,8 %

HR 1,24

HR 1,02

мутации на EGFR

 

[-10,5 %, 4,4 %]

[0,94, 1,64]

[0,78, 1,33]

 

 

 

1,7 мес. срещу 2,6 мес.

6,4 мес. срещу 6,0 мес.

 

 

 

p=0,1353

p=0,9131

Азиатска

19,7 % с/у 8,7 %

HR 0,83

HR 1,04

популацияс

 

[3,1 %, 19,2 %]

[0,64, 1,08]

[0,80, 1,35]

 

 

 

2,9 мес. срещу 2,8 мес.

10,4 мес. срещу

 

 

 

p=0,1746

12,2 мес.

 

 

 

 

p=0,7711

Неазиатска

1 143

6,2 % с/у 7,3 %

HR 1,12

HR 1,01

популацияс

 

[-4,3 %, 2,0 %]

[0,98, 1,28]

[0,89, 1,14]

 

 

 

2,0 мес. срещу 2,7 мес.

6,9 мес. срещу 6,9 мес.

 

 

 

p=0,1041

p=0,9259

aПредставените стойности са за IRESSA срещу доцетаксел.

bСъс съкращението „мес.” са обозначени средните стойности в месеци. Стойностите в средни скоби представляват 96-процентните доверителни интервали за общата преживяемост в общата популация, а в останалите случаи – 95-процентните доверителни интервали за HR.

cДоверителният интервал е изцяло под долната граница за неинфериорност от 1,154.

N Брой рандомизирани пациенти.

HR Относителен риск (относителен риск < 1 обозначава предимство за IRESSA).

Фигура 1 и 2 Резултати за ефикасност по подгрупи пациенти от неазиатската популация в изпитването INTEREST (N пациенти = брой рандомизирани пациенти)

 

Обща преживяемост

 

 

Брой пациенти

 

 

 

Общо

 

 

 

EGFR мутация+

 

 

 

EGFR мутация-

 

 

 

Непушачи

 

 

 

Пушачи (настоящи, бивши)

 

 

 

Аденокарцином

 

 

 

Не-аденокарцином

 

 

 

Жени

 

 

 

Мъже

 

 

 

 

0.5

1.0

1.5

2.0

 

Относителен риск (гефитиниб срещу доцетаксел) и 95% CI

 

 

Некоригиран анализ

Популация по клинични

Популация

 

 

по биохимични фактори –

 

 

фактори по протокол

 

 

подходяща за лечение

 

 

 

Свободна от прогресия преживяемост

Брой

Обективно повлияване от

 

 

 

пациенти

 

лечението (%)

 

 

 

 

гефитиниб с/у доцетаксел

 

 

 

6.2

с/у 7.3

Общо

 

 

 

42.9 с/у 20.0

EGFR мутация+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.5

с/у 9.1

EGFR мутация

 

 

 

23.7 с/у 13.3

Непушачи

 

 

 

 

 

 

3.9

с/у 6.5

Пушачи (настоящи, бивши)

 

 

 

9.4

с/у 9.4

Аденокарцином

 

 

 

2.8

с/у 5.0

Не-аденокарцином

 

 

 

9.8

с/у 13.1

Жени

 

 

 

4.4

с/у 4.6

Мъже

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

1.0

1.5

2.0

Относителен риск (гефитиниб срещу доцетаксел) и 95% CI

Некоригиран анализ Популация с ранен неуспех на лечението

Рандомизираното клинично изпитване във фаза III ISEL е проведено при пациенти с авансирал NSCLC, преминали 1 или 2 курса предшестваща химиотерапия и преценени като рефрактерни или с непоносимост към последния режим. Гефитиниб плюс оптимално поддържащо лечение е сравнен с плацебо плюс оптимално поддържащо лечение. В общата популация IRESSA не увеличава преживяемостта. Резултатите за преживяемостта се различават в зависимост от анамнезата за тютюнопушене и етническата принадлежност (вж. таблица 6).

Таблица 6 Резултати за ефикасността за гефитиниб срещу плацебо от изпитването ISEL

Популация

 

Обективно

Време до неуспех на

Първична крайна

 

N

повлияване от

лечениетоa,b

точка – обща

 

 

лечението (%) и

 

преживяемостa,b,c

 

 

95 % CI за

 

 

 

 

разликата

 

 

 

 

между

 

 

 

 

лечениятаa

 

 

Общо

1 692

8,0 % с/у 1,3 %

HR 0,82

HR 0,89

 

 

[4,7 %, 8,8 %]

[0,73, 0,92]

[0,77, 1,02]

 

 

 

3,0 мес. срещу 2,6 мес.

5,6 мес. срещу 5,1 мес.

 

 

 

p=0,0006

p=0,0871

Положителни за

37,5 % с/у 0 %

HR 0,79

HR NC

мутации на EGFR

 

[-15,1 %, 61,4 %]

[0,20, 3,12]

 

 

 

 

10,8 мес. срещу 3,8 мес.

NR срещу 4,3 мес.

 

 

 

p=0,7382

 

Отрицателни за

2,6 % с/у 0 %

HR 1,10

HR 1,16

мутации на EGFR

 

[-5,6 %, 7,3 %]

[0,78, 1,56]

[0,79, 1,72]

 

 

 

2,0 мес. срещу 2,6 мес.

3,7 мес. срещу 5,9 мес.

 

 

 

p=0,5771

p=0,4449

Непушачи

18,1 % с/у 0 %

HR 0,55

HR 0,67

 

 

[12,3 %, 24,0 %]

[0,42, 0,72]

[0,49, 0,92]

 

 

 

5,6 мес. срещу 2,8 мес.

8,9 мес. срещу 6,1 мес.

 

 

 

p< 0,0001

p=0,0124

Настоящи или бивши

1 317

5,3 % с/у 1,6 %

HR 0,89

HR 0,92

пушачи

 

[1,4 %, 5,7 %]

[0,78, 1,01]

[0,79, 1,06]

 

 

 

2,7 мес. срещу 2,6 мес.

5,0 мес. срещу 4,9 мес.

 

 

 

p=0,0707

p=0,2420

 

 

 

 

 

Азиатска популация d

12,4 % с/у 2,1 %

HR 0,69

HR 0,66

 

 

[4,0 %, 15,8 %]

[0,52, 0,91]

[0,48, 0,91]

 

 

 

4,4 мес. срещу 2,2 мес.

9,5 мес. срещу 5,5 мес.

 

 

 

p=0,0084

p=0,0100

Неазиатска

1 350

6,8 % с/у 1,0 %

HR 0,86

HR 0,92

популация

 

[3,5 %, 7,9 %]

[0,76, 0,98]

[0,80, 1,07]

 

 

 

2,9 мес. срещу 2,7 мес.

5,2 мес. срещу 5,1 мес.

 

 

 

p=0,0197

p=0,2942

aПредставените стойности са за IRESSA срещу плацебо.

bСъс съкращението „мес.” са обозначени средните стойности в месеци. Стойностите в средни скоби представляват 95-процентните доверителни интервали.

cСтратифициран logrank тест за общата популация; в останалите случаи – пропорционален рисков модел на Cox.

dОт азиатската популация са изключени пациентите с индийски произход; терминът касае расовия

произход, а не непременно месторождението. N Брой рандомизирани пациенти.

NC Не е изчислявано за HR за обща преживяемост, понеже броят на събитията е твърде нисък. NR Не е достигнат.

HR Относителен риск (относителен риск < 1 обозначава предимство за IRESSA).

Клиничното изпитване IFUM е мултицентрово, с едно терапевтично рамо при пациенти от кавказката раса (n=106) с NSCLC, позитивен за активиращи, сенсибилизиращи мутации на EGFR, да потвърди, че действието на гефитиниб е сходно при азиатската и кавказката раса. ОПЛ според изследователския преглед е 70 %, докато медианата на СПП е 9,7 месеца. Тези данни са сходни на съобщените в изпитването IPASS.

EGFR-мутационнен статус и клинична характеристика

Многомерен анализ на 786 пациенти от кавказката раса, участвали в клинични изпитвания на гефитиниб,* показва, че клиничните критерии „непушач”, „хистология на аденокарцином” и „женски пол” са независими предиктори на положителен EGFR-мутационен статус (вж.

таблица 7). Също така при пациентите от азиатската раса честотата на положителните за мутации на EGFR тумори е по-висока.

Таблица 7 Обобщение на многомерен логистичен регресионен анализ, целящ идентифициране на фактори, които са независими предиктори за наличието на мутации на EGFR, при 786 пациенти от кавказката раса*

Предиктори на

p-стойност

Вероятност за мутация на

Позитивна предиктивна

мутация на EGFR

 

EGFR

стойност (от общата

 

 

 

популация 9,5 % са (М+))

Тютюнопушене

< 0,0001

6,5 по-висока при

28/70 (40 %) от

 

 

непушачи, отколкото при

непушачите са M+

 

 

бивши и настоящи пушачи

47/716 (7 %) от бившите

 

 

 

и настоящите пушачи са

 

 

 

M+

Хистология

< 0,0001

4,4 пъти по-висока при

63/396 (16 %) от

 

 

аденокарцином, отколкото

пациентите с хистология

 

 

при не-аденокарцином

на аденокарцином са M+

 

 

 

12/390 (3 %) от

 

 

 

пациентите с хистология

 

 

 

на не-аденокарцином са

 

 

 

M+

Пол

0,0397

1,7 пъти по-висока при

40/235 (17 %) от жените

 

 

жени, отколкото при мъже

са M+

 

 

 

35/551 (6 %) от мъжете

 

 

 

са M+

*От следните изпитвания: INTEREST, ISEL, INTACT 1 и 2, IDEAL 1 и 2, INVITE.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Пиковата плазмена концентрация на гефитиниб нормално се постига 3 до 7 часа след

перорално приложение, като резорбцията е умерено бавна. Средната абсолютна бионаличност е 59 % при пациенти с неопластични заболявания. Плазмените концентрации не се повлияват значимо от приема на храна. В клинично изпитване при здрави доброволци, при поддържане на стомашното рН над 5, плазмената концентрация на гефитиниб спада с 47 %, вероятно поради понижена разтворимост на гефитиниб в стомаха (вж. точки 4.4 и 4.5).

Разпределение

Гефитиниб има среден обем на разпределение в стационарна концентрация 1 400 l, което говори за значително тъканно разпределение. Приблизително 90 % от лекарството е свързано с плазмените протеини. Гефитиниб се свързва със серумния албумин и с киселия алфа-1- гликопротеин.

Данните от in vitro изследвания говорят, че гефитиниб е субстрат на мембранния транспортен протени Pgp.

Биотрансформация

In vitro проучванията показват, че CYP3A4 и CYP2D6 са основните изоензими на цитохром Р450 оксидазата, осъществяващ окислителното метаболизиране на гефитиниб.

In vitro проучванията показват, че гефитиниб има ограничен инхибиторен потенциал по отношение на CYP2D6.

При проучвания при животни гефитиниб не показва ензимна индукция или значимо инхибиране (in vitro) на който и да е друг изоензим на цитохром Р450 оксидазата.

При хора гефитиниб се метаболизира интензивно. В екскретите са напълно идентифицирани 5 метаболита, а в плазмата – 8 метаболита. Главният идентифициран метаболит беше О- дезметил гефитиниб, който е с 14 пъти по-слаб ефект от гефитиниб по отношение на инхибирането на стимулирания от EGFR клетъчен растеж, като при мишки няма инхибиращ ефект върху растежа на туморните клетки. Поради това се смята, че е малко вероятно той да допринася за клиничната активност на гефитиниб.

In vitro е доказано, че метаболизирането до О-дезметил гефитиниб се осъществява от CYP2D6. Ролята на CYP2D6 в метаболитния клирънс е оценена в клинично изпитване при здрави доброволци, чийто генен статус по отношение на CYP2D6 е изследван. При бавните метаболизатори в плазмата не се установява О-дезметил гефитиниб в доловими концентрации. Плазмените концентрации на гефитиниб при бързи и бавни метаболизатори варират в широки граници и се припокриват, но средната плазмена концентрация на гефитиниб при бавни метаболизатори е 2 пъти по-висока. По-високата плазмена концентрация при пациенти без активна CYP2D6 може да е клинично значима, понеже нежеланите лекарствени реакции са в зависимост от дозата и плазмената концентрация.

Елиминиране Гефитиниб се излъчва главно като метаболити в изпражненията, а екскрецията с урината на

гефитиниб и метаболитите му допринася за елиминирането на по-малко от 4 % от приложената доза.

Тоталният плазмен клирънс на гефитиниб е приблизително 500 ml/min, а средният му терминален полуживот при пациенти със злокачествени тумори е 41 часа. Еднократното дневно приложение на гефитиниб води до 2- до 8-кратно кумулиране, като равновесна плазмена концентрация се постига след 7 до 10 приема. При равновесно състояние, в рамките на 24- часовия интервал между приемите, нормално плазмената концентрация се поддържа в рамките на 2- до 3-кратни вариации.

Специални популации

Анализите на популационни фармакокинетични данни при пациенти с неопластични заболявания не показват връзка между очакваните равновесни концентрации и възрастта на пациентите, телесното тегло, етническата принадлежност или креатининовия клирънс (над

20 ml/min).

Чернодробна недостатъчност

В открито изпитване във фаза І на еднократен прием на 250 mg гефитиниб при пациенти с лека, умерена или тежка чернодробна недостатъчност в резултат на чернодробна цироза (по класификацията на Child-Pugh), във всички групи се установява повишена плазмена концентрация в сравнение със здравите контроли. При пациентите с умерена и тежка чернодробна недостатъчност се установява увеличаване от 3,1 пъти на плазмената концентрация на гефитиниб. Нито един от пациентите няма рак, всички имат цироза, и някои имат хепатит. Това повишаване на плазмената концентрация може да е клинично значимо, понеже нежеланите лекарствени реакции показват зависимост от дозата и плазмената концентрация на гефитиниб.

Гефитиниб е оценен в клинично изпитване при 41 пациенти със солидни тумори и нормална чернодробна функция или умерена до тежка чернодробна увреда (класифицирана според изходната степен по Общите критерии за токсичност за АСАТ, алкална фосфатаза и билирубин) в резултат на чернодробни метастази. Изпитването показва, че при приложение на 250 mg гефитиниб дневно времето до достигане на равновесна концентрация, тоталният плазмен клирънс (CmaxSS) и равновесната плазмена концентрация (AUC24SS) са сходни в групите с нормална чернодробна функция и с умерено нарушена чернодробна функция. Данните от 4 пациенти с тежка чернодробна недостатъчност в резултат на чернодробни метастази говорят,

че равновесните концентрации при тези пациенти са сходни с концентрациите при пациенти с нормална чернодробна функция.

5.3Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, но се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция и имат възможно значение за клиничната употреба, са както следва:

Атрофия на епитела на роговицата и полупрозрачност на роговицата.

Бъбречна папиларна некроза.

Хепатоцелуларна некроза и инфилтрация на синусоидите с еозинофили и макрофаги.

Данните от неклинични (in vitro) изпитвания показват, че гефинитиб има потенциал да инхибира фазата на реполяризация на акционния потенциал на сърдечния мускул (т.е. удължава QT-интервала). Клиничният опит не показва причинно-следствена връзка между удължения QT-интервал и гефитиниб.

При женски плъхове, при доза 20 mg/kg/дневно, е наблюдавано понижаване на фертилитета.

Публикувани изпитвания показват, че генно модифицирани мишки, които не експресират EGFR, страдат от нарушения на развитието, свързани с незрялост на съединителната тъкан в редица органи – включително кожата, стомашно-чревния тракт и белите дробове. При приложението на гефитиниб при плъхове и при най-високата доза (30 mg/kg дневно) през периода на органогенеза не се наблюдават ефекти върху ембриофеталното развитие, но при зайци, при дози от 20 mg/kg дневно и по-високи, се наблюдава ниско фетално тегло. При нито един от двата вида не се установяват предизвикани от гефитиниб малформации. При приложение на гефитиниб в доза 20 mg/kg дневно по време на бременността и раждането при плъхове се наблюдава понижена преживяемост на малките.

След перорално приложение на маркиран с С-14 гефитиниб при кърмещи плъхове 14 дни след раждане, концентрациите на радиоактивния изотоп в млякото са 11-19 пъти по-високи, отколкото в кръвта.

Гефитиниб не показва генотоксичен потенциал.

2-годишно изпитване за карциногенен потенциал при плъхове показва малко, но статистически значимо повишаване на честотата на хепатоцелуларния аденом – и при мъжки, и при женски плъхове – и на хемангиосаркомите на мезантериалните лимфни възли при женски плъхове, но само при най-високата прилагана доза (10 mg/kg дневно). Хепатоцелуларни аденоми се наблюдават и в 2-годишно изпитване за карциногенен потенциал при мишки, при които се установява леко повишаване на честотата на тази находка при мъжки мишки при средната доза, както и при мъжки и женски при най-високата прилагана доза. Честотата е статистически значима при женски мишки, но не и при мъжки. При нива, при които не се установява ефект, при мишки и плъхове няма разлика в клиничната експозиция. Клиничната значимост на тези находки не е известна.

Резултатите от in vitro проучванията за фототоксичност показват, че гефитиниб може да има фототоксичен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий

Повидон (K29-32) (E1201)

Натриев лаурилсулфат Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката:

Хипромелоза (E464) Макрогол 300

Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Перфорирани блистери от PVC и алуминиево фолио, съдържащи 10 таблетки или неперфорирани блистери от PVC и алуминиево фолио, съдържащи 10 таблетки.

Три блистера в обвивка от ламинирано алуминиево фолио са поставени в картонена кутия.

Опаковка от 30 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AstraZeneca AB S-151 85 Södertälje

Швеция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24 юни 2009 г. Дата на последно подновяване: 23 април 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта