Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – кратка характеристика на продукта - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоKaletra
ATC кодJ05AR10
Веществоlopinavir / ritonavir
ПроизводителAbbVie Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml перорален разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки 1 ml от пероралния разтвор Kaletra съдържат 80 mg лопинавир (lopinavir), съвместно с 20 mg ритонавир (ritonavir) като фармакокинетичен eнхансер.

Помощни вещества с известно действие:

Всеки 1 ml съдържа 356,3 mg алкохол (42,4% v/v), 168,6 mg нишестен сироп с високо съдържание на фруктоза, 152,7 mg пропиленгликол (15,3 % w/v) (вж. точка 4.3), 10,2 mg макроголглицерол хидроксистеарат 40 и 4,1 mg ацесулфам калий (вж. точка 4.4).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор

Разтворът има бледожълт до златист цвят.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Kaletra е показана, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) възрастни, юноши и деца над 2-годишна възраст.

Изборът на Kaletra за лечение на HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани вече с протеазни инхибитори, е необходимо да бъде базиран на изследване на индивидуалната вирусна резистентност и на историята на лечение на пациентите (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Kaletra трябва да се назначава от лекари, които имат опит в лечението на инфекцията с HIV.

Дозировка

Възрастни и юноши

Препоръчителната доза Kaletra e 5 ml перорален разтвор (400/100 mg), два пъти дневно по време на хранене.

Педиатрична популация (2-годишни и над 2-годишна възраст)

Препоръчителната дозировка е Kaletra 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно по време на хранене до максимална доза 400/100 mg два пъти дневно. Дозировката 230/57,5 mg/m2 може да се окаже недостатъчна при някои деца, когато се прилага едновременно с невирапин или ефавиренц. При подобни пациенти трябва да се обмисли повишение на дозата на Kaletra до 300/75 mg/m2. Ако се дозирa въз основа на телесното тегло, то за пациенти с тегло по-високо или равно на 15 kg (до 40 kg), е 10/2,5 mg/kg два пъти дневно, в случай че Kaletra не се прилага едновременно с невирапин или ефавиренц. Дозите трябва да се приемат с помощта на калибрована дозираща спринцовка за перорално приложение.

Пероралният разтвор е препоръчителен избор за най-точно дозиране при деца на база на телесна повърхност. Преценено е обаче, че е необходимо при деца, тежащи по-малко от 40 kg и телесна повърхност между 0,5 и 1,4 m2 и способни да преглъщат таблетки, да се премине към твърда перорална дозировка, може да се прилага Kaletra 100 mg/25 mg таблетки. Дозата за възрастни (400/100 mg два пъти дневно) може да се прилага при деца 40 kg и повече или телесна повърхност повече от 1,4 m2. Kaletra таблетки се прилагат перорално и трябва да се поглъщат цели, без да се дъвчат, чупят или смачкват. Моля обърнете се за справка към кратката характеристика на продукта Kaletra 100 mg/25 mg филмирани таблетки.

Следващите таблици съдържат указания за дозиране на Kaletra перорален разтвор въз основа на телесното тегло и ТП.

Указания за дозиране в педиатрията въз основа на телесното тегло*

Телесно тегло (kg)

 

Доза за всеки прием при двукратно

 

 

 

 

 

прилагане на пероралния разтвор

 

 

 

 

(доза в mg/kg)

≥ 15 до 40 kg

 

10/2,5 mg/kg

 

*препоръките за дозиране въз

основа на телесното тегло са базирани на ограничени

данни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Указания за дозиране в педиатрията за доза

 

230/57,5 mg/m2

 

Телесна

 

Двукратна дневна доза на

 

повърхност* (m2)

 

пероралния разтвор (доза в

 

 

 

 

mg)

 

0,25

 

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

 

0,40

 

 

1,2 ml (96/24 mg)

 

 

0,50

 

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

 

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

 

0,80

 

 

2,3 ml (184/46 mg)

 

 

1,00

 

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

 

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

 

1,3

 

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

 

1,4

 

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

 

1,5

 

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

 

1,7

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

 

 

*Телесната повърхност може да бъде изчислена по следната формула:

Телесна повърхност (m2) = √ (ръст (cm) X телесно тегло (kg) / 3 600)

Деца под 2-годишна възраст

Безопасността и ефикасността на Kaletra при деца под 2-годишна възраст все още не е установена. Текущи налични данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировка не може да се направят. Трябва да бъде взето под внимание общото количество на алкохол и пропилен гликол във всички лекарствени продукти, включително и Kaletra перорален разтвор, които се дават на деца, за да се избегне токсичност от тези помощни вещества (вж. точка 4.4)

Чернодробни увреждания

При инфектирани с HIV пациенти с леки до умерени чернодробни увреждания e наблюдавано повишение на експозицията към лопинавир от приблизително 30%, но не се очаква да е от клинично значение (вж. точка 5.2). Няма данни за пациенти с тежки чернодробни увреждания. Kaletra не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Бъбречни увреждания

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.

Начин на приложение

Kaletra се прилага перорално и трябва винаги да се приема с храна (вж. точка 5.2)

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества.

Тежка чернодробна недостатъчност.

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, и единият, и другият от които са инхибитори на CYP3А изоформата на Р450. Kaletra не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, чиито клирънс е зависим в голяма степен от CYP3A и за които повишените плазмени нива са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи състояния. Тези лекарствени продукти включват:

Клас на

Лекарствени

 

Обосновка

лекарствения

продукти в класа

 

 

 

 

 

продукт

 

 

 

 

 

 

Повишени нива на съпътствуващи лекарствени продукти

 

 

 

 

Алфа1-

Алфузозин

 

Повишени плазмени концетрации на

адренорецепторни

 

 

алфузозин, което може да доведе до тежка

антагонисти

 

 

хипотония. Едновременното приложение

 

 

 

със алфузозин е противопоказано (вж. точка

 

 

 

4.5).

Антистенокардни

Ранолазин

 

Повишени плазмени концентрации на

 

 

 

ранолазин, което може да повиши риска от

 

 

 

сериозни и/или животозастрашаващи

 

 

 

реакции (вж. точка 4.5).

Антиаритмици

Амиодарон,

 

Повишени плазмени концетрации на

 

дронедарон

 

амиодарон и дронедарон. Следователно

 

 

 

рискът от аритмии или други сериозни

 

 

 

нежелани реакции.се повишава.

Антибиотици

Фузидова киселина

 

Повишени плазмени концетрации на

 

 

 

фузидова киселина. Едновременното

 

 

 

приложение с фузидова киселина е

 

 

 

противопоказано при дерматологични

 

 

 

инфекции. (вж. точка 4.5).

Антиподагрозни

Колхицин

 

Повишени плазмени концетрации на

 

 

 

колхицин. Риск от сериозни и/или

 

 

 

животозастрашаващи реакции при пациенти

 

 

 

с бъбречни и/или чернодробни нарушения

 

 

 

(вж. точки 4.4 и 4.5).

Антихистамини

Астемизол,

 

Повишени плазмени концетрации на

 

терфенадин

 

астемизол и терфенадин. Следователно,

 

 

 

рискът от сериозни аритмии от тези средства

 

 

 

се увеличава.

 

 

Антипсихотици/

Луразидон

Повишени плазмени концентрации на

Невролептици

 

луразидон, което може да повиши риска от

 

 

сериозни и/или животозастрашаващи

 

 

реакции (вж. точка 4.5).

 

Пимозид

Повишени плазмени концетрации на

 

 

пимозид. Следователно, рискът от сериозни

 

 

хематологични отклонения или други

 

 

сериозни нежелани ефекти от това средство

 

 

се увеличава.

 

Кветиапин

Повишени плазмени концентрации на

 

 

кветиапин, което може да доведе до кома.

 

 

Едновременното приложение с кветиапин е

 

 

противопоказано (вж. точка 4.5).

Ерго алкалоиди

Дихидроерготамин,

Повишени плазмени концетрации на ерго

 

ергоновин,

дериватите води до остра ерго токсичност,

 

ерготамин,

включваща вазоспазъм и исхемия.

 

метилергоновин

 

Средства

Цизаприд

Повишени плазмени концетрации на

стимулиращи

 

цизаприд. Следователно, рискът от

перисталтиката

 

сериозни аритмии от това средство се

 

 

повишава.

HMG Co-A

Ловастатин,

Повишени плазмени концетрации на

редуктазни

симвастатин

ловастатин и симвастатин. Следователно

инхибитори

 

рискът от миопатия, включително

 

 

рабдомиолиза се увеличава (вж. точка 4.5).

Фосфодиестеразни

Аванафил

Повишени плазмени концетрации на

инхибитори (PDE5)

 

аванафил (вж. точки 4.4 и 4.5)

 

Силденафил

Когато се прилага за лечение само на

 

 

пулмонална артериална хипертония (ПАХ) е

 

 

противопоказан. Повишени плазмени

 

 

концетрации на силденафил. Следователно,

 

 

рискът от свързани със силденафил

 

 

нежелани събития (което включва

 

 

хипотония и синкоп) се увеличава. Вижте

 

 

точка 4.4 и точка 4.5 за едновременно

 

 

приложение на силденафил при пациенти с

 

 

еректилна дисфункция.

 

Варденафил

Повишени плазмени концетрации на

 

 

варденафил (вж. точки 4.4 и 4.5)

Седативи/хипнотици

Перорален

Повишени плазмени концетрации на

 

мидазолам, триазолам

перорален мидазолам и триазолам.

 

 

Следователно, рискът от прекомерна

 

 

седация и респираторна депресия от тези

 

 

средства се увеличава. За повишено

 

 

внимание при парентерално приложение на

 

 

мидазолам вижте точка 4.5.

Намалени нива на лекарствения продукт лопинавир/ритонавир

 

 

 

Растителни

Жълт кантарион

Растителни продукти, съдържащи жълт

продукти

 

кантарион (Hypericum perforatum) поради

 

 

риск от намалени плазмени концентрации и

 

 

намалени клинични ефекти на лопинавир и

 

 

ритонавир (вж. точка 4.5).

Пероралният разтвор Kaletra е противопоказан при деца под 2-годишна възраст, бременни жени, пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност и пациенти, лекувани с

дисулфирам или метронидазол поради потенциален риск от токсичност на помощното вещество пропиленгликол (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробни увреждания

Не са установени безопасността и ефективността на Kaletra при пациенти със съпътстващи значителни подлежащи чернодробни нарушения. Kaletra е противопоказана при пациенти с тежки чернодробни увреждания (вж. точка 4.3). Пациенти с хроничен хепатит В или С, лекувани с комбинирано антиретровирусно лечение са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, отнесете се към съответната кратка характеристика на тези лекарствени продукти.

По време на комбинираното антиретровирусно лечение, пациентите с предшестващо нарушение на чернодробната функция, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на чернодробните функционални отклонения и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. При такива пациенти, ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се има предвид прекъсване или преустановяване на лечението.

Повишени трансаминази със или без повишени нива на билирубин са били съобщавани при HIV-1 моно-инфектирани и при индивиди, третирани с цел постекспозиционна профилактика до 7 дни след започване на лопинавир/ритонавир заедно с други антиретровирусни средства. В някои случаи нарушението на чернодробната функция е било сериозно.

Преди започване на лечението с лопинавир/ритонавир трябва да бъдат проведени съответните лабораторни тестове, а по време на лечението трябва да се провежда строго проследяване.

Бъбречни увреждания

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир e незначителен, не се очакват повишени плазмени концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.

Хемофилия Има съобщения за повишен риск от кървене, включително спонтанни кожни хематоми и

хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е бил даван допълнително фактор VIII. В повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или въведено отново, ако преди това е било прекъснато. Била е предизвикана случайна връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Поради това, пациентите с хемофилия трябва да бъдат предупредени за възможносттта от увеличено кървене.

Панкреатит

Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително онези, които развиват хипертриглицеридемия. В повечето от тези случаи пациентите са имали анамнестични данни за панкреатит и/или съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, свързвани с панкреатит. Подчертаното повишение на нивата на триглицеридите представлява рисков фактор за развитие на панкреатит. Пациентите в напреднала фаза на НІV/СПИН може да са изложени на риск от повишени нива на триглицеридите и панкреатит.

Панкреатит трябва да се предполага, ако са налице клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните показатели (като повишени нива на серумната липаза или амилаза), които навеждат на мисълта за панкреатит. Пациентите с подобни

признаци или симптоми трябва да се оценяват, а лечението с Kaletra да бъде преустановено, ако се постави диагноза панкреатит (вж. точка 4.8).

Синдром на имунно реактивиране По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с

тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни, опортюнистични патогени и да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Такива реакции типично са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ. Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или локализирани микобактериални инфекции, и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci. Всички възпалителни симтоми трябва да бъдат оценявани и, когато е необходимо, да бъде започнато лечение.

При прояви на имунно реактивиране се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves’). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.

Остеонекроза Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на

кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят лекарски съвет, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Удължаване на PR интервала

Доказано е, че комбинацията лопинавир/ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR-интервалa при някои здрави възрастни индивиди. Сред пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир, рядко се съобщава за атриовентрикуларен блок от ІІ-ра или

ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и предшестващи абнормени изменения в проводната система или при пациенти, приемащи лекарства, за които е известно, че удължават PR-интервала (като верапамил или атазанавир). Kaletra трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).

Тегло и метаболитни параметри По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на

липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на Р450. Има вероятност Kaletra да предизвиква повишение на плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират главно от CYP3A. Тези повишени плазмени концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти може да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции (вж. точки 4.3 и 4.5).

Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, могат да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта на бедаквилин).

Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A (като лопинавир/ритонавир) може да повиши експозицията на метаболит на деламанид, който е свързан с удължаване на QTc. Поради това, ако едновременното приложение на деламанид с лопинавир/ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП на деламанид).

Животозастрашаващи и летални лекарствени взаимодействия са съобщени при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A като ритонавир. Едновременното приложение с колхицин е противопоказано при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.5)

Комбинирането на Калетра с:

-тадалафил, показан за лечение на пулмонална артериална хипертония (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-риоцигуат не се препоръчва (вж. точка 4.5);

-ворапаксар не се препоръчва (вж. точка 4.5);

-фузидинова киселина при костно-ставни инфекции (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-салметерол (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-ривароксабан не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва комбинирането на Kaletra с аторвастатин. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то той трябва да се прилага във възможно най-ниска доза, при внимателно проследяване на безопасността. Необходимо е да се подхожда внимателно и да се обсъди намаление на дозите, в случай че Kaletra се употребява едновременно с росувастатин. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).

PDE5 инхибитори

Необходимо е особено внимание при изписване на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти получаващи Kaletra. Едновременното прилагане на Kaletra с тези медикаменти предполага съществено увеличаване на техните концетрации и може да доведе до свързани странични реакции като хипотония, синкоп, зрителни нарушения и продължителна ерекция (вж. точка 4.3). Едновременното прилагане на аванафил или варденафил и лопинавир/ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното прилагане на силденафил изписан за лечение на белодробна артериална хипертония с Kaletra е противопоказано (вж точка 4.3).

Необходимо е особено внимание при предписване на Kaletra и лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират удължаване на QT интервала, като: хлорфенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин. Действително, Kaletra би могла да увеличи концентрациите на едновременно прилаганите лекарствени продукти и това може да доведе до усилване на техните нежелани реакции върху сърцето. Сърдечни събития при употреба на Kaletra са съобщавани в предклинични проучвания; следователно, потенциалните сърдечни ефекти на Kaletra засега не могат да бъдат изключени (вж. точки 4.8 и 5.3).

Едновременното приложение на Kaletra с рифампицин не се препоръчва. Рифампицин в комбинация с Kaletra предизвиква силно понижение на концентрацията на лопинавир, което от своя страна може значително да намали терапевтичния ефект на лопинавир. Адекватно излагане на действието на лопинавир/ритонавир може да се постигне, когато се използва по- висока доза Kaletra, но това е асоциирано с по-висок риск от чернодробна и стомашно-чревна токсичност. Следователно, такова съвместно приложение трябва да се избягва, освен ако не се прецени като строго необходимо (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на Kaletra и флутиказон или други кортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4, такива като будезонид и триамцинолон, не се препоръчва освен ако потенциалната полза от лечението надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включващи синдром на Cushing и адренална супресия (вж точка 4.5).

Други

Пациентите, приемащи пероралния разтвор, по-специално тези с увреждане на бъбречната функция или с намалена способност да метаболизират пропиленгликол (напр. пациенти от азиатски произход), трябва да се наблюдават за нежелани реакции, потенциално свързани с пропиленгликолова токсичност (като гърчове, ступор, тахикардия, хиперосмоларност, лактатна ацидоза, бъбречна токсичност, хемолиза) (вж. точка 4.3).

Kaletra не лекува дефинитивно HIV инфекцията или СПИН. Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.. Пациентите, приемащи Kaletra, могат все още да развият инфекции или други заболявания, свързани с HIV и СПИН.

Освен пропиленгликол, както беше описано по-горе, Kaletra перорален разтвор съдържа алкохол (42% v/v), който е потенциално вреден за страдащите от чернодробно заболяване, алкохолизъм, епилепсия, мозъчни увреждания или заболявания, а също и за бременни жени, както и за деца. Той може да модифицира или усили ефектите на други лекарствени продукти. Kaletra перорален разтвор съдържа до 0,8 g фруктоза на доза, когато се приема съгласно препоръчителната дозировка. Поради това продуктът може да бъде неподходящ при наследствена непоносимост към фруктоза. Kaletra перорален разтвор съдържа до 0,3 g глицерол на доза. Само при необмислено високи дози, той може да предизвика главоболие и стомашно- чревни смущения. Също така, в състава на Kaletra перорален разтвор влизат макроголглицерол хидроксистеарат 40 (полиоксил 40 хидрогенирано рициново масло) и калий, които може да предизвикат стомашно-чревни смущения само в необмислено високи дози. Необходимо е пациентите, прилагащи нискокалиева диета, да бъдат предупреждавани.

Специфичен риск от токсичност във връзка със стойностите на алкохол и пропилен гликол в Kaletra перорален разтвор.

Медицинските специалисти трябва да бъдат осведомени, че Kaletra перорален разтвор е високо концентриран и съдържа 42,4% алкохол (v/v) и 15,3% пропилен гликол (w/v). Всеки 1 ml Kaletra орален разтвор съдържа 356,3 mg алкохол и152,7 mg пропилен гликол.

Специално внимание трябва да се отдели за точно изчисление на дозата Kaletra, изписването върху рецептата , подаването на информация и инструкции за дозирането, за да се минимизира риска за медицински грешки и предозиране. Това е особено важно при кърмачета и деца. Трябва да се има предвид общата стойност на алкохол и пропилен гликол във всички лекарствени продукти, които се дават на деца, за да се избегне токсичност от тези помощни вещества. Децата трябва да бъдат наблюдавани отблизо за токсичност, свързана с Kaletra перорален разтвор, включително: хиперосмоларитет, с или без лактатна ацидоза, бъбречна токсичност, депресия на централна нервна система (включващо ступор, кома, и апнея), припадъци, хипотония, сърдечни аритмии и промени в ЕКГ, и хемолиза. Докладвани са постмаркетингови животозастрашаващи случаи на сърдечна токсичност (включващо пълен атриовентрикуларен (AV) блок, брадикардия, и кардиомиопатия), лактатна ацидоза, остра бъбречна недостатъчност, депресия на ЦНС и респираторни усложнения, водещи до смърт, предимно при недоносени новородени, получаващи Kaletra перорален разтвор (вж. точка 4.3 и

4.9)

4.5Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на P450 in vitro. Едновременното прилагане на Kaletra и лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени плазмени концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или удължи неговите терапевтични и нежелани реакции. Kaletra

не инхибира CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 при клинично приложимите концентрации (вж. точка 4.3).

Доказано е, че in vivo Kaletra индуцира собствения си метаболизъм и увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани от ензимната система цитохром Р450 (включително CYP2C9 и CYP2C19) и чрез глюкуронизация. Това може да доведе до понижени плазмени концентрации и възможно намаляване на ефективността на едновременно прилаганите лекарствени продукти.

Лекарствените продукти, които са противопоказани, особено поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани реакции, са изброени в точка 4.3.

В таблицата по-долу са представени известните и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и не-антиретровирусни лекарствени продукти.

Таблица на взаимодействията

Взаимодействията между Kaletra и едновременно прилаганите лекарствени продукти са представени в таблицата по-долу (повишението е означено с “↑”, понижението с “↓”, липсата на промяна с “↔”, веднъж дневно с “QD”, два пъти дневно с “BID” и три пъти дневно с "TID").

Ако не е посочено друго, представените по-долу проучвания са проведени с препоръчителната доза лопинавир/ритонавир (т.е 400/100 mg два пъти дневно).

Едновременно

Ефекти върху нивата на

Клинични препоръки по

прилагано лекарство

лекарството

отношение на

по терапевтична

 

едновремнното прилагане с

област

Средна геометрична промяна

Kaletra

 

(%) в AUC, Cmax, Cmin

 

 

Механизъм на

 

 

взаимодействие

 

Антиретровирусни средства

Нуклеозидни/Нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)

Ставудин, ламивудин

Лопинавир: ↔

Не е необходимо адаптиране

 

 

на дозата.

Абакавир, зидовудин

Абакавир, зидовудин:

Клиничната значимост на

 

Концентрациите може да бъдат

понижението на

 

понижени поради повишеното

концентрациите на абакавир

 

глюкоронидиране от Kaletra.

и зидовудин не е известна.

Тенофовир, 300 mg QD

Тенофовир:

Не е необходимо адаптиране

 

AUC: ↑ 32%

на дозата.

 

Cmax: ↔

По-високите концентрации на

 

Cmin: ↑ 51%

тенофовир може да

 

 

потенцират свързаните с

 

Лопинавир: ↔

тенофовир нежелани събития,

 

 

включително бъбречни

 

 

нарушения.

Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)

Eфавиренц, 600 mg QD

 

Лопинавир:

При едновременно прилагане

 

 

AUC: ↓ 20%

с ефавиренц, дозата на

 

 

Cmax: ↓ 13%

таблетките Kaletra трябва да

 

 

Cmin: ↓ 42%

се увеличи на 500/125 mg два

Eфавиренц, 600 mg QD

 

Лопинавир: ↔

пъти дневно.

 

 

 

 

(Лопинавир/ритонавир

 

(в сравнение с 400/100 mg BID,

 

 

500/125 mg BID)

 

приложен самостоятелно)

 

 

 

 

 

 

 

Невирапин, 200 mg BID

 

Лопинавир:

При едновременно прилагане

 

 

AUC: ↓ 27%

с невирапин, дозата на

 

 

Cmax: ↓ 19%

таблетките Kaletra трябва да

 

 

Cmin: ↓ 51%

се увеличи на 500/125 mg два

 

 

 

пъти дневно.

Eтравирин

 

Eтравирин :

Не е необходимо адаптиране

 

 

AUC: ↓ 35%

на дозата

(Лопинавир/ритонавир

 

Cmin: ↓ 45%

 

 

таблетки 400/100 mg

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

BID)

 

Лопинавир :

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин

 

Рилпивирин:

Едновременно приложение на

 

 

AUC: ↑ 52%

Kaletra с рилпивирин води до

(Лопинавир/ритонавир

 

Cmin: ↑ 74%

повишеване на плазмената

капсули 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

концентрация на рилпивирин,

BID)

 

 

но не се налага адаптиране на

 

 

Лопинавир:

дозата

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

(потискане на ензимите

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

HIV CCR5 – антагонисти

 

 

 

 

Маравирок

 

Маравирок:

При едновременно прилагане

 

 

AUC: ↑ 295%

с Kaletra 400/100 mg два пъти

 

 

Cmax: ↑ 97%

дневно, дозата на маравирок

 

 

Поради инхибиране на CYP3A

трябва да се намали до

 

 

от лопинавир/ритонавир.

150 mg два пъти дневн

Интегразен инхибитор

 

 

 

Ралтегравир

 

Ралтегравир:

 

Не е необходимо адаптиране

 

 

AUC: ↔

 

на дозата

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

 

Лопинавир: ↔

 

 

Едновременно прилагане с други HIV протеазни инхибитори (PIs)

Съгласно съвременните насоки за лечение, двойната терапия с протеазни инхибитори не се препоръчва като цяло.

Фозампренавир/

Фозампренавир:

Едновременното прилагане

ритонавир (700/100 mg

Концентрациите на ампренавир

на високи дози

BID)

са значително понижени.

фозампренавир (1 400 mg два

 

 

пъти дневно) и

(Лопинавир/ритонавир

 

лопинавир/ритонавир

400/100 mg BID)

 

(533/133 mg два пъти дневно)

 

 

при лекувани с протеазни

или

 

инхибитори пациенти води до

 

 

по-висока честота на

Фозампренавир

 

стомашно-чревните нежелани

(1 400 mg BID)

 

събития и повишаване на

 

 

триглицеридите при

(Лопинавир/ритонавир

 

комбинирания режим на

533/133 mg BID)

 

лечение, без повишаване на

 

 

вирусологичната ефикасност,

 

 

в сравнение със стандартните

 

 

дози фозампренавир

 

 

/ритонавир. Едновременното

 

 

прилагане на тези

 

 

лекарствени продукти не се

 

 

препоръчва.

Индинавир, 600 mg BID

Индинавир:

Не са установени

 

AUC: ↔

подходящите дози при тази

 

Cmin: ↑ 3,5-пъти

комбинация по отношение на

 

Cmax: ↓

ефикасността и

 

(в сравнение с индинавир

безопасността.

 

800 mg TID, приложен

 

 

самостоятелно)

 

 

Лопинавир: ↔

 

 

(при историческо сравнение)

 

Саквинавир

Саквинавир: ↔

Не е необходимо адаптиране

1 000 mg BID

 

на дозата.

Типранавир/ритонавир

Лопинавир:

Едновременното прилагане

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

на тези лекарствени продукти

 

Cmin: ↓ 70%

не се препоръчва.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Антиацидни средства

 

 

Омепразол (40 mg QD)

Омепразол: ↔

Не е необходимо адаптиране

 

Лопинавир: ↔

на дозата.

 

 

Ранитидин (150 mg

Ранитидин: ↔

Не е необходимо адаптиране

единична доза)

 

на дозата.

Алфа1 адренорецепторни антагонисти

Алфузозин

Алфузозин:

 

Очаква се концентрациите на

 

алфузозин да се увеличат

 

поради инхибиране на CYP3A

 

от лопинавир/ритонавир

 

 

Едновременното приложение

на Kaletra и алфузозин е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като алфузозин- свързаната токсичност, включително хипотонията може да се увеличи.

Аналгетици

Фентанил

Фентанил:

 

Препоръчва се внимателно

 

Повишен риск от нежелани

 

проследяване на нежеланите

 

реакции (респираторна

 

реакции (особено

 

депресия, седация) дължащи се

 

респираторна депресия, а

 

на висока плазмена

 

така също и седация), когато

 

концентрация, поради

 

фентанил се прилага

 

инхибиране на CYP3A4 от

 

едновременно с Kaletra.

 

Kaletra

 

 

Антистенокардни

 

 

 

 

Ранолазин

Поради инхибиране на CYP3A

 

Съпътстващото приложение

 

от лопинавир/ритонавир, се

 

на Kaletra и ранолазин е

 

очаква концентрациите на

 

противопоказано (вж. точка

 

ранолазин да се повишат.

 

4.3)

Антиаритмици

 

 

 

 

Амиодарон,

Амиодарон, дронедарон:

 

Едновременното прилoжение на

Дронедарон

Концентрациите може да

 

Kaletra и амиодарон или

 

бъдат повишени, поради

 

дронедарон е противопоказано

 

инхибирането на CYP3A4 от

 

(вж. точка 4.3), тъй като

 

Kaletra.

 

съществува повишен риск от

 

 

 

аритмии или други сериозни

 

 

 

нежелани реакции.

Дигоксин

Дигоксин:

 

Препоръчва се повишено

 

Плазмените концентрации

 

внимание и терапевтично

 

може да бъдат повишени,

 

лекарствено проследяване на

 

поради инхибирането на

 

концентрациите на дигоксин,

 

P-гликопротеин от Kaletra.

 

когато това е възможно, при

 

Повишените нива на

 

едновременно прилагане на

 

дигоксин може да намалеят с

 

Kaletra и дигоксин. Необходимо

 

времето, поради индуциране

 

е особено внимание при

 

на Pgp.

 

предписване на Kaletra при

 

 

 

пациенти на лечение с

 

 

 

дигоксин, тъй като силният

 

 

 

инхибиращ ефект на ритонавир

 

 

 

върху Pgp се очаква да доведе

 

 

 

до значително повишение на

 

 

 

нивата на дигоксин.

 

 

 

Започването на лечение с

 

 

 

дигоксин при пациенти, вече

 

 

 

приемащи Kaletra, обикновено

 

 

 

води до по-ниско от очакваното

 

 

 

повишение на концентрациите

 

 

 

на дигоксин.

Бепридил, системен

Бепридил, системен

 

Препоръчва се повишено

лидокаин и хинидин

лидокаин и хинидин:

 

внимание и проследяване на

 

Концентрациите могат да се

 

терапевтичните лекарствени

 

увеличат при едновремнно

 

концентрации, когато това е

 

прилагане с Kaletra.

 

възможно.

Aнтибиотици

 

 

 

 

Кларитромицин

Кларитромицин:

 

При пациенти с увреждане на

 

Очаква се умерено повишение

 

бъбречната функция (CrCL

 

на AUC на кларитромицин,

 

< 30 ml/min) трябва да се

 

поради инхибиране на CYP3A

 

обмисли понижаване на

 

от Kaletra.

 

дозата на кларитромицин (вж.

 

 

 

 

точка 4.4). Необходимо е

 

 

 

 

повишено внимание при

 

 

 

 

прилагане на кларитромицин

 

 

 

 

 

 

с Kaletra при пациенти с

 

 

нарушение на чернодробната

 

 

или бъбречна функция.

Противотуморни средства

 

Афатиниб

Афатиниб:

Необходимо е повишено

(Ритонавир 200 mg два

AUC: ↑

внимание при прилагане на

пъти дневно)

Cmax: ↑

афатиниб с Kaletra. Вижте

 

Степента на увеличение на

Кратката характеристика на

 

AUC и Cmax зависи от времето

продукта, съдържащ

 

на прилагане на ритонавир.

афатиниб относно

 

 

препоръките за корекция на

 

Серумните концентрации могат

дозата. Наблюдавайте за

 

да се повишат поради

нежелани лекарствени

 

инхибиране на BCRP

реакции, свързани с

 

(BCRP/ABCG2) и P-gp от

афатиниб.

 

Kaletra

 

Церитиниб

Серумните концентрации могат

Необходимо е повишено

 

да се повишат поради

внимание при прилагане на

 

инхибиране на CYP3A и P-gp

церитиниб с Kaletra. Вижте

 

от Кaletra.

Кратката характеристика на

 

 

продукта, съдържащ

 

 

церитиниб относно

 

 

препоръките за корекция на

 

 

дозата. Наблюдавайте за

 

 

нежелани лекарствени

 

 

реакции, свързани с

 

 

церитиниб.

Повечето от

Повечето от инхибиторите на

Препоръчва се внимателно

инхибиторите на

тирозин киназа, като дасатиниб

проследяване на

тирозин киназа, като

и нилотиниб, а също и

поносимостта към тези

дасатиниб и нилотиниб,

винкристин и винбластин: Риск

противотуморни средства.

винкристин, винбластин

от повишаване броя на

 

 

нежеланите събития, дължащ

 

 

се на по-високи серумни

 

 

концентрации, поради

 

 

инхибиране на CYP3A от

 

 

Kaletra.

 

Антикоагуланти

 

 

Варфарин

Варфарин:

Препоръчва се проследяване

 

Концентрациите може да бъдат

на INR (international

 

променени при едновременно

normalised ratio).

 

прилагане с Kaletra, поради

 

 

индуциране на CYP2C9.

 

Ривароксабан

Ривароксабан

Едновременното приложение

(Ритонавир 600 mg два

AUC: ↑ 153%

на ривароксабан и Kaletra

пъти дневно)

Cmax: ↑ 55%

може да увеличи

 

Поради инхибиране на CYP3A

експозицията на

 

и P-gp от лопинавир/ритонавир

ривароксабан, което може да

 

 

увеличи риска от кървене.

 

 

Употребата на ривароксабан

 

 

не се препоръчва при

 

 

пациенти, получаващи

 

 

съпътстващо лечение с

 

 

Kaletra (вж. точка 4.4).

Ворапаксар

Серумните концентрации могат

Не се препоръчва

 

да се повишат поради

едновременната употреба на

 

инхибиране на CYP3A от

ворапаксар с Kaletra (вж.

 

 

 

Кaletra.

 

точка 4.4 и Kратката

 

 

 

характеристика на продукта,

 

 

 

съдържащ ворапаксар).

Антиконвулсанти

 

 

 

Фенитоин

Фенитоин:

Необходимо е повишено

 

Равновесните концентрации

внимание при прилагане на

 

са умерено понижениq

фенитоин с Kaletra.

 

поради индуциране на

 

 

 

CYP2C9 и CYP2C19 от

Нивата на фенитоин трябва да

 

Kaletra.

бъдат проследявани при

 

 

едновременно прилагане с

 

Лопинавир:

лопинавир/ритонавир.

 

Концентрациите са

 

 

 

понижени, поради

 

 

 

индуциране на CYP3A от

При едновременно прилагане с

 

фенитоин.

фенитоин може да се обмисли

 

 

повишаване на дозата на

 

 

Kaletra. Адаптирането на дозата

 

 

не е проучено в клиничната

 

 

практика.

Карбамазепин и

Карбамазепин:

Необходимо е повишено

фенобарбитал

Серумните концентрации

внимание при прилагане на

 

може да бъдат повишени,

карбамазепин или фенобарбитал

 

поради инхибиране на

с Kaletra.

 

CYP3A от Kaletra.

Нивата на карбамазепин и

 

 

 

Лопинавир:

фенобарбитал трябва да бъдат

 

Концентрациите може да

проследявани при

 

бъдат понижени, поради

едновременно прилагане с

 

индуциране на CYP3A от

лопинавир/ритонавир.

 

карбамазепин и

 

 

 

фенобарбитал.

При едновременно прилагане с

 

 

карбамазепин или фенобарбитал

 

 

може да се обмисли повишаване

 

 

на дозата на Kaletra.

 

 

Адаптирането на дозата не е

 

 

проучено в клиничната

 

 

практика.

Ламотригин и валпроат

Ламотригин:

 

Пациентите трябва да бъдат

 

AUC: ↓ 50%

 

внимателно наблюдавани за

 

Cmax: ↓ 46%

 

намаляване на VPA ефекта,

 

Cmin: ↓ 56%

 

когато Kaletra и валпроева

 

 

 

киселина или валпроат се

 

Поради индукция на

 

прилагат едновременно.

 

глюкуронирането на

 

При пациенти започващи или

 

ламотригин

 

 

Валпроат: ↓

 

спиращи Kaletra и в момента

 

 

приемащи подържаща доза

 

 

 

ламотригин:

 

 

 

може да се наложи дозата

 

 

 

ламотригин да бъде увеличена,

 

 

 

ако се добави Kaletra, или да се

 

 

 

намали, ако се преустанови

 

 

 

Kaletra; следователно трябва да

 

 

 

се проведе мониторинг на

 

 

 

плазмените нива на ламотригин,

 

 

 

особено преди и по време на 2

 

 

 

седмици след започване или

 

 

 

спиране на Kaletra, за да се види

 

 

 

дали е необходимо адаптиране

 

 

 

на дозата на ламотригин.

 

 

 

При пациенти, в момента

 

 

 

приемащи Kaletra и започващи

 

 

 

ламотригин: може да не е

 

 

 

необходимо адаптиране на

 

 

 

дозата към прeпоръчителното

 

 

 

увеличаване на дозата

 

 

 

ламотригин.

Антидепресанти и анксиолитици

 

 

 

 

 

 

Тразодон единична доза

Тразодон:

 

Не е известно дали

 

AUC: ↑ 2,4-пъти

 

комбинацията

(Ритонавир, 200 mg

 

 

 

лопинавир/ритонавир води до

BID)

След едновременно прилагане

 

подобно повишение в

 

на тразодон и ритонавир са

 

експозицията на тразодон.

 

наблюдавани нежелани събития

Комбинацията трябва да се

 

на гадене, замаяност,

 

прилага с повишено

 

хипотония и синкоп.

 

внимание и преценка на

 

 

 

 

възможността за приемане на

 

 

 

 

по-ниска доза тразодон.

Противогъбични средства

 

 

Кетоконазол и

Кетоконазол, итраконазол:

 

Не се препоръчват високи

итраконазол

Серумните концентрации може

 

дози кетоконазол и

 

да бъдат повишени, поради

 

итраконазол

 

инхибиране на CYP3A от

 

(> 200 mg/дневно).

 

Kaletra.

 

 

Вориконазол

 

Вориконазол:

Едновременното прилагане

 

 

Концентрациите може да бъдат

на вориконазол и ниска доза

 

 

понижени.

ритонавир (100 mg BID),

 

 

 

както съдържащата се в

 

 

 

Kaletra, трябва да бъде

 

 

 

избягвано, освен в случаите

 

 

 

когато оценката на

 

 

 

съотношението полза/риск

 

 

 

оправдава употребата на

 

 

 

вориконазол.

Антиподагрозни средства

 

 

Колхицин единична

 

Колхицин:

Едновременното приложение

доза

 

AUC: ↑ 3-пъти

на Kaletra и колхицин при

(Ритонавир 200 mg два

 

Cmax: ↑ 1,8-пъти

пациенти с бъбречни и/или

 

Поради инхибиране на P-gp

чернодробни нарушения е

пъти дневно)

 

и/или CYP3A4 от ритонавир

противопоказано, поради

 

 

 

възможността за увеличение

 

 

 

на колхицин-свързани

 

 

 

сериозни и/или

 

 

 

животозастрашаващи

 

 

 

реакции като невромускулна

 

 

 

токсичност (включително

 

 

 

рабдомиолиза) (вж. точка 4.3

 

 

 

и 4.4). Препоръчва се

 

 

 

намаляване на дозата на

 

 

 

колхицин или прекъсване на

 

 

 

лечението с колхицин при

 

 

 

пациенти с нормална

 

 

 

бъбречна или чернодробна

 

 

 

функция, ако се налага

 

 

 

лечение с Kaletra. Направете

 

 

 

справка с Кратката

 

 

 

характеристика на продукта

 

 

 

на колхицин.

Антиинфекциозни средства

 

 

 

 

Фузидова киселина

 

Фузидова киселина:

Едновременното приложение

 

 

Концентрациите може да се

на Kaletra и фузидова

 

 

повишат поради инхибиране на

киселина е противопоказано

 

 

CYP3A от

при дерматологични

 

 

лопинавир/ритонавир

показания поради повишен

 

 

 

риск от нежелани събития

 

 

 

свързани с фузидовата

 

 

 

киселина, особено

 

 

 

рабдомиолиза (вж. точка 4.3).

 

 

 

Когато се прилага при

 

 

 

костно-ставни инфекции,

 

 

 

където едновременното

 

 

 

приложение не може да бъде

 

 

 

избегнато, е препоръчителен

 

 

 

строг мониторинг за

 

 

 

мускулни нежелани събития

 

 

 

(вж. точка 4.4)

Антимикобактериални средства

Бедаквилин

Бедаквилин:

Поради риска от нежелани

(единична доза)

AUC: ↑ 22%

събития, свързани с

(Лопинавир/ритонавир

Cmax: ↔

бедаквилин, комбинирането

 

на бедаквилин с

400/100 mg BID,

По-изразен ефект върху

лопинавир/ритонавир трябва

многократна доза)

плазмената експозиция на

да се избягва. Ако ползата

 

бедаквилин може да се

надхвърля риска,

 

наблюдава при продължително

едновременното приложение

 

едновременно приложение с

на бедаквилин с

 

лопинавир/ритонавир.

лопинавир/ритонавир трябва

 

 

да се извършва предпазливо.

 

Инхибиране на CYP3A4,

Препоръчва се по-често

 

вероятно дължащо се на

мониториране на

 

лопинавир/ритонавир.

електрокардиограмата и на

 

 

трансаминазите (вж. точка 4.4

 

 

и направете справка с

 

 

Кратката характеристика на

 

 

продукта на бедаквилин).

Деламанид (100 mg

Деламанид:

Поради риска от удължаване

BID)

AUC: ↑ 22%

на QTc, свързано с DM-6705,

 

 

ако едновременното

(Лопинавир/ритонавир

DM-6705 (активен метаболит

приложение с

400/100 mg BID)

на деламанид):

лопинавир/ритонавир се

 

AUC: ↑ 30%

счита за необходимо,

 

 

препоръчва се много често

 

По-изразен ефект върху

мониториране на ЕКГ през

 

експозицията на DM-6705 може

целия период на лечение с

 

да се наблюдава при

деламанид (вж. точка 4.4 и

 

продължително едновременно

направете справка с КХП на

 

приложение с

деламанид).

 

лопинавир/ритонавир.

 

Рифабутин, 150 mg QD

Рифабутин (изходно лекарство

Когато се приема с Kaletra

 

и активен 25-O-дезацетилов

препоръчителната доза от

 

метаболит):

рифабутин е 150 mg три пъти

 

AUC: ↑ 5,7-пъти

седмично, на определени дни

 

Cmax: ↑ 3,5-пъти

(например понеделник-сряда-

 

 

петък). Препоръчва се

 

 

внимателно проследяване за

 

 

рифабутин свързани

 

 

нежелани реакции, в това

 

 

число неутропении и увеити,

 

 

дължащи се на увеличената

 

 

експозиция спрямо

 

 

рифабутин. При пациенти,

 

 

при които дозата 150mg три

 

 

пъти седмично не се понася,

 

 

се препоръчва намаляване на

 

 

дозата рифабутин - 150mg

 

 

два пъти седмично, в

 

 

определени дни.Трябва да се

 

 

има предвид, че два пъти

 

 

седмично доза от 150mg

 

 

рифабутин може би няма да

 

 

осигури оптималната

 

 

експозиция от рифабутин,

 

 

което води до риск от проява

 

 

на резистентност към

 

 

рифамицин и до липса на

 

 

лечение.Не се налага

 

 

адаптиране на дозата за

 

 

Kaletra.

Рифампицин

Лопинавир:

Не се препоръчва

 

Може да се наблюдава

едновременното прилагане на

 

значително понижение на

Kaletra с рифампицин, тъй

 

концентрациите на лопинавир,

като понижението на

 

поради индуциране на CYP3A

концентрациите на

 

от рифампицин.

лопинавир може на свой ред

 

 

да доведе до значително

 

 

понижение на терапевтичния

 

 

ефект на лопинавир.

 

 

Коригиране на дозата на

 

 

Kaletra 400 mg/400 mg (т.е.

 

 

Kaletra 400/100 mg +

 

 

ритонавир 300 mg) два пъти

 

 

дневно позволява

 

 

компенсиране на

 

 

индуциращия ефект на

 

 

рифампицина върху CYP

 

 

3A4. Подобно адаптиране на

 

 

дозата, обаче, може да бъде

 

 

свързано с повишаване на

 

 

ALT/AST и увеличаване на

 

 

стомошно-чревните

 

 

нарушения. Ето защо,

 

 

подобно едновременно

 

 

прилагане трябва да се

 

 

избягва, освен ако не се

 

 

прецени за абсолютно

 

 

 

 

необходимо. Ако такова

 

 

едновременно прилагане се

 

 

прецени като неизбежно, то

 

 

тогава заедно с рифампицин

 

 

могат да се прилагат

 

 

повишени дози на Kaletra

 

 

400 mg/400 mg, два пъти

 

 

дневно при внимателно

 

 

проследяване на

 

 

безопасността и

 

 

терапевтичния ефект. Дозата

 

 

на Kaletra трябва да се

 

 

титрира нагоре едва след

 

 

започване на лечението с

 

 

рифампицин (вж. точка 4.4).

Антипсихотици

 

 

Луразидон

Поради инхибиране на CYP3A

Съпътстващото приложение с

 

от лопинавир/ритонавир, се

луразидон е противопоказано

 

очаква концентрациите на

(вж. точка 4.3).

 

луразидон да се повишат.

 

Кветиапин

Поради инхибиране на CYP3A

Съпътстващото приложение

 

от лопинавир/ритонавир, се

на Kaletra и кветиапин е

 

очаква концентрациите на

противопоказaно, тъй като

 

кветиапин да се повишат.

кветиапин-свързаната

 

 

токсичност може да се

 

 

увеличи.

Бензодиазепини

 

 

Mидазолам

Перорален мидазолам:

Kaletra не трябва да се

 

AUC: ↑ 13-пъти

прилага едновременно с

 

Парентерален мидазолам:

перорален мидазолам (вж.

 

AUC: ↑ 4-пъти

точка 4.3), а едновременното

 

Поради инхибиране на CYP3A

прилагане на Kaletra с

 

от Kaletra

парентерален мидазолам,

 

 

трябва да става с повишено

 

 

внимание. Ако Kaletra се

 

 

прилага едновременно с

 

 

парентерален мидазолам, то

 

 

това трябва да става в

 

 

интензивно отделение или

 

 

подобен сектор, където е

 

 

осигурено постоянно

 

 

клинично проследяване и

 

 

подходяща медицинска

 

 

намеса в случай на

 

 

респираторна депресия или

 

 

удължена седация. Трябва да

 

 

се има предвид коригиране на

 

 

дозата на мидазолам, особено

 

 

ако се прилага повече от една

 

 

доза мидазолам.

 

 

 

Бета2-адренорецепторни агонисти (дълго действащи)

Салметерол

Салметерол:

Комбинацията може да доведе

 

Очаква се концентрациите да

до повишен риск от

 

бъдат повишени поради

кардиоваскуларни нежелани

 

инхибиране на CYP3A от

събития свързани със

 

лопинавир/ритонавир.

салметерол, включително

 

 

удължаване на QT интервала,

 

 

палпитации и синусова

 

 

тахикардия. Следователно не

 

 

се препоръчва едновременното

 

 

приложение на Kaletra и

 

 

салметерол ( вж. точка 4.4).

Блокери на калциевите канали

 

 

Фелодипин, нифедипин

Фелодипин, нифедипин и

 

Препоръчва се клинично

и никардипин

никардипин:

 

проследяване на

 

Концентрациите може да бъдат

 

терапевтичните и нежелани

 

повишени поради инхибиране

 

ефекти при едновременното

 

на CYP3A от Kaletra.

 

прилагане на тези лекарства с

 

 

 

Kaletra.

Кортикостероиди

 

 

 

Дексаметазон

Лопинавир:

 

Препоръчва се клинично

 

Концентрациите може да бъдат

 

проследяване на

 

понижени поради индуциране

 

антивирусната ефекасност

 

на CYP3A от дексаметазон.

 

при едновременното

 

 

 

прилагане на тези лекарства с

 

 

 

Kaletra.

Инхалаторно,

Флутиказон пропионат, 50 g

 

По-изразени ефекти могат да

инжекционно или

интраназално, 4 пъти дневно:

 

се очакват, когато флутиказон

интраназално приложен

Плазмени концентрации ↑

 

проприонат се инхалира.

флутиказон пропионат,

Кортизолови нива ↓ 86%

 

Системни кортикостероидни

будезонид,

 

 

ефекти, включително

триамцинолон

 

 

синдром на Cushing и

 

 

 

адренална супресия са

 

 

 

съобщавани при пациенти,

 

 

 

получаващи ритонавир и

 

 

 

инхалаторно или

 

 

 

интраназално прилаган

 

 

 

флутиказон проприонат; това

 

 

 

може също да се прояви и

 

 

 

при други кортикостероиди,

 

 

 

метаболизиращи се по пътя

 

 

 

на P450 3А, например

 

 

 

будезонид и триамцинолон.

 

 

 

Следователно, съпътстващото

 

 

 

прилагане на Kaletra и тези

 

 

 

глюкокортикоиди не се

 

 

 

препоръчва, освен ако

 

 

 

потенциалната полза от

 

 

 

лечението не надвишава

 

 

 

риска от системни

 

 

 

кортикостероидни ефекти

 

 

 

(вж. точка 4.4). Трябва да се

 

 

 

има предвид намаляване на

 

 

 

дозата на глюкокортикоида и

 

 

 

редовно проследяване за

 

 

 

локалните и системни ефекти

 

 

 

или преминаване към

 

 

 

 

 

глюкокортикоид, който не е

 

 

субстрат на CYP3A4 (напр.

 

 

беклометазон). Освен това,

 

 

прекратяването на приема на

 

 

глюкокортикоидите трябва да

 

 

става при постепенно

 

 

намаляване на дозата им за

 

 

по-продължителен период от

 

 

време.

Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5)

 

Аванафил

Аванафил:

Прилагането на аванафил с

(ритонавир 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-пъти

Kaletra е противопоказано

 

Поради инхибиране на CYP3A

(вж. точка 4.3).

 

от лопинавир/ритонавир.

 

Тадалафил

Тадалафил :

За лечението на пулмонална

 

AUC: ↑ 2-пъти

артериална хипертония:

 

Поради инхибиране на CYP3A4

Едновременното прилагане

 

от лопинавир/ритонавир

на Kaletra със силденафил е

 

 

протовопоказано (вж. точка

 

 

4.3). Едновременното

Силденафил

Силденафил:

приложение на Kaletra със

 

AUC: ↑ 11-пъти

 

тадалафил не се препоръчва.

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

 

 

от лопинавир/ритонавир

За еректилна дисфункция:

 

 

 

 

Специални предпазни мерки

 

 

трябва да се приложат при

 

 

назначаване на силденафил

 

 

или тадалафил на пациенти,

 

 

приемащи Kaletra, повишено

 

 

наблюдение за нежелани

 

 

събития, включително

 

 

хипотония, синкоп, зрителни

 

 

промени и удължена ерекция

 

 

(вж. точка 4.4). При

 

 

едновременно прилагане с

 

 

Kaletra, дозата на силденафил

 

 

не трябва да превишава 25 mg

 

 

за 48 часа, а дозата на

 

 

тадалафил не трябва да

 

 

превишава 10 mg за 72 часа.

Варденафил

Варденафил:

Прилагането на варденафил с

 

AUC: ↑ 49-пъти

Kaletra е противопоказано

 

поради инхибиране на CYP3A

(вж. точка 4.3).

 

от Kaletra

 

HCV протеазни инхибитори

Боцепревир 800 mg три

Боцепревир:

Едновременното приложение

пъти дневно

AUC: ↓ 45%

на Kaletra с боцепревир не се

 

Cmax: ↓ 50%

препоръчва

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Лопинавир:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Симепревир 200 mg

Симепревир:

Едновременното приложение

дневно (ритонавир

AUC: ↑ 7,2-пъти

на Kaletra със симепревир не

100 mg BID)

Cmax: ↑ 4,7- пъти

се препоръчва

 

Cmin: ↑ 14,4- пъти

 

Телапревир 750 mg три

Телапревир:

Едновременното приложение

пъти дневно

AUC: ↓ 54%

на Kaletra с телапревир не се

 

Cmax: ↓ 53%

препоръчва

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Лопинавир:

 

Растителни продукти

 

 

Жълт кантарион

Лопинавир:

Билкови продукти,

(Hypericum perforatum)

Концентрациите може да бъдат

съдържащи жълт кантарион,

 

понижени поради индуциране

не трябва да се комбинират с

 

на CYP3A от растителни

лопинавир и ритонавир. Ако

 

продукти съдържащи жълт

пациентът вече приема жълт

 

кантарион.

кантарион, то той трябва да

 

 

се прекрати и ако е възможно,

 

 

да се проверят вирусните

 

 

нива. Нивата на лопинавир и

 

 

ритонавир може да се

 

 

повишат при преустановяване

 

 

приема на жълтия кантарион.

 

 

Възможно е да се наложи

 

 

коригиране на дозата на

 

 

Kaletra. Индуциращият ефект

 

 

може да персистира в

 

 

продължение на поне 2

 

 

седмици след спиране на

 

 

лечението с жълт кантарион

 

 

(вж. точка 4.3). Ето защо,

 

 

лечението с Kaletra може да

 

 

започне безопасно 2 седмици

 

 

след преустановяване приема

 

 

на жълтия кантарион.

Имуносупресори

 

 

Циклоспорин,

Циклоспорин, сиролимус

Препоръчва се по-често

сиролимус (рапамицин)

(рапамицин) и такролимус:

проследяване на

и такролимус

Концентрациите може да бъдат

терапевтичната концентрация

 

повишени поради инхибиране

до стабилизиране на

 

на CYP3A от Kaletra.

плазмените нива на тези

 

 

лекарствени продукти.

Липидопонижаващи средства

Ловастатин и

Ловастатин и симвастатин:

Тъй като повишените

симвастатин

Подчертано повишение на

концентрации на HMG-CoA

 

плазмените концентрации

редуктазните инхибитори

 

поради инхибиране на CYP3A

могат да предизвикат

 

от Kaletra.

миопатия, включително

 

 

рабдомиолиза,

 

 

комбинирането на тези

 

 

лекарствени продукти с

 

 

Kaletra е противопоказано

 

 

(вж. точка 4.3).

Аторвастатин

Аторвастатин:

Комбинирането на Kaletra с

 

AUC: ↑ 5,9-пъти

аторвастатин не се

 

Cmax: 4,7-пъти

препоръчва. Ако

 

Поради инхибиране на CYP3A

приложението на

 

от Kaletra.

аторвастатин се прецени като

 

 

абсолютно необходимо, то

 

 

трябва да се прилагат

 

 

възможно най-ниските дози

 

 

при внимателно проследяване

 

 

на безопасността (вж. точка

 

 

4.4).

Росувастатин, 20 mg QD

Росувастатин:

Необходимо е повишено

 

AUC: ↑ 2-пъти

внимание и понижаване на

 

Cmax: ↑ 5-пъти

дозата при едновременно

 

Тъй като росувастатин се

прилагане на Kaletra с

 

метаболизира слабо от

росувастатин (вж. точка 4.4).

 

CYP3A4, е наблюдавано

 

 

повишение на неговите

 

 

плазмени концентрации.

 

 

Механизмът на това

 

 

взаимодействие може да бъде

 

 

обяснен с инхибиране на

 

 

транспортните протеини.

 

Флувастатин или

Флувастатин, правастатин;

При необходимост от лечение

Правастатин

Не се очакват клинично

с HMG-CoA редуктазен

 

значими взаимодействия.

инхибитор се препоръчва

 

Правастатин не се

приложението на

 

метаболизира от CYP450.

флувастатин или

 

Флувастатин се метаболизира

правастатин.

 

частично от CYP2C9.

 

Опиати

 

 

Бупренорфин, 16 mg

Бупренорфин: ↔

Не е необходимо адаптиране

QD

 

на дозата.

Метадон

Метадон: ↓

Препоръчва се проследяване

 

 

на плазмените концентрации

 

 

на метадон.

Перорални контрацептиви

Етинил естрадиол

 

Етинил естрадиол: ↓

В случай на едновременно

 

 

 

прилагане на Kaletra и

 

 

 

контрацептиви, съдържащи

 

 

 

етинил естрадиол

 

 

 

(независимо от метода на

 

 

 

контрацепция напр.

 

 

 

перорален или

 

 

 

трансдермален), трябва да се

 

 

 

прилагат допълнителни

 

 

 

контрацептивни методи.

Средства за отказване на тютюнопушенето

 

Бупропион

 

Бупропион и неговия активен

Ако едновременното

 

 

метаболит,

прилагане на

 

 

хидроксибупропион:

лопинавир/ритонавир и

 

 

AUC и Cmax ↓ ~50%

бупропион се прецени като

 

 

 

неизбежно, то това трябва да

 

 

Този ефект може да се дължи

става при редовно клинично

 

 

на индуциране на

проследяване на

 

 

бупропионовия метаболизъм.

ефикасността на бупропион,

 

 

 

без превишаване на

 

 

 

препоръчителните дози,

 

 

 

независимо от наблюдаваната

 

 

 

индукция.

Вазодилататори:

 

 

 

Босентан

Лопинавир - ритонавир:

Приложението на Kaletra с

 

Плазмените концентрации на

босентан трябва да е с

 

лопинавир/ритонавир може да се

повишено внимание.

 

понижат поради индукция на

При едновременно

 

CYP3A4 от босентан.

приложение на Kaletra с

 

 

 

босентан, трябва да се

 

Босентан:

наблюдава ефикасността на

 

AUC: ↑ 5-пъти

HIV лечението и трябва

 

Cmax: ↑ 6-пъти

пациентите да бъдат

 

Първоначално, босентан Cmin :

наблюдавани внимателно за

 

приблизително 48-пъти.

токсичност от босентан,

 

Поради инхибиране на CYP3A4

особено по време на първата

 

от лопинавир/ритонавир.

седмица на едновременното

 

 

 

приложение.

Риоцигуат

Серумните концентрации могат

Не се препоръчва

 

да се повишат поради

едновременната употреба на

 

инхибиране на CYP3A и P-gp от

риоцигуат с Kaletra (вж. точка

 

Кaletra.

4.4 и Kратката

 

 

 

характеристика на продукта,

 

 

 

съдържащ риоцигуат).

Други лекарствени продукти

Въз основа на известните метаболитни профили не се очакват клинично значими

взаимодействия между Kaletra и дапсон, триметоприм/сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Като общо правило, когато се решава да се прилагат антиретровирусни средства за лечение на инфекция с HIV при бременни жени и последващо, за намаляване на риска от вертикално предаване на HIV на новороденото, данните от проучванията при животни, както и клиничният опит при бременни жени трябва да се имат предвид, за да се охарактеризира безопасността за фетуса.

Оценка на лопинавир/ритонавир е направена при повече от 3 000 жени по време на бременност, включително повече от 1000, които са били в първия триместър.

При пост-маркетингово, наблюдение, отчитано чрез Регистъра на бременност при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry), въведен от януари 1989 г., не е съобщаван повишен риск от вродени дефекти при експозиции с Kaletra сред над 1 000 жени, експонирани по време на първия триместър. Честотата на вродените дефекти след експозиция с лопинавир след който и да е триместър е сравнима с честотата, наблюдавана в общата популация. Не е наблюдаван модел от вродени дефекти, предполагащ обща етиология. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на споменатите данни, рискът за малформации е малко вероятен при хора. Лопинавир може да се използва по време на бременност при клинична необходимост.

Кърмене

Проучвания при плъхове показват, че лопинавир се екскретира в млякото. Не е известно дали този лекарствен продукт се екскретира в кърмата при човека. Като общо правило, се препоръчва инфектираните с НІV майки да не кърмят в никакъв случай своите бебета, за да избегнат предаването на НІV.

Фертилитет Проучванията при животни не показват въздействие върху фертилитета. Няма данни за

въздействието на лопинавир/ритонавир върху фертилитета при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за случаи на гадене по време на лечението с Кaletra (вж. точка 4.8).

Kaletra перорален разтвор съдържа около 42% v/v алкохол.

4.8Нежелани лекарствени реакции

a. Обобщен профил на безопасността

Безопасността на Kaletra е изследвана при над 2 600 пациента във Фаза ІІ-IV клинични изпитвания, от които над 700 са получавали доза от 800/200 mg (6 капсули или 4таблетки) веднъж дневно. Наред с нуклеозните инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ) в някои проучвания,Kaletra е използвана в комбинация с ефавиренц или невирапин.

Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението с Kaletra по време на клиничните изпитвания са били диария, гадене, повръщане, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. Диария, гадене и повръщане могат да възникнат в началото на лечението, докато хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия могат да настъпят по-късно. Възникналите, вследствие на лечението нежелани събития са довели до преждевременно прекъсване на проучването при 7% от участниците във Фаза II-IV проучванията.

Важно е да се отбележи, че са докладвани случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително тези, които са развили хипертриглицеридемия. Освен това, са съобщени редки случаи на удължаване на PR интервала по време на лечението с Kaletra (вж. точка 4.4).

б. Списък на нежеланите лекарствени реакци в табличен вид

Нежелани реакции от клинични изпитвания и пост-маркетинговия опит при възрастнии пациенти и при деца.

Следните събития са били посочени като нежелани лекарствени реакции. Категорията честота включва всички съобщени събития с умерена или тежка интензивност, независимо от индивидуалната оценка за причинност. Нежеланите реакции са представени по системо- органни класове. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност: много чести (≥1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събитията, отбелязани като имащи честота “неизвестна” са посочени чрез пост-маркетинговата преживяемост.

Нежелани лекарствени реакции при клинични и пост-маркетингови проучвания при

възрастни пациенти

Системо-органни класове

Честота

 

Нежелана реакция

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

Много чести

 

Инфекции на горния респираторен тракт

 

Чести

 

Инфекции на долния респираторен тракт

 

 

 

инфекции на кожата, целулит, фурункули

Нарушения на кръвта и

Чести

 

Анемия, левкопения, неутропения,

лимфната система

 

 

лимфаденопатия

 

 

 

 

Нарушения на имунната

Чести

 

Свръхчувствителност, включително

система

 

 

уртикария и ангиоедем

 

Нечести

 

Синдром на имунно реактивиране

Нарушения на ендокринната

Нечести

 

Хипогонадизъм

система

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

Чести

 

Нарушения в кръвната захар включително

храненето

 

 

захарен диабет, хипертриглицеридемия,,

 

 

 

хиперхолестеролемия, загуба на тегло,

 

 

 

понижаване на апетита.

 

Нечести

 

Увеличаване на теглото, повишаване на

 

 

 

апетита

Психични нарушения

Чести

 

Тревожност

 

Нечести

 

Патологични сънища, намалено либидо

Нарушения на нервната

Чести

 

Главоболие (включително мигрена),

система

 

 

невропатия (включително периферна

 

 

 

невропатия), сънливост, безсъние

 

Нечести

 

Инсулт, конвулсия, дисгеузия, агеузия,

 

 

 

тремор

Нарушения на очите

Нечести

 

Зрителни нарушения

Нарушения на ухото и

Нечести

 

Тинитус, вертиго

лабиринта

 

 

 

 

 

 

Сърдечни нарушения

Нечести

Атеросклероза под формата на миокарден

 

 

инфаркт, атриовентрикуларен блок,

 

 

инсуфициенция на трикуспидалната клапа

Съдови нарушения

Чести

Хипертония

 

Нечести

Дълбока венозна тромбоза

Стомашно-чревни

Много чести

Диария, гадене

нарушения

Чести

Панкреатит1, повръщане, гастро-

 

 

 

езофагеална рефлуксна болест,

 

 

гастроентерит и колит, коремна болка(в

 

 

горната част и по-долу), раздуванее на

 

 

корема, диспепсия, хемороиди,

 

 

метеоризъм.

 

Нечести

Стомашно-чревни кръвоиливи

 

 

включително, язва, дуоденит, гастрит и

 

 

ректални кръвоизливи, стоматит и

 

 

улцерации в устата, фекална

 

 

инконтиненция, запек и сухота в устата.

Хепато-билиарни нарушения

Чести

Хепатит включително завишаване на AST,

 

 

ALT и GGT

 

Нечести

Чернодробна стеатоза, хепатомегалия,

 

 

холангит, хипербилирубинемия

 

Неизвестна

Жълтеница

Нарушения на кожата и

Чести

Oбрив, включително макуло-папулозен

подкожната тъкан

 

обрив, дерматит/обрив, включително

 

 

екзема и себореен дерматит, нощно потене,

 

 

пруритус.

 

 

Алопеция, възпаление на капилярите,

 

Нечести

васкулит

 

 

Синдром на Stevens-Johnson, еритема

 

Неизвестна

мултиформе

 

 

 

Нарушения на мускулно-

Чести

Миалгия, мускулно-скелетна болка

скелетната система и

 

включително артралгия и болки в гърба,

съединителната тъкан

 

мускулни нарушения като спазми и

 

 

слабост

 

Нечести

Рабдомиолиза, остеонекроза

Нарушения на бъбреците и

Нечести

Понижен креатинов клиранс, нефрит,

пикочните пътища

 

хематурия

Нарушения на

Чести

Еректилна дисфункция, менстурални

възпроизводителната

 

нарушения – аменорея, менорагия

система и гърдата

 

 

Общи нарушения и ефекти

Чести

Умора, включително астения

на мястото на приложение

 

 

1 Вижте точка 4.4: панкреатит и липиди.

в. Описание на подбрани нежелани лекарствени рекции

Синдрома на Cushing е съобщен при пациенти, приемащи ритонавир и инхалиран или интраназално приложен флутиказон пропионат; той също може да се прояви и при други кортикостероиди, които се метаболизират посредством пътя на P450 3A, напр. буденозид (вж. т. 4.4 и т 4.5).

Повишена креатинфосфокиназа (КФК), миалгия, миозит и, рядко, рабдомиолиза са съобщени при протеазни инхибитори, по-специално в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.

Метаболитни параметри По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на

липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщавани са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves’). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общопризнати рискови фактори, напреднало HIV заболяване или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) Честотата на тези случаи не е известна (вж. точка 4.4).

г. Педиатрични популации

При деца на 2-годишна и над тази възраст, профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при възрастните (вж. Таблицата в точка б)

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Досега има ограничени данни за случаи на остро предозиране с Kaletra при хора.

Докладвано е предозиране с Kaletra перорален разтвор (включително и фатален изход). Докладвани са били следващите събития, свързани с неволно предозиране при недоносени новородени: пълен атриовентрикуларен блок, кардиомиопатия, лактатна ацидоза, и остра бъбречна недостатъчност.

Нежеланите клинични признаци, наблюдавани при кучета включват саливация, повръщане и диария/абнормени изпражнения. Белезите на токсичност, наблюдавани при мишки, плъхове или кучета включват намалена активност, атаксия, изтощение, дехидратация и тремори.

При предозиране с Kaletra няма специфичен антидот. Лечението на предозирането с Kaletra се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Ако е показано, трябва да се постигне елиминиране на нерезорбираното количество активно вещество чрез повръщане или промивка на стомаха. Прилагането на активен въглен може също да бъде използвано за подпомагане отстраняването на нерезорбираното активно вещество. Тъй като Kaletra се свързва с плазманите

протеини във висока степен, малко вероятно е диализата да бъде от полза за значимо отстраняване на активното вещество.

В случай на предозиране с Kaletra перорален разтвор, диализа може да отсрани и алкохол, и пропилен гликол.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: противовирусни средства за системна употреба, противовирусни средства за лечение на инфекции с HIV, комбинации, АТС код: J05AR10

Механизъм на действие

Лопинавир осигурява антивирусната активност на Kaletra. Лопинавир e инхибитор на протеазите на НІV-1 и НІV-2. Инхибирането на протеазата на HIV предотвратява разцепването на полипротеина gag-pol, което води до производство на незрял, невирулентен вирус.

Ефекти върху електрокардиограмата

В рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 39 здрави възрастни е оценен QTcF интервала с 10 измервания за 12 часа в Ден 3. Средните максимални разлики в QTcF (95% горна граница на доверителния интервал), сравнени с тези при плацебо, са 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) за дози от 400/100 mg два пъти дневно и под-терапевтичните дози от 800/200 mg два пъти дневно за лопинавир/ритонавир (LPV/r), съответно. Индуцираното с високи дози лопинавир/ритонавир (800/200 mg два пъти дневно) удължаване на QRS интервала от 6 ms на 9,5 ms допринася за удължаването на QT. Двата дозировъчни режима са довели до експозиции в Ден 3, приблизително 1,5 и 3-пъти по- високи от тези, наблюдавани при препоръчителната доза LPV/r, веднъж или два пъти дневно, в стационарно състояние. При никой от участниците не е наблюдавано удължаване на

QTcF 60 msec, в сравнение с изходното ниво или QTcF интервал, превишаващ потенциално клинично значимия праг от 500 msec.

При същото проучване в Ден 3 е наблюдавано и умерено удължаване на PR- интервала при лица, приемащи лопинавир/ритонавир. Средните промени в PR-интервала, сравнени с изходното ниво, са варирали от 11,6 ms до 24,4 ms в 12-часовия интервал след прилагане на дозата. Максималният PR интервал е бил 286 msec и не е наблюдаван сърдечен блок от ІІ-ра или ІІІ-та степен (вж. точка 4.4).

Антивирусна активност in vitro

In vitro антивирусната активност на лопинавир срещу лабораторни и клинични НІV щамове на НІV е оценена, съответно, в остро инфектирани лимфобластни клетъчни линии и периферни кръвни лимфоцити. При отсъствие на човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу 5 различни HIV-1 лабораторни щамове е била 19 nM. При отсъствие и при наличие на 50% човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу HIV-1IIIB в MT4 клетките е била, съответно, 17 nM и 102 nM. При отсъствие на човешки серум, средната IС50 на лопинавир срещу няколко клинични изолата на НІV-1 е била 6,5 nM.

Резистентност

In vitro изследване за резистентност

Селектирани са in vitro HIV-1 изолати с понижена чувствителност към лопинавир. HIV-1 ce пасира (пресява) in vitro само с лопинавир и с лопинавир плюс ритонавир, в съотношения на концентрациите, представящи плазмените концентрационни съотношения, установени по време на лечението с Kaletra. Генотипният и фенотипният анализ на вирусите, селектирани при тези пасажи, предполага, че наличието на ритонавир в тези концентрационни съотношения, не повлиява измеримо селекцията на лопинавир-резистентните вируси.

Като цяло, in vitro характеризирането на фенотипната кръстосана резистентност между лопинавир и другите протеазни инхибитори показва, че намалената чувствителност към лопинавир корелира тясно с намалената чувствителност към ритонавир и индинавир, но не корелира тясно с намалената чувствителност към ампренавир, саквинавир и нелфинавир.

Анализ на резистентността при пациенти, нелекувани с ARV препарати

При клинични проучвания с ограничен брой анализирани изолати, не е била наблюдавана селекция на резистеността към лопинавир при нелекувани пациенти без значима първоначална резистентност към протеазните инхибитори. Вижте по-нататък за подробно описание на клиничното проучване.

Анализ на резистентността при пациенти, лекувани с PI препарати

Селекцията на резистентността към лопинавир при пациенти с неуспешно прилагана предходна терапия с протеазни инхибитори, е била охарактеризирана чрез анализиране на лонгитудиалните изолати от 19 пациенти, лекувани с протеазни инхибитори в две Фаза ІІ и едно Фаза ІІІ проучвания, при които са постигнати или непълна вирусологична супресия или вирусологичен ребаунд, последващ първоначалния отговор към Kaletra, и при които е установена увеличена in vitro резистентност между изходните данни и момента на ребаунд (дефиниран като поява на нови мутации или двукратна промяна във фенотипната чувствителност към лопинавир). Повишената резистентност е била най-честа при участниците, чиито изходни изолати са имали редица мутации, свързани с протеазните инхибитори, но < 40- пъти намалена чувствителност към лопинавир. Най-често са възниквали мутациите V82A, I54V и M46I. Наблюдавани са и мутациите L33F, I50V и V32I, комбинирани с I47V/A. При изследваните 19 пациенти е установено 4,3-пъти нарастване на IC50 в сравнение с изходните данни (от 6,2 до 43 пъти в сравнение с див вирус).

Установени са генотипни корелации на намалена фенотипна чувствителност към лопинавир при вируси, селектирани от други протеазни инхибитори. Оценена е in vitro антивирусната активност на лопинавир срещу 112 клинични изолати от пациенти, при които лечението с един или повече протеазни инхибитори не е било успешно. Следните мутации на НІV протеазата са свързани с намалената in vitro чувствителност към лопинавир в този панел: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медианата

на ЕС50 за лопинавир срещу изолати с 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации в указаните по-горе позиции на аминокиселините е била, съответно, 0,8; 2,7; 13,5 и 44,0-кратно по-висока от ЕС50

срещу HIV от див тип. Всичките 16 вируса, показали > 20-кратна промяна в чувствителността, са съдържали мутации в позиции 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. В допълнение, те са съдържали медианна стойност от 3 мутации в аминокиселинните позиции 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В допълнение към мутациите описани по-горе, мутациите V321 и I47A са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чуствителност към лопинавир при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори, приемащи лечение с Kaletra, а мутациите I47A и L76V са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чувствителност към лопинавир при пациенти, приемащи лечение с

Kaletra.

Заключенията относно значимостта на специфичните мутации или мутационни модели са предмет на промяна от допълнителни данни, като винаги се препоръчва консултиране с текущите интерпретационни системи за анализиране на резултатите от тестовете за резистентност.

Антивирусна активност на Kaletra при пациенти с неуспешна терапия с протеазен инхибитор

Клиничното значение на намалената in vitro чувствителност към лопинавир е проучено чрез оценяване на вирусологичния отговор към терапията с Kaletra по отношение на изходния вирусен генотип и фенотип при 56 пациенти, с неуспешна предходна терапия с няколко протеазни инхибитора. ЕС50 за лопинавир срещу 56 изходни вирусни изолати е варирала от 0,6 до 96-кратно по-високи стойности от ЕС50 срещу дивия тип HIV. След 48-седмично лечение с Kaletra, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, са наблюдавани плазмени нива на НІV РНК ≤ 400 копия/ml при съответно 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) от пациентите с < 10-кратно, 10 до 40-кратно и > 40-кратно намалена изходна чувствителност

към лопинавир. В допълнение, вирусологичен отговор е отбелязан при 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациенти със съответно 0 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации от горните мутации в НІV протеазата, свързани с намалена in vitro чувствителност към лопинавир. Тъй като тези пациенти не са били преди това експонирани на Kaletra или ефавиренц, част от отговора може да се отдаде на антивирусното действие на ефавиренц, по-специално при пациенти с високо резистентен на лопинавир вирус. Проучването не е включвало контролна група от пациенти, неприемащи Kaletra.

Кръстосана резистентност Активност на други протеазни инхибитори срещу изолати, развили повишена резистентност

към лопинавир след терапия с Kaletra при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори: Изследвано е наличието на кръстосана резистентност към други протеазни инхибитори при 18 изолати по време на ребаунд, които са показали развитие на резистентност към лопинавир при 3 Фаза ІІ и едно Фаза III проучвания на Kaletra при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори. Средната промяна в IC50 на лопинавир за тези 18 изолати в началото и по време на ребаунд е била съответно 6,9 и 63 пъти, в сравнение с див вирус. Изобщо ребаунд-пробите или задържат наличната кръстосана резистентност (ако са показали такава в началото), или развиват значителна кръстосана резистентност към индинавир, саквинавир и атазанавир. Установено е незначително намаляване на активността на ампренавир със средно повишаване на IC50 от 3,7 до 8 пъти за ребаунд-пробите спрямо изходните. Материалите запазват чувствителност към типранавир със средно нарастване на IC50 в изходните проби и в тези по време на ребаунд съответно 1,9- и 1,8 пъти, в сравнение с див вирус. Моля, прочетете кратката характеристика на продукта Aptivus за допълнителна информация.относно използването на типранавир, включително генотипните предиктори на клиничния отговор при лечение на лопинавир-резистентна HIV-1 инфекция.

Клинични резултати

Ефектите на Kaletra (в комбинация с други антиретровирусни средства) върху биологични маркери (нива на плазмената НІV РНК и брой CD4+ Т-клетки) са проучени в контролирани проучвания на Kaletra с продължителност 48 до 360 седмици.

Употреба при възрастни

Пациенти без предходно антиретровирусно лечение

Проучване М98-863 е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване при 653 пациенти без предходно антиретровирусно лечение, за оценка на Kaletra (400/100 mg два пъти дневно), в сравнение с нелфинавир (750 mg три пъти дневно ) плюс ставудин и ламивудин. Средният изходен брой на CD4+ T–клетките е бил 259 клетки/mm3 (обхват: от 2 до 949 клетки/mm3 и средното изходно ниво на плазмената НІV РНК е било 4,9 log10 копия/ml (обхват: от 2,6 до 6,8 log10 копия/ml).

Таблица 1

Резултати на 48-седмица: Проучване M98-863

Kaletra (N=326)Нелфинавир

(N=327)

НІV РНК < 400 копия/ml*

75%

63%

НІV РНК <50 копия/ml**

67%

52%

Средното увеличение на броя CD4

+T-клетки (клетки/mm3)

 

 

спрямо изходното ниво

 

 

*intent to treat анализ, при който пациентите с липсващи данни се считат за неуспешно

виросулогично излекувани

**p < 0,001

Сто и тринадесет пациенти, лекувани с нелфинавир и 74 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир са имали НІV РНК над 400 копия/ml по време на лечението от Седмица

24 до Седмица 96.От тях, изолатите от 96 пациенти, лекувани с нелфинавир и 51 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир са могли да бъдат амплифицирани за тестуване на резистентността. Резистентност спрямо нелфинавир, дефинирана като наличие на мутациите D30N или L90M в протеазата, е била наблюдавана при 41/96 (43%) пациенти. Резистентност спрямо лопинавир, дефинирана като наличие на каквато и да е първична мутация или мутация в активен участък на протеазата (виж по-горе), е била наблюдавана при 0/51 (0%) пациенти. Отсъствието на резистентност спрямо лопинавир е потвърдено от фенотипните анализи.

Продължителен вирусологичен отговор към Kaletra (в комбинация с нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза ) е наблюдаван и при едно малко клинично Фаза ІІ проучване (М97-720) в продължение на 360 седмично лечение. Първоначално сто пациенти са лекувани с Kaletra (в това число 51 пациенти, получаващи 400/100 mg два пъти дневно и 49 пациенти, получаващи или 200/100 mg два пъти дневно или 400/200 mg два пъти дневно). Всички пациенти са преминали на “открит” прием на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно между 48 и 72 седмица.Тридесет и девет пациенти (39%) са прекъснали проучването, в това число 16 (16%) поради нежелани събития, едно от които с летален изход. Шестдесет и един пациенти са завършили проучването (35 пациенти, получавали препоръчителната доза от 400/100 mg два пъти дневно по време на цялото проучване).

Таблица 2

Резултати на 360-седмица: Проучване M97-720

Kaletra (N=100)

НІV РНК < 400 копия/ml

61%

НІV РНК < 50 копия/ml

59%

Средното увеличение на броя CD4+

T-клетки (клетки/mm3 ) от изходното

 

ниво

 

По време на 360-седмичния период на лечение, генотипният анализ на вирусни изолати е бил успешно проведен при 19 от 28 пациенти с потвърдени НІV РНК над 400 копия/ml, неразкрили първични мутации или мутации в активните участъци на протеазата (аминокиселини в позиция 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипна резистентност към протеазния инхибитор.

Пациенти с предходно антиретровирусно лечение

М97-765 е рандомизирано двойно сляпо, оценяващо Kaletra в две дозировки (400/100 mg и 400/200 mg, и двете два пъти дневно) плюс невирапин (200 mg два пъти дневно) и два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза при 70 пациенти, предходно лекувани с единствен протеазен инхибитор, и нелекувани с ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Средният изходен брой на CD4 клетките е бил 349 клетки/mm3 (обхват: 72 до 807 клетки/mm3), а средната изходна плазмена НІV-1 РНК е била 4,0 log10 копия/ml (обхват: 2,9

до 5,8 log10 копия/m).

Таблица 3

Резултати на 24-седмица: Проучване M97-765

Kaletra 400/100 mg (N=36)

НІV РНК < 400 копия/ml (ITT)*

75%

НІV РНК < 50 копия/ml (ITT)*

58%

Средното увеличение на броя

CD4+ T-клетки (клетки/mm3)

 

от изходното ниво

 

*intent to treat анализ, при който пациенти с липсващи данни се

считат за неуспешно виросулогично излекувани

М98-957 е рандомизирано, отворено клинично проучване, оценяващо Kaletra в две дозировки (400/100 mg и 533/133 mg, и двете два пъти дневно) плюс ефавиренц (600 mg веднъж дневно) и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза при 57 пациента, лекувани с няколко протеазни инхибитора, и нелекувани с ненуклеозидни инхибитори на обратната транкриптаза. Между седмица 24 и седмица 48 от пациентите, рандомизирани на доза 400/ 100mg, са преминали на доза 533/133 mg. Средният изходен брой CD4 клетки е бил 220 клетки/mm3 (интервал: 13 до 1 030 клетки/mm3).

Таблица 4

Резултати на 48-седмица: Проучване M98-957

Kaletra 400/100 mg (N=57)

НІV РНК < 400 копия/ml *

65%

Средното увеличение на броя

CD4+ T-клетки (клетки/mm3 )

 

*intent to treat анализ, при който пациенти с липсващи данни се

считат за неуспешно вирусологично излекувани

Педиатрична употреба

М98-940 е отворено проучване на пероралния разтвор на Kaletra при 100 нелекувани до този момент с антиретровирусна терапия педиатрични пациенти (44%) и такива, вече били на антиретровирусна терапия педиатрични пациенти (56%). Всички пациенти до момента не са били на терапия с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите са рандомизирани или на 230 mg лопинавир/57,5 mg ритонавир на m2, или на 300 mg лопинавир /75 mg ритонавир на m2. Пациентите без предходно лечение са приемали също нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите, лекувани вече с антиретровирусни агенти, са приемали невирапин плюс до два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза. Безопасността, ефикасността и фармакокинетичните профили на двата дозови режима са оценявани при всеки пациент, след 3 седмична терапия. След това всички пациенти са продължили с доза от 300/75 mg на m2. Пациентите са били на средна възраст 5 години (интервал: 6 месеца до 12 години), като 14 пациенти са били под 2-годишна възраст и 6 пациенти са били на възраст една или под една години. Средният изходен брой на CD4 клетките е бил 838 клетки/mm3, а средната начална плазмена РНК на HIV-1 е била 4,7 log10 копия/ml.

Таблица 5

Резултати на 48-седмица: Проучване M98-940

 

Антивирусно лечение –

Антивирусно

 

пациенти без предходно

лечение –

 

лечение (N=44)

пациенти

 

 

с

 

 

предходно

 

 

лечение

 

 

(N=56)

НІV РНК < 400

84%

75%

копия/ml

 

 

Средното

увеличение на

 

 

броя CD4+ T-

 

 

клетки

 

 

(клетки/mm3)

 

 

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на лопинавир, прилаган съвместно с ритонавир са оценени при здрави възрастни доброволци и при HIV инфектирани пациенти; не се установяват съществени разлики между двете групи. Лопинавир напълно се метаболизира от CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир, посредством което повишава плазмените нива на лопинавир. По време на проучванията, прилагането на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно дава средни равновесни плазмени концентрации на лопинавир от 15 до 20 пъти по-високи от тези на ритонавир при инфектирани с НІV пациенти. Плазмените нива на ритонавир са под 7% от тези, получени след прием на ритонавир в доза 600 mg два пъти дневно. Антивирусната ЕС50 in vitro на лопинавир е приблизително 10 пъти по-ниска от тази на ритонавир. Следователно, антивирусната активност на Kaletra се дължи на лопинавир.

Абсорбция

Многократният прием на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно за 2 седмици без ограничения на хранителния режим води до средни ± SD максимални плазмени концентрации на лопинавир (Cmax) от 12,3 ± 5,4 mcg/ml, които настъпват приблизително 4 часа след приложението. Средната устойчива концентрация за целия период, преди сутрешната доза, е 8,1 ± 5,7 mcg/ml. Стойността на AUC за лопинавир за 12-часовия дозов интервал е средно 113,2 ± 60,5 mcg•h/ml. Абсолютната бионаличност при човека на лопинавир в комбинация с ритонавир в един продукт не е установена.

Ефекти на храната върху оралната абсорбция

Kaletra меки капсули и разтвор са биоеквивалентни при условия на хранене (храна с умерено съдържание на мазнини). Прилагането на единична доза 400/ 100mg меки капсули Kaletra с храна, с умерено съдържание на мазнини (500 - 682 kcal, 22,7% до 25,1% от мазнини) е свързано със средно увеличаване на AUC и Cmax на лопинавир съответно с 48% и 23%, в сравнение с прием на гладно. За пероралния разтвор на Kaletra, съответното увеличаване на AUC и Cmax на лопинавир е съответно 80 и 54%. Прилагането на Kaletra с храна, с високо съдържание на мазнини (872 kcal, 55,8% от мазнини ) увеличава AUC и Cmax на лопинавир със съответно 96% и 43%, за меките капсули; и със съответно 130 и 56%, за пероралния разтвор. За да се повиши бионаличността и за да се сведе до минимум вариабилността е необходимо Kaletra да се приема с храна.

Разпределение При стационарно състояние, лопинавир е приблизително 98-99% свързан с плазмените

протеини. Лопинавир се свързва и с алфа-1-киселия гликопротеин (AAG) и с албумина, като все пак афинитетът му към AAG е по-висок. При стационарно състояние, свързването на лопинавир с протеините остава константно за всички наблюдавани концентрации над

400/100 mg Kaletra два пъти дневно и е сходно при здрави доброволци и НІV-позитивни пациенти.

Биотрансформация

In vitro експериментите с човешки хепатални микрозоми показват, че лопинавир е подложен основно на окислителен метаболизъм. Лопинавир се метаболизира в хепаталната цитохром P450 система, почти изключително от изоензима CYP3A. Ритонавир e мощен инхибитор на CYP3A, който инхибира метаболизма на лопинавир и следователно увеличава неговите плазмени нива. Проучване с 14С-маркиран лопинавир при хора показва, че 89% от плазмената радиоактивност след единична доза от 400/100 mg Kaletra се дължи на изходното активно вещество. При човека са идентифицирани най-малко 13 оксидативни метаболита на лопинавир. Главните метаболити с антивирусна активност са епимерната двойка 4-окси и 4-хидроксиметаболитите, но съставляват съвсем малка част от общата плазмена радиоактвност. Установено е, че ритонавир индуцира метаболитни ензими, което води до индукция на неговия собствен метаболизъм и вероятно до индукция на метаболизма на лопинавир. При многократен прием концентрациите на лопинавир преди прием на следваща доза се понижават с времето, като се стабилизират след приблизително 10 дни до 2 седмици.

Елиминиране

След приложение на доза от 400/100 mg 14С-лопинавир/ритонавир, приблизително 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от приетата доза 14С-лопинавир може да се установи съответно в урината и изпражненията. Непромененият лопинавир представлява приблизително 2,2% и 19,8% от приетата доза, установявана съответно в урината и изпражненията. След многократно приложение, по-малко от 3% от дозата на лопинавир се екскретира, непроменена с урината.

Ефективното време на полуживот на лопинавир (от максимална до Ctrough) при 12-часов междудозов интервал е средно 5 – 6 часа, а видимият клирънс при перорален прием (CL/F) на

лопинавир е 6 до 7 l/h.

Специални популации

Педиатрична популация

Има ограничени фармакокинетични данни за деца под 2-годишна възраст. Фармакокинетиката на Kaletra в доза 300/75 mg/m2 два пъти дневно и в доза 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно е проучена при 53 педиатрични пациенти, на възраст от 6 месеца до 12 години. Средните стойности на AUC, Cmax и Cmin на лопинавир при стационарно състояние са били 72,6 ± 31,1 mcg•h/ml, 8,2 ± 2,9 mcg/ml и 3,4 ± 2,1 mcg/ml, респективно след доза Kaletra от 230/57,5 mg/m2

два пъти дневно без невирапин (n = 12) и 85,8 ± 36,9 mcg•h/ml, 10,0 ± 3,3 mcg /ml и

3,6 3,5 mcg/ml, респективно след доза Kaletra от 300/75 mg/m2 два пъти дневно, съвместно с невирапин (n = 12). Дозовият режим с 230/57,5 mg/m2 Kaletra два пъти дневно без невирапин и с 300/75 mg/m2 Kaletra два пъти дневно, едновременно с невирапин дава плазмени концентрации на лопинавир, сходни с тези, установени при възрастни пациенти, приемащи доза от 400/100 mg два пъти дневно без невирапин. Kaletra меки капсули и Kaletra перорален разтвор са биоеквивалентни при прием с храна.

Пол, раса и възраст

Фармакокинетиката на Kaletra при хора в напреднала възраст не е проучена. При възрастни пациенти не са наблюдавани свързани с възрастта или пола разлики във фармакокинетичните свойства. Разлики във фармакокинетичните свойства, свързани с расата, не са идентифицирани.

Бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на Kaletra не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност; но тъй като бъбречният клирънс на лопинавир е пренебрежимо малък, не се очаква намаление на общия телесен клирънс при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Чернодробна недостатъчност

При проучване с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно при многократно дозиране са сравнявани равновесните фармакокинетични параметри на лопинавир при пациени с лека до умерена чернодробна недостатъчност, инфектирани с HIV, и тези при пациени с нормална чернодробна функция, инфектирани с HIV. Наблюдавано е ограничено повишение в общите концентрации на лопинавир с приблизително 30%, което не се очаква да има клинична значимост (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Изследвания за токсичност при многократен прием у гризачи и кучета сочат, че главни прицелни органи са черен дроб, бъбрек, щитовидна жлеза, слезка и циркулиращи еритроцити. Чернодробните промени показват клетъчен оток с фокална дегенерация. Въпреки че, експозицията като причина за тези промени е била сравнима със или под клиничната експозиция при човека, дозите при животните са превишавали 6-кратно препоръчителните клинични дози. Умерена бъбречна тубулна дегенерация е регистрирана при мишки, експонирани на поне два пъти по-високи дози от препоръчителните при хора; при кучета и плъхове бъбреците са незасегнати. Редуцираният серумен тироксин води до увеличено освобождаване на TSH с резултат – хипертрофия на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза при плъхове. Тези промени са обратими след прекратяване на лекарственото вещество и липсват при мишки и кучета. При плъхове, но не и при мишки и кучета, се установяват

Coombs-негативна анизоцитоза и пойкилоцитоза. При плъхове се установява увеличение на слезката с хистиоцитоза; такова не се наблюдава при другите видове. Серумният холестерол е повишен при гризачи, но не и при кучета, докато триглицеридите са повишени само при мишки.

По време на in vitro проучвания, са инхибирани до 30% от клонирани човешки сърдечни калиеви канали (HERG) при най-високите проучвани концентрации на лопинавир/ритонавир, съответстващи на експозиция на лопинавир 7-кратно общите и 15-кратно свободните максимални плазмени нива, достигани при хора на максималната препоръчителна лечебна доза. За разлика от сърдечните фибри на Purkinje при кучета, при които същите концентрации лопинавир/ритонавир не показват забавяне на реполяризацията. По-ниски концентрации лопинавир/ритонавир не водят до значително блокиране на калиевия (HERG) поток. Проведените проучвания при плъхове за тъканно разпределение не предполагат значително сърдечно задържане на активното вещество; 72-часова AUC в сърцето е била приблизително 50% от измерената плазмена AUC. Следователно е приемливо да се очаква, че сърдечните нива на лопинавир няма да са значително по-високи от плазмените нива.

При кучета се установява поява на U вълни на електрокардиограмата, свързани с удължен PR интервал и брадикардия. Счита се, че тези ефекти се дължат на електролитни смущения.

Клиничната значимост на тези предклинични данни не е известна, все пак не могат да изключат някакви потенциални сърдечни ефекти на лекарствения продукт при хора (вж. също точки 4.4 и

4.8).

При плъхове е установена ембриотоксичност (загуба на плода, понижена жизнеспособност на плода, понижена телесна маса на плода, повишена честота на скелетните отклонения) и постнатална токсичност за развитието (понижена преживяемост на новородените) при токсичните за майката дози. Системното експониране на лопинавир/ритонавир при токсични за майката и свързаните с развитието на поколението дози е по-ниско от предвидената терапевтична експозиция при хора.

Дългосрочни проучвания за карциногенност на лопинавир/ритонавир при мишки разкриват негенотоксична, митогенна индукция на чернодробни тумори, за които като цяло се счита, че имат малко значение за риска при хора.

Проучвания за карциногенност при плъхове не разкриват находки на тумори. Не се установява мутагенност или кластогенност на лопинавир/ритонавир при проучвнията in vitro и in vivo, които включват теста на Ames за обратимост на мутации при бактерии, миши лимфомен тест, миши микронуклеиден тест и тест на хромозомните аберации при човешки лимфоцити.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Пероралният разтвор съдържа: алкохол 42,4% v/v,

нишестен сироп с високо съдържание на фруктоза, пропиленгликол (15,3% w/v),

пречистена вода, глицерол, повидон,

подсладител-110 (смес от моноамониев глициризинат и глицерол), аромат ваниля (съдържащ р-хидроксибензоена киселина, р-хидроксибензалдехид, ванилова киселина, ванилин, хелиотропин, етилов ванилин),

макроголглицерол хидроксистеарат 40 (полиоксил 40 хидрогенирано рициново масло) бонбонена есенция (съдържаща етил малтол, етил ванилин, ацетоин, дихидрокумарин, пропиленгликол),

ацесулфам калий, захарин натрий, натриев хлорид, лютива мента, масло натриев цитрат, лимонена киселина, левоментол.

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Съхранение по време на употреба: Ако се държи извън хладилника, да не се съхранява при температура над 25°С и неизползваното след 42 дни (6 седмици) количество да се изхвърли. Препоръчително е, да се записва върху опаковката датата на изваждане от хладилника.

Да се избягва излагането на продукта на високи температури.

6.5Данни за опаковката

Многодозови бутилки от тъмен полиетилен терефталат (PET) по 60 ml.

Групови опаковки, съдържащи 300 ml (5 бутилки по 60 ml) перорален разтвор. Опаковката съдържа и 5 х 5 ml спринцовки, градуирани през 0,1 ml, от 0 до 5 ml (400/100 mg).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/172/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 март 2001 г. Дата на последно подновяване: 20 март 2011 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ММ/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Kaletra 200 mg/50 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg лопинавир (lopinavir) съвместно с 50 mg ритонавир (ritonavir) като фармакокинетичен eнхансер.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Жълти, с вдлъбнато релефно означение [логото на Abbott] и “KА”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Kaletra е показана, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) възрастни, юноши и деца над 2- годишна възраст, в комбинация с други антиретровирусни продукти.

Изборът на Kaletra за лечение на HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани вече с протеазни инхибитори, е необходимо да бъде базиран на изследване на индивидуалната вирусна резистентност и на историята на лечение на пациентите (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Kaletra трябва да се назначава от лекари, които имат опит в лечението на инфекцията с HIV.

Таблетките Kaletra трябва да се гълтат цели, без да се дъвчат, чупят или разтрошават.

Дозировка

Възрастни и юноши

Стандартната препоръчителна доза Kaletra таблетки e 400/100 mg (две 200/50 mg таблетки), два пъти дневно, приети със или без храна. При възрастни, в случаите за които се счита, че е необходимо еднократно дневно прилагане за лечението на пациента, Kaletra таблетки може да бъде прилагана като 800/200 mg (четири 200/50 mg таблетки), със или без храна. Еднократното дневно прилагане, трябва да бъде ограничено само до тези възрастни, при които са налице съвсем малък брой свързани с протеазния инхибитор (PI) мутации (т.е. с по-малко от 3 PI мутации в съответстствие с резултатите от клиничните изпитвания, вижте точка 5.1 за пълното описание на популацията), като трябва да се има предвид и риска от по-малката степен на поддьржане на вирусологично потискане (вж. точка 5.1) и по-високия риск от диария (вж. точка 4.8), в сравнение с препорьчваната стандартна схема на прилагане два пъти дневно. Наличен е перорален разтвор за пациенти със затруднено преглъщане. Относно указанията за дозиране, моля отнесете се към кратката характеристика на продукта Kaletra перорален разтвор.

Педиатрична популация (2-годишни и над 2-годишна възраст)

Дозата за възрастни на таблетките Kaletra (400/100 mg два пъти дневно) може да се използва при деца с тегло 40 kg или повече или с телесна повърхност (ТП)* по-голяма от 1,4 m2. При деца с тегло под 40 kg или с ТП между 0,5 и 1,4 m2, които могат да гълтат таблетки, моля отнесете се към кратката характеристика на продукта Kaletra 100 mg/25 mg таблетки. При деца, които не могат да гълтат таблетки, моля отнесете се към кратката характеристика на продукта Kaletra перорален разтвор. На базата на наличните към момента данни, Kaletra не трябва да бъде прилаган ведньж дневно при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1).

*Телесната повърхност може да бъде изчислена по следната формула:

Телесна повърхност (m2) = √ (ръст (cm) x телесно тегло (kg) / 3 600)

Деца под 2-годишна възраст

Безопасността и ефикасността при деца под 2-годишна възраст все още не е установена. Текущи налични данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировка не може да се направят.

Съпътстваща терапия: ефавиренц или невирапин

Следващата таблица съдържа указания за дозиране на Kaletra таблетки, въз основа на ТП, когато се прилага в комбинация с ефавиренц или невирапин при деца.

Указания за дозиране в педиатрията при едновременно прилагане

с ефавиренц или невирапин

Телесна повърхност (m2)

Препоръчителна доза

 

лопинавир/ритонавир (mg), два пъти

 

дневно.

 

Необходимата доза може да бъде

 

постигната с наличните две

 

концентрации (количество на активните

 

вещества в дозова единица) на таблетките

 

Kaletra: 100/25 mg и 200/50 mg.*

≥ 0,5 до < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 до < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 до < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Таблетките Kaletra не трябва да се дъвчат, чупят или разтрошават

Чернодробни увреждания

При инфектирани с HIV пациенти с леки до умерени чернодробни увреждания e наблюдавано повишение на експозицията към лопинавир от приблизително 30%, но не се очаква да е от клинично значение (вж. точка 5.2). Няма данни за пациенти с тежки чернодробни увреждания. Kaletra не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Бъбречни увреждания

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.

Бременност и следродилен период

Не се налага коригиране на дозата лопинавир/ритонавир по време на бременност и следродилен период.

При бременни жени не се препоръчва прием на лопинавир/ритонавир веднъж дневно, поради липса на фармакокинетични и клинични данни.

Начин на приоложение

Таблетките Kaletra се прилагат перорално и трябва да се приемат цели и не трябва да се дъвчат, чупят или разтрошават. Таблетките Kaletra могат да се приемат със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества.

Тежка чернодробна недостатъчност.

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, и единият, и другият от които са инхибитори на CYP3А изоформата на Р450. Kaletra не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, чиито клирънс е зависим в голяма степен от CYP3A и за които повишените плазмени нива са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи състояния. Тези лекарствени продукти включват:

Клас на

Лекарствени

 

Обосновка

лекарствения

продукти в класа

 

 

продукт

 

 

 

 

 

 

Повишени нива на съпътствуващи лекарствени продукти

 

 

 

 

Алфа1-

Алфузозин

 

Повишени плазмени концетрации на

адренорецепторни

 

 

алфузозин, което може да доведе до тежка

антагонисти

 

 

хипотония. Едновременното приложение

 

 

 

със алфузозин е противопоказано (вж. точка

 

 

 

4.5).

Антистенокардни

Ранолазин

 

Повишени плазмени концентрации на

 

 

 

ранолазин, което може да повиши риска от

 

 

 

сериозни и/или животозастрашаващи

 

 

 

реакции (вж. точка 4.5).

Антиаритмици

Амиодарон,

 

Повишени плазмени концетрации на

 

дронедарон

 

амиодарон и дронедарон. Следователно

 

 

 

рискът от аритмии или други сериозни

 

 

 

нежелани реакции се повишава.

Антибиотици

Фузидова киселина

 

Повишени плазмени концетрации на

 

 

 

фузидова киселина. Едновременното

 

 

 

приложение с фузидова киселина е

 

 

 

противопоказано при дерматологични

 

 

 

инфекции (вж. точка 4.5).

Антиподагрозни

Колхицин

 

Повишени плазмени концентрации на

 

 

 

колхицин. Риск от сериозни и/или

 

 

 

животозастрашаващи реакции при пациенти

 

 

 

с бъбречни и/или чернодробни нарушения

 

 

 

(вж. точки 4.4 и 4.5).

Антихистамини

Астемизол,

 

Повишени плазмени концетрации на

 

терфенадин

 

астемизол и терфенадин. Следователно,

 

 

 

рискът от сериозни аритмии от тези средства

 

 

 

се увеличава.

Антипсихотици/

Луразидон

 

Повишени плазмени концентрации на

Невролептици

 

 

луразидон, което може да повиши риска от

 

 

 

сериозни и/или животозастрашаващи

 

 

 

реакции (вж. точка 4.5).

 

 

 

Пимозид

Повишени плазмени концетрации на

 

 

пимозид. Следователно, рискът от сериозни

 

 

хематологични отклонения или други

 

 

сериозни нежелани ефекти от това средство

 

 

се увеличава.

 

Кветиапин

Повишени плазмени концентрации на

 

 

кветиапин, което може да доведе до кома.

 

 

Едновременното приложение с кветиапин е

 

 

противопоказано (вж. точка 4.5).

Ерго алкалоиди

Дихидроерготамин,

Повишени плазмени концетрации на ерго

 

ергоновин,

дериватите води до остра ерго токсичност,

 

ерготамин,

включваща вазоспазъм и исхемия.

 

метилергоновин

 

Средства

Цизаприд

Повишени плазмени концетрации на

стимулиращи

 

цизаприд. Следователно, рискът от

перисталтиката

 

сериозни аритмии от това средство се

 

 

повишава.

HMG Co-A

Ловастатин,

Повишени плазмени концетрации на

редуктазни

симвастатин

ловастатин и симвастатин. Следователно

инхибитори

 

рискът от миопатия, включително

 

 

рабдомиолиза се увеличава (вж. точка 4.5).

Фосфодиестеразни

Аванафил

Повишени плазмени концетрации на

инхибитори (PDE5)

 

аванафил (вж. точки 4.4 и 4.5)

 

Силденафил

Когато се прилага за лечение само на

 

 

пулмонална артериална хипертония (ПАХ) е

 

 

противопоказан. Повишени плазмени

 

 

концетрации на силденафил. Следователно,

 

 

рискът от свързани със силденафил

 

 

нежелани събития (което включва

 

 

хипотония и синкоп).се увеличава. Вижте

 

 

точка 4.4 и точка 4.5 за едновременно

 

 

приложение на силденафил при пациенти с

 

 

еректилна дисфункция.

 

Варденафил

Повишени плазмени концетрации на

 

 

варденафил (вж. точки 4.4 и 4.5)

Седативи/хипнотици

Перорален

Повишени плазмени концетрации на

 

мидазолам, триазолам

перорален мидазолам и триазолам.

 

 

Следователно, рискът от прекомерна

 

 

седация и респираторна депресия от тези

 

 

средства се увеличава. За повишено

 

 

внимание при парентерално приложение на

 

 

мидазолам вижте точка 4.5.

Намалени нива на лекарствения продукт лопинавир/ритонавир

 

 

 

Растителни

Жълт кантарион

Растителни продукти, съдържащи жълт

продукти

 

кантарион (Hypericum perforatum) поради

 

 

риск от намалени плазмени концентрации и

 

 

намалени клинични ефекти на лопинавир и

 

 

ритонавир (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробни увреждания

Не са установени безопасността и ефективността на Kaletra при пациенти със съпътстващи значителни подлежащи чернодробни нарушения. Kaletra е противопоказана при пациенти с

тежки чернодробни увреждания (вж. точка 4.3). Пациенти с хроничен хепатит В или С, лекувани с комбинирано антиретровирусно лечение са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, отнесете се към съответната кратка характеристика на тези лекарствени продукти.

По време на комбинираното антиретровирусно лечение, пациентите с предшестващо нарушение на чернодробната функция, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на чернодробните функционални отклонения и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. При такива пациенти, ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се има предвид прекъсване или преустановяване на лечението.

Повишени трансаминази със или без повишени нива на билирубин са били съобщавани при HIV-1 моно-инфектирани и при индивиди, третирани с цел постекспозиционна профилактика до 7 дни след започване на лопинавир/ритонавир заедно с други антиретровирусни средства. В някои случаи нарушението на чернодробната функция е било сериозно.

Преди започване на лечението с лопинавир/ритонавир трябва да бъдат проведени съответните лабораторни тестове, а по време на лечението трябва да се провежда строго проследяване.

Бъбречни увреждания

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир e незначителен, не се очакват повишени плазмени концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.

Хемофилия Има съобщения за повишен риск от кървене, включително спонтанни кожни хематоми и

хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е бил даван допълнително фактор VIII. В повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или въведено отново, ако преди това е било прекъснато. Била е предизвикана случайна връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Поради това, пациентите с хемофилия трябва да бъдат предупредени за възможносттта от увеличено кървене.

Панкреатит

Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително онези, които развиват хипертриглицеридемия. В повечето от тези случаи пациентите са имали анамнестични данни за панкреатит и/или съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, свързвани с панкреатит. Подчертаното повишение на нивата на триглицеридите представлява рисков фактор за развитие на панкреатит. Пациентите в напреднала фаза на НІV/СПИН може да са изложени на риск от повишени нива на триглицеридите и панкреатит.

Панкреатит трябва да се предполага, ако са налице клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните показатели (като повишени нива на серумната липаза или амилаза), които навеждат на мисълта за панкреатит. Пациентите с подобни признаци или симптоми трябва да се оценяват, а лечението с Kaletra да бъде преустановено, ако се постави диагноза панкреатит (вж. точка 4.8).

Синдром на имунно реактивиране По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с

тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни, опортюнистични патогени и да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Такива реакции типично са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ. Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или локализирани микобактериални инфекции,

и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci. Всички възпалителни симтоми трябва да бъдат оценявани и, когато е необходимо, да бъде започнато лечение.

При прояви на имунно реактивиране се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves’). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.

Остеонекроза Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на

кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят лекарски съвет, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Удължаване на PR интервала

Доказано е, че комбинацията лопинавир/ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR-интервалa при някои здрави възрастни индивиди. Сред пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир, рядко се съобщава за атриовентрикуларен блок от ІІ-ра или

ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и предшестващи абнормени изменения в проводната система или при пациенти, приемащи лекарства, за които е известно, че удължават PR-интервала (като верапамил или атазанавир). Kaletra трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).

Тегло и метаболитни параметри По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на

липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на Р450. Има вероятност Kaletra да предизвиква повишение на плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират главно от CYP3A. Тези повишени плазмени концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти може да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции (вж. точки 4.3 и 4.5).

Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, могат да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта на бедаквилин).

Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A (като лопинавир/ритонавир) може да повиши експозицията на метаболит на деламанид, който е свързан с удължаване на QTc. Поради това, ако едновременното приложение на деламанид с лопинавир/ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП на деламанид).

Животозастрашаващи и летални лекарствени взаимодействия са съобщени при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A като ритонавир. Едновременното

приложение с колхицин е противопоказано при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.5)

Комбиниране на Калетра с:

-тадалафил, показан за лечение на пулмонална артериална хипертония (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-риоцигуат не се препоръчва (вж. точка 4.5);

-ворапаксар не се препоръчва (вж. точка 4.5);

-фузидинова киселина при костно-ставни инфекции (вж. точка 4.5) не се препоръчва

-салметерол (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-ривароксабан не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва комбинирането на Kaletra с аторвастатин. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то той трябва да се прилага във възможно най-ниска доза, при внимателно проследяване на безопасността. Необходимо е да се подхожда внимателно и да се обсъди намаление на дозите, в случай че Kaletra се употребява едновременно с росувастатин. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).

PDE5 инхибитори

Необходимо е особено внимание при изписване на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти получаващи Kaletra. Едновременното прилагане на Kaletra с тези медикаменти предполага съществено увеличаване на техните концетрации и може да доведе до свързани странични реакции като хипотония, синкоп, зрителни нарушения и продължителна ерекция (вж. точка 4.3). Едновременното прилагане на аванафил или варденафил и лопинавир/ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното прилагане на силденафил изписан за лечение на белодробна артериална хипертония с Kaletra е противопоказано (вж точка 4.3).

Необходимо е особено внимание при предписване на Kaletra и лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират удължаване на QT интервала, като: хлорфенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин. Действително, Kaletra би могла да увеличи концентрациите на едновременно прилаганите лекарствени продукти и това може да доведе до усилване на техните нежелани реакции върху сърцето. Сърдечни събития при употреба на Kaletra са съобщавани в предклинични проучвания; следователно, потенциалните сърдечни ефекти на Kaletra засега не могат да бъдат изключени (вж. точки 4.8 и 5.3).

Едновременното прилагане на Kaletra с рифампицин не се препоръчва. Рифампицин в комбинация с Kaletra предизвиква силно понижение на концентрацията на лопинавир, което от своя страна може значително да намали терапевтичния ефект на лопинавир. Адекватна експозиция към лопинавир/ритонавир може да се постигне, когато се използва по-висока доза Kaletra, но това е свързано с по-висок риск от чернодробна и стомашно-чревна токсичност. Следователно, такова едновременно прилагане трябва да се избягва, освен ако не се прецени като строго необходимо (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на Kaletra и флутиказон или други кортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4 , такива като будезонид и триамцинолон, не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от лечението надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включващи синдром на Cushing и адренална супресия (вж точка 4.5).

Други

Kaletra не лекува дефинитивно HIV инфекцията или СПИН. Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.. Пациентите, приемащи Kaletra, могат все още да развият инфекции или други заболявания, свързани с HIV и СПИН.

4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на P450 in vitro. Едновременното прилагане на Kaletra и лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени плазмени концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или удължи неговите терапевтични и нежелани реакции. Kaletra

не инхибира CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 при клинично приложимите концентрации (вж. точка 4.3).

Доказано е, че in vivo Kaletra индуцира собствения си метаболизъм и увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани от ензимната система цитохром Р450 (включително CYP2C9 и CYP2C19) и чрез глюкуронизация. Това може да доведе до понижени плазмени концентрации и възможно намаляване на ефективността на едновременно прилаганите лекарствени продукти.

Лекарствените продукти, които са противопоказани, особено поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития, са изброени в точка 4.3.

Всички проучвания за взаимодействия, освен когато не е посочено друго, са проведени с използване на Kaletra капсули, които дават приблизително 20% по-ниска експозиция на лопинавир, в сравнение с таблетките 200/50 mg .

В таблицата по-долу са представени известните и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и не-антиретровирусни лекарствени продукти.

Таблица на взаимодействията

Взаимодействията между Kaletra и едновременно прилаганите лекарствени продукти са представени в таблицата по-долу (повишението е означено с “↑”, понижението с “↓”, липсата на промяна с “↔”, веднъж дневно с “QD”, два пъти дневно с “BID” и три пъти дневно с "TID").

Ако не е посочено друго, представените по-долу проучвания са проведени с препоръчителната доза лопинавир/ритонавир (т.е 400/100 mg два пъти дневно).

Едновременно

Ефекти върху нивата на

Клинични препоръки по

прилагано лекарство

лекарството

отношение на едновремнното

по терапевтична

 

прилагане с Kaletra

област

Средна геометрична промяна

 

 

(%) в AUC, Cmax, Cmin

 

 

Механизъм на

 

 

взаимодействие

 

Антиретровирусни средства

Нуклеозидни/Нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)

Ставудин, ламивудин

Лопинавир: ↔

Не е необходимо адаптиране на

 

 

дозата.

Абакавир, зидовудин

Абакавир, зидовудин:

Клиничната значимост на

 

Концентрациите може да

понижението на концентрациите на

 

бъдат понижени поради

абакавир и зидовудин не е известна.

 

повишеното глюкоронидиране

 

 

от Kaletra.

 

Тенофовир, 300 mg QD

 

Тенофовир:

 

Не е необходимо адаптиране на

 

 

AUC: ↑ 32%

 

дозата.

 

 

Cmax: ↔

 

По-високите концентрации на

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

тенофовир може да потенцират

 

 

 

 

свързаните с тенофовир нежелани

 

 

Лопинавир: ↔

 

събития, включително бъбречни

 

 

 

 

нарушения.

Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)

Eфавиренц, 600 mg QD

 

Лопинавир:

 

При едновременно прилагане с

 

 

AUC: ↓ 20%

 

ефавиренц, дозата на таблетките

 

 

Cmax: ↓ 13%

 

Kaletra трябва да се увеличи на

 

 

Cmin: ↓ 42%

 

500/125 mg два пъти дневно.

Eфавиренц, 600 mg QD

 

Лопинавир: ↔

 

 

 

 

 

 

(Лопинавир/ритонавир

 

(в сравнение с 400/100 mg BID,

 

 

500/125 mg BID)

 

приложен самостоятелно)

 

 

 

 

 

 

 

Невирапин, 200 mg BID

 

Лопинавир:

 

При едновременно прилагане с

 

 

AUC: ↓ 27%

 

невирапин, дозата на таблетките

 

 

Cmax: ↓ 19%

 

Kaletra трябва да се увеличи на

 

 

Cmin: ↓ 51%

 

500/125 mg два пъти дневно.

Етравиринe

 

Eтравирин :

 

Не се налага адаптиране на дозата

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

(Лопинавир/ритонавир

 

Cmin: ↓ 45%

 

 

таблетки 400/100 mg

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

BID)

 

лопинавир :

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин

 

Рилпивирин:

 

Едновременно приложение на

 

 

AUC: ↑ 52%

 

Kaletra с рилпивирин води до

(Лопинавир/ритонавир

 

Cmin: ↑ 74%

 

повишена плазмена концентрация

капсули 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

 

на рилпивирин, но не се налага

BID)

 

Лопинавир:

 

адаптиране на дозата

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

(потискане на ензимите

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

HIV CCR5 – антагонисти

 

 

 

 

Маравирок

 

Маравирок:

 

При едновременно прилагане с

 

 

AUC: ↑ 295%

 

Kaletra 400/100 mg два пъти

 

 

Cmax: ↑ 97%

 

дневно, дозата на маравирок трябва

 

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

да се намали до 150 mg два пъти

 

 

от лопинавир/ритонавир.

 

дневно.

Интегразен инхибитор

 

 

 

Ралтегравир

 

Ралтегравир:

 

Не е необходимо адаптиране на

 

 

AUC: ↔

 

дозата.

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

 

Лопинавир: ↔

 

 

Едновременно прилагане с други HIV протеазни инхибитори (PIs)

Съгласно съвременните насоки за лечение, двойната терапия с протеазни инхибитори не се препоръчва като цяло.

Фозампренавир/

Фозампренавир:

Едновременното прилагане на

ритонавир (700/100 mg

Концентрациите на ампренавир

високи дози фозампренавир

BID)

са значително понижени.

(1 400 mg два пъти дневно) и

 

 

лопинавир/ритонавир (533/133 mg

(Лопинавир/ритонавир

 

два пъти дневно) при лекувани с

400/100 mg BID)

 

протеазни инхибитори пациенти

 

 

води до по-висока честота на

или

 

стомашно-чревните нежелани

 

 

събития и повишаване на

Фозампренавир

 

триглицеридите при комбинирания

(1 400 mg BID)

 

режим на лечение, без повишаване

 

 

на вирусологичната ефикасност, в

(Лопинавир/ритонавир

 

сравнение със стандартните дози

533/133 mg BID)

 

фозампренавир /ритонавир.

 

 

Едновременното прилагане на тези

 

 

лекарствени продукти не се

 

 

препоръчва.

Индинавир, 600 mg BID

Индинавир:

Не са установени подходящите

 

AUC: ↔

дози при тази комбинация по

 

Cmin: ↑ 3,5-пъти

отношение на ефикасността и

 

Cmax: ↓

безопасността.

 

(в сравнение с индинавир

 

 

800 mg TID, приложен

 

 

самостоятелно)

 

 

Лопинавир: ↔

 

 

(при историческо сравнение)

 

Саквинавир

Саквинавир: ↔

Не е необходимо адаптиране на

1 000 mg BID

 

дозата.

Типранавир/ритонавир

Лопинавир:

Едновременното прилагане на тези

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

лекарствени продукти не се

 

Cmin: ↓ 70%

препоръчва.

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

 

 

Антиацидни средства

 

 

Омепразол (40 mg QD)

Омепразол: ↔

Не е необходимо адаптиране на

 

Лопинавир: ↔

дозата.

 

 

Ранитидин (150 mg

Ранитидин: ↔

Не е необходимо адаптиране на

единична доза)

 

дозата.

Алфа1 адренорецепторни антагонисти

Алфузозин

Алфузозин:

 

Очаква се концентрациите на

 

алфузозин да се увеличат

 

поради инхибиране на CYP3A

 

от лопинавир/ритонавир

 

 

Едновременното приложение на

Kaletra и алфузозин е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като алфузозин-свързаната токсичност, включително хипотонията може да се увеличи.

Аналгетици

Фентанил

Фентанил:

 

Препоръчва се внимателно

 

Повишен риск от нежелани

 

проследяване на нежеланите

 

реакции (респираторна

 

реакции (особено респираторна

 

депресия, седация) дължащи се

 

депресия, а така също и седация),

 

на висока плазмена

 

когато фентанил се прилага

 

концентрация, поради

 

едновременно с Kaletra.

 

инхибиране на CYP3A4 от

 

 

 

Kaletra

 

 

Антистенокардни

 

 

 

Ранолазин

Поради инхибиране на CYP3A

 

Едновременното приложение на

 

от лопинавир/ритонавир, се

 

Kaletra с ранолазин е

 

очаква концентрациите на

 

противопоказано (вж. точка 4.3).

 

ранолазин да се повишат.

 

 

Антиаритмици

 

 

 

Амиодарон,

Амиодарон, дронедарон:

 

Едновременното приложение на

Дронедарон

Концентрациите може да бъдат

 

Kaletra и амиодарон и дронедарон е

 

повишени, поради

 

противопоказано (вж. точка 4.3),

 

инхибирането на CYP3A4 от

 

тъй като съществува повишен риск

 

Kaletra.

 

от аритмии и други сериозни

 

 

 

реакции.

Дигоксин

Дигоксин:

 

Препоръчва се повишено внимание

 

Плазмените концентрации

 

и терапевтично лекарствено

 

може да бъдат повишени,

 

проследяване на концентрациите

 

поради инхибирането на

 

на дигоксин, когато това е

 

P-гликопротеин от Kaletra.

 

възможно, при едновременно

 

Повишените нива на дигоксин

 

прилагане на Kaletra и дигоксин.

 

може да намалеят с времето,

 

Необходимо е особено внимание

 

поради индуциране на Pgp.

 

при предписване на Kaletra при

 

 

 

пациенти на лечение с дигоксин,

 

 

 

тъй като силният инхибиращ ефект

 

 

 

на ритонавир върху Pgp се очаква

 

 

 

да доведе до значително

 

 

 

повишение на нивата на дигоксин.

 

 

 

Започването на лечение с дигоксин

 

 

 

при пациенти, вече приемащи

 

 

 

Kaletra, обикновено води до по-

 

 

 

ниско от очакваното повишение на

 

 

 

концентрациите на дигоксин.

Бепридил, системен

Бепридил, системен лидокаин и

 

Препоръчва се повишено внимание

лидокаин и хинидин

хинидин:

 

и проследяване на терапевтичните

 

Концентрациите могат да се

 

лекарствени концентрации, когато

 

увеличат при едновремнно

 

това е възможно.

 

прилагане с Kaletra.

 

 

Aнтибиотици

 

 

 

Кларитромицин

Кларитромицин:

 

При пациенти с увреждане на

 

Очаква се умерено повишение

 

бъбречната функция (CrCL < 30

 

на AUC на кларитромицин,

 

ml/min) трябва да се обмисли

 

поради инхибиране на CYP3A

 

понижаване на дозата на

 

от Kaletra.

 

кларитромицин (вж. точка 4.4).

 

 

 

Необходимо е повишено внимание

 

 

 

при прилагане на кларитромицин с

 

 

 

Kaletra при пациенти с нарушение

 

 

 

на чернодробната или бъбречна

 

 

 

функция.

 

 

 

 

 

 

 

Противотуморни средства

Афатиниб

Афатиниб:

Необходимо е повишено внимание

(Ритонавир 200 mg два

AUC: ↑

при прилагане на афатиниб с

пъти дневно)

Cmax: ↑

Kaletra. Вижте Кратката

 

Степента на увеличение на AUC

характеристика на продукта,

 

и Cmax зависи от времето на

съдържащ афатиниб относно

 

прилагане на ритонавир.

препоръките за корекция на дозата.

 

 

Наблюдавайте за нежелани

 

Серумните концентрации могат

лекарствени реакции, свързани с

 

да се повишат поради

афатиниб.

 

инхибиране на BCRP

 

 

(BCRP/ABCG2) и P-gp от

 

 

Kaletra.

 

Церитиниб

Серумните концентрации могат

Необходимо е повишено внимание

 

да се повишат поради

при прилагане на церитиниб с

 

инхибиране на CYP3A и P-gp от

Kaletra. Вижте Кратката

 

Кaletra.

характеристика на продукта,

 

 

съдържащ церитиниб относно

 

 

препоръките за корекция на дозата.

 

 

Наблюдавайте за нежелани

 

 

лекарствени реакции, свързани с

 

 

церитиниб.

Повечето от

Повечето от инхибиторите на

Препоръчва се внимателно

инхибиторите на

тирозин киназа, като дасатиниб

проследяване на поносимостта към

тирозин киназа, като

и нилотиниб, а също и

тези противотуморни средства.

дасатиниб и нилотиниб,

винкристин и винбластин: Риск

 

винкристин, винбластин

от повишаване броя на

 

 

нежеланите събития, дължащ

 

 

се на по-високи серумни

 

 

концентрации, поради

 

 

инхибиране на CYP3A от

 

 

Kaletra.

 

Антикоагуланти

 

 

Варфарин

Варфарин:

Препоръчва се проследяване на

 

Концентрациите може да бъдат

INR (international normalised ratio).

 

променени при едновременно

 

 

прилагане с Kaletra, поради

 

 

индуциране на CYP2C9.

 

Ривароксабан

Ривароксабан

Едновременното приложение на

(Ритонавир 600 mg два

AUC: ↑ 153%

ривароксабан и Kaletra може да

пъти дневно)

Cmax: ↑ 55%

увеличи експозицията на

 

Поради инхибиране на CYP3A

ривароксабан, което може да

 

и P-gp от лопинавир/ритонавир.

увеличи риска от кървене.

 

 

Употребата на ривароксабан не се

 

 

препоръчва при пациенти,

 

 

получаващи съпътстващо лечение с

 

 

Kaletra (вж. точка 4.4).

Ворапаксар

Серумните концентрации могат

Не се препоръчва едновременната

 

да се повишат поради

употреба на ворапаксар с Kaletra

 

инхибиране на CYP3A от

(вж. точка 4.4 и Kратката

 

Кaletra.

характеристика на продукта,

 

 

съдържащ ворапаксар).

Антиконвулсанти

Фенитоин

Фенитоин:

Необходимо е повишено внимание

 

Равновесните концентрации са

при прилагане на фенитоин с

 

умерено понижениq поради

Kaletra.

 

индуциране на CYP2C9 и

 

 

CYP2C19 от Kaletra.

Нивата на фенитоин трябва да

 

 

бъдат проследявани при

 

Лопинавир:

едновременно прилагане с

 

Концентрациите са понижени,

лопинавир/ритонавир.

 

поради индуциране на CYP3A

 

 

от фенитоин.

При едновременно прилагане с

 

 

 

 

фенитоин може да се обмисли

 

 

повишаване на дозата на Kaletra.

 

 

Адаптирането на дозата не е

 

 

проучено в клиничната практика.

Карбамазепин и

Карбамазепин:

Необходимо е повишено внимание

фенобарбитал

Серумните концентрации може

при прилагане на карбамазепин

 

да бъдат повишени, поради

или фенобарбитал с Kaletra.

 

инхибиране на CYP3A от

 

 

Kaletra.

Нивата на карбамазепин и

 

 

фенобарбитал трябва да бъдат

 

Лопинавир:

проследявани при едновременно

 

Концентрациите може да бъдат

прилагане с лопинавир/ритонавир.

 

понижени, поради индуциране

 

 

на CYP3A от карбамазепин и

При едновременно прилагане с

 

фенобарбитал.

карбамазепин или фенобарбитал

 

 

може да се обмисли повишаване на

 

 

дозата на Kaletra. Адаптирането на

 

 

дозата не е проучено в клиничната

 

 

практика.

Ламотригин и валпроат

Ламотригин:

Пациентите трябва да бъдат

 

AUC: ↓ 50%

внимателно наблюдавани за

 

Cmax: ↓ 46%

намаляване на VPA ефекта, когато

 

Cmin: ↓ 56%

Kaletra и валпроева киселина или

 

 

валпроат се прилагат

 

Поради индукция на

едновременно.

 

глюкуронирането на

При пациенти започващи или

 

ламотригин

 

Валпроат: ↓

сприращи Kaletra и в момента

 

приемащи подържаща доза

 

 

ламотригин:

 

 

може да се наложи дозата

 

 

ламотригин да бъде увеличена, ако

 

 

се добави Kaletra, или да се намали,

 

 

ако се преустанови Kaletra;

 

 

следователно трябва да се проведе

 

 

мониторинг на плазмените нива на

 

 

ламотригин, особено преди и по

 

 

време на 2 седмици след започване

 

 

или спиране на Kaletra, за да се

 

 

види дали е необходимо

 

 

адаптиране на дозата на

 

 

ламотригин.

 

 

При пациенти, в момента

 

 

приемащи Kaletra и започващи

 

 

ламотригин: може да не е

 

 

 

 

необходимо адаптиране на дозата

 

 

към прeпоръчителното увеличаване

 

 

на дозата ламотригин.

Антидепресанти и анксиолитици

 

 

 

 

Тразодон единична доза

Тразодон:

Не е известно дали комбинацията

 

AUC: ↑ 2,4-пъти

лопинавир/ритонавир води до

(Ритонавир, 200 mg

 

подобно повишение в експозицията

BID)

След едновременно прилагане

на тразодон. Комбинацията трябва

 

на тразодон и ритонавир са

да се прилага с повишено внимание

 

наблюдавани нежелани събития

и преценка на възможността за

 

на гадене, замаяност,

приемане на по-ниска доза

 

хипотония и синкоп.

тразодон.

Противогъбични средства

 

Кетоконазол и

Кетоконазол, итраконазол:

Не се препоръчват високи дози

итраконазол

Серумните концентрации може

кетоконазол и итраконазол

 

да бъдат повишени, поради

(> 200 mg/дневно).

 

инхибиране на CYP3A от

 

 

Kaletra.

 

Вориконазол

Вориконазол:

Едновременното прилагане на

 

Концентрациите може да бъдат

вориконазол и ниска доза

 

понижени.

ритонавир (100 mg BID), както

 

 

съдържащата се в Kaletra, трябва да

 

 

бъде избягвано, освен в случаите

 

 

когато оценката на съотношението

 

 

полза/риск оправдава употребата

 

 

на вориконазол.

Антиподагрозни средства

 

 

Колхицин единична

Колхицин:

Едновременно приложение на

доза

AUC: ↑ 3-пъти

Kaletra и колхицин при пациенти с

(Ритонавир 200 mg два

Cmax: ↑ 1,8-пъти

бъбречни и/или чернодробни

Поради инхибиране на P-gp

нарушения е противопоказано,

пъти дневно)

и/или CYP3A4 от ритонавир

поради възможността за

 

 

увеличение на колхицин-свързани

 

 

сериозни и/или

 

 

животозастрашаващи реакции като

 

 

невромускулна токсичност

 

 

(включително рабдомиолиза) (вж.

 

 

точки 4.3 и 4.4). Препоръчва се

 

 

намаляване на дозата на колхицин

 

 

или прекъсване на лечението с

 

 

колхицин при пациенти с нормална

 

 

бъбречна или чернодробна

 

 

функция, ако се налага лечение с

 

 

Kaletra. Направете справка с

 

 

Кратката характеристика на

 

 

продукта на колхицин.

Антиинфекциозни средства

Фузидова киселина

Фузидова киселина:

 

Едновременното приложение на

 

Концентрациите може да се

 

Kaletra и фузидова киселина е

 

повишат поради инхибиране на

 

противопоказано при

 

CYP3A от

 

дерматологични показания поради

 

лопинавир/ритонавир

 

повишен риск от нежелани събития

 

 

 

свързани с фузидовата киселина,

 

 

 

особено рабдомиолиза (вж. точка

 

 

 

4.3). Когато се прилага при костно-

 

 

 

ставни инфекции, където

 

 

 

едновременното приложение не

 

 

 

може да бъде избегнато, е

 

 

 

препоръчителен строг мониторинг

 

 

 

за мускулни нежелани събития (вж.

 

 

 

точка 4.4)

Антимикобактериални средства

 

 

Бедаквилин

Бедаквилин:

 

Поради риска от нежелани

(единична доза)

AUC: ↑ 22%

 

събития, свързани с бедаквилин,

(Лопинавир/ритонавир

Cmax: ↔

 

комбинирането на бедаквилин с

 

 

лопинавир/ритонавир трябва да се

400/100 mg BID,

По-изразен ефект върху

 

избягва. Ако ползата надхвърля

многократна доза)

плазмената експозиция на

 

риска, едновременното

 

бедаквилин може да се

 

приложение на бедаквилин с

 

наблюдава при продължително

 

лопинавир/ритонавир трябва да се

 

едновременно приложение с

 

извършва предпазливо.

 

лопинавир/ритонавир.

 

Препоръчва се по-често

 

 

 

мониториране на

 

Инхибиране на CYP3A4,

 

електрокардиограмата и на

 

вероятно дължащо се на

 

трансаминазите (вж. точка 4.4 и

 

лопинавир/ритонавир.

 

направете справка с Кратката

 

 

 

характеристика на продукта на

 

 

 

бедаквилин).

Деламанид (100 mg

Деламанид:

 

Поради риска от удължаване на

BID)

AUC: ↑ 22%

 

QTc, свързано с DM-6705, ако

 

 

 

едновременното приложение с

(Лопинавир/ритонавир

DM-6705 (ективен метаболит

 

лопинавир/ритонавир се счита за

400/100 mg BID)

на деламанид):

 

необходимо, препоръчва се много

 

AUC: ↑ 30%

 

често мониториране на ЕКГ през

 

 

 

целия период на лечение с

 

По-изразен ефект върху

 

деламанид (вж. точка 4.4 и

 

експозицията на DM-6705 може

 

направете справка с КХП на

 

да се наблюдава при

 

деламанид).

 

продължително едновременно

 

 

 

приложение с

 

 

 

лопинавир/ритонавир.

 

 

Рифабутин, 150 mg QD

Рифабутин (изходно

Когато се приема с Kaletra

 

лекарство и активен 25-O-

препоръчителната доза от рифабутин

 

дезацетилов метаболит):

е 150 mg три пъти седмично, на

 

AUC: ↑ 5,7-пъти

определени дни (например

 

Cmax: ↑ 3,5-пъти

понеделник-сряда-петък).

 

 

Препоръчва се внимателно

 

 

проследяване за рифабутин свързани

 

 

нежелани реакции, в това число

 

 

неутропении и увеити, дължащи се

 

 

на увеличената експозиция спрямо

 

 

рифабутин. При пациенти, при които

 

 

дозата 150mg три пъти седмично не

 

 

се понася, се препоръчва намаляване

 

 

на дозата рифабутин - 150mg два

 

 

пъти седмично, в определени

 

 

дни.Трябва да се има предвид, че два

 

 

пъти седмично доза от 150mg

 

 

рифабутин може би няма да осигури

 

 

оптималната експозиция от

 

 

рифабутин, което води до риск от

 

 

проява на резистентност към

 

 

рифамицин и до липса на лечение.Не

 

 

се налага адаптиране на дозата за

 

 

Kaletra.

Рифампицин

Лопинавир:

Не се препоръчва едновременното

 

Може да се наблюдава

прилагане на Kaletra с рифампицин,

 

значително понижение на

тъй като понижението на

 

концентрациите на

концентрациите на лопинавир може

 

лопинавир, поради

на свой ред да доведе до значително

 

индуциране на CYP3A от

понижение на терапевтичния ефект

 

рифампицин.

на лопинавир. Коригиране на дозата

 

 

на Kaletra 400 mg/400 mg (т.е. Kaletra

 

 

400/100 mg + ритонавир 300 mg) два

 

 

пъти дневно позволява компенсиране

 

 

на индуциращия ефект на

 

 

рифампицина върху CYP 3A4.

 

 

Подобно адаптиране на дозата, обаче,

 

 

може да бъде свързано с повишаване

 

 

на ALT/AST и увеличаване на

 

 

стомошно-чревните нарушения. Ето

 

 

защо, подобно едновременно

 

 

прилагане трябва да се избягва, освен

 

 

ако не се прецени за абсолютно

 

 

необходимо. Ако такова

 

 

едновременно прилагане се прецени

 

 

като неизбежно, то тогава заедно с

 

 

рифампицин могат да се прилагат

 

 

повишени дози на Kaletra

 

 

400 mg/400 mg, два пъти дневно при

 

 

внимателно проследяване на

 

 

безопасността и терапевтичния ефект.

 

 

Дозата на Kaletra трябва да се титрира

 

 

нагоре едва след започване на

 

 

лечението с рифампицин (вж. точка

 

 

4.4).

Антипсихотици

Луразидон

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

Съпътстващото приложение с

 

 

от лопинавир/ритонавир, се

 

луразидон е противопоказано (вж.

 

 

очаква концентрациите на

 

точка 4.3).

 

 

луразидон да се повишат.

 

 

Кветиапин

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

Съпътстващото приложение на

 

 

от лопинавир/ритонавир, се

 

Kaletra и кветиапин е

 

 

очаква концентрациите на

 

противопоказaно, тъй като

 

 

кветиапин да се повишат.

 

кветиапин-свързаната токсичност

 

 

 

 

може да се увеличи.

Бензодиазепини

 

 

 

 

Mидазолам

 

Перорален мидазолам:

 

Kaletra не трябва да се прилага

 

 

AUC: ↑ 13-пъти

 

едновременно с перорален

 

 

Парентерален мидазолам:

 

мидазолам (вж. точка 4.3), а

 

 

AUC: ↑ 4-пъти

 

едновременното прилагане на

 

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

Kaletra с парентерален мидазолам,

 

 

от Kaletra

 

трябва да става с повишено

 

 

 

 

внимание. Ако Kaletra се прилага

 

 

 

 

едновременно с парентерален

 

 

 

 

мидазолам, то това трябва да става

 

 

 

 

в интензивно отделение или

 

 

 

 

подобен сектор, където е осигурено

 

 

 

 

постоянно клинично проследяване

 

 

 

 

и подходяща медицинска намеса в

 

 

 

 

случай на респираторна депресия

 

 

 

 

или удължена седация. Трябва да

 

 

 

 

се има предвид коригиране на

 

 

 

 

дозата на мидазолам, особено ако

 

 

 

 

се прилага повече от една доза

 

 

 

 

мидазолам.

 

 

 

 

 

Бета2-адренорецепторни агонисти (дълго действащи)

 

 

Салметерол

Салметерол:

Комбинацията може да доведе до

 

Очаква се концентрациите да

повишен риск от кардиоваскуларни

 

бъдат повишени поради

нежелани събития свързани със

 

инхибиране на CYP3A от

салметерол, включително

 

лопинавир/ритонавир.

удължаване на QT интервала,

 

 

 

палпитации и синусова тахикардия.

 

 

 

Следователно не се препоръчва

 

 

 

едновременното приложение на

 

 

 

Kaletra и салметерол ( вж. точка 4.4).

Блокери на калциевите канали

 

 

Фелодипин, нифедипин

 

Фелодипин, нифедипин и

 

Препоръчва се клинично

и никардипин

 

никардипин:

 

проследяване на терапевтичните и

 

 

Концентрациите може да бъдат

 

нежелани ефекти при

 

 

повишени поради инхибиране

 

едновременното прилагане на тези

 

 

на CYP3A от Kaletra.

 

лекарства с Kaletra.

 

 

 

 

 

Кортикостероиди

 

 

 

 

Дексаметазон

 

Лопинавир:

 

Препоръчва се клинично

 

 

Концентрациите може да бъдат

 

проследяване на антивирусната

 

 

понижени поради индуциране

 

ефекасност при едновременното

 

 

на CYP3A от дексаметазон.

 

прилагане на тези лекарства с

 

 

 

 

Kaletra.

Инхалаторно,

 

Флутиказон пропионат, 50 g

 

По-изразени ефекти могат да се

инжекционно или

 

интраназално, 4 пъти дневно::

 

очакват, когато флутиказон

 

 

 

интраназално приложен

Плазмени концентрации ↑

проприонат се инхалира. Системни

флутиказон пропионат,

Кортизолови нива ↓ 86%

кортикостероидни ефекти,

будезонид,

 

включително синдром на Cushing и

триамцинолон

 

адренална супресия са съобщавани

 

 

при пациенти, получаващи

 

 

ритонавир и инхалаторно или

 

 

интраназално прилаган флутиказон

 

 

проприонат; това може също да се

 

 

прояви и при други

 

 

кортикостероиди, метаболизиращи

 

 

се по пътя на P450 3А, например

 

 

будезонид и триамцинолон.

 

 

Следователно, съпътстващото

 

 

прилагане на Kaletra и тези

 

 

глюкокортикоиди не се

 

 

препоръчва, освен ако

 

 

потенциалната полза от лечението

 

 

не надвишава риска от системни

 

 

кортикостероидни ефекти (вж.

 

 

точка 4.4). Трябва да се има

 

 

предвид намаляване на дозата на

 

 

глюкокортикоида и редовно

 

 

проследяване за локалните и

 

 

системни ефекти или преминаване

 

 

към глюкокортикоид, който не е

 

 

субстрат на CYP3A4 (напр.

 

 

беклометазон). Освен това,

 

 

прекратяването на приема на

 

 

глюкокортикоидите трябва да става

 

 

при постепенно намаляване на

 

 

дозата им за по-продължителен

 

 

период от време.

Еректилна дисфункция, Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5)

Аванафил

Аванафил:

Прилагането на аванафил с Kaletra

(ритонавир 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-пъти

е противопоказано (вж. точка 4.3).

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

 

от лопинавир/ритонавир.

 

Тадалафил

Тадалафил:

За лечението на пулмонална

 

AUC: ↑ 2-пъти

артериална хипертония:

 

Поради инхибиране на CYP3A4

Едновременното прилагане на

 

от лопинавир/ритонавир.

Kaletra със силденафил е

 

 

протовопоказано (вж. точка 4.3).

Силденафил

Силденафил:

Едновременното приложение на

 

AUC: ↑ 11-пъти

Kaletra със тадалафил не се

 

Поради инхибиране на CYP3A

препоръчва.

 

от лопинавир/ритонавир.

За еректилна дисфункция:

 

 

 

 

Специални предпазни мерки трябва

 

 

да се приложат при назначаване на

 

 

силденафил или тадалафил на

 

 

пациенти, приемащи Kaletra,

 

 

повишено наблюдение за нежелани

 

 

събития, включително хипотония,

 

 

синкоп, зрителни промени и

 

 

удължена ерекция (вж. точка 4.4).

 

 

При едновременно прилагане с

 

 

Kaletra, дозата на силденафил не

 

 

трябва да превишава 25 mg за 48

 

 

часа, а дозата на тадалафил не

 

 

трябва да превишава 10 mg за 72

 

 

часа.

Варденафил

Варденафил:

Прилагането на варденафил с

 

AUC: ↑ 49-пъти

Kaletra е противопоказано (вж.

 

поради инхибиране на CYP3A

точка 4.3).

 

от Kaletra

 

HCV протеазни инхибитори

Боцепревир 800 mg три пъти

Боцепревир:

Едновременното приложение на

дневно

AUC: ↓ 45%

Kaletra с боцепревир не се

 

Cmax: ↓ 50%

препоръчва.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Лопинавир:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Симепревир 200 mg дневно

Симепревир:

Едновременното приложение на

(ритонавир 100 mg BID)

AUC: ↑ 7,2-пъти

Kaletra със симепревир не се

 

Cmax: ↑ 4,7- пъти

препоръчва.

 

Cmin: ↑ 14,4- пъти

 

Телапревир 750 mg три пъти

Телапревир:

Едновременното приложение на

дневно

AUC: ↓ 54%

Kaletra с телапревир не се

 

Cmax: ↓ 53%

препоръчва.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Лопинавир: ↔

 

Растителни продукти

Жълт кантарион

Лопинавир:

Билкови продукти, съдържащи

(Hypericum perforatum)

Концентрациите може да бъдат

жълт кантарион, не трябва да се

 

 

понижени поради индуциране

комбинират с лопинавир и

 

 

на CYP3A от растителни

ритонавир. Ако пациентът вече

 

 

продукти съдържащи жълт

приема жълт кантарион, то той

 

 

кантарион.

трябва да се прекрати и ако е

 

 

 

 

възможно, да се проверят

 

 

 

 

вирусните нива. Нивата на

 

 

 

 

лопинавир и ритонавир може да се

 

 

 

 

повишат при преустановяване

 

 

 

 

приема на жълтия кантарион.

 

 

 

 

Възможно е да се наложи

 

 

 

 

коригиране на дозата на Kaletra.

 

 

 

 

Индуциращият ефект може да

 

 

 

 

персистира в продължение на поне

 

 

 

 

2 седмици след спиране на

 

 

 

 

лечението с жълт кантарион (вж.

 

 

 

 

точка 4.3). Ето защо, лечението с

 

 

 

 

Kaletra може да започне безопасно

 

 

 

 

2 седмици след преустановяване

 

 

 

 

приема на жълтия кантарион.

Имуносупресори

 

 

 

Циклоспорин,

 

Циклоспорин, сиролимус

 

Препоръчва се по-често

сиролимус (рапамицин)

 

(рапамицин) и такролимус:

 

проследяване на терапевтичната

и такролимус

 

Концентрациите може да бъдат

 

концентрация до стабилизиране на

 

 

повишени поради инхибиране

 

плазмените нива на тези

 

 

на CYP3A от Kaletra.

 

лекарствени продукти.

 

 

 

 

Липидопонижаващи средства

 

Ловастатин и

 

Ловастатин и симвастатин:

 

Тъй като повишените

симвастатин

 

Подчертано повишение на

 

концентрации на HMG-CoA

 

 

плазмените концентрации

 

редуктазните инхибитори могат да

 

 

поради инхибиране на CYP3A

 

предизвикат миопатия,

 

 

от Kaletra.

 

включително рабдомиолиза,

 

 

 

 

комбинирането на тези

 

 

 

 

лекарствени продукти с Kaletra е

 

 

 

 

противопоказано (вж. точка 4.3).

Аторвастатин

 

Аторвастатин:

 

Комбинирането на Kaletra с

 

 

AUC: ↑ 5,9-пъти

 

аторвастатин не се препоръчва.

 

 

Cmax 4,7-пъти

 

Ако приложението на аторвастатин

 

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

се прецени като абсолютно

 

 

от Kaletra.

 

необходимо, то трябва да се

 

 

 

 

прилагат възможно най-ниските

 

 

 

 

дози при внимателно проследяване

 

 

 

 

на безопасността (вж. точка 4.4).

Росувастатин, 20 mg QD

Росувастатин:

Необходимо е повишено внимание

 

AUC: ↑ 2-пъти

и понижаване на дозата при

 

Cmax: ↑ 5-пъти

едновременно прилагане на Kaletra

 

Тъй като росувастатин се

с росувастатин (вж. точка 4.4).

 

метаболизира слабо от

 

 

CYP3A4, е наблюдавано

 

 

повишение на неговите

 

 

плазмени концентрации.

 

 

Механизмът на това

 

 

взаимодействие може да бъде

 

 

обяснен с инхибиране на

 

 

транспортните протеини.

 

Флувастатин или

Флувастатин, правастатин:

При необходимост от лечение с

Правастатин

Не се очакват клинично

HMG-CoA редуктазен инхибитор

 

значими взаимодействия.

се препоръчва приложението на

 

Правастатин не се

флувастатин или правастатин.

 

метаболизира от CYP450.

 

 

Флувастатин се метаболизира

 

 

частично от CYP2C9.

 

Опиати

 

 

Бупренорфин, 16 mg

Бупренорфин: ↔

Не е необходимо адаптиране на

QD

 

дозата.

Метадон

Метадон: ↓

Препоръчва се проследяване на

 

 

плазмените концентрации на

 

 

метадон.

Перорални контрацептиви

 

 

Етинил естрадиол

Етинил естрадиол: ↓

В случай на едновременно

 

 

прилагане на Kaletra и

 

 

контрацептиви, съдържащи етинил

 

 

естрадиол (независимо от метода

 

 

на контрацепция напр. перорален

 

 

или трансдермален), трябва да се

 

 

прилагат допълнителни

 

 

контрацептивни методи.

Средства за отказване на тютюнопушенето

 

Бупропион

Бупропион и неговия активен

Ако едновременното прилагане на

 

метаболит,

лопинавир/ритонавир и бупропион

 

хидроксибупропион:

се прецени като неизбежно, то това

 

AUC и Cmax ↓ ~50%

трябва да става при редовно

 

 

клинично проследяване на

 

Този ефект може да се дължи

ефикасността на бупропион, без

 

на индуциране на

превишаване на препоръчителните

 

бупропионовия метаболизъм.

дози, независимо от наблюдаваната

 

 

индукция.

Вазодилататори:

Босентан

Лопинавир - ритонавир:

Приложението на Kaletra с босентан

 

Плазмените концентрации на

трябва да е с повишено внимание.

 

лопинавир/ритонавир може да

При едновременно приложение на

 

се понижат поради индукция на

Kaletra с босентан, трябва да се

 

CYP3A4 от босентан.

наблюдава ефикасността на HIV

 

 

лечението и трябва пациентите да

 

Босентан:

бъдат наблюдавани внимателно за

 

AUC: ↑ 5-пъти

токсичност от босентан, особено по

 

Cmax: ↑ 6-пъти

време на първата седмица на

 

Първоначално, босентан Cmin :

едновременното приложение.

 

приблизително 48-пъти.

 

 

Поради инхибиране на

 

 

CYP3A4 от

 

 

лопинавир/ритонавир.

 

Риоцигуат

Серумните концентрации могат

Не се препоръчва едновременната

 

да се повишат поради

употреба на риоцигуат с Kaletra (вж.

 

инхибиране на CYP3A и P-gp

точка 4.4 и Kратката характеристика

 

от Кaletra.

на продукта, съдържащ риоцигуат).

 

 

 

Други лекарствени продукти

Въз основа на известните метаболитни профили не се очакват клинично значими

взаимодействия между Kaletra и дапсон, триметоприм/сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Като общо правило, когато се решава да се прилагат антиретровирусни средства за лечение на инфекция с HIV при бременни жени и следователно за намаляване на риска от вертикално предаване на HIV на новороденото, данните от проучванията при животни, както и клиничният опит при бременни жени трябва да се имат предвид, за да се охарактеризира безопасността за фетуса.

Оценка на лопинавир/ритонавир е направена при повече от 3 000 жени по време на бременност, включително повече от 1000, които са били в първия триместър.

При пост-маркетинговото наблюдение, отчитано чрез Регистъра на бременността при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry), въведен от януари 1989 г., не е съобщаван повишен риск от вродени дефекти при експозиции с Kaletra сред над 1 000 жени, експонирани по време на първия триместър. Честотата на вродените дефекти след експозиция с лопинавир след който и да е триместър е сравнима с честотата, наблюдавана в общата популация. Не е наблюдаван модел от вродени дефекти, предполагащ обща етиология. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на споменатите данни, рискът за малформации е малко вероятен при хора. Лопинавир може да се използва по време на бременност при клинична необходимост.

Кърмене

Проучвания при плъхове показват, че лопинавир се екскретира в млякото. Не е известно дали този лекарствен продукт се екскретира в кърмата при човека. Като общо правило, се препоръчва инфектираните с НІV майки да не кърмят в никакъв случай своите бебета, за да избегнат предаването на НІV.

Фертилитет Проучванията при животни не показват въздействие върху фертилитета. Няма данни за

въздействието на лопинавир/ритонавир върху фертилитета при хора.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работата с машини. Пациентите да бъдат информирани за случаите на гадене по време на лечението с

Kaletra (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

a. Обобщен профил на безопасност

Безопасността на Kaletra е изследвана при над 2 600 пациента във Фаза ІІ-IV клинични изпитвания, от които над 700 са получавали доза от 800/200 mg (6 капсули или 4таблетки) веднъж дневно. Наред с нуклеозните инхибитори на обратната трансфераза (НИОТ) в някои проучвания,Kaletra е използвана в комбинация с ефавиренц или невирапин.

Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението с Kaletra по време на клиничните изпитвания са били диария, гадене, повръщане, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. Диария, гадене и повръщане могат да възникнат в началото на лечението, докато хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия могат да настъпят по-късно. Възникналите, вследствие на лечението нежелани събития са довели до преждевременно прекъсване на проучването при 7% от участниците във Фаза II-IV проучванията.

Важно е да се отбележи, че са докладвани случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително тези, които са развили хипертриглицеридемия. Освен това, са съобщени редки случаи на удължаване на PR интервала по време на лечението с Kaletra (вж. точка 4.4).

б. Списък на нежеланите лекарствени реакци в табличен вид

Нежелани реакции от клинични изпитвания и пост-маркетинговия опит при възрастнии пациенти и при деца.

Следните събития са били посочени като нежелани лекарствени реакции. Категорията честота включва всички съобщени събития с умерена или тежка интензивност, независимо от индивидуалната оценка за причинност. Нежеланите реакции са представени по системо- органни класове. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност: много чести (≥1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събитията, отбелязани като имащи честота “неизвестна” са посочени чрез пост-маркетинговата преживяемост.

Нежелани лекарствени реакции при клинични и пост-маркетингови проучвания при

възрастни пациенти

Системо-органни класове

Честота

 

Нежелана реакция

Инфекции и инфестации

Много чести

 

Инфекции на горния респираторен тракт

 

Чести

 

Инфекции на долния респираторен тракт

 

 

 

инфекции на кожата, целулит, фурункули

Нарушения на кръвта и

Чести

 

Анемия, левкопения, неутропения,

лимфната система

 

 

лимфаденопатия

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на имунната

Чести

Свръхчувствителност, включително

система

 

уртикария и ангиоедем

 

Нечести

Синдром на имунно реактивиране

Нарушения на ендокринната

Нечести

Хипогонадизъм

система

 

 

Нарушения на метаболизма и

Чести

Нарушения в кръвната захар включително

храненето

 

захарен диабет, хипертриглицеридемия,,

 

 

хиперхолестеролемия, загуба на тегло,

 

 

понижаване на апетита.

 

Нечести

Увеличаване на теглото, повишаване на

 

 

апетита

Психични нарушения

Чести

Тревожност

 

Нечести

Патологични сънища, намалено либидо

Нарушения на нервната

Чести

Главоболие (включително мигрена),

система

 

невропатия (включително периферна

 

 

невропатия), сънливост, безсъние

 

Нечести

Инсулт, конвулсия, дисгеузия, агеузия,

 

 

тремор

Нарушения на очите

Нечести

Зрителни нарушения

Нарушения на ухото и

Нечести

Тинитус, вертиго

лабиринта

 

 

Сърдечни нарушения

Нечести

Атеросклероза под формата на миокарден

 

 

инфаркт, атриовентрикуларен блок,

 

 

инсуфициенция на трикуспидалната клапа

Съдови нарушения

Чести

Хипертония

 

Нечести

Дълбока венозна тромбоза

Стомашно-чревни

Много чести

Диария, гадене

нарушения

Чести

Панкреатит1, повръщане, гастро-

 

 

 

езофагеална рефлуксна болест,

 

 

гастроентерит и колит, коремна болка(в

 

 

горната част и по-долу), раздуванее на

 

 

корема, диспепсия, хемороиди,

 

Нечести

метеоризъм.

 

Стомашно-чревни кръвоиливи

 

 

 

 

включително, язва, дуоденит, гастрит и

 

 

ректални кръвоизливи, стоматит и

 

 

улцерации в устата, фекална

 

 

инконтиненция, запек и сухота в устата.

Хепато-билиарни нарушения

Чести

Хепатит включително завишаване на AST,

 

 

ALT и GGT

 

Нечести

Чернодробна стеатоза, хепатомегалия,

 

 

холангит, хипербилирубинемия

 

Неизвестна

Жълтеница

Нарушения на кожата и

Чести

Обрив включително макуло-папулозен

подкожната тъкан

 

обрив, дерматит/обрив, включително

 

 

екзема и себореен дерматит, нощно потене,

 

 

пруритус.

 

 

Алопеция, възпаление на капилярите,

 

Нечести

васкулит

 

 

Синдром на Stevens-Johnson, еритема

 

Неизвестна

мултиформе

Нарушения на мускулно-

Чести

Миалгия, мускулно-скелетна болка

скелетната система и

 

включително артралгия и болки в гърба,

съединителната тъкан

 

мускулни нарушения като спазми и

 

Нечести

слабост

 

Рабдомиолиза, остеонекроза

 

 

Нарушения на бъбреците и

Нечести

Понижен креатинов клиранс, нефрит,

пикочните пътища

 

хематурия

Нарушения на

Чести

Еректилна дисфункция, менстурални

възпроизводителната

 

нарушения – аменорея, менорагия

система и гърдата

 

 

Общи нарушения и ефекти

Чести

Умора, включително астения

на мястото на приложение

 

 

1 Вижте точка 4.4: панкреатит и липиди

в. Описание на подбрани нежелани лекарствени рекции

Синдрома на Cushing е съобщен при пациенти, приемащи ритонавир и инхалиран или интраназално приложен флутиказон пропионат; той също може да се прояви и при други кортикостероиди, които се метаболизират посредством пътя на P450 3A, напр. буденозид (вж. точка 4.4 и точка 4.5).

Повишена креатинфосфокиназа (КФК), миалгия, миозит и, рядко, рабдомиолиза са съобщени при протеазни инхибитори, по-специално в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната трансфераза.

Метаболитни параметри По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на

липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4). Съобщавани са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves’). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общопризнати рискови фактори, напреднало HIV заболяване или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) Честотата на тези случаи не е известна (вж. точка 4.4).

г. Педиатрични популации

При деца на 2-годишна и над тази възраст, профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при възрастните (вж. Таблицата в точка б).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Досега има ограничени данни за случаи на остро предозиране с Kaletra при хора.

Нежеланите клинични признаци, наблюдавани при кучета включват саливация, повръщане и диария/абнормени изпражнения. Белезите на токсичност, наблюдавани при мишки, плъхове или кучета включват намалена активност, атаксия, изтощение, дехидратация и тремори.

При предозиране с Kaletra няма специфичен антидот. Лечението на предозирането с Kaletra се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Ако е показано, трябва да се постигне елиминиране на нерезорбираното количество активно вещество чрез повръщане или промивка на стомаха. Прилагането на активен въглен може също да бъде използвано за подпомагане отстраняването на нерезорбираното активно вещество. Тъй като Kaletra се свързва с плазманите протеини във висока степен, малко вероятно е диализата да бъде от полза за значимо отстраняване на активното вещество.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: противовирусни средства за системна употреба, противовирусни средства за лечение на инфекции с HIV, комбинации, АТС код: J05AR10

Механизъм на действие

Лопинавир осигурява антивирусната активност на Kaletra. Лопинавир e инхибитор на протеазите на НІV-1 и НІV-2. Инхибирането на протеазата на HIV предотвратява разцепването на полипротеина gag-pol, което води до производство на незрял, невирулентен вирус.

Ефекти върху електрокардиограмата

В рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 39 здрави възрастни е оценен QTcF интервала с 10 измервания за 12 часа в Ден 3. Средните максимални разлики в QTcF (95% горна граница на доверителния интервал), сравнени с тези при плацебо, са 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) за дози от 400/100 mg два пъти дневно и под-терапевтичните дози от 800/200 mg два пъти дневно за лопинавир/ритонавир (LPV/r), съответно. Индуцираното с високи дози лопинавир/ритонавир (800/200 mg два пъти дневно) удължаване на QRS интервала от 6 ms на 9,5 ms допринася за удължаването на QT. Двата дозировъчни режима са довели до експозиции в Ден 3, приблизително 1,5 и 3-пъти по- високи от тези, наблюдавани при препоръчителната доза LPV/r, веднъж или два пъти дневно, в стационарно състояние. При никой от участниците не е наблюдавано удължаване на

QTcF 60 msec, в сравнение с изходното ниво или QTcF интервал, превишаващ потенциално клинично значимия праг от 500 msec.

При същото проучване в Ден 3 е наблюдавано и умерено удължаване на PR- интервала при лица, приемащи лопинавир/ритонавир. Средните промени в PR-интервала, сравнени с изходното ниво, са варирали от 11,6 ms до 24,4 ms в 12-часовия интервал след прилагане на дозата. Максималният PR интервал е бил 286 msec и не е наблюдаван сърдечен блок от ІІ-ра или ІІІ-та степен (вж. точка 4.4).

Антивирусна активност in vitro

In vitro антивирусната активност на лопинавир срещу лабораторни и клинични НІV щамове на НІV е оценена, съответно, в остро инфектирани лимфобластни клетъчни линии и периферни кръвни лимфоцити. При отсъствие на човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу 5 различни HIV-1 лабораторни щамове е била 19 nM. При отсъствие и при наличие на 50% човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу HIV-1IIIB в MT4 клетките е била, съответно, 17 nM и 102 nM. При отсъствие на човешки серум, средната IС50 на лопинавир срещу няколко клинични изолата на НІV-1 е била 6,5 nM.

Резистентност

In vitro изследване за резистентност

Селектирани са in vitro HIV-1 изолати с понижена чувствителност към лопинавир. HIV-1 ce пасира (пресява) in vitro само с лопинавир и с лопинавир плюс ритонавир, в съотношения на концентрациите, представящи плазмените концентрационни съотношения, установени по време на лечението с Kaletra. Генотипният и фенотипният анализ на вирусите, селектирани при тези пасажи, предполага, че наличието на ритонавир в тези концентрационни съотношения, не повлиява измеримо селекцията на лопинавир-резистентните вируси.

Като цяло, in vitro характеризирането на фенотипната кръстосана резистентност между лопинавир и другите протеазни инхибитори показва, че намалената чувствителност към лопинавир корелира тясно с намалената чувствителност към ритонавир и индинавир, но не корелира тясно с намалената чувствителност към ампренавир, саквинавир и нелфинавир.

Анализ на резистентността при пациенти, нелекувани с ARV препарати

При клинични проучвания с ограничен брой анализирани изолати, не е била наблюдавана селекция на резистеността към лопинавир при нелекувани пациенти без значима първоначална резистентност към протеазните инхибитори. Вижте по-нататък за подробно описание на клиничното проучване.

Анализ на резистентността при пациенти, лекувани с PI препарати

Селекцията на резистентността към лопинавир при пациенти с неуспешно прилагана предходна терапия с протеазни инхибитори, е била охарактеризирана чрез анализиране на лонгитудиалните изолати от 19 пациенти, лекувани с протеазни инхибитори в две Фаза ІІ и едно Фаза ІІІ проучвания, при които са постигнати или непълна вирусологична супресия или вирусологичен ребаунд, последващ първоначалния отговор към Kaletra, и при които е установена увеличена in vitro резистентност между изходните данни и момента на ребаунд (дефиниран като поява на нови мутации или двукратна промяна във фенотипната чувствителност към лопинавир). Повишената резистентност е била най-честа при участниците, чиито изходни изолати са имали редица мутации, свързани с протеазните инхибитори, но < 40- пъти намалена чувствителност към лопинавир. Най-често са възниквали мутациите V82A, I54V и M46I. Наблюдавани са и мутациите L33F, I50V и V32I, комбинирани с I47V/A. При изследваните 19 пациенти е установено 4,3-пъти нарастване на IC50 в сравнение с изходните данни (от 6,2 до 43 пъти в сравнение с див вирус).

Установени са генотипни корелации на намалена фенотипна чувствителност към лопинавир при вируси, селектирани от други протеазни инхибитори. Оценена е in vitro антивирусната активност на лопинавир срещу 112 клинични изолати от пациенти, при които лечението с един или повече протеазни инхибитори не е било успешно. Следните мутации на НІV протеазата са свързани с намалената in vitro чувствителност към лопинавир в този панел: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медианата

на ЕС50 за лопинавир срещу изолати с 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации в указаните по-горе позиции на аминокиселините е била, съответно, 0,8; 2,7; 13,5 и 44,0-кратно по-висока от ЕС50

срещу HIV от див тип. Всичките 16 вируса, показали > 20-кратна промяна в чувствителността, са съдържали мутации в позиции 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. В допълнение, те са съдържали медианна стойност от 3 мутации в аминокиселинните позиции 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В допълнение към мутациите описани по-горе, мутациите V321 и I47A са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чуствителност към лопинавир при пациенти, предходно лекувани с

протеазни инхибитори, приемащи лечение с Kaletra, а мутациите I47A и L76V са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чувствителност към лопинавир при пациенти, приемащи лечение с

Kaletra.

Заключенията относно значимостта на специфичните мутации или мутационни модели са предмет на промяна от допълнителни данни, като винаги се препоръчва консултиране с текущите интерпретационни системи за анализиране на резултатите от тестовете за резистентност.

Антивирусна активност на Kaletra при пациенти с неуспешна терапия с протеазен инхибитор

Клиничното значение на намалената in vitro чувствителност към лопинавир е проучено чрез оценяване на вирусологичния отговор към терапията с Kaletra по отношение на изходния вирусен генотип и фенотип при 56 пациенти, с неуспешна предходна терапия с няколко протеазни инхибитора. ЕС50 за лопинавир срещу 56 изходни вирусни изолати е варирала от 0,6 до 96-кратно по-високи стойности от ЕС50 срещу дивия тип HIV. След 48-седмично лечение с Kaletra, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, са наблюдавани плазмени нива на НІV РНК ≤ 400 копия/ml при съответно 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) от пациентите с < 10-кратно, 10 до 40-кратно и > 40-кратно намалена изходна чувствителност към лопинавир. В допълнение, вирусологичен отговор е отбелязан при 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациенти със съответно 0 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации от горните мутации в НІV протеазата, свързани с намалена in vitro чувствителност към лопинавир. Тъй като тези пациенти не са били преди това експонирани на Kaletra или ефавиренц, част от отговора може да се отдаде на антивирусното действие на ефавиренц, по-специално при пациенти с високо резистентен на лопинавир вирус. Проучването не е включвало контролна група от пациенти, неприемащи Kaletra.

Кръстосана резистентност Активност на други протеазни инхибитори срещу изолати, развили повишена резистентност

към лопинавир след терапия с Kaletra при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори: Изследвано е наличието на кръстосана резистентност към други протеазни инхибитори при 18 изолати по време на ребаунд, които са показали развитие на резистентност към лопинавир при 3 Фаза ІІ и едно Фаза III проучвания на Kaletra при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори. Средната промяна в IC50 на лопинавир за тези 18 изолати в началото и по време на ребаунд е била съответно 6,9 и 63 пъти, в сравнение с див вирус. Изобщо ребаунд-пробите или задържат наличната кръстосана резистентност (ако са показали такава в началото), или развиват значителна кръстосана резистентност към индинавир, саквинавир и атазанавир. Установено е незначително намаляване на активността на ампренавир със средно повишаване на IC50 от 3,7 до 8 пъти за ребаунд-пробите спрямо изходните. Материалите запазват чувствителност към типранавир със средно нарастване на IC50 в изходните проби и в тези по време на ребаунд съответно 1,9- и 1,8 пъти, в сравнение с див вирус. Моля, прочетете кратката характеристика на продукта Aptivus за допълнителна информация.относно използването на типранавир, включително генотипните предиктори на клиничния отговор при лечение на лопинавир-резистентна HIV-1 инфекция.

Клинични резултати

Ефектите на Kaletra (в комбинация с други антиретровирусни средства) върху биологични маркери (нива на плазмената НІV РНК и брой CD4+ Т-клетки) са проучени в контролирани проучвания на Kaletra с продължителност 48 до 360 седмици.

Употреба при възрастни

Пациенти без предходно антиретровирусно лечение

Проучване М98-863 е рандомизирано, двойно-сляпо изпитване при 653 пациенти без предходно антиретровирусно лечение, за оценка на Kaletra (400/100 mg два пъти дневно), в сравнение с нелфинавир (750 mg три пъти дневно) плюс ставудин и ламивудин. Средният изходен брой на CD4+ T–клетките е бил 259 клетки/mm3 (обхват: от 2 до 949 клетки/mm3 и средното изходно ниво на плазмената НІV РНК е било 4,9 log10 копия/ml (обхват: от 2,6 до 6,8 log10 копия/ml).

Таблица 1

Резултати на 48-седмица: Проучване M98-863

 

Kaletra (N=326)

Нелфинавир (N=327)

НІV РНК < 400

75%

63%

копия/ml*

 

 

НІV РНК < 50

67%

52%

копия/ml**

 

 

Средното увеличение на

броя CD4 +T-клетки

 

 

(клетки/mm3) спрямо

 

 

изходното ниво

 

 

* intent to treat анализ, при който пациентите с липсващи данни се считат за неуспешно

виросулогично излекувани

**p < 0,001

Сто и тринадесет пациенти, лекувани с нелфинавир и 74 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир са имали НІV РНК над 400 копия/ml по време на лечението от Седмица 24 до Седмица 96.От тях, изолатите от 96 пациенти, лекувани с нелфинавир и 51 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир са могли да бъдат амплифицирани за тестуване на резистентността. Резистентност спрямо нелфинавир, дефинирана като наличие на мутациите D30N или L90M в протеазата, е била наблюдавана при 41/96 (43%) пациенти. Резистентност спрямо лопинавир, дефинирана като наличие на каквато и да е първична мутация или мутация в активен участък на протеазата (виж по-горе), е била наблюдавана при 0/51 (0%) пациенти. Отсъствието на резистентност спрямо лопинавир е потвърдено от фенотипните анализи.

Проучване М 05-730 е рандомизирано, отворено, мултицентрово проучване, сравняващо лечение с Kaletra 800/200 mg веднъж дневно плюс тенофовир DF и емтрицитабин срещу Kaletra 400/100 mg два пъти дневно плюс тенофовир DF и емтрицитабин при 664 пациенти без предходно антивирусно лечение. Имайки предвид фармакокинетичните взаимодействия между Kaletra и тенофовир (вж. точка 4.5), резултатите от това проучване не трябва стриктно да се екстраполират, когато друг основен режим е използван с Kaletra. Пациентите са били рандомозирани в съотношение 1:1 да получават Kaletra 800/200 mg веднъж дневно (n = 333) или Kaletra 400/100 mg два пъти дневно (n = 331). Допълнителната стратификация във всяка група е била 1:1 (таблетки към меки капсули). На пациентите са прилагани или таблетки или меки капсули за 8 седмици, след което на пациентите са прилагани таблетки веднъж или два пъти дневно за останалия период от проучването. На пациентите е прилаган емтрицитабин 200 мгmg веднъж дневно и тенофовир DF 300 мгmg веднъж дневно. Дефинирано по протокол, еднократното за деняВеднъж дневното дозиране (QD) не е отстъпвало на двукратното за деняа пъти дневното дозиране (BID), о е дефинирано по протокол когато долната граница наниско 95%-ия доверителения интервал от 95% за разликите в отговора на пациентите (веднъж дневно дозиране минус- два пъти дневно дозиране) е изключвала -12% вна 48-та седмица. Средната възраст на включените пациенти е била 39 години (от 19 до 71);75% са принадлежали към кавказката раса, и 78% са били от мъжки полмъже. Средното изходно ниво на CD4+ Т- -клетките е било 216 клетки/ммmm3 (обхват:т 20 до 775 клетки/ммmm3) и средното изходно ниво на плазменатаия HIV-1 РНКRNA е било 5.,0 log10 копия/млml (обхват от: 1,.7 доto 7.,0 log10 копия/млml).

Таблица 2

Вирусологичен отговор на проучваните индивиди на седмица 48 и седмица 96

 

 

Седмица 48

 

Седмица 96

 

QD

BID

Разлика

QD

BID

Разлика

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= липса на

257/333

251/331

1.,3 %

216/333

229/331

-4.,3%

отговор

(77.,2%)

(75.,8%)

[-5.,1,; 7.,8]

(64.,9%)

(69.,2%)

[-11.,5,;

 

 

 

 

 

 

2.,8]

Наблюдавани данни

257/295

250/280

-2.,2%

216/247

229/248

-4.,9%

 

(87.,1%)

(89.,3%)

[-7.,4,; 3.,1]

(87.,4%)

(92.,3%)

[-10.,2,;

 

 

 

 

 

 

0.,4]

Средно увеличение на

 

 

броя CD4+ T-клетки

 

 

 

 

 

 

(клетки/mm3) спрямо

 

 

 

 

 

 

изходното нивоот

 

 

 

 

 

 

базисното ниво на

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-клетки брой

 

 

 

 

 

 

(клетки/мм3)

 

 

 

 

 

 

През 96 седмица са били налични резултати от тестуването за генотипна резистентност са били налични при при 25 пациенти от QD групата с еднократно за деня дозиране и 26 пациенти от BID групата с двукратно за деня дозиране, които са имали непълен вирусологичен оговор. В групата с еднократно за деня дозиране нито един пациент не е показал резистентност към лопинавир, а в групата с двукратно за деня дозиране, 1 пациент, който е имал значимателно увеличена изходна протеазна инхибиторна резистентност в началото е показалдемонстрирал допълнителна резистентност към лопинавир по време на проучването.

Продължителен вирусологичен отговор към Kaletra (в комбинация с нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза ) е наблюдаван и при едно малко клинично Фаза ІІ проучване (М97-720) в продължение на 360 седмично лечение. Първоначално сто пациенти са лекувани с Kaletra (в това число 51 пациенти, получаващи 400/100 mg два пъти дневно и 49 пациенти, получаващи или 200/100 mg два пъти дневно или 400/200 mg два пъти дневно). Всички пациенти са преминали на “открит” прием на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно между 48 и 72 седмица.Тридесет и девет пациенти (39%) са прекъснали проучването, в това число 16 (16%) поради нежелани събития, едно от които с летален изход. Шестдесет и един пациенти са завършили проучването (35 пациенти, получавали препоръчителната доза от 400/100 mg два пъти дневно по време на цялото проучване).

Таблица 3

Резултати на 360-седмица: Проучване M97-720

 

Kaletra (N=100)

НІV РНК < 400 копия/ml

61%

НІV РНК < 50 копия/ml

59%

Средното увеличение на броя CD4+ T-клетки (клетки/mm3)

По време на 360-седмичния период на лечение, генотипният анализ на вирусни изолати е бил успешно проведен при 19 от 28 пациенти с потвърдени НІV РНК над 400 копия/ml, неразкрили първични мутации или мутации в активните участъци на протеазата (аминокиселини в позиция 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипна резистентност към протеазния инхибитор.

Пациенти с предходно антиретровирусно лечение

М06-802 е рандомизирано отворено проучван,е сравняващо безопасността, поносимостта и противовирусната активност на еднократно за деняведнъж и двукратно за деняа пъти дневно дозиране на лопинавир/ритонавир таблетки при 559 индивиди с установимотличим вирусен товар по време на приемането на тяхната докато получават тяхната текуща противовирусна терапия. Пациентите не са били предходнои това на лечение с лопинавир/ритонавир. Те са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават лопинавир/ритонавир 800/200 мгmg веднъж дневно (n = 300) или лопинавир/ритонавир 400/100 мгmg два пъти дневно (n = 299). Пациентите са получавали най-малко 2 нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза, избрани от изследователя. Включените пациенти са имали умерен опит в предходно лечение с протеазни инхибитори, като повече от половината пациенти, които никога не са приемалиолучавали предходнои протеазни инхибитори (PI), а и около 80% от пациентите са имали вирусни щамове с по-малко от 3 PI мутации. Средната възраст на вкючените пациенти е била 41 години (обхват:т 21 до 73); 51% са принадлежали към кавказката кавказка раса, и 66% са били от мъжки полмъже. Средниято изходен брой ниво на CD4+ Т-клетките е било 254 клетки/mmмм3 (от 4 до 952 клетки/mmмм3) и средното изходно ниво на плазмената HIV-1 РНК e било средно начално ниво на плазмения HIV-1 RNA е бил 4.,3 log10 копия/млml (обхватт: 1.,7 до 6.,6 log10 копия/млml). Около 85% от пациентите са имали вирусен товар от < 100 000 копия/млml.

Таблица 4

Вирусологичен отговор на проучваните индивиди на седмица 48 Проучване 802

 

QD

BID

Разлика

 

 

 

[95% CI]

NC= липса на отговор

171/300

161/299

3.,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%,; 11,1%]

 

 

 

 

Наблюдавани данни

171/225

161/223

3,8%

 

(76.,0%)

(72,2%)

[-4,3%,; 11,9%]

Средно увеличение на броя

 

CD4+ T-клетки (клетки/mm3)

 

 

 

спрямо изходното нивоСредно

 

 

 

увеличение от базисното ниво

 

 

 

на CD4+ T-клетки брой

 

 

 

(клетки/мм3)

 

 

 

През седмица 48 са били налични резултати от тестуването за генотипна резистентност са били налични при 75 пациенти от QD групата с еднократно за деня дозиране и 75 пациенти от BID групата с двукратно за деня дозиране, които са имали непълен вирусологичен оговор. В групата с еднократно за деня дозиране, които са имали непълен имунен отговор. В QD групата 6/75 (8%) от пациентите са показали нови първични мутации на протеазния инхибитор (кодони 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), както са показали и 12/77 (16%) от пациентите в BID групата с двукратно за деня дозиране.

Педиатрична употреба

М98-940 е отворено проучване на пероралния разтвор на Kaletra при 100 нелекувани до този момент с антиретровирусна терапия педиатрични пациенти (44%) и такива, вече били на антиретровирусна терапия педиатрични пациенти (56%). Всички пациенти до момента не са били на терапия с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите са рандомизирани или на 230 mg лопинавир/57,5 mg ритонавир на m2, или на 300 mg лопинавир /75 mg ритонавир на m2. Пациентите без предходно лечение са приемали също нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите, лекувани вече с антиретровирусни агенти, са приемали невирапин плюс до два нуклеозидни инхибитора на обратната

транскриптаза. Безопасността, ефикасността и фармакокинетичните профили на двата дозови режима са оценявани при всеки пациент, след 3 седмична терапия. След това всички пациенти са продължили с доза от 300/75 mg на m2. Пациентите са били на средна възраст 5 години (интервал: 6 месеца до 12 години), като 14 пациенти са били под 2-годишна възраст и 6 пациенти са били на възраст една или под една години. Средният изходен брой на CD4 клетките е бил 838 клетки/mm3, а средната начална плазмена РНК на HIV-1 е била 4,7 log10 копия/ml.

Таблица 5

Резултати на 48-седмица: Проучване M98-940

 

Антивирусно лечение –

Антивирусно лечение –

 

пациенти без предходно

пациенти с предходно

 

лечение (N=44)

лечение (N=56)

НІV РНК < 400 копия/ml

84%

75%

Средното увеличение на броя

CD4+ T-клетки

 

 

(клетки/mm3)

 

 

КONCERT/PENTA 18 е проспективно многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване, което оценява фармакокинетичния профил, ефикасността и безопасността на двукратно дозиране за деня в сравнение с еднократно дневно дозиране на таблетки лопинавир/ритонавир 100 mg/25 mg на килограм тегло, като част от комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) при вирусно потиснати деца, инфектирани с HIV-1 (n=173). Децата са били подходящи, ако са на възраст < 18 години, с тегло ≥ 15 kg, могат да поглъщат таблетки и получават КАРТ, която включва лопинавир/ритонавир и HIV-1 рибонуклеинова киселина (РНК) < 50 копия/ml в продължение на най-малко 24 седмици. Ефикасността и безопасността в 48-ма седмица, при приложение на таблетки лопинавир/ритонавир 100 mg/25 mg два пъти дневно (n=87) при деца, са съизмерими с установените ефикасност и безопасност при предишни изследвания при възрастни и деца, с прилагане на лопинавир/ритонавир два пъти дневно. Процентът на пациентите с доказан вирусологичен ребаунд>50 копия/ml през 48-те седмици на проследяване е по-висок при деца, приемащи таблетки лопинавир/ритонавир веднъж дневно (12%), в сравнение с пациентите, получавали два пъти дневно (8%, р = 0,19), което се дължи основно на по-слабото придържане към лечението в групата с еднократно за деня дозиране. Данните за ефикасност в полза на схемата с двукратно за деня дозиране са подсилени от разликата във фармакокинетичните параметри, която е значително в полза на схема с двукратно за деня дозиране (вж. точка 5.2).

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на лопинавир, прилаган съвместно с ритонавир са оценени при здрави възрастни доброволци и при HIV инфектирани пациенти; не се установяват съществени разлики между двете групи. Лопинавир напълно се метаболизира от CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир, посредством което повишава плазмените нива на лопинавир. По време на проучванията, прилагането на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно дава средни равновесни плазмени концентрации на лопинавир от 15 до 20 пъти по-високи от тези на ритонавир при инфектирани с НІV пациенти. Плазмените нива на ритонавир са под 7% от тези, получени след прием на ритонавир в доза 600 mg два пъти дневно. Антивирусната ЕС50 in vitro на лопинавир е приблизително 10 пъти по-ниска от тази на ритонавир. Следователно, антивирусната активност на Kaletra се дължи на лопинавир.

Абсорбция

Многократният прием на Kaletra 400/100 mg два пъти дневно за 2 седмици без ограничения на хранителния режим води до средни ± SD максимални плазмени концентрации на лопинавир (Cmax) от 12,3 ± 5,4 mcg/ml, които настъпват приблизително 4 часа след приложението. Средната устойчива концентрация за целия период, преди сутрешната доза, е 8,1 ± 5,7 mcg/ml. Стойността на AUC за лопинавир за 12-часовия дозов интервал е средно 113,2 ± 60,5 mcg•h/ml.

Абсолютната бионаличност при човека на лопинавир в комбинация с ритонавир в един продукт не е установена.

Ефекти на храната върху оралната абсорбция

Приложението на единична доза от 400/100 mg Kaletra таблетки след нахранване (високо съдържание на мазнини, 872 kcal, 56% от мазнини), сравнено с условия на гладно, не е свързаносе свързва със значителни промени на Cmax и AUCinf. Следователно, Затова таблетките Kaletra могат да се приемат със или без храна. Kaletra таблетки са показали ипоказват също по-малка фармакокинетична вариабилност при всякакви условия на хранене, сравненио с Kaletra меки капсули.

Разпределение При стационарно състояние, лопинавир е приблизително 98-99% свързан с плазмените

протеини. Лопинавир се свързва и с алфа-1-киселия гликопротеин (AAG) и с албумина, като все пак афинитетът му към AAG е по-висок. При стационарно състояние, свързването на лопинавир с протеините остава константно за всички наблюдавани концентрации над

400/100 mg Kaletra два пъти дневно и е сходно при здрави доброволци и НІV-позитивни пациенти.

Биотрансформация

In vitro експериментите с човешки хепатални микрозоми показват, че лопинавир е подложен основно на окислителен метаболизъм. Лопинавир се метаболизира в хепаталната цитохром P450 система, почти изключително от изоензима CYP3A. Ритонавир e мощен инхибитор на CYP3A, който инхибира метаболизма на лопинавир и следователно увеличава неговите плазмени нива. Проучване с 14С-маркиран лопинавир при хора показва, че 89% от плазмената радиоактивност след единична доза от 400/100 mg Kaletra се дължи на изходното активно вещество. При човека са идентифицирани най-малко 13 оксидативни метаболита на лопинавир. Главните метаболити с антивирусна активност са епимерната двойка 4-окси и 4-- хидроксиметаболитите, но съставляват съвсем малка част от общата плазмена радиоактвност. Установено е, че ритонавир индуцира метаболитни ензими, което води до индукция на неговия собствен метаболизъм и вероятно до индукция на метаболизма на лопинавир. При многократен прием концентрациите на лопинавир преди прием на следваща доза се понижават с времето, като се стабилизират след приблизително 10 дни до 2 седмици.

Елиминиране

След приложение на доза от 400/100 mg 14С-лопинавир/ритонавир, приблизително 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от приетата доза 14С-лопинавир може да се установи съответно в урината и изпражненията. Непромененият лопинавир представлява приблизително 2,2% и 19,8% от приетата доза, установявана съответно в урината и изпражненията. След многократно дозиране, по-малко от 3% от дозата на лопинавир се екскретира, непроменена с урината. Ефективното време на полуживот на лопинавир (от максимална до Ctrough) при 12-часов междудозов интервал е средно 5 – 6 часа, а видимият клирънс при перорален прием (CL/F) на лопинавир е 6

до 7 l/h.

Еднократно за деня пПриложение веднъж дневно: фармакокинетиката на еднократното за деняневно приложение на Kaletra е проучена при инфектирани с HIV пациенти без предходно , които преди това не са приемали антиретровирусно лечение. Kaletra 800/200 mg е прилагана в комбинация с емтрицитабин 200 mg и тенофовир DF 300 mg като част от режимсхема на еднократно за деня приложениеагане веднъж дневно. Многократното прилаганеожение на 800/200 mg Kaletra веднъж дневно за 2 седмици, със или без храна. (n = 16) е довело доа средна

± SD пикова плазмена концентрация на лопинавир (Cmax) от 14,8 ± 3,5 g/ml, около 6 часа след приема. Средната стационарна най-ниска концентрация преди сутрешно прилагане е била

5,5 ± 5,4 g/ml. AUC на лопинавир прези 24-часовия интервал на прилагане е била среднооколо 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

В сравнение сьс схема на двукратно прилагане на ден, еднократното за деня прилагането е свързано с намаляване стойностите на Cmin/Ctrough с около 50%.

Специални популации

Педиатрична популация

Има ограничени фармакокинетични данни за деца под 2-годишна възраст. Фармакокинетиката на Kaletra в доза 300/75 mg/m2 два пъти дневно и в доза 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно е проучена при 53 педиатрични пациенти, на възраст от 6 месеца до 12 години. Средните стойности на AUC, Cmax и Cmin на лопинавир при стационарно състояние са били 72,6 ± 31,1 mcg•h/ml, 8,2 ± 2,9 mcg/ml и 3,4 ± 2,1 mcg/ml, респективно след доза Kaletra от 230/57,5 mg/m2

два пъти дневно без невирапин (n = 12) и 85,8 ± 36,9 mcg•h/ml, 10,0 ± 3,3 mcg /ml и

3,6 3,5 mcg/ml, респективно след доза Kaletra от 300/75 mg/m2 два пъти дневно, съвместно с невирапин (n = 12). Дозовият режим с 230/57,5 mg/m2 Kaletra два пъти дневно без невирапин и с 300/75 mg/m2 Kaletra два пъти дневно, едновременно с невирапин дава плазмени концентрации на лопинавир, сходни с тези, установени при възрастни пациенти, приемащи доза от 400/100 mg два пъти дневно без невирапин.

Пол, раса и възраст

Фармакокинетиката на Kaletra при хора в напреднала възраст не е проучена. При възрастни пациенти не са наблюдавани свързани с възрастта или пола разлики във фармакокинетичните свойства. Разлики във фармакокинетичните свойства, свързани с расата, не са идентифицирани.

Бременност и следродилен период

При отворено фармакокинетично проучване, 12 бременни жени, инфектирани с HIV, които не са достигнали 20-тата седмица от бременността си и приемащи комбинирана антиретровирусна терапия, първоначално са приели лопинавир/ритонавир 400 mg/100 mg (две таблетки

200/50 mg) два пъти дневно до достигане на 30-та седмица от бременността. На 30-тата седмица от бременността дозата се увеличава до 500/125 mg (две таблетки 200/50 mg плюс една таблетка 100/25 mg) два пъти дневно до две седмици след раждането. Плазмените концентрации на лопинавир са измерени по време на четири 12-часови периода през втория триместър (20-24 седмицa от бременността), през третия триместър преди повишаване на дозата (30-та седмица на бременността), третия триместър след повишаване на дозата (32-ра седмица на бременността), както и 8 седмици след раждането. Повишаването на дозата не води до значително увеличаване на плазмените концентрации на лопинавир.

При друго отворено фармакокинетично проучване, 19 бременни жени, инфектирани с HIV по време на бременността са приемали лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно като част от комбинирана антиретровирусна терапия, която е започнала преди зачеването. Взети са поредица от кръвни проби преди дозата и на интервали в рамките на 12 часа през триместър 2, триместър 3, при раждане, както и 4-6 седмици след раждането (при жени, които са продължили лечението след раждане) с цел фармакокинетичен анализ на общите и свободни нива на плазмена концентрация на лопинавир.

Фармакокинетичните данни от инфектираните с HIV-1 бременни жени, които приемат таблетки лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно са представени в Табл. 6 (вж. точка 4.2).

Таблица 6

Средни (%CV) стационарни фармакокинетични параметри на лопинавир

при бременни жени, инфектирани с HIV

Фармакокинетичен

Втори триместър

Трети триместър

Следродилен период

параметър

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

 

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cпредозиране μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18

за Cmax

 

 

 

** n = 16

за Cпредозиране

 

 

 

Бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на Kaletra не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност; но тъй като бъбречният клирънс на лопинавир е пренебрежимо малък, не се очаква намаление на общия телесен клирънс при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Чернодробна недостатъчност

При проучване с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно при многократно дозиране са сравнявани равновесните фармакокинетични параметри на лопинавир при пациени с лека до умерена чернодробна недостатъчност, инфектирани с HIV, и тези при пациени с нормална чернодробна функция, инфектирани с HIV. Наблюдавано е ограничено повишение в общите концентрации на лопинавир с приблизително 30%, което не се очаква да има клинична значимост (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Изследвания за токсичност при многократен прием у гризачи и кучета сочат, че главни прицелни органи са черен дроб, бъбрек, щитовидна жлеза, слезка и циркулиращи еритроцити. Чернодробните промени показват клетъчен оток с фокална дегенерация. Въпреки че, експозицията като причина за тези промени е била сравнима със или под клиничната експозиция при човека, дозите при животните са превишавали 6-кратно препоръчителните клинични дози. Умерена бъбречна тубулна дегенерация е регистрирана при мишки, експонирани на поне два пъти по-високи дози от препоръчителните при хора; при кучета и плъхове бъбреците са незасегнати. Редуцираният серумен тироксин води до увеличено освобождаване на TSH с резултат – хипертрофия на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза при плъхове. Тези промени са обратими след прекратяване на лекарственото вещество и липсват при мишки и кучета. При плъхове, но не и при мишки и кучета, се установяват Coombs-негативна анизоцитоза и пойкилоцитоза. При плъхове се установява увеличение на слезката с хистиоцитоза; такова не се наблюдава при другите видове. Серумният холестерол е повишен при гризачи, но не и при кучета, докато триглицеридите са повишени само при мишки.

По време на in vitro проучвания, са инхибирани до 30% от клонирани човешки сърдечни калиеви канали (HERG) при най-високите проучвани концентрации на лопинавир/ритонавир, съответстващи на експозиция на лопинавир 7-кратно общите и 15-кратно свободните максимални плазмени нива, достигани при хора на максималната препоръчителна лечебна доза. За разлика от сърдечните фибри на Purkinje при кучета, при които същите концентрации лопинавир/ритонавир не показват забавяне на реполяризацията. По-ниски концентрации лопинавир/ритонавир не водят до значително блокиране на калиевия (HERG) поток. Проведените проучвания при плъхове за тъканно разпределение не предполагат значително сърдечно задържане на активното вещество; 72-часова AUC в сърцето е била приблизително 50% от измерената плазмена AUC. Следователно е приемливо да се очаква, че сърдечните нива на лопинавир няма да са значително по-високи от плазмените нива.

При кучета се установява поява на U вълни на електрокардиограмата, свързани с удължен PR интервал и брадикардия. Счита се, че тези ефекти се дължат на електролитни смущения. Клиничната значимост на тези предклинични данни не е известна, все пак не могат да изключат някакви потенциални сърдечни ефекти на лекарствения продукт при хора (вж. също точки 4.4 и

4.8).

При плъхове е установена ембриотоксичност (загуба на плода, понижена жизнеспособност на плода, понижена телесна маса на плода, повишена честота на скелетните отклонения) и постнатална токсичност за развитието (понижена преживяемост на новородените) при токсичните за майката дози. Системното експониране на лопинавир/ритонавир при токсични за майката и свързаните с развитието на поколението дози е по-ниско от предвидената терапевтична експозиция при хора.

Дългосрочни проучвания за карциногенност на лопинавир/ритонавир при мишки разкриват негенотоксична, митогенна индукция на чернодробни тумори, за които като цяло се счита, че имат малко значение за риска при хора.

Проучвания за карциногенност при плъхове не разкриват находки на тумори. Не се установява мутагенност или кластогенност на лопинавир/ритонавир при проучвнията in vitro и in vivo, които включват теста на Ames за обратимост на мутации при бактерии, миши лимфомен тест, миши микронуклеиден тест и тест на хромозомните аберации при човешки лимфоцити.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Таблетката съдържа: Коповидон Сорбитанов лаурат

Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев стеарилфумарат

Филмово покритие: Хипромелоза Титанов диоксид

Макроголи тип 400 (Полиетилен гликол 400) Хидроксипропилцелулоза Талк

Силициев диоксид, колоиден безводен Макроголи тип 3350 (Полиетилен гликол 3350) Жълт железен оксид Е172 Полисорбат 80

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква някакви специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), затворени с полипропиленова запушалка. Всяка бутилка съдържа 120 таблетки.

Налични са два вида опаковки:

-1 бутилка със 120 таблетки

-групова опаковка, съдържаща 360 (3 бутилки със 120) филмирани таблетки

Блистерни опаковки – блистери от поливинилхлорид (PVC), запечатани с флуорополимерно фолио Налични са 2 опаковки:

-картонена кутия, съдържаща 120 филмирани таблетки

-групова опаковка, съдържаща 120 (3 картонени кутии по 40) филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 март 2001 г. Дата на последно подновяване: 28 март 2011 г

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ММ/ГГГГ}.

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската Агенция по лекарствата (ЕМЕА) http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Kaletra 100 mg/25 mg филмирани таблетки

2.КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg лопинавир (lopinavir) съвместно с 25 mg ритонавир (ritonavir) като фармакокинетичен eнхансер.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бледожълти, с вдлъбнато релефно означение [логото на Abbott] и “KС”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Kaletra е показана, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) деца над 2- годишна възраст и възрастни в комбинация с други антиретровирусни продукти.

Изборът на Kaletra за лечение на HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани вече с протеазни инхибитори, е необходимо да бъде базиран на изследване на индивидуалната вирусна резистентност и на историята на лечение на пациентите (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Kaletra трябва да се назначава от лекари, които имат опит в лечението на инфекцията с HIV.

Таблетките Kaletra трябва да се гълтат цели, да не се дъвчат, чупят или разтрошават.

Дозировка

Възрастни и юноши

Препоръчителната доза Kaletra таблетки e 400/100 mg (две 200/50 mg таблетки), два пъти дневно, приети със или без храна. При възрастни, в случаите за които се счита, че е необходимо еднократно дневно прилагане за лечението на пациента, Kaletra таблетки може да бъде прилагана като 800/200 mg (четири 200/50 mg таблетки), със или без храна. Еднократното двевно прилагане, трябва да бъде ограничено само до тези възрастни, при които са налице съвсем малък брой свързани с протезния инхибитор (PI) мутации (т.е. с по-малко от 3 PI мутации в съответстствие с резултатите от клиничните изпитвания, вижте точка 5.1 за пълното описание на популацията), като трябва да се има предвид и риска от по-малката степен на поддьржане на вирусологично потискане (вж. точка 5.1) и по-високия риск от диария (вж. точка 4.8), в сравнение с препорьчваната стандартна схема на прилагане два пъти дневно. Наличен е перорален разтвор за пациенти със затруднено преглъщане. Относно указанията за дозиране, моля отнесете се към кратката характеристика на продукта Kaletra перорален разтвор.

Педиатрична популация (2-годишни и над 2-годишна възраст)

Дозата за възрастни на таблетките Kaletra (400/100 mg два пъти дневно) може да се използва при деца с тегло 40 kg или повече или с телесна повърхност (ТП)* по-голяма от 1,4 m2. При деца с тегло под 40 kg или с ТП между 0,5 и 1,4 m2, които могат да гълтат таблетки, моля отнесете се към кратката характеристика на продукта Kaletra 100 mg/25 mg таблетки. При деца, които не могат да гълтат таблетки, моля отнесете се към кратката характеристика на продукта Kaletra перорален разтвор. На базата на наличните към момента данни, Kaletra не трябва да бъде прилаган ведньж дневно при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1).

Способността на кърмачетата и малките деца да гълтат цяла таблетка трябва да бъде преценена преди да бъде предписан Kaletra 100/25 mg таблетки. Ако детето не е в състояние да глътне Kaletra таблетка, трябва да бъде предписан пероралния разтвор Kaletra.

Следващата таблица съдържа указания за дозиране на Kaletra 100/25 mg таблетки въз основа на телесното тегло и ТП.

Указания за дозиране в педиатрията

без едновременно прилагане с ефавиренц или невирапин*

Тегло (kg)

Телесна повърхност (m2)

Препоръчителен брой таблетки

 

 

 

от 100/25 mg два пъти дневно

 

 

 

15 до 25

≥ 0,5 до < 0,9

2 таблетки (200/50 mg)

> 25

до 35

≥ 0,9 до < 1,4

3 таблетки (300/75 mg)

>

≥ 1,4

4 таблетки (400/100 mg)

*препоръките за дозиране въз основа на теглото са базирани на ограничени данни

За удобство на пациента, за постигане на препоръчителната доза могат да бъдат използвани таблетките Kaletra 200/50 mg, самостоятелно или в комбинация с таблетките Kaletra 100/25 mg.

*Телесната повърхност може да бъде изчислена по следната формула:

Телесна повърхност (m2) = √ (ръст (cm) x телесно тегло (kg) / 3 600)

Деца под 2-годишна възраст

Безопасността и ефикасността при деца под 2-годишна възраст все още не е установена. Текущи налични данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировка не може да се направят.

Съпътстваща терапия: ефавиренц или невирапин

Следващата таблица съдържа указания за дозиране на Kaletra 100/25 mg таблетки, въз основа на ТП, когато се прилага в комбинация с ефавиренц или невирапин при деца.

Указания за дозиране в педиатрията при едновременно прилагане с ефавиренц или

невирапин

Телесна повърхност (m2)

Препоръчителен брой таблетки от 100/25 mg

 

два пъти дневно

 

 

≥ 0,5 до < 0,8

2 таблетки (200/50 mg)

≥ 0,8 до < 1,2

3 таблетки (300/75 mg)

≥ 1,2 до < 1,4

4 таблетки (400/100 mg)

≥ 1,4

5 таблетки (500/125 mg)

За удобство на пациента, за постигане на препоръчителната доза могат да бъдат използвани таблетките Kaletra 200/50 mg, самостоятелно или в комбинация с таблетките Kaletra 100/25 mg.

Чернодробни увреждания

При инфектирани с HIV пациенти с леки до умерени чернодробни увреждания e наблюдавано повишение на експозицията към лопинавир от приблизително 30%, но не се очаква да е от клинично значение (вж. точка 5.2). Няма данни за пациенти с тежки чернодробни увреждания. Kaletra не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Бъбречни увреждания

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.

Бременност и следродилен период

Не се налага коригиране на дозата лопинавир/ритонавир по време на бременност и следродилен период.

При бременни жени не се препоръчва прием на лопинавир/ритонавир веднъж дневно, поради липса на фармакокинетични и клинични данни.

Начин на приложение

Таблетките Kaletra се прилагат перорално и трябва да се приемат цели и не трябва да се дъвчат, чупят или разтрошават. Таблетките Kaletra могат да се приемат със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества. Тежка чернодробна недостатъчност.

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, и единият, и другият от които са инхибитори на CYP3А изоформата на Р450. Kaletra не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, чиито клирънс е зависим в голяма степен от CYP3A и за които повишените плазмени нива са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи състояния. Тези лекарствени продукти включват:

Клас на

Лекарствени

 

Обосновка

лекарствения

продукти в класа

 

 

продукт

 

 

 

Повишени нива на съпътствуващи лекарствени продукти

Алфа1-

Алфузозин

 

Повишени плазмени концетрации на

адренорецепторни

 

 

алфузозин, което може да доведе до тежка

антагонисти

 

 

хипотония. Едновременното приложение

 

 

 

със алфузозин е противопоказано (вж.

 

 

 

точка 4.5).

Антистенокардни

Ранолазин

 

Повишени плазмени концентрации на

 

 

 

ранолазин, което може да повиши риска

 

 

 

от сериозни и/или животозастрашаващи

 

 

 

реакции (вж. точка 4.5).

Антиаритмици

Амиодарон,

 

Повишени плазмени концетрации на

 

дронедарон

 

амиодарон и дронедарон. Следователно

 

 

 

рискът от аритмии или други сериозни

 

 

 

нежелани реакции се повишава.

Антибиотици

Фузидова киселина

 

Повишени плазмени концетрации на

 

 

 

фузидова киселина. Едновременното

 

 

 

приложение с фузидова киселина е

 

 

 

противопоказано при дерматологични

 

 

 

инфекции. (вж. точка 4.5).

 

 

 

Антиподагрозни

Колхицин

Повишени плазмени концентрации на

 

 

колхицин. Риск от сериозни и/или

 

 

животозастрашаващи реакции при

 

 

пациенти с бъбречни и/или чернодробни

 

 

нарушения (вж. точки 4.4 и 4.5).

Антихистамини

Астемизол,

Повишени плазмени концетрации на

 

терфенадин

астемизол и терфенадин. Следователно,

 

 

рискът от сериозни аритмии от тези

 

 

средства се увеличава.

Антипсихотици/

Луразидон

Повишени плазмени концентрации на

Невролептици

 

луразидон, което може да повиши риска

 

 

от сериозни и/или животозастрашаващи

 

 

реакции (вж. точка 4.5).

 

Пимозид

Повишени плазмени концетрации на

 

 

пимозид. Следователно, рискът от

 

 

сериозни хематологични отклонения или

 

 

други сериозни нежелани ефекти от това

 

 

средства се увеличава.

 

 

 

 

Кветиапин

Повишени плазмени концентрации на

 

 

кветиапин, което може да доведе до кома.

 

 

Едновременното приложение с кветиапин

 

 

е противопоказано (вж. точка 4.5).

Ерго алкалоиди

Дихидроерготамин,

Повишени плазмени концетрации на ерго

 

ергоновин,

дериватите води до остра ерго

 

ерготамин,

токсичност, включваща вазоспазъм и

 

метилергоновин

исхемия.

Средства

Цизаприд

Повишени плазмени концетрации на

стимулиращи

 

цизаприд. Следователно, рискът от

перисталтиката

 

сериозни аритмии от това средство се

 

 

повишава.

HMG Co-A

Ловастатин,

Повишени плазмени концетрации на

редуктазни

симвастатин

ловастатин и симвастатин. Следователно

инхибитори

 

рискът от миопатия, включително

 

 

рабдомиолиза се увеличава (вж. точка

 

 

4.5).

Фосфодиестеразни

Аванафил

Повишени плазмени концетрации на

инхибитори (PDE5)

 

аванафил (вж. точки 4.4 и 4.5)

 

Силденафил

Когато се прилага за лечение само на

 

 

пулмонална артериална хипертония

 

 

(ПАХ) е противопоказан. Повишени

 

 

плазмени концетрации на силденафил.

 

 

Следователно, рискът от свързани със

 

 

силденафил нежелани събития (което

 

 

включва хипотония и синкоп).се

 

 

увеличава. Вижте точка 4.4 и точка 4.5 за

 

 

едновременно приложение на силденафил

 

 

при пациенти с еректилна дисфункция.

 

Варденафил

Повишени плазмени концетрации на

 

 

варденафил (вж. точки 4.4 и 4.5)

Седативи/хипнотици

Перорален

Повишени плазмени концетрации на

 

мидазолам, триазолам

перорален мидазолам и триазолам.

 

 

Следователно, рискът от прекомерна

 

 

седация и респираторна депресия от тези

 

 

средства се увеличава. За повишено

 

 

внимание при парентерално приложение

 

 

на мидазолам вижте точка 4.5.

 

 

Намалени нива на лекарствения продукт лопинавир/ритонавир

Растителни продукти

Жълт кантарион

Растителни продукти, съдържащи жълт

 

 

кантарион (Hypericum perforatum) поради

 

 

риск от намалени плазмени концентрации

 

 

и намалени клинични ефекти на

 

 

лопинавир и ритонавир (вж. точка 4.5).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробни увреждания

Не са установени безопасността и ефективността на Kaletra при пациенти със съпътстващи значителни подлежащи чернодробни нарушения. Kaletra е противопоказана при пациенти с тежки чернодробни увреждания (вж. точка 4.3). Пациенти с хроничен хепатит В или С, лекувани с комбинирано антиретровирусно лечение са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, отнесете се към съответната кратка характеристика на тези лекарствени продукти.

По време на комбинираното антиретровирусно лечение, пациентите с предшестващо нарушение на чернодробната функция, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на чернодробните функционални отклонения и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. При такива пациенти, ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се има предвид прекъсване или преустановяване на лечението.

Повишени трансаминази със или без повишени нива на билирубин са били съобщавани при HIV-1 моно-инфектирани и при индивиди, третирани с цел постекспозиционна профилактика до 7 дни след започване на лопинавир/ритонавир заедно с други антиретровирусни средства. В някои случаи нарушението на чернодробната функция е било сериозно.

Преди започване на лечението с лопинавир/ритонавир трябва да бъдат проведени съответните лабораторни тестове, а по време на лечението трябва да се провежда строго проследяване.

Бъбречни увреждания

Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир e незначителен, не се очакват повишени плазмени концентрации при пациенти с бъбречни увреждания. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен с помощта на хемодиализа или перитонеална диализа.

Хемофилия Има съобщения за повишен риск от кървене, включително спонтанни кожни хематоми и

хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е бил даван допълнително фактор VIII. В повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или въведено отново, ако преди това е било прекъснато. Била е предизвикана случайна връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Поради това, пациентите с хемофилия трябва да бъдат предупредени за възможносттта от увеличено кървене.

Панкреатит

Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи Kaletra, включително онези, които развиват хипертриглицеридемия. В повечето от тези случаи пациентите са имали анамнестични данни за панкреатит и/или съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, свързвани с панкреатит. Подчертаното повишение на нивата на триглицеридите представлява рисков фактор за развитие на панкреатит. Пациентите в напреднала фаза на НІV/СПИН може да са изложени на риск от повишени нива на триглицеридите и панкреатит.

Панкреатит трябва да се предполага, ако са налице клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните показатели (като повишени нива на серумната липаза или амилаза), които навеждат на мисълта за панкреатит. Пациентите с подобни признаци или симптоми трябва да се оценяват, а лечението с Kaletra да бъде преустановено, ако се постави диагноза панкреатит (вж. точка 4.8).

Синдром на имунно реактивиране По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с

тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни, опортюнистични патогени и да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Такива реакции типично са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ. Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или локализирани микобактериални инфекции, и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci. Всички възпалителни симтоми трябва да бъдат оценявани и, когато е необходимо, да бъде започнато лечение.

При прояви на имунно реактивиране се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves’). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.

Остеонекроза Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на

кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят лекарски съвет, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Удължаване на PR интервала

Доказано е, че комбинацията лопинавир/ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR-интервалa при някои здрави възрастни индивиди. Сред пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир, рядко се съобщава за атриовентрикуларен блок от ІІ-ра или

ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и предшестващи абнормени изменения в проводната система или при пациенти, приемащи лекарства, за които е известно, че удължават PR-интервала (като верапамил или атазанавир). Kaletra трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).

Тегло и метаболитни параметри По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на

липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на Р450. Има вероятност Kaletra да предизвиква повишение на плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират главно от CYP3A. Тези повишени плазмени концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти може да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции (вж. точки 4.3 и 4.5).

Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, могат да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта на бедаквилин).

Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A (като лопинавир/ритонавир) може да повиши експозицията на метаболит на деламанид, който е свързан с удължаване на QTc. Поради това, ако едновременното приложение на деламанид с лопинавир/ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП на деламанид).

Животозастрашаващи и летални лекарствени взаимодействия са съобщени при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A като ритонавир. Едновременното приложение с колхицин е противопоказано при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.5)

Комбиниране на Калетра с:

-тадалафил, показан за лечение на пулмонална артериална хипертония (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-риоцигуат не се препоръчва (вж. точка 4.5);

-ворапаксар не се препоръчва (вж. точка 4.5);

-фузидинова киселина при костно-ставни инфекции (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-салметерол (вж. точка 4.5) не се препоръчва;

-ривароксабан не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва комбинирането на Kaletra с аторвастатин. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то той трябва да се прилага във възможно най-ниска доза, при внимателно проследяване на безопасността. Необходимо е да се подхожда внимателно и да се обсъди намаление на дозите, в случай че Kaletra се употребява едновременно с росувастатин. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).

PDE5 инхибитори

Необходимо е особено внимание при изписване на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти получаващи Kaletra. Едновременното прилагане на Kaletra с тези медикаменти предполага съществено увеличаване на техните концетрации и може да доведе до свързани странични реакции като хипотония, синкоп, зрителни нарушения и продължителна ерекция (вж. точка 4.3). Едновременното прилагане на аванафил или варденафил и лопинавир/ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното прилагане на силденафил изписан за лечение на белодробна артериална хипертония с Kaletra е противопоказано (вж точка 4.3)

Необходимо е особено внимание при предписване на Kaletra и лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират удължаване на QT интервала, като: хлорфенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин. Действително, Kaletra би могла да увеличи концентрациите на едновременно прилаганите лекарствени продукти и това може да доведе до усилване на техните нежелани реакции върху сърцето. Сърдечни събития при употреба на Kaletra са съобщавани в предклинични проучвания; следователно, потенциалните сърдечни ефекти на Kaletra засега не могат да бъдат изключени (вж. точки 4.8 и 5.3).

Едновременното прилагане на Kaletra с рифампицин не се препоръчва. Рифампицин в комбинация с Kaletra предизвиква силно понижение на концентрацията на лопинавир, което от своя страна може значително да намали терапевтичния ефект на лопинавир. Адекватна експозиция към лопинавир/ритонавир може да се постигне, когато се използва по-висока доза Kaletra, но това е свързано с по-висок риск от чернодробна и стомашно-чревна токсичност. Следователно, такова едновременно прилагане трябва да се избягва, освен ако не се прецени като строго необходимо (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на Kaletra и флутиказон или други кортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4, такива като будезонид и триамцинолон, не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от лечението надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включващи синдром на Cushing и адренална супресия (вж точка 4.5).

Други

Kaletra не лекува дефинитивно HIV инфекцията или СПИН. Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията. Пациентите, приемащи Kaletra, могат все още да развият инфекции или други заболявания, свързани с HIV и СПИН.

4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Kaletra съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на P450 in vitro. Едновременното прилагане на Kaletra и лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени плазмени концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или удължи неговите терапевтични и нежелани реакции. Kaletra

не инхибира CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 при клинично приложимите концентрации (вж. точка 4.3).

Доказано е, че in vivo Kaletra индуцира собствения си метаболизъм и увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани от ензимната система цитохром Р450 (включително CYP2C9 и CYP2C19) и чрез глюкуронизация. Това може да доведе до понижени плазмени концентрации и възможно намаляване на ефективността на едновременно прилаганите лекарствени продукти.

Лекарствените продукти, които са противопоказани, особено поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития, са изброени в точка 4.3. Всички проучвания за взаимодействия, освен когато не е посочено друго, са проведени с използване на Kaletra капсули, които дават приблизително 20% по-ниска експозиция на лопинавир, в сравнение с таблетките 200/50 mg.

В таблицата по-долу са представени известните и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и не-антиретровирусни лекарствени продукти.

Таблица на взаимодействията

Взаимодействията между Kaletra и едновременно прилаганите лекарствени продукти са представени в таблицата по-долу (повишението е означено с “↑”, понижението с “↓”, липсата на промяна с “↔”, веднъж дневно с “QD”, два пъти дневно с “BID” и три пъти дневно с "TID").

Ако не е посочено друго, представените по-долу проучвания са проведени с препоръчителната доза лопинавир/ритонавир (т.е 400/100 mg два пъти дневно).

Едновременно

Ефекти върху нивата на

Клинични препоръки по

прилагано лекарство

лекарството

отношение на едновремнното

по терапевтична

 

прилагане с Kaletra

област

Средна геометрична промяна

 

 

(%) в AUC, Cmax, Cmin

 

 

Механизъм на

 

 

взаимодействие

 

Антиретровирусни средства

Нуклеозидни/Нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)

Ставудин, ламивудин

Лопинавир: ↔

Не е необходимо адаптиране на

 

 

дозата.

Абакавир, зидовудин

Абакавир, зидовудин:

Клиничната значимост на

 

Концентрациите може да бъдат

понижението на концентрациите

 

понижени поради повишеното

на абакавир и зидовудин не е

 

глюкоронидиране от Kaletra.

известна.

Тенофовир, 300 mg QD

Тенофовир:

Не е необходимо адаптиране на

 

AUC: ↑ 32%

дозата.

 

Cmax: ↔

По-високите концентрации на

 

Cmin: ↑ 51%

тенофовир може да потенцират

 

 

свързаните с тенофовир нежелани

 

Лопинавир: ↔

ефекти, включително бъбречни

 

 

нарушения.

Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)

Eфавиренц, 600 mg QD

Лопинавир:

При едновременно прилагане с

 

AUC: ↓ 20%

ефавиренц, дозата на таблетките

 

Cmax: ↓ 13%

Kaletra трябва да се увеличи на

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg два пъти дневно.

Eфавиренц, 600 mg QD

Лопинавир: ↔

 

 

 

(Лопинавир/ритонавир

(в сравнение с 400/100 mg BID,

 

500/125 mg BID)

приложен самостоятелно)

 

Невирапин, 200 mg BID

Лопинавир:

При едновременно прилагане с

 

AUC: ↓ 27%

невирапин, дозата на таблетките

 

Cmax: ↓ 19%

Kaletra трябва да се увеличи на

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg два пъти дневно.

Eтравирин

Eтравирин :

Не е необходимо адаптиране на

 

AUC: ↓ 35%

дозата

(Лопинавир/ритонавир

Cmin: ↓ 45%

 

таблетки 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Лопинавир :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Рилпивирин

 

Риллпивирин:

Едновременно приложение на

 

 

AUC: ↑ 52%

Kaletra с рилпивирин води до

(Лопинавир/ритонавир

 

Cmin: ↑ 74%

повишена плазмена концентрация

капсули 400/100 mg

 

Cmax: ↑ 29%

на рилпивирин, не не се налага

BID)

 

Лопинавир:

адаптиране на дозата.

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(потискане на ензимите

 

 

 

CYP3A)

 

HIV CCR5 – антагонисти

 

 

Маравирок

 

Маравирок:

При едновременно прилагане с

 

 

AUC: ↑ 295%

Kaletra 400/100 mg два пъти

 

 

Cmax: ↑ 97%

дневно, дозата на маравирок

 

 

Поради инхибиране на CYP3A

трябва да се намали до 150 mg два

 

 

от лопинавир/ритонавир.

пъти дневно.

Интегразен инхибитор

 

 

Ралтегравир

 

Ралтегравир:

Не е необходимо адаптиране на

 

 

AUC: ↔

дозата.

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Лопинавир: ↔

 

Едновременно прилагане с други HIV протеазни инхибитори (PIs)

Съгласно съвременните насоки за лечение, двойната терапия с протеазни инхибитори не се препоръчва като цяло.

Фозампренавир/

Фозампренавир:

Едновременното прилагане на

ритонавир (700/100 mg

Концентрациите на ампренавир

високи дози фозампренавир

BID)

са значително понижени.

(1 400 mg два пъти дневно) и

 

 

лопинавир/ритонавир (533/133 mg

(Лопинавир/ритонавир

 

два пъти дневно) при лекувани с

400/100 mg BID)

 

протеазни инхибитори пациенти

 

 

води до по-висока честота на

или

 

стомашно-чревните нежелани

 

 

събития и повишаване на

Фозампренавир

 

триглицеридите при

(1 400 mg BID)

 

комбинирания режим на лечение,

 

 

без повишаване на

(Лопинавир/ритонавир

 

вирусологичната ефикасност, в

533/133 mg BID)

 

сравнение със стандартните дози

 

 

фозампренавир /ритонавир.

 

 

Едновременното прилагане на

 

 

тези лекарствени продукти не се

 

 

препоръчва.

Индинавир, 600 mg BID

Индинавир:

Не са установени подходящите

 

AUC: ↔

дози при тази комбинация по

 

Cmin: ↑ 3,5-пъти

отношение на ефикасността и

 

Cmax: ↓

безопасността.

 

(в сравнение с индинавир

 

 

800 mg TID, приложен

 

 

самостоятелно)

 

 

Лопинавир: ↔

 

 

(при историческо сравнение)

 

Саквинавир

 

Саквинавир: ↔

 

Не е необходимо адаптиране на

1 000 mg BID

 

 

 

дозата.

Типранавир/ритонавир

 

Лопинавир:

 

Едновременното прилагане на

(500/100 mg BID)

 

AUC: ↓ 55%

 

тези лекарствени продукти не се

 

 

Cmin: ↓ 70%

 

препоръчва.

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

 

 

 

 

 

 

Антиацидни средства

 

 

 

 

Омепразол (40 mg QD)

 

Омепразол: ↔

 

Не е необходимо адаптиране на

 

 

Лопинавир: ↔

 

дозата.

 

 

 

 

Ранитидин (150 mg

 

Ранитидин: ↔

 

Не е необходимо адаптиране на

единична доза)

 

 

 

дозата.

Алфа1 адренорецепторни антагонисти

 

 

Алфузозин

Алфузозин:

Едновременното приложение на

 

Очаква се концентрациите на

Kaletra и алфузозин е

 

противопоказано (вж. точка 4.3),

 

алфузозин да се увеличат

 

тъй като алфузозин-свързаната

 

поради инхибиране на CYP3A

 

токсичност, включително

 

от лопинавир/ритонавир

 

хипотонията може да се увеличи.

 

 

 

 

 

 

 

 

Аналгетици

 

 

 

 

Фентанил

 

Фентанил:

 

Препоръчва се внимателно

 

 

Повишен риск от нежелани

 

проследяване на нежеланите

 

 

реакции (респираторна

 

реакции (особено респираторна

 

 

депресия, седация) дължащи се

 

депресия, а така също и седация),

 

 

на висока плазмена

 

когато фентанил се прилага

 

 

концентрация, поради

 

едновременно с Kaletra.

 

 

инхибиране на CYP3A4 от

 

 

 

 

Kaletra

 

 

Антистенокардни

 

 

 

 

Ранолазин

 

Поради инхибиране на CYP3A

 

Едновременното приложение на

 

 

от лопинавир/ритонавир, се

 

Kaletra с ранолазин е

 

 

очаква концентрациите на

 

противопоказано (вж. точка 4.3).

 

 

ранолазин да се повишат.

 

 

Антиаритмици

 

 

 

 

Амиодарон,

 

Амиодарон, дронедарон:

 

Едновременното приложение на

Дронедарон

 

Концентрациите може да

 

Kaletra и амиодарон или

 

 

бъдат повишени, поради

 

дронедарон е противопоказано

 

 

инхибирането на CYP3A4 от

 

(вж. точка 4.3), тъй като

 

 

Kaletra.

 

съществува повишен риск от

 

 

 

 

аритмии или други сериозни

 

 

 

 

нежелани реакции.

Дигоксин

 

Дигоксин:

 

Препоръчва се повишено

 

 

Плазмените концентрации

 

внимание и терапевтично

 

 

може да бъдат повишени,

 

лекарствено проследяване на

 

 

поради инхибирането на

 

концентрациите на дигоксин,

 

 

P-гликопротеин от Kaletra.

 

когато това е възможно, при

 

 

Повишените нива на дигоксин

 

едновременно прилагане на Kaletra

 

 

може да намалеят с времето,

 

и дигоксин. Необходимо е особено

 

 

поради индуциране на Pgp.

 

внимание при предписване на

 

 

 

 

Kaletra при пациенти на лечение с

 

 

 

 

дигоксин, тъй като силният

 

 

 

 

инхибиращ ефект на ритонавир

 

 

 

 

върху Pgp се очаква да доведе до

 

 

 

 

значително повишение на нивата

 

 

 

 

на дигоксин. Започването на

 

 

 

 

 

 

лечение с дигоксин при пациенти,

 

 

 

вече приемащи Kaletra,

 

 

 

обикновено води до по-ниско от

 

 

 

очакваното повишение на

 

 

 

концентрациите на дигоксин.

Бепридил, системен

Бепридил, системен лидокаин

 

Препоръчва се повишено

лидокаин и хинидин

и хинидин:

 

внимание и проследяване на

 

Концентрациите могат да се

 

терапевтичните лекарствени

 

увеличат при едновремнно

 

концентрации, когато това е

 

прилагане с Kaletra.

 

възможно.

Aнтибиотици

 

 

 

 

Кларитромицин

Кларитромицин:

 

При пациенти с увреждане на

 

Очаква се умерено повишение

 

бъбречната функция (CrCL < 30

 

на AUC на кларитромицин,

 

ml/min) трябва да се обмисли

 

поради инхибиране на CYP3A

 

понижаване на дозата на

 

от Kaletra.

 

кларитромицин (вж. точка 4.4).

 

 

 

Необходимо е повишено

 

 

 

внимание при прилагане на

 

 

 

кларитромицин с Kaletra при

 

 

 

пациенти с нарушение на

 

 

 

чернодробната или бъбречна

 

 

 

функция.

 

 

 

 

 

Противотуморни средства

 

 

 

Афатиниб

Афатиниб:

 

Необходимо е повишено

(Ритонавир 200 mg два

AUC: ↑

 

внимание при прилагане на

пъти дневно)

Cmax: ↑

 

афатиниб с Kaletra. Вижте

 

Степента на увеличение на

 

Кратката характеристика на

 

AUC и Cmax зависи от времето

 

продукта, съдържащ афатиниб

 

на прилагане на ритонавир.

 

относно препоръките за корекция

 

 

 

на дозата. Наблюдавайте за

 

Серумните концентрации могат

 

нежелани лекарствени реакции,

 

да се повишат поради

 

свързани с афатиниб.

 

инхибиране на BCRP

 

 

 

 

(BCRP/ABCG2) и P-gp от

 

 

 

 

Kaletra

 

 

 

Церитиниб

Серумните концентрации могат

 

Необходимо е повишено

 

да се повишат поради

 

внимание при прилагане на

 

инхибиране на CYP3A и P-gp

 

церитиниб с Kaletra. Вижте

 

от Кaletra.

 

Кратката характеристика на

 

 

 

продукта, съдържащ церитиниб

 

 

 

относно препоръките за корекция

 

 

 

на дозата. Наблюдавайте за

 

 

 

нежелани лекарствени реакции,

 

 

 

свързани с церитиниб.

Повечето от

Повечето от инхибиторите на

 

Препоръчва се внимателно

инхибиторите на

тирозин киназа, като дасатиниб

 

проследяване на поносимостта

тирозин киназа, като

и нилотиниб, а също и

 

към тези противотуморни

дасатиниб и нилотиниб,

винкристин и винбластин: Риск

 

средства.

винкристин,

от повишаване броя на

 

 

 

винбластин

нежеланите събития, дължащ

 

 

 

 

се на по-високи серумни

 

 

 

 

концентрации, поради

 

 

 

 

инхибиране на CYP3A от

 

 

 

 

Kaletra.

 

 

 

Антикоагуланти

 

 

 

 

Варфарин

Варфарин:

 

Препоръчва се проследяване на

 

 

 

 

 

 

Концентрациите може да бъдат

INR (international normalised

 

променени при едновременно

ratio).

 

прилагане с Kaletra, поради

 

 

индуциране на CYP2C9.

 

Ривароксабан

Ривароксабан

Едновременното приложение на

(Ритонавир 600 mg два

AUC: ↑ 153%

ривароксабан и Kaletra може да

пъти дневно)

Cmax: ↑ 55%

увеличи експозицията на

 

Поради инхибиране на CYP3A

ривароксабан, което може да

 

и P-gp от лопинавир/ритонавир.

увеличи риска от кървене.

 

 

Употребата на ривароксабан не

 

 

се препоръчва при пациенти,

 

 

получаващи съпътстващо

 

 

лечение с Kaletra (вж. точка 4.4).

Ворапаксар

Серумните концентрации могат

Не се препоръчва

 

да се повишат поради

едновременната употреба на

 

инхибиране на CYP3A от

ворапаксар с Kaletra (вж. точка

 

Кaletra.

4.4 и Kратката характеристика

 

 

на продукта, съдържащ

 

 

ворапаксар).

Антиконвулсанти

 

 

Фенитоин

Фенитоин:

Необходимо е повишено

 

Равновесните концентрации са

внимание при прилагане на

 

умерено пони