Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – кратка характеристика на продукта - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоKanuma
ATC кодA16
Веществоsebelipase alfa
ПроизводителAlexion Europe SAS

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

KANUMA 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml концентрат съдържа 2 mg себелипаза алфа (sebelipase alfa)*. Всеки флакон 10 ml съдържа 20 mg себелипаза алфа.

*Себелипаза алфа се произвежда в белтък на яйце от трансгенни птици от рода Gallus чрез рекомбинантна ДНК (рДНК) технология.

Помощно вещество с известно действие: Всеки флакон съдържа 33 mg натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Прозрачен до леко опалесцентен, безцветен до леко оцветен разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

KANUMA е показан за дългосрочна ензимна заместителна терапия (ЕЗТ) при пациенти от всички възрасти с дефицит на лизозомна кисела липаза (lysosomal acid lipase, LAL).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с KANUMA трябва да се провежда под наблюдението на медицински специалист, с опит в лечението на пациенти с LAL дефицит, други метаболитни нарушения или хронични чернодробни заболявания. KANUMA трябва да се прилага от обучен медицински специалист, който може да овладява спешни медицински случаи.

Дозировка

Важно е лечение да се започне възможно най-скоро след поставяне на диагноза LAL дефицит.

За указания относно превантивните мерки и наблюдението на реакциите на свръхчувствителност вижте точка 4.4. След възникване на реакция на свръхчувствителност трябва да се обмисли подходяща премедикация в съответствие със стандартните медицински грижи (вж. точка 4.4).

Кърмачета (на възраст < 6 месеца)

Препоръчителната начална доза при кърмачета (на възраст < 6 месеца) с бързо прогресиращ LAL дефицит е 1 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия веднъж седмично. Увеличаване на дозата до 3 mg/kg веднъж седмично трябва да се прецени на базата на клиничния отговор.

Деца и възрастни

Препоръчителната доза при деца и възрастни, които нямат бързо прогресиращ LAL дефицит преди 6-месечна възраст, е 1 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия през една седмица.

Специални популации

Бъбречно или чернодробно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане въз основа на известните към момента данни за фармакокинетиката и фармакодинамиката на себелипаза алфа. Вижте точка 5.2.

Педиатрична популация

Приложение на KANUMA при кърмачета с потвърдена полиорганна недостатъчност трябва да бъде по преценка на лекуващия лекар.

Пациенти с наднормено тегло

Безопасността и ефикасността на KANUMA при пациенти с наднормено тегло не са оценени докрай и поради това, към момента не могат да се препоръчат алтернативни схеми на прилагане за тези пациенти.

Старческа популация (65 години)

Безопасността и ефикасността на KANUMA при пациенти на възраст над 65 години не са оценявани и за тези пациенти не могат да се препоръчат алтернативни схеми на прилагане. Вижте точка 5.1.

Начин на приложение

KANUMA е само за интравенозно приложение.

Общият обем на инфузията трябва да се приложи в продължение на приблизително 2 часа. 1-часова инфузия може да се обмисли, след като се установи поносимостта на пациента. Периодът на инфузия може да се удължи в случай на повишение на дозата.

KANUMA трябва да се прилага през 0,2 μm филтър (вж. точка 6.6).

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Животозастрашаваща свръхчувствителност (анафилактична реакция) към активното вещество, когато опитите за възобновяване на приложението са неуспешни, или към яйца, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, при пациенти,

лекувани със себелипаза алфа; вж. точка 4.8. Поради това трябва да има подходяща медицинска помощ в готовност, когато се прилага себелипаза алфа. Ако възникнат тежки реакции, инфузията на себелипаза алфа трябва незабавно да се спре и да се започне подходящо лечение. Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от повторно прилагане на себелипаза алфа след тежка реакция.

След първата инфузия на себелипаза алфа, включително първата инфузия след повишение на дозата, пациентите трябва да се наблюдават в продължение на 1 час, за да се следи за всякакви признаци или симптоми на анафилаксия или тежка реакция на свръхчувствителност.

Лечението на реакциите на свръхчувствителност може да включва временно прекъсване на инфузията, намаляване на скоростта на инфузия и/или лечение с антихистамини, антипиретици и/или кортикостероиди. При пациенти, които са получили алергични реакции по време на инфузия, повторното прилагане трябва да се извършва с повишено внимание. Ако бъде прекъсната, инфузията може да се възобнови с по-ниска скорост, като се увеличава според поносимостта. Премедикацията с антипиретици и/или антихистамини може да предотврати следващи реакции в случаите, при които се е наложило симптоматично лечение.

В случаи на тежки реакции към инфузията и в случаи на липса или загуба на ефект, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на антитела.

Този лекарствен продукт може да съдържа следи от яйчен протеин. Пациенти, които имат известни алергии към яйца, са били изключвани от клиничните проучвания (вж. точка 4.3).

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа 33 mg натрий на флакон и се прилага в инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) (вж. точка 6.6). Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия. Тъй като себелипаза алфа представлява рекомбинантен човешки протеин, той е малко вероятен кандидат за лекарствени взаимодействия, медиирани от цитохром P450 или други взаимодействия от типа „лекарство- лекарство“.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват данни от употребата на себелипаза алфа при бременни жени. Проучванията при

животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на себелипаза алфа по време на бременност.

Кърмене Липсват данни от проучвания при кърмещи жени. Не е известно дали себелипаза алфа се

екскретира в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със себелипаза алфа, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Липсват клинични данни за ефектите на себелипаза алфа върху фертилитета. Проучванията при

животни не показват данни за нарушен фертилитет (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

KANUMA не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-сериозните нежелани реакции, възникнали при 3% от пациентите в клинични проучвания,

са били признаци и симптоми, съответстващи на анафилаксия. Признаците и симптомите са включвали дискомфорт в гърдите, конюнктивална инекция, диспнея, генерализиран и сърбящ обрив, хиперемия, лек оток на клепачите, ринорея, тежък респираторен дистрес, тахикардия, тахипнея и уртикария.

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид Данните в таблица 1 описват нежелани реакции, съобщени при кърмачета, които са получавали

KANUMA в клинични проучвания в дози до 3 mg/kg седмично. Данните в таблица 2 описват нежелани реакции, съобщени при деца и възрастни пациенти, които са получавали себелипаза алфа в клинични проучвания в доза 1 mg/kg през една седмица.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота. Честотите са определени в съответствие със следната конвенция: много чести (1/10); чести (1/100 до < 1/10), нечести

(1/1 000 до < 1/100), редки (1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите според честотата, нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тежестта им.

Таблица 1: Нежелани реакции, съобщавани при кърмачетав, получаващи KANUMA

Системо-органен клас по MedDRA

Честотаа

Предпочитан термин по MedDRA

Нарушения на имунната система

Много чести

Едем на клепача

 

 

 

Психични нарушения

Много чести

Ажитацияб, раздразнителностб

Нарушения на нервната система

Много чести

Хипотония

 

 

 

Сърдечни нарушения

Много чести

Тахикардияб

Съдови нарушения

Много чести

Хипертония, бледостб

Респираторни, гръдни и

Много чести

Респираторен дистрес, хрипове,

кашлица, ринит, назална конгестия,

медиастинални нарушения

 

кихане

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Диария, гастроезофагеален рефлукс,

повдигане, повръщанеб

Нарушения на кожата и подкожната

Много чести

Уртикарияб, обривб, екземаб,

тъкан

пруритус, макулопапулозен обрив

 

Общи нарушения и ефекти на мястото

Много чести

Втрисане, хипертермия, пирексияб,

на приложение

едем

 

 

 

Повишена телесна температура,

 

 

понижена кислородна сатурация,

Изследвания

Много чести

повишено кръвно налягане,

 

 

повишена сърдечна честота,

 

 

повишена дихателна честота

а Много чести = Съобщени при 1 пациент, получаващ KANUMA

б Съобщени при 2 пациенти, получаващи KANUMA в Възраст при първа доза: 1 до 6 месеца.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщавани при деца и възрастниг, получаващи

KANUMA

Системо-органен клас по MedDRA

Честотаа

Предпочитан термин по MedDRA

Инфекции и инфестации

Чести

Инфекции на пикочните пътища

 

 

 

Нарушения на имунната система

Чести

Анафилактична реакция, едем на

клепача

 

 

Нарушения на метаболизма и

Чести

Преходна хиперхолестеролемия,

храненето

преходна хипертриглицеридемия

 

Психични нарушения

Чести

Тревожноств, инсомния

Нарушения на нервната система

Чести

Замайване

 

 

 

Сърдечни нарушения

Чести

Тахикардия

 

 

 

Съдови нарушения

Чести

Хиперемияд, хипотония

Респираторни, гръдни и

Чести

Ларингеален едемд, диспнеяб,в,д,

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Диарияб,д, болка в коремаб,д,

подуване на корема, гаденеб д

Нарушения на кожата и подкожната

Чести

Уртикария, обривв,д (включително

папулозен обрив и сърбящ обрив),

тъкан

 

пруритусд, екземад

Нарушения на възпроизводителната

Чести

Менорагия

система и гърдата

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото

Чести

Втрисане, дискомфорт в гърдитев,д,

едем, умора, индурация на мястото

на приложение

 

на инфузия, пирексия

 

 

Изследвания

Чести

Повишена телесна температураб,в

Наранявания, отравяния и

 

Реакция, свързана с инфузиятав

усложнения, възникнали в резултат на

Чести

интервенции

 

 

а Чести = Съобщени при ≥ 1 пациент, получаващ KANUMA

бСъобщени със същата честота при пациенти, получаващи KANUMA или плацебо, или по- често при пациенти, получаващи плацебо, по време на двойнослепия период на LAL-CL02

вСъобщени като част от нежелана реакция при един пациент, получаващ KANUMA в LAL-CL02

г Възраст при първа доза: 4 до 58 години.

д Съобщени при ≥ 2-ма пациенти, получаващи KANUMA

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Свръхчувствителност

Трима от 106 (3%) пациенти, лекувани с KANUMA в клинични проучвания, включително 1 от 14 (7%) кърмачета и 2 от 92 (2%) деца и възрастни, са получили признаци и симптоми, съответстващи на анафилаксия. Анафилаксия е възникнала по време на инфузията 1 година след започване на лечението.

В клинични проучвания 21 от 106 (20%) пациенти, лекувани с KANUMA, включително 9 от 14 (64%) кърмачета и 12 от 92 (13%) деца и възрастни, са получили признаци и симптоми, които съответстват на реакция на свръхчувствителност, или може да са свързани с такава. Тези съобщени признаци и симптоми, възникващи при двама или повече пациенти, са включвали болка в корема, ажитация, втрисане, диария, екзема, хипертония, раздразнителност, ларингеален едем, гадене, едем, бледост, пруритус, пирексия/повишена телесна температура, обрив, тахикардия, уртикария и повръщане. Болшинството реакции са възникнали по време на инфузията или в рамките на 4 часа след завършването й.

Преходна хиперлипидемия

В съответствие с известния механизъм на действие на продукта, след започване на лечението е наблюдавано асимптоматично увеличение на циркулиращите холестерол и триглицериди. Като цяло, това увеличение е възникнало в рамките на първите 2 до 4 седмици и се е подобрило в рамките на следващите 8 седмици на лечение. Вижте точка 5.1.

Имуногенност

Пациенти са развили антитела срещу лекарството, себелипаза алфа (anti-drug antibodies, ADA). Въз основа на ограничени данни, които са налични към момента, развитието на ADA изглежда, че се появява по-често при кърмачета.

ВLAL-CL03, 4 от 7 оценяеми кърмачета (57%) са развили ADA по време на лечение с KANUMA. В момента на първоначален положителен резултат за ADA, 3-ма пациенти са получавали доза 1 mg/kg веднъж седмично и 1 пациент е получавал доза 3 mg/kg веднъж седмично. При повечето пациенти, при които се развиват ADA, това се наблюдава в рамките на първите 2 месеца от експозицията. Титрите на ADA са намалели до неоткриваеми нива по време на продължаващото лечение при 3-ма от 4-ма пациенти. За двама пациенти е било установено, че са с положителни резултати за антитела, които инхибират in vitro ензимната активност и поемането на ензима от клетките. В едно отделно проучване при кърмачета, един от пет оценяеми пациенти са развили антитела, които инхибират in vitro ензимната активност и ъптейка на ензима от клетките.

ВLAL-CL02, 5 от 35 оценяеми деца и възрастни (14%), при които е прилаган KANUMA по време на 20-седмичния двойносляп период на проучването, са развили ADA. Всички пациенти са получавали 1 mg/kg през една седмица. При пациентите, които са развили ADA, това се наблюдава в рамките на първите 3 месеца от експозицията. Титрите на ADA са намалели до неоткриваеми нива по време на продължаващото лечение при всички пациенти. Двама пациенти са имали положителен резултат само в една времева точка. Няма пациенти, развили антитела, които са инхибирали in vitro ензимната активност, а един пациент е развил антитела, които инхибират поемането на ензима от клетките in vitro.

Връзката между развитието на ADA към себелипаза алфа и понижението на терапевтичния ефект или възникването на нежелани реакции не е определена.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В клинични проучвания са изследвани дози на себелипаза алфа до 5 mg/kg веднъж седмично и не са открити специфични признаци или симптоми след по-високите дози. За лечение на нежелани лекарствени реакции вижте точки 4.4 и 4.8.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, ензими; ATC код: все още не е определен

Дефицит на лизозомна кисела липаза (LAL)

Дефицитът на LAL е рядко заболяване, свързано със значителна заболеваемост и смъртност, което засяга лица от детска до зряла възраст. Дефицитът на LAL при кърмачета представлява спешно медицинско състояние с бързо прогресиране на заболяването в рамките на седмици, което обикновено е с фатален изход в рамките на първите 6 месеца от живота. Дефицитът на LAL е автозомно рецесивно лизозомно нарушение на натрупването, което се характеризира с генетичен дефект, водещ до подчертано намаление или загуба на активност на ензима лизозомна кисела липаза (LAL).

Дефицитът на активност на ензима LAL води до лизозомно натрупване на холестерилови естери и триглицериди. В черния дроб това натрупване води до хепатомегалия, натрупване на липиди в клетките на черния дроб, повишение на трансаминазите, показващо хронично чернодробно увреждане, и прогресия до фиброза, цироза, както и усложнения на терминалната чернодробнa недостатъчност. В слезката, дефицитът на LAL води до спленомегалия, анемия и тромбоцитопения. Натрупването на липиди в чревните стени води до малабсорбция и липса на растеж. Дислипидемията често се характеризира с повишени нива на LDL и триглицериди, както и ниски нива на HDL, свързани с натрупване на липиди в черния дроб и повишение на трансаминазите. В допълнение към чернодробното заболяване, при пациентите с LAL дефицит има повишен риск от сърдечно-съдово заболяване и ускорена атеросклероза.

Механизъм на действие

Себелипаза алфа е рекомбинантна човешка лизозомна кисела липаза (recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL).

Себелипаза алфа се свързва с рецепторите на клетъчната повърхност посредством гликани, експресирани върху протеина, и впоследствие се интернализира в лизозомите. Себелипаза алфа катализира лизозомната хидролиза на холестерилови естери и триглицериди до свободен холестерол, глицерол и свободни мастни киселини. Заместването на активността на ензима LAL води до намаление на липидите в черния дроб и трансаминазите, и дава възможност за метаболизиране на холестериловите естери и триглицеридите в лизозомите, водещо до понижение на холестерола в липопротеините с ниска плътност (low-density lipoprotein, LDL) и

липопротеините с невисока плътност (non-high-density lipoprotein lipoprotein, не-HDL),

триглицеридите и до повишение на HDL-холестерола. Като резултат от намаление на субстрата в червата се получава подобрение на растежа.

Клинични проучвания

Кърмачета, страдащи от LAL дефицит

LAL-CL03 е многоцентрово, открито проучване на KANUMA с едно рамо при 9 пациенти с LAL дефицит с липса на растеж или други данни за бързо прогресиращо заболяване преди 6- месечна възраст. Пациентите са имали и бързо прогресиращо чернодробно заболяване и тежка хепатоспленомегалия. Възрастовият диапазон при включването в проучването е бил 1-6 месеца. Пациентите са получавали себелипаза алфа в доза 0,35 mg/kg веднъж седмично за първите

2 седмици, а след това - 1 mg/kg веднъж седмично. Въз основа на клиничния отговор, увеличение на дозата до 3 mg/kg веднъж седмично е направено след период от 1 месец до

20 месеца след започване на лечение с 1 mg/kg. Позволено е било допълнително увеличение на дозата до 5 mg/kg веднъж седмично.

Ефикасността е оценена чрез сравняване на опита по отношение на преживяемостта при пациенти, лекувани с KANUMA, които са преживели след 12-месечна възраст в LAL-CL03 с историческа кохорта от нелекувани кърмачета, страдащи от LAL дефицит, с подобни клинични характеристики. В LAL-CL03 6 от 9 кърмачета, лекувани с KANUMA, са преживели след

12 месеца (67% 12-месечна преживяемост, 95% CI: 30% до 93%). При продължаващо лечение след 12-месечна възраст, допълнително 1 пациент е починал на възраст 15 месеца. В историческата кохорта 0 от 21 кърмачета са преживели след 8-месечна възраст (0% 12-месечна преживяемост, 95% CI: 0% до 16%).

KANUMA в дози до 1 mg/kg веднъж седмично е довел до подобрения на нивата на аланин аминотрансфераза (АЛАТ) и аспартат аминотрансфераза (АСАТ) и до повишаване на теглото в рамките на първите няколко седмици от лечението. От изходното ниво до седмица 48 средните понижения на АЛАТ и АСАТ са били съответно -34,0 U/l и -44,5 U/l. Повишение на дозата до 3 mg/kg веднъж седмично е било свързано с допълнителни подобрения в повишаването на теглото, лимфаденопатията и серумния албумин. От изходното ниво до седмица 48, средният процентил „тегло за възраст“ се е подобрил от 12,74% на 29,83%, а средните нива на серумния албумин са се повишили от 26,7 g/l на 38,7 g/l.

Едно кърмаче е било лекувано с 5 mg/kg веднъж седмично в LAL-CL03; няма съобщения за нови нежелани реакции при тази доза. При отсъствието на повече клинични данни, тази доза не се препоръчва.

Деца и възрастни с LAL дефицит

LAL-CL02 е многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 66 деца и възрастни с LAL дефицит. Пациентите са били рандомизирани да получават KANUMA в доза 1 mg/kg (n = 36) или плацебо (n = 30) през една седмица, в продължение на 20 седмици в периода на двойносляпо лечение. Възрастовият диапазон при рандомизиране е бил 4 - 58 години (71% са били на възраст < 18 години). За включване в проучването пациентите е

трябвало да имат нива на АЛАТ ≥1,5 X горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN). Болшинството от пациентите (58%) са имали LDL-холестерол > 190 mg/dl при включване в проучването, а 24% от пациентите с LDL-холестерол > 190 mg/dl са били на лечение с лекарствени продукти, намаляващи липидите. От 32-мата пациенти, на които е била направена чернодробна биопсия при включване в проучването, 100% са имали фиброза, а 31% - цироза. Възрастовият диапазон на пациентите с доказана чрез биопсия цироза е бил 4 - 21 години.

Оценени са следните крайни точки: нормализиране на АЛАТ, понижение на LDL-холестерола, понижение на не-HDL-холестерола, нормализиране на АСАТ, понижение на триглицеридите, повишение на HDL-холестерола, понижение на съдържанието на липиди в черния дроб, оценено чрез образно изследване с мултиехо градиентен ядрено-магнитен резонанс (multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging, MEGE-MRI) и подобрение на чернодробната стеатоза,

измерена чрез морфометрия.

Статистически значимо подобрение в няколко крайни точки е наблюдавано в групата на лечение със себелипаза алфа, в сравнение с групата на плацебо, при завършването на 20- седмичния двойносляп период от проучването, както е показано в таблица 3. Абсолютното намаление на нивото на АЛАТ е било -57,9 U/l (-53%) в групата на лечение със себелипаза алфа и -6,7 U/l (-6%) в групата на плацебо.

Таблица 3: Първични и вторични крайни точки за ефикасност в LAL-CL02

Крайна точка

KANUMA

Плацебо

P-

(n=36)

(n=30)

стойностг

Първична крайна точка

 

 

 

Нормализиране на АЛАТа

31%

7%

0,0271

Вторични крайни точки

 

 

 

 

 

 

 

LDL-холестерол, средна промяна в % от изходното

-28%

-6%

< 0,0001

ниво

 

 

 

не-HDL-холестерол, средна промяна в % от

-28%

-7%

< 0,0001

изходното ниво

 

 

 

Нормализиране на АСАТб

42%

3%

0,0003

Триглицериди, средна промяна в % от изходно ниво

-25%

-11%

0,0375

 

 

 

 

HDL-холестерол, средна промяна в % от изходното

20%

-0,3%

< 0,0001

ниво

 

 

 

Съдържание на мазнини в черния дроб в, средна

-32%

-4%

< 0,0001

промяна в % от изходното ниво

 

 

 

аПроцент пациенти, постигнали нормализиране, определено като 34 или 43 U/l, в зависимост от възрастта и пола.

бПроцент пациенти, постигнали нормализиране, определено като 34-59 U/l, в зависимост от възрастта и пола. Оценен при пациенти с абнормни стойности на изходното ниво (n = 36 за

KANUMA; n = 29 за плацебо).

в Оценен при пациенти, изследвани чрез MEGE-MRI (n = 32 за KANUMA; n = 25 за плацебо).

гP-стойностите са получени от тест за точност на Fisher за крайни точки на нормализиране и тест на ранговите суми на Wilcoxon за всички други крайни точки.

Двойки чернодробни биопсии на изходно ниво и седмица 20 са били налични при една подгрупа пациенти (n = 26). От пациентите с двойки чернодробни биопсии 63% (10/16) от пациентите, лекувани с KANUMA, са имали подобрение на чернодробната стеатоза (най-малко

≥ 5% намаление), измерено чрез морфометрия, в сравнение с 40% (4/10) от пациентите, приемали плацебо. Тази разлика не е била статистически значима.

Открит период

Шестдесет и пет от 66 пациенти са се включили през открития период на лечение (до 130 седмици) при доза на KANUMA 1 mg/kg през една седмица. При пациенти, които са

получавали KANUMA по време на двойнослепия период, понижението на нивата на АЛАТ по време на първите 20 седмици от лечението се е поддържало и са били наблюдавани по- нататъшни подобрения на липидните показатели, включително на нивата на LDL-холестерол, и HDL-холестерол. Четирима (4) от 65 пациенти в открития период на лечение са били подложени на повишение на дозата до 3 mg/kg през една седмица, на база на клиничния отговор.

Пациентите, приемали плацебо, са имали трайно повишена серумна трансаминаза и абнормни нива на серумни липиди по време на двойнослепия период. Започването на лечение с KANUMA по време на открития период на лечение е довело до бързо подобрение на нивата на АЛАТ и на липидните показатели, включително на нивата на LDL-холестерол и HDL-холестерол, съответстващи на наблюденията при пациентите, лекувани с KANUMA по време на двойнослепия период,

В отделно открито проучване (LAL-CL01/LAL-CL04) при възрастни пациенти с LAL дефицит, подобренията на нивата на серумната трансаминаза и на липидите са се задържали през 104- седмичния период на лечение.

Педиатрична популация Петдесет и шест от 84 пациенти (67%), които са получавали себелипаза алфа по време на

клинични проучвания (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 и LAL-CL03), са били в педиатричната и юношеската възрастови групи (от 1 месец до 18 години).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с KANUMA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при LAL дефицит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Регистър за дефицит на LAL

Медицинските или здравните специалисти се насърчават да участват и да записват всички пациенти, диагностицирани с LAL дефицит, в регистъра за LAL дефицит.

5.2Фармакокинетични свойства

Деца и възрастни Фармакокинетиката на себелипаза алфа при деца и възрастни е определена с помощта на

популационен фармакокинетичен анализ на 65 пациенти с LAL дефицит, които са получавали интравенозни инфузии на KANUMA в доза 1 mg/kg през една седмица в LAL-CL02. Двадесет и четири пациенти са били на възраст 4 - 11 години, 23 са били на възраст 12 - 17 години, а 18 са

били на възраст ≥18 години (таблица 4). Въз основа на некомпартиментен анализ на данни при възрастни пациенти (LAL-CL01/LAL-CL-04), фармакокинетиката на себелипаза алфа се е оказала нелинейна, с по-голямо от пропорционалното на дозата увеличение на експозицията, наблюдавано между дозите от 1 и 3 mg/kg. Не е наблюдавано кумулиране при 1 mg/kg (веднъж седмично или през една седмица) или 3 mg/kg веднъж седмично.

Таблица 4: Средни популационни фармакокинетични показатели

 

 

Проучване LAL-CL02 – деца и възрастни

 

 

 

 

1 mg/kg през една седмица

 

 

Фармакокинети

възраст 4 - 11 години

 

възраст 12 - 17

 

възраст ≥ 18 години

n=24

 

години

 

n=18

чен показател

 

 

 

 

 

n=23

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица

Седмица 2

 

Седмица

Седмица 2

 

Седмица

Седмица 2

 

2*

 

2*

 

2*

AUCss (ng∙час/ml)

1133,8

941,6

 

1436,4

1453,6

 

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

 

736,4

783,6

 

1076,9

957,0

Tmax (часа)

1,2

1,3

 

1,2

1,1

 

1,4

1,3

CL (l/час)

28,8

31,1

 

35,1

37,4

 

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

 

5,0

5,4

 

5,5

5,3

T1/2 (часа)

0,1

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

0,1

* Седмица 22 за пациенти на плацебо, нулирана като Седмица 0, т.е. първа седмица на активно

лечение.

AUCss = Площ под кривата плазмена концентрация/време в стационарно състояние Cmax = Максимална концентрация

Tmax = Време до достигане на максимална концентрация CL = Клирънс

Vc = Централен обем на разпределение T1/2 = Полуживот

Кърмачета (< 6-месечна възраст)

В LAL-CL03 себелипаза алфа се елиминира от системната циркулация с медиана на T1/2 от 0,1 часа (диапазон: 0,1 - 0,2) при дозата 3 mg/kg веднъж седмично (n=4). Разликата в експозициите на себелипаза алфа между групите за прием на 0,35 mg/kg веднъж седмично и

3 mg/kg веднъж седмично, е била повече от пропорционална на дозата, с 8,6-кратно увеличение на дозата, водещо до 9,6-кратно увеличение на експозицията по отношение на AUC и 10,0- кратно увеличение по отношение на Cmax.

Линейност/нелинейност Въз основата на тези данни, фармакокинетиката на себелипаза алфа се е оказала нелинейна, с

по-голямо от пропорционалното на дозата увеличение в експозицията, наблюдавано между дозите от 1 и 3 mg/kg.

Специални популации По време на ковариационния анализ на популационния фармакокинетичен модел за себелипаза

алфа е установено, че възрастта, телесното тегло и полът не оказват съществено влияние върху CL и Vc на себелипаза алфа. Себелипаза алфа не е изследвана при пациенти на възраст от 2 до 4 години или пациенти на възраст 65 или повече години.

Има ограничена информация за фармакокинетиката на себелипаза алфа при пациенти, които не принадлежат към бялата раса.

Себелипаза алфа е протеин и се очаква да се разгражда метаболитно чрез пептидна хидролиза. В резултат на това, нарушената чернодробна функция не се очаква да засегне фармакокинетиката на себелипаза алфа. Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бъбречното елиминиране на себелипаза алфа се счита за второстепенен път на клирънс. Липсват данни при пациенти с бъбречно увреждане.

Има ограничени данни за въздействието на антителата срещу лекарството, върху фармакокинетиката на себелипаза алфа.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане при плъхове и маймуни, или за фертилитета, ембриофеталното и пери- и постнаталното развитие при плъхове и зайци. Проучванията за хронична токсичност при млади дългоопашати макаци не са показали токсичност при дози до 3 пъти по-високи от препоръчителната доза при кърмачета и 10 пъти по-високи от препоръчителната доза при възрастни/деца. Не са били наблюдавани нежелани находки при проучвания за ембриофеталното развитие при плъхове и зайци, в дози до най-малко 10 пъти по-високи от препоръчителната доза при възрастни/деца, и в проучвания за фертилитета и пери- и постнаталното развитие при плъхове, в дози до 10 пъти по-високи от препоръчителната дозата при възрастни/деца.

Проучвания за оценка на мутагенния и карциногенен потенциал на себелипаза алфа не са провеждани.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Тринатриев цитрат дихидрат Лимонена киселина монохидрат Човешки серумен албумин Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

Неотворени флакони: 2 години.

След разреждане: Доказана е химическа и физична стабилност по време на употреба за период до 24 часа при 2 °C до 8 °C или до 12 часа при под 25 °C.

От микробиологична гледна точка, разреденият разтвор трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба на разтвора са отговорност на потребителя и нормално не трябва да превишават 24 часа при 2 °C до 8 °C, или до 12 часа при под 25 °C, освен ако разреждането е направено при контролирани и одобрени асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Прозрачен стъклен флакон (тип I) със запушалка от силиконизирана бутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 10 ml концентрат.

Вид опаковка: 1 флакон

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Всеки флакон KANUMA е само за еднократна употреба. KANUMA трябва да се разреди с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), като се използва асептична техника. Разреденият разтвор трябва да се прилага на пациенти, като се използва инфузионна система с ниско свързване на протеини, оборудван с филтър с ниско свързване на протеини 0,2 μm, с площ на повърхността по-голяма от 4,5 cm2, с цел предотвратяване на запушване на филтъра.

Подготовка на инфузията със себелипаза алфа

KANUMA трябва да се подготви и използва в съответствие със следните стъпки. Трябва да се използва асептична техника.

a.Трябва да се определи броят на флаконите, които трябва да се разредят за инфузията, въз основа на теглото и предписаната доза за пациента.

b.Препоръчва се флаконите с KANUMA да се оставят да достигнат температура между 15 ºC и 25 ºC преди разтваряне, за да се сведе до минимум възможността за образуване на частици от протеина себелипаза алфа в разтвора. Флаконите не трябва да се оставят извън хладилника за повече от 24 часа преди разреждане за инфузия. Флаконите не трябва да се замразяват, нагряват или поставят в микровълнова печка, и трябва да се предпазват от светлина.

c.Флаконите не трябва да се разклащат. Преди разреждане, разтворът във флаконите трябва да се огледа; разтворът трябва да бъде бистър до леко опалесцентен, безцветен до леко оцветен (жълт). Поради протеинния характер на продукта, може да има лека флокулация (напр. тънки полупрозрачни фибри) в разтвора във флакона и той да е приемлив за употреба.

d.Не използвайте разтвора, ако той е мътен или ако има чужди частици.

e.Бавно трябва да се изтеглят до 10 ml разтвор от всеки флакон и да се разредят с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Вижте Таблица 5 за препоръчителните общи обеми за инфузия според диапазона на теглото. Разтворът трябва да се смеси внимателно и да не се разклаща.

Таблица 5: Препоръчителни обеми за инфузия (доза 1 mg/kg)*

Диапазон на теглото (kg)

Общ обем за инфузия (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Обемът за инфузия трябва да се базира на предписаната доза и трябва да се приготви до финална концентрация на себелипаза алфа 0,1 - 1,5 mg/ml.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

ФРАНЦИЯ

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1033/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

28 август 2015 r.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта