Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – кратка характеристика на продукта - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоKadcyla
ATC кодL01XC14
Веществоtrastuzumab emtansine
ПроизводителRoche Registration Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Kadcyla 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Kadcyla 160 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Флакон от 100 mg за еднократна употреба, съдържащ прах за концентрат за инфузионен разтвор, който след разтваряне доставя 5 ml от 20 mg/ml трастузумаб емтанзин (trastuzumab emtansine) (вж. точка 6.6).

Флакон от 160 mg за еднократна употреба, съдържащ прах за концентрат за инфузионен разтвор, след реконституиране доставя 8 ml от 20 mg/ml трастузумаб емтанзин (виж точка 6.6).

Трастузумаб емтанзин е конюгат антитяло-лекарство, който съдържа трастузумаб, хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произвеждано от култура от суспендирани клетки от бозайник (яйчник от китайски хамстер), ковалентно свързано с DM1, микротубулен инхибитор, чрез стабилния тиоетерен линкер MCC

(4-[N-малеимидометил] циклохексан-1-карбоксилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор

Бял до почти бял лиофилизиран прах

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Kadcyla, като самостоятелно средство, е показан за лечение на възрастни пациенти с HER2- положителен, неподходящ за резекция локално напреднал или метастазирал рак на гърдата, които преди това са получавали трастузумаб и таксан, отделно или в комбинация. Пациентите трябва:

да са получавали предшестваща терапия за локално напреднало или метастазирало заболяване или

да са развили рецидив на заболяването по време на или до шест месеца след завършване на адювантна терапия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Kadcyla трябва да се предписва само от лекар и да се прилага под наблюдението на медицински специалист с опит в лечението на пациенти с рак.

Пациентите, лекувани с трастузумаб емтанзин, трябва да имат HER2 положителен туморен статус, определен като скор 3 + посредством имунохистохимия (ИХХ), или съотношение от

≥ 2,0 с in situ хибридизация (ISH), оценено чрез in vitro диагностикум (ИВД), притежаващ CE марка. Ако не се разполага с ИВД с CE марка, HER2 статусът трябва да се оцени чрез алтернативен валидиран тест.

За да се предотвратят лекарствени грешки, важно е да се проверят етикетите на флаконите, за да е сигурно, че лекарственият продукт, който се приготвя и прилага, е Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не Herceptin (трастузумаб).

Дозировка

Препоръчваната доза трастузумаб емтанзин е 3,6 mg/kg телесно тегло, прилаган като интравенозна инфузия през 3 седмици (21-дневен цикъл). Пациентите трябва да се лекуват до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Началната доза трябва да се приложи като 90-минутна интравенозна инфузия. Пациентите трябва да се наблюдават по време на инфузията и в продължение на най-малко 90 минути след началната инфузия за треска, студени тръпки или други реакции, свързани с инфузията. По време на приложението мястото на инфузия трябва да бъде наблюдавано внимателно за възможна подкожна инфилтрация (вж. точка 4.8).

Ако предшестващата инфузия се понесе добре, последващите дози на трастузумаб емтанзин може да се прилагат като 30-минутни инфузии. Пациентите трябва да се наблюдават по време на инфузията и в продължение на най-малко 30 минути след нея.

Скоростта на инфузия на трастузумаб емтанзин трябва да се забави или вливането да се преустанови, ако пациентът развие симптоми, свързани с инфузията (вж. точки 4.4 и 4.8). Приложението на трастузумаб емтанзин трябва да се преустанови в случай на животозастрашаващи реакции към инфузията.

Трябва да се разполага с лекарствени продукти за лечение на алергични/анафилактични реакции към инфузията, както и с оборудване за спешни случаи, за незабавна употреба (вж. точка 4.4).

Забавяне или пропускане на доза

Ако планираната доза е пропусната, тя трябва да се приложи възможно най-скоро; да не се чака до следващия планиран цикъл. Графикът на приложение трябва да се коригира, за да се поддържа 3-седмичен интервал между дозите. Следващата доза трябва да се приложи в съответствие с препоръките за дозиране (вж. точка 4.2 Дозировка).

Изменение на дозата

Овладяването на симптомните нежелани реакции може да наложи временно прекъсване, намаление на дозата или преустановяване на лечението с Kadcyla според указанията, дадени в текста и в Таблици 1 до 5.

Дозата на Kadcyla не трябва да се повишава отново след като е била намалена.

Таблица 1 Схема на намаление на дозата

Схема на намаление на дозата

Доза за приложение

(Началната доза е 3,6 mg/kg)

 

Първо намаление на дозата

3 mg/kg

Второ намаление на дозата

2,4 mg/kg

Необходимост от по-нататъшно

Преустановете лечението

намаление на дозата

 

Таблица 2 Указания за изменение на дозата при повишени трансаминази (AST/ALT)

Степен 2

Степен 3

Степен 4

(> 2,5 до ≤ 5 ГГН)

(> 5 до ≤ 20 ГГН)

(> 20 ГГН)

Не е необходимо изменение

Не прилагайте трастузумаб

Преустановете

на дозата.

емтанзин до възстановяване на

приложението на

 

AST/ALT до степен ≤ 2 (>2,5 до

трастузумаб емтанзин

 

< 5 x ГГН) и след това намалете

 

 

дозата (вж. таблица 1).

 

ALT = аланин трансаминаза; AST = аспартат трансаминаза; ГГН = горна граница на нормата.

Таблица 3 Указания за изменение на дозата при хипербилирубинемия

Степен 2

Степен 3

Степен 4

(> 1,5 до ≤ 3 ГГН)

(> 3 до ≤ 10 ГГН)

(> 10 ГГН)

Не прилагайте трастузумаб

Не прилагайте трастузумаб

Преустановете

емтанзин до възстановяване

емтанзин до възстановяване на

приложението на

на общия билирубин до

общия билирубин до степен ≤ 1

трастузумаб емтанзин.

степен 1 (> ГГН до 1,5 x

(>ГГН до 1,5 x ГГН) и след това

 

ГГН). Не е необходимо

намалете дозата (вж. таблица 1).

 

изменение на дозата.

 

 

ГГН = горна граница на нормата.

 

 

Таблица 4 Указания за изменение на дозата при тромбоцитопения

Степен 3

Степен 4

(Тромбоцити: 25 000 до

(Тромбоцити: < 25 000/mm3)

< 50 000/mm3)

 

Не прилагайте трастузумаб

Не прилагайте трастузумаб

емтанзин до възстановяване на

емтанзин до възстановяване на

броя на тромбоцитите до

броя на тромбоцитите до

≤ степен 1 (напр. тромбоцити

степен 1 (напр. тромбоцити

≥ 75 000/mm3). Не е необходимо

≥ 75 000/mm3) и след това

изменение на дозата.

намалете дозата (вж. таблица 1).

Таблица 5 Изменение на дозите при левокамерна дисфункция

 

 

 

LVEF 40% до

LVEF 40% до

 

 

 

 

≤ 45% и

 

 

 

 

≤ 45% и

Симптомна

 

 

 

намаление с

LVEF< 40%

LVEF > 45%

 

намаление ≥ 10%

 

< 10% точки

ЗСН

 

 

 

точки от изходно

 

 

 

от изходно

 

 

 

 

ниво

 

 

 

 

ниво

 

 

 

 

 

 

Не прилагайте

Продължете

 

Продължете

Не прилагайте

Преустановете

трастузумаб

лечението с

 

лечението с

трастузумаб

приложението

емтанзин.

трастузумаб

 

трастузумаб

емтанзин.

на трастузумаб

 

емтанзин.

 

емтанзин.

 

емтанзин.

Повторете

 

 

Повторете

Повторете

 

оценката на

 

 

оценката на

оценката на LVEF

 

LVEF до

 

 

LVEF до

до 3 седмици. Ако

 

3 седмици. Ако

 

 

3 седмици.

LVEF не се е

 

LVEF < 40% се

 

 

 

възстановила до

 

потвърди,

 

 

 

10% точки от

 

преустановете

 

 

 

изходно ниво,

 

приложението

 

 

 

преустановете

 

на трастузумаб

 

 

 

приложението на

 

емтанзин.

 

 

 

трастузумаб

 

 

 

 

 

емтанзин.

 

LVEF = Левокамерна

фракция на изтласкване

 

 

 

 

Периферна невропатия

Приложението на трастузумаб емтанзин трябва временно да се преустанови при пациенти с периферна невропатия степен 3 или 4 до отзвучаване до ≤ степен 2. При повторно лечение може да се има предвид намаление на дозата според схемата за намаление на дозата (вж.

Таблица 1).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години. Няма достатъчно данни за установяване на безопасността и ефикасността при пациенти ≥ 75 години поради ограничени данни в тази подгрупа. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че възрастта няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на трастузумаб емтанзин (вж.

точки 5.1 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Евентуалната необходимост за коригиране на дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане не може да се определи поради недостатъчно данни и затова пациенти с тежко бъбречно увреждане трябва да се проследяват внимателно.

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на началната доза при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Трастузумаб емтанзин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Лечението на пациенти с чернодробно увреждане трябва да се извършва предпазливо поради известната хепатотоксичност, наблюдавана с трастузумаб емтанзин (вж. точка 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени, тъй като няма съответно приложение при педиатричната популация за показанието метастазирал рак на гърдата (МРГ).

Начин на приложение

Трастузумаб емтанзин трябва да се реконституира и разреди от медицински специалист и да се приложи като интравенозна инфузия. Той не трябва да се прилага струйно интравенозно или като болус инжекция.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За подобряване на проследимостта на биологичните лекарствени продукти търговското име и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се впишат (или посочат) в картона на пациента.

С оглед на предпазване от лекарствени грешки е важно да проверите етикетите на флаконите,за да се уверите, че лекарственият продукт, които ще се приготви и приложи е Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не Herceptin (трастузумаб).

Белодробна токсичност

По време на клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са съобщени случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ), включително пневмонит, понякога водещо до остър респираторен дистрес синдром или фатален изход (вж. точка 4.8). Признаците и симптомите включват диспнея, кашлица, умора и белодробни инфилтрати.

При пациенти, при които се установи ИББ или пневмонит, се препоръчва окончателно преустановяване на лечението с трастузумаб емтанзин.

Пациенти с диспнея в покой поради усложнения на напреднало злокачествено заболяване и съпътстващи заболявания може да бъдат изложени на повишен риск от белодробни събития.

Хепатотоксичност

По време на лечение с трастузумаб емтанзин в клиничните изпитвания е наблюдавана хепатотоксичност, предимно под формата на безсимптомно увеличение на концентрациите на серумните трансаминази (трансаминит степен 1-4 ) (вж. точка 4.8). Повишенията на трансаминазите обикновено са преходни с максимално повишение в ден 8 след приложение на терапията и последващо възстановяване до степен 1 или по-малка преди следващия цикъл. Наблюдаван е също кумулативен ефект върху трансаминазите (процентът на пациенти с отклонения в ALT/AST степен 1-2 се увеличава при последващите цикли).

В повечето случаи пациентите с повишени трансаминази се подобряват до степен 1 или до нормата до 30 дни от последната доза на трастузумаб емтанзин (вж. точка 4.8).

При пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин, са наблюдавани сериозни хепатобилиарни нарушения, включително нодуларна регенеративна хиперплазия (НРХ) на черния дроб, понякога с фатален изход, поради лекарство-индуцирано чернодробно увреждане. Наблюдаваните случаи може да бъдат объркани със съпътстващи заболявания и/или едновременно приложение на лекарствени продукти с известен хепатотоксичен потенциал.

Чернодробната функция трябва да се проследява преди започване на лечение и преди всяка доза. Пациенти с повишени нива на ALAT на изходно ниво (напр. поради чернодробни метастази) може да са предразположени към чернодробно увреждане с по-висок риск от

чернодробно събитие степен 3-5 или повишени нива на чернодробните функционални показатели. Намалението на дозите или преустановяване на лечението поради повишени серумни трансаминази и общ билирубин е уточнено в точка 4.2.

Установени са случаи на нодуларна регенеративна хиперплазия (НРХ) на черния дроб при чернодробни биопсии на пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин. НРХ е рядко чернодробно заболяване, характеризиращо се с широко разпространена доброкачествена трансформация на чернодробния паренхим в малки регенеративни нодули. НРХ може да доведе до нециротична портална хипертония. Диагнозата НРХ може да се потвърди само чрез хистопатология. НРХ трябва да се има предвид при всички пациенти с клинични симптоми на портална хипертония и/или цирозоподобна находка при компютърна томография (КТ) на черния дроб, но с нормални трансаминази и без други прояви на цироза. След диагностициране на НРХ лечението с трастузумаб емтанзин трябва да се преустанови окончателно.

Трастузумаб емтанзин не е проучван при пациенти със серумни трансаминази > 2,5 ГГН или общ билирубин > 1,5 ГГН преди започване на лечение. Лечението при пациенти със серумни

трансаминази > 3 ГГН и едновременно общ билирубин > 2 ГГН трябва да се преустанови окончателно. Лечението на пациенти с чернодробно увреждане трябва да се извършва предпазливо (вж. точки 4.2 и 5.2).

Левокамерна дисфункция

Пациентите, лекувани с трастузумаб емтанзин, са изложени на повишен риск от развитие на левокамерна дисфункция. При пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин, е наблюдавана левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) < 40% и поради това възникването на симптомна застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) представлява потенциален риск (вж. точка 4.8). Общите рискови фактори за сърдечно събитие и тези, идентифицирани при адювантни изпитвания при рак на гърдата с терапия с трастузумаб, включват напреднала възраст

(> 50 години), ниски стойности на LVEF на изходно ниво (< 55%), ниски нива на LVEF преди или след употреба на паклитаксел при адювантни условия, преди или при едновременна употреба на антихипертензивни лекарствени продукти, предшестваща терапия с антрациклин и висок ИТМ (> 25 kg/m2).

Стандартно изследване на сърдечната функция (ехокардиограма или MUGA сканиране) трябва да се извършва преди започване на терапията и на редовни интервали (напр. през три месеца)

по време на лечението. В клиничните изпитвания пациентите са имали LVEF ≥ 50% на изходно ниво. Пациенти с анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, анамнеза за миокарден инфаркт или нестабилна стенокардия до 6 месеца след рандомизирането или настояща диспнея при покой поради напреднало злокачествено заболяване са изключвани от клиничните изпитвания. При случаи на лявовентрикулна дисфункция приложението трябва да се отложи или лечението да се преустанови според нуждите (вж. точка 4.2).

Реакции, свързани с инфузията

Лечението с трастузумаб емтанзин не е проучвано при пациенти, при които трастузумаб е окончателно преустановен реакции, свързани с инфузията (РСИ). При тези пациенти лечение не се препоръчва. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции, свързани с инфузията, особено по време на първата инфузия.

Съобщава се за реакции, свързани с инфузията (поради освобождаване на цитокини), характеризиращи се с един или повече от следните симптоми: зачервяване на кожата, студени тръпки, пирексия, диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм и тахикардия. Обикновено тези симптоми не са тежки (виж точка 4.8). При повечето пациенти тези реакции отзвучават в продължение на няколко часа до ден след завършване на инфузията. Лечението трябва да се прекъсне при пациенти с тежки РСИ до отзвучаване на признаците и симптомите. Съображенията за подновяване на лечението трябва да се основават на клинична оценка на тежестта на реакцията. Лечението трябва да се преустанови окончателно в случай на животозастрашаваща реакция, свързана с инфузията (вж. точка 4.2).

Реакции на свръхчувствителност

Лечението с трастузумаб емтанзин не е проучвано при пациенти, при които трастузумаб е преустановен окончателно поради свръхчувствителност. При тези пациенти не се препоръчва лечение с трастузумаб емтанзин.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, които може да имат същите клинични прояви като РСИ. При клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са наблюдавани сериозни анафилактични реакции. Трябва да се разполага с лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и с оборудване за спешни случаи, за незабавна употреба. В случай на истинска реакция на свръхчувствителност (при която тежестта на реакцията се увеличава при последващи инфузии) лечението с трастузумаб емтанзин трябва да се преустанови окончателно.

Кръвоизлив

Съобщават се случаи на хеморагични събития при лечение с трастузумаб емтанзин, включително в централната нервна система, дихателната и храносмилателната система. Някои от тези събития на кървене, са завършили с летален изход. В някои от наблюдаваните случаи пациентите са имали тромбоцитопения или са получавали също и антикоагулантна или антитромбоцитна терапия. В други случаи не е имало известни допълнителни рискови фактори. Да се подхожда с внимание при употребата на такива средства и да се обмисли допълнително проследяване при съпътстваща употреба, ако е необходима от медицинска гледна точка.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения или намален брой тромбоцити често се съобщава при трастузумаб емтанзин и е най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението (вж. точка 4.8). При клиничните изпитвания честотата и тежестта на тромбоцитопения са били по-високи при пациенти от азиатски произход (вж. точка 4.8).

Препоръчва се проследяване на броя на тромбоцитите преди всяка доза трастузумаб емтанзин. Пациенти с тромбоцитопения (≤ 100 000/mm3) и пациенти на антикоагулантно лечение (напр. варфарин, хепарин, нискомолекулни хепарини) трябва да се проследяват внимателно по време на лечение с трастузумаб емтанзин. Трастузумаб емтанзин не е изследван при пациенти с брой на тромбоцитите ≤ 100 000/mm3 преди започване на лечение. При намаляване на броя на тромбоцитите до степен 3 или повече (< 50 000/mm3) не трябва да се прилага трастузумаб емтанзин до възстановяване на броя на тромбоцитите до степен 1 (≥ 75 000/mm3) (вж. точка 4.2).

Невротоксичност

При клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин се съобщава за периферна невропатия,

главно степен 1 и предимно сензорна. Пациенти с периферна невропатия степен ≥ 3 на изходно ниво са изключвани от клинични изпитвания. Лечението с трастузумаб емтанзин трябва временно да се преустанови при пациенти, получили периферна невропатия степен 3 или 4 до отзвучаване на симптомите или подобряването им до степен ≤ 2. Пациентите трябва непрекъснато да се проследяват клинично за признаци/симптоми на невротоксичност.

Съдържание на натрий в помощните вещества

Този лекарствен продукт съдържа под 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.e. той практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани формални проучвания за взаимодействията.

Изследванията на метаболизма in vitro върху човешки чернодробни микрозоми показват, че DM1, компонент на трастузумаб емтанзин, се метаболизира главно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP3A5. Едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр., кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир,

ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) с трастузумаб емтанзин трябва да се избягва поради потенциал за повишаване на експозицията и токсичността на DM1. Трябва да се помисли за употребата на алтернативен лекарствен продукт без или с минимален потенциал за инхибиране на CYP3A4. Ако едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 не може да се избегне, трябва да се помисли за отлагане на лечението с трастузумаб емтанзин до изчистването на мощните инхибитори на CYP3A4 от кръвообращението (приблизително 3 елиминационни полуживота на инхибиторите), когато е възможно. Ако се прилага едновременно мощен инхибитор на CYP3A4 и лечението с трастузумаб емтанзин не може да се отложи, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за нежелани реакции.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато получават трастузумаб емтанзин и в продължение на 7 месеца след последната доза трастузумаб емтанзин. Пациентите мъже и техните партньорки трябва също да прилагат ефективна контрацепция.

Бременност

Няма данни от употребата на трастузумаб емтанзин при бременни жени. Трастузумаб, компонент на трастузумаб емтанзин, може да предизвика фетално увреждане или смърт, когато се прилага на бременна жена. В постмаркетинговите условия се съобщава за случаи на олигохидрамнион, някои от които свързани с фатална белодробна хипоплазия, при бременни жени, получавали трастузумаб. Проучвания при животни с майтанзин, сродно химично съединение от същия клас на майтанзиноидите като DM1, показват, че се очаква DM1, цитотоксичният компонент на трастузумаб емтанзин, инхибиращ микротубулите, да бъде тератогенен и потенциално ембриотоксичен (вж. точка 5.3).

Приложение на трастузумаб емтанзин при бременни жени не се препоръчва и, преди да забременеят, жените трябва да бъдат информирани за възможността от увреждане на плода. Жените, които забременеят, трябва незабавно да се свържат със своя лекар. Ако бременна жена се лекува с трастузумаб емтанзин, препоръчва се внимателно наблюдение от мултидисциплинарен екип.

Кърмене

Не е известно дали трастузумаб емтанзин се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачетата, жените трябва да преустановят кърменето преди започване на лечение с трастузумаб емтанзин. Жените може да започнат да кърмят 7 месеца след завършване на лечението.

Фертилитет

Не са провеждани репродуктивни проучвания и проучвания за токсичност за развитието с трастузумаб емтанзин.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Трастузумаб емтанзин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Значението на съобщените нежелани реакции, като напр. умора, главоболие, замайване и замъглено зрение, за способността за шофиране и работа с машини не е известно. Пациентите, получили реакции, свързани с инфузията, трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на трастузумаб емтанзин е оценена в клинични изпитвания при 1871 пациенти с рак на гърдата . При тази пациентска популация:

най-честите сериозни НЛР (> 0.5% от пациентите) са кръвоизлив, пирексия, диспнея, мускулно-скелетна болка, тромбоцитопения, коремна болка и повръщане.

най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) (≥ 25%) с трастузумаб емтанзин са гадене, умора и главоболие. Повечето от съобщените НЛР са с тежест степен 1 или 2.

най-честите НЛР степен ≥ 3 (> 2%) според общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE) са тромбоцитопения, повишени трансаминази, анемия, неутропения, умора, хипокалиемия, мускулно-скелетна болка и кръвоизлив.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

НЛР при 1871 пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин, са представени в Таблица 6. НЛР по-долу са изброени по системо-органен клас (СОК) и категории за честота по MedDRA. Категориите за честота са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10),

нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота и СОК нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. При съобщаването на НЛР са използвани NCI-CTCAE за оценка на токсичността.

Таблица 6 Списък на НЛР при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин

Системо-органен клас

Много чести

Чести

Нечести

Инфекции и инфестации

Инфекция на

 

 

 

пикочните пътища

 

 

Нарушения на кръвта и

Тромбоцитопения,

Неутропения,

 

лимфната система

анемия

левкопения

 

Нарушения на имунната

 

Лекарствена

 

система

 

свръхчувствителност

 

 

 

 

 

Нарушения на

Хипокалиемия

 

 

метаболизма и храненето

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

Безсъние

 

 

 

 

 

 

Нарушения на нервната

Периферна

Замайване, дизгеузия,

 

система

невропатия,

нарушение на паметта

 

 

главоболие

 

 

Нарушения на очите

 

Сухота в очите,

 

 

 

конюнктивит,

 

 

 

замъглено зрение,

 

 

 

засилено

 

 

 

сълзоотделяне

 

Сърдечни нарушения

 

Левокамерна

 

 

 

дисфункция

 

 

 

 

 

Съдови нарушения

Кръвоизлив

Хипертония

 

Респираторни, гръдни и

Епистаксис,

 

Пневмонит

медиастинални нарушения

кашлица, диспнея

 

(ИББ)

 

Системо-органен клас

Много чести

Чести

Нечести

 

Стомашно-чревни

Стоматит, диария,

Диспепсия, кървене

 

 

нарушения

повръщане, гадене,

от венците

 

 

 

запек, сухота в

 

 

 

 

устата, коремна

 

 

 

 

болка

 

 

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

 

Хепатотоксич-

 

нарушения

 

 

ност,

 

 

 

 

чернодробна

 

 

 

 

недостатъчност,

 

 

 

 

нодуларна

 

 

 

 

регенеративна

 

 

 

 

хиперплазия,

 

 

 

 

портална

 

 

 

 

хипертония

 

Нарушения на кожата и

Обрив

Сърбеж, алопеция,

 

 

подкожната тъкан

 

нарушение на

 

 

 

 

ноктите, синдром на

 

 

 

 

палмарно-плантарна

 

 

 

 

еритродизестезия,

 

 

 

 

уртикария

 

 

Нарушения на мускулно-

Мускулно-скелетна

 

 

 

скелетната система и

болка, артралгия,

 

 

 

съединителната тъкан

миалгия

 

 

 

Общи нарушения и ефекти

Умора, пирексия,

Периферен оток

Екстравазация

 

на мястото на приложение

астения, студени

 

на мястото на

 

 

тръпки

 

инжектиране

 

Изследвания

Повишени

Повишена алкална

 

 

 

трансаминази

фосфатаза в кръвта

 

 

Наранявания, отравяния и

 

Реакции, свързани с

 

 

усложнения, възникнали в

 

инфузията

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

 

 

Повишени трансаминази (AST/ALT)

По време на лечението с трастузумаб емтанзин в клиничните изпитвания е наблюдавано повишение на серумните трансаминази (степен 1-4) (вж. точка 4.4). Повишението на трансаминазите обикновено е преходно. Наблюдаван е кумулативен ефект на трастузумаб емтанзин върху трансаминазите, като обикновено те се възстановяват при преустановяване на лечението. Повишени трансаминази се съобщават при 24,2% от пациентите в клиничните изпитвания. Повишение на AST и ALT степен 3 или 4 се съобщава съответно при 4,2% и 2,7% от пациентите и обикновено възниква през ранните цикли на лечение (1-6). По принцип, чернодробните събития степен ≥ 3 не са свързани с лош клиничен изход. Последващите стойности при проследяването показват тенденция към подобряване до граници, позволяващи на пациента да остане в клиничното изпитване и да продължи да получава изпитваното лекарство в същата или намалена доза. Не е наблюдавана връзка между експозицията на трастузумаб емтанзин (AUC), максималната серумна концентрация на трастузумаб емтанзин (Cmax), общата експозиция на трастузумаб (AUC) или Cmax на DM1 и повишението на трансаминазите. За изменение на дозите при поява на повишени трансаминази вижте точка 4.2

и 4.4.

Левокамерна дисфункция

Левокамерна дисфункция се съобщава при 2,2% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин. Повечето от събитията са безсимптомно понижение на LVEF степен 1 или 2. Събития степен 3 или 4 се съобщават при 0,4% от пациентите. Препоръчва се

допълнително проследяване на LVEF при пациенти с LVEF ≤ 45% (вж. Таблица 5 в точка 4.2 за конкретно изменение на дозите).

Реакции, свързани с инфузията

Реакциите, свързани с инфузията, се характеризират с един или повече от следните симптоми: зачервяване на кожата, студени тръпки, пирексия, диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм и тахикардия. Реакции, свързани с инфузията, се съобщават при 4,0% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин, като са съобщени шест събития степен 3 и нито едно събитие степен 4. Реакциите, свързани с инфузията, отзвучават за няколко часа до ден след прекратяване на инфузията. Не е наблюдавана връзка с дозата в клиничните изпитвания. За изменение на дозите при реакции, свързани с инфузията, вижте точки 4.2 и 4.4.

Реакции на свръхчувствителност

Свръхчувствителност се съобщава при 2,6% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин, като се съобщава едно събитие степен 3 и едно степен 4. Като цяло, повечето реакции на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест и отзвучават след лечение. За изменение на дозите при реакции на свръхчувствителност вижте точки 4.2 и 4.4.

Кръвоизлив

Тежки хеморагични събития (степен ≥ 3) са възникнали при 2,2 % от всички пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клинични изпитвания. В някои от наблюдаваните случаи пациентите са имали тромбоцитопения или са получавали също и антикоагулантна или антитромбоцитна терапия. В други случаи не е имало известни допълнителни рискови фактори. Наблюдавани са събития на кървене с летален изход.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения или намален брой тромбоцити се съобщава при 24,9% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин и тя е най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението (2,6%). Повечето от пациентите са имали събития степен 1 или 2 (≥ 50 000/mm3), като най-ниските стойности възникват към ден 8 и обикновено се подобряват до степен 0 или 1 (≥ 75 000/mm3) до следващата планирана доза. В клиничните изпитвания честотата и тежестта на тромбоцитопенията са по-високи при пациенти от азиатски произход. Независимо от расата, честотата на събития степен 3 или 4 (< 50 000/mm3) е 8,7% при пациентите, лекувани с трастузумаб емтанзин. За изменение на дозите при тромбоцитопения вижте точки 4.2 и 4.4.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имунен отговор към трастузумаб емтанзин. Общо 836 пациенти от шест клинични изпитвания са тествани в многобройни времеви точки за антитела към трастузумаб емтанзин. След приложението 5,3% (44/836) от тестваните пациенти са били положителни за антитрастузумаб емтанзин

антитела в една или повече времеви точки. Клиничното значение на антитрастузумаб емтанзин антителата още не е известно.

Екстравазация

В клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са наблюдавани реакции поради екстравазация. Тези реакции обикновено са леки или умерени и включват еритем, чувствителност, кожно дразнене, болка или подуване на мястото на инфузия. Тези реакции са наблюдавани по-често до 24 часа от инфузията. До този момент няма специално лечение при екстравазация на трастузумаб емтанзин.

Лабораторни отклонения

Таблица 7 показва лабораторните отклонения, наблюдавани при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клинично проучване TDM4370g/BO21977.

Таблица 7 Лабораторни отклонения, наблюдавани при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клиничното изпитване TDM4370g/BO21977

 

Трастузумаб емтанзин

 

Всички

 

 

Показател

степени (%)

Степен 3 (%)

Степен 4 (%)

Чернодробни

 

 

 

Повишен билирубин

< 1

Повишена AST

< 1

Повишена ALT

< 1

Хематологични

 

 

 

Понижени тромбоцити

Понижен хемоглобин

Понижени неутрофили

< 1

Калий

 

 

 

Намален калий

<1

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V

4.9Предозиране

Няма известен антидот при предозиране на трастузумаб емтанзин. В случай на предозиране пациента трябва да се наблюдава внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение. Съобщават се случаи на предозиране при лечение с трастузумаб емтанзин, най-често свързани с тромбоцитопения, и има един смъртен случай. При фаталния случай пациент неправилно е получил трастузумаб емтанзин 6 mg/kg и е починал приблизително 3 седмици след предозирането. Не е установена причинно-следствена връзка с трастузумаб емтанзин.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, моноклонално антитяло, ATC код: L01XC14

Механизъм на действие

Kadcyla, трастузумаб емтанзин, е прицелен към HER2 конюгат антитяло-лекарство, който съдържа хуманизиран анти-HER2 IgG1, трастузумаб, ковалентно свързан с микротубулния инхибитор DM1 (майтанзиново производно) чрез стабилния тиоетерен линкер MCC (4-[N-малеимидометил] циклохексан-1-карбоксилат). Емтанзин се отнася до комплекса MCC-DM1. Средно 3,5 DM1 молекули са конюгирани с всяка молекула трастузумаб.

Конюгирането на DM1 с трастузумаб придава селективност на цитотоксичното средство към HER2-свръхекспресиращите туморни клетки, като по този начин увеличава вътреклетъчното доставяне на DM1 директно до злокачествените клетки. След свързване с HER2, трастузумаб емтанзин се подлага на рецептор-медиирана интернализация и последващо лизозомно разграждане, водещо до освобождаване на DM1-съдържащи цитотоксични катаболити (предимно лизин-MCC-DM1).

Трастузумаб емтанзин притежава механизмите на действие на трастузумаб и DM1:

Както трастузумаб, трастузумаб емтанзин се свързва с домейн IV на екстрацелуларния домейн на HER2 (ECD), както и с Fcγ рецепторите и комплемент C1q. Освен това, както трастузумаб, трастузумаб емтанзин инхибира отделянето на HER2 ECD, инхибира сигнализирането по пътя на фосфатидилинозитол 3-киназата (PI3-K) и медиира антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC) в човешки клетки на рак на гърдата, които свръхекспресират HER2.

DM1, цитотоксичният компонент на трастузумаб емтанзин, се свързва с тубулин. Чрез инхибиране на полимеризацията на тубулин, както DM1, така и трастузумаб емтанзин, предизвикват спиране на развитието на клетките в G2/M фаза от клетъчния цикъл, което в края на краищата води до апоптозна клетъчна смърт. Резултатите от in vitro тестовете за цитотоксичност показват, че DM1 е 20-200 пъти по-мощен от таксаните и винка алкалоидите.

Предназначението на линкера MCC е ограничаване на системното освобождаване и увеличаване на прицелното доставяне на DM1, което се доказва чрез откриване на много ниски нива на свободен DM1 в плазмата.

Клинична ефикасност

TDM4370g/BO21977

Едно рандомизирано, многоцентрово, международно открито клинично изпитване фаза III е проведено при пациенти с HER2-положителен, неподходящ за резекция, локално напреднал рак на гърдата (ЛНРГ) или МРГ, които са получили предшестващо лечение с таксан и терапия, основана на трастузумаб, включително пациенти, които са получили предшестваща терапия с трастузумаб и таксан в адювантни условия и които са имали рецидив по време на или до шест месеца след завършване на адювантната терапия. Подходящи за включване са били само пациентите с функционален статус 0 или 1според Източната кооперативна група по онкология

(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG). Преди включването е било необходимо централно потвърждение на HER2-положителния статус с проби от тумора на гърдата, определен като скор 3 + чрез ИХХ, или генна амплификация чрез ISH. Характеристиките на пациентите и туморите на изходно ниво са добре балансирани между групите на лечение. Пациентите с лекувани мозъчни метастази са включвани, ако не се нуждаят от терапия за контрол на симптомите. При пациентите, рандомизирани на трастузумаб емтанзин, медианата на възрастта е 53 години, повечето болни са жени (99,8%), повечето са бели (72%) и 57% са имали заболяване, положително за естрогенни и/или прогестеронови рецептори. Клиничното изпитване сравнява безопасността и ефикасността на трастузумаб емтанзин с тези на лапатиниб плюс капецитабин. Общо 991 пациенти са рандомизирани да получават трастузумаб емтанзин или лапатиниб плюс капецитабин както следва:

Рамото с трастузумаб емтанзин: трастузумаб емтанзин 3,6 mg/kg интравенозно в продължение на 30-90 минути на Ден 1 от 21-дневен цикъл

Контролна група (лапатиниб плюс капецитабин): лапатиниб 1 250 mg/ден перорално веднъж дневно в 21-дневен цикъл плюс капецитабин 1 000 mg/m2 перорално два пъти дневно в Дни 1-14 от 21-дневен цикъл

Съставните първични крайни точки за ефикасност на клиничното изпитване са преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от независима комисия за оценка на данните (IRC) и обща преживяемост (ОП) (вж. Таблица 8 и Фигури 1 и 2).

Времето до прогресия на симптомите, определено чрез намаление от 5 точки в скора, получен от подскалата Индекс от резултатите от клинични проучвания при рак на гърдатаTrials (Outcome Index-Breast (TOI-B) на въпросника („Функционална оценка на терапията при рак на гърдата– най-добро качество на живот“ (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) (FACT-B QoL), също е оценявано по време на клиничното изпитване. Промяна от

5 точки в TOI-B се счита за клинично значима. Kadcyla удължава съобщеното от пациентите време до прогресия на симптомите със 7,1 месеца, срвванено с 4,6 месеца при контролното рамо (коефициент на риск 0,796 (0,667, 0,951); p-стойнос 0,0121). Данните са от отворено проучване и не могат да се направят категорични заключения.

Таблица 8 Обобщение на данните за ефикасност от клинично проучване

TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

Лапатиниб +

 

Трастузумаб

 

 

капецитабин

 

емтанзин

 

 

n = 496

 

n = 495

Първични крайни точки

 

 

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без прогресия (ПБП),

 

 

 

оценена чрез IRC

 

 

 

Брой (%) пациенти със събитие

304 (61,3%)

 

265 (53,5%)

 

 

 

 

 

Медиана на продължителност на

 

 

 

ПБП (месеци)

6,4

 

9,6

Коефициент на риск

 

 

 

(стратифициран*)

0,650

 

95% ДИ за коефициента на риск

(0,549, 0,771)

 

 

 

 

 

 

p-стойност (Log-rank тест,

 

 

 

стратифициран*)

< 0,0001

 

Обща преживяемост (ОП)**

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой (%) пациенти, които са

 

 

 

починали

182 (36,7%)

 

149 (30,1%)

Медиана на продължителност на

 

 

 

преживяемостта (месеци)

25,1

 

30,9

Коефициент на риск

 

 

 

(стратифициран*)

0,682

 

95% ДИ за коефициента на риск

(0,548, 0,849)

 

 

 

 

 

p-стойност (Log-rank тест*)

0,0006

 

 

 

 

 

 

Ключови вторични крайни точки

 

 

 

 

 

 

 

 

ПБП, оценена от изследователя

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой (%) пациенти със събитие

 

335 (67,5%)

 

287 (58,0%)

 

 

 

 

 

Медиана на продължителност на

 

 

 

 

ПБП (месеци)

 

5,8

 

9,4

Коефициент на риск (95% ДИ)

 

0,658 (0,560, 0,774)

 

 

 

 

p-стойност (Log-rank тест*)

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Лапатиниб +

 

Трастузумаб

 

 

капецитабин

 

емтанзин

 

 

n = 496

 

n = 495

Честота на обективен отговор (ЧОО)

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с измеримо заболяване

 

 

 

 

 

 

 

Брой пациенти с ОО (%)

 

120 (30,8%)

 

173 (43,6%)

 

 

 

 

Разлика (95% ДИ)

 

12,7% (6,0, 19,4)

 

 

 

 

p-стойност (хи квадрат тест на

 

 

0,0002

Mantel-Haenszel*)

 

 

 

 

Продължителност на обективния

 

 

 

 

отговор (месеци)

 

 

 

 

Брой пациенти с ОО

 

 

 

 

 

 

 

Медиана 95% ДИ

 

6,5 (5,5, 7,2)

 

12,6 (8,4, 20,8)

 

 

 

 

 

ОП: обща преживяемост; ПБП: преживяемост без прогресия; ЧОО: честота на обективен

отговор; ОО: обективен отговор; IRC: независима комисия; HR: коефициент на риск; ДИ: доверителен интервал

* Стратифициран по: географски регион (Съединени щати, Западна Европа, други), брой на предшестващи химиотерапевтични схеми на лечение за локално напреднало или метастазирало заболяване (0-1 срещу > 1), и висцерално срещу невисцерално заболяване.

** Междинният анализ на ОП е проведен при 331 наблюдавани събития. Тъй като границата за ефикасност при този анализ е премината, той се счита за окончателен анализ.

Полза от лечението е наблюдавана в подгрупата на пациентите, които са получили рецидив до 6 месеца след завършване на адювантното лечение и не са получавали предшестваща системна противоракова терапия при метастази (n=118); коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,51 (95% ДИ: 0,30, 0,85) и 0,61 (95% ДИ: 0,32, 1,16). Медианата на ПБП за групата с трастузумаб емтанзин е 10,8 месеца, а медианата на ОП не е достигната в сравнение с 5,7 месеца и 27,9 месеца съответно за групата с лапатиниб плюс капецитабин.

Фигура 1 Крива на Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия, оценена от независима комисия за оценка на данните (IRC)

Фигура 2 Крива на Kaplan-Meier на общата преживяемост

В клиничното изпитване TDM4370g/BO21977 е наблюдава последователна полза от лечението

страстузумаб емтанзин в повечето предварително определени оценявани подгрупи, което поддържа общия резултат. В подгрупата на пациентите със заболяване, отрицателно за

хормонални рецептори (n=426), коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,56 (95% ДИ: 0,44, 0,72) и 0,75 (95% ДИ: 0,54, 1,03). В подгрупата на пациентите със заболяване, положително за хормонални рецептори (n=545), коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,72 (95% ДИ: 0,58, 0,91) и 0,62 (95% ДИ: 0,46, 0,85).

Вподгрупата на пациентите с неизмеримо заболяване (n=205), основано на оценката на IRC, коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,91 (95% ДИ: 0,59, 1,42) и 0,96 (95% ДИ: 0,54, 1,68). Пациенти ≥ 65 годишна възраст (n=138 от двете рамена на лечение) коефициентът на риск за преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (ОП) са били респективно

1,06 (95% CI: 0,368, 1,66) и 1,05 (95% CI: 0,58, 1,91). При пациентите на възраст от 65 до

74 години (n=113), основано на оценката на IRC, коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,88 (95% ДИ: 0,53, 1,45) и 0,74 (95% ДИ: 0,37, 1,47). При пациентите на възраст 75 години или повече, основано на оценката на IRC, коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 3,51 (95% ДИ: 1,22, 10,13) и 3,45 (95% ДИ: 0,94, 12,65). В подгрупата на пациентите на 75 години или повече не е доказана полза по отношение на ПБП или ОП, но тя е твърде малка (n=25), за да се направят окончателни заключения.

Вописателния анализ, проследяващ общата преживяемост, коефициентът на риск е 0,75 (95% CI 0,64; 0,88). Медианата на продължителността на общата преживяемост е 29,9 месеца в рамото с трастузумаб емтанзин в сравнение с 25,9 месеца в рамото с лапатиниб плюс капецитабин. По време на описателния анализ проследяващ общата преживяемост общо 27,4% от пациентите са преминали от рамото с лапатиниб плюс капецитабин към рамото с трастузумаб емтанзин. В анализ на чувствителността, проверяващ пациентите по време на преминаването към алтернативното лечение, коефициентът на риск е 0,69 (95% CI 0,59; 0,82). Резултатите от този описателен проследяващ анализ съответстват на потвърдителния анализ на ОП.

TDM4450g

Едно рандомизирано, многоцентрово, открито клинично изпитване фаза II оценява ефектите на трастузумаб емтанзин в сравнение с трастузумаб плюс доцетаксел при пациенти с HER2-положителен МРГ, които не са получавали предшестваща химиотерапия за метастазирало заболяване. Пациентите са рандомизирани на трастузумаб емтанзин 3,6 mg/kg интравенозно през 3 седмици (n = 67) или трастузумаб 8 mg/kg интравенозна натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg интравенозно през 3 седмици плюс доцетаксел 75-100 mg/m2 интравенозно през 3 седмици (n = 70).

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от изследователя. Медиана на ПБП е 9,2 месеца в групата с трастузумаб плюс доцетаксел и 14,2 месеца в групата с трастузумаб емтанзин (коефициент на риск 0,59; p = 0,035) с медианно проследяване от приблизително 14 месеца в двете групи. Честотата на обективен отговор (ЧОО) е 58,0% при трастузумаб плюс доцетаксел и 64,2% при трастузумаб емтанзин. Медианната продължителност на отговор не е достигната при трастузумаб емтанзин срещу 9,5 месеца в контролната група.

TDM4374g

Едно открито клинично изпитване фаза II с една група оценява ефектите на трастузумаб емтанзин при пациенти с HER2-положителен неизлечим LABC или МРГ. Всички пациенти са лекувани преди това с HER2-насочени терапии (трастузумаб и лапатиниб) и химиотерапия (антрациклин, таксан и капецитабин) при неоадювантни, адювантни условия, локално напреднало или метастазирало заболяване. Медианният брой на противоракови средства, които пациентите са получили при всякакви условия е 8,5 (граници 5-19), а при метастазирало заболяване е 7,0 (граници 3-17), включително всички средства, предназначени за лечението на рака на гърдата.

Пациентите (n = 110) са получавали 3,6 mg/kg трастузумаб емтанзин интравенозно през 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Ключовите анализи за ефикасност са ЧОО въз основа на независим преглед на рентгенологичните данни и продължителност на обективния отговор. ЧОО е 32,7% (95% ДИ: 24,1, 42,1) n = 36 респонденти според прегледа на IRC и изследователите. Медианната продължителност на отговор според IRC не е достигната (95% ДИ, 4,6 месеца до невъзможно да се оцени).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с трастузумаб емтанзин във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (виж точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Трастузумаб емтанзин е прилаган интравенозно. Не са провеждани проучвания с други пътища на въвеждане.

Разпределение

Пациентите в TDM4370g/BO21977, които са получили 3,6 mg/kg трастузумаб емтанзин интравенозно през 3 седмици, са имали средна максимална серумна концентрация (Cmax) на

трастузумаб емтанзин 83,4 (± 16,5) g/mlml. Въз основа на популационния ФK анализ, след интравенозно приложение централният обем на разпределение на трастузумаб емтанзин е 3,13 L и се приближава до обема на плазмата.

Биотрансформация (трастузумаб емтанзин и DM1)

Очаква се, че трастузумаб емтанзин претърпява деконюгация и катаболизъм чрез протеолиза в клетъчните лизозоми.

Проучванията на метаболизма in vitro в човешки чернодробни микрозоми показва, че DM1, компонент на трастузумаб емтанзин с малка молекула, се метаболизира предимно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP3A5. DM1 не инхибира основните CYP450 ензими in vitro. В човешка плазма катаболитите на трастузумаб емтанзин MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 и DM1 се откриват в ниски нива. In vitro DM1 е субстрат на P-гликопротеина (P-gp).

Елиминиране

Въз основа на популационния фармакокинетичен (ФK) анализ, след интравенозно приложение на трастузумаб емтанзин при пациенти с HER2-положителен метастазирал рак на гърдата клирънсът на трастузумаб емтанзин е 0,68 L/ден, а елиминационният полуживот (t1/2) е приблизително 4 дни. Не е наблюдавано кумулиране на трастузумаб емтанзин след многократно приложение на интравенозна инфузия през 3 седмици.

Въз основа на популационния ФK анализ, телесното тегло, албуминът, сумата от най-дългите диаметри на таргетните лезии според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори

(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (RECIST), отделеният от HER2 екстрацелуларен домейн (ECD), концентрациите на трастузумаб на изходно ниво и аспартат аминотрансферазата (AST) са идентифицирани като статистически значими ковариати за ФК показатели на трастузумаб емтанзин. Степента на влияние на тези ковариати върху експозицията на трастузумаб емтанзин обаче показва, че е малко вероятно тези ковариати да имат някакъв клинично значим ефект върху експозицията на трастузумаб емтанзин. Освен това, експлораторен анализ показва, че влиянието на ковариатите (т.e. бъбречна функция, раса и възраст) върху фармакокинетиката на общия трастузумаб и DM1 е ограничено и не е клинично значимо. При неклиничните проучвания катаболитите на трастузумаб емтанзин, включително DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, се екскретират предимно в жлъчката с минимално елиминиране чрез урината.

Линейност/нелинейност Трастузумаб емтанзин, приложен интравенозно през 3 седмици, показва линейна ФК дозовия

диапазон от 2,4 до 4,8 mg/kg. Пациентите, които са получили дози по-малки или равни на 1,2 mg/kg, са имали по-бърз клирънс.

Пациенти в старческа възраст Популационният ФК анализ показва, че възрастта не повлиява ФК на трастузумаб емтанзин. Не

е наблюдавана значима разлика във ФК на трастузумаб емтанзин при пациентите < 65 години (n = 577), между 65-75 години (n = 78) и пациенти> 75 години (n = 16).

Бъбречно увреждане Не е провеждано формално ФК проучване при пациенти с бъбречно увреждане.

Популационният ФК анализ показва, че креатининовият клирънс не повлиява ФК на трастузумаб емтанзин. Фармакокинетиката на трастузумаб емтанзин при пациенти с леко

(креатининов клирънс CLcr 60 до 89 ml/min, n = 254) или умерено (CLcr 30 до 59 ml/min, n = 53)

бъбречно увреждане е подобна на тази при пациентите с нормална бъбречна функция

(CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Фармакокинетичните данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr 15 до 29 ml/min) са ограничени (n = 1), поради това не може да се направят препоръки за дозиране.

Чернодробно увреждане

Черният дроб е основният орган за елиминиране на DM1 и катаболитите, съдържащи DM1. Фармакокинетиката на трастузумаб емтанзин и катаболитите, съдържащи DM1, е оценявана след приложение на 3,6 mg/kg трастузумаб емтанзин при пациенти с метастазирал HER2+ рак на гърдата с нормална чернодробна функция (n=10), с лека (Child-Pugh A; n=10) и умерена степен (Child-Pugh B; n=8) на чернодробно увреждане.

-Плазмените концентрации на DM1 и на катаболитите, съдържащи DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), са ниски и сравними между пациентите със и без чернодробно увреждане.

-Системните експозиции (AUC) на трастузумаб емтанзин в Цикъл 1 при пациентите с лека и умерена степен на чернодробно увреждане са съответно приблизително с 38% и 67% по- ниски отколкото при пациентите с нормална чернодробна функция. Експозицията на трастузумаб емтанзин (AUC) в Цикъл 3 след многократно приложение при пациентите с лека или умерена чернодробна дисфункция е в границите, наблюдавани при пациентите с нормална чернодробна функция.

Трастузумаб емтанзин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане

(Child-Pugh клас C).

Други специални популации Популационният ФК анализ показва, че расата изглежда не повлиява ФК на трастузумаб

емтанзин. Тъй като повечето болни в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са жени, ефектът на пола върху ФК на трастузумаб емтанзин не е формално оценяван.

5.3Предклинични данни за безопасност

Токсикология и/или фармакология при животни

Приложението на трастузумаб емтанзин се понася добре от плъхове и маймуни съответно при

дози до 20 и 10 mg/kg, съответстващи на 2 040 g DM1/m2 и при двата вида, което е приблизително еквивалентно на клиничната доза трастузумаб емтанзин при пациенти. При GLP токсикологични проучвания, с изключение на необратима периферна аксонална токсичност

(наблюдавана само при маймуни при ≥ 10 mg/kg) и токсичност на репродуктивните органи (наблюдавана само при плъхове при 60 mg/kg), в двата животински модела е идентифицирана частично или напълно обратима дозозависима токсичност. Основните видове токсичност

включват токсичност за черния дроб (повишения на чернодробните ензими) при ≥ 20 mg/kg и ≥ 10 mg/kg, за костния мозък (намален брой тромбоцити и бели кръвни клетки)/хематологична

при ≥ 20 mg/kg и ≥ 10 mg/kg и за лимфоидните органи при ≥ 20 mg/kg и ≥ 3 mg/kg съответно при плъхове и маймуни.

Мутагенност

DM1 е анеугенен или кластогенен в in vivo костно-мозъчен микронуклеарен тест с единична доза при плъхове при експозиции, сравними със средните максимални концентрации на DM1, измерени при хора, на които е приложен трастузумаб емтанзин. DM1 не е мутагенен в in vitro бактериален тест за обратни мутации (Ames).

Увреждане на фертилитета и тератогенност

Не са провеждани насочени проучвания за фертилитета с трастузумаб емтанзин. Въз основа на резултатите от проучванията на общата токсичност при животни обаче може да се очакват нежелани ефекти върху фертилитета.

Не са провеждани насочени проучвания за ембрио-феталното развитие при животни с трастузумаб емтанзин. В клинични условия е идентифицирана токсичност за развитието при трастузумаб, въпреки че това не е било прогнозирано в предклиничната прогама. Освен това в неклиничните проучвания е установена токсичност за развитието при майтанзин, което показва, че DM1, инхибиращият микротубулите цитотоксичен майтанзиноиден компонент на трастузумаб емтанзин, по подобен начин ще бъде тератогенен и потенциално ембриотоксичен.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Янтарна киселина Натриев хидроксид Захароза Полисорбат 20

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Разтвор на глюкоза (5%) не трябва да се използва за реконституиране или разреждане, тъй като предизвиква агрегация на протеина.

6.3Срок на годност

3 години

Срок на годност на приготвения разтвор

Доказана е химична и физична стабилност на приготвения разтвор в периода на използване до 24 часа при 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използват незабавно, флаконите с приготвен разтвор може да се съхраняват до 24 часа при 2°C до 8°C, при условие че разтварянето е извършено при контролирани и валидирани асептични условия, и след това трябва да се изхвърлят.

Срок на годност на разредения разтвор

Приготвеният разтвор на Kadcyla, разреден в инфузионни сакове, съдържащи натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или инфузионен разтвор на натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%), е стабилен до 24 часа при 2°C до 8°C, при условие че е приготвен при контролирани и валидирани асептични условия. При съхранението може да се наблюдават видими частици, ако е разреден в 0,9% натриев хлорид (вж. точка 6.6).

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Kadcyla се доставя във флакони от стъкло тип І от 15 ml (100 mg) или 20 ml (160 mg), затворени със запушалка от сива бутилова гума, ламинирана с филм от флуоро-смола, и запечатани с алуминиева обкатка с бяло или лилаво пластмасово отчупващо се капаче.

Опаковка по 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Трябва да се използва подходяща асептична техника. Трябва да се използват подходящи процедури за приготвяне на химиотерапевтични лекарствени продукти.

Приготвеният разтвор Кadcyla трябва да се разреди в инфузионни сакове от поливинил хлорид (PVC) или полиолефин без латекс и PVC.

При инфузията трябва да се използва in-line полиетерсулфонен (PES) филтър 0,20 или

0,22 микрона, когато инфузионният концентрат е разреден с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

За да се предотвратят лекарствени грешки, важно е да се проверят етикетите на флаконите, за да е сигурно, че лекарственият продукт, който се приготвя и прилага, е Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не Herceptin (трастузумаб).

Указания за разтваряне

Флакон от 100 mg трастузумаб емтанзин: Със стерилна спринцовка бавно инжектирайте 5 ml стерилна вода за инжекции във флакона.

Флакон от 160 mg трастузумаб емтанзин: Със стерилна спринцовка бавно инжектирайте 8 ml стерилна вода за инжекции във флакона.

Леко завъртете флакона до пълно разтваряне. Не разклащайте.

Преди приложение приготвеният разтвор трябва да се инспектира визуално за наличие на видими частици и промяна в цвета. Приготвеният разтвор трябва да бъде без видими частици, бистър до слабо опалесцентен. Приготвеният разтвор трябва да бъде безцветен до бледокафяв. Да не се използва, ако приготвеният разтвор съдържа видими частици или е мътен или с променен цвят.

Указания за разреждане

Определете обема на необходимия приготвен разтвор въз основа на доза от 3,6 mg трастузумаб емтанзин/kg телесно тегло (вж. точка 4.2):

Обем (ml) = Обща доза за приложение (телесно тегло (kg) x доза (mg/kg))

20 (mg/ml, концентрация на приготвения разтвор)

Подходящото количество разтвор трябва да се изтегли от флакона и да се прибави към инфузионния сак, съдържащ 250 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) или инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Не трябва да се използва разтвор на глюкоза (5%) (вж. точка 6.2). Инфузионен разтвор на натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) може да се използва без 0,20 или 0,22 μm in-line полиетерсулфонен (PES) филтър. Ако за инфузията се използва инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), необходим е in-line

полиетерсулфонен (PES) филтър 0,20 или 0,22 микрона. След като се приготви, инфузията трябва да се приложи незабавно. Инфузията не трябва да се замразява или разклаща по време на съхранението.

Изхвърляне

Разтвореният продукт не съдържа консерванти и е предназначен само за еднократна употреба. Изхвърлете неизползваното количество.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 ноември 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта