Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – кратка характеристика на продукта - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоKalydeco
ATC кодR07AX02
Веществоivacaftor
ПроизводителVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Kalydeco 150 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg ивакафтор (ivacaftor).

Помощно вещество с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 167,2 mg лактоза (като монохидрат)

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Светлосини, филмирани таблетки с формата на капсула, с отпечатано „V 150” с черно мастило от едната страна и без надпис от другата страна (16,5 mm x 8,4 mm таблетка с модифицирана форма).

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Таблетките Kalydeco са показани за лечение на пациенти с кистозна фиброза (КФ) на възраст 6 и повече години и с тегло 25 kg или повече, които имат една от следните водещи до каналопатии мутации (клас III) на CFTR гена: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R (вж. точки 4.4 и 5.1).

Таблетките Kalydeco са показани също за лечение на пациенти с кистозна фиброза (КФ) на възраст 18 и повече години, които имат R117H мутация на CFTR гена (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Kalydeco трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на кистозна фиброза. Ако генотипът на пациента не е известен, преди започване на лечението трябва да се приложи точен и валидиран метод за генотипизиране, за да се потвърди наличието на една от горепосочените водещи до каналопатии мутации (клас III) или R117H мутация в най-малко един алел на CFTR гена. Фазата на поли-T варианта, идентифициран с R117H мутацията, трябва да се определи в съответствие с местните клинични препоръки.

Дозировка

Възрастни, юноши и деца на възраст 6 и повече години и с тегло 25 kg или повече

Препоръчителната доза Kalydeco таблетки е 150 mg, приемана перорално на всеки 12 часа (300 mg обща дневна доза) с храна, съдържаща мазнини.

Пропусната доза

Ако бъде пропусната доза в рамките на 6 часа от обичайното време, в което се приема, пациентът трябва да бъде посъветван да я приеме веднага, щом е възможно, и след това да приеме следващата доза по определената схема. Ако са изминали повече от 6 часа от обичайното време, в което се приема дозата, пациентът трябва да бъде посъветван да изчака до следващата доза по схема.

Съпътстващо приложение на инхибитори на CYP3A

Когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP3A (напр. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин), дозата Kalydeco трябва да се намали до 150 mg два пъти седмично (вж. точки 4.4 и 4.5).

Когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A (напр. флуконазол, еритромицин), дозата Kalydeco трябва да се намали до 150 mg веднъж дневно (вж. точки 4.4

и 4.5).

Специални популации

Старческа възраст

Въпреки че наличните данни за пациенти в старческа възраст с R117H-CFTR мутация, лекувани с ивакафтор в проучване 6, са много ограничени, не се счита за необходимо коригиране на дозата, освен при наличие на умерено чернодробно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминалнa бъбречнa недостатъчност (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко до умерено тежко бъбречно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при употребата на Kalydeco при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-нисък или равен на 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2.)

Чернодробно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас А по Child- Pugh). При пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) се препоръчва понижена доза от 150 mg веднъж дневно. Липсва опит от употребата на Kalydeco при пациенти с тежко чернодробно увреждане и затова употребата му не се препоръчва, освен ако ползите не превишават рисковете. В такива случаи началната доза трябва да бъде 150 mg през ден. Дозовите интервали трябва да бъдат променени в съответствие с клиничния отговор и поносимостта (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Ефикасността и безопасността на Kalydeco при пациенти под 2-годишна възраст с водеща до каналопатия мутация (клас III) не са установени. Липсват данни.

Подходяща доза за деца под 6-годишна възраст и с тегло под 25 kg не може да бъде постигната с Kalydeco таблетки.

Ефикасността на Kalydeco при пациенти под 18-годишна възраст с R117H мутация на CFTR гена не е установена. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.4, 4.8 и 5.1, но не могат да бъдат дадени препоръки за дозировка.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Kalydeco трябва да се приема с храна, съдържаща мазнини.

По време на лечението с Kalydeco трябва да се избягват храни, съдържащи грейпфрут или севилски портокали (вж. точка 4.5).

На пациентите трябва да се дадат указания да поглъщат таблетките цели (т.е. пациентите не трябва да дъвчат, чупят или разтварят таблетките).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Само пациентите с КФ, които имат G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R водеща до каналопатия (клас III) или R117H мутация в най-малко един алел на CFTR гена, са включени в проучвания 1, 2, 5 и 6 (вж. точка 5.1).

В проучване 5 са включени четирима пациенти с мутацията G970R. При трима от четирима пациенти промяната в теста за хлорни йони в потта е <5 mmol/l и тази група нe показва клинично значимо подобрение на ФЕО1 след 8 седмици лечение. Невъзможно e да се установи клиничната ефикасност при пациенти с мутацията G970R на CFTR гена (вж. точка 5.1).

Резултатите за ефикасност от проучване фаза 2 при пациенти с КФ, които са хомозиготи за F508del мутацията на CFTR гена, не показват статистически значима разлика във ФЕО1 след 16 седмици лечение с ивакафтор в сравнение с плацебо (вж. точка 5.1). Затова не се препоръчва употребата на Kalydeco при тези пациенти.

Не е демонстрирана ефикасност при пациенти на възраст от 6 до 11 години с КФ, които имат R117H мутация, а в проучване 6 са включени само двама пациенти юноши (вж. точка 5.1).

По-малко данни за положителен ефект на ивакафтор са налични за пациенти с R117H-7T мутация, асоциирана с не толкова тежко заболяване (вж. точка 5.1). Винаги, когато е възможно, трябва да се определя фазата на поли-Т варианта, идентифициран с R117H мутацията, тъй като това може да бъде информативно при обмисляне на лечението на пациенти с R117H мутация (вж. точка 4.2).

Ефект върху чернодробните функционални показатели

Умерено повишение на трансаминазите (аланин трансаминазата [alanine transaminase - ALT] или аспартат трансаминазата [aspartate transaminase - AST]) е често срещано при лица с КФ. В плацебо-контролирани проучвания (проучвания 1 и 2) честотата на повишенията на трансаминазите (> 3 x горната граница на нормата [upper limit of normal – ULN]) е подобна при лицата в групите за лечение с ивакафтор и с плацебо (вж. точка 4.8). В подгрупата пациенти с анамнеза за повишени трансаминази се съобщава по-често за увеличени ALT или AST при пациенти, получавали ивакафтор, в сравнение с тези на плацебо. Затова за всички пациенти се препоръчват чернодробни функционални тестове преди започване на ивакафтор, на всеки 3 месеца през първата година на лечение и ежегодно след това. За всички пациенти с анамнеза за повишения на трансаминазите трябва да се помисли за по-често проследяване на чернодробните функционални показатели.

Пациентите, които получат повишени нива на трансаминазите, трябва да се проследяват стриктно, докато отклоненията отзвучат. Приложението трябва да се прекрати при пациенти с ALT или AST над 5 пъти ULN. След отзвучаване на повишенията на трансаминазите трябва да се преценят ползите и рисковете от подновяването на приложението на Kalydeco.

Чернодробно увреждане Не се препоръчва употреба на ивакафтор при пациенти с тежко чернодробно увреждане, освен

ако не се очаква ползите да надвишават рисковете от свръхекспозиция. В такива случаи началната доза трябва да бъде 150 mg през ден (вж. точки 4.2 и 5.2).

Бъбречно увреждане Повишено внимание се препоръчва при употребата на ивакафтор при пациенти с тежко

бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 5.2).

Пациенти след органна трансплантация Ивакафтор не е проучван при пациенти с КФ, които са претърпели органна трансплантация.

Затова не се препоръчва употреба при трансплантирани пациенти. Вижте точка 4.5 за взаимодействия с циклоспорин или такролимус.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Индуктори на CYP3A

Експозицията на ивакафтор може да се намали при съпътстващо приложение с индуктори на CYP3A, което потенциално води до загуба на ефикасност на ивакафтор. Затова не се препоръчва едновременно приложение с мощни индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5).

Инхибитори на CYP3A

Дозата Kalydeco трябва да се коригира, когато се прилага едновременно с мощни или умерени инхибитори на CYP3A (вж. точки 4.2 и 4.5). (вж. точка 4.5).

Катаракти Случаи на невродено помътняване на лещите без въздействие върху зрението се съобщават при

педиатрични пациенти, лекувани с ивакафтор. Въпреки че в някои случаи са налични други рискови фактори (като употреба на кортикостероиди и излагане на радиация), не може да се изключи възможен риск, приписван на ивакафтор. При педиатрични пациенти, започващи лечение с ивакафтор, се препоръчват офталмологични прегледи на изходното ниво и за проследяване.

Лактоза

Kalydeco съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или малабсорбция на глюкоза-галактоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ивакафтор е субстрат на CYP3A4 и CYP3A5. Той е слаб инхибитор на CYP3A и P-gp и потенциален инхибитор на CYP2C9.

Лекарствени продукти, повлияващи фармакокинетиката на ивакафтор:

Индуктори на CYP3A

Едновременното приложение на ивакафтор с рифампицин, мощен индуктор на CYP3A, понижава експозицията на ивакафтор (AUC) с 89% и понижава M1 в по-малка степен, отколкото ивакафтор. Не се препоръчва едновременното приложение с мощни индуктори на CYP3A като рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.4).

Съпътстващото приложение на слаби до умерени индуктори на CYP3A (напр. дексаметазон, висока доза преднизон) може да намали експозицията на ивакафтор. Не се препоръчва корекция на дозата ивакафтор. Пациентите трябва да се наблюдават за намалена ефикасност на ивакафтор, когато ивакафтор се прилага едновременно с умерени индуктори на CYP3A.

Инхибитори на CYP3A

Ивакафтор е чувствителен субстрат на CYP3A. Едновременното приложение на кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A, повишава 8,5 пъти експозицията на ивакафтор (измерена като площ под кривата [AUC]) и повишава хидроксиметил-ивакафтор (M1) в по-малка степен, отколкото ивакафтор. Препоръчва се намаляване на дозата Kalydeco до 150 mg два пъти седмично при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A като кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Едновременното приложение на флуконазол, умерено мощен инхибитор на CYP3A, повишава експозицията на ивакафтор 3 пъти и повишава M1 в по-малка степен, отколкото ивакафтор. Препоръчва се намаляване на дозата Kalydeco до 150 mg веднъж дневно при пациенти, приемащи едновременно умерено мощни инхибитори на CYP3A като флуконазол и еритромицин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Едновременното приложение на ивакафтор със сок от грейпфрут, който съдържа една или повече съставки, които умерено инхибират CYP3A, може да повиши експозицията на ивакафтор. По време на лечението с Kalydeco трябва да се избягват храните, съдържащи грейпфрут или севилски портокали (вж. точка 4.2).

Ципрофлоксацин Едновременното приложение на ципрофлоксацин с ивакафтор не повлиява експозицията на

ивакафтор. Не се налага коригиране на дозата, когато Kalydeco се прилага едновременно с ципрофлоксацин.

Лекарствени продукти, които се повлияват от ивакафтор:

CYP3A, P-gp или субстрати на CYP2C9

Въз основа на in vitro резултати, ивакафтор и неговият метаболит M1 имат потенциала да инхибират CYP3A и P-gp. Едновременното приложение с (перорален) мидазолам, който е чувствителен субстрат на CYP3A, повишава експозицията на мидазолам 1,5 пъти, което съответства на слабо инхибиране на CYP3A от ивакафтор. Едновременното приложение с дигоксин, чувствителен субстрат на P-gp, повишава експозицията на дигоксин 1,3 пъти, което съответства на слабо инхибиране на P-gp от ивакафтор. Приложението на ивакафтор може да повиши системната експозиция на лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на CYP3A и/или P-gp, което може да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Когато се използва едновременно с мидазолам, алпразолам, диазепам или триазолам, Kalydeco трябва да се използва с повишено внимание и пациентите трябва да се проследяват за свързани с бензодиазепини нежелани реакции. Препоръчват се повишено внимание и съответно проследяване, когато Kalydeco се прилага едновременно с дигоксин, циклоспорин или такролимус. Ивакафтор може да инхибира CYP2C9. Затова се препоръчва мониториране на INR по време на едновременно приложение с варфарин.

Други препоръки Ивакафтор е проучван с естроген/прогестерон перорални контрацептиви и е доказано, че няма

значим ефект върху експозицията на пероралния контрацептив. Не се очаква ивакафтор да измени ефикасността на пероралните контрацептиви. Затова не се налага корекция на дозата на пероралните контрацептиви.

Ивакафтор е проучван със субстрата на CYP2D6 дезипрамин. Не се открива значим ефект върху експозицията на дезипрамин. Затова, не се налага корекция на дозата на субстратите на CYP2D6 като дезипрамин.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни (от изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на ивакафтор при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж.

точка 5.3). Като предпазна мярка e за предпочитане да се избягва употребата на Kalydeco по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ивакафтор и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните

фармакокинетични данни при животни показват екскреция на ивакафтор в млякото на лактиращи женски плъхове. Поради тази причина не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Kalydeco, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Ивакафтор уврежда фертилитета и индексите за репродуктивна способност при мъжки и

женски плъхове при доза 200 mg/kg/ден (водеща до експозиции съответно приблизително 8 и 5 пъти по-високи от експозицията при хора при МПДХ, въз основа на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити), когато лекарството е дадено на майката преди и по време на ранна бременност (вж. точка 5.3). Не се наблюдават ефекти върху фертилитета на мъжките или женските животни и индексите за репродуктивна способност при дози ≤100 mg/kg/ден (водещи до експозиции съответно приблизително 6 и 3 пъти експозицията при хора при МПДХ, въз основа на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Kalydeco повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Ивакафтор може да причини замаяност (вж. точка 4.8), ето защо пациентите, получили замаяност, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да на работят с машини, докато симптомите не отзвучат.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-честите нежелани реакции при пациентите на възраст 6 и повече години, които получават

ивакафтор в сборните 48-седмични, плацебо-контролирани проучвания фаза 3, които възникват с честота с най-малко 3% и до 9% по-голяма, отколкото в рамото на плацебо, са главоболие (23,9%), орофарингеална болка (22,0%), инфекция на горните дихателни пътища (22,0%), назална конгестия (20,2%), коремна болка (15,6%), назофарингит (14,7%), диария (12,8%), замаяност (9,2%), обрив (12,8%) и бактерии в храчките (12,8%). Повишения на трансаминазите възникват при 12,8% от лекуваните с ивакафтор пациенти спрямо 11,5% от пациентите на плацебо.

При пациентите на възраст от 2 до под 6 години най-честите нежелани реакции са назална конгестия (26,5%), инфекция на горните дихателни пътища (23,5%), повишения на трансаминазите (14,7%), обрив (11,8%) и бактерии в храчките (11,8%).

Сериозните нежелани реакции при пациентите, които са получавали ивакафтор, включват коремна болка и повишения на трансаминазите (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции Таблица 1 отразява нежеланите реакции, наблюдавани с ивакафтор в клинични изпитвания

(плацебо-контролирани и неконтролирани проучвания), при които продължителността на експозицията на ивакафтор варира от 16 седмици до 144 седмици. Честотата на нежеланите

реакции е дефинирана както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести

(≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000). Във всяка от групите по честота нежеланите реакции са подредени по намаляваща сериозност.

Таблица 1. Нежелани реакции при лекувани с ивакафтор пациенти на възраст 2 и повече

години

Системо-органен клас

Нежелани реакции

Честота

 

 

 

Инфекции и инфестации

Инфекция на горните

много чести

 

дихателни пътища

 

 

Назофарингит

много чести

 

Ринит

чести

Нарушения на нервната

Главоболие

много чести

система

Замаяност

много чести

Нарушения на ухото и

Болка в ухото

чести

лабиринта

Ушен дискомфорт

чести

 

Тинитус

чести

 

Хиперемия на тъпанчевата

чести

 

мембрана

 

 

Вестибуларно нарушение

чести

 

Конгестия на ухото

нечести

Респираторни, гръдни и

Орофарингеална болка

много чести

медиастинални нарушения

Назална конгестия

много чести

 

Конгестия на синусите

чести

 

Фарингеален еритем

чести

Стомашно-чревни нарушения

Коремна болка

много чести

 

 

 

 

Диария

много чести

 

 

 

Хепатобилиарни нарушения

Повишения на трансаминазите

много чести

 

 

 

Нарушения на кожата и

Обрив

много чести

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Образувание в гърдата

чести

възпроизводителната система

Възпаление на гърдата

нечести

и гърдата

Гинекомастия

нечести

 

Нарушение на гръдното зърно

нечести

 

Болка в гръдното зърно

нечести

Изследвания

Бактерии в храчките

много чести

Описание на избрани нежелани реакции

Хепатобилиарни нарушения Повишения на трансаминазите

По време на 48-седмичните плацебо-контролирани проучвания 1 и 2 при пациенти на възраст 6 и повече години честотата на най-голямото повишение на трансаминаза (ALT или AST) > 8,

>5 или > 3 x ULN е съответно 3,7%; 3,7% и 8.3% при пациентите, лекувани с ивакафтор, и 1,0%; 1,9% и 8,7% при пациентите, лекувани с плацебо. Двама пациенти, един на плацебо и един на ивакафтор, прекратяват окончателно лечението поради повишени трансаминази, всеки

>8 x ULN. Нито един от лекуваните с ивакафтор пациенти не е получил повишение на трансаминазите > 3 x ULN, асоциирано с повишен общ билирубин > 1,5 x ULN. При пациентите, лекувани с ивакафтор, повечето повишения на трансаминазите до 5 x ULN отшумяват без прекъсване на лечението. Приложението на ивакафтор е прекъснато при повечето пациенти с повишения на трансаминазите > 5 x ULN. Във всички случаи, където приложението е прекъснато поради повишени трансаминази и впоследствие е подновено, приложението на ивакафтор е могло да бъде подновено успешно (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация Данните за безопасност са оценени при 34 пациенти между 2- и под 6-годишна възраст,

61 пациенти между 6- и под 12-годишна възраст и 94 пациенти между 12- и под 18-годишна възраст.

Профилът на безопасност в общи линии е подобен при децата и юношите и е също подобен на този при възрастните пациенти.

По време на 24-седмичното открито клинично проучване фаза 3 при 34 пациенти на възраст от 2 до под 6 години (проучване 7) честотата на пациентите, получаващи повишения на трансаминазите (ALT или AST) > 3 x ULN, е 14,7% (5/34). Всичките 5 пациенти имат максимални нива на ALT или AST > 8 x ULN, които се връщат към изходните нива след прекъсване на приложението на ивакафтор гранули. Ивакафтор е прекратен окончателно при един пациент. При деца на възраст от 6 до под 12 години честотата на пациентите, получаващи повишения на трансаминазите (ALT или AST) > 3 x ULN, е 15,0% (6/40) при пациентите, лекувани с ивакафтор, и 14,6% (6/41) при пациентите, получаващи плацебо. Един пациент, лекуван с ивакафтор (2,5%) в тази възрастова група, е имал повишение на ALT и AST

> 8 x ULN. Пиковите повишения на чернодробните функционални показатели (ALT или AST) в общи линии са по-високи при педиатричните пациенти, отколкото при по-възрастните пациенти. В почти всички случаи, в които приложението е прекъснато поради повишени трансаминази и впоследствие подновено, приложението на ивакафтор е могло да бъде подновено успешно (вж. точка 4.4). Наблюдавани са случаи, показващи повторно повишаване на трансаминазите при подновяване на лечението.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма наличен специален антидот за предозирането с ивакафтор. Лечението на предозирането се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, чернодробните функционални показатели и проследяване на клиничното състояние на пациента.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система,

ATC код: R07AX02

Механизъм на действие

Ивакафтор е потенциатор на CFTR белтъка, т.е. in vitro ивакафтор повишава пропускливостта на CFTR канала, за да увеличи транспорта на хлорните йони при специфичните мутации, водещи до каналопатии (както са изброени в точка 4.1), характеризиращи се с намалена вероятност за отваряне на канала в сравнение с нормалния CFTR. Ивакафтор потенциира също вероятността за отваряне на R117H-CFTR, който има както малка вероятност за отваряне на канала, така и намалена амплитуда на потока в канала (проводимост). In vitro отговорите, наблюдавани при експерименти от вида „patch clamp” с един канал с използване на мембранни пачове от клетки на гризачи, експресиращи мутантни CFTR форми, не съответстват непременно на фармакодинамичния отговор in vivo (напр. хлорни йони в потта) или на клиничната полза. Точният механизъм, който позволява на ивакафтор да потенциира

активността на отваряне на нормални и някои мутантни CFTR форми в тази система, не е напълно обяснен.

Фармакодинамични ефекти

Впроучвания 1 и 2 при пациенти с G551D мутация на един алел на CFTR гена ивакафтор води до бързи (15 дни), съществени (средната промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до Седмица 24 е съответно -48 mmol/l [95% ДИ -51; -45] и -54 mmol/l [95% ДИ -62; -47]) и

трайни (в продължение на 48 седмици) понижения на концентрацията на хлорните йони в потта.

Впроучване 5, част 1, при пациенти, които имат не-G551D водеща до каналопатия мутация на CFTR гена, лечението с ивакафтор води до бърза (15 дни) и съществена средна промяна от изходното ниво на хлорните йони в потта от -49 mmol/l (95% ДИ -57; -41) за 8 седмици лечение. При пациенти с G970R-CFTR мутацията обаче средната (SD) абсолютна промяна на хлорните йони в потта на Седмица 8 е -6,25 (6,55) mmol/l. В част 2 на проучването се наблюдават подобни резултати като в част 1. При визитата за проследяване на 4-тата седмица (4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор) средните стойности на хлорни йони в потта за всяка група клонят към нивата от преди лечението.

Впроучване 6 при пациенти на възраст 6 или повече години с КФ, които имат R117H мутация на CFTR гена, разликата между леченията в средната промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво за 24-те седмици на лечението е -24 mmol/l (95% ДИ -28; -20).

Клинична ефикасност и безопасност

Проучване 1 и 2: проучвания при пациенти с КФ с G551D водещи до каналопатии мутации

Ефикасността на Kalydeco е оценена при две рандомизирани, двойнослепи, плацебо- контролирани, многоцентрови проучвания фаза 3 на клинично стабилни пациенти с КФ, които са имали G551D мутация на CFTR гена най-малко в 1 алел и ФЕО1 ≥40% от прогнозираното.

Пациентите и при двете проучвания са рандомизирани 1:1 да получават или 150 mg ивакафтор, или плацебо на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 48 седмици в допълнение към предписаната им терапия за КФ (напр. тобрамицин, дорназа алфа). Не е разрешена употребата на хипертоничен разтвор на натриев хлорид за инхалация.

Проучване 1 оценява 161 пациенти, които са на възраст 12 и повече години; 122 (75,8%) пациенти имат F508del мутацията на втория алел. В началото на проучването пациентите в групата на плацебо използват някои лекарствени продукти с по-висока честота от групата на ивакафтор. Тези лекарства включват дорназа алфа (73,1% спрямо 65,1%), салбутамол (53,8% спрямо 42,2%), тобрамицин (44,9% спрямо 33,7%) и салметерол/флутиказон (41,0% спрямо 27,7%). На изходно ниво средният прогнозиран ФЕО1 е 63,6% (граници: 31,6% до 98,2%), а средната възраст е 26 години (граници: 12 до 53 години).

Проучване 2 оценява 52 пациенти, които са на възраст от 6 до 11 години при скрининга. Средното (SD) телесно тегло е 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) пациенти имат F508del мутация на втория алел. На изходно ниво средният прогнозиран ФЕО1 е 84,2% (граници: 44,0% до 133,8%), а средната възраст е 9 години (граници: 6 до 12 години); 8 (30,8%) пациенти в групата на плацебо и 4 (15,4%) пациенти в групата на ивакафтор имат ФЕО1 по-малко от 70% от прогнозираното на изходно ниво.

Първичната крайна точка за ефикасност при двете проучвания е средната абсолютна промяна спрямо изходното ниво в процента на прогнозирания ФЕО1 за 24 седмици лечение.

Разликата между лечението с ивакафтор и с плацебо по отношение на средната абсолютна промяна (95% ДИ) в процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 е 10,6 процентни точки (8,6; 12,6) при проучване 1 и 12,5 процентни точки (6,6; 18,3) при проучване 2. Разликата между лечението с ивакафтор и с плацебо по отношение на средната относителна промяна (95% ДИ) в процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до

Седмица 24 е 17,1% (13,9; 20,2) при проучване 1 и 15,8% (8,4; 23,2) при проучване 2. Средната промяна от изходното ниво до Седмица 24 на ФЕО1 (l) е 0,37 l в групата на ивакафтор и 0,01 l в групата на плацебо при проучване 1 и 0,30 l в групата на ивакафтор и 0,07 l в групата на плацебо при проучване 2. И при двете проучвания подобрението на ФЕО1 е с бързо начало (Ден 15) и се поддържа в продължение на 48 седмици.

Разликата в лечението между ивакафтор и плацебо за средната абсолютна промяна (95% ДИ) на процента прогнозиран ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 при пациенти на възраст от 12 до 17 години в проучване 1 е 11,9 процентни точки (5,9; 17,9). Разликата в лечението между ивакафтор и плацебо за средната абсолютна промяна (95% ДИ) на процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 при пациенти с прогнозирано изходно ниво ФЕО1 по- голямо от 90% в проучване 2 е 6,9 процентни точки (-3,8; 17,6).

Резултатите за клинично значимите вторични крайни точки са дадени в Таблица 2.

Таблица 2. Ефект на ивакафтор върху други крайни точки за ефикасност при проучванията 1 и 2

 

Проучване 1

Проучване 2

 

Разлика в

 

Разлика в

 

 

лечениетоa

P стойност

лечениетоa

P стойност

Крайна точка

(95% ДИ)

(95% ДИ)

Средна абсолютна промяна спрямо изходното ниво в скора на респираторния домейн на

CFQ-Rб (точки)в

 

 

 

 

До Седмица 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

До Седмица 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Относителен риск за пулмонална екзацербация

 

 

До Седмица 24

0,40г

0,0016

НА

НА

До Седмица 48

0,46г

0,0012

НА

НА

Средна абсолютна промяна спрямо изходното ниво в телесното тегло (kg)

На Седмица 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

На Седмица 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Средна абсолютна промяна спрямо изходното ниво в BMI (kg/m2)

 

На Седмица 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

На Седмица 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Средна промяна спрямо изходното ниво в z-скорове

 

 

 

 

 

 

 

Тегло-за-възрастта

0,33

0,0260

0,39 (0,24; 0,53)

<0,0001

z-скор на Седмица 48д

(0,04; 0,62)

 

 

 

BMI- за-възрастта

0,33

0,0490

0,45(0,26; 0,65)

<0,0001

z- скор на Седмица 48д

(0,002; 0,65)

 

 

 

ДИ: доверителен интервал; НА: не е анализирано поради ниската честота на събитията

a

Разлика в лечението = ефект на ивакафтор – ефект на плацебо

 

б CFQ-R: Въпросник за кистозна фиброза – актуализиран (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) е

 

специфичен за заболяването, начин за измерване на качеството на живот във връзка със здравето при

 

КФ.

вДанните от проучване 1 са събрани от CFQ-R за възрастни/юноши и CFQ-R за деца на възраст от 12

г

д

до 13 години; Данните от проучване 2 са получени от CFQ-R за деца от 6 до 11 годишна възраст. Коефициент на риска за времето до първата пулмонална екзацербация

При лица под 20 годишна възраст (CDC таблици на растежа)

Проучване 5: проучване при пациенти с КФ с не-G551D водещи до каналопатии мутации

Проучване 5 е фаза 3, в две части, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване (част 1), последвано от 16-седмичен период на открито разширено проучване (част 2) за оценка на ефикасността и безопасността на ивакафтор при пациенти с КФ на възраст 6 и повече години, които имат не-G551D водеща до каналопатия мутация на CFTR

гена (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P или G1349D).

В част 1 пациентите са рандомизирани 1:1 да получават или 150 mg ивакафтор, или плацебо на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 8 седмици в допълнение към тяхната предписана КФ терапия и преминават на другото лечение за вторите 8 седмици след период на очистване от 4 до 8 седмици. Използването на хипертоничен солен разтвор за инхалиране не е разрешено. В част 2 всички пациенти получават ивакафтор, както е показано в част 1, за още 16 седмици. Продължителността на непрекъснатото лечение с ивакафтор е 24 седмици за пациентите, рандомизирани в част 1 на последователност на лечението

плацебо/ивакафтор, и 16 седмици за пациентите, рандомизирани в част 1 на последователност на лечението ивакафтор/плацебо.

Включени са 39 пациенти (средна възраст 23 години) с прогнозиран ФЕО1 на изходно ниво ≥ 40% (среден прогнозиран ФЕО1 78% [диапазон: 43% до 119%]). Шестдесет и два процента (24/39) от тях са носители на мутацията F508del-CFTR във втория алел. Общо 36 пациенти продължават в част 2 (18 на всяка последователност на лечението).

В част 1 на проучване 5 средният процент на прогнозирания ФЕО1 на изходното ниво при пациентите, лекувани с плацебо, е 79,3%, а за пациентите, лекувани с ивакафтор, тази стойност е 76,4%. Средната обща стойност след изходното ниво е съответно 76,0% и 83,7%. Средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 8 на процента на прогнозирания ФЕО1 (първична крайна точка за ефикасност) е 7,5% в периода на ивакафтор и -3,2% в периода на плацебо. Наблюдаваната разлика в лечението (95% ДИ) между ивакафтор и плацебо е 10,7%

(7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ефектът на ивакафтор при общата популация от проучване 5 (включително вторичните крайни точки абсолютна промяна в BMI [индекс на телесната маса] на 8 -та седмица от лечението и абсолютната промяна в скора на респираторния домейн на CFQ-R през 8 -те седмици на лечение) и посредством индивидуална мутация (абсолютна промяна на хлорните йони в потта и в процента на прогнозирания ФЕО1 на Седмица 8) е показан в Таблица 3. Въз основа на клиничните (процент на прогнозирания ФЕО1) и фармакодинамичните (хлорните йони в потта) отговори на ивакафтор не е възможно да се установи ефикасността при пациенти с G970R мутацията.

Таблица 3. Ефект на ивакафтор върху променливите за ефикасност в общата популация и

за специфични CFTR мутации

Абсолютна промяна в процента

BMI

Скор на респираторния

на прогнозирания ФЕО1

(kg/m2)

домейн на CFQ-R (точки)

През Седмица 8

На Седмица 8

През Седмица 8

Всички пациенти (N=39)

Резултати, показани като средна (95% ДИ) промяна от изходното ниво за пациентите, лекувани с ивакафтор, спрямо лекуваните с плацебо:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Пациенти, групирани според вида мутация (n)

Резултати, показани като средна (минимум, максимум) промяна от изходното ниво за пациентите, лекувани с ивакафтор, на Седмица 8*:

Мутация (n)

Абсолютна промяна на

Абсолютна промяна в процента на

 

хлорните йони в потта (mmol/l)

прогнозирания ФЕО1 (процентни

 

 

 

точки)

 

На Седмица 8

На Седмица 8

 

 

 

 

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54)

5 (-3; 13)

*Статистическо тестване не е извършено поради малкия брой индивидуални мутации.

Отразява резултатите от един пациент с мутацията G551S с данни от времевата точка на 8-та седмица. †† n=3 за анализа на абсолютната промяна на хлорните йони в потта.

В част 2 от проучване 5 средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО1 след 16 седмици (пациенти, рандомизирани на последователността на лечението ивакафтор/плацебо в част 1) на непрекъснато лечение с ивакафтор е 10,4% (13,2%). При визитата за проследяване 4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО1 в част 2, Седмица 16 е -5,9% (9,4%). За пациентите, рандомизирани на последователността на лечението плацебо/ивакафтор в част 1, има допълнителна средна (SD) промяна от 3,3% (9,3%) на процента на прогнозирания ФЕО1 след 16 допълнителни седмици лечение с ивакафтор. При визитата за проследяване

4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО1 от част 2, Седмица 16 е -7,4% (5,5%).

Проучване 3: проучване при пациенти с КФ с F508del мутацията на CFTR гена

Проучване 3 (част A) е 16-седмично, рандомизиране 4:1, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово проучване фаза 2 на ивакафтор (150 mg на всеки 12 часа) при 140 пациенти с КФ на възраст 12 и повече години, които са хомозиготи за мутацията F508del на CFTR гена и са имали ФЕО1 ≥40% от прогнозирания.

Средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 16 в процента на прогнозирания ФЕО1 (първична крайна точка за ефикасност) е 1,5 процентни точки в групата на ивакафтор и -0,2 процентни точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е 1,7 процентни точки (95% ДИ -0,6; 4,1). Тази разлика не е статистически значима (P = 0,15).

Проучване 4: открито разширено проучване

В проучване 4 пациенти, които са завършили лечението в проучвания 1 и 2 с плацебо, преминават на ивакафтор, а пациентите на ивакафтор продължават да го получават за най- малко 96 седмици, т.е. продължителността на лечението с ивакафтор е най-малко 96 седмици за пациентите в групата на плацебо/ивакафтор и най-малко 144 седмици за пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор.

Сто четиридесет и четири (144) пациенти от проучване 1 са прехвърлени в проучване 4, 67 в групата на плацебо/ивакафтор и 77 в групата на ивакафтор/ивакафтор. Четиридесет и осем (48) пациенти от проучване 2 са прехвърлени в проучване 4, 22 в групата на плацебо/ивакафтор и 26 в групата на ивакафтор/ивакафтор.

Таблица 4 показва резултатите от средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 и за двете групи пациенти. За пациенти от групата на плацебо/ивакафтор процентът на прогнозирания ФЕО1 на изходното ниво е този от проучване 4, а за пациенти от групата на ивакафтор/ивакафтор стойността на изходното ниво е тази от проучвания 1 и 2.

Таблица 4. Ефект на ивакафтор върху процента на прогнозирания ФЕО1 в проучване 4

Първоначално

Продължителност на

Абсолютна промяна от изходното ниво

проучване и

лечението с ивакафтор

в процента на прогнозирания ФЕО1

група за лечение

(Седмици)

 

(процентни точки)

 

 

N

 

Средно (SD)

 

 

 

 

 

 

Проучване 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ивакафтор

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

 

Плацебо

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

 

Проучване 2

 

 

 

 

 

Ивакафтор

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

 

Плацебо

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

 

* Лечението се извършва по време на заслепено, контролирано, 48-седмично проучване фаза 3.

Промяна от изходното ниво на предишното проучване след 48 седмици лечение с плацебо.

Когато средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 бъде сравнена на изходното ниво при проучване 4 за пациенти в групата на ивакафтор/ивакафтор (n=72), които са прехвърлени от проучване 1, средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 е 0,0% (9,05), докато за пациенти в групата на ивакафтор/ивакафтор (n=25), прехвърлени от проучване 2, тази цифра е 0,6% (9,1). Това показва, че пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор запазват подобрението, наблюдавано на Седмица 48 от първоначалното проучване (Ден 0 до Седмица 48), в процента на прогнозирания ФЕО1 до Седмица 144. Няма допълнителни подобрения в проучване 4 (Седмица 48 до Седмица 144).

За пациенти в групата на плацебо/ивакафтор от проучване 1 средногодишната честота на пулмонални екзацербации е по-висока в първоначалното проучване, когато пациентите са на плацебо (1,34 събития/година), отколкото при последващото проучване 4, когато пациентите са прехвърлени на ивакафтор (0,48 събития/година от Ден 1 до Седмица 48 и 0,67 събития/година от Седмица 48 до 96). За пациенти в групата на ивакафтор/ивакафтор от проучване 1 средногодишната честота на пулмонални екзацербации е 0,57 събития/година от Ден 1 до Седмица 48, когато пациентите са на ивакафтор. Когато те са прехвърлени в проучване 4, честотата на средногодишните пулмонални екзацербации е 0,91 събития/година от Ден 1 до Седмица 48 и 0,77 събития/година от Седмица 48 до 96.

За пациенти, прехвърлени от проучване 2, броят на събитията е като цяло малък.

Проучване 6: проучване при пациенти с КФ с R117H мутация на CFTR гена

В проучване 6 са оценени 69 пациенти на възраст 6 и повече години; 53 (76,8%) пациенти имат мутацията F508del на втория алел. Потвърденият R117H поли-T вариант е 5T при 38 пациенти и 7T при 16 пациенти. На изходното ниво средният прогнозиран ФЕО1 е 73% (граници: 32,5% до 105,5%), а средната възраст е 31 години (граници: 6 до 68 години). Средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 24 в проценти на прогнозирания ФЕО1 (първична крайна точка за ефикасност) е 2,57 процентни точки в групата на ивакафтор и 0,46 процентни

точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е

2,1 процентни точки (95% ДИ -1,1; 5,4).

Предварително планиран подгрупов анализ е проведен при пациенти на 18 и повече години (26 пациенти на плацебо и 24 на ивакафтор). Лечението с ивакафтор води до средна абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 до Седмица 24 с 4,5 процентни точки в групата на ивакафтор спрямо -0,46 процентни точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е 5,0 процентни точки (95% ДИ 1,1; 8,8).

Вподгрупов анализ при пациенти на възраст от 6 до 11 години (8 пациенти на плацебо и 9 пациенти на ивакафтор) групата на плацебо показва подобрение на средния процент на

прогнозирания ФЕО1 от 94,0% на изходното ниво до 98,4% след изходното ниво; групата на ивакафтор показва слаб спад на средния ФЕО1 от 97,5% на изходното ниво до 96,2% като цяло след изходното ниво. Средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 24 в

процента на прогнозирания ФЕО1 е -2,8 процентни точки в групата на ивакафтор и 3,5 процентни точки в групата на плацебо. Разликата в лечението за ивакафтор спрямо плацебо

е -6,3 процентни точки (95% ДИ -12,0; -0,7). Не е провеждан статистически анализ за участници на възраст от 12 до 17 години, тъй като само 2 пациенти са включени в това проучване.

Вподгрупов анализ при пациенти с потвърден R117H-5T генетичен вариант разликата в средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 24 в процента на прогнозирания

ФЕО1 между ивакафтор и плацебо е 5,3% (95% ДИ 1,3; 9,3). При пациентите с потвърден R117H-7T генетичен вариант разликата в лечението между ивакафтор и плацебо е 0,2% (95% ДИ -8,1; 8,5).

Вторичните променливи за ефикасност включват абсолютна промяна от изходното ниво на хлорните йони в потта за 24 седмици лечение, абсолютна промяна от изходното ниво в BMI на 24 седмици лечение, абсолютна промяна в скора на респираторния домейн на CFQ-R за

24 седмици лечение и време до първата пулмонална екзацербация. Не са наблюдавани разлики в лечението за ивакафтор спрямо плацебо, с изключение на респираторния домейн на CFQ-R (разликата в лечението за 24 седмици на ивакафтор спрямо плацебо е 8,4 [2,2; 14,6] точки) и на средната промяна от изходното ниво на хлорните йони в потта (вж. „Фармакодинамични ефекти“).

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Kalydeco в една или повече подгрупи от педиатричната популация с кистозна фиброза (вж. точка 4.2 за информация за употребата в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на ивакафтор е сходна при здрави възрастни доброволци и пациенти с КФ.

След пероралното приложение на единична доза от 150 mg на здрави доброволци след хранене

средните стойности (±SD) за AUC и Cmax са съответно 10 600 (5260) ng*час/ml и 768 (233) ng/ml. След приложение на всеки 12 часа стационарните плазмени концентрации на ивакафтор се

достигат между Ден 3 до Ден 5, със съотношение на натрупване от 2,2 до 2,9.

Абсорбция След многократно перорално приложение на ивакафтор експозицията на ивакафтор обикновено

нараства с дозата от 25 mg на всеки 12 часа до 450 mg на всеки 12 часа. Експозицията на ивакафтор нараства приблизително 2,5 до 4 пъти, когато се дава с храна, съдържаща мазнини. Затова ивакафтор трябва да се прилага с храна, съдържаща мазнини. Медианата (диапазона) на tmax е приблизително 4,0 (3,0; 6,0) часа след хранене.

Гранулите ивакафтор (2 x 75 mg сашета) имат подобна бионаличност, както и таблетката от 150 mg, когато се дават със съдържаща мазнини храна на здрави възрастни. Средното

геометрично съотношение по метода на най-малките квадрати (90% ДИ) за гранулите в сравнение с таблетките е 0,951 (0,839; 1,08) за AUC0-∞ и 0,918 (0,750; 1,12) за Cmax. Ефектът на храната върху абсорбцията на ивакафтор е подобен за двете лекарствени форми, т.е. таблетки и гранули.

Разпределение Ивакафтор се свързва приблизително 99% с плазмените белтъци, основно с алфа-1-кисел

гликопротеин и албумин. Ивакафтор не се свързва с човешките еритроцити.

След перорално приложение на 150 mg на всеки 12 часа в продължение на 7 дни при здрави доброволци след хранене средният (±SD) привиден обем на разпределение е 353 (122) l.

Биотрансформация

Ивакафтор се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro и in vivo данните показват, че ивакафтор се метаболизира основно чрез CYP3A. M1 и M6 са двата основни метаболита на ивакафтор при хора. M1 притежава приблизително една шеста от мощта на ивакафтор и се счита за фармакологично активен. M6 притежава по-малко от една петдесета от мощта на ивакафтор и не се счита за фармакологично активен.

Елиминиране След перорално приложение основната част от ивакафтор (87,8%) се елиминира с фецеса след

метаболитно преобразуване. На основните метаболити M1 и M6 се пада приблизително 65% от общата елиминирана доза: 22% като M1 и 43% като M6. Има незначителна екскреция с урината на ивакафтор като непроменено изходно вещество. Привидният терминален полуживот е приблизително 12 часа след приложение на единична доза след хранене. Привидният клирънс (CL/F) на ивакафтор е сходен при здрави лица и пациенти с КФ. Средната стойност (±SD) на CL/F за единична доза 150 mg е 17,3 (8,4) l/час при здрави лица.

Линейност/нелинейност Фармакокинетиката на ивакафтор обикновено е линейна по отношение на времето или дозата и варира от 25 mg до 250 mg.

Чернодробно увреждане

След единична доза от 150 mg ивакафтор възрастните пациенти с умерено нарушена чернодробна функция (клас B по Child-Pugh, скор 7 до 9) имат сходна стойност на Cmax на ивакафтор, (средна стойност [±SD] от 735 [331] ng/ml), но приблизително двукратно увеличение на AUC0-∞ на ивакафтор (средна стойност [±SD] от 16 800 [6140] ng*час/ml), в сравнение със здрави лица, съответстващи демографски. Симулации за прогнозиране на експозицията в стационарно състояние на ивакафтор показват, че чрез намаляване на дозата от 150 mg на всеки 12 часа на 150 mg веднъж дневно възрастните с умерено чернодробно увреждане биха имали сравними стойности на Cmin в стационарно състояние с тези, получени с доза от 150 mg на всеки 12 часа при възрастни без чернодробно увреждане. Затова при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане се препоръчва понижена доза от 150 mg веднъж дневно. Влиянието на леко чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh, скор 5 до 6) върху фармакокинетиката на ивакафтор не е проучвано, но се очаква повишението на AUC0-∞ на ивакафтор, да е по-малко от два пъти. Затова не се налага корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане.

Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child- Pugh, скор 10 до 15), но се очаква експозицията да е по-висока, отколкото при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане. Затова употребата на ивакафтор при пациенти с тежко чернодробно увреждане не се препоръчва, освен ако ползите не надвишават рисковете. В такива случаи началната доза трябва да бъде 150 mg през ден. Дозовите интервали трябва да бъдат променени според клиничния отговор и поносимостта (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане Не са провеждани фармакокинетични проучвания с ивакафтор при пациенти с бъбречно

увреждане. При едно фармакокинетично проучване при хора има минимално елиминиране на ивакафтор и неговите метаболити в урината (само 6,6% от общата радиоактивност се открива в урината). Има незначителна екскреция с урината на ивакафтор като непроменено изходно вещество (по-малко от 0,01% след единична перорална доза от 500 mg). Затова не се препоръчва корекция на дозата при леко и умерено тежко бъбречно увреждане. Препоръчва се обаче повишено внимание при приложение на ивакафтор на пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-нисък или равен на 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.4).

Педиатрична популация Прогнозираната експозиция на ивакафтор, основаваща се на наблюдаваните концентрации на

ивакафтор при проучвания фаза 2 и фаза 3, определена с използване на популационен ФК анализ, е представена по възрастови групи в Таблица 5. Експозициите при възрастовата група 6 до 11 години са прогнози на базата на симулации от популационния ФК модел, като са използвани данните, получени за тази възрастова група.

Таблица 5. Средна (SD) експозиция на ивакафтор по възрастови групи

Възрастова група

Доза

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss

 

 

 

(ng*час/ml)

2- до 5-годишни

50 mg на всеки 12 часа

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2- до 5-годишни

75 mg на всеки 12 часа

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg до <25 kg)

 

 

 

6- до 11-годишни

75 mg на всеки 12 часа

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg до <25 kg)

 

 

 

6- до 11-годишни

150 mg на всеки 12 часа

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12- до 17-годишни

150 mg на всеки 12 часа

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Възрастни (≥18-годишни)

150 mg на всеки 12 часа

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Предклинични данни за безопасност

При неклиничните проучвания ефекти са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно по-големи от максималната експозиция при хора, което показва малко практическо значение за клиничното приложение.

Ивакафтор води до зависим от концентрацията инхибиторен ефект върху остатъчните потоци

на hERG (човешки ether-a-go-go related ген), с IC15 на 5,5 µM, което е сравнимо с Cmax (5,0 µM) на ивакафтор при терапевтичните дози. Не се наблюдава обаче индуцирано от ивакафтор

удължаване на QT интервала при телеметрично проучване при кучета с единични дози до 60 mg/kg или при измервания на ЕКГ от проучвания при многократно прилагане с

продължителност до 1 година при дозовото ниво 60 mg/kg/ден при кучета (Cmax след 365 дни = 36,2 до 47,6 μM). Ивакафтор води до свързано с дозата, но временно повишение на параметрите на кръвното налягане при кучета при единични перорални дози до 60 mg/kg.

Ивакафтор не предизвиква репродуктивна системна токсичност при мъжки и женски плъхове съответно при дози от 200 и 100 mg/kg/ден. При женски животни дозировки над тези са свързани с понижение на индекса на общия фертилитет, броя на бременностите, броя на жълтите тела и на имплатанционните места, както и промени в естралния цикъл. При мъжки животни се наблюдават леки понижения на теглото на семенните мехурчета.

Ивакафтор не е тератогенен, когато се прилага перорално на бременни плъхове и зайци по време на стадия на органогенеза от феталното развитие, респективно при дози, водещи до

експозиции съответно приблизително 5 пъти (въз основа на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити) и 11 пъти (въз основа на AUC за ивакафтор) над експозицията на МПДХ при хора. При токсични дози за майката при плъхове ивакафтор води до понижения на феталното телесно тегло и повишение в честотата на цервикални ребра, хипопластични ребра, вълнообразни ребра и дефекти на стернума, включително срастване. Значението на тези резултати при хората не е известно.

Ивакафтор не причинява дефекти на развитието в поколението на бременни плъхове, които са получавали перорални дози от 100 mg/kg/ден от забременяването до раждането и отбиването. Дозировки над тази водят до намаление на преживяемостта и индексите за лактация, съответно 92% и 98%, както и до намаление на телесното тегло на малките.

Находки на катаракта се наблюдават при ювенилни плъхове, третирани след раждането от Ден 7-ми до 35-ти при дозови нива от 10 mg/kg/ден и по-високи (водещи до експозиции 0,22 пъти над експозицията при хора при МПДХ на базата на системната експозиция на ивакафтор и неговите основни метаболити). Тази находка не е наблюдавана при фетуси, получени от плъхове майки, третирани в гестационни Дни от 7-ми до 17-ти, при малки с експозиция до известна степен чрез погълнатото мляко до Ден 20-ти след раждането, при

7-седмични плъхове или при 4- до 5-месечни кучета. Потенциалната значимост на тези находки при хората е неизвестна.

Двугодишни проучвания при мишки и плъхове за оценка на карциногенния потенциал на ивакафтор показват, че ивакафтор не е карциногенен при нито един от тези видове. Плазмените експозиции на ивакафтор при мъжки и женски мишки в некарциногенна дозировка

(200 mg/kg/ден, най-високата изследвана дозировка), са съответно приблизително 4 и 7 пъти по- високи от експозицията, измерена при хора, след терапия с ивакафтор, и най-малко съответно 1,2 и 2,4 пъти по-високи по отношение на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити. Плазмените експозиции на ивакафтор при мъжки и женски плъхове в неканцерогенна дозировка (50 mg/kg/ден, най-високата изследвана дозировка) са съответно приблизително 16 и 29 пъти по-високи от експозицията, измерена при хора след терапия с ивакафтор, и съответно 6 и 9 пъти по-високи по отношение на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити.

Ивакафтор не показва генотоксичност при стандартния набор от тестове in vitro и in vivo.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат Хипромелозен ацетат сукцинат Кроскармелоза натрий Натриев лаурилсулфат Силициев диоксид, колоиден Магнезиев стеарат

Филмово покритие на таблетката

Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171)

Макрогол (PEG 3350)

Талк

Индигокармин алуминиев лак (E132) Карнаубски восък

Печатно мастило

Шеллак

Черен железен диоксид (E172) Пропиленгликол Амониев хидроксид

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

4 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30ºC.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Филмираните таблетки са опаковани в термоформован блистер (полихлоротрифлуороетилен [PCTFE]/фолио) или бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), с полипропиленова защитена от деца запушалка с индукционно запечатано фолио и сушител молекулно сито.

Предлагат се следните опаковки:

Блистер, съдържащ 56 филмирани таблетки

Бутилка, съдържаща 56 филмирани таблетки

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street

London W2 6BD

Обединено кралство Тел.: +44 (0) 1923 437672

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/782/001-002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 юли 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Kalydeco 50 mg гранули в саше

Kalydeco 75 mg гранули в саше

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Kalydeco 50 mg гранули в саше

Всяко саше съдържа 50 mg ивакафтор (ivacaftor).

Помощно вещество с известно действие

Всяко саше съдържа 73,2 mg лактоза (като монохидрат)

Kalydeco 75 mg гранули в саше

Всяко саше съдържа 75 mg ивакафтор (ivacaftor).

Помощно вещество с известно действие

Всяко саше съдържа 109,8 mg лактоза (като монохидрат)

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Гранули в саше.

Бели до почти бели гранули с диаметър приблизително 2 mm.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Гранулите Kalydeco са показани за лечение на деца с кистозна фиброза (КФ) на възраст 2 и повече години и с тегло под 25 kg, които имат една от следните водещи до каналопатии мутации (клас III) на CFTR гена: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Kalydeco трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на кистозна фиброза. Ако генотипът на пациента не е известен, преди започване на лечението трябва да се приложи точен и валидиран метод за генотипизиране, за да се потвърди наличието на една от горепосочените водещи до каналопатии мутации (клас III) в най-малко един алел на CFTR гена.

Дозировка

Дозата за деца на възраст 2 години и по-големи, юноши и възрастни трябва да се определя според Таблица 1.

Таблица 1. Препоръки за определяне на дозата за пациенти на възраст 2 и повече

години

Тегло

Доза

Обща дневна доза

<14 kg

50 mg гранули, приемани пeрорално на

100 mg

 

всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини

 

≥14 kg до <25 kg

75 mg гранули, приемани пeрорално на

150 mg

 

всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини

 

≥25 kg

Вижте КХП на Kalydeco таблетки за допълнителна информация.

 

 

 

Пропусната доза

Ако бъде пропусната доза в рамките на 6 часа от обичайното време, в което се приема, пациентът трябва да бъде посъветван да я приеме веднага, щом е възможно, и след това да приеме следващата доза по определената схема. Ако са изминали повече от 6 часа от обичайното време, в което се приема дозата, пациентът трябва да бъде посъветван да изчака до следващата доза по схема.

Съпътстващо приложение на инхибитори на CYP3A

Когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP3A (напр. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин), дозата Kalydeco трябва да се намали до 50 mg два пъти седмично при пациенти на възраст 2 и повече години с телесно тегло под 14 kg и 75 mg два пъти седмично при пациенти с телесно тегло от 14 kg до под 25 kg (вж. точки 4.4 и 4.5).

Когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A (напр. флуконазол, еритромицин), дозата Kalydeco е както се препоръчва по-горе, но се прилага веднъж дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко до умерено тежко бъбречно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при употребата на Kalydeco при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-нисък или равен на 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2.)

Чернодробно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас А по Child- Pugh). При пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) се препоръчва понижена доза от 50 mg веднъж дневно за пациенти на възраст 2 и повече години с телесно тегло под 14 kg и 75 mg веднъж дневно за пациенти с телесно тегло от 14 kg до под

25 kg. Липсва опит от употребата на Kalydeco при пациенти с тежко чернодробно увреждане и затова употребата му не се препоръчва, освен ако ползите не превишават рисковете. В такива случаи началната доза трябва да бъде както се препоръчва по-горе, но да се прилага през ден. Дозовите интервали трябва да бъдат променени в съответствие с клиничния отговор и поносимостта (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Ефикасността и безопасността на Kalydeco при пациенти под 2-годишна възраст не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Всяко саше е само за еднократно приложение.

Всяко саше с гранули трябва да се смеси с 5 ml подходяща за възрастта мека храна или течност и да се приеме веднага и изцяло. Храната или течността трябва да са със стайна или по-ниска температура. Доказано е, че ако не се приеме веднага, сместа е стабилна в продължение на един час и следователно трябва да се погълне през този период. Непосредствено преди или непосредствено след приложението трябва да се приеме основно хранене или закуска, богати на мазнини.

По време на лечението с Kalydeco трябва да се избягват храни, съдържащи грейпфрут или севилски портокали (вж. точка 4.5).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Само пациентите с КФ, които имат G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N или S549R водеща до каналопатия мутация (клас III) в най-малко един алел на CFTR гена, са включени в проучвания 1, 2, 5 и 7 (вж. точка 5.1).

В проучване 5 са включени четирима пациенти с мутацията G970R. При трима от четирима пациенти промяната в теста за хлорни йони в потта е <5 mmol/l и тази група нe показва клинично значимо подобрение на ФЕО1 след 8 седмици лечение. Невъзможно e да се установи клиничната ефикасност при пациенти с мутацията G970R на CFTR гена (вж. точка 5.1).

Резултатите за ефикасност от проучване фаза 2 при пациенти с КФ, които са хомозиготи за F508del мутацията на CFTR гена, не показват статистически значима разлика във ФЕО1 след 16 седмици лечение с ивакафтор в сравнение с плацебо (вж. точка 5.1). Затова не се препоръчва употребата на Kalydeco при тези пациенти.

Ефект върху чернодробните функционални показатели

Умерено повишение на трансаминазите (аланин трансаминазата [alanine transaminase - ALT] или аспартат трансаминазата [aspartate transaminase - AST]) е често срещано при лица с КФ. В плацебо-контролирани проучвания (проучвания 1 и 2) честотата на повишенията на трансаминазите (> 3 x горната граница на нормата [upper limit of normal – ULN]) e подобна при лицата в групите за лечение с ивакафтор и с плацебо (вж. точка 4.8). В подгрупата пациенти с анамнеза за повишени трансаминази се съобщава по-често за увеличени ALT или AST при пациенти, получавали ивакафтор, в сравнение с тези на плацебо. Затова за всички пациенти се препоръчват чернодробни функционални тестове преди започване на ивакафтор, на всеки 3 месеца през първата година на лечение и ежегодно след това. За всички пациенти с анамнеза за повишения на трансаминазите трябва да се помисли за по-често проследяване на чернодробните функционални показатели.

Пациентите, които получат повишени нива на трансаминазите, трябва да се проследяват стриктно, докато отклоненията отзвучат. Приложението трябва да се прекрати при пациенти с ALT или AST над 5 пъти ULN. След отзвучаване на повишенията на трансаминазите трябва да се преценят ползите и рисковете от подновяването на приложението на Kalydeco.

Чернодробно увреждане Не се препоръчва употреба на ивакафтор при пациенти с тежко чернодробно увреждане, освен

ако не се очаква ползите да надвишават рисковете от свръхекспозиция. В такива случаи началната доза трябва да бъде 50 mg през ден за пациенти на възраст 2 и повече години с телесно тегло под 14 kg и 75 mg през ден за пациенти с телесно тегло от 14 kg до под 25 kg (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Бъбречно увреждане Повишено внимание се препоръчва при употребата на ивакафтор при пациенти с тежко

бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 5.2).

Пациенти след органна трансплантация Ивакафтор не е проучван при пациенти с КФ, които са претърпели органна трансплантация.

Затова не се препоръчва употреба при трансплантирани пациенти. Вижте точка 4.5 за взаимодействия с циклоспорин или такролимус.

Взаимодействия с лекарствени продукти

Индуктори на CYP3A

Експозицията на ивакафтор може да се намали при съпътстващо приложение с индуктори на CYP3A, което потенциално води до загуба на ефикасност на ивакафтор. Затова не се препоръчва едновременно приложение с мощни индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5).

Инхибитори на CYP3A

Дозата Kalydeco трябва да се коригира, когато се прилага едновременно с мощни или умерени инхибитори на CYP3A (вж. точки 4.2 и 4.5).

Катаракти Случаи на невродено помътняване на лещите без въздействие върху зрението се съобщават при

педиатрични пациенти, лекувани с ивакафтор. Въпреки че в някои случаи са налични други рискови фактори (като употреба на кортикостероиди и излагане на радиация), не може да се изключи възможен риск, приписван на ивакафтор. При педиатрични пациенти, започващи лечение с ивакафтор, се препоръчват офталмологични прегледи на изходното ниво и за проследяване.

Лактоза

Kalydeco съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или малабсорбция на глюкоза-галактоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ивакафтор е субстрат на CYP3A4 и CYP3A5. Той е слаб инхибитор на CYP3A и P-gp и потенциален инхибитор на CYP2C9.

Лекарствени продукти, повлияващи фармакокинетиката на ивакафтор:

Индуктори на CYP3A

Едновременното приложение на ивакафтор с рифампицин, мощен индуктор на CYP3A, понижава експозицията на ивакафтор (AUC) с 89% и понижава M1 в по-малка степен, отколкото ивакафтор. Не се препоръчва едновременното приложение с мощни индуктори на CYP3A като рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.4).

Съпътстващото приложение на слаби до умерени индуктори на CYP3A (напр. дексаметазон, висока доза преднизон) може да намали експозицията на ивакафтор. Не се препоръчва корекция на дозата ивакафтор. Пациентите трябва да се наблюдават за намалена ефикасност на ивакафтор, когато ивакафтор се прилага едновременно с умерени индуктори на CYP3A.

Инхибитори на CYP3A

Ивакафтор е чувствителен субстрат на CYP3A. Едновременното приложение на кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A, повишава 8,5 пъти експозицията на ивакафтор (измерена като площ под кривата [AUC]) и повишава хидроксиметил-ивакафтор (M1) в по-малка степен, отколкото ивакафтор. Препоръчва се намаляване на дозата Kalydeco до 50 mg два пъти седмично при пациенти на възраст 2 и повече години с телесно тегло под 14 kg и 75 mg два пъти седмично при пациенти с телесно тегло от 14 kg до под 25 kg при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A като кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Едновременното приложение на флуконазол, умерено мощен инхибитор на CYP3A, повишава експозицията на ивакафтор 3 пъти и повишава M1 в по-малка степен, отколкото ивакафтор. Препоръчва се намаляване на дозата Kalydeco както се препоръчва по-горе, но да се прилага веднъж дневно при пациенти, приемащи едновременно умерено мощни инхибитори на CYP3A като флуконазол и еритромицин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Едновременното приложение на ивакафтор със сок от грейпфрут, който съдържа една или повече съставки, които умерено инхибират CYP3A, може да повиши експозицията на ивакафтор. По време на лечението с Kalydeco трябва да се избягват храните, съдържащи грейпфрут или севилски портокали (вж. точка 4.2).

Ципрофлоксацин Едновременното приложение на ципрофлоксацин с ивакафтор не повлиява експозицията на

ивакафтор. Не се налага коригиране на дозата, когато Kalydeco се прилага едновременно с ципрофлоксацин.

Лекарствени продукти, които се повлияват от ивакафтор:

CYP3A, P-gp или субстрати на CYP2C9

Въз основа на in vitro резултати, ивакафтор и неговият метаболит M1 имат потенциала да инхибират CYP3A и P-gp. Едновременното приложение с (перорален) мидазолам, който е чувствителен субстрат на CYP3A, повишава експозицията на мидазолам 1,5 пъти, което съответства на слабо инхибиране на CYP3A от ивакафтор. Едновременното приложение с дигоксин, чувствителен субстрат на P-gp, повишава експозицията на дигоксин 1,3 пъти, което съответства на слабо инхибиране на P-gp от ивакафтор. Приложението на ивакафтор може да повиши системната експозиция на лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на CYP3A и/или P-gp, което може да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Когато се използва едновременно с мидазолам, алпразолам, диазепам или триазолам, Kalydeco трябва да се използва с повишено внимание и пациентите трябва да се проследяват за свързани с бензодиазепини нежелани реакции, когато се използва едновременно с мидазолам, алпразолам, диазепам или триазолам. Препоръчват се повишено внимание и съответно проследяване, когато Kalydeco се прилага едновременно с дигоксин, циклоспорин или такролимус. Ивакафтор може да инхибира CYP2C9. Затова се препоръчва мониториране на INR по време на едновременно приложение с варфарин (вж. точка 4.4).

Други препоръки Ивакафтор е проучван с естроген/прогестерон перорални контрацептиви и е доказано, че няма

значим ефект върху експозицията на пероралния контрацептив. Не се очаква ивакафтор да измени ефикасността на пероралните контрацептиви. Затова не се налага корекция на дозата на пероралните контрацептиви.

Ивакафтор е проучван със субстрата на CYP2D6 дезипрамин. Не се открива значим ефект върху експозицията на дезипрамин. Затова не се налага корекция на дозата на субстратите на CYP2D6 като дезипрамин.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват или има ограничени данни (от изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от

употребата на ивакафтор при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка e за предпочитане да се избягва употребата на Kalydeco по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали ивакафтор и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните

фармакокинетични данни при животни показват екскреция на ивакафтор в млякото на лактиращи женски плъхове. Поради тази причина не могат да се изключат рискове за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Kalydeco, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Ивакафтор уврежда фертилитета и индексите за репродуктивна способност при мъжки и

женски плъхове при доза 200 mg/kg/ден (водеща до експозиции съответно приблизително 8 и 5 пъти по-високи от експозицията при хора при МПДХ, въз основа на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити), когато лекарството е дадено на майката преди и по време на ранна бременност (вж. точка 5.3). Не се наблюдават ефекти върху фертилитета на мъжките или женските животни и индексите за репродуктивна способност при дози ≤100 mg/kg/ден (водещи до експозиции съответно приблизително 6 и 3 пъти експозицията при хора при МПДХ, въз основа на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Kalydeco повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Ивакафтор може да причини замаяност (вж. точка 4.8), ето защо пациентите, получили замаяност, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да на работят с машини, докато симптомите не отзвучат.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-честите нежелани реакции при пациентите на възраст 6 и повече години, които получават

ивакафтор в сборните 48-седмични, плацебо-контролирани проучвания фаза 3, които възникват с честота с най-малко 3% и до 9% по-голяма, отколкото в рамото на плацебо, са главоболие (23,9%), орофарингеална болка (22,0%), инфекция на горните дихателни пътища (22,0%), назална конгестия (20,2%), коремна болка (15,6%), назофарингит (14,7%), диария (12,8%), замаяност (9,2%), обрив (12,8%) и бактерии в храчките (12,8%). Повишения на трансаминазите възникват при 12,8% от лекуваните с ивакафтор пациенти спрямо 11,5% от пациентите на плацебо.

При пациентите на възраст от 2 до под 6 години най-честите нежелани реакции са назална конгестия (26,5%), инфекция на горните дихателни пътища (23,5%), повишения на трансаминазите (14,7%), обрив (11,8%) и бактерии в храчките (11,8%).

Сериозните нежелани реакции при пациентите, които са получавали ивакафтор, включват коремна болка и повишения на трансаминазите (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции Таблица 2 отразява нежеланите реакции, наблюдавани с ивакафтор в клинични изпитвания

(плацебо-контролирани и неконтролирани проучвания), при които продължителността на експозицията на ивакафтор варира от 16 седмици до 144 седмици. Честотата на нежеланите реакции е дефинирана както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести

(≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000). Във всяка от групите по честота нежеланите реакции са подредени по намаляваща сериозност.

Таблица 2. Нежелани реакции при лекувани с ивакафтор пациенти на възраст 2 и повече

години

Системо-органен клас

Нежелани реакции

Честота

 

 

 

Инфекции и инфестации

Инфекция на горните

много чести

 

дихателни пътища

 

 

Назофарингит

много чести

 

Ринит

чести

Нарушения на нервната

Главоболие

много чести

система

Замаяност

много чести

Нарушения на ухото и

Болка в ухото

чести

лабиринта

Ушен дискомфорт

чести

 

Тинитус

чести

 

Хиперемия на тъпанчевата

чести

 

мембрана

 

 

Вестибуларно нарушение

чести

 

Конгестия на ухото

нечести

Респираторни, гръдни и

Орофарингеална болка

много чести

медиастинални нарушения

Назална конгестия

много чести

 

Конгестия на синусите

чести

 

Фарингеален еритем

чести

Стомашно-чревни нарушения

Коремна болка

много чести

 

 

 

 

Диария

много чести

 

 

 

Хепатобилиарни нарушения

Повишения на

много чести

 

трансаминазите

 

Нарушения на кожата и

Обрив

много чести

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Образувание в гърдата

чести

възпроизводителната система

Възпаление на гърдата

нечести

и гърдата

Гинекомастия

нечести

 

Нарушение на гръдното зърно

нечести

 

Болка в гръдното зърно

нечести

Изследвания

Бактерии в храчките

много чести

Описание на избрани нежелани реакции

Хепатобилиарни нарушения Повишения на трансаминазите

По време на 48-седмичните плацебо-контролирани проучвания 1 и 2 при пациенти на възраст 6 и повече години честотата на най-голямото повишение на трансаминаза (ALT или AST) > 8,

>5 или > 3 x ULN е съответно 3,7%; 3,7% и 8.3% при пациентите, лекувани с ивакафтор, и 1,0%; 1,9% и 8,7% при пациентите, лекувани с плацебо. Двама пациенти, един на плацебо и един на ивакафтор, прекратяват окончателно лечението поради повишени трансаминази, всеки

>8 x ULN. Нито един от лекуваните с ивакафтор пациенти не е получил повишение на трансаминазите > 3 x ULN, асоциирано с повишен общ билирубин > 1,5 x ULN. При пациентите, лекувани с ивакафтор, повечето повишения на трансаминазите до 5 x ULN отшумяват без прекъсване на лечението. Приложението на ивакафтор е прекъснато при повечето пациенти с повишения на трансаминазите > 5 x ULN. Във всички случаи, където

приложението е прекъснато поради повишени трансаминази и впоследствие е подновено, приложението на ивакафтор е могло да бъде подновено успешно (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация Данните за безопасност са оценени при 34 пациенти между 2- и под 6-годишна възраст,

61 пациенти между 6- и под 12-годишна възраст и 94 пациенти между 12- и под 18-годишна възраст.

Профилът на безопасност в общи линии е подобен при децата и юношите и е също подобен на този при възрастните пациенти.

По време на 24-седмичното открито клинично проучване фаза 3 при 34 пациенти на възраст от 2 до под 6 години (проучване 7) честотата на пациентите, получаващи повишения на трансаминазите (ALT или AST) > 3 x ULN, е 14,7% (5/34). Всичките 5 пациенти имат максимални нива на ALT или AST > 8 x ULN, които се връщат към изходните нива след прекъсване на приложението на ивакафтор гранули. Ивакафтор е прекратен окончателно при един пациент. При деца на възраст от 6 до под 12 години честотата на пациентите, получаващи повишения на трансаминазите (ALT или AST) > 3 x ULN, е 15,0% (6/40) при пациентите, лекувани с ивакафтор, и 14,6% (6/41) при пациентите, получаващи плацебо. Един пациент, лекуван с ивакафтор (2,5%) в тази възрастова група, е имал повишение на ALT и AST

> 8 x ULN. Пиковите повишения на чернодробните функционални показатели (ALT или AST) в общи линии са по-високи при педиатричните пациенти, отколкото при по-възрастните пациенти. В почти всички случаи, в които приложението е прекъснато поради повишени трансаминази и впоследствие подновено, приложението на ивакафтор е могло да бъде подновено успешно (вж. точка 4.4). Наблюдавани са случаи, показващи повторно повишаване на трансаминазите при подновяване на лечението.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Няма наличен специален антидот за предозирането с ивакафтор. Лечението на предозирането се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, чернодробните функционални показатели и проследяване на клиничното състояние на пациента.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система,

ATC код: R07AX02

Механизъм на действие

Ивакафтор е потенциатор на CFTR белтъка, т.е. in vitro ивакафтор повишава пропускливостта на CFTR канала, за да увеличи транспорта на хлорните йони. In vitro отговорите, наблюдавани при експерименти от вида „patch clamp” с един канал с използване на мембранни пачове от клетки на гризачи, експресиращи мутантни CFTR форми, не съответстват непременно на фармакодинамичния отговор in vivo (напр. хлорни йони в потта) или на клиничната полза. Точният механизъм, който позволява на ивакафтор да потенциира активността на отваряне на нормални и някои мутантни CFTR форми в тази система, не е напълно обяснен.

Фармакодинамични ефекти

Впроучвания 1 и 2 при пациенти с G551D мутация на един алел на CFTR гена ивакафтор води до бързи (15 дни), съществени (средната промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до Седмица 24 е съответно -48 mmol/l [95% ДИ -51; -45] и -54 mmol/l [95% ДИ -62; -47]) и

трайни (в продължение на 48 седмици) понижения на концентрацията на хлорните йони в потта.

Впроучване 5, част 1, при пациенти, които имат не-G551D водеща до каналопатия мутация на CFTR гена, лечението с ивакафтор води до бърза (15 дни) и съществена средна промяна от изходното ниво на хлорните йони в потта от -49 mmol/l (95% ДИ -57; -41) за 8 седмици лечение. При пациенти с G970R-CFTR мутацията обаче средната (SD) абсолютна промяна на хлорните йони в потта на Седмица 8 е -6,25 (6,55) mmol/l. В част 2 на проучването се наблюдават подобни резултати като в част 1. При визитата за проследяване на 4-тата седмица (4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор) средните стойности на хлорни йони в потта за всяка група клонят към нивата от преди лечението.

Впроучване 7 при пациенти на възраст 2 до под 6 години с водеща до каналопатия мутация на най-малко 1 алел на CFTR гена, на които е прилагано или 50 mg или 75 mg ивакафтор два пъти дневно, средната абсолютна промяна от изходното ниво на хлорните йони в потта е -47 mmol/l (95% ДИ -58; -36) на Седмица 24.

Клинична ефикасност и безопасност

Проучване 1 и 2: проучвания при пациенти с КФ с G551D водещи до каналопатии мутации

Ефикасността на Kalydeco е оценена при две рандомизирани, двойнослепи, плацебо- контролирани, многоцентрови проучвания фаза 3 на клинично стабилни пациенти с КФ, които са имали G551D мутация на CFTR гена най-малко в 1 алел и ФЕО1 ≥40% от прогнозираното.

Пациентите и при двете проучвания са рандомизирани 1:1 да получават или 150 mg ивакафтор, или плацебо на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 48 седмици в допълнение към предписаната им терапия за КФ (напр. тобрамицин, дорназа алфа). Не е разрешена употребата на хипертоничен разтвор на натриев хлорид за инхалация.

Проучване 1 оценява 161 пациенти, които са на възраст 12 и повече години; 122 (75,8%) пациенти имат F508del мутацията на втория алел. В началото на проучването пациентите в групата на плацебо използват някои лекарствени продукти с по-висока честота от групата на ивакафтор. Тези лекарства включват дорназа алфа (73,1% спрямо 65,1%), салбутамол (53,8% спрямо 42,2%), тобрамицин (44,9% спрямо 33,7%) и салметерол/флутиказон (41,0% спрямо 27,7%). На изходно ниво средният прогнозиран ФЕО1 е 63,6% (граници: 31,6% до 98,2%), а средната възраст е 26 години (граници: 12 до 53 години).

Проучване 2 оценява 52 пациенти, които са на възраст от 6 до 11 години при скрининга. Средното (SD) телесно тегло е 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) пациенти имат F508del мутация на втория алел. На изходно ниво средният прогнозиран ФЕО1 е 84,2% (граници: 44,0% до 133,8%), а средната възраст е 9 години (граници: 6 до 12 години); 8 (30,8%) пациенти в групата на плацебо и 4 (15,4%) пациенти в групата на ивакафтор имат ФЕО1 по-малко от 70% от прогнозираното на изходно ниво.

Първичната крайна точка за ефикасност при двете проучвания е средната абсолютна промяна спрямо изходното ниво в процента на прогнозирания ФЕО1 за 24 седмици лечение.

Разликата между лечението с ивакафтор и с плацебо по отношение на средната абсолютна промяна (95% ДИ) в процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 е 10,6 процентни точки (8,6; 12,6) при проучване 1 и 12,5 процентни точки (6,6; 18,3) при проучване 2. Разликата между лечението с ивакафтор и с плацебо по отношение на средната относителна промяна (95% ДИ) в процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 е 17,1% (13,9; 20,2) при проучване 1 и 15,8% (8,4; 23,2) при проучване 2. Средната

промяна от изходното ниво до Седмица 24 на ФЕО1 (l) е 0,37 l в групата на ивакафтор и 0,01 l в групата на плацебо при проучване 1 и 0,30 l в групата на ивакафтор и 0,07 l в групата на плацебо при проучване 2. И при двете проучвания подобрението на ФЕО1 е с бързо начало (Ден 15) и се поддържа в продължение на 48 седмици.

Разликата в лечението между ивакафтор и плацебо за средната абсолютна промяна (95% ДИ) на процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 при пациенти на възраст от 12 до 17 години в проучване 1 е 11,9 процентни точки (5,9; 17,9). Разликата в лечението между ивакафтор и плацебо за средната абсолютна промяна (95% ДИ) на процента на прогнозирания ФЕО1 от изходното ниво до Седмица 24 при пациенти с прогнозирано изходно ниво ФЕО1 по- голямо от 90% в проучване 2 е 6,9 процентни точки (-3,8; 17,6).

Резултатите за клинично значимите вторични крайни точки са дадени в Таблица 3.

Таблица 3. Ефект на ивакафтор върху други крайни точки за ефикасност при проучванията 1 и 2

 

Проучване 1

Проучване 2

 

Разлика в

 

Разлика в

 

 

лечениетоa

P стойност

лечениетоa

P стойност

Крайна точка

(95% ДИ)

(95% ДИ)

Средна абсолютна промяна спрямо изходното ниво в скора на респираторния домейн на

CFQ-Rб (точки)в

 

 

 

 

До Седмица 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

До Седмица 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Относителен риск за пулмонална екзацербация

 

 

До Седмица 24

0,40г

0,0016

НА

НА

До Седмица 48

0,46г

0,0012

НА

НА

Средна абсолютна промяна спрямо изходното ниво в телесното тегло (kg)

На Седмица 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

На Седмица 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Средна абсолютна промяна спрямо изходното ниво в BMI (kg/m2)

 

На Седмица 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

На Седмица 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Средна промяна спрямо изходното ниво в z-скорове

 

 

 

 

 

 

 

Тегло-за-възрастта:

0,33

0,0260

0,39 (0,24; 0,53)

<0,0001

z-скор на Седмица 48д

(0,04; 0,62)

 

 

 

BMI- за-възрастта:

0,33

0,0490

0,45(0,26; 0,65)

<0,0001

z-скор на Седмица 48д

(0,002; 0,65)

 

 

 

ДИ: доверителен интервал; НА: не е анализирано поради ниската честота на събитията

a

Разлика в лечението = ефект на ивакафтор – ефект на плацебо

 

б CFQ-R: Въпросник за кистозна фиброза – актуализиран (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) е

 

специфичен за заболяването, начин за измерване на качеството на живот във връзка със здравето при

 

КФ.

вДанните от проучване 1 са събрани от CFQ-R за възрастни/юноши и CFQ-R за деца на възраст от 12

г

д

до 13 години; Данните от проучване 2 са получени от CFQ-R за деца от 6 до 11 годишна възраст. Коефициент на риска за времето до първата пулмонална екзацербация

При лица под 20 годишна възраст (CDC таблици на растежа)

Проучване 5: проучване при пациенти с КФ с не-G551D водещи до каналопатии мутации

Проучване 5 е фаза 3, в две части, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване (част 1), последвано от 16-седмичен период на открито разширено проучване (част 2) за оценка на ефикасността и безопасността на ивакафтор при пациенти с КФ на възраст 6 и повече години, които имат не-G551D водеща до каналопатия мутация на CFTR

гена (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P или G1349D).

В част 1 пациентите са рандомизирани 1:1 да получават или 150 mg ивакафтор, или плацебо на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 8 седмици в допълнение към тяхната предписана КФ терапия и преминават на другото лечение за вторите 8 седмици след период на очистване от 4 до 8 седмици. Използването на хипертоничен солен разтвор за инхалиране не е разрешено. В част 2 всички пациенти получават ивакафтор, както е показано в част 1, за още 16 седмици. Продължителността на непрекъснатото лечение с ивакафтор е 24 седмици за пациентите, рандомизирани в част 1 на последователност на лечението

плацебо/ивакафтор, и 16 седмици за пациентите, рандомизирани в част 1 на последователност на лечението ивакафтор/плацебо.

Включени са 39 пациенти (средна възраст 23 години) с прогнозиран ФЕО1 на изходно ниво ≥ 40% (среден прогнозиран ФЕО1 78% [диапазон: 43% до 119%]). Шестдесет и два процента (24/39) от тях са носители на мутацията F508del-CFTR във втория алел. Общо 36 пациенти продължават в част 2 (18 на всяка последователност на лечението).

В част 1 на проучване 5 средният процент на прогнозирания ФЕО1 на изходното ниво при пациентите, лекувани с плацебо, е 79,3%, а за пациентите, лекувани с ивакафтор, тази стойност е 76,4%. Средната обща стойност след изходното ниво е съответно 76,0% и 83,7%. Средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 8 на процента на прогнозирания ФЕО1 (първична крайна точка за ефикасност) е 7,5% в периода на ивакафтор и -3,2% в периода на плацебо. Наблюдаваната разлика в лечението (95% ДИ) между ивакафтор и плацебо е 10,7%

(7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ефектът на ивакафтор при общата популация от проучване 5 (включително вторичните крайни точки абсолютна промяна в BMI [индекс на телесната маса] на 8 -та седмица от лечението и абсолютната промяна в скора на респираторния домейн на CFQ-R през 8 -те седмици на лечение) и посредством индивидуална мутация (абсолютна промяна на хлорните йони в потта и в процента на прогнозирания ФЕО1 на Седмица 8) е показан в Таблица 4. Въз основа на клиничните (процент на прогнозирания ФЕО1) и фармакодинамичните (хлорните йони в потта) отговори на ивакафтор не е възможно да се установи ефикасността при пациенти с G970R мутацията.

Таблица 4. Ефект на ивакафтор върху променливите за ефикасност в общата

популация и за специфични CFTR мутации

Абсолютна промяна в

BMI

Скор на респираторния

процента на прогнозирания

(kg/m2)

домейн на CFQ-R (точки)

ФЕО1

 

 

През Седмица 8

На Седмица 8

През Седмица 8

Всички пациенти (N=39)

Резултати, показани като средна (95% ДИ) промяна от изходното ниво за пациентите, лекувани с ивакафтор, спрямо лекуваните с плацебо:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Пациенти, групирани според вида мутация (n)

Резултати, показани като средна (минимум, максимум) промяна от изходното ниво за пациентите, лекувани с ивакафтор, на Седмица 8*:

Мутация (n)

Абсолютна промяна на хлорните

Абсолютна промяна в процента на

 

йони в потта (mmol/l)

прогнозирания ФЕО1 (процентни

 

 

 

точки)

 

На Седмица 8

На Седмица 8

 

 

 

 

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54)

5 (-3; 13)

*Статистическо тестване не е извършено поради малкия брой индивидуални мутации.

Отразява резултатите от един пациент с мутацията G551S с данни от времевата точка на 8-та седмица.

†† n=3 за анализа на абсолютната промяна на хлорните йони в потта.

В част 2 от проучване 5 средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО1 след 16 седмици (пациенти, рандомизирани на последователността на лечението ивакафтор/плацебо в част 1) на непрекъснато лечение с ивакафтор е 10,4% (13,2%). При визитата за проследяване 4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО1 в част 2, Седмица 16 е -5,9% (9,4%). За пациентите, рандомизирани на последователността на лечението плацебо/ивакафтор в част 1, има допълнителна средна (SD) промяна от 3,3% (9,3%) на процента на прогнозирания ФЕО1 след 16 допълнителни седмици лечение с ивакафтор. При визитата за проследяване

4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО1 от част 2, Седмица 16 е -7,4% (5,5%).

Проучване 3: проучване при пациенти с КФ с F508del мутацията на CFTR гена

Проучване 3 (част A) е 16-седмично, рандомизиране 4:1, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово проучване фаза 2 на ивакафтор (150 mg на всеки 12 часа) при 140 пациенти с КФ на възраст 12 и повече години, които са хомозиготи за мутацията F508del на CFTR гена и са имали ФЕО1 ≥40% от прогнозирания.

Средната абсолютна промяна от изходното ниво до Седмица 16 в процента на прогнозирания ФЕО1 (първична крайна точка за ефикасност) е 1,5 процентни точки в групата на ивакафтор и -0,2 процентни точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е 1,7 процентни точки (95% ДИ -0,6; 4,1). Тази разлика не е статистически значима (P=0,15).

Проучване 4: открито разширено проучване

В проучване 4 пациенти, които са завършили лечението в проучвания 1 и 2 с плацебо, преминават на ивакафтор, а пациентите на ивакафтор продължават да го получават за най- малко 96 седмици, т.е. продължителността на лечението с ивакафтор е най-малко 96 седмици за пациентите в групата на плацебо/ивакафтор и най-малко 144 седмици за пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор.

Сто четиридесет и четири (144) пациенти от проучване 1 са прехвърлени в проучване 4, 67 в групата на плацебо/ивакафтор и 77 в групата на ивакафтор/ивакафтор. Четиридесет и осем (48) пациенти от проучване 2 са прехвърлени в проучване 4, 22 в групата на плацебо/ивакафтор и 26 в групата на ивакафтор/ивакафтор.

Таблица 5 показва резултатите от средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 и за двете групи пациенти. За пациенти от групата на плацебо/ивакафтор процентът на прогнозирания ФЕО1 на изходното ниво е този от проучване 4, а за пациенти от групата на ивакафтор/ивакафтор стойността на изходното ниво е тази от проучвания 1 и 2.

Таблица 5. Ефект на ивакафтор върху процента на прогнозирания ФЕО1 в проучване 4

Първоначално

Продължителност на

Абсолютна промяна от изходното ниво

проучване и

лечението с ивакафтор

в процента на прогнозирания ФЕО1

група за лечение

(Седмици)

 

(процентни точки)

 

 

N

 

Средно (SD)

Проучване 1

 

 

 

 

 

Ивакафтор

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Плацебо

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Проучване 2

 

 

 

 

 

Ивакафтор

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Плацебо

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Лечението се извършва по време на заслепено, контролирано, 48-седмично проучване фаза 3.

Промяна от изходното ниво на предишното проучване след 48 седмици лечение с плацебо.

Когато средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 бъде сравнена на изходното ниво при проучване 4 за пациенти в групата на ивакафтор/ивакафтор (n=72), които са прехвърлени от проучване 1, средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО1 е 0,0% (9,05), докато за пациенти в групата на ивакафтор/ивакафтор (n=25), прехвърлени от проучване 2, тази цифра е 0,6% (9,1). Това показва, че пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор запазват подобрението, наблюдавано на Седмица 48 от първоначалното проучване (Ден 0 до Седмица 48), в процента на прогнозирания ФЕО1 до Седмица 144. Няма допълнителни подобрения в проучване 4 (Седмица 48 до Седмица 144).

За пациенти в групата на плацебо/ивакафтор от проучване 1 средногодишната честота на пулмонални екзацербации е по-висока в първоначалното проучване, когато пациентите са на плацебо (1,34 събития/година), отколкото при последващото проучване 4, когато пациентите са прехвърлени на ивакафтор (0,48 събития/година от Ден 1 до Седмица 48 и 0,67 събития/година от Седмица 48 до 96). За пациенти в групата на ивакафтор/ивакафтор от проучване 1 средногодишната честота на пулмонални екзацербации е 0,57 събития/година от Ден 1 до Седмица 48, когато пациентите са на ивакафтор. Когато те са прехвърлени в проучване 4, честотата на средногодишните пулмонални екзацербации е 0,91 събития/година от Ден 1 до Седмица 48 и 0,77 събития/година от Седмица 48 до 96.

За пациенти, прехвърлени от проучване 2, броят на събитията е като цяло малък.

Проучване 7: проучване при педиатрични пациенти с КФ на възраст от 2 до под 6 години с G551D или друга водеща до каналопатия мутация

Фармакокинетичният профил, безопасността и ефикасността на ивакафтор при 34 пациенти на възраст от 2 до под 6 години с КФ, които имат G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R мутация в CFTR гена, са оценени при едно 24-седмично неконтролирано проучване с ивакафтор (пациентите с тегло под 14 kg получават ивакафтор 50 mg, а пациентите с тегло 14 kg или повече получават ивакафтор 75 mg). Ивакафтор е

прилаган перорално на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в добавка към предписаните им терапии за КФ.

Пациентите в проучване 7 са на възраст от 2 до под 6 години (средна възраст 3 години). Двадесет и шест пациенти от общо 34 включени (76,5%) имат CFTR генотип G551D/F508del, а само 2 пациенти имат не-G551D мутация (S549N). Средното количество (SD) хлорни йони в потта на изходно ниво (n=25) е 97,88 mmol/l (14,00). Средната стойност (SD) на фекална еластаза-1 на изходно ниво (n=27) е 28 µg/g (95).

Първичната крайна точка за безопасност е оценена през Седмица 24 (вж. точка 4.8). Оценените вторични и експлораторни крайни точки за ефикасност са абсолютна промяна от изходното ниво на хлорните йони в потта за 24 седмици лечение, абсолютна промяна от изходното ниво на теглото, индекса на телесната маса (BMI) и ръста (подкрепени от z-скорове за теглото, BMI и ръста) на 24 седмици от лечението и измервания на функцията на панкреаса като например фекална еластаза-1. Има данни за процента на прогнозирания FEV1 (експлораторна крайна точка) за 3 пациенти в групата на ивакафтор 50 mg и 17 пациенти в групата на доза 75 mg.

Средната (SD) обща (комбинирано за двете групи с приложение на ивакафтор) абсолютна промяна от изходното ниво в BMI на Седмица 24 е 0,32 kg/m2 (0,54), а средната (SD) обща промяна в z-скора за BMI по възрасти е 0,37 (0,42). Средната (SD) обща промяна в z-скора за ръст по възрасти е -0,01 (0,33). Средната (SD) обща промяна от изходното ниво във фекалната еластаза-1 (n=27) е 99,8 µg/g (138,4). Шест пациенти с начални нива под 200 μg/g постигат, на Седмица 24, ниво ≥ 200 μg/g. Средната (SD) обща промяна в процента на прогнозирания FEV1 от изходното ниво на Седмица 24 (експлораторна крайна точка) е 1,8 (17,81).

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Kalydeco в една или повече подгрупи от педиатричната популация с кистозна фиброза (вж. точка 4.2 за информация за употребата в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на ивакафтор е сходна при здрави възрастни доброволци и пациенти с КФ.

След пероралното приложение на единична доза от 150 mg на здрави доброволци след хранене

средните стойности (±SD) за AUC и Cmax са съответно 10 600 (5260) ng*час/ml и 768 (233) ng/ml. След приложение на всеки 12 часа стационарните плазмени концентрации на ивакафтор се

достигат между Ден 3 до Ден 5, със съотношение на натрупване от 2,2 до 2,9.

Абсорбция След многократно перорално приложение на ивакафтор експозицията на ивакафтор обикновено

нараства с дозата от 25 mg на всеки 12 часа до 450 mg на всеки 12 часа. Експозицията на ивакафтор нараства приблизително 2,5 до 4 пъти, когато се дава с храна, съдържаща мазнини. Затова ивакафтор трябва да се прилага с храна, съдържаща мазнини. Медианата (диапазона) на tmax е приблизително 4,0 (3,0; 6,0) часа след хранене.

Гранулите ивакафтор (2 x 75 mg сашета) имат подобна бионаличност, както и таблетката от 150 mg, когато се дават със съдържаща мазнини храна на здрави възрастни. Средното геометрично съотношение по метода на най-малките квадрати (90% ДИ) за гранулите в сравнение с таблетките е 0,951 (0,839; 1,08) за AUC0-∞ и 0,918 (0,750; 1,12) за Cmax. Ефектът на

храната върху абсорбцията на ивакафтор е подобен за двете лекарствени форми, т.е. таблетки и гранули.

Разпределение Ивакафтор се свързва приблизително 99% с плазмените белтъци, основно с алфа-1-кисел

гликопротеин и албумин. Ивакафтор не се свързва с човешките еритроцити.

След перорално приложение на 150 mg на всеки 12 часа в продължение на 7 дни при здрави доброволци след хранене средният (±SD) привиден обем на разпределение е 353 (122) l.

Биотрансформация

Ивакафтор се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro и in vivo данните показват, че ивакафтор се метаболизира основно чрез CYP3A. M1 и M6 са двата основни метаболита на ивакафтор при хора. M1 притежава приблизително една шеста от мощта на ивакафтор и се счита за фармакологично активен. M6 притежава по-малко от една петдесета от мощта на ивакафтор и не се счита за фармакологично активен.

Елиминиране След перорално приложение основната част от ивакафтор (87,8%) се елиминира с фецеса след

метаболитно преобразуване. На основните метаболити M1 и M6 се пада приблизително 65% от общата елиминирана доза: 22% като M1 и 43% като M6. Има незначителна екскреция с урината на ивакафтор като непроменено изходно вещество. Привидният терминален полуживот е приблизително 12 часа след приложение на единична доза след хранене. Привидният клирънс (CL/F) на ивакафтор е сходен при здрави лица и пациенти с КФ. Средната стойност (±SD) на CL/F за единична доза 150 mg е 17,3 (8,4) l/час при здрави лица.

Линейност/нелинейност Фармакокинетиката на ивакафтор обикновено е линейна по отношение на времето или дозата и варира от 25 mg до 250 mg.

Чернодробно увреждане

След единична доза от 150 mg ивакафтор възрастните пациенти с умерено нарушена чернодробна функция (клас B по Child-Pugh, скор 7 до 9) имат сходна стойност на Cmax на ивакафтор, (средна стойност [±SD] от 735 [331] ng/ml), но приблизително двукратно увеличение на AUC0-∞ на ивакафтор (средна стойност [±SD] от 16 800 [6140] ng*час/ml), в сравнение със здрави лица, съответстващи демографски. Симулации за прогнозиране на експозицията в стационарно състояние на ивакафтор показват, че чрез намаляване на дозата от 150 mg на всеки 12 часа на 150 mg веднъж дневно възрастните с умерено чернодробно увреждане биха имали сравними стойности на Cmin в стационарно състояние с тези, получени с доза от 150 mg на всеки 12 часа при възрастни без чернодробно увреждане. Затова при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане се препоръчва понижена доза от 50 mg веднъж дневно при пациенти на възраст 2 и повече години с телесно тегло под 14 kg и 75 mg веднъж дневно при пациенти с телесно тегло от 14 kg до под 25 kg. Влиянието на леко чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh, скор 5 до 6) върху фармакокинетиката на ивакафтор не е проучвано, но се очаква повишението на AUC0-∞ на ивакафтор, да е по-малко от два пъти. Затова не се налага корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане.

Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child- Pugh, скор 10 до 15), но се очаква експозицията да е по-висока, отколкото при пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане. Затова употребата на ивакафтор при пациенти с тежко чернодробно увреждане не се препоръчва, освен ако ползите не надвишават рисковете. В такива случаи началната доза трябва да бъде както се препоръчва по-горе, но да се прилага през ден. Дозовите интервали трябва да бъдат променени според клиничния отговор и поносимостта (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане Не са провеждани фармакокинетични проучвания с ивакафтор при пациенти с бъбречно

увреждане. При едно фармакокинетично проучване при хора има минимално елиминиране на ивакафтор и неговите метаболити в урината (само 6,6% от общата радиоактивност се открива в урината). Има незначителна екскреция с урината на ивакафтор като непроменено изходно вещество (по-малко от 0,01% след единична перорална доза от 500 mg). Затова не се препоръчва корекция на дозата при леко и умерено тежко бъбречно увреждане. Препоръчва се обаче повишено внимание при приложение на ивакафтор на пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-нисък или равен на 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.4).

Педиатрична популация Прогнозираната експозиция на ивакафтор, основаваща се на наблюдаваните концентрации на

ивакафтор при проучвания фаза 2 и фаза 3, определена с използване на популационен ФК анализ, е представена по възрастови групи в Таблица 6. Експозициите при възрастовата група 6 до 11 години са прогнози на базата на симулации от популационния ФК модел, като са използвани данните, получени за тази възрастова група.

Таблица 6. Средна (SD) експозиция на ивакафтор по възрастови групи

Възрастова група

Доза

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss

 

 

 

(ng*час/ml)

2- до 5-годишни

50 mg на всеки 12 часа

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2- до 5-годишни

75 mg на всеки 12 часа

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg до <25 kg)

 

 

 

6- до 11-годишни

75 mg на всеки 12 часа

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg до <25 kg)

 

 

 

6- до 11-годишни

150 mg на всеки 12 часа

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12- до 17-годишни

150 mg на всеки 12 часа

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Възрастни (≥18-годишни)

150 mg на всеки 12 часа

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Предклинични данни за безопасност

При неклиничните проучвания ефекти са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно по-големи от максималната експозиция при хора, което показва малко практическо значение за клиничното приложение.

Ивакафтор води до зависим от концентрацията инхибиторен ефект върху остатъчните потоци

на hERG (човешки ether-a-go-go related ген), с IC15 на 5,5 µM, което е сравнимо с Cmax (5,0 µM) на ивакафтор при терапевтичните дози. Не се наблюдава обаче индуцирано от ивакафтор

удължаване на QT интервала при телеметрично проучване при кучета с единични дози до 60 mg/kg или при измервания на ЕКГ от проучвания при многократно прилагане с

продължителност до 1 година при дозовото ниво 60 mg/kg/ден при кучета (Cmax след 365 дни = 36,2 до 47,6 μM). Ивакафтор води до свързано с дозата, но временно повишение на параметрите на кръвното налягане при кучета при единични перорални дози до 60 mg/kg.

Ивакафтор не предизвиква репродуктивна системна токсичност при мъжки и женски плъхове съответно при дози от 200 и 100 mg/kg/ден. При женски животни дозировки над тези са свързани с понижение на индекса на общия фертилитет, броя на бременностите, броя на жълтите тела и на имплатанционните места, както и промени в естралния цикъл. При мъжки животни се наблюдават леки понижения на теглото на семенните мехурчета.

Ивакафтор не е тератогенен, когато се прилага перорално на бременни плъхове и зайци по време на стадия на органогенеза от феталното развитие, респективно при дози, водещи до

експозиции съответно приблизително 5 пъти (въз основа на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити) и 11 пъти (въз основа на AUC за ивакафтор) над експозицията на МПДХ при хора. При токсични дози за майката при плъхове ивакафтор води до понижения на феталното телесно тегло и повишение в честотата на цервикални ребра, хипопластични ребра, вълнообразни ребра и дефекти на стернума, включително срастване. Значението на тези резултати при хората не е известно.

Ивакафтор не причинява дефекти на развитието в поколението на бременни плъхове, които са получавали перорални дози от 100 mg/kg/ден от забременяването до раждането и отбиването. Дозировки над тази водят до намаление на преживяемостта и индексите за лактация, съответно 92% и 98%, както и до намаление на телесното тегло на малките.

Находки на катаракта се наблюдават при ювенилни плъхове, третирани след раждането от Ден 7-ми до 35-ти при дозови нива от 10 mg/kg/ден и по-високи (водещи до експозиции 0,22 пъти над експозицията при хора при МПДХ на базата на системната експозиция на ивакафтор и неговите основни метаболити). Тази находка не е наблюдавана при фетуси, получени от плъхове майки, третирани в гестационни Дни от 7-ми до 17-ти, при малки с експозиция до известна степен чрез погълнатото мляко до Ден 20-ти след раждането, при

7-седмични плъхове или при 4- до 5-месечни кучета. Потенциалната значимост на тези находки при хората е неизвестна.

Двугодишни проучвания при мишки и плъхове за оценка на карциногенния потенциал на ивакафтор показват, че ивакафтор не е карциногенен при нито един от тези видове. Плазмените експозиции на ивакафтор при мъжки и женски мишки в некарциногенна дозировка

(200 mg/kg/ден, най-високата изследвана дозировка), са съответно приблизително 4 и 7 пъти по- високи от експозицията, измерена при хора, след терапия с ивакафтор, и най-малко съответно 1,2 и 2,4 пъти по-високи по отношение на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити. Плазмените експозиции на ивакафтор при мъжки и женски плъхове в неканцерогенна дозировка (50 mg/kg/ден, най-високата изследвана дозировка) са съответно приблизително 16 и 29 пъти по-високи от експозицията, измерена при хора след терапия с ивакафтор, и съответно 6 и 9 пъти по-високи по отношение на сумарните стойности на AUC за ивакафтор и неговите основни метаболити.

Ивакафтор не показва генотоксичност при стандартния набор от тестове in vitro и in vivo.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Силициев диоксид, колоиден Кроскармелоза натрий Хипромелозен ацетат сукцинат Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Манитол Захароза

Натриев лаурилсулфат

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

2 години.

Доказано е, че след като се смеси, сместа е стабилна в продължение на един час.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30ºC.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Гранулите са опаковани в саше от биаксиално ориентиран полиетилен терефталат/полиетилен/фолио /полиетилен (BOPET/PE/Foil/PE).

Опаковка от 56 сашета (съдържа 4 индивидуални карти тип „портфейл“, всяка с по 14 сашета)

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street

London W2 6BD

Обединено кралство Тел.: +44 (0) 1923 437672

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/782/003-004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 юли 2012 г. Дата на последно подновяване:

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта