Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – кратка характеристика на продукта - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоJakavi
ATC кодL01XE18
Веществоruxolitinib (as phosphate)
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Jakavi 5 mg таблетки

Jakavi 10 mg таблетки

Jakavi 15 mg таблетки

Jakavi 20 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Jakavi 5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 5 mg руксолитиниб (ruxolitinib) (като фосфат).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа 71,45 mg лактоза монохидрат.

Jakavi 10 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 10 mg руксолитиниб (ruxolitinib) (като фосфат).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа 142,90 mg лактоза монохидрат.

Jakavi 15 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 15 mg руксолитиниб (ruxolitinib) (като фосфат).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа 214,35 mg лактоза монохидрат.

Jakavi 20 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 20 mg руксолитиниб (ruxolitinib) (като фосфат).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа 285,80 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Jakavi 5 mg таблетки

Бяла до почти бяла кръгла таблетка, с диаметър приблизително 7,5 mm, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „L5“ от другата.

Jakavi 10 mg таблетки

Бяла до почти бяла кръгла таблетка, с диаметър приблизително 9,3 mm, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „L10“ от другата.

Jakavi 15 mg таблетки

Бяла до почти бяла овална таблетка, с диаметър приблизително 15,0 х7,0 mm, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „L15“ от другата.

Jakavi 20 mg таблетки

Бяла до почти бяла продълговата таблетка, с диаметър приблизително 16,5 x 7,4 mm, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „L20“ от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Миелофиброза (МФ)

Jakavi е показан за лечение на свързани със заболяването спленомегалия или симптоми при възрастни пациенти с първична миелофиброза (известна също като хронична идиопатична миелофиброза), миелофиброза след полицитемия вера или миелофиброза след есенциална тромбоцитемия.

Полицитемия вера (ПВ)

Jakavi е показан за лечение на възрастни пациенти с полицитемия вера, които са резистентни или имат непоносимост към лечение с хидроксиурея.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Jakavi трябва да се започне от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарствени продукти.

Преди да се започне лечение с Jakavi трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити.

Пълната кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити, трябва да се проследява на всеки 2-4 седмици, докато дозата на Jakavi стане постоянна и когато е клинично показано след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

Начална доза

Препоръчителната начална доза руксолитиниб при МФ е 15 mg два пъти дневно при пациенти с тромбоцитен брой между 100 000/mm3 и 200 000/mm3, и 20 mg два пъти дневно при пациенти с тромбоцитен брой >200 000/mm3. Препоръчителната начална доза руксолитиниб при ПВ е

10 mg, приети перорално два пъти дневно.

Няма достатъчно информация, за да се препоръча начална доза при пациенти с тромбоцитен брой между 50 000/mm3 и <100 000/mm3. Максималната препоръчителна начална доза при тези пациенти е 5 mg два пъти дневно и трябва да бъде титрирана внимателно.

Промяна на дозата

Дозата може да се титрира въз основа на безопасността и ефикасността. Лечението трябва да се преустанови при тромбоцитен брой под 50 000/mm3 или абсолютен неутрофилен брой под 500/mm3. При ПВ лечението също трябва да се преустанови при хемоглобин под 8 g/dl. След възстановяване на кръвните показателите над тези нива, приложението може да се поднови при доза 5 mg два пъти дневно и постепенно да се повиши при внимателно проследяване на пълната кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити.

При спадане на тромбоцитния брой под 100 000/mm3, трябва да се обмисли намаляване на дозата, като целта е да се избегне прекъсване на приложението поради тромбоцитопения. При ПВ също трябва да се обмисли намаляване на дозата, ако хемоглобинът спадне под 12 g/dl и е препоръчително, ако спадне под 10 g/dl.

Ако се прецени, че ефикасността е недостатъчна, а кръвните показатели са адекватни, дозата може да се повиши с максимум 5 mg два пъти дневно до максимална доза 25 mg два пъти дневно.

Началната доза не трябва да се повишава в рамките на първите четири седмици от лечението, а след това на интервали не по-малки от 2-седмици.

Максималната доза руксолитиниб е 25 mg два пъти дневно.

Коригиране на дозата при съпътстващо приложение на силни CYP3A4 инхибитори или флуконазол

Когато руксолитиниб се прилага със силни CYP3A4 инхибитори или двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4 ензимите (напр. флуконазол), цялата доза на руксолитиниб трябва да се намали приблизително с 50%, за да се прилага два пъти дневно (вж. точка 4.5). Избягвайте съпътстващата употреба на руксолитиниб с флуконазол, приложен в дози по-високи от 200 mg дневно.

Препоръчва се по-често проследяване (напр. два пъти седмично) на хематологичните показатели и на клиничните признаци и симптоми на нежелани лекарствени реакции, свързани с руксолитиниб по време на лечение със силен CYP3A4 инхибитор или двойни инхибитори на

CYP2C9 и CYP3A4 ензимите.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min) препоръчителната начална доза при пациенти с МФ, въз основа на тромбоцитния брой, трябва да бъде намалена приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно. Препоръчителната начална доза при пациенти с ПВ и тежко бъбречно увреждане е 5 mg два пъти дневно. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани с оглед безопасността и ефикасността по време на лечението с руксолитиниб.

Има ограничени данни, за да се определят най-добрите възможности за дозиране при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ТБН) на хемодиализа. Фармакокинетични/ фармакодинамични симулации, базирани на наличните данни в тази популация, предполагат началната доза при пациенти с МФ с ТБН на хемодиализа да е единична доза 15-20 mg или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал, след диализата, само в деня на хемодиализата. Единична доза 15 mg се препоръчва при пациенти с МФ с тромбоцитен брой между 100 000/mm3 и 200 000/mm3. Единична доза 20 mg или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал, се препоръчват при пациенти с МФ с тромбоцитен брой >200 000/mm3. Следващите дози (еднократно приложение или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал) трябва да се прилагат само в дните за хемодиализа, след диализата.

Препоръчителната начална доза при пациенти с ПВ с ТБН на хемодиализа е единична доза

10 mg или две дози по 5 mg, приложени през 12-часов интервал, след диализата, само в деня на хемодиализата. Тези препоръки за дозиране са базирани на симулации и всяко коригиране на дозата при ТБН, трябва да се прави при внимателно следене на безопасността и ефикасността при отделните пациенти. Липсват данни относно приложението при пациенти на перитонеална диализа или продължителна вено-венозна хемофилтрация (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

При пациентите с някакво чернодробно увреждане препоръчителната начална доза, базирана на тромбоцитния брой, трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно. Следващите дози трябва да бъдат коригирани при внимателно проследяване на безопасността и ефикасността. При пациентите с диагностицирано чернодробно увреждане трябва по време на лечението с руксолитиниб да се изследва пълна кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити, която да се проследява поне на една до две седмици в рамките на първите 6 седмици от започване на лечението с руксолитиниб и когато е клинично показано след това, след стабилизиране на чернодробната функция и пълната кръвна картина. Дозата на руксолитиниб може да се титрира, за да се намали риска от цитопения.

Старческа възраст (≥65 години)

Не се препоръчва допълнително коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Jakavi при деца и юноши на възраст до 18 години не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.1).

Спиране на лечението

Лечението може да продължава дотогава, докато съотношението полза/риск остава положително. Въпреки това, лечението трябва да бъде спряно след 6 месеца, ако не се наблюдава намаляване на размера на слезката или подобрение на симптомите след започване на терапията.

Препоръчва се при пациентите, които са показали някаква степен на клинично подобрение, лечението с руксолитиниб да бъде спряно, ако при пациентите се запазва увеличен размер на слезката с 40% спрямо изходния (равно приблизително на 25% увеличение на обема на слезката) и ако пациентите вече не показват осезателно подобрение на симптомите, свързани със заболяването.

Начин на приложение

Jakavi се приема перорално, със или без храна.

Ако се пропусне една доза, пациентът не трябва да взема допълнителна доза, но трябва да приеме следващата предписана доза в обичайното време.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност и кърмене.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Миелосупресия

Лечението с Jakavi може да предизвика хематологични нежелани лекарствени реакции, включително тромбоцитопения, анемия и неутропения. Преди започване на лечението с Jakavi трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на левкоцити. Лечението трябва да бъде преустановено при пациенти с тромбоцитен брой под 50 000/mm3 или абсолютен неутрофилен брой под 500/mm3 (вж. точка 4.2).

Установено е, че пациенти с нисък тромбоцитен брой (<200 000/mm3) при започване на лечението е по-вероятно да развият тромбоцитопения по време на лечението.

Тромбоцитопенията като цяло е обратима и обикновено се преодолява при намаляване на дозата или временно спиране на Jakavi (вж. точки 4.2 и 4.8). Независимо от това, когато е клинично показано, може да се наложи трансфузия на тромбоцитна маса.

При пациентите, които развият анемия, може да се наложи хемотрансфузия. Също така при пациентите, развиващи анемия, може да се обмисли промяна на дозата или прекъсване на лечението.

Пациентите с хемоглобин под 10,0 g/dl при започване на лечението са изложени на по-висок риск от спадане на хемоглобина под 8,0 g/dl по време на лечението спрямо пациентите с по- висок изходен хемоглобин (79,3% спрямо 30,1%). При пациентите с изходен хемоглобин под 10,0 g/dl се препоръчва по-често мониториране на хематологичните показатели и по- внимателно проследяване за поява на признаци и симптоми на свързани с Jakavi нежелани лекарствени реакции.

Неутропенията (абсолютен неутрофилен брой <500) като цяло е обратима и може да се преодолее чрез временно спиране на Jakavi (вж. точки 4.2 и 4.8).

Пълната кръвна картина трябва да се проследява, когато е клинично показано и ако е необходимо да се коригира дозата (вж. точки 4.2 и 4.8).

Инфекции

При пациентите на лечение с Jakavi се наблюдава развитие на сериозни бактериални, микобактериални, гъбични, вирусни и други опортюнистични инфекции. Пациентите трябва да бъдат оценени по отношение на риска за развитие на сериозни инфекции. Лекарите трябва внимателно да наблюдават пациентите на лечение с Jakavi за признаци и симптоми на инфекции и бързо да започнат подходящо лечение. Лечението с Jakavi не трябва да се започва, докато активните сериозни инфекции не отминат.

Съобщава се за случаи на туберкулоза при пациенти, приемащи Jakavi за лечение на МФ. Преди започване на лечението, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на активна или неактивна (“латентна”) туберкулозна инфекция, съгласно местните препоръки. Това може да включва анамнеза, възможни предшестващи контакти с болни от туберкулоза и/или съответните скринингови тестове като белодробна рентгенография, туберкулинов тест и/или интерферон-гама базирани тестове. Предписващите лечението трябва да имат предвид риска от наличие на фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Съобщава се за нарастване на хепатит B вирусния товар (HBV-ДНК титъра), свързано или не с повишаване на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата, при пациенти с хронична HBV инфекция, приемащи Jakavi. Ефектът на Jakavi върху вирусната репликация при пациенти с хронична HBV инфекция е неизвестен. Пациентите с хронична HBV инфекция трябва да бъдат лекувани и проследявани съгласно клиничните ръководства.

Херпес зостер

Лекарите трябва да обучат пациентите относно ранните признаци и симптоми на херпес зостер, съветвайки ги да започнат лечение възможно най-скоро.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Съобщава се за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при лечение с Jakavi. Лекарите трябва да бъдат подробно запознати със симптомите, насочващи към ПМЛ, които могат да бъдат неразпознати от пациентите (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми или признаци). Пациентите трябва да бъдат проследявани за появата на нови или влошаване на наличните симптоми/признаци и ако се появят такива симптоми/признаци, трябва да бъдат насочени към невролог, където да бъдат проведени съответните изследвания за ПМЛ. Ако се подозира ПМЛ, по-нататъшното приложение трябва да се прекрати до изключване на ПМЛ.

Немеланомен рак на кожата

Съобщава се за случаи на немеланомен рак на кожата (НМРК), включително базалноклетъчен, сквамозноклетъчен и Merkel-клетъчен карцином, при пациенти, лекувани с руксолитиниб. Повечето от тези пациенти са имали анамнеза за продължително лечение с хидроксиурея и предшестващи НМРК или премалигнени кожни лезии. Препоръчва се периодичен преглед на кожата при пациентите с повишен риск от развитие на рак на кожата.

Отклонения в липидите/повишаване на липидите

Лечението с Jakavi е свързано с повишаване на отделните липидни показатели, включително на общия холестерол, липопротеините с висока плътност (HDL-холестерол), липопротеините с ниска плътност (LDL-холестерол) и триглицеридите. Препоръчва се проследяване на липидите и лечение на дислипидемията, съгласно клиничните ръководства.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Началната доза на Jakavi трябва да бъде намалена при пациентите с тежко бъбречно увреждане. При пациентите с терминална бъбречна недостатъчност на хемодиализа началната доза при МФ трябва да бъде базирана на тромбоцитния брой (вж. точка 4.2). Следващите дози (единична доза 20 mg или две дози по 10 mg, приложени през 12-часов интервал, при пациенти с МФ; единична доза 10 mg или две дози по 5 mg, приложени през 12-часов интервал, при пациенти с ПВ) трябва да се прилагат само в дните за хемодиализа, след диализата. Допълнителното коригиране на дозата трябва да се направи при внимателно следене на безопасността и ефикасността (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Началната доза на Jakavi трябва да бъде намалена приблизително с 50% при пациентите с чернодробно увреждане. По-нататъшното коригиране на дозата трябва да се базира на безопасността и ефикасността на лекарствения продукт (вж. точки 4.2 и 5.2).

Взаимодействия

Ако Jakavi се прилага със силни CYP3A4 инхибитори или двойни инхибитори на CYP3А4 и CYP2С9 ензимите (напр. флуконазол), дозата на Jakavi трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно (за честотата на проследяване вж. точки 4.2 и 4.5).

Съпътстващото приложение на циторедуктивно лечение или хематопоетични растежни фактори с Jakavi не е проучено. Безопасността и ефикасността на тези едновременни приложения са неизвестни (вж. точка 4.5).

Ефекти на отнемането

След прекъсване или спиране на лечението с Jakavi, симптомите на МФ могат да се появят отново след около една седмица. Има случаи на пациенти преустановили лечението с Jakavi, при които се наблюдава поддържане на по-сериозни нежелани събития, особено при остро интеркурентно заболяване. Не е установено дали рязкото спиране на лечението с Jakavi е допринесло за появата на тези събития. Освен ако не е необходимо рязко прекъсване на лечението, може да се има предвид постепенно намаляване на дозата на Jakavi, въпреки че ефектът от постепенното намаляване на дозата не е доказан.

Помощни вещества

Jakavi съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Руксолитиниб се елиминира чрез метаболизъм, катализиран от CYP3A4 и CYP2C9. Следователно, лекарствените продукти, които потискат тези ензими, могат да повишат експозицията на руксолитиниб.

Взаимодействия, водещи до намаляване на дозата на руксолитиниб

Инхибитори на CYP3A4

Силни инхибитори на CYP3A4 (като например, но не само боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол)

При здрави доброволци едновременното приложение на руксолитиниб (единична доза 10 mg) със силния CYP3A4 инхибитор кетоконазол води до повишаване на Cmax и AUC на руксолитиниб съответно с 33% и 91%, отколкото при самостоятелно приложение на руксолитиниб. Времето на полуживот е удължено от 3,7 на 6,0 часа при едновременно приложение с кетоконазол.

При приложение на руксолитиниб със силни CYP3A4 инхибитори дозата на руксолитиниб трябва да се намали приблизително с 50% и да се прилага два пъти дневно. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани (напр. два пъти седмично) за появата на цитопения, дозата да се титрира въз основа на безопасността и ефикасността (вж. точка 4.2).

Двойни CYP2C9 и CYP3A4 инхибитори

Трябва да се обмисли 50% намаляване на дозата при употребата на лекарствени продукти, които са двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4 ензимите (напр флуконазол). Избягвайте съпътстващата употреба на руксолитиниб с флуконазол, приложен в дози по-високи от 200 mg дневно.

Ензимни индуктори

CYP3A4 индуктори (като например, но не само авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), жълт кантарион (Hypericum perforatum))

Пациентите трябва да бъдат внимателно проследени и дозата да бъде титрирана въз основа на безопасността и ефикасността (вж. точка 4.2).

При здрави индивиди прилагането на руксолитиниб (единична доза 50 mg) след мощния CYP3A4 индуктор рифампицин (600 mg дневна доза в продължение на 10 дни) води до AUC на руксолитиниб със 70% по-ниска, отколкото при самостоятелно приложение на руксолитиниб.

Експозицията на активните метаболити на руксолитиниб е непроменена. Като цяло фармакодинамичната активност на руксолитиниб е подобна, което предполага, че CYP3A4 индукцията има минимален ефект върху фармакодинамиката. Все пак това може да е свързано с високата доза на руксолитиниб, водеща до фармакодинамични ефекти близо до Emax. Възможно е при отделни пациенти да е необходимо повишаване на дозата на руксолитиниб, при започване на лечение със силни ензимни индуктори.

Други взаимодействия, засягащи руксолитиниб, които трябва да се имат предвид

Слаби или умерени CYP3A4 инхибитори (като например, но не само ципрофлоксацин, еритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин)

При здрави индивиди едновременното приложение на руксолитиниб (единична доза 10 mg) с еритромицин 500 mg два пъти дневно в продължение на четири дни води до повишаване на Cmax и AUC на руксолитиниб съответно с 8% и 27%, отколкото при самостоятелно приложение на руксолитиниб.

Не се препоръчва коригиране на дозата при едновременно приложение на руксолитиниб със слаби до умерени CYP3A4 инхибитори (напр. еритромицин). Независимо от това, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за появата на цитопения при започване на лечение с умерен CYP3A4 инхибитор.

Ефекти на руксолитиниб върху други лекарствени продукти

Вещества, които се транспортират от P-гликопротеин или други транспортери

Руксолитиниб може да инхибира P-гликопротеина и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) в червата. Това може да доведе до повишена системна експозиция на субстрати на тези транспортери като например дабигатран етексилат, циклоспорин, розувастатин и евентуално дигоксин. Препоръчва се терапевтичен лекарствен мониторинг (ТЛМ) или клиничен мониторинг на засегнатите вещества.

Възможно е потенциалното инхибиране на P-gp и BCRP в червата да се минимизира, ако времето между отделните приложения е колкото се може по-дълго.

Хематопоетични растежни фактори

Едновременното приложение на хематопоетични растежни фактори и руксолитиниб не е проучено. Не е известно, дали инхибирането на Janus Associated Kinase (JAK) от руксолитиниб намалява ефикасносттта на хематопоетичните растежни фактори и дали хематопоетичните растежни фактори повлияват ефикасността на руксолитиниб (вж. точка 4.4).

Циторедуктивно лечение

Съпътстващото приложение на циторедуктивно лечение с руксолитиниб не е проучено. Безопасността и ефикасността на това едновременно приложение е неизвестно (вж. точка 4.4).

Проучване при здрави доброволци показва, че руксолитиниб не потиска метаболизма на приетия перорално субстрат на CYP3A4 мидазолам. Следователно, не се очаква увеличение на експозицията на субстратите на CYP3A4, при комбинирането им с руксолитиниб. Друго проучване при здрави доброволци показва, че руксолитиниб не повлиява фармакокинетиката на пероралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел. Следователно, не се очаква компрометиране на ефикасността на тази комбинация, при съвместно приложение с руксолитиниб.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни от употребата на Jakavi при бременни жени.

Проучванията при животни показват, че руксолитиниб е ембриотоксичен и фетотоксичен. Не е наблюдавана тератогенност при плъхове и зайци. Независимо от това, тъй като границите на експозицията са били ниски спрямо най-високата клинична доза, получените резултати са с ограничено значение при хора (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен. Като превантивна мярка, употребата на Jakavi по време на бременност е потивопоказана (вж.

точка 4.3).

Жени с детероден потенциал/Контрацепция

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на лечението с Jakavi. Ако възникне бременност по време на лечението с Jakavi, трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза/риск индивидуално при всеки случай, като се имат предвид потенциалните рискове за плода (вж. точка 5.3).

Кърмене

Jakavi не трябва да се използва по време на кърмене (вж. точка 4.3) и поради тази причина при започване на лечение кърменето трябва да се спре. Не е известно дали руксолитиниб и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват, че руксолитиниб и неговите метаболити се екскретират в млякото (вж. точка 5.3).

Фертилитет

Липсват данни относно влиянието на руксолитиниб върху фертилитета при хора. По време на проучванията при животни не е неблюдавано повлияване на фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Jakavi няма или има пренебрежим седативен ефект. Независимо от това, пациентите, които чувстват замаяност след приема на Jakavi трябва да избягват да шофират или да работят с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на безопасността се основава на общо 982 пациенти (с МФ или ПВ), приемащи Jakavi в проучвания фаза 2 и 3.

Миелофиброза

Врандомизационния период на двете основни проучвания COMFORT-I и COMFORT-II медианата на продължителността на експозицията на Jakavi е била 10,8 месеца (интервал 0,3 до 23,5 месеца). Повечето пациенти (68,4%) са лекувани в продължение на поне 9 месеца. От

301 пациенти, 111 (36,9%) имат изходен брой на тромбоцитите между 100 000/mm3 и

200 000/mm3, а 190 (63,1%) имат изходен брой на тромбоцитите >200 000/mm3.

Втези клинични проучвания, преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно-следствената връзка с приема на лекарството, се наблюдава при 11,3% от пациентите.

Най-често съобщаваните нежелани реакции са тромбоцитопения и анемия.

Хематологичните нежелани лекарствени реакции (всякаква степен по Общите терминологични критерии за нежелани събития [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE])

включват анемия (82,4%), тромбоцитопения (69,8%) и неутропения (16,6%).

Анемията, тромбоцитопенията и неутропенията са дозозависими.

Трите най-чести нехематологични нежелани лекарствени реакции са поява на синини (21,3%), замаяност (15,3%) и главоболие (14,0%).

Трите най-чести нехематологични лабораторни отклонения са повишаване на аланин аминотрансферазата (27,2%), повишаване на аспартат аминотрансферазата (19,9%) и хиперхолестеролемия (16,9%). В клиничните проучвания фаза 3 при МФ не са наблюдавани нито хиперхолестеролемия, нито повишение на аспартат аминотрансферазата от степен 3 или 4 по CTCAE, нито повишение на аланин аминотрансферазата от степен 4 по CTCAE.

Дългосрочна безопасност:

Дългосрочните данни за безопасност от две основни проучвания фаза 3 оценяват 457 пациенти с МФ, които са били лекувани с руксолитиниб, и включват пациенти, които първоначално са били рандомизирани на руксолитиниб (N=301; експозиция 0,3-68,1 месеца, медиана на експозиция 33,4 месеца), както и пациенти, които са преминали на руксолитиниб от лечения с контрола (n=156; експозиция: 0,5-59,8 месеца, медиана на експозиция 25,0 месеца). Кумулативната честота на нежелани събития в тези проучвания се увеличава пропорционално на увеличението на времето за проследяване. При тези актуализирани данни, прекратяване на терапията поради нежелани събития се наблюдава при 27,4% от пациентите, лекувани с руксолитиниб.

Полицитемия вера

Безопасността на Jakavi е оценена при 184 пациенти с ПВ в две отворени, рандомизирани, контролирани проучвания - проучването фаза 3 RESPONSE и проучването фаза 3b RESPONSE 2. Нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, отразяват рандомизирания етап на проучването (до 32-ра седмица в RESPONSE и до 28-ма седмица в RESPONSE 2) с еквивалентна експозиция на руксолитиниб и най-добра налична терапия (ННТ). Медианата на продължителността на експозицията на Jakavi по време на периодите на рандомизация в проучванията е 7,85 месеца (интервал 0,03 до 7,85 месеца).

Преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно- следствената връзка с приема на лекарството, се наблюдава при 2,2% от пациентите.

Хематологичните нежелани реакции (всякаква степен по CTCAE) включват анемия (40,8%) и тромбоцитопения (16,8%). Анемия или тромбоцитопения степен 3 и 4 по CTCAE се съобщават съответно при 1,1% или 3,3%.

Трите най-чести нехематологични нежелани реакции са замаяност (9,2%), запек (8,7%) и хипертония (6,5%).

Трите най-чести нехематологични лабораторни отклонения (всякаква степен по CTCAE), идентифицирани като нежелани реакции са повишение на аспартат аминотрансферазата (26,1%), повишение на аланин аминотрансферазата (22,3%) и хиперхолестеролемия (20,7%). Всички те са степен 1 и 2 по CTCAE, с изключение на един случай на повишение на аланин аминотрансферазата от степен 3 по CTCAE.

Дългосрочната безопасност е оценена като са използвани данни от две проучвания фаза 3, включващи пациенти, които първоначално са рандомизирани на руксолитиниб (n=184; експозиция: 0,03 до 43,5 месеца, медиана на експозицията 18,9 месеца) и пациенти, които получават руксолитиниб, след като са преминали на него от други терапии, служещи за контроли (n=149; експозиция: 0,2 до 33,5 месеца, медиана на експозицията 12,0 месеца): При по-дълга експозиция кумулативната честота на нежеланите събития нараства, но не се появяват нови данни, свързани с безопасността. При коригиране спрямо експозицията, честотата на нежеланите събития като цяло е сравнима с тази, наблюдавана по време на сравнителните етапи на рандомизираните проучвания.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции от клиничните проучвания

В програмата за клинични проучвания тежестта на нежеланите лекарствени реакции е оценена според CTCAE, дефинирана като степен 1 = лека, степен 2 = умерена, степен 3 = тежка и степен 4 = животозастрашаваща.

Нежеланите лекарствени реакции от клиничните проучвания (Таблица 1) са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота, като се започва от най-честите. Освен това категориите честоти, съответстващи на всяка нежелана реакция са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000).

Таблица 1 Категории по честота на нежеланите лекарствени реакции, съобщени в проучванията фаза 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Нежелана лекарствена

Категории по честота при

Категории по честота при

реакция

пациенти с МФ

пациенти с ПВ

Инфекции и инфестации

 

 

Инфекции на пикочните

Много чести

Чести

пътищаa,г

 

Херпес зостерa,г

Чести

Чести

Сепсис

Чести

-

Туберкулозад

Нечести

-

Нарушения на кръвта и

 

 

лимфната системаб,г

 

 

Анемияб

-

-

Степен 4 по CTCAEв

Много чести

Нечести

(<6,5g/dl)

 

 

Степен 3 по CTCAEв

Много чести

Нечести

(<8,0 – 6,5g/dl)

 

 

Всякаква степен по

Много чести

Много чести

CTCAEв

 

 

Тромбоцитопенияб

 

 

Степен 4 по CTCAEв

Чести

Нечести

(<25 000/mm3)

 

 

Степен 3 по CTCAEв

Чести

Чести

(50 000 – 25 000/mm3)

 

 

Всякаква степен по

Много чести

Много чести

CTCAEв

 

 

Неутропенияб

 

 

Степен 4 по CTCAEв

Чести

-

(<500/mm3)

 

 

Степен 3 по CTCAEв

Чести

-

(<1 000 – 500/mm3)

 

 

Всякаква степен по

Много чести

-

CTCAEв

 

 

Кървене (всякакво кървене,

Много чести

Много чести

включително

 

 

интракраниално и

 

 

гастроинтестинално

 

 

кървене, получаване на

 

 

синини и друго кървене)

 

 

Интракраниално кървене

Чести

-

Гастроинтестинално

Чести

-

кървене

 

 

Образуване на синини

Много чести

Много чести

Друго кървене

Чести

Много чести

(включително

 

 

епистаксис,

 

 

постпроцедурна

 

 

хематорагия и

 

 

хематурия)

 

 

Нарушения на

 

 

метаболизма и храненето

 

 

Наддаване на теглоa

Много чести

Чести

Хиперхолестеролемияб

Много чести

Много чести

Степен 1 и 2 по CTCAEв

 

 

Хипертриглицеридемияб

-

Много чести

Степен 1 по CTCAEв

 

 

Нарушения на нервната

 

 

система

 

 

Замаяностa

Много чести

Много чести

Главоболиеa

Много чести

-

Стомашно-чревни

 

 

нарушения

 

 

Флатуленцияa

Чести

-

Запекa

-

Чести

Хепатобилиарни

 

 

нарушения

 

 

Повишение на аланин

 

 

аминотрансферазатаб

 

 

Степен 3 по CTCAEв

Чести

Нечести

(> 5x – 20 x ГГН)

 

 

Всякаква степен по

Много чести

Много чести

CTCAEв

 

 

Повишение на аспартат

 

 

аминотрансферазатаб

 

 

Всякаква степен по

Много чести

Много чести

CTCAEв

 

 

Съдови нарушения

 

 

Хипертонияa

-

Много чести

aЧестотата е базирана на данните за поява на нежелано събитие.

-Участник, при който многократно се появява определена нежелана лекарствена реакция (НЛР), се брои само веднъж в съответната НЛР категория.

-НЛР се съобщават по време на лечението и до 28 дни след края на лечението.

бЧестотата е базирана на лабораторни стойности.

-Участник, при който многократно се появява определена нежелана лекарствена реакция (НЛР) се брои само веднъж в съответната НЛР категория.

-НЛР се съобщават по време на лечението и до 28 дни след края на лечението.

вОбщи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 3.0; степен 1 = лека, степен 2 = умерена, степен 3 =

тежка и степен 4 = животозастрашаваща

гТези НЛР са обсъдени в текста.

дЧестотата е определена въз основа на всички пациенти, с експозиция на руксолитиниб по време на клиничните изпитвания (N=4755).

При преустановяване на лечението пациентите с МФ могат да почувстват отново характерни за МФ симптоми като умора, костна болка, висока температура, сърбеж, нощно изпотяване, симптоматична спленомегалия и загуба на тегло. По време на клиничните проучвания при МФ общият скор за постепенно обратно развитие на симптомите на МФ до изходното ниво е бил в рамките на 7 дни след преустановяване на лечението (вж. точка 4.4).

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Анемия

В клиничните проучвания фаза 3 при МФ медианата на времето до първата поява на анемия от степен 2 или повече по CTCAE е 1,5 месеца. Един пациент (0,3%) прекъсва лечението поради анемия.

При пациентите, приемащи руксолитиниб, средното понижение на хемоглобина достига надир от приблизително 10 g/литър под изходния след 8 до 12 седмици лечение и след това постепенно се възстановява, за да достигне ново стационарно състояние, което е приблизително с 5 g/литър под изходното ниво. Тази тенденция се наблюдава при пациентите, независимо от провеждането на хемотрансфузия по време на лечението.

В рандомизираното, плацебо-контролирано проучване COMFORT-I при 60,6% от пациентите с МФ, лекувани с Jakavi, и 37,7% от пациентите с МФ на плацебо е проведена трансфузия на еритроцитна маса по време на рандомизацията. В проучването COMFORT-II честотата на проведена трансфузия на еритроцитна маса е 53,4% в Jakavi рамото и 41,1% в рамото с най- добра налична терапия.

В рандомизирания период на основните проучвания, честотата на анемията е по-ниска при пациентите с ПВ, отколкото при пациентите с МФ (40,8% спрямо 82,4%). В популацията с ПВ събития от степен 3 и 4 по CTCAE се съобщават при 2,7%, докато при пациентите с МФ честотата е 42,56%.

Тромбоцитопения

В клиничните проучвания фаза 3 при пациентите с МФ, при които се развива тромбоцитопения от степен 3 или 4, медианата на времето до появата й е приблизително 8 седмици. Тромбоцитопенията като цяло е обратима при намаляване на дозата или спиране на лечението. Медианата на времето за възстановяване на тромбоцитния брой над 50 000/mm3 е 14 дни. По време на периода на рандомизация трансфузия на тромбоцитна маса е проведена при 4,7% от пациентите, приемащи руксолитиниб, и при 4,0% от пациентите, приемащи контролното лекарство. Преустановяване на лечението поради тромбоцитопения се наблюдава при 0,7% от пациентите приемащи руксолитиниб, и 0,9% от пациентите, приемащи контролното лекарство. При пациентите с тромбоцитен брой от 100 000/mm3 до 200 000/mm3 преди започване на лечението с руксолитиниб се наблюдава по-висока честота на развитие на тромбоцитопения от степен 3 или 4 спрямо пациентите с тромбоцитен брой >200 000/mm3 (64,2% спрямо 38,5%).

В рандомизирания период на основните проучвания процентът на пациентите, развили тромбоцитопения, е по-нисък при пациентите с ПВ (16,8%) спрямо пациентите с МФ (69,8%). Честотата на тежката тромбоцитопения (т.е. степен 3 и 4 по CTCAE) е по-ниска при пациентите с ПВ (2,7%) отколкото при пациентите с МФ (11,6%).

Неутропения

В клиничните проучвания фаза 3 при пациентите с МФ, при които се развива неутропения от степен 3 или 4, медианата на времето до появата й е приблизително 12 седмици. По време на периода на рандомизация задържане на дозата или намаляване на дозата поради развитие на неутропения се съобщава при 1,0% от пациентите, а 0,3% от пациентите прекъсват лечението поради развитие на неутропения.

В рандомизирания период на основните проучвания при пациенти с ПВ, развитие на неутропения се съобщава при трима пациенти (1,6%), единият от които развива неутропения от степен 4 по CTCAE.

Кървене

В основните проучвания фаза 3 при МФ събития, свързани с кървене (включително интракраниално и гастроинтестинално кървене, получаване на синини и други събития, свързани с кървене) се съобщават при 32,6% от пациентите, с експозиция на руксолитиниб и 23,2% от пациентите, с експозиция на референтното лечение (плацебо или най-добрата налична терапия). Честотата на събития от степен 3-4 е подобна при пациентите на лечение с руксолитиниб и тези на референтно лечение (4,7% спрямо 3,1%). Появата на синини е най- често съобщаваното събитие, свързано с кървене (65,3%). Събитията, свързани с появата на синини, се съобщават по-често при пациентите приемащи руксолитиниб спрямо тези, приемащи референтното лечение (21,3% спрямо 11,6%). Интракраниално кървене се съобщава при 1% от пациентите, с експозиция на руксолитиниб и при 0,9% с експозиция на референтното лечение. Гастроинтестинално кървене се съобщава при 5,0% от пациентите с експозиция на руксолитиниб спрямо 3,1% с експозиция на референтното лечение. Други събития, свързани с кървене (включително събития като епистаксис, постпроцедурно кървене и хематурия) се съобщават при 13,3% от пациентите на лечение с руксолитиниб и при 10,3% от лекуваните с референтно лечение.

В сравнителния период на проучванията фаза 3 при пациенти с ПВ събития, свързани с кървене (включително интракраниално и гастроинтестинално кървене, получаване на синини и други събития, свързани с кървене) се съобщават при 16,8% от пациентите, лекувани с руксолитиниб, 15,3% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE и 12,0% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE 2. Получаване на синини се съобщава при 10,3% от пациентите, лекувани с руксолитиниб, 8,1% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE и 2,7% от пациентите, получаващи най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE 2. Няма съобщения за случаи на интракраниално или гастроинтестинално кървене при пациентите на лечение с руксолитиниб. При един пациент, лекуван с руксолитиниб, се наблюдава събитие, свързано с кървене от степен 3 (постпроцедурно кървене); не се съобщава за кървене от степен 4. Други събития, свързани с кървене (включително събития като епистаксис, постпроцедурно кървене и гингивално кървене) се съобщават при 8,7% от пациентите на лечение с руксолитиниб, 6,3% от пациентите, лекуваните с най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE и 6,7% от пациентите, лекувани с най-добрата налична терапия в проучването RESPONSE 2.

Инфекции

Восновните проучвания фаза 3 при МФ инфекции на пикочните пътища от степен 3 или 4 се съобщават при 1,0% от пациентите, херпес зостер при 4,3% а туберкулоза при 1,0%. В клиничните проучвания фаза 3 сепсис се съобщава при 3,0% от пациентите. Разширено проследяване на пациентите, лекувани с руксолитиниб, не показва тенденция за повишаване на честотата на случаите на сепсис с течение на времето.

Врандомизирания период на основното проучване при пациенти с ПВ се съобщава за един случай (0,5%) степен 3 по CTCAE и нито един случай степен 4 на инфекция на пикочните пътища. Процентът на случаите на херпес зостер е подобен при пациентите с ПВ (4,3%) и пациентите с МФ (4,0%). Съобщава се за един случай степен 3 по CTCAE на постхерпетична

невралгия при пациентите с ПВ.

Повишено систолно артериално налягане

В основните клинични проучвания фаза 3 при МФ е регистрирано повишение на систолното артериално налягане от 20 mmHg или повече спрямо изходната стойност при 31,5% от пациентите при поне едно посещение спрямо 19,5% от пациентите на референтно лечение. В COMFORT-I (при пациенти с МФ) средното повишение на систолното АН е 0-2 mmHg при руксолитиниб спрямо понижение от 2-5 mmHg в плацебо рамото. В COMFORT-II средните стойности показват малка разлика между пациентите с МФ на лечение с руксолитиниб и тези, приемащи контролното лекарство.

В рандомизирания период на основното проучване при пациенти с ПВ средното систолно артериално налягане се повишава средно с 0,65 mmHg в рамото на руксолитиниб спрямо понижение от 2 mmHg в рамото на най-добрата налична терапия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма известен антидот при предозиране с Jakavi. Приложението на единични дози до 200 mg е с приемлива поносимост. Многократното прилагане на по-високи от препоръчителните дози е свързано с повишаване на миелосупресията, включително левкопения, анемия и тромбоцитопения. Необходимо е да се приложи подходящо подпомагащо лечение.

Не се очаква хемодиализата да оказва влияние върху елиминирането на руксолитиниб.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC

код: L01XE18

Механизъм на действие

Руксолитиниб е селективен инхибитор на Janus киназите JAK1 и JAK2 (IC50 стойности от 3,3 nM и 2,8 nM съответно за JAK1 и JAK2 ензимите). Те медиират сигналните пътища на редица цитокини и растежни фактори, които са важни за хемопоезата и имунната функция.

МФ и ПВ са миелопролиферативни неоплазми, за които се знае, че са свързани с дисрегулация на JAK1 и JAK2 сигналните пътища. Смята се, че тази дисрегулация възниква на базата на повишени нива на циркулиращи цитокини, които активират JAK-STAT сигналния път, появяване на функционални мутации като JAK2V617F и изключване на негативните регулаторни механизми. При пациентите с МФ се наблюдава дисрегулация в JAK сигналния път, независимо от статуса по отношение на JAK2V617F мутацията. Активиращи мутации в JAK2 сигналния път (V617F или екзон 12) се установяват при >95% от пациентите с ПВ.

Руксолитиниб потиска JAK-STAT сигналния път и клетъчната пролиферация на цитокин- зависими клетъчни модели на хематологични злокачествени заболявания, както и на цитокин- независими Ba/F3 клетки чрез експресията на JAK2V617F мутантен протеин с IC50 варираща от

80-320 nM.

Фармакодинамични ефекти

Руксолитиниб потиска цитокин-индуцираното STAT3 фосфорилиране в цяла кръв от здрави доброволци, при пациенти с МФ и при пациенти с ПВ. Руксолитиниб потиска STAT3 фосфорилирането в най-голяма степен 2 часа след приема на дозата, след което то се връща до стойности близки до изходните в рамките на 8 часа както при здравите доброволци, така и при пациентите с МФ, показвайки липса на акумулиране на основното вещество и на активните метаболити.

Повишените на изходно ниво възпалителни маркери, свързани с конституционални симптоми, като например TNFα, IL-6 и CRP се понижават при пациентите с МФ след провеждане на лечение с руксолитинб. Пациентите с МФ не стават рефрактерни към фармакодинамичните ефекти на руксолитинб в течение на времето. Съответно при пациентите с ПВ също има повишение на изходно ниво на възпалителните маркери и тези маркери се понижават в хода на лечението с руксолитиниб.

В цялостно проучване за QT интервала при здрави индивиди не се установява удължаване на QT/QTc след прилагане на руксолитиниб в единични дози до супратерапевтична доза 200 mg, показвайки че руксолитиниб не оказва влияние върху сърдечната реполяризация.

Клинична ефикасност и безопасност

Миелофиброза

Проведени са две рандомизирани фаза 3 проучвания (COMFORT-I и COMFORT-II) при пациенти с МФ (първична МФ, МФ след полицитемия вера или МФ след есенциална тромбоцитемия). И в двете проучвания пациентите са имали палпируема спленомегалия на 5 cm под ребрената дъга и рискова категория междинен-2 или висок риск, базирана на

Консенсусните критерии на международната работна група (International Working Group [IWG] Consensus Criteria). Началната доза на Jakavi е базирана на тромбоцитния брой.

COMFORT-I е двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при

309 пациенти, които са рефрактерни или неподходящи за наличната терапия. Първична крайна точка за ефикасност е процентът пациенти, при които на 24-та седмица е постигната ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходното ниво, измерена чрез ядрено магнитен резонанс (ЯМР) или компютърна томография (КТ).

Вторични крайни точки са продължителността на времето, през което се запазва редукцията от ≥35% в обема на слезката спрямо изходното ниво, процентът пациенти при които на 24-та седмица се наблюдава ≥50% редукция в общия скор на симптомите, промяна в общия

скор на симптомите спрямо изходното ниво, измерен чрез модифицирана форма за оценка на симптомите при МФ (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF) дневник версия 2.0 и

обща преживяемост.

COMFORT-II е отворено, рандомизирано проучване при 219 пациенти. Пациентите са рандомизирани 2:1 да приемат руксолитиниб спрямо най-добрата налична терапия. В рамото на най-добрата налична терапия 47% от пациентите приемат хидроксиурея, а 16% от пациентите приемат глюкокортикоиди. Първична крайна точка за ефикасност е процентът пациенти, при които на 48-ма седмица е постигната ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходната стойност, измерена чрез ЯМР или КТ.

Вторичните крайни точки включват процента пациенти, при които на 24-та седмица е постигната ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходното ниво и продължителността на времето, през което се запазва редукцията от ≥35% в обема на слезката спрямо изходното ниво.

В COMFORT-I и COMFORT-II пациентите в двете терапевтични рамена са сравними по отношение на изходните демографски характеристики и характера на заболяването.

Таблица 2 Процент пациенти с ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходното ниво на 24-та седмица в COMFORT-I и на 48-ма седмица в COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Плацебо

Jakavi

 

Най-добра

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

налична

 

 

 

 

 

 

терапия

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Времеви точки

24-та седмица

48-ма седмица

Брой (%) индивиди с

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

намален обем на слезката

 

 

 

 

 

 

с ≥35%

 

 

 

 

 

 

95% доверителен

34,1, 50,1

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

интервал

 

 

 

 

 

 

p-стойност

 

<0,0001

 

<0,0001

Значително по-голям процент пациенти в групата на Jakavi постигат ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходната стойност (Таблица 2), независимо от наличието или липсата на JAK2V617F мутация или от подвида на заболяването (първична МФ, МФ след полицитемия вера, МФ след есенциална тромбоцитемия).

Tаблица 3 Процент пациенти с ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходното ниво в зависимост от JAK мутационния статус (безопасен набор)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Плацебо

Jakavi

Най-добра

 

 

 

 

 

 

 

налична терапия

JAK

Пози-

Нега-

Пози-

Нега-

Пози-

Нега-

Пози-

Нега-

мутационен

тивен

тивен

тивен

тивен

тивен

тивен

тивен

тивен

статус

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Брой (%)

индивиди с

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

редукция в

 

 

 

 

 

 

 

 

обема на

 

 

 

 

 

 

 

 

слезката

 

 

 

 

 

 

 

 

≥35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Времева

След 24 седмици

 

 

След 48 седмици

 

 

точка

 

 

 

 

 

 

 

 

Вероятността да запазят постигнатата редукция в обема на слезката (≥35% редукция) при лечение с Jakavi в продължение на поне 24 седмици е 89% в COMFORT-I и 87% в COMFORT-II; 52% запазват постигнатата редукция в обема на слезката в продължение на поне

48 седмици в COMFORT-II.

В COMFORT-I 45,9% от пациентите в групата на Jakavi постигат ≥50% подобрение спрямо изходната стойност в общия скор на симптомите на 24-та седмица (измерен с помощта на MFSAF дневник версия 2.0), спрямо 5,3% от пациентите в плацебо групата (p<0,0001, като е използван хи квадрат тест). Средната промяна в общото здравословно състояние на

24-та седмица, измерено чрез EORTC QLQ C30 е +12,3 при Jakavi и -3,4 при плацебо

(p<0,0001).

ВCOMFORT-I, след медиана на проследяване 34,3 месеца, честотата на смъртните случаи при пациентите, рандомизирани в рамото на руксолитиниб е била 27,1% спрямо 35,1% при пациентите, рандомизирани на плацебо; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,0668.

ВCOMFORT-I, след медиана на проследяване 61,7 месеца, честотата на смъртните случаи при пациентите, рандомизирани в рамото на руксолитиниб е била 44,5% (69 от 155 пациенти) спрямо 53,2% (82 от 154) при пациентите, рандомизирани на плацебо. Има 31% намаление на риска от смърт в рамото на руксолитиниб в сравнение с плацебо (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025).

ВCOMFORT-II, след медиана на проследяване 34,7 месеца, честотата на смъртните случаи при пациентите, рандомизирани на руксолитиниб е била 19,9% спрямо 30,1% при пациентите, рандомизирани на най-добрата налична терапия (ННТ); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009. В двете проучвания по-ниската честота на смъртни случаи, установена в рамото на руксолитиниб, се дължи предимно на резултатите, получени в подгрупите на миелофиброза след полицитемия вера и миелофиброза след есенциална тромбоцитемия.

ВCOMFORT-II, след медиана на проследяване 55,9 месеца, честотата на смъртните случаи при пациентите, рандомизирани на руксолитиниб е била 40,4% (59 от 146 пациенти) спрямо 47,9% (35 от 73 пациенти) при пациентите, рандомизирани на най-добрата налична терапия (ННТ).

Има 33% намаление на риска от смърт в рамото на руксолитиниб в сравнение с рамото на ННТ

(HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062).

Полицитемия вера

Проведено е рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество фаза 3 проучване (RESPONSE) при 222 пациенти с ПВ, които са резистентни или с непоносимост към хидроксиурея, съгласно публикуваните критерии на международната работна група на Европейската левкемична мрежа (European LeukemiaNet (ELN). 110 пациенти са рандомизирани в рамото на руксолитиниб, а 112 пациенти в рамото на най-добрата налична терапия. Началната доза на Jakavi е 10 mg два пъти дневно. След това дозите са коригирани при отделните пациенти въз основа на поносимостта и ефикасността при максимална доза 25 mg два пъти дневно. Най-добрата налична терапия е избрана от изследователя при всеки отделен пациент и включва хидроксиурея (59,5%), интерферон/пегилиран интерферон (11,7%), анагрелид (7,2%), пипоброман (1,8%) и наблюдение (15,3%).

Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са сравними между двете терапевтични рамена. Средната възраст е 60 години (интервал 33 до 90 години). Пациентите в рамото на руксолитиниб имат поставена диагноза ПВ от период с медиана 8,2 години и са получавали преди това хидроксиурея за период с медиана приблизително

3 години. При повечето пациенти (>80%) са проведени поне две флеботомии през последните 24 седмици преди скрининга. Сравнителни данни относно дългосрочната преживяемост и честотата на усложненията, свързани със заболяването липсват.

Първичната съставна крайна точка е процентът пациенти, постигнали липса на необходимост от флеботомия (контрол чрез HCT) и ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходното ниво на 32-ра седмица. Необходимостта от флеботомия се дефинира, като потвърден HCT >45%, т.е. поне 3 процента по-висок от изходния HCT или потвърден HCT >48%, в зависимост от това, кой е по-нисък. Основните вторични крайни точки включват процента пациенти, постигнали първичната крайна точка, при които не се наблюдава прогресия на 48-ма седмица, както и процента пациенти, постигнали пълна хематологична ремисия на 32-ра седмица.

Проучването постига първичната си цел и по-висок процент пациенти в групата на Jakavi постигат първичната съставна крайна точка и всеки от нейните отделни компоненти. Значимо повече пациенти, лекувани с Jakavi (23%), постигат първичен отговор (p<0,0001) в сравнение с най-добрата налична терапия (0,9%). Контрол върху хематокрита се постига при 60% от пациентите в рамото на Jakavi спрямо 18,8% в рамото на най-добрата налична терапия, а ≥35% редукция в обема на слезката спрямо изходното ниво се постига при 40% от пациентите в рамото на Jakavi спрямо 0,9% в рамото на най-добрата налична терапия (Фигура 1).

Двете основни вторични крайни точки също са постигнати. Процентът пациенти, постигнали пълна хематологична ремисия е 23,6% при Jakavi спрямо 8,0% при най-добрата налична терапия (p=0,0013), а процентът пациенти, постигнали продължителен отговор на

48-ма седмица е 20% при Jakavi и 0,9% при най-добрата клинична терапия.(p<0,0001).

Фигура 1 Пациенти, постигнали първичната крайна точка и компонентите на

първичната крайна точка на 32-ра седмица

 

 

 

 

P-стойност: <0,0001,

 

 

 

 

 

съотношение на шансовете

Отделни компоненти на първичния отговор на 32-

 

 

 

 

(руксолитиниб/ННТ)

ра седмица

 

 

 

 

 

 

и 95% CI: 32,67 (5,04, 1337)

 

Руксолитиниб

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ННТ

 

 

 

 

 

пациенти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Първична съставна крайна

≥35% редукция в обема на

Контрол върху хематокрита

 

 

точка на 32-ра седмица

слезката

без флеботомия

Тежестта на симптомите е оценена с помощта на MPN-SAF общ скор на симптомите (TSS) - електронен пациентски дневник, който се състои от 14 въпроса. На 32-ра седмица 49% и 64% от пациентите, лекувани с руксолитиниб, постигат ≥50% понижение съответно в TSS-14 и TSS-5, спрямо само 5% и 11% от пациентите, лекувани с най-добрата налична терапия.

Усещането на ползите от лечението е измерено чрез въпросник - Общо впечатление на пациента за промяна (Patient Global Impression of Change, PGIC). 66% от пациентите на лечение с руксолитиниб спрямо 19% от пациентите, лекувани с най-добрата налична терапия, съобщават за подобрение още на четвъртата седмица след започване на лечението. Подобрението в усещането на ползите от лечението на 32-ра седмица също е по-високо при пациентите, лекувани с руксолитиниб (78% спрямо 33%).

Допълнителни анализи от проучването RESPONSE са проведени на 80-та седмица, само в рамото на Jakavi, за да оценят продължителността на отговора. В това рамо 83% от пациентите все още се лекуват към момента на заключване на данните на седмица 80. От пациентите, постигнали първичен отговор на 32-ра седмица, 80% запазват отговора си в продължение на поне 48 седмици след първоначалния отговор.

Второ рандомизирано, открито, контролирано с активно вещество проучване фаза 3b (RESPONSE 2) е проведено при 149 пациенти с ПВ, които са резистентни или с непоносимост към хидроксиурея, но без палпируема спленомегалия. Първичната крайна точка, дефинирана като процентът пациенти, постигнали контрол чрез HCT (липса на необходимост от флеботомия) на 28-ма седмица е постигната (62,2% в рамото на Jakavi спрямо 18,7% в рамото на ННТ). Основната вторична крайна точка, дефинирана като процентът пациенти, постигнали пълна хематологична ремисия на 28-ма седмица също е постигната (23,0% в рамото на Jakavi спрямо 5,3% в рамото на ННТ).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Jakavi във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на МФ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Руксолитиниб е вещество, отнасящо се към клас 1 на Биофармацевтичната система за класификация (Biopharmaceutical Classification System, BCS), характеризиращо се с висок пермеабилитет, висока разтворимост и бърза разпадаемост на продукта. В клиничните проучвания руксолитиниб се абсорбира бързо след перорално приложение, като максимална плазмена концентрация (Cmax) се постига приблизително 1 час след приложението на дозата. Данните от едно проучване за баланс на масите при хора показват, че пероралната абсорбция на руксолитиниб като руксолитиниб или метаболити, образувани след първо преминаване, е 95% или по-голяма. Средната Cmax на руксолитиниб и общата експозиция (AUC) се повишават пропорционално след приложението на единична доза в интервала 5-200 mg. Няма клинично значима промяна във фармакокинетиката на руксолитиниб при приложение с храни с високо съдържание на мазни. Средната Cmax се намалява умерено (24%) докато средната AUC остава почти непроменена (4% повишение) при приложение с храни с високо съдържание на мазнини.

Разпределение

Средният обем на разпределение в стационарно състояние е приблизително 75 литра при пациентите с МФ и ПВ. При клинично значими концентрации руксолитиниб се свързва in vitro с плазмените протеини приблизително 97%, предимно с албумин. При авторадиография на цялото тяло в проучване при плъхове е показано, че руксолитиниб не преминава кръвно- мозъчната бариера.

Биотрансформация

Руксолитиниб се метаболизира главно чрез CYP3A4 (>50%), с допълнителното участие на CYP2C9. Основното съединение е преобладаващата част в плазмата при хора, представлявайки приблизително 60% от лекарство-свързаните вещества в циркулацията. В плазмата са налични два основни активни метаболита, представляващи 25% и 11% от AUC на основното съединение. Тези метаболити имат една втора до една пета от JAK-свързаната фармакологична активност на основното съединение. Общо активните метаболити допринасят с 18% за общата фармакодинамика на руксолитиниб. Прилаган в клинично значими концентрации руксолитиниб не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или

CYP3A4 и не е мощен индуктор на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4, въз основа на in vitro проучвания. In vitro данните показват, че руксолитиниб може да инхибира P-gp и BCRP.

Елиминиране

Руксолитиниб се елиминира предимно чрез метаболизиране. Средният елиминационен полуживот на руксолитиниб е приблизително 3 часа. След единична перорална доза на [14C]- маркиран руксолитиниб при здрави възрастни индивиди, елиминирането бива предимно чрез метаболизиране, като 74% от радиоактивността се екскретира в урината, а 22% чрез фецеса. Непромененото основно съединение дава по-малко от 1% от общата екскретирана радиокативност.

Линейност/нелинейност

Пропорционалност на дозата се демонстрира в проучвания с еднократно и многократно прилагане на дозата.

Специални популации

Ефекти на възрастта, пола и расата

Въз основа на проучвания при здрави индивиди не се наблюдава клинично значими разлики във фармакокинетиката на руксолитиниб по отношение на пола и расовата принадлежност. При популационна фармакокинетична оценка при пациенти с МФ не се установява връзка между клирънса след перорално приложение и възрастта и расовата принадлежност на пациентите. Прогнозираният клирънс след перорално приложение е 17,7 l/h при жени и 22,1 l/h при мъже с вариабилност от 39% между отделните пациенти с МФ. Клирънсът е 12,7 l/h при пациентите с ПВ, с интериндивидуална вариабилност 42% и без явна връзка между пероралния клирънс и пола, възрастта на пациентите или расата, въз основа на популационна фармакокинетична оценка при пациенти с ПВ.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Jakavi в педиатричната популация не са установени (вж. точка 5.1 “Педиатрична популация”).

Бъбречно увреждане

Бъбречната функция е определена като са използвани както формулата за модификация на диетата при бъбречно заболяване (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) така и креатинина в урината. След единична доза руксолитиниб 25 mg, експозицията на руксолитиниб е подобна при индивиди с различна степен на увреждане на бъбречната функция и такива с нормална бъбречна функция. Независимо от това се наблюдава тенденция за повишаване на плазмената AUC на метаболитите при увеличаване на степента на бъбречното увреждане, което е най-силно изразено при индивиди с тежко бъбречно увреждане. Не е известно дали повишената метаболитна експозиция е от значение за безопасността. Препоръчва се коригиране на дозата при пациентите с тежко бъбречно заболяване и терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.2). Прилагането само в дните на провеждане на диализата намалява метаболитната експозиция, но също така и фармакодинамичния ефект, особено в дните между диализите.

Чернодробно увреждане

След единична доза руксолитиниб 25 mg при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане, средната AUC на руксолитиниб се повишава при пациентите с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане съответно с 87%, 28% и 65% при сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Няма ясно установена връзка между AUC и степента на чернодробното увреждане по Child-Pugh. Терминалният елиминационен полуживот е удължен при пациентите с чернодробно увреждане спрямо здрави контроли (4,1-5,0 часа спрямо 2,8 часа). Препоръчва се намаляване на дозата с приблизително 50% при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Руксолитиниб е оценен по отношение на фармакологична безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и репродуктивна токсичност, както и в проучване за канцерогенност. Прицелните органи, свързани с фармакологичното действие на руксолитиниб в проучванията за многократно прилагане са костният мозък, периферната кръв и лимфоидните тъкани. Инфекции, обикновено свързани с имуносупресия, са забелязани при кучета. Забелязано е обратимо понижение на кръвното налягане, съчетано с повишаване на сърдечната честота при проучване с дистанционно отчитане при кучета и обратимо намаляване на минутния обем в респираторно проучване при плъхове. Границите при необратимите нива (базирани на несвързаната Cmax) в проучвания при кучета и плъхове са съответно 15,7-пъти и 10,4-пъти, по-високи спрямо максималната препоръчителна доза при хора 25 mg два пъти дневно. На са установени ефекти при оценка на неврофармакологичните свойства на руксолитиниб.

В проучвания при животни руксолитиниб понижава феталното тегло и повишава постимплантационните загуби. Няма данни за тератогенни ефекти при плъхове и зайци. Независимо от това, тъй като границите на експозицията са ниски спрямо най-високата клинична доза, резултатите са с ограничено значение при хора. Не са установени ефекти по отношение на фертилитета. В проучване за пре- и постнатално развитие се установява леко удължаване на гестационния период, намален брой имплантационни места и намален брой на малките. При малките се наблюдава понижено средно теглото при раждане и кратък период на понижено средно наддаване на телесно тегло. При плъхове в период на лактация руксолитиниб и/или неговите метаболити се екскретират в млякото в концентрация, която е 13 пъти по- висока, отколкото плазмена концентрация. Руксолитиниб не е мутагенен или кластогенен. Руксолитиниб не е канцерогенен в Tg.rasH2 трансгенен миши модел.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Целулоза, микрокристална Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев нишестен гликолат (Тип А) Повидон К30

Хидроксипропилцелулоза 300 до 600 cps Лактоза монохидрат

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PCTFE/Алуминиеви блистерни опаковки, съдържащи 14 или 56 таблетки или групови опаковки, съдържащи 168 (3 опаковки по 56) таблетки.

Не всички видове или типове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Jakavi 5 mg таблетки

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg таблетки

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg таблетки

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg таблетки

EU/1/12/773/010-012

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 август 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта