Съдържание на статията
- 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
- 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
- 3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
- 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
- 4.1 Терапевтични показания
- 4.2 Дозировка и начин на приложение
- 4.3 Противопоказания
- 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
- 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
- 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
- 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
- 4.8 Нежелани лекарствени реакции
- 4.9 Предозиране
- 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
- 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
- 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Januvia 25 mg филмирани таблетки
2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа ситаглиптин фосфат монохидрат, еквивалентен на 25 mg ситаглиптин
(sitagliptin).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Кръгла, розова филмирана таблетка с надпис “221” от едната страна.
4.КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1Терапевтични показания
При възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 Januvia е показан за подобряване на гликемичния контрол:
като монотерапия
при пациенти с незадоволителен контрол само чрез диета и упражнения и при които метформин е неподходящ поради противопоказания или непоносимост.
като двойна перорална терапия в комбинация с
метформин, когато с диета и упражнения, плюс прилаган самостоятелно метформин, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
сулфонилурейно производно, когато с диета и упражнения, плюс максимална поносима доза сулфонилурейно производно самостоятелно, не се постига задоволителен гликемичен контрол и когато метформин е неподходящ поради противопоказания или нетолерантност.
пероксизомен
като тройна перорална терапия в комбинация с
сулфонилурейно производно и метформин, когато с диета и упражнения, плюс двойна терапия с тези лекарствени продукти, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
PPAR агонист и метформин, когато използването на PPAR агонист е подходящо и когато с диета и упражнения, плюс двойна терапия с тези лекарствени продукти, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
Januvia също е показан като допълнителна терапия към инсулин (със или без метформин), когато с диета и упражнения, плюс постоянна доза инсулин, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
4.2Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Дозата е 100 mg ситаглиптин един път дневно. Когато се използва в комбинация с метформин и/или PPAR агонист, дозата на метформин и/или PPAR агониста не трябва да се променя, като Januvia се прилага едновременно.
Когато Januvia се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин, може да се обмисли
Ако се пропусне доза Januvia, трябва да се вземе незабавно, когато пациентът се сети. В един и същи ден не трябва да се взема двойна доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Когато се обмисля използването на ситаглиптин в комбинация с друг антидиабетен лекарствен продукт, трябва да се проверят условията за използването му при пациенти с бъбречно увреждане.
При пациенти с лека форма на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] 50 ml/min), не се налага корекция на дозата.
При пациенти със средно тежка форма на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 30 до < 50 ml/min), дозата Januvia е 50 mg веднъж дневно.
При пациенти с тежка форма на бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) или с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), изискващи хемодиализа или перитонеална диализа, дозата Januvia е 25 mg веднъж дневно. Лечението може да бъде приложено независимо от времето за диализа.
Преди започване на лечението с Januvia и периодично след това се препоръчва оценка на бъбречната функция, тъй като е необходимо корекция на дозата на базата на бъбречната функция.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на прилаганата доза при пациенти с леко до средно тежко чернодробно увреждане. Januvia не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и следва да се подхожда внимателно (вж. точка 5.2).
Обаче, тъй като ситаглиптин се елиминира основно чрез бъбреците, не се очаква тежкото чернодробно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на ситаглиптин.
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата в съответствие с възрастта.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ситаглиптин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Januvia може да се приема със или без храна.
4.3Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точки 4.4 и 4.8).
4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи
Januvia не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Остър панкреатит
Употребата на
Хипогликемия, когато се прилага в комбинация с други антихипергликемични лекарствени продукти
При клинични изпитвания, Januvia като монотерапия и като част от комбинирана терапия с лекарствени продукти, за които е известно, че не причиняват хипогликемия (напр. метформин и/или PPAR агонист), съобщените нива на хипогликемия при ситаглиптин са сходни с тези при пациенти получавали плацебо. Хипогликемия е наблюдавана, когато ситаглиптин е използван в комбинация с инсулин или сулфонилурейно производно. Следователно, за да се намали рискът от хипогликемия, трябва да се обмисли
(вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане Ситаглиптин се екскретира бъбречно. За да се достигнат плазмените концентрации на
ситаглиптин, подобни на тези при пациенти с нормална бъбречна функция, при пациенти със средно тежка и тежка форма на бъбречно увреждане се препоръчват
Когато се обмисля използването на ситаглиптин в комбинация с друг антидиабетен лекарствен продукт, трябва да се проверят условията за използването му при пациенти с бъбречно увреждане.
Реакции на свръхчувствителност Съобщени са постмаркетингови случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност при
пациенти, лекувани със ситаглиптин. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и екфолиативни състояния на кожата, включително синдром на
Булозен пемфигоид
При пациенти, приемащи
4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху ситаглиптин Представените
взаимодействия с едновременно прилагани лекарствени продукти е нисък.
In vitro проучванията показват, че основният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 при участието и на CYP2C8. При пациенти с нормална бъбречна функция, метаболизмът, включително чрез CYP3A4, играе малка роля в клирънса на ситаглиптин. Метаболизмът може да играе
In vitro проучванията на транспорта показват, че ситаглиптин е субстрат на
Метформин: Едновременното, многократно приложение на доза от 1 000 mg метформин два пъти дневно с 50 mg ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2.
Циклоспорин: Проведено е проучване за оценка ефекта на циклоспорина, мощен инхибитор на
Ефекти на ситаглиптин върху други лекарствени продукти Дигоксин: Ситаглиптин има слаб ефект върху плазмената концентрация на дигоксин. След
прилагането на 0,25 mg дигоксин едновременно със 100 mg ситаглиптин дневно в продължение на 10 дни, плазмената AUC на дигоксин нараства средно с 11 %, а плазмената Cmax средно с
18 %. Не се препоръчва коригиране на дозата дигоксин. В същото време, пациентите с риск от дигоксинова токсичност трябва да бъдат под наблюдение за такава, когато ситаглиптин и дигоксин се прилагат едновременно.
In vitro данните показват, че ситаглиптин не потиска и не индуцира CYP450 изоензимите. В клинични проучвания ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин, глибурид, симвастатин, розиглитазон, варфарин или перорални контрацептиви, давайки in vivo данни за малка вероятност от предизвикване на взаимодействия със субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортер на органични катиони (OCT). Ситаглиптин може да бъде слаб инхибитор на
4.6Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ситаглиптин при бременни жени. Проучванията при
животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради липсата на данни при хора Januvia не трябва да се използва при бременност.
Кърмене Не е известно дали ситаглиптин се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват,
че ситаглиптин се екскретира в млякото. Januvia не трябва да се използва при кърмене.
Фертилитет Данните от проучвания при животни не предполагат влияние върху фертилитета на мъжки и
женски плъхове при лечение със ситаглиптин. Липсват данни при хора.
4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Januvia не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. В същото време при шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид, че са докладвани случаи на замайване и сънливост.
В допълнение, пациентите трябва да се предупреждават за риска от хипогликемия, когато Januvia се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин.
4.8Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност Съобщавани са сериозни нежелани реакции, включително панкреатит и реакции на
свръхчувствителност. Съобщавана е хипогликемия в комбинация със сулфонилурейно производно (4,7
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Нежеланите лекарствени реакции са посочени
класификация и честота. По честота се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000)
и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Taблица 1. Честота на нежеланите реакции установени по време на плацебо- контролирани клинични проучвания при монотерапия със ситаглиптин и при постмаркетинговия опит
Нежелана реакция | Честота на нежеланата реакция |
|
|
Нарушения на имунната система |
|
реакции на свръхчувствителност, включително | С неизвестна честота |
анафилактични отговори*,† | |
|
|
Нарушения на метаболизма и храненето |
|
хипогликемия† | Чести |
|
|
Нарушения на нервната система |
|
главоболие | Чести |
замайване | Нечести |
|
|

Нежелана реакция |
| Честота на нежеланата реакция |
|
|
|
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения |
| |
интерстициална белодробна болест* |
| С неизвестна честота |
|
| |
| ||
запек |
| Нечести |
повръщане* |
| С неизвестна честота |
остър панкреатит*,†,‡ |
| С неизвестна честота |
фатален и нефатален хеморагичен и некротизиращ |
| С неизвестна честота |
панкреатит *,† |
| |
|
|
|
Нарушения на кожата и подкожната тъкан |
| |
пруритус* |
| Нечести |
ангиоедем*,† |
| С неизвестна честота |
обрив*,† |
| С неизвестна честота |
уртикария*,† |
| С неизвестна честота |
кожен васкулит*,† |
| С неизвестна честота |
eксфолиативни кожни заболявания, включително |
| С неизвестна честота |
синдром на |
|
|
булозен пемфигоид* |
| С неизвестна честота |
|
| |
Нарушения на | ||
артралгия* |
| С неизвестна честота |
миалгия* |
| С неизвестна честота |
болка в гърба* |
| С неизвестна честота |
артропатия* |
| С неизвестна честота |
|
|
|
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища |
| |
нарушена бъбречна функция* | С неизвестна честота | |
остра бъбречна недостатъчност* | С неизвестна честота |
*Нежеланите реакции са идентифицирани по време на постмаркетинговото наблюдение.
†Вижте точка 4.4.
‡ Вижте проучването за безопасност по отношение на
Описание на избрани нежелани реакции В допълнение към свързаните с лекарствения продукт нежелани реакции, описани
нежеланите реакции, съобщавани независимо от
Някои нежелани реакции са наблюдавани
Проучване за безопасност по отношение на
Изпитването, оценяващо

със 100 mg ситаглиптин дневно (или 50 mg дневно, ако изходните стойности на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) са ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2), и 7 339 пациенти на плацебо в
В
Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
4.9Предозиране
При контролирани клинични изпитвания със здрави индивиди се прилагат еднократни дози до 800 mg ситаглиптин. Минимално повишение на QTc, което не се счита за клинично значимо, се наблюдава при едно проучване с доза от 800 mg ситаглиптин. Няма опит с дози над 800 mg при клинични проучвания. При проучвания Фаза І с многократно прилагане, няма свързани с дозата клинични нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при ситаглиптин с дози до 600 mg дневно за периоди до10 дни и 400 mg дневно за периоди до 28 дни.
В случай на предозиране е подходящо да се предприемат обикновените поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирания материал от
Ситаглиптин е слабо диализируем. При клинични проучвания приблизително 13,5 % от дозата се отстранява при продължаваща 3 до 4 часа хемодиализна сесия. При преценка за клинична необходимост може да се предприеме
5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства, инхибитори на дипептидил пептидаза 4
Механизъм на действие
Januvia е от класа на пероралните антихипергликемични продукти, наречени дипептидил пептидаза 4
участваща във физиологичната регулация на глюкозната хомеостаза. Когато концентрациите на кръвната захар са нормални или повишени,
При двудневно проучване на здрави лица, ситаглиптин, приложен самостоятелно, повишава активната
Клинична ефикасност и безопасност Като цяло, ситаглиптин подобрява гликемичния контрол, когато се използва като монотерапия
или в комбинирано лечение (вж. Таблица 2).
Проведени са две проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на ситаглиптин като монотерапия. Лечението със ситаглиптин в доза от 100 mg веднъж дневно като монотерапия дава значително подобрение по отношение на HbA1c, плазмена глюкоза на гладно (FPG), и ниво на глюкозата 2 часа след хранене (2 часа PPG), в сравнение с плацебо в две проучвания, едното с 18- и другото с
Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно осигурява значимо подобрение на гликемичните параметри в сравнение с плацебо при две
При
Таблица 2: Резултати за HbA1c при проучвания с
| Средни |
| Коригирана, спрямо плацебо, | ||
| стойности |
| |||
| Средна промяна спрямо | средна промяна спрямо | |||
Проучване | на изходно | ||||
изходно ниво HbA1c (%)† | изходно ниво HbA1c (%)† | ||||
| ниво HbA1c |
| (95 % CI) | ||
| (%) |
| |||
|
|
|
| ||
Проучвания с монотерапия |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
| ‡ | ||
веднъж дневно§ | 8,0 |
| |||
(N= 193) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Ситаглиптин 100 mg |
|
| ‡ | ||
веднъж дневно | 8,0 |
| |||
(N= 229) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Проучвания с комбинирано лечение |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,0 | ||||
добавен към фонова | |||||
терапия с метформин |
|
| |||
(N=453) |
|
|
|
|
| Средни |
| Коригирана, спрямо плацебо, | |
| стойности |
| ||
| Средна промяна спрямо | средна промяна спрямо | ||
Проучване | на изходно | |||
изходно ниво HbA1c (%)† | изходно ниво HbA1c (%)† | |||
| ниво HbA1c |
| (95 % CI) | |
| (%) |
| ||
|
|
| ||
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,1 | |||
добавен към фонова | ||||
терапия с пиоглитазон |
|
| ||
(N=163) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,4 | |||
добавен към фонова | ||||
терапия с глимепирид |
|
| ||
(N=102) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, |
|
|
| |
добавен към фонова | 8,3 | |||
терапия с глимепирид | ||||
+ метформин |
|
| ||
(N=115) |
|
|
| |
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, |
|
|
| |
добавен към фонова |
|
| ||
терапия с пиоглитазон |
|
| ||
+ метформин# (N=152) | 8,8 | |||
|
|
|
| |
Начално лечение (два |
|
|
| |
пъти дневно) : |
|
| ||
ситаглиптин 50 mg + | 8,8 | |||
метформин 500 mg |
|
| ||
|
|
| ||
(N=183) |
|
|
| |
|
|
|
| |
Начално лечение (два |
|
|
| |
пъти дневно) : | 8,8 | |||
ситаглиптин 50 mg + | ||||
метформин 1 000 mg |
|
| ||
|
|
| ||
(N=178) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, |
| |||
добавен към фонова | 8,7 | |||
терапия с инсулин (+/- |
|
|
| |
метформин) |
|
|
| |
(N=305) |
|
|
|
* Популацията от всички лекувани пациенти
†
‡ p< 0.001 в сравнение с плацебо или плацебо + комбинирано лечение. § HbA1c (%) на
HbA1c (%) на
# HbA1c (%) на
¶
Намаляването на HbA1c от средното изходно ниво 7,2 % е
1,9 kg).
При проучване за сравняване ефикасността и безопасността от добавяне на ситаглиптин 100 mg веднъж дневно или глипизид (сулфонилурейно производно) при пациенти с неадекватен гликемичен контрол на монотерапия с метформин, ситаглиптин е подобен на глипизид по отношение намаляване на HbA1c. Средната доза на глипизид, използвана в сравнителната група е 10 mg на ден, като по време на проучването приблизително 40 % от пациентите са се нуждаели от доза 5 mg на ден. Обаче, в групата на ситаглиптин поради липса на ефикасност повече пациенти са прекъснали, отколкото в групата на глипизид. Пациенти, лекувани със ситаглиптин, показват значително средно понижение на телесното тегло спрямо изходното ниво в сравнение със значително повишение на теглото при пациенти, получаващи глипизид (- 1,5 срещу + 1,1 kg). В това проучване, отношението проинсулин към инсулин, което е маркер на ефективност на синтеза и освобождаване на инсулин, се подобрява при лечение със ситаглиптин и се влошава при лечение с глипизид. Честотата на хипогликемията в групата на ситаглиптин (4,9 %) е значително
При пациенти със средно тежка до тежка форма на бъбречно увреждане е проведено проучване, сравняващо ситаглиптин в доза от 25 mg или 50 mg веднъж дневно спрямо глипизид в доза от 2,5 mg до 20 mg/дневно. В това проучване са включени 423 пациенти с хронично бъбречно увреждане (изчислена степен на гломерулна филтрация < 50 ml/min). След 54 седмици, средното намаление на HbA1c спрямо изходното ниво е
Друго проучване, сравняващо ситаглиптин в доза от 25 mg веднъж дневно и глипизид в доза от 2,5 mg до 20 mg/дневно, е проведено при 129 пациенти с ESRD, които са на диализа. След
54 седмици, средното намаляване на HbA1c спрямо изходното ниво е
монотерапия при пациенти с нормална бъбречна функция. Няма значима разлика в честотата на хипогликемия между лекуваните групи (ситаглиптин 6,3 %; глипизид 10,8 %).
Вдруго проучване, включващо 91 пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min), безопасността и поносимостта на лечението със ситаглиптин в доза от 25 mg или 50 mg веднъж дневно като цяло са сходни с тези при плацебо.
Вдопълнение, след 12 седмици, средното намаление на HbA1с (ситаглиптин
TECOS е рандомизирано проучване при 14 671 пациенти в
< 50 ml/min/1,73 m2) или плацебо (7 339), добавени към обичайните грижи съгласно местните стандарти за HbA1c и
≥ 75 години и 3 324 пациенти с бъбречно увреждане (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
По време на проучването, общата изчислена средна разлика (SD) в стойностите на HbA1c между групите на ситаглиптин и плацебо е 0,29 % (0,01), 95 % CI
Първичната крайна точка по отношение на
След проследяване с медиана на продължителност от 3 години, ситаглиптин не повишава риска от големи нежелани
Таблица 3. Честоти на комбинирани
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо |
|
| ||
|
| Честота |
| Честота |
|
|
|
| на |
| на | Коефициент на |
|
|
| 100 паци |
| 100 паци | p- | |
|
| ентогоди |
| ентогоди | риска | стойнос |
| N (%) | ни* | N (%) | ни * | (95% CI) | т† |
Анализ в |
|
|
|
|
| |
Брой пациенти | 7 332 | 7 339 |
|
| ||
Първична съставна крайна |
|
|
|
|
|
|
точка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
нефатален миокарден инфаркт, |
|
|
|
|
|
|
нефатален инсулт или |
|
|
|
|
|
|
хоспитализация, поради |
|
|
|
|
|
|
нестабилна стенокардия) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 | <0,001 |
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо |
|
| ||
|
| Честота |
| Честота |
|
|
|
| на |
| на | Коефициент на |
|
|
| 100 паци |
| 100 паци | p- | |
|
| ентогоди |
| ентогоди | риска | стойнос |
| N (%) | ни* | N (%) | ни * | (95% CI) | т† |
Вторична съставна крайна |
|
|
|
|
|
|
точка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
нефатален миокарден инфаркт |
|
|
|
|
|
|
или нефатален инсулт) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
Вторичен резултат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 | |
| ||||||
Всякакъв вид миокарден |
|
|
|
|
|
|
инфаркт (фатален и нефатален) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| ||||||
Всякакъв вид инсулт (фатален |
|
|
|
|
|
|
и нефатален) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| ||||||
Хоспитализация поради |
|
|
|
|
|
|
нестабилна стенокардия | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| ||||||
Смърт поради всякаква |
|
|
|
|
|
|
причина | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
Хоспитализация, поради |
|
|
|
|
|
|
сърдечна недостатъчност‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
|
* Честотата на 100 пациентогодини е изчислена като 100 × (общия брой пациенти с ≥ 1 събитие по време на допустимия период на експозиция спрямо общия брой пациентогодини на проследяване).
†Въз основа на модел на Cox, стратифициран по регион. За съставните крайни точки,
точки
‡ Анализът на хоспитализацията поради сърдечна недостатъчност е коригиран за анамнеза за сърдечна недостатъчност на изходно ниво.
Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от
проучванията с Januvia в една или повече подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение на 100 mg доза на здрави индивиди, ситаглиптин бързо се абсорбира, с достигане на върхови плазмени концентрации (медиана Tmax) 1 до 4 часа след дозирането, средна плазмена AUC на ситаглиптин 8,52 M•hr, Cmax 950 nM. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87 %. Тъй като приемането на ситаглиптин едновременно с богата на мазнини храна не повлиява фармакокинетиката, Januvia може да се прилага с или без храна.
Плазмената AUC на ситаглиптин се повишава по
Разпределение Средният обем на разпределение в стационарно състояние след еднократна интравенозно
приложена доза от 100 mg ситаглиптин на здрави индивиди е приблизително 198 литра. Фракцията ситаглиптин, обратимо свързана с плазмените протеини, е ниска (38 %).
Биотрансформация Ситаглиптин се елиминира основно непроменен с урината, а метаболизмът е второстепенен
път. Приблизително 79 % от ситаглиптин се екскретира непроменен в урината.
След перорална доза [14C]ситаглиптин, приблизително 16 % от радиоактивността се екскретира като метаболити на ситаглиптин. На ниво следи са установени шест метаболита, които не се очаква да допринасят за плазмената
In vitro данните показват, че ситаглиптин не е инхибитор на CYP изоензимите CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не е индуктор на CYP3A4 и CYP1A2.
Елиминиране
След приложение на перорална доза [14C]ситаглиптин на здрави индивиди, приблизително
100 % от приложената радиоактивност се елиминира с фекалиите (13 %) или урината (87 %) до една седмица след приложението на дозата. Привидният терминален t1/2 след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа. Ситаглиптин се натрупва само минимално при многократно прилагане. Бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.
Елиминирането на ситаглиптин става основно чрез бъбречна екскреция и включва активна тубулна секреция. Ситаглиптин е субстрат на човешки транспортер на органични аниони
Характеристика при пациентите Фармакокинетиката на ситаглиптин е като цяло сходна при здрави индивиди и пациенти с диабет тип 2.
Бъбречно увреждане
Проведено е отворено проучване при еднократно приложение за оценка на фармакокинетиката на намалена доза ситаглиптин (50 mg) при пациенти с различна степен на хронично бъбречно увреждане в сравнение с нормални контролни индивиди. Проучването включва пациенти с бъбречно увреждане, класифицирани на базата на креатининовия клирънс като лека (50 до
< 80 ml/min), умерена (30 до < 50 ml/min) и тежка степен (< 30 ml/min), както и пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) на хемодиализа.
При пациентите с лека степен на бъбречно увреждане няма клинично значимо повишение на плазмената концентрация на ситаглиптин в сравнение с нормални здрави контролни индивиди.
Приблизително двукратно нарастване на плазмената AUC на ситаглиптин се наблюдава при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, а приблизително четирикратно нарастване има при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и при пациенти с ESRD на хемодиализа, в сравнение с нормални здрави контролни индивиди. Ситаглиптин се отстранява слабо при хемодиализа (13,5 % за 3- до
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата Januvia при пациенти с леко или средно тежко чернодробно увреждане (скор по
Пациенти в старческа възраст
Не се налага корекция на дозата в зависимост от възрастта. Възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин както е видно от данните от фармакокинетичен популационен анализ Фаза I и Фаза II. Индивидите в старческа възраст (65 до 80 години) имат приблизително 19 %
Педиатрична популация
Няма проучвания с Januvia при педиатрични пациенти.
Други характеристики на пациентите
Не се налага корекция на дозата в зависимост от пол, раса или индекс на телесна маса (BMI). Тези характеристики нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин според комбинирания анализ на фармакокинетичните данни от проучвания Фаза I и популационен фармакокинетичен анализ на данните от проучвания Фаза I и Фаза II.
5.3Предклинични данни за безопасност
Бъбречна и чернодробна токсичност се наблюдава при гризачи при стойности на системна експозиция 58 пъти
Ситаглиптин не е показал генотоксичност в хода на предклинични проучвания. Ситаглиптин не е бил канцерогенен за мишки. При плъхове има повишена честота на чернодробни аденоми и карциноми при нива на системна експозиция, 58 пъти
безопасност
Няма нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове получили ситаглиптин преди и по време на чифтосване.
При проучване върху
Проучванията върху репродуктивната токсичност показват наличието на свързана с лечението, леко увеличена честота на малформации на ребра на фетуса (липсващи, хипопластични и плаващи ребра) при поколението на плъхове при нива на системна експозиция повече от 29 пъти
повече от 29 пъти
6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката: микрокристална целулоза (E460)
калциев хидрогенфосфат, безводен (E341) кроскармелоза натрий (E468)
магнезиев стеарат (E470b) натриев стеарилфумарат
Филмово покритие: поли(винилов алкохол) макрогол 3350
талк (E553b)
титанов диоксид (E171) червен железен оксид (E172) жълт железен оксид (E172)
6.2Несъвместимости
Неприложимо
6.3Срок на годност
3 години
6.4Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5Вид и съдържание на опаковката
Непрозрачни блистери (PVC/PE/PVDC и алуминий). Опаковки с 14, 28, 30, 56, 84, 90 или 98 филмирани таблетки и 50 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Обединено кралство
8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/07/383/001
EU/1/07/383/002
EU/1/07/383/003
EU/1/07/383/004
EU/1/07/383/005
EU/1/07/383/006
EU/1/07/383/019
EU/1/07/383/020
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 21 март 2007 г.
Дата на последно подновяване: 23 февруари 2012 г.
10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Januvia 50 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа ситаглиптин фосфат монохидрат, еквивалентен на 50 mg ситаглиптин
(sitagliptin).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Кръгла, светлобежова филмирана таблетка с надпис “112” от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
При възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 Januvia е показан за подобряване на гликемичния контрол:
като монотерапия
при пациенти с незадоволителен контрол само чрез диета и упражнения и при които метформин е неподходящ поради противопоказания или непоносимост.
като двойна перорална терапия в комбинация с
метформин, когато с диета и упражнения, плюс прилаган самостоятелно, метформин не се постига задоволителен гликемичен контрол.
сулфонилурейно производно, когато с диета и упражнения, плюс максимална поносима доза сулфонилурейно производно самостоятелно, не се постига задоволителен гликемичен контрол и когато метформин е неподходящ поради противопоказания или нетолерантност.
пероксизомен
като тройна перорална терапия в комбинация с
сулфонилурейно производно и метформин, когато с диета и упражнения, плюс двойна терапия с тези лекарствени продукти, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
PPAR агонист и метформин, когато използването на PPAR агонист е подходящо и когато с диета и упражнения, плюс двойна терапия с тези лекарствени продукти, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
Januvia също е показан като допълнителна терапия към инсулин (със или без метформин), когато с диета и упражнения, плюс постоянна доза инсулин, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Дозата е 100 mg ситаглиптин един път дневно. Когато се използва в комбинация с метформин и/или PPAR агонист, дозата на метформин и/или PPAR агониста не трябва да се променя, като Januvia се прилага едновременно.
Когато Januvia се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин, може да се обмисли
Ако се пропусне доза Januvia, трябва да се вземе незабавно, когато пациентът се сети. В един и същи ден не трябва да се взема двойна доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Когато се обмисля използването на ситаглиптин в комбинация с друг антидиабетен лекарствен продукт, трябва да се проверят условията за използването му при пациенти с бъбречно увреждане.
При пациенти с лека форма на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] 50 ml/min), не се налага корекция на дозата.
При пациенти със средно тежка форма на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 30 до < 50 ml/min), дозата Januvia е 50 mg веднъж дневно.
При пациенти с тежка форма на бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) или с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), изискващи хемодиализа или перитонеална диализа, дозата Januvia е 25 mg веднъж дневно. Лечението може да бъде приложено независимо от времето за диализа.
Преди започване на лечението с Januvia и периодично след това се препоръчва оценка на бъбречната функция, тъй като е необходимо корекция на дозата на базата на бъбречната функция.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на прилаганата доза при пациенти с леко до средно тежко чернодробно увреждане. Januvia не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и следва да се подхожда внимателно (вж. точка 5.2).
Обаче, тъй като ситаглиптин се елиминира основно чрез бъбреците, не се очаква тежкото чернодробно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на ситаглиптин.
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата в съответствие с възрастта.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ситаглиптин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Januvia може да се приема със или без храна.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точки 4.4 и 4.8).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи
Januvia не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Остър панкреатит
Употребата на
Хипогликемия, когато се прилага в комбинация с други антихипергликемични лекарствени продукти
При клинични изпитвания, Januvia като монотерапия и като част от комбинирана терапия с лекарствени продукти, за които е известно, че не причиняват хипогликемия (напр. метформин и/или PPAR агонист), съобщените нива на хипогликемия при ситаглиптин са сходни с тези при пациенти получавали плацебо. Хипогликемия е наблюдавана, когато ситаглиптин е използван в комбинация с инсулин или сулфонилурейно производно. Следователно, за да се намали рискът от хипогликемия, трябва да се обмисли
(вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане Ситаглиптин се екскретира бъбречно. За да се достигнат плазмените концентрации на
ситаглиптин, подобни на тези при пациенти с нормална бъбречна функция, при пациенти със средно тежка и тежка форма на бъбречно увреждане се препоръчват
Когато се обмисля използването на ситаглиптин в комбинация с друг антидиабетен лекарствен продукт, трябва да се проверят условията за използването му при пациенти с бъбречно увреждане.
Реакции на свръхчувствителност Съобщени са постмаркетингови случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност при
пациенти, лекувани със ситаглиптин. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и екфолиативни състояния на кожата, включително синдром на
Булозен пемфигоид
При пациенти, приемащи
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху ситаглиптин Представените
взаимодействия с едновременно прилагани лекарствени продукти е нисък.
In vitro проучванията показват, че основният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 при участието и на CYP2C8. При пациенти с нормална бъбречна функция, метаболизмът, включително чрез CYP3A4, играе малка роля в клирънса на ситаглиптин. Метаболизмът може да играе
In vitro проучванията на транспорта показват, че ситаглиптин е субстрат на
Метформин: Едновременното, многократно приложение на доза от 1 000 mg метформин два пъти дневно с 50 mg ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2.
Циклоспорин: Проведено е проучване за оценка ефекта на циклоспорина, мощен инхибитор на
Ефекти на ситаглиптин върху други лекарствени продукти Дигоксин: Ситаглиптин има слаб ефект върху плазмената концентрация на дигоксин. След
прилагането на 0,25 mg дигоксин едновременно със 100 mg ситаглиптин дневно в продължение на 10 дни, плазмената AUC на дигоксин нараства средно с 11 %, а плазмената Cmax средно с
18 %. Не се препоръчва коригиране на дозата дигоксин. В същото време, пациентите с риск от дигоксинова токсичност трябва да бъдат под наблюдение за такава, когато ситаглиптин и дигоксин се прилагат едновременно.
In vitro данните показват, че ситаглиптин не потиска и не индуцира CYP450 изоензимите. В клинични проучвания ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин, глибурид, симвастатин, розиглитазон, варфарин или перорални контрацептиви, давайки in vivo данни за малка вероятност от предизвикване на взаимодействия със субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортер на органични катиони (OCT). Ситаглиптин може да бъде слаб инхибитор на
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ситаглиптин при бременни жени. Проучванията при
животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради липсата на данни при хора Januvia не трябва да се използва при бременност.
Кърмене Не е известно дали ситаглиптин се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват,
че ситаглиптин се екскретира в млякото. Januvia не трябва да се използва при кърмене.
Фертилитет Данните от проучвания при животни не предполагат влияние върху фертилитета на мъжки и
женски плъхове при лечение със ситаглиптин. Липсват данни при хора.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Januvia не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. В същото време при шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид, че са докладвани случаи на замайване и сънливост.
В допълнение, пациентите трябва да се предупреждават за риска от хипогликемия, когато Januvia се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност Съобщавани са сериозни нежелани реакции, включително панкреатит и реакции на
свръхчувствителност. Съобщавана е хипогликемия в комбинация със сулфонилурейно производно (4,7
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Нежеланите лекарствени реакцииса посочени
класификация и честота. По честота се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000)
и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Taблица 1. Честота на нежеланите реакции установени по време на плацебо- контролирани клинични проучвания при монотерапия със ситаглиптин и при постмаркетинговия опит
Нежелана реакция | Честота на нежеланата реакция |
|
|
Нарушения на имунната система |
|
реакции на свръхчувствителност, включително | С неизвестна честота |
анафилактични отговори*,† | |
|
|
Нарушения на метаболизма и храненето |
|
хипогликемия† | Чести |
|
|
Нарушения на нервната система |
|
главоболие | Чести |
замайване | Нечести |
|
|

Нежелана реакция |
| Честота на нежеланата реакция |
|
|
|
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения |
| |
интерстициална белодробна болест* |
| С неизвестна честота |
|
| |
| ||
запек |
| Нечести |
повръщане* |
| С неизвестна честота |
остър панкреатит*,†,‡ |
| С неизвестна честота |
фатален и нефатален хеморагичен и некротизиращ |
| С неизвестна честота |
панкреатит *,† |
| |
|
|
|
Нарушения на кожата и подкожната тъкан |
| |
пруритус* |
| Нечести |
ангиоедем*,† |
| С неизвестна честота |
обрив*,† |
| С неизвестна честота |
уртикария*,† |
| С неизвестна честота |
кожен васкулит*,† |
| С неизвестна честота |
eксфолиативни кожни заболявания, включително |
| С неизвестна честота |
синдром на |
|
|
булозен пемфигоид* |
| С неизвестна честота |
|
| |
Нарушения на | ||
артралгия* |
| С неизвестна честота |
миалгия* |
| С неизвестна честота |
болка в гърба* |
| С неизвестна честота |
артропатия* |
| С неизвестна честота |
|
|
|
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища |
| |
нарушена бъбречна функция* | С неизвестна честота | |
остра бъбречна недостатъчност* | С неизвестна честота |
*Нежеланите реакции са идентифицирани по време на постмаркетинговото наблюдение.
†Вижте точка 4.4.
‡ Вижте проучването за безопасност по отношение на
Описание на избрани нежелани реакции В допълнение към свързаните с лекарствения продукт нежелани реакции, описани
нежеланите реакции, съобщавани независимо от
Някои нежелани реакции са наблюдавани
Проучване за безопасност по отношение на
Изпитването, оценяващо

със 100 mg ситаглиптин дневно (или 50 mg дневно, ако изходните стойности на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) са ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2), и 7 339 пациенти на плацебо в
В
Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
4.9 Предозиране
При контролирани клинични изпитвания със здрави индивиди се прилагат еднократни дози до 800 mg ситаглиптин. Минимално повишение на QTc, което не се счита за клинично значимо, се наблюдава при едно проучване с доза от 800 mg ситаглиптин. Няма опит с дози над 800 mg при клинични проучвания. При проучвания Фаза І с многократно прилагане, няма свързани с дозата клинични нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при ситаглиптин с дози до 600 mg дневно за периоди до10 дни и 400 mg дневно за периоди до 28 дни.
В случай на предозиране е подходящо да се предприемат обикновените поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирания материал от
Ситаглиптин е слабо диализируем. При клинични проучвания приблизително 13,5 % от дозата се отстранява при продължаваща 3 до 4 часа хемодиализна сесия. При преценка за клинична необходимост може да се предприеме
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства, инхибитори на дипептидил пептидаза 4
Механизъм на действие
Januvia е от класа на пероралните антихипергликемични продукти, наречени дипептидил пептидаза 4
участваща във физиологичната регулация на глюкозната хомеостаза. Когато концентрациите на кръвната захар са нормални или повишени,
- Fosavance - Merck Sharp
- Isentress - Merck Sharp
- Zerbaxa - Merck Sharp
- Cancidas (caspofungin msd) - Merck Sharp
- Ristaben - Merck Sharp
лекарства с рецепта. Производител: "Merck Sharp "
При двудневно проучване на здрави лица, ситаглиптин, приложен самостоятелно, повишава активната
Клинична ефикасност и безопасност Като цяло, ситаглиптин подобрява гликемичния контрол, когато се използва като монотерапия
или в комбинирано лечение (вж. Таблица 2).
Проведени са две проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на ситаглиптин като монотерапия. Лечението със ситаглиптин в доза от 100 mg веднъж дневно като монотерапия дава значително подобрение по отношение на HbA1c, плазмена глюкоза на гладно (FPG), и ниво на глюкозата 2 часа след хранене (2 часа PPG), в сравнение с плацебо в две проучвания, едното с 18- и другото с
Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно осигурява значимо подобрение на гликемичните параметри в сравнение с плацебо при две
При
Таблица 2: Резултати за HbA1c при проучвания с
| Средни |
| Коригирана, спрямо плацебо, | ||
| стойности |
| |||
| Средна промяна спрямо | средна промяна спрямо | |||
Проучване | на изходно | ||||
изходно ниво HbA1c (%)† | изходно ниво HbA1c (%)† | ||||
| ниво HbA1c |
| (95 % CI) | ||
| (%) |
| |||
|
|
|
| ||
Проучвания с монотерапия |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
| ‡ | ||
веднъж дневно§ | 8,0 |
| |||
(N= 193) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Ситаглиптин 100 mg |
|
| ‡ | ||
веднъж дневно | 8,0 |
| |||
(N= 229) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Проучвания с комбинирано лечение |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,0 | ||||
добавен към фонова | |||||
терапия с метформин |
|
| |||
(N=453) |
|
|
|
|
| Средни |
| Коригирана, спрямо плацебо, | ||
| стойности |
| |||
| Средна промяна спрямо | средна промяна спрямо | |||
Проучване | на изходно | ||||
изходно ниво HbA1c (%)† | изходно ниво HbA1c (%)† | ||||
| ниво HbA1c |
| (95 % CI) | ||
| (%) |
| |||
|
|
|
| ||
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,1 | ||||
добавен към фонова | |||||
терапия с пиоглитазон |
|
| |||
(N=163) |
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,4 | ||||
добавен към фонова | |||||
терапия с глимепирид |
|
| |||
(N=102) |
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, |
|
| |||
добавен към фонова | 8,3 | ||||
терапия с глимепирид | |||||
|
| ||||
+ метформин |
|
|
|
| |
(N=115) |
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, |
|
|
|
| |
добавен към фонова |
|
|
|
| |
терапия с пиоглитазон |
|
| ‡ | ||
+ метформин# | 8,8 |
| |||
(N=152) | |||||
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Начално лечение (два |
|
|
|
| |
пъти дневно) : |
|
| |||
ситаглиптин 50 mg + | 8,8 | ||||
метформин 500 mg |
|
| |||
|
|
|
| ||
(N=183) |
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Начално лечение (два |
|
|
|
| |
пъти дневно) : | 8,8 | ||||
ситаглиптин 50 mg + | |||||
метформин 1 000 mg |
|
| |||
|
|
|
| ||
(N=178) |
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, |
| ||||
добавен към фонова | 8,7 | ||||
терапия с инсулин (+/- |
|
|
|
| |
метформин) |
|
|
|
| |
(N=305) |
|
|
|
|
* Популацията от всички лекувани пациенти
†
‡ p< 0.001 в сравнение с плацебо или плацебо + комбинирано лечение. § HbA1c (%) на
HbA1c (%) на
# HbA1c (%) на
¶
Намаляването на HbA1c от средното изходно ниво 7,2 % е
1,9 kg).
При проучване за сравняване ефикасността и безопасността от добавяне на ситаглиптин 100 mg веднъж дневно или глипизид (сулфонилурейно производно) при пациенти с неадекватен гликемичен контрол на монотерапия с метформин, ситаглиптин е подобен на глипизид по отношение намаляване на HbA1c. Средната доза на глипизид, използвана в сравнителната група е 10 mg на ден, като по време на проучването приблизително 40 % от пациентите са се нуждаели от доза 5 mg на ден. Обаче, в групата на ситаглиптин поради липса на ефикасност повече пациенти са прекъснали, отколкото в групата на глипизид. Пациенти, лекувани със ситаглиптин, показват значително средно понижение на телесното тегло спрямо изходното ниво в сравнение със значително повишение на теглото при пациенти, получаващи глипизид (- 1,5 срещу + 1,1 kg). В това проучване, отношението проинсулин към инсулин, което е маркер на ефективност на синтеза и освобождаване на инсулин, се подобрява при лечение със ситаглиптин и се влошава при лечение с глипизид. Честотата на хипогликемията в групата на ситаглиптин (4,9 %) е значително
При пациенти със средно тежка до тежка форма на бъбречно увреждане е проведено проучване, сравняващо ситаглиптин в доза от 25 mg или 50 mg веднъж дневно спрямо глипизид в доза от 2,5 mg до 20 mg/дневно. В това проучване са включени 423 пациенти с хронично бъбречно увреждане (изчислена степен на гломерулна филтрация < 50 ml/min). След 54 седмици, средното намаление на HbA1c спрямо изходното ниво е
Друго проучване, сравняващо ситаглиптин в доза от 25 mg веднъж дневно и глипизид в доза от 2,5 mg до 20 mg/дневно, е проведено при 129 пациенти с ESRD, които са на диализа. След
54 седмици, средното намаляване на HbA1c спрямо изходното ниво е
монотерапия при пациенти с нормална бъбречна функция. Няма значима разлика в честотата на хипогликемия между лекуваните групи (ситаглиптин 6,3 %; глипизид 10,8 %).
Вдруго проучване, включващо 91 пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min), безопасността и поносимостта на лечението със ситаглиптин в доза от 25 mg или 50 mg веднъж дневно като цяло са сходни с тези при плацебо.
Вдопълнение, след 12 седмици, средното намаление на HbA1с (ситаглиптин
TECOS е рандомизирано проучване при 14 671 пациенти в
< 50 ml/min/1,73 m2) или плацебо (7 339), добавени към обичайните грижи съгласно местните стандарти за HbA1c и
≥ 75 години и 3 324 пациенти с бъбречно увреждане (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
По време на проучването, общата изчислена средна разлика (SD) в стойностите на HbA1c между групите на ситаглиптин и плацебо е 0,29 % (0,01), 95 % CI
Първичната крайна точка по отношение на
След проследяване с медиана на продължителност от 3 години, ситаглиптин не повишава риска от големи нежелани
Таблица 3. Честоти на комбинирани
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо |
|
| ||
|
| Честота |
| Честота |
|
|
|
| на |
| на | Коефициент на |
|
|
| 100 паци |
| 100 паци | p- | |
|
| ентогоди |
| ентогоди | риска | стойнос |
| N (%) | ни* | N (%) | ни * | (95% CI) | т† |
Анализ в |
|
|
|
|
| |
Брой пациенти | 7 332 | 7 339 |
|
| ||
Първична съставна крайна |
|
|
|
|
|
|
точка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
нефатален миокарден инфаркт, |
|
|
|
|
|
|
нефатален инсулт или |
|
|
|
|
|
|
хоспитализация, поради |
|
|
|
|
|
|
нестабилна стенокардия) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 | <0,001 |
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо |
|
| ||
|
| Честота |
| Честота |
|
|
|
| на |
| на | Коефициент на |
|
|
| 100 паци |
| 100 паци | p- | |
|
| ентогоди |
| ентогоди | риска | стойнос |
| N (%) | ни* | N (%) | ни * | (95% CI) | т† |
Вторична съставна крайна |
|
|
|
|
|
|
точка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
нефатален миокарден инфаркт | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
или нефатален инсулт) | ||||||
Вторичен резултат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 | |
| ||||||
Всякакъв вид миокарден |
|
|
|
|
|
|
инфаркт (фатален и нефатален) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| ||||||
Всякакъв вид инсулт (фатален |
|
|
|
|
|
|
и нефатален) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| ||||||
Хоспитализация поради |
|
|
|
|
|
|
нестабилна стенокардия | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| ||||||
Смърт поради всякаква |
|
|
|
|
|
|
причина | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
Хоспитализация, поради |
|
|
|
|
|
|
сърдечна недостатъчност‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
|
* Честотата на 100 пациентогодини е изчислена като 100 × (общия брой пациенти с ≥ 1 събитие по време на допустимия период на експозиция спрямо общия брой пациентогодини на проследяване).
†Въз основа на модел на Cox, стратифициран по регион. За съставните крайни точки,
точки
‡ Анализът на хоспитализацията поради сърдечна недостатъчност е коригиран за анамнеза за сърдечна недостатъчност на изходно ниво.
Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от
проучванията с Januvia в една или повече подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение на 100 mg доза на здрави индивиди, ситаглиптин бързо се абсорбира, с достигане на върхови плазмени концентрации (медиана Tmax) 1 до 4 часа след дозирането, средна плазмена AUC на ситаглиптин 8,52 M•hr, Cmax 950 nM. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87 %. Тъй като приемането на ситаглиптин едновременно с богата на мазнини храна не повлиява фармакокинетиката, Januvia може да се прилага с или без храна.
Плазмената AUC на ситаглиптин се повишава по
Разпределение Средният обем на разпределение в стационарно състояние след еднократна интравенозно
приложена доза от 100 mg ситаглиптин на здрави индивиди е приблизително 198 литра. Фракцията ситаглиптин, обратимо свързана с плазмените протеини, е ниска (38 %).
Биотрансформация Ситаглиптин се елиминира основно непроменен с урината, а метаболизмът е второстепенен
път. Приблизително 79 % от ситаглиптин се екскретира непроменен в урината.
След перорална доза [14C]ситаглиптин, приблизително 16 % от радиоактивността се екскретира като метаболити на ситаглиптин. На ниво следи са установени шест метаболита, които не се очаква да допринасят за плазмената
In vitro данните показват, че ситаглиптин не е инхибитор на CYP изоензимите CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не е индуктор на CYP3A4 и CYP1A2.
Елиминиране
След приложение на перорална доза [14C]ситаглиптин на здрави индивиди, приблизително
100 % от приложената радиоактивност се елиминира с фекалиите (13 %) или урината (87 %) до една седмица след приложението на дозата. Привидният терминален t1/2 след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа. Ситаглиптин се натрупва само минимално при многократно прилагане. Бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.
Елиминирането на ситаглиптин става основно чрез бъбречна екскреция и включва активна тубулна секреция. Ситаглиптин е субстрат на човешки транспортер на органични аниони
Характеристика при пациентите Фармакокинетиката на ситаглиптин е като цяло сходна при здрави индивиди и пациенти с диабет тип 2.
Бъбречно увреждане
Проведено е отворено проучване при еднократно приложение за оценка на фармакокинетиката на намалена доза ситаглиптин (50 mg) при пациенти с различна степен на хронично бъбречно увреждане в сравнение с нормални контролни индивиди. Проучването включва пациенти с бъбречно увреждане, класифицирани на базата на креатининовия клирънс като лека (50 до
< 80 ml/min), умерена (30 до < 50 ml/min) и тежка степен (< 30 ml/min), както и пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) на хемодиализа.
При пациентите с лека степен на бъбречно увреждане няма клинично значимо повишение на плазмената концентрация на ситаглиптин в сравнение с нормални здрави контролни индивиди. Приблизително двукратно нарастване на плазмената AUC на ситаглиптин се наблюдава при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, а приблизително четирикратно нарастване
има при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и при пациенти с ESRD на хемодиализа, в сравнение с нормални здрави контролни индивиди. Ситаглиптин се отстранява слабо при хемодиализа (13,5 % за 3- до
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата Januvia при пациенти с леко или средно тежко чернодробно увреждане (скор по
Пациенти в старческа възраст
Не се налага корекция на дозата в зависимост от възрастта. Възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин както е видно от данните от фармакокинетичен популационен анализ Фаза I и Фаза II. Индивидите в старческа възраст (65 до 80 години) имат приблизително 19 %
Педиатрична популация
Няма проучвания с Januvia при педиатрични пациенти.
Други характеристики на пациентите
Не се налага корекция на дозата в зависимост от пол, раса или индекс на телесна маса (BMI). Тези характеристики нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин според комбинирания анализ на фармакокинетичните данни от проучвания Фаза I и популационен фармакокинетичен анализ на данните от проучвания Фаза I и Фаза II.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Бъбречна и чернодробна токсичност се наблюдава при гризачи при стойности на системна експозиция 58 пъти
Ситаглиптин не е показал генотоксичност в хода на предклинични проучвания. Ситаглиптин не е бил канцерогенен за мишки. При плъхове има повишена честота на чернодробни аденоми и карциноми при нива на системна експозиция, 58 пъти
Няма нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове получили ситаглиптин преди и по време на чифтосване.
При проучване върху
Проучванията върху репродуктивната токсичност показват наличието на свързана с лечението, леко увеличена честота на малформации на ребра на фетуса (липсващи, хипопластични и плаващи ребра) при поколението на плъхове при нива на системна експозиция повече от 29 пъти
повече от 29 пъти
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката: микрокристална целулоза (E460)
калциев хидрогенфосфат, безводен (E341) кроскармелоза натрий (E468)
магнезиев стеарат (E470b) натриев стеарилфумарат
Филмово покритие: поли(винилов алкохол) макрогол 3350
талк (E553b)
титанов диоксид (E171) червен железен оксид (E172) жълт железен оксид (E172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Непрозрачни блистери (PVC/PE/PVDC и алуминий). Опаковки с 14, 28, 30, 56, 84, 90 или 98 филмирани таблетки и 50 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Обединено кралство
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/07/383/007
EU/1/07/383/008
EU/1/07/383/009
EU/1/07/383/010
EU/1/07/383/011
EU/1/07/383/012
EU/1/07/383/021
EU/1/07/383/022
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 21 март 2007 г.
Дата на последно подновяване: 23 февруари 2012 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Januvia 100 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа ситаглиптин фосфат монохидрат, еквивалентен на 100 mg ситаглиптин
(sitagliptin).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Кръгла, бежова филмирана таблетка с надпис “277” от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
При възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 Januvia е показан за подобряване на гликемичния контрол:
като монотерапия
при пациенти с незадоволителен контрол само чрез диета и упражнения и при които метформин е неподходящ поради противопоказания или непоносимост.
като двойна перорална терапия в комбинация с
метформин, когато с диета и упражнения, плюс прилаган самостоятелно метформин, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
сулфонилурейно производно, когато с диета и упражнения, плюс максимална поносима доза сулфонилурейно производно самостоятелно, не се постига задоволителен гликемичен контрол и когато метформин е неподходящ поради противопоказания или нетолерантност.
пероксизомен
като тройна перорална терапия в комбинация с
сулфонилурейно производно и метформин, когато с диета и упражнения плюс двойна терапия с тези лекарствени продукти, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
PPAR агонист и метформин, когато използването на PPAR агонист е подходящо и когато с диета и упражнения, плюс двойна терапия с тези лекарствени продукти, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
Januvia също е показан като допълнителна терапия към инсулин (със или без метформин), когато с диета и упражнения, плюс постоянна доза инсулин, не се постига задоволителен гликемичен контрол.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Дозата е 100 mg ситаглиптин един път дневно. Когато се използва в комбинация с метформин и/или PPAR агонист, дозата на метформин и/или PPAR агониста не трябва да се променя, като Januvia се прилага едновременно.
Когато Januvia се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин, може да се обмисли
Ако се пропусне доза Januvia, трябва да се вземе незабавно, когато пациентът се сети. В един и същи ден не трябва да се взема двойна доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Когато се обмисля използването на ситаглиптин в комбинация с друг антидиабетен лекарствен продукт, трябва да се проверят условията за използването му при пациенти с бъбречно увреждане.
При пациенти с лека форма на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] 50 ml/min), не се налага корекция на дозата.
При пациенти със средно тежка форма на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 30 до < 50 ml/min), дозата Januvia е 50 mg веднъж дневно.
При пациенти с тежка форма на бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) или с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), изискващи хемодиализа или перитонеална диализа, дозата Januvia е 25 mg веднъж дневно. Лечението може да бъде приложено независимо от времето за диализа.
Преди започване на лечението с Januvia и периодично след това се препоръчва оценка на бъбречната функция, тъй като е необходимо корекция на дозата на базата на бъбречната функция.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на прилаганата доза при пациенти с леко до средно тежко чернодробно увреждане. Januvia не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и следва да се подхожда внимателно (вж. точка 5.2).
Обаче, тъй като ситаглиптин се елиминира основно чрез бъбреците, не се очаква тежкото чернодробно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на ситаглиптин.
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата в съответствие с възрастта.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ситаглиптин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Januvia може да се приема със или без храна.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точки 4.4 и 4.8).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи
Januvia не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Остър панкреатит
Употребата на
Хипогликемия, когато се прилага в комбинация с други антихипергликемични лекарствени продукти
При клинични изпитвания, Januvia като монотерапия и като част от комбинирана терапия с лекарствени продукти, за които е известно, че не причиняват хипогликемия (напр. метформин и/или PPAR агонист), съобщените нива на хипогликемия при ситаглиптин са сходни с тези при пациенти получавали плацебо. Хипогликемия е наблюдавана, когато ситаглиптин е използван в комбинация с инсулин или сулфонилурейно производно. Следователно, за да се намали рискът от хипогликемия, трябва да се обмисли
(вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане Ситаглиптин се екскретира бъбречно. За да се достигнат плазмените концентрации на
ситаглиптин, подобни на тези при пациенти с нормална бъбречна функция, при пациенти със средно тежка и тежка форма на бъбречно увреждане се препоръчват
- Ristfor - A10BH01
- Tesavel - A10BH01
- Ristaben - A10BH01
- Xelevia - A10BH01
лекарства с рецепта. ATC код: "A10BH01"
Когато се обмисля използването на ситаглиптин в комбинация с друг антидиабетен лекарствен продукт, трябва да се проверят условията за използването му при пациенти с бъбречно увреждане.
Реакции на свръхчувствителност Съобщени са постмаркетингови случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност при
пациенти, лекувани със ситаглиптин. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и екфолиативни състояния на кожата, включително синдром на
Булозен пемфигоид
При пациенти, приемащи
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху ситаглиптин Представените
взаимодействия с едновременно прилагани лекарствени продукти е нисък.
In vitro проучванията показват, че основният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 при участието и на CYP2C8. При пациенти с нормална бъбречна функция, метаболизмът, включително чрез CYP3A4, играе малка роля в клирънса на ситаглиптин. Метаболизмът може да играе
In vitro проучванията на транспорта показват, че ситаглиптин е субстрат на
Метформин: Едновременното, многократно приложение на доза от 1 000 mg метформин два пъти дневно с 50 mg ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2.
Циклоспорин: Проведено е проучване за оценка ефекта на циклоспорина, мощен инхибитор на
Ефекти на ситаглиптин върху други лекарствени продукти Дигоксин: Ситаглиптин има слаб ефект върху плазмената концентрация на дигоксин. След
прилагането на 0,25 mg дигоксин едновременно със 100 mg ситаглиптин дневно в продължение на 10 дни, плазмената AUC на дигоксин нараства средно с 11 %, а плазмената Cmax средно с
18 %. Не се препоръчва коригиране на дозата дигоксин. В същото време, пациентите с риск от дигоксинова токсичност трябва да бъдат под наблюдение за такава, когато ситаглиптин и дигоксин се прилагат едновременно.
In vitro данните показват, че ситаглиптин не потиска и не индуцира CYP450 изоензимите. В клинични проучвания ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин, глибурид, симвастатин, розиглитазон, варфарин или перорални контрацептиви, давайки in vivo данни за малка вероятност от предизвикване на взаимодействия със субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортер на органични катиони (OCT). Ситаглиптин може да бъде слаб инхибитор на
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност Няма достатъчно данни за употребата на ситаглиптин при бременни жени. Проучванията при
животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради липсата на данни при хора Januvia не трябва да се използва при бременност.
Кърмене Не е известно дали ситаглиптин се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват,
че ситаглиптин се екскретира в млякото. Januvia не трябва да се използва при кърмене.
Фертилитет Данните от проучвания при животни не предполагат влияние върху фертилитета на мъжки и
женски плъхове при лечение със ситаглиптин. Липсват данни при хора.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Januvia не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. В същото време при шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид, че са докладвани случаи на замайване и сънливост.
В допълнение, пациентите трябва да се предупреждават за риска от хипогликемия, когато Januvia се използва в комбинация със сулфонилурейно производно или с инсулин.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност Съобщавани са сериозни нежелани реакции, включително панкреатит и реакции на
свръхчувствителност. Съобщавана е хипогликемия в комбинация със сулфонилурейно производно (4,7
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Нежеланите лекарствени реакцииса посочени
класификация и честота. По честота се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000)
и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Taблица 1. Честота на нежеланите реакции установени по време на плацебо- контролирани клинични проучвания при монотерапия със ситаглиптин и при постмаркетинговия опит
Нежелана реакция | Честота на нежеланата реакция |
|
|
Нарушения на имунната система |
|
реакции на свръхчувствителност, включително | С неизвестна честота |
анафилактични отговори*,† | |
|
|
Нарушения на метаболизма и храненето |
|
хипогликемия† | Чести |
|
|
Нарушения на нервната система |
|
главоболие | Чести |
замайване | Нечести |
|
|

Нежелана реакция |
| Честота на нежеланата реакция |
|
|
|
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения |
| |
интерстициална белодробна болест* |
| С неизвестна честота |
|
| |
| ||
запек |
| Нечести |
повръщане* |
| С неизвестна честота |
остър панкреатит*,†,‡ |
| С неизвестна честота |
фатален и нефатален хеморагичен и некротизиращ |
| С неизвестна честота |
панкреатит *,† |
| |
|
|
|
Нарушения на кожата и подкожната тъкан |
| |
пруритус* |
| Нечести |
ангиоедем*,† |
| С неизвестна честота |
обрив*,† |
| С неизвестна честота |
уртикария*,† |
| С неизвестна честота |
кожен васкулит*,† |
| С неизвестна честота |
eксфолиативни кожни заболявания, включително |
| С неизвестна честота |
синдром на |
|
|
булозен пемфигоид* |
| С неизвестна честота |
|
| |
Нарушения на | ||
артралгия* |
| С неизвестна честота |
миалгия* |
| С неизвестна честота |
болка в гърба* |
| С неизвестна честота |
артропатия* |
| С неизвестна честота |
|
|
|
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища |
| |
нарушена бъбречна функция* | С неизвестна честота | |
остра бъбречна недостатъчност* | С неизвестна честота |
*Нежеланите реакции са идентифицирани по време на постмаркетинговото наблюдение.
†Вижте точка 4.4.
‡ Вижте проучването за безопасност по отношение на
Описание на избрани нежелани реакции В допълнение към свързаните с лекарствения продукт нежелани реакции, описани
нежеланите реакции, съобщавани независимо от
Някои нежелани реакции са наблюдавани
Проучване за безопасност по отношение на
Изпитването, оценяващо

със 100 mg ситаглиптин дневно (или 50 mg дневно, ако изходните стойности на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) са ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2), и 7 339 пациенти на плацебо в
В
Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
4.9 Предозиране
При контролирани клинични изпитвания със здрави индивиди се прилагат еднократни дози до 800 mg ситаглиптин. Минимално повишение на QTc, което не се счита за клинично значимо, се наблюдава при едно проучване с доза от 800 mg ситаглиптин. Няма опит с дози над 800 mg при клинични проучвания. При проучвания Фаза І с многократно прилагане, няма свързани с дозата клинични нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при ситаглиптин с дози до 600 mg дневно за периоди до10 дни и 400 mg дневно за периоди до 28 дни.
В случай на предозиране е подходящо да се предприемат обикновените поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирания материал от
Ситаглиптин е слабо диализируем. При клинични проучвания приблизително 13,5 % от дозата се отстранява при продължаваща 3 до 4 часа хемодиализна сесия. При преценка за клинична необходимост може да се предприеме
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства, инхибитори на дипептидил пептидаза 4
Механизъм на действие
Januvia е от класа на пероралните антихипергликемични продукти, наречени дипептидил пептидаза 4
участваща във физиологичната регулация на глюкозната хомеостаза. Когато концентрациите на кръвната захар са нормални или повишени,
При двудневно проучване на здрави лица, ситаглиптин, приложен самостоятелно, повишава активната
Клинична ефикасност и безопасност Като цяло, ситаглиптин подобрява гликемичния контрол, когато се използва като монотерапия
или в комбинирано лечение (вж. Таблица 2).
Проведени са две проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на ситаглиптин като монотерапия. Лечението със ситаглиптин в доза от 100 mg веднъж дневно като монотерапия дава значително подобрение по отношение на HbA1c, плазмена глюкоза на гладно (FPG), и ниво на глюкозата 2 часа след хранене (2 часа PPG), в сравнение с плацебо в две проучвания, едното с 18- и другото с
Ситаглиптин 100 mg веднъж дневно осигурява значимо подобрение на гликемичните параметри в сравнение с плацебо при две
При
Таблица 2: Резултати за HbA1c при проучвания с
| Средни |
| Коригирана, спрямо плацебо, | ||
| стойности |
| |||
| Средна промяна спрямо | средна промяна спрямо | |||
Проучване | на изходно | ||||
изходно ниво HbA1c (%)† | изходно ниво HbA1c (%)† | ||||
| ниво HbA1c |
| (95 % CI) | ||
| (%) |
| |||
|
|
|
| ||
Проучвания с монотерапия |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
| ‡ | ||
веднъж дневно§ | 8,0 |
| |||
(N= 193) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Ситаглиптин 100 mg |
|
| ‡ | ||
веднъж дневно | 8,0 |
| |||
(N= 229) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Проучвания с комбинирано лечение |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,0 | ||||
добавен към фонова | |||||
терапия с метформин |
|
| |||
(N=453) |
|
|
|
|
| Средни |
| Коригирана, спрямо плацебо, | |
| стойности |
| ||
| Средна промяна спрямо | средна промяна спрямо | ||
Проучване | на изходно | |||
изходно ниво HbA1c (%)† | изходно ниво HbA1c (%)† | |||
| ниво HbA1c |
| (95 % CI) | |
| (%) |
| ||
|
|
| ||
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,1 | |||
добавен към фонова | ||||
терапия с пиоглитазон |
|
| ||
(N=163) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, | 8,4 | |||
добавен към фонова | ||||
терапия с глимепирид |
|
| ||
(N=102) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, |
|
| ||
добавен към фонова | 8,3 | |||
терапия с глимепирид | ||||
|
| |||
+ метформин |
|
|
| |
(N=115) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, |
|
|
| |
добавен към фонова |
|
|
| |
терапия с пиоглитазон |
|
| ||
+ метформин# |
|
| ||
(N=152) | 8,8 | |||
|
|
|
| |
Начално лечение (два |
|
|
| |
пъти дневно) : |
|
| ||
ситаглиптин 50 mg + | 8,8 | |||
метформин 500 mg | ||||
|
| |||
(N=183) |
|
|
| |
|
|
|
| |
Начално лечение (два |
|
|
| |
пъти дневно) : | 8,8 | |||
ситаглиптин 50 mg + | ||||
метформин 1 000 mg |
|
| ||
|
|
| ||
(N=178) |
|
|
| |
Ситаглиптин 100 mg |
|
|
| |
веднъж дневно, |
| |||
добавен към фонова | 8,7 | |||
терапия с инсулин (+/- |
|
|
| |
метформин) |
|
|
| |
(N=305) |
|
|
|
* Популацията от всички лекувани пациенти
†
‡ p< 0.001 в сравнение с плацебо или плацебо + комбинирано лечение. § HbA1c (%) на
HbA1c (%) на
# HbA1c (%) на
¶
последните 4 месеца). Средната доза метформин е приблизително 1 900 mg на ден. Намаляването на HbA1c от средното изходно ниво 7,2 % е
1,9 kg).
При проучване за сравняване ефикасността и безопасността от добавяне на ситаглиптин 100 mg веднъж дневно или глипизид (сулфонилурейно производно) при пациенти с неадекватен гликемичен контрол на монотерапия с метформин, ситаглиптин е подобен на глипизид по отношение намаляване на HbA1c. Средната доза на глипизид, използвана в сравнителната група е 10 mg на ден, като по време на проучването приблизително 40 % от пациентите са се нуждаели от доза 5 mg на ден. Обаче, в групата на ситаглиптин поради липса на ефикасност повече пациенти са прекъснали, отколкото в групата на глипизид. Пациенти, лекувани със ситаглиптин, показват значително средно понижение на телесното тегло спрямо изходното ниво в сравнение със значително повишение на теглото при пациенти, получаващи глипизид (- 1,5 срещу + 1,1 kg). В това проучване, отношението проинсулин към инсулин, което е маркер на ефективност на синтеза и освобождаване на инсулин, се подобрява при лечение със ситаглиптин и се влошава при лечение с глипизид. Честотата на хипогликемията в групата на ситаглиптин (4,9 %) е значително
При пациенти със средно тежка до тежка форма на бъбречно увреждане е проведено проучване, сравняващо ситаглиптин в доза от 25 mg или 50 mg веднъж дневно спрямо глипизид в доза от 2,5 mg до 20 mg/дневно. В това проучване са включени 423 пациенти с хронично бъбречно увреждане (изчислена степен на гломерулна филтрация < 50 ml/min). След 54 седмици, средното намаление на HbA1c спрямо изходното ниво е
Друго проучване, сравняващо ситаглиптин в доза от 25 mg веднъж дневно и глипизид в доза от 2,5 mg до 20 mg/дневно е проведено при 129 пациенти с ESRD, които са на диализа. След
54 седмици, средното намаляване на HbA1c спрямо изходното ниво е
доза от 25 mg веднъж дневно е като цяло сходен с този, наблюдаван при други проучвания с монотерапия при пациенти с нормална бъбречна функция. Няма значима разлика в честотата на хипогликемия между лекуваните групи (ситаглиптин 6,3 %; глипизид 10,8 %).
Вдруго проучване, включващо 91 пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min), безопасността и поносимостта на лечението със ситаглиптин в доза от 25 mg или 50 mg веднъж дневно като цяло са сходни с тези при плацебо.
Вдопълнение, след 12 седмици, средното намаление на HbA1с (ситаглиптин
TECOS е рандомизирано проучване при 14 671 пациенти в
< 50 ml/min/1,73 m2) или плацебо (7 339), добавени към обичайните грижи съгласно местните стандарти за HbA1c и
≥ 75 години и 3 324 пациенти с бъбречно увреждане (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
По време на проучването, общата изчислена средна разлика (SD) в стойностите на HbA1c между групите на ситаглиптин и плацебо е 0,29 % (0,01), 95 % CI
Първичната крайна точка по отношение на
След проследяване с медиана на продължителност от 3 години, ситаглиптин не повишава риска от големи нежелани
Таблица 3. Честоти на комбинирани
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо |
|
| ||
|
| Честота |
| Честота |
|
|
|
| на |
| на | Коефициент на |
|
|
| 100 паци |
| 100 паци | p- | |
|
| ентогоди |
| ентогоди | риска | стойнос |
| N (%) | ни* | N (%) | ни * | (95% CI) | т† |
Анализ в |
|
|
|
|
| |
Брой пациенти | 7 332 | 7 339 |
|
| ||
Първична съставна крайна |
|
|
|
|
|
|
точка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
нефатален миокарден инфаркт, |
|
|
|
|
|
|
нефатален инсулт или |
|
|
|
|
|
|
хоспитализация, поради |
|
|
|
|
|
|
нестабилна стенокардия) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 | <0,001 |
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо |
|
| ||
|
| Честота |
| Честота |
|
|
|
| на |
| на | Коефициент на |
|
|
| 100 паци |
| 100 паци | p- | |
|
| ентогоди |
| ентогоди | риска | стойнос |
| N (%) | ни* | N (%) | ни * | (95% CI) | т† |
Вторична съставна крайна |
|
|
|
|
|
|
точка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
нефатален миокарден инфаркт |
|
|
|
|
|
|
или нефатален инсулт) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
Вторичен резултат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 | |
| ||||||
Всякакъв вид миокарден |
|
|
|
|
|
|
инфаркт (фатален и нефатален) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| ||||||
Всякакъв вид инсулт (фатален |
|
|
|
|
|
|
и нефатален) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| ||||||
Хоспитализация поради |
|
|
|
|
|
|
нестабилна стенокардия | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| ||||||
Смърт поради всякаква |
|
|
|
|
|
|
причина | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
Хоспитализация, поради |
|
|
|
|
|
|
сърдечна недостатъчност‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
|
* Честотата на 100 пациентогодини е изчислена като 100 × (общия брой пациенти с ≥ 1 събитие по време на допустимия период на експозиция спрямо общия брой пациентогодини на проследяване).
†Въз основа на модел на Cox, стратифициран по регион. За съставните крайни точки,
точки
‡ Анализът на хоспитализацията поради сърдечна недостатъчност е коригиран за анамнеза за сърдечна недостатъчност на изходно ниво.
Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от
проучванията с Januvia в една или повече подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение на 100 mg доза на здрави индивиди, ситаглиптин бързо се абсорбира, с достигане на върхови плазмени концентрации (медиана Tmax) 1 до 4 часа след дозирането, средна плазмена AUC на ситаглиптин 8,52 M•hr, Cmax 950 nM. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87 %. Тъй като приемането на ситаглиптин едновременно с богата на мазнини храна не повлиява фармакокинетиката, Januvia може да се прилага с или без храна.
Плазмената AUC на ситаглиптин се повишава по
Разпределение Средният обем на разпределение в стационарно състояние след еднократна интравенозно
приложена доза от 100 mg ситаглиптин на здрави индивиди е приблизително 198 литра. Фракцията ситаглиптин обратимо свързана с плазмените протеини, е ниска (38 %).
Биотрансформация Ситаглиптин се елиминира основно непроменен с урината, а метаболизмът е второстепенен
път. Приблизително 79 % от ситаглиптин се екскретира непроменен в урината.
След перорална доза [14C]ситаглиптин, приблизително 16 % от радиоактивността се екскретира като метаболити на ситаглиптин. На ниво следи са установени шест метаболита, които не се очаква да допринасят за плазмената
In vitro данните показват, че ситаглиптин не е инхибитор на CYP изоензимите CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не е индуктор на CYP3A4 и CYP1A2.
Елиминиране
След приложение на перорална доза [14C]ситаглиптин на здрави индивиди, приблизително
100 % от приложената радиоактивност се елиминира с фекалиите (13 %) или урината (87 %) до една седмица след приложението на дозата. Привидният терминален t1/2 след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа. Ситаглиптин се натрупва само минимално при многократно прилагане. Бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.
Елиминирането на ситаглиптин става основно чрез бъбречна екскреция и включва активна тубулна секреция. Ситаглиптин е субстрат на човешки транспортер на органични
Характеристика при пациентите Фармакокинетиката на ситаглиптин е като цяло сходна при здрави индивиди и пациенти с диабет тип 2.
Бъбречно увреждане
Проведено е отворено проучване при еднократно приложение за оценка на фармакокинетиката на намалена доза ситаглиптин (50 mg) при пациенти с различна степен на хронично бъбречно увреждане в сравнение с нормални контролни индивиди. Проучването включва пациенти с бъбречно увреждане, класифицирани на базата на креатининовия клирънс като лека (50 до
< 80 ml/min), умерена (30 до < 50 ml/min) и тежка степен (< 30 ml/min), както и пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) на хемодиализа.
При пациентите с лека степен на бъбречно увреждане няма клинично значимо повишение на плазмената концентрация на ситаглиптин в сравнение с нормални здрави контролни индивиди. Приблизително двукратно нарастване на плазмената AUC на ситаглиптин се наблюдава при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, а приблизително четирикратно нарастване
има при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и при пациенти с ESRD на хемодиализа, в сравнение с нормални здрави контролни индивиди. Ситаглиптин се отстранява слабо при хемодиализа (13,5 % за 3- до
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата Januvia при пациенти с леко или средно тежко чернодробно увреждане (скор по
Пациенти в старческа възраст
Не се налага корекция на дозата в зависимост от възрастта. Възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин както е видно от данните от фармакокинетичен популационен анализ Фаза I и Фаза II. Индивидите в старческа възраст (65 до 80 години) имат приблизително 19 %
Педиатрична популация
Няма проучвания с Januvia при педиатрични пациенти.
Други характеристики на пациентите
Не се налага корекция на дозата в зависимост от пол, раса или индекс на телесна маса (BMI). Тези характеристики нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин според комбинирания анализ на фармакокинетичните данни от проучвания Фаза I и популационен фармакокинетичен анализ на данните от проучвания Фаза I и Фаза II.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Бъбречна и чернодробна токсичност се наблюдава при гризачи при стойности на системна експозиция 58 пъти
Ситаглиптин не е показал генотоксичност в хода на предклинични проучвания. Ситаглиптин не е бил канцерогенен за мишки. При плъхове има повишена честота на чернодробни аденоми и карциноми при нива на системна експозиция, 58 пъти
Няма нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове получили ситаглиптин преди и по време на чифтосване.
При проучване върху
Проучванията върху репродуктивната токсичност показват наличието на свързана с лечението, леко увеличена честота на малформации на ребра на фетуса (липсващи, хипопластични и плаващи ребра) при поколението на плъхове при нива на системна експозиция повече от 29 пъти
повече от 29 пъти
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката: микрокристална целулоза (E460)
калциев хидрогенфосфат, безводен (E341) кроскармелоза натрий (E468)
магнезиев стеарат (E470b) натриев стеарилфумарат
Филмово покритие: поли(винилов алкохол) макрогол 3350
талк (E553b)
титанов диоксид (E171) червен железен оксид (E172) жълт железен оксид (E172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Непрозрачни блистери (PVC/PE/PVDC и алуминий). Опаковки с 14, 28, 30, 56, 84, 90 или 98 филмирани таблетки и 50 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Обединено кралство
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/07/383/013
EU/1/07/383/014
EU/1/07/383/015
EU/1/07/383/016
EU/1/07/383/017
EU/1/07/383/018
EU/1/07/383/023
EU/1/07/383/024
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 21 март 2007 г.
Дата на последно подновяване: 23 февруари 2012 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu.
.
Коментари