Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Karvezide (irbesartan / hydrochlorothiazide) – кратка характеристика на продукта - C09DA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоKarvezide
ATC кодC09DA04
Веществоirbesartan / hydrochlorothiazide
ПроизводителSanofi-aventis groupe

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Karvezide 150 mg/12,5 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 150 mg ирбесартан (irbesartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 26,65 mg лактоза (като лактоза монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка Таблетки с цвят на праскова, двойно-изпъкнали, с овална форма, с гравирано сърце от едната

страна и числото 2775 от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония.

Тази фиксирана дозова комбинация е показана при възрастни пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано от самостоятелното приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Karvezide може да се приема веднъж дневно, със или без храна.

Може да се препоръча титриране на дозата с отделните съставки (т.е ирбесартан и хидрохлоротиазид).

Когато е клинично подходящо директното преминаване от монотерапия към фиксираните комбинации може да се има предвид следното:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано със самостоятелното приложение на хидрохлоротиазид или ирбесартан 150 mg;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол със самостоятелното приложение на ирбесартан 300 mg или

Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол с Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Не се препоръчва еднократен дневен прием на дози по-високи от

300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид. Когато е необходимо, Karvezide може да бъде прилаган заедно с друг антихипертензивен лекарствен продукт (вж. точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).

Специални популации

Бъбречно увреждане: поради съдържанието на хидрохлоротиазид, Karvezide не се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс < 30 ml/min). При тази група за предпочитане са бримковите, вместо тиазидните диуретици. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Чернодробно увреждане: Karvezide не е показан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при приложението на тиазиди при пациенти с увредена чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Старческа възраст: не се налага коригиране на дозата на Karvezide при хора в старческа възраст.

Педиатрична популация: Karvezide не се препоръчва за употреба при деца и юноши, тъй като безопасността и ефикасността не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други производни на сулфонамидите (хидрохлоротиазид е производно на сулфонамидите)

Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6)

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min)

Рефрактерна хипокалиемия, хиперкалцемия

Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза

Едновременното приложение на Karvezide с алискирен-съдътжащи продукти е противопоказано при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хипотония - пациенти с намален вътресъдов обем: Karvezide рядко води до симптоматична хипотония при хипертензивни пациенти без други рискови фактори за хипотония. Симптоматична хипотония може да се очаква при пациенти с недостатъчен обем и/или недостиг на натрий в резултат на интензивна диуретична терапия, диета с ограничен прием на натрий или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди започване на лечението с Karvezide.

Стеноза на бъбречната артерия - Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, в случай, че пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствения функциониращ бъбрек, бъдат лекувани с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти. Въпреки, че това не е документирано при Karvezide, подобен ефект трябва да се очаква.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация: в случай, че Karvezide се прилага при пациенти с увредена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на серумните нива на калий, креатинина и пикочната киселина. Няма опит с приложението на Karvezide при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация. Karvezide не трябва да се прилага при пациенти с тежко бьбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. т. 4.3). Свързана

с тиазидните диуретици азотемия може да се появи при пациенти с увредена бъбречна функция. Не е необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min. Въпреки това, при пациентите с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, но < 60 ml/min), тази фиксирана дозова комбинация трябва да се прилага с повишено внимание.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия..

Чернодробно увреждане: тиазидите трябва да се прилагат с внимание при пациентите с увредена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като малки промени във водно-електролитния баланс може да ускорят появата на чернодробна кома. Няма клиничен опит с Karvezide при пациенти с чернодробно увреждане.

Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия: както и при останалите вазодилататори, необходимо е повишено внимание при пациентите страдащи от аортна стеноза или стеноза на митралната клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Първичен алдостеронизъм: пациентите с първичен алдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин- ангиотензиновата система. Ето защо, не се препоръчва употребата на Karvezide.

Метаболитни и ендокринни ефекти: лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс. При пациентите с диабет, може да е необходима промяна на дозата на инсулина или пероралните хипогликемични средства. Латентният захарен диабет може да стане манифестен по време на лечението с тиазиди.

Повишение на холестерола и нивата на триглицеридите може да бъде свързано с тиазидната диуретична терапия, въпреки че при доза от 12,5 mg съдържаща се в Karvezide, е съобщаван минимален ефект или липса на такъв.

При някои пациенти, приемащи тиазиди, може да настъпи хиперурикемия или да се ускори появата на подагра.

Нарушен електролитен баланс: както при всички пациенти на диуретично лечение, е необходимо периодично проследяване на серумните електролити през определен интервал от време.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид може да доведат до нарушение във водно- електролитния баланс (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителни признаци на водния или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, безпокойство, мускулна болка и крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и нарушения от страна на стомашно-чревния тракт, като гадене или повръщане.

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици е възможно развитието на хипокалиемия, едновременното лечение с ирбесартан може да намали индуцираната от диуретика хипокалиемия. Рискът от хипокалиемия е по-голям при пациентите с чернодробна цироза, при пациентите с форсирана диуреза, при пациентите с неадекватен перорален прием на електролити и при пациентите на съпътстващо лечение с кортикостероиди или АКТХ. Обратно на това, поради съдържанието на ирбесартан в Karvezide е възможна появата на хиперкалиемия,

особено при наличието на бъбречно увреждане и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. При пациентите с повишен риск се препоръчва съответно проследяване на серумния калий. Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий съдържащи заместители на солта трябва да се прилагат внимателно по време на лечението с Karvezide (вж. точка 4.5). Няма данни, че ирбесартан може да намали или предотврати индуцираната от диуретици хипонатриемия. Недостигът на хлориди обикновено е лек и не изисква лечение.

Тиазидите може да понижат екскрецията на калций чрез урината и да доведат да появата на интермитентно и леко повишение на серумния калций при липса на известни нарушения на калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да бъде признак на скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазиди трябва да бъде преустановен преди провеждането на изследвания на функцията на паращитовидните жлези.

Тиазидите са показали повишение на екскрецията на магнезия с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.

Литий: комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Анти-допинг тест: хидрохлоротиазид, съдържащ се в този лекарствен продукт може да доведе до положителен аналитичен резултат при анти-допинг тест.

Общи: при пациентите, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти, повлияващи тази система, е свързано с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.5). Както при останалите антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.

Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид може да настъпят при пациенти с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-характерни при пациентите с такава анамнеза.

Има съобщения за екзацербация или активиране на системен лупус еритематодес при употребата на тиазидни диуретици.

Съобщени са случаи на реакции на фоточуствителност при употреба на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението се прояви реакция на фоточуствителност, препоръчва се лечението да се прекрати. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, препоръчва се изложените на слънце или на изкуствена UVА светлина области да се защитят.

Бременност: лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Лактоза: този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазна недостатъчност на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Остра миопия и вторична остра закритоъгълна глаукома: сулфонамидни лекарствени продукти или производни на сулфонамидните лекарства, могат да причинят реакция на идиосинкразия, водеща до преходна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Макар че хидрохлоротиазид е сулфонамид, досега са докладвани само изолирани случаи на остра закритоъгълна глаукома с хидрохлоротиазид. Симптомите включват остро начало на намалена зрителна острота или очна болка, които обикновено се появяват в рамките на няколко часа до седмици от започване на приема. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на

зрението. Първичното лечение е възможно най-бързо прекратяване на приема на лекарствения продукт. Може да се обсъди необходимостта от незабавно медицинско или хирургично лечение ако вътреочното налягане остане неконтролирано. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилин (вж. точка 4.8).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Други антихипертензивни средства: антихипертензивният ефект на Karvezide може да бъде повишен при едновременна употреба на други антихипертензивни средства. Ирбесартан и хидрохлоротиазид (в дози до 300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид) са прилагани безопасно заедно с други антихипертензивни средства, включително блокери на калциевите канали и бета-адренергични блокери. Предшестващото лечение с висока доза диуретици може да доведе до появата на хиповолемия и риск от хипотония при започване на лечението с ирбесартан със или без тиазидни диуретици, освен ако първо не е коригирана хиповолемията

(вж. точка 4.4).

Продукти, съдържащи алискирен или АСЕ-инхибитори: Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин ангиотензин алдостероновата система (РAAС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж.

точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Литий: докладвано е обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и литиева токсичност при едновременното приложение на литий и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим. Подобни ефекти при ирбесартан са докладвани много рядко. Освен това, тиазидите понижават бъбречният клирънс на литий така, че рискът от литиева токсичност може да бъде повишен при Karvezide. Ето защо, комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е доказано необходима, то се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на литий.

Лекарствени продукти, повлияващи калий: понижаващият съдържанието на калий ефект на хидрохлоротиазид се намалява от калий-съхраняващия ефект на ирбесартан. Освен това, този ефект на хидрохлоротиазид върху серумния калий може да се очаква да бъде потенциран от други лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. други калийуретични диуретици, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий). Обратно на това, въз основа на опита с употребата на други лекарства, повлияващи ренин- ангиотензиновата система, едновременното приложение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други лекарства, които може да повишат серумните нива на калия (напр. хепарин натрий), може да доведе до повишаване на нивата на серумния калий. Препоръчва се съответно проследяване на серумния калий при пациентите с повишен риск (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий: препоръчва се периодично проследяване на серумния калий при приложението на Karvezide с лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий (например, сърдечни гликозиди, антиаритмици).

Нестероидни противовъзпалителни средства: при едновременната употреба на ангиотензин-II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (като селективни COX-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3 g/дневно) и не-селективни НПВС), може да настъпи намаляване на антихипертензивния ефект.

Подобно на ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства може да доведе до повишаване на риска от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за поява на остра бъбречна

недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо нарушение на бъбречната функция. Комбинирането трябва да става с повишено внимание, особено при пациентите в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат съответно хидратирани, като е необходимо проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.

Допълнителна информация относно взаимодействията на ирбесартан: при клинични проучвания, фармакокинетиката на ирбесартан не е повлияна от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизира основно с помощта на CYP2C9 и в по-малка степен чрез глюкорониране. Не са наблюдавани значими фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на ирбесартан с варфарин, който се метаболизира с помощта на CYP2C9. Ефектите на индукторите на CYP2C9 като, рифампицин върху фармакокинетиката на ирбесартан, не са проучени. Фармакокинетиката на дигоксин не се променя при едновременно приложение с ирбесартан.

Допълнителна информация относно взаимодействията на хидрохлоротиазид: при съвместното им приложение, представените по-долу лекарствени продукти може да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Алкохол: може да настъпи потенциране на ортостатична хипотония;

Антидиабетни лекарствени продукти (перорални средства и инсулини): може да е необходимо коригиране на дозата на антидиабетния лекарствен продукт (вж. точка 4.4);

Холестирамин и холестиполови смоли: абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена в присъствието на анионни обменни смоли. Karvezide трябва да се приема поне един час преди или четири часа след приема на такива лекарства.

Кортикостероиди, АКТХ: недостигът на електролити, особено хипокалиемия, може да бъде повишен;

Сърдечни гликозиди: предизвиканата от тиазидите хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства появата на индуцирани от дигиталис сърдечни аритмии (вж. точка 4.4);

Нестероидни противовъзпалителни средства: приложението на нестероидни противовъзпалителни средства може да намали диуретичния, натриуретичния и антихипертензивен ефект на тиазидните диуретици при някои пациенти;

Пресорни амини (напр. норадреналин): ефектът на пресорните амини може да бъде намален, но не в такава степен, че да изключи възможността за тяхната употреба;

Недеполяризиращи релаксанти на скелетната мускулатура (напр. тубокурарин): ефектът на недеполяризиращите релаксанти на скелетната мускулатура може да бъде потенциран от хидрохлоротиазид;

Лекарствени продукти за лечение на подагра: може да е необходима промяна на дозата на антиподагрозните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо повишаване на дозата на пробенецид или сулфинпиразон. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол;

Калциеви соли: тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций поради понижена екскреция. Ако трябва да бъдат приложени калциеви добавки или лекарствени продукти, съхраняващи калция (напр. лечение с витамин D), е необходимо проследяване нивата на серумния калций и съответна промяна на дозата на калций;

Карбамазепин: едновременната употреба на карбамазепин и хидрохлоротиазид се свързва с риск от симптоматична хипонатриемия. При едновременна употреба електролитите трябва да бъдат проследявани. Ако е възможно, трябва да се използва друг клас диуретици;

Други взаимодействия: хипергликемичният ефект на бета-блокерите и диазоксид може да бъде увеличен от тиазидите. Антихолинергичните средства (напр. атропин, бепериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез намаляване на стомашно-чревния мотилитет и скоростта на изпразване на стомаха. Тиазидите може да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин. Тиазидите може да понижат бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Употребата на AIIRAs не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на AIIRAs е противопоказана по време на втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по време на първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на AIIRAs по време на втория и третия триместър предизвиква фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

Препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа в случай, че AIIRAs са прилагани през втория триместър на бременността и след това.

Новородените, чиито майки са приемали AIIRAs, трябва да се наблюдават внимателно за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Хидрохлоротиазид:

Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено по време на първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие, употребата на хидрохлоротиазид по време на втория и третия триместър може да наруши фето-плацентарната перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за гестационен едем, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риска от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без благоприятен ефект върху хода на болестта.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да бъде приложено друго лечение.

Тъй като Karvezide съдържа хидрохлоротиазид, той не се препоръчва по време на първия триместър на бременността. При планиране на бременност, пациентките трябва да преминат на подходящо алтернативно лечение.

Кърмене:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Тъй като не е налична информация относно употребата на Karvezide по време на кърмене, Karvezide не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Не е известно дали ирбесартан или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове, показват екскреция на ирбесартан или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3).

Хидрохлоротиазид:

Хидрохлоротиазид се екскретира в малки количества в кърмата. Тиазидите във високи дози, водещи до интензивна диуреза, могат да подтиснат производството на кърма. Не се препоръчва употребата на CoAprovel по време на кърмене. Ако Karvezide се използва по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най-ниски.

Фертилитет:

Ирбесартан няма ефект върху фертилитета на третирани плъхове и тяхното потомство, до дозови нива, причиняващи първите симптоми на токсичност при родителите (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните си свойства, не се очаква Karvezide да повлияе тези способности. В случай на шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност или отпадналост по време на лечението на хипертония.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Ирбесартан/хидрохлоротиазид комбинация:

Oт 898 пациенти с хипертония, които са приемали различни дози ирбесартан/хидрохлортиазид (от 37,5 mg/6,25 mg до 300 mg/25 mg) в плацебо-контролирани изпитвания, 29,5% от пациентите са изпитали нежелани лекарствени реакции. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били замаяност (5,6%), умора (4,9%), гадене/повръщане (1,8%) и нарушено уриниране (1,4%). Освен това, повишаване на урейния азот в кръвта (BUN) (2,3%), креатин киназата (1,7%) и креатинина (1,1%), също са наблюдавани често при изпитванията.

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани от спонтанни съобщения и при плацебо контролирани изпитвания.

Честотата на представените по-долу нежеланите реакции е определена както следва:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при плацебо-контролирани изпитвания и спонтанни съобщения

 

Изследвания:

Чести:

повишаване на урейния азот в кръвта

 

 

 

(BUN), креатинина и креатин киназата

 

 

Нечести:

понижение на серумния калий и

 

 

 

натрий

 

Сърдечни нарушения:

Нечести:

синкоп, хипотония, тахикардия, оток

 

Нарушения на нервната

Чести:

замаяност

 

система:

Нечести:

замаяност при изправяне

 

 

С неизвестна

главоболие

 

 

честота:

 

 

Нарушения на ухото и

С неизвестна

шум в ушите

 

лабиринта:

честота:

 

 

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

кашлица

 

медиастинални нарушения:

честота:

 

 

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:

гадене/повръщане

 

 

Нечести:

диария

 

 

С неизвестна

диспепсия, нарушение на вкуса

 

 

честота:

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести:

нарушено уриниране

 

пикочните пътища:

С неизвестна

увредена бъбречна функция,

 

 

честота:

включително отделни случаи на

 

 

 

бъбречна недостатъчност при

 

 

 

пациенти с риск (вж. точка 4.4)

 

Нарушения на мускулно-

Нечести:

оток на крайниците

 

скелетната система и

С неизвестна

атралгия, миалгия

 

съединителната тъкан:

честота:

 

 

Нарушения на метаболизма и

С неизвестна

хиперкалиемия

 

храненето:

честота:

 

 

Съдови нарушения:

Нечести:

зачервяване на лицето

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести:

умора

 

мястото на приложение:

 

 

 

Нарушения на имунната

С неизвестна

случаи на реакции на

 

система:

честота:

свръхчувствителност, като ангиоедем,

 

 

 

обрив, уртикария

 

Хепатобилиарни нарушения:

Нечести:

жълтеница

 

 

С неизвестна

хепатит, нарушена чернодробна

 

 

честота:

функция

 

Нарушения на

Нечести:

сексуална дисфункция, промени в

 

възпроизводителната

 

либидото

 

система и гърдата:

 

 

Допълнителна информация за отделните съставки: в допълнение към изброените по-горе нежелани реакции за комбинирания продукт, други нежелани реакции вече докладвани при една от отделните съставки, може да бъдат потенциални нежелани реакции и при Karvezide. Таблици 2 и 3 по-долу представят нежеланите реакции, съобщени при отделните съставки на

Karvezide.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на ирбесартан

Общи нарушения и ефекти на Нечести: гръдна болка мястото на приложение:

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на

хидрохлоротиазид

Изследвания:

С неизвестна

нарушение на електролитния баланс

 

честота:

(включително хипокалиемия и

 

 

 

 

хипонатриемия, вж. точка 4.4),

 

 

хиперурикемия, глюкозурия,

 

 

хипергликемия, повишение на

 

 

холестерола и триглицеридите

Сърдечни нарушения:

С неизвестна

сърдечни аритмии

 

честота:

 

Нарушения на кръвта и

С неизвестна

апластична анемия, подтискане на

лимфната сист:

честота:

костния мозък,

 

 

неутропения/агранулоцитоза,

 

 

хемолитична анемия, левкопения,

 

 

тромбоцитопения

Нарушения на нервната

С неизвестна

вертиго, парестезия, замаяност,

система:

честота:

безпокойство

Нарушения на очите:

С неизвестна

преходно замъглено виждане,

 

честота:

ксантопсия, остра миопия и

 

 

вторична остра закритоъгълна

 

 

глаукома

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

респираторен дистрес (включително

медиастинални нарушения:

честота:

пневмонит и белодробен оток)

Стомашно-чревни

С неизвестна

панкреатит, анорексия, диария,

нарушения:

честота:

запек, стомашно дразнене,

 

 

сиалоаденит, загуба на апетит

Нарушения на бъбреците и

С неизвестна

интерстициален нефрит, бъбречна

пикочните пътища:

честота:

дисфункция

Нарушения на кожата и

С неизвестна

анафилактични реакции, токсична

подкожната тъкан:

честота:

епидермална некролиза,

 

 

некротизиращ ангиит (васкулит,

 

 

кожен васкулит), кожни лупус

 

 

еритематодес-подобни реакции,

 

 

реактивиране на кожен лупус

 

 

еритематодес, фоточувствителни

 

 

реакции, обрив, уртикария

Нарушения на мускулно-

С неизвестна

слабост, мускулен спазъм

скелетната система и

честота:

 

съединителната тъкан:

 

 

Съдови нарушения:

С неизвестна

постурална хипотония

 

честота:

 

Общи нарушения и ефекти на

С неизвестна

треска

мястото на приложение:

честота:

 

Хепатобилиарни нарушения:

С неизвестна

жълтеница (интрахепатална

 

честота:

холестатична жълтеница)

Психични нарушения:

С неизвестна

депресия, нарушения на съня

 

честота:

 

Дозо-зависимите нежелани реакции на хидрохлоротиазид (особено нарушенията на електролитния баланс) може да бъдат увеличени при титрирането на хидрохлоротиазид.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма специфична информация по отношение на лечението при предозиране с Karvezide. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван, като лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Лечението зависи от времето от приемането и тежестта на симптомите. Препоръчва се предизвикването на повръщане и/или стомашна промивка. Активният въглен може да бъде полезен при лечение на предозирането. Серумните електролити и креатинина трябва да бъдат често проследявани. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и да се предприеме бързо обемно и електролитно заместване.

Най-честите прояви на предозиране с ирбесартан се очаква да бъдат хипотония и тахикардия; възможна е и появата на брадикардия.

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано с недостиг на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация, в резултат на прекомерната диуреза. Най- честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или и изявена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на сърдечни гликозиди или някои анти-аритмични лекарствени продукти.

Ирбесартан не се отделя чрез хемодиализа. Степента на отделяне на хидрохлоротиазид с помощта на хемодиализа не е установена.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: ангиотензин-II антагонисти, комбинации

ATC код: C09DA04.

Karvezide комбинация от ангиотензин-II рецепторен антагонист, ирбесартан, и тиазиден диуретик, хидрохлоротиазид. Комбинацията от двата компонента притежава адитивен антихипертензивен ефект, като понижава кръвното налягане в по-голяма степен, в сравнение с всеки от отделните компоненти, приложен самостоятелно.

Ирбесартан е мощен, перорално активен, селективен ангиотензин-II рецепторен (тип AT1) антагонист. Очаква се блокиране на цялостното действие на ангиотензин-II медиираните от AT1 рецептори, независимо от източника или пътя на синтез на ангиотензин-II. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин-II (AT1) рецепторите води до повишаване на плазмените нива на ренин и ангиотензин-II и понижаване на плазмената концентрация на алдостерон. Серумните нива на калий не се променят значително при самостоятелното приложение на ирбесартан в препоръчителните дози при пациенти без съществуващ риск от поява на нарушен електролитен баланс (вж. точки 4.4 и 4.5). Ирбесартан не инхибира ACE (кининаза-II), ензим, който генерира ангиотензин-ІІ и също разгражда брадикинина до неактивни метаболити. Ирбесартан не изисква метаболитно активиране за осъществяване на своето действие.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е напълно известен. Тиазидите влияят върху бъбречните тубулни механизми на реабсорбция на електролитите, като директно увеличават екскретирането на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, повишава активността на ренин в плазмата, засилва секрецията на алдостерон с последващо увеличено отделяне на калий и бикарбонати в урината и намаляване на серумната концентрация на калий. Вероятно чрез блокиране на ренин- ангиотензин-алдостероновата система, едновременното приложение на ирбесартан има тенденция към предотвратяване загубата на калий, свързана с действието на тези диуретици.

При хидрохлоротиазид началото на диурезата настъпва след 2 часа и максималният ефект обикновено се достига след 4 часа, а действието продължава приблизително 6-12 часа.

Комбинацията от хидрохлоротиазид и ирбесартан предизвиква дозо-зависимо, адитивно понижение на кръвното налягане при прием на терапевтичните дози. Добавянето на 12,5 mg хидрохлоротиазид към 300 mg ирбесартан веднъж дневно при пациенти, които не са се повлияли достатъчно добре от самостоятелното приложение на 300 mg ирбесартан, предизвиква допълнително коригирано спрямо плацебо понижение на диастолното налягане, с най-ниска стойност (24 часа след приема) от 6,1 mm Hg. Комбинацията от 300 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква общо понижение на систолното и диастолното налягане спрямо плацебо до 13,6/11,5 mm Hg.

Ограничени клинични данни (7 от 22 пациенти) показват, че при пациенти, при които не е постигнат желания контрол при комбинацията 300 mg/12,5 mg, биха могли да се повлияят от комбинацията 300 mg/25 mg. При тези пациенти е наблюдавано значително понижаване на кръвното налягане както на систолното кръвно налягане (SBP), така и на диастолното кръвно налягане (DBP) (съответно 13,3 и 8,3 mm Hg).

Еднократният дневен прием на 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква средно понижение на коригираното спрямо плацебо систолно/диастолно кръвно налягане, с най-ниска стойност (до 24 часа след приема) от 12,9/6,9 mm Hg при пациенти с лека до умерена хипертония. Максималният ефект се достига след 3-6 часа. При амбулаторно проследяване на кръвното налягане, комбинацията от 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид, приета веднъж дневно, поддържа постоянни стойности на кръвното налягане през 24-часовия период със средно 24-часово понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 15,8/10,0 mm Hg. Амбулаторното проследяване е отчело, че съотношението между най-малкия и най-големия ефект от приема на Karvezide 150 mg/12,5 mg е 100%. Същото съотношение, измерено при посещение в лекарски кабинет с апарат с маншета, е 68% и 76% при употреба съответно на Karvezide 150 mg/12,5 mg и CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Тези 24-часови ефекти са наблюдавани без прекомерно понижаване на кръвното налягане при максималния ефект и съответстват на безопасно и ефективно понижение на кръвното налягане при еднократен дневен прием.

При пациенти, които не се повлияват добре само от 25 mg хидрохлоротиазид, добавянето на ирбесартан предизвиква допълнително средно понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 11,1/7,2 mm Hg.

Хипотензивният ефект на комбинацията на ирбесартан с хидрохлоротиазид се проявява още след прием на първата доза и е с продължителност 1-2 седмици, като максималният му ефект настъпва след 6-8 седмици. При дългосрочни клинични проучвания за проследяване е било установено, че ефектът на ирбесартан/хидрохлоротиазид се поддържа над 1 година. Въпреки, че не са провеждани целенасочени клинични проучвания с Karvezide по отношение на ребаунд хипертония, такъв ефект не е наблюдаван при приема на ирбесартан и хидрохлоротиазид.

Ефектът на комбинацията ирбесартан и хидрохлоротиазид върху заболеваемостта и смъртността не е проучван. Епидемиологичните проучвания показват, че продължителното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и смърт.

Ефектът на Karvezide не се определя от възрастта и пола. Подобно на случаи с други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензиновата система, пациенти от черната раса с хипертония имат значително по-малък отговор при монотерапия с ирбесартан. При прилагане на ирбесартан заедно с ниска доза хидрохлоротиазид (напр. 12,5 mg дневно) антихипертензивният отговор при чернокожите пациенти се доближава до този при пациентите от бялата раса.

Ефикасността и безопасността на Karvezide като начална терапия при тежка хипертония (дефинирана като SeDBP ≥ 110 mmHg) са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано, 8-седмично, паралелно групово проучване. Общо 697 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 на ирбесартан/хидрохлоротиазид

150 mg/12,5 mg и ирбесартан 150 mg и при систематично форсирано титриране (преди да бъде оценен отговора към по-ниската доза) след една седмица, съответно до ирбесартан/хидрохлортиазид 300 mg/25 mg или ирбесартан 300 mg.

58% от пациентите в проучването са от мъжки пол. Средната възраст на пациентите е 52,5 години, 13% са на възраст ≥ 65 години и само 2% са на възраст ≥ 75 години. Дванадесет

процента (12%) от пациентите са диабетици, 34% са с хиперлипидемия а най-честото сърдечно- съдово заболяване е стабилна ангина пекторис при 3,5% от участниците.

Основната цел на това проучване е да се съпостави съотношението на пациентите, при които SeDBP е контролирано (SeDBP < 90 mmHg) през 5-та седмица от лечението. Четиридесет и седем процента (47,2%) от пациентите, лекувани с комбинацията, са достигнали най-ниска стойност SeDBP < 90 mmHg, в сравнение с 33,2% от пациентите на ирбесартан (р = 0,0005). Средната изходна стойност на кръвното налягане е приблизително 172/113 mmHg при всяка от групите на лечение и намаляването на SeSBP/SeDBP през петата седмица е 30,8/24,0 mmHg и 21,1/19,3 mmHg съответно за ирбесартан/хидрохлортиазид и ирбесартан (p < 0,0001).

Видът и честотата на съобщените нежелани реакции при пациентите, лекувани с комбинацията са подобни на профила на нежеланите реакции при пациентите на монотерапия. Няма съобщения за случаи на синкоп в нито една от групите през 8-седмичния период на лечение. Има съобщения за хипотония като нежелана реакция при 0,6% и 0% от пациентите, и за замаяност при 2,8% и 3,1% от пациентите съответно в групата с комбинирана терапия и групата с монотерапия.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2Фармакокинетични свойства

Едновременният прием на хидрохлоротиазид и ирбесартан не влияе върху фармакокинетиката им.

Ирбесартан и хидрохлоротиазид са перорално активни вещества и за тяхното действие не се изисква биотрансформация. След перорално приложение на Karvezide абсолютната перорална бионаличност е 60-80% и 50-80%, съответно за ирбесартан и хидрохлоротиазид. Едновременният прием на храна не променя значително бионаличността на Karvezide. Максимална плазмена концентрация се достига 1,5-2 часа след перорално приложение за ирбесартан и 1-2,5 часа за хидрохлоротиазид.

Свързването на ирбесартан с плазмените протеини е около 96%, като свързването с клетъчните компоненти на кръвта е незначително. Обемът на разпределение на ирбесартан е 53-93 литра. Около 68% от хидрохлоротиазид е свързан с плазмените протеини, а привидният обем на разпределение е 0,83-1,14 l/kg.

Ирбесартан показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 600 mg. При перорално приложение на доза, превишаваща 600 mg, е наблюдавано по- малко от пропорционално повишаване на абсорбцията; механизмът на това не е известен.

Общият телесен и бъбречен клирънс са съответно 157-176 и 3-3,5 ml/min.Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан е 11-15 часа. Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 3 дни след започване на лечението с еднократен дневен прием. При многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно, е наблюдавано ограничено кумулиране на ирбесартан (< 20%). При едно проучване са наблюдавани малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Въпреки това, не е наблюдавана разлика по отношение на елиминационния полуживот и кумулирането на ирбесартан. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите от женски пол. Стойностите на AUC и Cmax на ирбесартан също са малко по-високи при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), в сравнение с младите индивиди (18 - 40 години). Въпреки това, терминалният елиминационен полуживот не се променя значително. Не е необходимо коригиране на дозата при хора в старческа възраст. Средният плазмен полуживот на хидрохлоротиазид варира от 5-15 часа.

След перорално или интравенозно приложение на 14C ирбесартан, 80-85% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране с глюкорониди и окисление. Главният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкоронид (около 6%). Проучвания in vitro са показали, че ирбесартан се окислява основно от цитохром Р450 ензим CYP2C9; изоензимът CYP3A4 има минимален ефект. Ирбесартан и метаболитите му се елиминират чрез жлъчката и бъбреците. След перорално или интравенозно

приложение на 14C ирбесартан, около 20% от радиоактивния препарат се установява в урината, а останалата част във фекалиите. По-малко от 2% от дозата се екскретира в урината като непроменен ирбесартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира, а бързо се елиминира чрез бъбреците. Най-малко 61% от пероралната доза се елиминира в непроменен вид за период от 24 часа. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата, но не преминава кръвно-мозъчната бариера и се екскретира в кърмата.

Бъбречно увреждане: при пациенти с бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Ирбесартан не се отстранява чрез хемодиализа. При пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се удължава до 21 часа.

Чернодробно увреждане: при пациентите с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

5.3Предклинични данни за безопасност

Ирбесартан/хидрохлоротиазид: потенциалната токсичност на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид след перорално приложение е оценена при плъхове и макаци при проучвания с продължителност до 6 месеца. Не са установени токсикологични находки, които да са от значение за клиничната употреба.

Описаните по-долу промени, наблюдавани при плъхове и макаци, които са получавали комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози 10/10 и 90/90 mg/kg дневно, са били наблюдавани също и при самостоятелната употреба на отделните лекарствени продукти и/или са в резултат от понижаване на кръвното налягане (не са наблюдавани значими токсикологични взаимодействия):

 промени в бъбреците, изразяващи се с леко повишение на серумната урея и креатинин, хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулния апарат, като директно последствие от взаимодействието на ирбесартан с ренин-ангиотензиновата система;

 леко понижени стойности на еритроцитните показатели (брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит);

 промяна в цвета на стомашната лигавица, язви и фокална некроза на стомашната лигавица са били наблюдавани при малък брой плъхове при едно 6-месечно токсикологично проучване при доза на ирбесартан 90 mg/kg дневно, хидрохлоротиазид 90 mg/kg дневно, и ирбесартан/хидрохлоротиазид 10/10 mg/kg дневно. Тези лезии не са наблюдавани при макаци;

 понижение на серумната концентрация на калий, дължащо се на хидрохлоротиазид и частично предотвратено при комбиниране на хидрохлоротиазид с ирбесартан.

Повечето от гореспоменатите ефекти вероятно се дължат на фармакологичното действие на ирбесартан (блокиране на инхибирането на освобождаване на ренин, предизвикано от ангиотензин-ІІ и стимулиране на клетките, образуващи ренин) и се срещат също при инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим. Тези находки нямат значение за клиничната употреба на ирбесартан/хидрохлоротиазид.

Не са установени тератогенни ефекти при плъхове, третирани с комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози, токсични за майките. Ефектът на тази комбинация върху фертилитета не е оценяван при проучвания с опитни животни, тъй като няма данни за нежелан ефект върху фертилитета при животни или хора при самостоятелно приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид. При проучвания при животни е установено, че друг ангиотензин-ІІ антагонист, приложен самостоятелно, оказва влияние върху показателите на фертилитета. Тези находки са наблюдавани също при по-ниски дози от този ангиотензин-ІІ антагонист, когато е прилаган в комбинация с хидрохлоротиазид.

Няма доказателства за мутагенен или кластогенен ефект на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид. Карциногенният потенциал на тази комбинация не е оценяван при проучвания с животни.

Ирбесартан: няма данни за абнормна системна токсичност или токсичност по отношение на таргетните органи при клинично значими дози. При неклиничните проучвания за безопасност, приемът на високи дози ирбесартан (≥ 250 mg/kg/дневно при плъхове и ≥ 100 mg/kg/дневно при макаци) е довел до понижение на параметрите, свързани с червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (≥ 500 mg/kg/дневно) дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, разширение на тубулите, базофилни тубули, повишаване на плазмените концентрации на уреята и креатинина) са причинени от ирбесартан при плъхове и макаци, като тези промени са определени като вторични, в резултат на хипотензивните ефекти на лекарството, водещи до понижена бъбречна перфузия. Освен това, ирбесартан води до хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки (при плъхове, при ≥ 90 mg/kg/дневно и при маймуни от рода макак, при

≥ 10 mg/kg/дневно). Всички тези промени се считат за резултат от фармакологичното действие на ирбесартан. В терапевтични дози, приложението на ирбесартан при хора не води до значима хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки.

Няма данни за наличието на мутагенен, кластогенен или карциногенен ефект.

При проучвания при мъжки и женски плъхове, фертилитета и репродуктивните способности не са били засегнати, дори при перорални дози на ирбесартан, причиняващи известна токсичност при родителите (от 50 до 650 mg/kg/дневно), включително смърт при най-високата доза. Не са наблюдавани значими ефекти въхру броя на жълтите тела, имплантатите или живите фетуси.

Ирбесартан не засяга преживяемостта, развитието или репродуктивността на потомството. Проучвания при животни покават, че радиоактивно белязан ирбесартан се открива във фетуси на плъхове и зайци. Ирбесартан се екскретира в млякото на лактиращи плъхове. Проучванията при животни с ирбесартан, показват преходни токсични ефекти (увеличение на бъбречното легенче, хидроуретер или подкожен оток) при фетуси на плъхове, които преминават след раждането. При зайци, аборт или ранна резорбция са наблюдавани при дози, водещи до значителна токсичност за майката, включително смърт. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при плъхове или зайци.

Хидрохлоротиазид: въпреки, че при някои експериментални модели са получени несигурни данни за генотоксичен или карциногенен ефект, големият опит с употребата на хидрохлоротиазид при хора не е показал връзка между употребата му и повишена честота на неоплазми.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат

Колоиден хидратиран силициев диоксид Прежелатинизирано нишесте Червен и жълт железен оксид (Е172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Картонена опаковка с 14 таблетки в блистер от PVC/PVDC/алуминий . Картонена опаковка с 28 таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 56 таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 98 таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий.

Картонена опаковка с 56 x 1 таблетки в перфорирани еднодозови блистери от

PVC/PVDC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Франция

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/085/001-003

EU/1/98/085/007

EU/1/98/085/009

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 16 октомври 1998 г. Дата на последно подновяване: 16 октомври 2008 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Karvezide 300 mg/12,5 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 300 mg ирбесартан (irbesartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 65,8 mg лактоза (като лактоза монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка Таблетки с цвят на праскова, двойно-изпъкнали, с овална форма, с гравирано сърце от едната

страна и числото 2776 от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония.

Тази фиксирана дозова комбинация е показана при възрастни пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано от самостоятелното приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Karvezide може да се приема веднъж дневно, със или без храна.

Може да се препоръча титриране на дозата с отделните съставки (т.е ирбесартан и хидрохлоротиазид).

Когато е клинично подходящо директното преминаване от монотерапия към фиксираните комбинации може да се има предвид следното:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано със самостоятелното приложение на хидрохлоротиазид или ирбесартан 150 mg;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол със самостоятелното приложение на ирбесартан 300 mg или

Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол с Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Не се препоръчва еднократен дневен прием на дози по-високи от

300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид. Когато е необходимо, Karvezide може да бъде прилаган заедно с друг антихипертензивен лекарствен продукт (вж. точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).

Специални популации

Бъбречно увреждане: поради съдържанието на хидрохлоротиазид, Karvezide не се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс < 30 ml/min). При тази група за предпочитане са бримковите, вместо тиазидните диуретици. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Чернодробно увреждане: Karvezide не е показан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при приложението на тиазиди при пациенти с увредена чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Старческа възраст: не се налага коригиране на дозата на Karvezide при хора в старческа възраст.

Педиатрична популация: Karvezide не се препоръчва за употреба при деца и юноши, тъй като безопасността и ефикасността не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други производни на сулфонамидите (хидрохлоротиазид е производно на сулфонамидите)

Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6)

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min)

Рефрактерна хипокалиемия, хиперкалцемия

Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза

Едновременното приложение на Karvezide с алискирен-съдържащи продукти е противопоказано при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хипотония - пациенти с намален вътресъдов обем: Karvezide рядко води до симптоматична хипотония при хипертензивни пациенти без други рискови фактори за хипотония. Симптоматична хипотония може да се очаква при пациенти с недостатъчен обем и/или недостиг на натрий в резултат на интензивна диуретична терапия, диета с ограничен прием на натрий или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди започване на лечението с Karvezide.

Стеноза на бъбречната артерия - Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, в случай, че пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствения функциониращ бъбрек, бъдат лекувани с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти. Въпреки, че това не е документирано при Karvezide, подобен ефект трябва да се очаква.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация: в случай, че Karvezide се прилага при пациенти с увредена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на серумните нива на калий, креатинина и пикочната киселина. Няма опит с приложението на Karvezide при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация. Karvezide не трябва да се прилага при пациенти с тежко бьбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. т. 4.3). Свързана

с тиазидните диуретици азотемия може да се появи при пациенти с увредена бъбречна функция. Не е необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min. Въпреки това, при пациентите с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, но < 60 ml/min), тази фиксирана дозова комбинация трябва да се прилага с повишено внимание.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия..

Чернодробно увреждане: тиазидите трябва да се прилагат с внимание при пациентите с увредена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като малки промени във водно-електролитния баланс може да ускорят появата на чернодробна кома. Няма клиничен опит с Karvezide при пациенти с чернодробно увреждане.

Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия: както и при останалите вазодилататори, необходимо е повишено внимание при пациентите страдащи от аортна стеноза или стеноза на митралната клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Първичен алдостеронизъм: пациентите с първичен алдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин- ангиотензиновата система. Ето защо, не се препоръчва употребата на Karvezide.

Метаболитни и ендокринни ефекти: лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс. При пациентите с диабет, може да е необходима промяна на дозата на инсулина или пероралните хипогликемични средства. Латентният захарен диабет може да стане манифестен по време на лечението с тиазиди.

Повишение на холестерола и нивата на триглицеридите може да бъде свързано с тиазидната диуретична терапия, въпреки че при доза от 12,5 mg съдържаща се в Karvezide, е съобщаван минимален ефект или липса на такъв.

При някои пациенти, приемащи тиазиди, може да настъпи хиперурикемия или да се ускори появата на подагра.

Нарушен електролитен баланс: както при всички пациенти на диуретично лечение, е необходимо периодично проследяване на серумните електролити през определен интервал от време.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид може да доведат до нарушение във водно- електролитния баланс (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителни признаци на водния или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, безпокойство, мускулна болка и крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и нарушения от страна на стомашно-чревния тракт, като гадене или повръщане.

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици е възможно развитието на хипокалиемия, едновременното лечение с ирбесартан може да намали индуцираната от диуретика хипокалиемия. Рискът от хипокалиемия е по-голям при пациентите с чернодробна цироза, при пациентите с форсирана диуреза, при пациентите с неадекватен перорален прием на електролити и при пациентите на съпътстващо лечение с кортикостероиди или АКТХ. Обратно на това, поради съдържанието на ирбесартан в Karvezide е възможна появата на хиперкалиемия,

особено при наличието на бъбречно увреждане и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. При пациентите с повишен риск се препоръчва съответно проследяване на серумния калий. Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий съдържащи заместители на солта трябва да се прилагат внимателно по време на лечението с Karvezide (вж. точка 4.5). Няма данни, че ирбесартан може да намали или предотврати индуцираната от диуретици хипонатриемия. Недостигът на хлориди обикновено е лек и не изисква лечение.

Тиазидите може да понижат екскрецията на калций чрез урината и да доведат да появата на интермитентно и леко повишение на серумния калций при липса на известни нарушения на калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да бъде признак на скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазиди трябва да бъде преустановен преди провеждането на изследвания на функцията на паращитовидните жлези.

Тиазидите са показали повишение на екскрецията на магнезия с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.

Литий: комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Анти-допинг тест: хидрохлоротиазид, съдържащ се в този лекарствен продукт може да доведе до положителен аналитичен резултат при анти-допинг тест.

Общи: при пациентите, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти, повлияващи тази система, е свързано с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.5). Както при останалите антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.

Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид може да настъпят при пациенти с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-характерни при пациентите с такава анамнеза.

Има съобщения за екзацербация или активиране на системен лупус еритематодес при употребата на тиазидни диуретици.

Съобщени са случаи на реакции на фоточуствителност при употреба на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението се прояви реакция на фоточуствителност, препоръчва се лечението да се прекрати. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, препоръчва се изложените на слънце или на изкуствена UVА светлина области да се защитят.

Бременност: лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Лактоза: този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазна недостатъчност на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Остра миопия и вторична остра закритоъгълна глаукома: сулфонамидни лекарствени продукти или производни на сулфонамидните лекарства, могат да причинят реакция на идиосинкразия, водеща до преходна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Макар че хидрохлоротиазид е сулфонамид, досега са докладвани само изолирани случаи на остра закритоъгълна глаукома с хидрохлоротиазид. Симптомите включват остро начало на намалена зрителна острота или очна болка, които обикновено се появяват в рамките на няколко часа до седмици от започване на приема. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на

зрението. Първичното лечение е възможно най-бързо прекратяване на приема на лекарствения продукт. Може да се обсъди необходимостта от незабавно медицинско или хирургично лечение ако вътреочното налягане остане неконтролирано. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилин (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Други антихипертензивни средства: антихипертензивният ефект на Karvezide може да бъде повишен при едновременна употреба на други антихипертензивни средства. Ирбесартан и хидрохлоротиазид (в дози до 300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид) са прилагани безопасно заедно с други антихипертензивни средства, включително блокери на калциевите канали и бета-адренергични блокери. Предшестващото лечение с висока доза диуретици може да доведе до появата на хиповолемия и риск от хипотония при започване на лечението с ирбесартан със или без тиазидни диуретици, освен ако първо не е коригирана хиповолемията

(вж. точка 4.4).

Продукти, съдържащи алискирен или АСЕ-инхибитори:

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин ангиотензин алдостероновата система (РAAС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Литий: докладвано е обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и литиева токсичност при едновременното приложение на литий и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим. Подобни ефекти при ирбесартан са докладвани много рядко. Освен това, тиазидите понижават бъбречният клирънс на литий така, че рискът от литиева токсичност може да бъде повишен при Karvezide. Ето защо, комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е доказано необходима, то се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на литий.

Лекарствени продукти, повлияващи калий: понижаващият съдържанието на калий ефект на хидрохлоротиазид се намалява от калий-съхраняващия ефект на ирбесартан. Освен това, този ефект на хидрохлоротиазид върху серумния калий може да се очаква да бъде потенциран от други лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. други калийуретични диуретици, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий). Обратно на това, въз основа на опита с употребата на други лекарства, повлияващи ренин- ангиотензиновата система, едновременното приложение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други лекарства, които може да повишат серумните нива на калия (напр. хепарин натрий), може да доведе до повишаване на нивата на серумния калий. Препоръчва се съответно проследяване на серумния калий при пациентите с повишен риск (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий: препоръчва се периодично проследяване на серумния калий при приложението на Karvezide с лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий (например, сърдечни гликозиди, антиаритмици).

Нестероидни противовъзпалителни средства: при едновременната употреба на ангиотензин-II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (като селективни COX-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3 g/дневно) и не-селективни НПВС), може да настъпи намаляване на антихипертензивния ефект.

Подобно на ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства може да доведе до повишаване на риска от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за поява на остра бъбречна

недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо нарушение на бъбречната функция. Комбинирането трябва да става с повишено внимание, особено при пациентите в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат съответно хидратирани, като е необходимо проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.

Допълнителна информация относно взаимодействията на ирбесартан: при клинични проучвания, фармакокинетиката на ирбесартан не е повлияна от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизира основно с помощта на CYP2C9 и в по-малка степен чрез глюкорониране. Не са наблюдавани значими фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на ирбесартан с варфарин, който се метаболизира с помощта на CYP2C9. Ефектите на индукторите на CYP2C9 като, рифампицин върху фармакокинетиката на ирбесартан, не са проучени. Фармакокинетиката на дигоксин не се променя при едновременно приложение с ирбесартан.

Допълнителна информация относно взаимодействията на хидрохлоротиазид: при съвместното им приложение, представените по-долу лекарствени продукти може да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Алкохол: може да настъпи потенциране на ортостатична хипотония;

Антидиабетни лекарствени продукти (перорални средства и инсулини): може да е необходимо коригиране на дозата на антидиабетния лекарствен продукт (вж. точка 4.4);

Холестирамин и холестиполови смоли: абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена в присъствието на анионни обменни смоли. Karvezide трябва да се приема поне един час преди или четири часа след приема на такива лекарства.

Кортикостероиди, АКТХ: недостигът на електролити, особено хипокалиемия, може да бъде повишен;

Сърдечни гликозиди: предизвиканата от тиазидите хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства появата на индуцирани от дигиталис сърдечни аритмии (вж. точка 4.4);

Нестероидни противовъзпалителни средства: приложението на нестероидни противовъзпалителни средства може да намали диуретичния, натриуретичния и антихипертензивен ефект на тиазидните диуретици при някои пациенти;

Пресорни амини (напр. норадреналин): ефектът на пресорните амини може да бъде намален, но не в такава степен, че да изключи възможността за тяхната употреба;

Недеполяризиращи релаксанти на скелетната мускулатура (напр. тубокурарин): ефектът на недеполяризиращите релаксанти на скелетната мускулатура може да бъде потенциран от хидрохлоротиазид;

Лекарствени продукти за лечение на подагра: може да е необходима промяна на дозата на антиподагрозните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо повишаване на дозата на пробенецид или сулфинпиразон. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол;

Калциеви соли: тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций поради понижена екскреция. Ако трябва да бъдат приложени калциеви добавки или лекарствени продукти, съхраняващи калция (напр. лечение с витамин D), е необходимо проследяване нивата на серумния калций и съответна промяна на дозата на калций;

Карбамазепин: едновременната употреба на карбамазепин и хидрохлоротиазид се свързва с риск от симптоматична хипонатриемия. При едновременна употреба електролитите трябва да бъдат проследявани. Ако е възможно, трябва да се използва друг клас диуретици;

Други взаимодействия: хипергликемичният ефект на бета-блокерите и диазоксид може да бъде увеличен от тиазидите. Антихолинергичните средства (напр. атропин, бепериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез намаляване на стомашно-чревния мотилитет и скоростта на изпразване на стомаха. Тиазидите може да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин. Тиазидите може да понижат бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Употребата на AIIRAs не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на AIIRAs е противопоказана по време на втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по време на първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на AIIRAs по време на втория и третия триместър предизвиква фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

Препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа в случай, че AIIRAs са прилагани през втория триместър на бременността и след това.

Новородените, чиито майки са приемали AIIRAs, трябва да се наблюдават внимателно за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Хидрохлоротиазид:

Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено по време на първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие, употребата на хидрохлоротиазид по време на втория и третия триместър може да наруши фето-плацентарната перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за гестационен едем, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риска от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без благоприятен ефект върху хода на болестта.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да бъде приложено друго лечение.

Тъй като Karvezide съдържа хидрохлоротиазид, той не се препоръчва по време на първия триместър на бременността. При планиране на бременност, пациентките трябва да преминат на подходящо алтернативно лечение.

Кърмене:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Тъй като не е налична информация относно употребата на Karvezide по време на кърмене, Karvezide не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Не е известно дали ирбесартан или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове, показват екскреция на ирбесартан или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3).

Хидрохлоротиазид:

Хидрохлоротиазид се екскретира в малки количества в кърмата. Тиазидите във високи дози, водещи до интензивна диуреза, могат да подтиснат производството на кърма. Не се препоръчва употребата на CoAprovel по време на кърмене. Ако Karvezide се използва по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най-ниски.

Фертилитет:

Ирбесартан няма ефект върху фертилитета на третирани плъхове и тяхното потомство, до дозови нива, причиняващи първите симптоми на токсичност при родителите (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните си свойства, не се очаква Karvezide да повлияе тези способности. В случай на шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност или отпадналост по време на лечението на хипертония.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Ирбесартан/хидрохлоротиазид комбинация:

Oт 898 пациенти с хипертония, които са приемали различни дози ирбесартан/хидрохлортиазид (от 37,5 mg/6,25 mg до 300 mg/25 mg) в плацебо-контролирани изпитвания, 29,5% от пациентите са изпитали нежелани лекарствени реакции. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били замаяност (5,6%), умора (4,9%), гадене/повръщане (1,8%) и нарушено уриниране (1,4%). Освен това, повишаване на урейния азот в кръвта (BUN) (2,3%), креатин киназата (1,7%) и креатинина (1,1%), също са наблюдавани често при изпитванията.

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани от спонтанни съобщения и при плацебо контролирани изпитвания.

Честотата на представените по-долу нежеланите реакции е определена както следва:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при плацебо-контролирани изпитвания и спонтанни съобщения

 

Изследвания:

Чести:

повишаване на урейния азот в кръвта

 

 

 

(BUN), креатинина и креатин киназата

 

 

Нечести:

понижение на серумния калий и

 

 

 

натрий

 

Сърдечни нарушения:

Нечести:

синкоп, хипотония, тахикардия, оток

 

Нарушения на нервната

Чести:

замаяност

 

система:

Нечести:

замаяност при изправяне

 

 

С неизвестна

главоболие

 

 

честота:

 

 

Нарушения на ухото и

С неизвестна

шум в ушите

 

лабиринта:

честота:

 

 

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

кашлица

 

медиастинални нарушения:

честота:

 

 

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:

гадене/повръщане

 

 

Нечести:

диария

 

 

С неизвестна

диспепсия, нарушение на вкуса

 

 

честота:

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести:

нарушено уриниране

 

пикочните пътища:

С неизвестна

увредена бъбречна функция,

 

 

честота:

включително отделни случаи на

 

 

 

бъбречна недостатъчност при

 

 

 

пациенти с риск (вж. точка 4.4)

 

Нарушения на мускулно-

Нечести:

оток на крайниците

 

скелетната система и

С неизвестна

атралгия, миалгия

 

съединителната тъкан:

честота:

 

 

Нарушения на метаболизма и

С неизвестна

хиперкалиемия

 

храненето:

честота:

 

 

Съдови нарушения:

Нечести:

зачервяване на лицето

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести:

умора

 

мястото на приложение:

 

 

 

Нарушения на имунната

С неизвестна

случаи на реакции на

 

система:

честота:

свръхчувствителност, като ангиоедем,

 

 

 

обрив, уртикария

 

Хепатобилиарни нарушения:

Нечести:

жълтеница

 

 

С неизвестна

хепатит, нарушена чернодробна

 

 

честота:

функция

 

Нарушения на

Нечести:

сексуална дисфункция, промени в

 

възпроизводителната

 

либидото

 

система и гърдата:

 

 

Допълнителна информация за отделните съставки: в допълнение към изброените по-горе нежелани реакции за комбинирания продукт, други нежелани реакции вече докладвани при една от отделните съставки, може да бъдат потенциални нежелани реакции и при Karvezide. Таблици 2 и 3 по-долу представят нежеланите реакции, съобщени при отделните съставки на

Karvezide.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на ирбесартан

Общи нарушения и ефекти на Нечести: гръдна болка мястото на приложение:

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на

хидрохлоротиазид

Изследвания:

С неизвестна

нарушение на електролитния баланс

 

честота:

(включително хипокалиемия и

 

 

 

 

хипонатриемия, вж. точка 4.4),

 

 

хиперурикемия, глюкозурия,

 

 

хипергликемия, повишение на

 

 

холестерола и триглицеридите

Сърдечни нарушения:

С неизвестна

сърдечни аритмии

 

честота:

 

Нарушения на кръвта и

С неизвестна

апластична анемия, подтискане на

лимфната сист:

честота:

костния мозък,

 

 

неутропения/агранулоцитоза,

 

 

хемолитична анемия, левкопения,

 

 

тромбоцитопения

Нарушения на нервната

С неизвестна

вертиго, парестезия, замаяност,

система:

честота:

безпокойство

Нарушения на очите:

С неизвестна

преходно замъглено виждане,

 

честота:

ксантопсия, остра миопия и

 

 

вторична остра закритоъгълна

 

 

глаукома

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

респираторен дистрес (включително

медиастинални нарушения:

честота:

пневмонит и белодробен оток)

Стомашно-чревни

С неизвестна

панкреатит, анорексия, диария,

нарушения:

честота:

запек, стомашно дразнене,

 

 

сиалоаденит, загуба на апетит

Нарушения на бъбреците и

С неизвестна

интерстициален нефрит, бъбречна

пикочните пътища:

честота:

дисфункция

Нарушения на кожата и

С неизвестна

анафилактични реакции, токсична

подкожната тъкан:

честота:

епидермална некролиза,

 

 

некротизиращ ангиит (васкулит,

 

 

кожен васкулит), кожни лупус

 

 

еритематодес-подобни реакции,

 

 

реактивиране на кожен лупус

 

 

еритематодес, фоточувствителни

 

 

реакции, обрив, уртикария

Нарушения на мускулно-

С неизвестна

слабост, мускулен спазъм

скелетната система и

честота:

 

съединителната тъкан:

 

 

Съдови нарушения:

С неизвестна

постурална хипотония

 

честота:

 

Общи нарушения и ефекти на

С неизвестна

треска

мястото на приложение:

честота:

 

Хепатобилиарни нарушения:

С неизвестна

жълтеница (интрахепатална

 

честота:

холестатична жълтеница)

Психични нарушения:

С неизвестна

депресия, нарушения на съня

 

честота:

 

Дозо-зависимите нежелани реакции на хидрохлоротиазид (особено нарушенията на електролитния баланс) може да бъдат увеличени при титрирането на хидрохлоротиазид.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Няма специфична информация по отношение на лечението при предозиране с Karvezide. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван, като лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Лечението зависи от времето от приемането и тежестта на симптомите. Препоръчва се предизвикването на повръщане и/или стомашна промивка. Активният въглен може да бъде полезен при лечение на предозирането. Серумните електролити и креатинина трябва да бъдат често проследявани. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и да се предприеме бързо обемно и електролитно заместване.

Най-честите прояви на предозиране с ирбесартан се очаква да бъдат хипотония и тахикардия; възможна е и появата на брадикардия.

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано с недостиг на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация, в резултат на прекомерната диуреза. Най- честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или и изявена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на сърдечни гликозиди или някои анти-аритмични лекарствени продукти.

Ирбесартан не се отделя чрез хемодиализа. Степента на отделяне на хидрохлоротиазид с помощта на хемодиализа не е установена.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: ангиотензин-II антагонисти, комбинации

ATC код: C09DA04.

Karvezide комбинация от ангиотензин-II рецепторен антагонист, ирбесартан, и тиазиден диуретик, хидрохлоротиазид. Комбинацията от двата компонента притежава адитивен антихипертензивен ефект, като понижава кръвното налягане в по-голяма степен, в сравнение с всеки от отделните компоненти, приложен самостоятелно.

Ирбесартан е мощен, перорално активен, селективен ангиотензин-II рецепторен (тип AT1) антагонист. Очаква се блокиране на цялостното действие на ангиотензин-II медиираните от AT1 рецептори, независимо от източника или пътя на синтез на ангиотензин-II. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин-II (AT1) рецепторите води до повишаване на плазмените нива на ренин и ангиотензин-II и понижаване на плазмената концентрация на алдостерон. Серумните нива на калий не се променят значително при самостоятелното приложение на ирбесартан в препоръчителните дози при пациенти без съществуващ риск от поява на нарушен електролитен баланс (вж. точки 4.4 и 4.5). Ирбесартан не инхибира ACE (кининаза-II), ензим, който генерира ангиотензин-ІІ и също разгражда брадикинина до неактивни метаболити. Ирбесартан не изисква метаболитно активиране за осъществяване на своето действие.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е напълно известен. Тиазидите влияят върху бъбречните тубулни механизми на реабсорбция на електролитите, като директно увеличават екскретирането на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, повишава активността на ренин в плазмата, засилва секрецията на алдостерон с последващо увеличено отделяне на калий и бикарбонати в урината и намаляване на серумната концентрация на калий. Вероятно чрез блокиране на ренин- ангиотензин-алдостероновата система, едновременното приложение на ирбесартан има тенденция към предотвратяване загубата на калий, свързана с действието на тези диуретици.

При хидрохлоротиазид началото на диурезата настъпва след 2 часа и максималният ефект обикновено се достига след 4 часа, а действието продължава приблизително 6-12 часа.

Комбинацията от хидрохлоротиазид и ирбесартан предизвиква дозо-зависимо, адитивно понижение на кръвното налягане при прием на терапевтичните дози. Добавянето на 12,5 mg хидрохлоротиазид към 300 mg ирбесартан веднъж дневно при пациенти, които не са се повлияли достатъчно добре от самостоятелното приложение на 300 mg ирбесартан, предизвиква допълнително коригирано спрямо плацебо понижение на диастолното налягане, с най-ниска стойност (24 часа след приема) от 6,1 mm Hg. Комбинацията от 300 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква общо понижение на систолното и диастолното налягане спрямо плацебо до 13,6/11,5 mm Hg.

Ограничени клинични данни (7 от 22 пациенти) показват, че при пациенти, при които не е постигнат желания контрол при комбинацията 300 mg/12,5 mg, биха могли да се повлияят от комбинацията 300 mg/25 mg. При тези пациенти е наблюдавано значително понижаване на кръвното налягане както на систолното кръвно налягане (SBP), така и на диастолното кръвно налягане (DBP) (съответно 13,3 и 8,3 mm Hg).

Еднократният дневен прием на 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква средно понижение на коригираното спрямо плацебо систолно/диастолно кръвно налягане, с най-ниска стойност (до 24 часа след приема) от 12,9/6,9 mm Hg при пациенти с лека до умерена хипертония. Максималният ефект се достига след 3-6 часа. При амбулаторно проследяване на кръвното налягане, комбинацията от 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид, приета веднъж дневно, поддържа постоянни стойности на кръвното налягане през 24-часовия период със средно 24-часово понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 15,8/10,0 mm Hg. Амбулаторното проследяване е отчело, че съотношението между най-малкия и най-големия ефект от приема на Karvezide 150 mg/12,5 mg е 100%. Същото съотношение, измерено при посещение в лекарски кабинет с апарат с маншета, е 68% и 76% при употреба съответно на Karvezide 150 mg/12,5 mg и CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Тези 24-часови ефекти са наблюдавани без прекомерно понижаване на кръвното налягане при максималния ефект и съответстват на безопасно и ефективно понижение на кръвното налягане при еднократен дневен прием.

При пациенти, които не се повлияват добре само от 25 mg хидрохлоротиазид, добавянето на ирбесартан предизвиква допълнително средно понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 11,1/7,2 mm Hg.

Хипотензивният ефект на комбинацията на ирбесартан с хидрохлоротиазид се проявява още след прием на първата доза и е с продължителност 1-2 седмици, като максималният му ефект настъпва след 6-8 седмици. При дългосрочни клинични проучвания за проследяване е било установено, че ефектът на ирбесартан/хидрохлоротиазид се поддържа над 1 година. Въпреки, че не са провеждани целенасочени клинични проучвания с Karvezide по отношение на ребаунд хипертония, такъв ефект не е наблюдаван при приема на ирбесартан и хидрохлоротиазид.

Ефектът на комбинацията ирбесартан и хидрохлоротиазид върху заболеваемостта и смъртността не е проучван. Епидемиологичните проучвания показват, че продължителното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и смърт.

Ефектът на Karvezide не се определя от възрастта и пола. Подобно на случаи с други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензиновата система, пациенти от черната раса с хипертония имат значително по-малък отговор при монотерапия с ирбесартан. При прилагане на ирбесартан заедно с ниска доза хидрохлоротиазид (напр. 12,5 mg дневно) антихипертензивният отговор при чернокожите пациенти се доближава до този при пациентите от бялата раса.

Ефикасността и безопасността на Karvezide като начална терапия при тежка хипертония (дефинирана като SeDBP ≥ 110 mmHg) са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано, 8-седмично, паралелно групово проучване. Общо 697 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 на ирбесартан/хидрохлоротиазид

150 mg/12,5 mg и ирбесартан 150 mg и при систематично форсирано титриране (преди да бъде оценен отговора към по-ниската доза) след една седмица, съответно до ирбесартан/хидрохлортиазид 300 mg/25 mg или ирбесартан 300 mg.

58% от пациентите в проучването са от мъжки пол. Средната възраст на пациентите е 52,5 години, 13% са на възраст ≥ 65 години и само 2% са на възраст ≥ 75 години. Дванадесет

процента (12%) от пациентите са диабетици, 34% са с хиперлипидемия а най-честото сърдечно- съдово заболяване е стабилна ангина пекторис при 3,5% от участниците.

Основната цел на това проучване е да се съпостави съотношението на пациентите, при които SeDBP е контролирано (SeDBP < 90 mmHg) през 5-та седмица от лечението. Четиридесет и седем процента (47,2%) от пациентите, лекувани с комбинацията, са достигнали най-ниска стойност SeDBP < 90 mmHg, в сравнение с 33,2% от пациентите на ирбесартан (р = 0,0005). Средната изходна стойност на кръвното налягане е приблизително 172/113 mmHg при всяка от групите на лечение и намаляването на SeSBP/SeDBP през петата седмица е 30,8/24,0 mmHg и 21,1/19,3 mmHg съответно за ирбесартан/хидрохлортиазид и ирбесартан (p < 0,0001).

Видът и честотата на съобщените нежелани реакции при пациентите, лекувани с комбинацията са подобни на профила на нежеланите реакции при пациентите на монотерапия. Няма съобщения за случаи на синкоп в нито една от групите през 8-седмичния период на лечение. Има съобщения за хипотония като нежелана реакция при 0,6% и 0% от пациентите, и за замаяност при 2,8% и 3,1% от пациентите съответно в групата с комбинирана терапия и групата с монотерапия.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2 Фармакокинетични свойства

Едновременният прием на хидрохлоротиазид и ирбесартан не влияе върху фармакокинетиката им.

Ирбесартан и хидрохлоротиазид са перорално активни вещества и за тяхното действие не се изисква биотрансформация. След перорално приложение на Karvezide абсолютната перорална бионаличност е 60-80% и 50-80%, съответно за ирбесартан и хидрохлоротиазид. Едновременният прием на храна не променя значително бионаличността на Karvezide. Максимална плазмена концентрация се достига 1,5-2 часа след перорално приложение за ирбесартан и 1-2,5 часа за хидрохлоротиазид.

Свързването на ирбесартан с плазмените протеини е около 96%, като свързването с клетъчните компоненти на кръвта е незначително. Обемът на разпределение на ирбесартан е 53-93 литра. Около 68% от хидрохлоротиазид е свързан с плазмените протеини, а привидният обем на разпределение е 0,83-1,14 l/kg.

Ирбесартан показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 600 mg. При перорално приложение на доза, превишаваща 600 mg, е наблюдавано по- малко от пропорционално повишаване на абсорбцията; механизмът на това не е известен.

Общият телесен и бъбречен клирънс са съответно 157-176 и 3-3,5 ml/min.Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан е 11-15 часа. Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 3 дни след започване на лечението с еднократен дневен прием. При многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно, е наблюдавано ограничено кумулиране на ирбесартан (< 20%). При едно проучване са наблюдавани малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Въпреки това, не е наблюдавана разлика по отношение на елиминационния полуживот и кумулирането на ирбесартан. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите от женски пол. Стойностите на AUC и Cmax на ирбесартан също са малко по-високи при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), в сравнение с младите индивиди (18 - 40 години). Въпреки това, терминалният елиминационен полуживот не се променя значително. Не е необходимо коригиране на дозата при хора в старческа възраст. Средният плазмен полуживот на хидрохлоротиазид варира от 5-15 часа.

След перорално или интравенозно приложение на 14C ирбесартан, 80-85% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране с глюкорониди и окисление. Главният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкоронид (около 6%). Проучвания in vitro са показали, че ирбесартан се окислява основно от цитохром Р450 ензим CYP2C9; изоензимът CYP3A4 има минимален ефект. Ирбесартан и метаболитите му се елиминират чрез жлъчката и бъбреците. След перорално или интравенозно

приложение на 14C ирбесартан, около 20% от радиоактивния препарат се установява в урината, а останалата част във фекалиите. По-малко от 2% от дозата се екскретира в урината като непроменен ирбесартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира, а бързо се елиминира чрез бъбреците. Най-малко 61% от пероралната доза се елиминира в непроменен вид за период от 24 часа. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата, но не преминава кръвно-мозъчната бариера и се екскретира в кърмата.

Бъбречно увреждане: при пациенти с бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Ирбесартан не се отстранява чрез хемодиализа. При пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се удължава до 21 часа.

Чернодробно увреждане: при пациентите с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ирбесартан/хидрохлоротиазид: потенциалната токсичност на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид след перорално приложение е оценена при плъхове и макаци при проучвания с продължителност до 6 месеца. Не са установени токсикологични находки, които да са от значение за клиничната употреба.

Описаните по-долу промени, наблюдавани при плъхове и макаци, които са получавали комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози 10/10 и 90/90 mg/kg дневно, са били наблюдавани също и при самостоятелната употреба на отделните лекарствени продукти и/или са в резултат от понижаване на кръвното налягане (не са наблюдавани значими токсикологични взаимодействия):

 промени в бъбреците, изразяващи се с леко повишение на серумната урея и креатинин, хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулния апарат, като директно последствие от взаимодействието на ирбесартан с ренин-ангиотензиновата система;

 леко понижени стойности на еритроцитните показатели (брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит);

 промяна в цвета на стомашната лигавица, язви и фокална некроза на стомашната лигавица са били наблюдавани при малък брой плъхове при едно 6-месечно токсикологично проучване при доза на ирбесартан 90 mg/kg дневно, хидрохлоротиазид 90 mg/kg дневно, и ирбесартан/хидрохлоротиазид 10/10 mg/kg дневно. Тези лезии не са наблюдавани при макаци;

 понижение на серумната концентрация на калий, дължащо се на хидрохлоротиазид и частично предотвратено при комбиниране на хидрохлоротиазид с ирбесартан.

Повечето от гореспоменатите ефекти вероятно се дължат на фармакологичното действие на ирбесартан (блокиране на инхибирането на освобождаване на ренин, предизвикано от ангиотензин-ІІ и стимулиране на клетките, образуващи ренин) и се срещат също при инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим. Тези находки нямат значение за клиничната употреба на ирбесартан/хидрохлоротиазид.

Не са установени тератогенни ефекти при плъхове, третирани с комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози, токсични за майките. Ефектът на тази комбинация върху фертилитета не е оценяван при проучвания с опитни животни, тъй като няма данни за нежелан ефект върху фертилитета при животни или хора при самостоятелно приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид. При проучвания при животни е установено, че друг ангиотензин-ІІ антагонист, приложен самостоятелно, оказва влияние върху показателите на фертилитета. Тези находки са наблюдавани също при по-ниски дози от този ангиотензин-ІІ антагонист, когато е прилаган в комбинация с хидрохлоротиазид.

Няма доказателства за мутагенен или кластогенен ефект на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид. Карциногенният потенциал на тази комбинация не е оценяван при проучвания с животни.

Ирбесартан: няма данни за абнормна системна токсичност или токсичност по отношение на таргетните органи при клинично значими дози. При неклиничните проучвания за безопасност, приемът на високи дози ирбесартан (≥ 250 mg/kg/дневно при плъхове и ≥ 100 mg/kg/дневно при макаци) е довел до понижение на параметрите, свързани с червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (≥ 500 mg/kg/дневно) дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, разширение на тубулите, базофилни тубули, повишаване на плазмените концентрации на уреята и креатинина) са причинени от ирбесартан при плъхове и макаци, като тези промени са определени като вторични, в резултат на хипотензивните ефекти на лекарството, водещи до понижена бъбречна перфузия. Освен това, ирбесартан води до хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки (при плъхове, при ≥ 90 mg/kg/дневно и при маймуни от рода макак, при

≥ 10 mg/kg/дневно). Всички тези промени се считат за резултат от фармакологичното действие на ирбесартан. В терапевтични дози, приложението на ирбесартан при хора не води до значима хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки.

Няма данни за наличието на мутагенен, кластогенен или карциногенен ефект.

При проучвания при мъжки и женски плъхове, фертилитета и репродуктивните способности не са били засегнати, дори при перорални дози на ирбесартан, причиняващи известна токсичност при родителите (от 50 до 650 mg/kg/дневно), включително смърт при най-високата доза. Не са наблюдавани значими ефекти въхру броя на жълтите тела, имплантатите или живите фетуси.

Ирбесартан не засяга преживяемостта, развитието или репродуктивността на потомството. Проучвания при животни покават, че радиоактивно белязан ирбесартан се открива във фетуси на плъхове и зайци. Ирбесартан се екскретира в млякото на лактиращи плъхове. Проучванията при животни с ирбесартан, показват преходни токсични ефекти (увеличение на бъбречното легенче, хидроуретер или подкожен оток) при фетуси на плъхове, които преминават след раждането. При зайци, аборт или ранна резорбция са наблюдавани при дози, водещи до значителна токсичност за майката, включително смърт. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при плъхове или зайци.

Хидрохлоротиазид: въпреки, че при някои експериментални модели са получени несигурни данни за генотоксичен или карциногенен ефект, големият опит с употребата на хидрохлоротиазид при хора не е показал връзка между употребата му и повишена честота на неоплазми.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат

Колоиден хидратиран силициев диоксид Прежелатинизирано нишесте Червен и жълт железен оксид (Е172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Картонена опаковка с 14 таблетки в блистер от PVC/PVDC/алуминий . Картонена опаковка с 28 таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 56 таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 98 таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий.

Картонена опаковка с 56 x 1 таблетки в перфорирани еднодозови блистери от

PVC/PVDC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Франция

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/085/004-006

EU/1/98/085/008

EU/1/98/085/010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 16 октомври 1998 г. Дата на последно подновяване: 16 октомври 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Karvezide 150 mg/12,5 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg ирбесартан (irbesartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 38,5 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка Таблетки с цвят на праскова, двойно-изпъкнали, с овална форма, с гравирано сърце от едната

страна и числото 2875 от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония.

Тази фиксирана дозова комбинация е показана при възрастни пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано от самостоятелното приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Karvezide може да се приема веднъж дневно, със или без храна.

Може да се препоръча титриране на дозата с отделните съставки (т.е ирбесартан и хидрохлоротиазид).

Когато е клинично подходящо директното преминаване от монотерапия към фиксираните комбинации може да се има предвид следното:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано със самостоятелното приложение на хидрохлоротиазид или ирбесартан 150 mg;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол със самостоятелното приложение на ирбесартан 300 mg или

Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол с Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Не се препоръчва еднократен дневен прием на дози по-високи от

300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид. Когато е необходимо, Karvezide може да бъде прилаган заедно с друг антихипертензивен лекарствен продукт (вж. точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).

Специални популации

Бъбречно увреждане: поради съдържанието на хидрохлоротиазид, Karvezide не се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс < 30 ml/min). При тази група за предпочитане са бримковите, вместо тиазидните диуретици. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Чернодробно увреждане: Karvezide не е показан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при приложението на тиазиди при пациенти с увредена чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Старческа възраст: не се налага коригиране на дозата на Karvezide при хора в старческа възраст.

Педиатрична популация: Karvezide не се препоръчва за употреба при деца и юноши, тъй като безопасността и ефикасността не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други производни на сулфонамидите (хидрохлоротиазид е производно на сулфонамидите)

Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6)

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min)

Рефрактерна хипокалиемия, хиперкалцемия

Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза

Едновременното приложение на Karvezide с алискирен-съдържащи продукти е противопоказано при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хипотония - пациенти с намален вътресъдов обем: Karvezide рядко води до симптоматична хипотония при хипертензивни пациенти без други рискови фактори за хипотония. Симптоматична хипотония може да се очаква при пациенти с недостатъчен обем и/или недостиг на натрий в резултат на интензивна диуретична терапия, диета с ограничен прием на натрий или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди започване на лечението с Karvezide.

Стеноза на бъбречната артерия - Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, в случай, че пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствения функциониращ бъбрек, бъдат лекувани с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти. Въпреки, че това не е документирано при Karvezide, подобен ефект трябва да се очаква.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация: в случай, че Karvezide се прилага при пациенти с увредена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на серумните нива на калий, креатинина и пикочната киселина. Няма опит с приложението на Karvezide при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация. Karvezide не трябва да се прилага при пациенти с тежко бьбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. т. 4.3). Свързана

с тиазидните диуретици азотемия може да се появи при пациенти с увредена бъбречна функция. Не е необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min. Въпреки това, при пациентите с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, но < 60 ml/min), тази фиксирана дозова комбинация трябва да се прилага с повишено внимание.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия..

Чернодробно увреждане: тиазидите трябва да се прилагат с внимание при пациентите с увредена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като малки промени във водно-електролитния баланс може да ускорят появата на чернодробна кома. Няма клиничен опит с Karvezide при пациенти с чернодробно увреждане.

Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия: както и при останалите вазодилататори, необходимо е повишено внимание при пациентите страдащи от аортна стеноза или стеноза на митралната клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Първичен алдостеронизъм: пациентите с първичен алдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин- ангиотензиновата система. Ето защо, не се препоръчва употребата на Karvezide.

Метаболитни и ендокринни ефекти: лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс. При пациентите с диабет, може да е необходима промяна на дозата на инсулина или пероралните хипогликемични средства. Латентният захарен диабет може да стане манифестен по време на лечението с тиазиди.

Повишение на холестерола и нивата на триглицеридите може да бъде свързано с тиазидната диуретична терапия, въпреки че при доза от 12,5 mg съдържаща се в Karvezide, е съобщаван минимален ефект или липса на такъв.

При някои пациенти, приемащи тиазиди, може да настъпи хиперурикемия или да се ускори появата на подагра.

Нарушен електролитен баланс: както при всички пациенти на диуретично лечение, е необходимо периодично проследяване на серумните електролити през определен интервал от време.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид може да доведат до нарушение във водно- електролитния баланс (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителни признаци на водния или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, безпокойство, мускулна болка и крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и нарушения от страна на стомашно-чревния тракт, като гадене или повръщане.

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици е възможно развитието на хипокалиемия, едновременното лечение с ирбесартан може да намали индуцираната от диуретика хипокалиемия. Рискът от хипокалиемия е по-голям при пациентите с чернодробна цироза, при пациентите с форсирана диуреза, при пациентите с неадекватен перорален прием на електролити и при пациентите на съпътстващо лечение с кортикостероиди или АКТХ. Обратно на това, поради съдържанието на ирбесартан в Karvezide е възможна появата на хиперкалиемия,

особено при наличието на бъбречно увреждане и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. При пациентите с повишен риск се препоръчва съответно проследяване на серумния калий. Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий съдържащи заместители на солта трябва да се прилагат внимателно по време на лечението с Karvezide (вж. точка 4.5). Няма данни, че ирбесартан може да намали или предотврати индуцираната от диуретици хипонатриемия. Недостигът на хлориди обикновено е лек и не изисква лечение.

Тиазидите може да понижат екскрецията на калций чрез урината и да доведат да появата на интермитентно и леко повишение на серумния калций при липса на известни нарушения на калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да бъде признак на скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазиди трябва да бъде преустановен преди провеждането на изследвания на функцията на паращитовидните жлези.

Тиазидите са показали повишение на екскрецията на магнезия с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.

Литий: комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Анти-допинг тест: хидрохлоротиазид, съдържащ се в този лекарствен продукт може да доведе до положителен аналитичен резултат при анти-допинг тест.

Общи: при пациентите, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти, повлияващи тази система, е свързано с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.5). Както при останалите антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.

Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид може да настъпят при пациенти с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-характерни при пациентите с такава анамнеза.

Има съобщения за екзацербация или активиране на системен лупус еритематодес при употребата на тиазидни диуретици.

Съобщени са случаи на реакции на фоточуствителност при употреба на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението се прояви реакция на фоточуствителност, препоръчва се лечението да се прекрати. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, препоръчва се изложените на слънце или на изкуствена UVА светлина области да се защитят.

Бременност: лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Лактоза: този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазна недостатъчност на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Остра миопия и вторична остра закритоъгълна глаукома: сулфонамидни лекарствени продукти или производни на сулфонамидните лекарства, могат да причинят реакция на идиосинкразия, водеща до преходна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Макар че хидрохлоротиазид е сулфонамид, досега са докладвани само изолирани случаи на остра закритоъгълна глаукома с хидрохлоротиазид. Симптомите включват остро начало на намалена зрителна острота или очна болка, които обикновено се появяват в рамките на няколко часа до седмици от започване на приема. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на

зрението. Първичното лечение е възможно най-бързо прекратяване на приема на лекарствения продукт. Може да се обсъди необходимостта от незабавно медицинско или хирургично лечение ако вътреочното налягане остане неконтролирано. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилин (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Други антихипертензивни средства: антихипертензивният ефект на Karvezide може да бъде повишен при едновременна употреба на други антихипертензивни средства. Ирбесартан и хидрохлоротиазид (в дози до 300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид) са прилагани безопасно заедно с други антихипертензивни средства, включително блокери на калциевите канали и бета-адренергични блокери. Предшестващото лечение с висока доза диуретици може да доведе до появата на хиповолемия и риск от хипотония при започване на лечението с ирбесартан със или без тиазидни диуретици, освен ако първо не е коригирана хиповолемията

(вж. точка 4.4).

Продукти, съдържащи алискирен или АСЕ-инхибитори:

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин ангиотензин алдостероновата система (РAAС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Литий: докладвано е обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и литиева токсичност при едновременното приложение на литий и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим. Подобни ефекти при ирбесартан са докладвани много рядко. Освен това, тиазидите понижават бъбречният клирънс на литий така, че рискът от литиева токсичност може да бъде повишен при Karvezide. Ето защо, комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е доказано необходима, то се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на литий.

Лекарствени продукти, повлияващи калий: понижаващият съдържанието на калий ефект на хидрохлоротиазид се намалява от калий-съхраняващия ефект на ирбесартан. Освен това, този ефект на хидрохлоротиазид върху серумния калий може да се очаква да бъде потенциран от други лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. други калийуретични диуретици, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий). Обратно на това, въз основа на опита с употребата на други лекарства, повлияващи ренин- ангиотензиновата система, едновременното приложение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други лекарства, които може да повишат серумните нива на калия (напр. хепарин натрий), може да доведе до повишаване на нивата на серумния калий. Препоръчва се съответно проследяване на серумния калий при пациентите с повишен риск (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий: препоръчва се периодично проследяване на серумния калий при приложението на Karvezide с лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий (например, сърдечни гликозиди, антиаритмици).

Нестероидни противовъзпалителни средства: при едновременната употреба на ангиотензин-II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (като селективни COX-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3 g/дневно) и не-селективни НПВС), може да настъпи намаляване на антихипертензивния ефект.

Подобно на ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства може да доведе до повишаване на риска от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за поява на остра бъбречна

недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо нарушение на бъбречната функция. Комбинирането трябва да става с повишено внимание, особено при пациентите в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат съответно хидратирани, като е необходимо проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.

Допълнителна информация относно взаимодействията на ирбесартан: при клинични проучвания, фармакокинетиката на ирбесартан не е повлияна от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизира основно с помощта на CYP2C9 и в по-малка степен чрез глюкорониране. Не са наблюдавани значими фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на ирбесартан с варфарин, който се метаболизира с помощта на CYP2C9. Ефектите на индукторите на CYP2C9 като, рифампицин върху фармакокинетиката на ирбесартан, не са проучени. Фармакокинетиката на дигоксин не се променя при едновременно приложение с ирбесартан.

Допълнителна информация относно взаимодействията на хидрохлоротиазид: при съвместното им приложение, представените по-долу лекарствени продукти може да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Алкохол: може да настъпи потенциране на ортостатична хипотония;

Антидиабетни лекарствени продукти (перорални средства и инсулини): може да е необходимо коригиране на дозата на антидиабетния лекарствен продукт (вж. точка 4.4);

Холестирамин и холестиполови смоли: абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена в присъствието на анионни обменни смоли. Karvezide трябва да се приема поне един час преди или четири часа след приема на такива лекарства.

Кортикостероиди, АКТХ: недостигът на електролити, особено хипокалиемия, може да бъде повишен;

Сърдечни гликозиди: предизвиканата от тиазидите хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства появата на индуцирани от дигиталис сърдечни аритмии (вж. точка 4.4);

Нестероидни противовъзпалителни средства: приложението на нестероидни противовъзпалителни средства може да намали диуретичния, натриуретичния и антихипертензивен ефект на тиазидните диуретици при някои пациенти;

Пресорни амини (напр. норадреналин): ефектът на пресорните амини може да бъде намален, но не в такава степен, че да изключи възможността за тяхната употреба;

Недеполяризиращи релаксанти на скелетната мускулатура (напр. тубокурарин): ефектът на недеполяризиращите релаксанти на скелетната мускулатура може да бъде потенциран от хидрохлоротиазид;

Лекарствени продукти за лечение на подагра: може да е необходима промяна на дозата на антиподагрозните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо повишаване на дозата на пробенецид или сулфинпиразон. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол;

Калциеви соли: тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций поради понижена екскреция. Ако трябва да бъдат приложени калциеви добавки или лекарствени продукти, съхраняващи калция (напр. лечение с витамин D), е необходимо проследяване нивата на серумния калций и съответна промяна на дозата на калций;

Карбамазепин: едновременната употреба на карбамазепин и хидрохлоротиазид се свързва с риск от симптоматична хипонатриемия. При едновременна употреба електролитите трябва да бъдат проследявани. Ако е възможно, трябва да се използва друг клас диуретици;

Други взаимодействия: хипергликемичният ефект на бета-блокерите и диазоксид може да бъде увеличен от тиазидите. Антихолинергичните средства (напр. атропин, бепериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез намаляване на стомашно-чревния мотилитет и скоростта на изпразване на стомаха. Тиазидите може да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин. Тиазидите може да понижат бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Употребата на AIIRAs не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на AIIRAs е противопоказана по време на втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по време на първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на AIIRAs по време на втория и третия триместър предизвиква фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

Препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа в случай, че AIIRAs са прилагани през втория триместър на бременността и след това.

Новородените, чиито майки са приемали AIIRAs, трябва да се наблюдават внимателно за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Хидрохлоротиазид:

Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено по време на първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие, употребата на хидрохлоротиазид по време на втория и третия триместър може да наруши фето-плацентарната перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за гестационен едем, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риска от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без благоприятен ефект върху хода на болестта.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да бъде приложено друго лечение.

Тъй като Karvezide съдържа хидрохлоротиазид, той не се препоръчва по време на първия триместър на бременността. При планиране на бременност, пациентките трябва да преминат на подходящо алтернативно лечение.

Кърмене:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Тъй като не е налична информация относно употребата на Karvezide по време на кърмене, Karvezide не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Не е известно дали ирбесартан или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове, показват екскреция на ирбесартан или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3).

Хидрохлоротиазид:

Хидрохлоротиазид се екскретира в малки количества в кърмата. Тиазидите във високи дози, водещи до интензивна диуреза, могат да подтиснат производството на кърма. Не се препоръчва употребата на CoAprovel по време на кърмене. Ако Karvezide се използва по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най-ниски.

Фертилитет:

Ирбесартан няма ефект върху фертилитета на третирани плъхове и тяхното потомство, до дозови нива, причиняващи първите симптоми на токсичност при родителите (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните си свойства, не се очаква Karvezide да повлияе тези способности. В случай на шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност или отпадналост по време на лечението на хипертония.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Ирбесартан/хидрохлоротиазид комбинация:

Oт 898 пациенти с хипертония, които са приемали различни дози ирбесартан/хидрохлортиазид (от 37,5 mg/6,25 mg до 300 mg/25 mg) в плацебо-контролирани изпитвания, 29,5% от пациентите са изпитали нежелани лекарствени реакции. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били замаяност (5,6%), умора (4,9%), гадене/повръщане (1,8%) и нарушено уриниране (1,4%). Освен това, повишаване на урейния азот в кръвта (BUN) (2,3%), креатин киназата (1,7%) и креатинина (1,1%), също са наблюдавани често при изпитванията.

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани от спонтанни съобщения и при плацебо контролирани изпитвания.

Честотата на представените по-долу нежеланите реакции е определена както следва:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при плацебо-контролирани изпитвания и спонтанни съобщения

 

Изследвания:

Чести:

повишаване на урейния азот в кръвта

 

 

 

(BUN), креатинина и креатин киназата

 

 

Нечести:

понижение на серумния калий и

 

 

 

натрий

 

Сърдечни нарушения:

Нечести:

синкоп, хипотония, тахикардия, оток

 

Нарушения на нервната

Чести:

замаяност

 

система:

Нечести:

замаяност при изправяне

 

 

С неизвестна

главоболие

 

 

честота:

 

 

Нарушения на ухото и

С неизвестна

шум в ушите

 

лабиринта:

честота:

 

 

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

кашлица

 

медиастинални нарушения:

честота:

 

 

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:

гадене/повръщане

 

 

Нечести:

диария

 

 

С неизвестна

диспепсия, нарушение на вкуса

 

 

честота:

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести:

нарушено уриниране

 

пикочните пътища:

С неизвестна

увредена бъбречна функция,

 

 

честота:

включително отделни случаи на

 

 

 

бъбречна недостатъчност при

 

 

 

пациенти с риск (вж. точка 4.4)

 

Нарушения на мускулно-

Нечести:

оток на крайниците

 

скелетната система и

С неизвестна

атралгия, миалгия

 

съединителната тъкан:

честота:

 

 

Нарушения на метаболизма и

С неизвестна

хиперкалиемия

 

храненето:

честота:

 

 

Съдови нарушения:

Нечести:

зачервяване на лицето

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести:

умора

 

мястото на приложение:

 

 

 

Нарушения на имунната

С неизвестна

случаи на реакции на

 

система:

честота:

свръхчувствителност, като ангиоедем,

 

 

 

обрив, уртикария

 

Хепатобилиарни нарушения:

Нечести:

жълтеница

 

 

С неизвестна

хепатит, нарушена чернодробна

 

 

честота:

функция

 

Нарушения на

Нечести:

сексуална дисфункция, промени в

 

възпроизводителната

 

либидото

 

система и гърдата:

 

 

Допълнителна информация за отделните съставки: в допълнение към изброените по-горе нежелани реакции за комбинирания продукт, други нежелани реакции вече докладвани при една от отделните съставки, може да бъдат потенциални нежелани реакции и при Karvezide. Таблици 2 и 3 по-долу представят нежеланите реакции, съобщени при отделните съставки на

Karvezide.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на ирбесартан

Общи нарушения и ефекти на Нечести: гръдна болка мястото на приложение:

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на

хидрохлоротиазид

Изследвания:

С неизвестна

нарушение на електролитния баланс

 

честота:

(включително хипокалиемия и

 

 

 

 

хипонатриемия, вж. точка 4.4),

 

 

хиперурикемия, глюкозурия,

 

 

хипергликемия, повишение на

 

 

холестерола и триглицеридите

Сърдечни нарушения:

С неизвестна

сърдечни аритмии

 

честота:

 

Нарушения на кръвта и

С неизвестна

апластична анемия, подтискане на

лимфната сист:

честота:

костния мозък,

 

 

неутропения/агранулоцитоза,

 

 

хемолитична анемия, левкопения,

 

 

тромбоцитопения

Нарушения на нервната

С неизвестна

вертиго, парестезия, замаяност,

система:

честота:

безпокойство

Нарушения на очите:

С неизвестна

преходно замъглено виждане,

 

честота:

ксантопсия, остра миопия и

 

 

вторична остра закритоъгълна

 

 

глаукома

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

респираторен дистрес (включително

медиастинални нарушения:

честота:

пневмонит и белодробен оток)

Стомашно-чревни

С неизвестна

панкреатит, анорексия, диария,

нарушения:

честота:

запек, стомашно дразнене,

 

 

сиалоаденит, загуба на апетит

Нарушения на бъбреците и

С неизвестна

интерстициален нефрит, бъбречна

пикочните пътища:

честота:

дисфункция

Нарушения на кожата и

С неизвестна

анафилактични реакции, токсична

подкожната тъкан:

честота:

епидермална некролиза,

 

 

некротизиращ ангиит (васкулит,

 

 

кожен васкулит), кожни лупус

 

 

еритематодес-подобни реакции,

 

 

реактивиране на кожен лупус

 

 

еритематодес, фоточувствителни

 

 

реакции, обрив, уртикария

Нарушения на мускулно-

С неизвестна

слабост, мускулен спазъм

скелетната система и

честота:

 

съединителната тъкан:

 

 

Съдови нарушения:

С неизвестна

постурална хипотония

 

честота:

 

Общи нарушения и ефекти на

С неизвестна

треска

мястото на приложение:

честота:

 

Хепатобилиарни нарушения:

С неизвестна

жълтеница (интрахепатална

 

честота:

холестатична жълтеница)

Психични нарушения:

С неизвестна

депресия, нарушения на съня

 

честота:

 

Дозо-зависимите нежелани реакции на хидрохлоротиазид (особено нарушенията на електролитния баланс) може да бъдат увеличени при титрирането на хидрохлоротиазид.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Няма специфична информация по отношение на лечението при предозиране с Karvezide. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван, като лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Лечението зависи от времето от приемането и тежестта на симптомите. Препоръчва се предизвикването на повръщане и/или стомашна промивка. Активният въглен може да бъде полезен при лечение на предозирането. Серумните електролити и креатинина трябва да бъдат често проследявани. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и да се предприеме бързо обемно и електролитно заместване.

Най-честите прояви на предозиране с ирбесартан се очаква да бъдат хипотония и тахикардия; възможна е и появата на брадикардия.

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано с недостиг на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация, в резултат на прекомерната диуреза. Най- честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или и изявена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на сърдечни гликозиди или някои анти-аритмични лекарствени продукти.

Ирбесартан не се отделя чрез хемодиализа. Степента на отделяне на хидрохлоротиазид с помощта на хемодиализа не е установена.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: ангиотензин-II антагонисти, комбинации

ATC код: C09DA04.

Karvezide комбинация от ангиотензин-II рецепторен антагонист, ирбесартан, и тиазиден диуретик, хидрохлоротиазид. Комбинацията от двата компонента притежава адитивен антихипертензивен ефект, като понижава кръвното налягане в по-голяма степен, в сравнение с всеки от отделните компоненти, приложен самостоятелно.

Ирбесартан е мощен, перорално активен, селективен ангиотензин-II рецепторен (тип AT1) антагонист. Очаква се блокиране на цялостното действие на ангиотензин-II медиираните от AT1 рецептори, независимо от източника или пътя на синтез на ангиотензин-II. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин-II (AT1) рецепторите води до повишаване на плазмените нива на ренин и ангиотензин-II и понижаване на плазмената концентрация на алдостерон. Серумните нива на калий не се променят значително при самостоятелното приложение на ирбесартан в препоръчителните дози при пациенти без съществуващ риск от поява на нарушен електролитен баланс (вж. точки 4.4 и 4.5). Ирбесартан не инхибира ACE (кининаза-II), ензим, който генерира ангиотензин-ІІ и също разгражда брадикинина до неактивни метаболити. Ирбесартан не изисква метаболитно активиране за осъществяване на своето действие.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е напълно известен. Тиазидите влияят върху бъбречните тубулни механизми на реабсорбция на електролитите, като директно увеличават екскретирането на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, повишава активността на ренин в плазмата, засилва секрецията на алдостерон с последващо увеличено отделяне на калий и бикарбонати в урината и намаляване на серумната концентрация на калий. Вероятно чрез блокиране на ренин- ангиотензин-алдостероновата система, едновременното приложение на ирбесартан има тенденция към предотвратяване загубата на калий, свързана с действието на тези диуретици.

При хидрохлоротиазид началото на диурезата настъпва след 2 часа и максималният ефект обикновено се достига след 4 часа, а действието продължава приблизително 6-12 часа.

Комбинацията от хидрохлоротиазид и ирбесартан предизвиква дозо-зависимо, адитивно понижение на кръвното налягане при прием на терапевтичните дози. Добавянето на 12,5 mg хидрохлоротиазид към 300 mg ирбесартан веднъж дневно при пациенти, които не са се повлияли достатъчно добре от самостоятелното приложение на 300 mg ирбесартан, предизвиква допълнително коригирано спрямо плацебо понижение на диастолното налягане, с най-ниска стойност (24 часа след приема) от 6,1 mm Hg. Комбинацията от 300 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква общо понижение на систолното и диастолното налягане спрямо плацебо до 13,6/11,5 mm Hg.

Ограничени клинични данни (7 от 22 пациенти) показват, че при пациенти, при които не е постигнат желания контрол при комбинацията 300 mg/12,5 mg, биха могли да се повлияят от комбинацията 300 mg/25 mg. При тези пациенти е наблюдавано значително понижаване на кръвното налягане както на систолното кръвно налягане (SBP), така и на диастолното кръвно налягане (DBP) (съответно 13,3 и 8,3 mm Hg).

Еднократният дневен прием на 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква средно понижение на коригираното спрямо плацебо систолно/диастолно кръвно налягане, с най-ниска стойност (до 24 часа след приема) от 12,9/6,9 mm Hg при пациенти с лека до умерена хипертония. Максималният ефект се достига след 3-6 часа. При амбулаторно проследяване на кръвното налягане, комбинацията от 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид, приета веднъж дневно, поддържа постоянни стойности на кръвното налягане през 24-часовия период със средно 24-часово понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 15,8/10,0 mm Hg. Амбулаторното проследяване е отчело, че съотношението между най-малкия и най-големия ефект от приема на Karvezide 150 mg/12,5 mg е 100%. Същото съотношение, измерено при посещение в лекарски кабинет с апарат с маншета, е 68% и 76% при употреба съответно на Karvezide 150 mg/12,5 mg и CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Тези 24-часови ефекти са наблюдавани без прекомерно понижаване на кръвното налягане при максималния ефект и съответстват на безопасно и ефективно понижение на кръвното налягане при еднократен дневен прием.

При пациенти, които не се повлияват добре само от 25 mg хидрохлоротиазид, добавянето на ирбесартан предизвиква допълнително средно понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 11,1/7,2 mm Hg.

Хипотензивният ефект на комбинацията на ирбесартан с хидрохлоротиазид се проявява още след прием на първата доза и е с продължителност 1-2 седмици, като максималният му ефект настъпва след 6-8 седмици. При дългосрочни клинични проучвания за проследяване е било установено, че ефектът на ирбесартан/хидрохлоротиазид се поддържа над 1 година. Въпреки, че не са провеждани целенасочени клинични проучвания с Karvezide по отношение на ребаунд хипертония, такъв ефект не е наблюдаван при приема на ирбесартан и хидрохлоротиазид.

Ефектът на комбинацията ирбесартан и хидрохлоротиазид върху заболеваемостта и смъртността не е проучван. Епидемиологичните проучвания показват, че продължителното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и смърт.

Ефектът на Karvezide не се определя от възрастта и пола. Подобно на случаи с други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензиновата система, пациенти от черната раса с хипертония имат значително по-малък отговор при монотерапия с ирбесартан. При прилагане на ирбесартан заедно с ниска доза хидрохлоротиазид (напр. 12,5 mg дневно) антихипертензивният отговор при чернокожите пациенти се доближава до този при пациентите от бялата раса.

Ефикасността и безопасността на Karvezide като начална терапия при тежка хипертония (дефинирана като SeDBP ≥ 110 mmHg) са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано, 8-седмично, паралелно групово проучване. Общо 697 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 на ирбесартан/хидрохлоротиазид

150 mg/12,5 mg и ирбесартан 150 mg и при систематично форсирано титриране (преди да бъде оценен отговора към по-ниската доза) след една седмица, съответно до ирбесартан/хидрохлортиазид 300 mg/25 mg или ирбесартан 300 mg.

58% от пациентите в проучването са от мъжки пол. Средната възраст на пациентите е 52,5 години, 13% са на възраст ≥ 65 години и само 2% са на възраст ≥ 75 години. Дванадесет

процента (12%) от пациентите са диабетици, 34% са с хиперлипидемия а най-честото сърдечно- съдово заболяване е стабилна ангина пекторис при 3,5% от участниците.

Основната цел на това проучване е да се съпостави съотношението на пациентите, при които SeDBP е контролирано (SeDBP < 90 mmHg) през 5-та седмица от лечението. Четиридесет и седем процента (47,2%) от пациентите, лекувани с комбинацията, са достигнали най-ниска стойност SeDBP < 90 mmHg, в сравнение с 33,2% от пациентите на ирбесартан (р = 0,0005). Средната изходна стойност на кръвното налягане е приблизително 172/113 mmHg при всяка от групите на лечение и намаляването на SeSBP/SeDBP през петата седмица е 30,8/24,0 mmHg и 21,1/19,3 mmHg съответно за ирбесартан/хидрохлортиазид и ирбесартан (p < 0,0001).

Видът и честотата на съобщените нежелани реакции при пациентите, лекувани с комбинацията са подобни на профила на нежеланите реакции при пациентите на монотерапия. Няма съобщения за случаи на синкоп в нито една от групите през 8-седмичния период на лечение. Има съобщения за хипотония като нежелана реакция при 0,6% и 0% от пациентите, и за замаяност при 2,8% и 3,1% от пациентите съответно в групата с комбинирана терапия и групата с монотерапия.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2 Фармакокинетични свойства

Едновременният прием на хидрохлоротиазид и ирбесартан не влияе върху фармакокинетиката им.

Ирбесартан и хидрохлоротиазид са перорално активни вещества и за тяхното действие не се изисква биотрансформация. След перорално приложение на Karvezide абсолютната перорална бионаличност е 60-80% и 50-80%, съответно за ирбесартан и хидрохлоротиазид. Едновременният прием на храна не променя значително бионаличността на Karvezide. Максимална плазмена концентрация се достига 1,5-2 часа след перорално приложение за ирбесартан и 1-2,5 часа за хидрохлоротиазид.

Свързването на ирбесартан с плазмените протеини е около 96%, като свързването с клетъчните компоненти на кръвта е незначително. Обемът на разпределение на ирбесартан е 53-93 литра. Около 68% от хидрохлоротиазид е свързан с плазмените протеини, а привидният обем на разпределение е 0,83-1,14 l/kg.

Ирбесартан показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 600 mg. При перорално приложение на доза, превишаваща 600 mg, е наблюдавано по- малко от пропорционално повишаване на абсорбцията; механизмът на това не е известен.

Общият телесен и бъбречен клирънс са съответно 157-176 и 3-3,5 ml/min.Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан е 11-15 часа. Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 3 дни след започване на лечението с еднократен дневен прием. При многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно, е наблюдавано ограничено кумулиране на ирбесартан (< 20%). При едно проучване са наблюдавани малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Въпреки това, не е наблюдавана разлика по отношение на елиминационния полуживот и кумулирането на ирбесартан. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите от женски пол. Стойностите на AUC и Cmax на ирбесартан също са малко по-високи при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), в сравнение с младите индивиди (18 - 40 години). Въпреки това, терминалният елиминационен полуживот не се променя значително. Не е необходимо коригиране на дозата при хора в старческа възраст. Средният плазмен полуживот на хидрохлоротиазид варира от 5-15 часа.

След перорално или интравенозно приложение на 14C ирбесартан, 80-85% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране с глюкорониди и окисление. Главният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкоронид (около 6%). Проучвания in vitro са показали, че ирбесартан се окислява основно от цитохром Р450 ензим CYP2C9; изоензимът CYP3A4 има минимален ефект. Ирбесартан и метаболитите му се елиминират чрез жлъчката и бъбреците. След перорално или интравенозно

приложение на 14C ирбесартан, около 20% от радиоактивния препарат се установява в урината, а останалата част във фекалиите. По-малко от 2% от дозата се екскретира в урината като непроменен ирбесартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира, а бързо се елиминира чрез бъбреците. Най-малко 61% от пероралната доза се елиминира в непроменен вид за период от 24 часа. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата, но не преминава кръвно-мозъчната бариера и се екскретира в кърмата.

Бъбречно увреждане: при пациенти с бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Ирбесартан не се отстранява чрез хемодиализа. При пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се удължава до 21 часа.

Чернодробно увреждане: при пациентите с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ирбесартан/хидрохлоротиазид: потенциалната токсичност на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид след перорално приложение е оценена при плъхове и макаци при проучвания с продължителност до 6 месеца. Не са установени токсикологични находки, които да са от значение за клиничната употреба.

Описаните по-долу промени, наблюдавани при плъхове и макаци, които са получавали комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози 10/10 и 90/90 mg/kg дневно, са били наблюдавани също и при самостоятелната употреба на отделните лекарствени продукти и/или са в резултат от понижаване на кръвното налягане (не са наблюдавани значими токсикологични взаимодействия):

 промени в бъбреците, изразяващи се с леко повишение на серумната урея и креатинин, хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулния апарат, като директно последствие от взаимодействието на ирбесартан с ренин-ангиотензиновата система;

 леко понижени стойности на еритроцитните показатели (брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит);

 промяна в цвета на стомашната лигавица, язви и фокална некроза на стомашната лигавица са били наблюдавани при малък брой плъхове при едно 6-месечно токсикологично проучване при доза на ирбесартан 90 mg/kg дневно, хидрохлоротиазид 90 mg/kg дневно, и ирбесартан/хидрохлоротиазид 10/10 mg/kg дневно. Тези лезии не са наблюдавани при макаци;

 понижение на серумната концентрация на калий, дължащо се на хидрохлоротиазид и частично предотвратено при комбиниране на хидрохлоротиазид с ирбесартан.

Повечето от гореспоменатите ефекти вероятно се дължат на фармакологичното действие на ирбесартан (блокиране на инхибирането на освобождаване на ренин, предизвикано от ангиотензин-ІІ и стимулиране на клетките, образуващи ренин) и се срещат също при инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим. Тези находки нямат значение за клиничната употреба на ирбесартан/хидрохлоротиазид.

Не са установени тератогенни ефекти при плъхове, третирани с комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози, токсични за майките. Ефектът на тази комбинация върху фертилитета не е оценяван при проучвания с опитни животни, тъй като няма данни за нежелан ефект върху фертилитета при животни или хора при самостоятелно приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид. При проучвания при животни е установено, че друг ангиотензин-ІІ антагонист, приложен самостоятелно, оказва влияние върху показателите на фертилитета. Тези находки са наблюдавани също при по-ниски дози от този ангиотензин-ІІ антагонист, когато е прилаган в комбинация с хидрохлоротиазид.

Няма доказателства за мутагенен или кластогенен ефект на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид. Карциногенният потенциал на тази комбинация не е оценяван при проучвания с животни.

Ирбесартан: няма данни за абнормна системна токсичност или токсичност по отношение на таргетните органи при клинично значими дози. При неклиничните проучвания за безопасност, приемът на високи дози ирбесартан (≥ 250 mg/kg/дневно при плъхове и ≥ 100 mg/kg/дневно при макаци) е довел до понижение на параметрите, свързани с червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (≥ 500 mg/kg/дневно) дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, разширение на тубулите, базофилни тубули, повишаване на плазмените концентрации на уреята и креатинина) са причинени от ирбесартан при плъхове и макаци, като тези промени са определени като вторични, в резултат на хипотензивните ефекти на лекарството, водещи до понижена бъбречна перфузия. Освен това, ирбесартан води до хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки (при плъхове, при ≥ 90 mg/kg/дневно и при маймуни от рода макак, при

≥ 10 mg/kg/дневно). Всички тези промени се считат за резултат от фармакологичното действие на ирбесартан. В терапевтични дози, приложението на ирбесартан при хора не води до значима хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки.

Няма данни за наличието на мутагенен, кластогенен или карциногенен ефект.

При проучвания при мъжки и женски плъхове, фертилитета и репродуктивните способности не са били засегнати, дори при перорални дози на ирбесартан, причиняващи известна токсичност при родителите (от 50 до 650 mg/kg/дневно), включително смърт при най-високата доза. Не са наблюдавани значими ефекти въхру броя на жълтите тела, имплантатите или живите фетуси.

Ирбесартан не засяга преживяемостта, развитието или репродуктивността на потомството. Проучвания при животни покават, че радиоактивно белязан ирбесартан се открива във фетуси на плъхове и зайци. Ирбесартан се екскретира в млякото на лактиращи плъхове. Проучванията при животни с ирбесартан, показват преходни токсични ефекти (увеличение на бъбречното легенче, хидроуретер или подкожен оток) при фетуси на плъхове, които преминават след раждането. При зайци, аборт или ранна резорбция са наблюдавани при дози, водещи до значителна токсичност за майката, включително смърт. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при плъхове или зайци.

Хидрохлоротиазид: въпреки, че при някои експериментални модели са получени несигурни данни за генотоксичен или карциногенен ефект, големият опит с употребата на хидрохлоротиазид при хора не е показал връзка между употребата му и повишена честота на неоплазми.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Сърцевина на таблетката: Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Хипромелоза Силиконов диоксид Магнезиев стеарат

Филмово покритие: Лактоза монохидрат Хипромелоза Титанов диоксид Макрогол 3000

Червен и жълт железен оксид Карнаубски восък.

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Картонена опаковка с 14 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 28 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 30 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/Алуминий.

Картонена опаковка с 56 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 84 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 90 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/Алуминий. Картонена опаковка с 98 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий.

Картонена опаковка с 56 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери от

PVC/PVDC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Франция

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/085/011-015

EU/1/98/085/021

EU/1/98/085/029

EU/1/98/085/032

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 16 октомври 1998 г. Дата на последно подновяване: 16 октомври 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Karvezide 300 mg/12,5 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 300 mg ирбесартан (irbesartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 89,5 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка Таблетки с цвят на праскова, двойно-изпъкнали, с овална форма, с гравирано сърце от едната

страна и числото 2876 от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония.

Тази фиксирана дозова комбинация е показана при възрастни пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано от самостоятелното приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Karvezide може да се приема веднъж дневно, със или без храна.

Може да се препоръча титриране на дозата с отделните съставки (т.е ирбесартан и хидрохлоротиазид).

Когато е клинично подходящо директното преминаване от монотерапия към фиксираните комбинации може да се има предвид следното:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано със самостоятелното приложение на хидрохлоротиазид или ирбесартан 150 mg;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол със самостоятелното приложение на ирбесартан 300 mg или

Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол с Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Не се препоръчва еднократен дневен прием на дози по-високи от

300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид. Когато е необходимо, Karvezide може да бъде прилаган заедно с друг антихипертензивен лекарствен продукт (вж. точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).

Специални популации

Бъбречно увреждане: поради съдържанието на хидрохлоротиазид, Karvezide не се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс < 30 ml/min). При тази група за предпочитане са бримковите, вместо тиазидните диуретици. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Чернодробно увреждане: Karvezide не е показан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при приложението на тиазиди при пациенти с увредена чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Старческа възраст: не се налага коригиране на дозата на Karvezide при хора в старческа възраст.

Педиатрична популация: Karvezide не се препоръчва за употреба при деца и юноши, тъй като безопасността и ефикасността не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други производни на сулфонамидите (хидрохлоротиазид е производно на сулфонамидите)

Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6)

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min)

Рефрактерна хипокалиемия, хиперкалцемия

Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза

Едновременното приложение на Karvezide с алискирен-съдържащи продукти е противопоказано при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хипотония - пациенти с намален вътресъдов обем: Karvezide рядко води до симптоматична хипотония при хипертензивни пациенти без други рискови фактори за хипотония. Симптоматична хипотония може да се очаква при пациенти с недостатъчен обем и/или недостиг на натрий в резултат на интензивна диуретична терапия, диета с ограничен прием на натрий или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди започване на лечението с Karvezide.

Стеноза на бъбречната артерия - Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, в случай, че пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствения функциониращ бъбрек, бъдат лекувани с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти. Въпреки, че това не е документирано при Karvezide, подобен ефект трябва да се очаква.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация: в случай, че Karvezide се прилага при пациенти с увредена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на серумните нива на калий, креатинина и пикочната киселина. Няма опит с приложението на Karvezide при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация. Karvezide не трябва да се прилага при пациенти с тежко бьбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. т. 4.3). Свързана

с тиазидните диуретици азотемия може да се появи при пациенти с увредена бъбречна функция. Не е необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min. Въпреки това, при пациентите с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, но < 60 ml/min), тази фиксирана дозова комбинация трябва да се прилага с повишено внимание.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Чернодробно увреждане: тиазидите трябва да се прилагат с внимание при пациентите с увредена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като малки промени във водно-електролитния баланс може да ускорят появата на чернодробна кома. Няма клиничен опит с Karvezide при пациенти с чернодробно увреждане.

Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия: както и при останалите вазодилататори, необходимо е повишено внимание при пациентите страдащи от аортна стеноза или стеноза на митралната клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Първичен алдостеронизъм: пациентите с първичен алдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин- ангиотензиновата система. Ето защо, не се препоръчва употребата на Karvezide.

Метаболитни и ендокринни ефекти: лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс. При пациентите с диабет, може да е необходима промяна на дозата на инсулина или пероралните хипогликемични средства. Латентният захарен диабет може да стане манифестен по време на лечението с тиазиди.

Повишение на холестерола и нивата на триглицеридите може да бъде свързано с тиазидната диуретична терапия, въпреки че при доза от 12,5 mg съдържаща се в Karvezide, е съобщаван минимален ефект или липса на такъв.

При някои пациенти, приемащи тиазиди, може да настъпи хиперурикемия или да се ускори появата на подагра.

Нарушен електролитен баланс: както при всички пациенти на диуретично лечение, е необходимо периодично проследяване на серумните електролити през определен интервал от време.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид може да доведат до нарушение във водно- електролитния баланс (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителни признаци на водния или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, безпокойство, мускулна болка и крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и нарушения от страна на стомашно-чревния тракт, като гадене или повръщане.

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици е възможно развитието на хипокалиемия, едновременното лечение с ирбесартан може да намали индуцираната от диуретика хипокалиемия. Рискът от хипокалиемия е по-голям при пациентите с чернодробна цироза, при пациентите с форсирана диуреза, при пациентите с неадекватен перорален прием на електролити и при пациентите на съпътстващо лечение с кортикостероиди или АКТХ. Обратно на това, поради съдържанието на ирбесартан в Karvezide е възможна появата на хиперкалиемия,

особено при наличието на бъбречно увреждане и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. При пациентите с повишен риск се препоръчва съответно проследяване на серумния калий. Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий съдържащи заместители на солта трябва да се прилагат внимателно по време на лечението с Karvezide (вж. точка 4.5). Няма данни, че ирбесартан може да намали или предотврати индуцираната от диуретици хипонатриемия. Недостигът на хлориди обикновено е лек и не изисква лечение.

Тиазидите може да понижат екскрецията на калций чрез урината и да доведат да появата на интермитентно и леко повишение на серумния калций при липса на известни нарушения на калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да бъде признак на скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазиди трябва да бъде преустановен преди провеждането на изследвания на функцията на паращитовидните жлези.

Тиазидите са показали повишение на екскрецията на магнезия с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.

Литий: комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Анти-допинг тест: хидрохлоротиазид, съдържащ се в този лекарствен продукт може да доведе до положителен аналитичен резултат при анти-допинг тест.

Общи: при пациентите, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти, повлияващи тази система, е свързано с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.5). Както при останалите антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.

Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид може да настъпят при пациенти с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-характерни при пациентите с такава анамнеза.

Има съобщения за екзацербация или активиране на системен лупус еритематодес при употребата на тиазидни диуретици.

Съобщени са случаи на реакции на фоточуствителност при употреба на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението се прояви реакция на фоточуствителност, препоръчва се лечението да се прекрати. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, препоръчва се изложените на слънце или на изкуствена UVА светлина области да се защитят.

Бременност: лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Лактоза: този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазна недостатъчност на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Остра миопия и вторична остра закритоъгълна глаукома: сулфонамидни лекарствени продукти или производни на сулфонамидните лекарства, могат да причинят реакция на идиосинкразия, водеща до преходна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Макар че хидрохлоротиазид е сулфонамид, досега са докладвани само изолирани случаи на остра закритоъгълна глаукома с хидрохлоротиазид. Симптомите включват остро начало на намалена зрителна острота или очна болка, които обикновено се появяват в рамките на няколко часа до седмици от започване на приема. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на

зрението. Първичното лечение е възможно най-бързо прекратяване на приема на лекарствения продукт. Може да се обсъди необходимостта от незабавно медицинско или хирургично лечение ако вътреочното налягане остане неконтролирано. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилин (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Други антихипертензивни средства: антихипертензивният ефект на Karvezide може да бъде повишен при едновременна употреба на други антихипертензивни средства. Ирбесартан и хидрохлоротиазид (в дози до 300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид) са прилагани безопасно заедно с други антихипертензивни средства, включително блокери на калциевите канали и бета-адренергични блокери. Предшестващото лечение с висока доза диуретици може да доведе до появата на хиповолемия и риск от хипотония при започване на лечението с ирбесартан със или без тиазидни диуретици, освен ако първо не е коригирана хиповолемията

(вж. точка 4.4).

Продукти, съдържащи алискиренили АСЕ-инхибитори:

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин ангиотензин алдостероновата система (РAAС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Литий: докладвано е обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и литиева токсичност при едновременното приложение на литий и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим. Подобни ефекти при ирбесартан са докладвани много рядко. Освен това, тиазидите понижават бъбречният клирънс на литий така, че рискът от литиева токсичност може да бъде повишен при Karvezide. Ето защо, комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е доказано необходима, то се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на литий.

Лекарствени продукти, повлияващи калий: понижаващият съдържанието на калий ефект на хидрохлоротиазид се намалява от калий-съхраняващия ефект на ирбесартан. Освен това, този ефект на хидрохлоротиазид върху серумния калий може да се очаква да бъде потенциран от други лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. други калийуретични диуретици, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий). Обратно на това, въз основа на опита с употребата на други лекарства, повлияващи ренин- ангиотензиновата система, едновременното приложение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други лекарства, които може да повишат серумните нива на калия (напр. хепарин натрий), може да доведе до повишаване на нивата на серумния калий. Препоръчва се съответно проследяване на серумния калий при пациентите с повишен риск (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий: препоръчва се периодично проследяване на серумния калий при приложението на Karvezide с лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий (например, сърдечни гликозиди, антиаритмици).

Нестероидни противовъзпалителни средства: при едновременната употреба на ангиотензин-II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (като селективни COX-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3 g/дневно) и не-селективни НПВС), може да настъпи намаляване на антихипертензивния ефект.

Подобно на ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства може да доведе до повишаване на риска от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за поява на остра бъбречна

недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо нарушение на бъбречната функция. Комбинирането трябва да става с повишено внимание, особено при пациентите в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат съответно хидратирани, като е необходимо проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.

Допълнителна информация относно взаимодействията на ирбесартан: при клинични проучвания, фармакокинетиката на ирбесартан не е повлияна от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизира основно с помощта на CYP2C9 и в по-малка степен чрез глюкорониране. Не са наблюдавани значими фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на ирбесартан с варфарин, който се метаболизира с помощта на CYP2C9. Ефектите на индукторите на CYP2C9 като, рифампицин върху фармакокинетиката на ирбесартан, не са проучени. Фармакокинетиката на дигоксин не се променя при едновременно приложение с ирбесартан.

Допълнителна информация относно взаимодействията на хидрохлоротиазид: при съвместното им приложение, представените по-долу лекарствени продукти може да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Алкохол: може да настъпи потенциране на ортостатична хипотония;

Антидиабетни лекарствени продукти (перорални средства и инсулини): може да е необходимо коригиране на дозата на антидиабетния лекарствен продукт (вж. точка 4.4);

Холестирамин и холестиполови смоли: абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена в присъствието на анионни обменни смоли. Karvezide трябва да се приема поне един час преди или четири часа след приема на такива лекарства.

Кортикостероиди, АКТХ: недостигът на електролити, особено хипокалиемия, може да бъде повишен;

Сърдечни гликозиди: предизвиканата от тиазидите хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства появата на индуцирани от дигиталис сърдечни аритмии (вж. точка 4.4);

Нестероидни противовъзпалителни средства: приложението на нестероидни противовъзпалителни средства може да намали диуретичния, натриуретичния и антихипертензивен ефект на тиазидните диуретици при някои пациенти;

Пресорни амини (напр. норадреналин): ефектът на пресорните амини може да бъде намален, но не в такава степен, че да изключи възможността за тяхната употреба;

Недеполяризиращи релаксанти на скелетната мускулатура (напр. тубокурарин): ефектът на недеполяризиращите релаксанти на скелетната мускулатура може да бъде потенциран от хидрохлоротиазид;

Лекарствени продукти за лечение на подагра: може да е необходима промяна на дозата на антиподагрозните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо повишаване на дозата на пробенецид или сулфинпиразон. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол;

Калциеви соли: тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций поради понижена екскреция. Ако трябва да бъдат приложени калциеви добавки или лекарствени продукти, съхраняващи калция (напр. лечение с витамин D), е необходимо проследяване нивата на серумния калций и съответна промяна на дозата на калций;

Карбамазепин: едновременната употреба на карбамазепин и хидрохлоротиазид се свързва с риск от симптоматична хипонатриемия. При едновременна употреба електролитите трябва да бъдат проследявани. Ако е възможно, трябва да се използва друг клас диуретици;

Други взаимодействия: хипергликемичният ефект на бета-блокерите и диазоксид може да бъде увеличен от тиазидите. Антихолинергичните средства (напр. атропин, бепериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез намаляване на стомашно-чревния мотилитет и скоростта на изпразване на стомаха. Тиазидите може да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин. Тиазидите може да понижат бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Употребата на AIIRAs не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на AIIRAs е противопоказана по време на втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по време на първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на AIIRAs по време на втория и третия триместър предизвиква фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

Препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа в случай, че AIIRAs са прилагани през втория триместър на бременността и след това.

Новородените, чиито майки са приемали AIIRAs, трябва да се наблюдават внимателно за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Хидрохлоротиазид:

Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено по време на първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие, употребата на хидрохлоротиазид по време на втория и третия триместър може да наруши фето-плацентарната перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за гестационен едем, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риска от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без благоприятен ефект върху хода на болестта.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да бъде приложено друго лечение.

Тъй като Karvezide съдържа хидрохлоротиазид, той не се препоръчва по време на първия триместър на бременността. При планиране на бременност, пациентките трябва да преминат на подходящо алтернативно лечение.

Кърмене:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Тъй като не е налична информация относно употребата на Karvezide по време на кърмене, Karvezide не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Не е известно дали ирбесартан или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове, показват екскреция на ирбесартан или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3).

Хидрохлоротиазид:

Хидрохлоротиазид се екскретира в малки количества в кърмата. Тиазидите във високи дози, водещи до интензивна диуреза, могат да подтиснат производството на кърма. Не се препоръчва употребата на CoAprovel по време на кърмене. Ако Karvezide се използва по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най-ниски.

Фертилитет:

Ирбесартан няма ефект върху фертилитета на третирани плъхове и тяхното потомство, до дозови нива, причиняващи първите симптоми на токсичност при родителите (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните си свойства, не се очаква Karvezide да повлияе тези способности. В случай на шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност или отпадналост по време на лечението на хипертония.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Ирбесартан/хидрохлоротиазид комбинация:

Oт 898 пациенти с хипертония, които са приемали различни дози ирбесартан/хидрохлортиазид (от 37,5 mg/6,25 mg до 300 mg/25 mg) в плацебо-контролирани изпитвания, 29,5% от пациентите са изпитали нежелани лекарствени реакции. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били замаяност (5,6%), умора (4,9%), гадене/повръщане (1,8%) и нарушено уриниране (1,4%). Освен това, повишаване на урейния азот в кръвта (BUN) (2,3%), креатин киназата (1,7%) и креатинина (1,1%), също са наблюдавани често при изпитванията.

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани от спонтанни съобщения и при плацебо контролирани изпитвания.

Честотата на представените по-долу нежеланите реакции е определена както следва:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при плацебо-контролирани изпитвания и спонтанни съобщения

 

Изследвания:

Чести:

повишаване на урейния азот в кръвта

 

 

 

(BUN), креатинина и креатин киназата

 

 

Нечести:

понижение на серумния калий и

 

 

 

натрий

 

Сърдечни нарушения:

Нечести:

синкоп, хипотония, тахикардия, оток

 

Нарушения на нервната

Чести:

замаяност

 

система:

Нечести:

замаяност при изправяне

 

 

С неизвестна

главоболие

 

 

честота:

 

 

Нарушения на ухото и

С неизвестна

шум в ушите

 

лабиринта:

честота:

 

 

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

кашлица

 

медиастинални нарушения:

честота:

 

 

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:

гадене/повръщане

 

 

Нечести:

диария

 

 

С неизвестна

диспепсия, нарушение на вкуса

 

 

честота:

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести:

нарушено уриниране

 

пикочните пътища:

С неизвестна

увредена бъбречна функция,

 

 

честота:

включително отделни случаи на

 

 

 

бъбречна недостатъчност при

 

 

 

пациенти с риск (вж. точка 4.4)

 

Нарушения на мускулно-

Нечести:

оток на крайниците

 

скелетната система и

С неизвестна

атралгия, миалгия

 

съединителната тъкан:

честота:

 

 

Нарушения на метаболизма и

С неизвестна

хиперкалиемия

 

храненето:

честота:

 

 

Съдови нарушения:

Нечести:

зачервяване на лицето

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести:

умора

 

мястото на приложение:

 

 

 

Нарушения на имунната

С неизвестна

случаи на реакции на

 

система:

честота:

свръхчувствителност, като ангиоедем,

 

 

 

обрив, уртикария

 

Хепатобилиарни нарушения:

Нечести:

жълтеница

 

 

С неизвестна

хепатит, нарушена чернодробна

 

 

честота:

функция

 

Нарушения на

Нечести:

сексуална дисфункция, промени в

 

възпроизводителната

 

либидото

 

система и гърдата:

 

 

Допълнителна информация за отделните съставки: в допълнение към изброените по-горе нежелани реакции за комбинирания продукт, други нежелани реакции вече докладвани при една от отделните съставки, може да бъдат потенциални нежелани реакции и при Karvezide. Таблици 2 и 3 по-долу представят нежеланите реакции, съобщени при отделните съставки на

Karvezide.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на ирбесартан

Общи нарушения и ефекти на Нечести: гръдна болка мястото на приложение:

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на

хидрохлоротиазид

Изследвания:

С неизвестна

нарушение на електролитния баланс

 

честота:

(включително хипокалиемия и

 

 

 

 

хипонатриемия, вж. точка 4.4),

 

 

хиперурикемия, глюкозурия,

 

 

хипергликемия, повишение на

 

 

холестерола и триглицеридите

Сърдечни нарушения:

С неизвестна

сърдечни аритмии

 

честота:

 

Нарушения на кръвта и

С неизвестна

апластична анемия, подтискане на

лимфната сист:

честота:

костния мозък,

 

 

неутропения/агранулоцитоза,

 

 

хемолитична анемия, левкопения,

 

 

тромбоцитопения

Нарушения на нервната

С неизвестна

вертиго, парестезия, замаяност,

система:

честота:

безпокойство

Нарушения на очите:

С неизвестна

преходно замъглено виждане,

 

честота:

ксантопсия, остра миопия и

 

 

вторична остра закритоъгълна

 

 

глаукома

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

респираторен дистрес (включително

медиастинални нарушения:

честота:

пневмонит и белодробен оток)

Стомашно-чревни

С неизвестна

панкреатит, анорексия, диария,

нарушения:

честота:

запек, стомашно дразнене,

 

 

сиалоаденит, загуба на апетит

Нарушения на бъбреците и

С неизвестна

интерстициален нефрит, бъбречна

пикочните пътища:

честота:

дисфункция

Нарушения на кожата и

С неизвестна

анафилактични реакции, токсична

подкожната тъкан:

честота:

епидермална некролиза,

 

 

некротизиращ ангиит (васкулит,

 

 

кожен васкулит), кожни лупус

 

 

еритематодес-подобни реакции,

 

 

реактивиране на кожен лупус

 

 

еритематодес, фоточувствителни

 

 

реакции, обрив, уртикария

Нарушения на мускулно-

С неизвестна

слабост, мускулен спазъм

скелетната система и

честота:

 

съединителната тъкан:

 

 

Съдови нарушения:

С неизвестна

постурална хипотония

 

честота:

 

Общи нарушения и ефекти на

С неизвестна

треска

мястото на приложение:

честота:

 

Хепатобилиарни нарушения:

С неизвестна

жълтеница (интрахепатална

 

честота:

холестатична жълтеница)

Психични нарушения:

С неизвестна

депресия, нарушения на съня

 

честота:

 

Дозо-зависимите нежелани реакции на хидрохлоротиазид (особено нарушенията на електролитния баланс) може да бъдат увеличени при титрирането на хидрохлоротиазид.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Няма специфична информация по отношение на лечението при предозиране с Karvezide. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван, като лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Лечението зависи от времето от приемането и тежестта на симптомите. Препоръчва се предизвикването на повръщане и/или стомашна промивка. Активният въглен може да бъде полезен при лечение на предозирането. Серумните електролити и креатинина трябва да бъдат често проследявани. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и да се предприеме бързо обемно и електролитно заместване.

Най-честите прояви на предозиране с ирбесартан се очаква да бъдат хипотония и тахикардия; възможна е и появата на брадикардия.

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано с недостиг на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация, в резултат на прекомерната диуреза. Най- честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или и изявена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на сърдечни гликозиди или някои анти-аритмични лекарствени продукти.

Ирбесартан не се отделя чрез хемодиализа. Степента на отделяне на хидрохлоротиазид с помощта на хемодиализа не е установена.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: ангиотензин-II антагонисти, комбинации

ATC код: C09DA04.

Karvezide комбинация от ангиотензин-II рецепторен антагонист, ирбесартан, и тиазиден диуретик, хидрохлоротиазид. Комбинацията от двата компонента притежава адитивен антихипертензивен ефект, като понижава кръвното налягане в по-голяма степен, в сравнение с всеки от отделните компоненти, приложен самостоятелно.

Ирбесартан е мощен, перорално активен, селективен ангиотензин-II рецепторен (тип AT1) антагонист. Очаква се блокиране на цялостното действие на ангиотензин-II медиираните от AT1 рецептори, независимо от източника или пътя на синтез на ангиотензин-II. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин-II (AT1) рецепторите води до повишаване на плазмените нива на ренин и ангиотензин-II и понижаване на плазмената концентрация на алдостерон. Серумните нива на калий не се променят значително при самостоятелното приложение на ирбесартан в препоръчителните дози при пациенти без съществуващ риск от поява на нарушен електролитен баланс (вж. точки 4.4 и 4.5). Ирбесартан не инхибира ACE (кининаза-II), ензим, който генерира ангиотензин-ІІ и също разгражда брадикинина до неактивни метаболити. Ирбесартан не изисква метаболитно активиране за осъществяване на своето действие.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е напълно известен. Тиазидите влияят върху бъбречните тубулни механизми на реабсорбция на електролитите, като директно увеличават екскретирането на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, повишава активността на ренин в плазмата, засилва секрецията на алдостерон с последващо увеличено отделяне на калий и бикарбонати в урината и намаляване на серумната концентрация на калий. Вероятно чрез блокиране на ренин- ангиотензин-алдостероновата система, едновременното приложение на ирбесартан има тенденция към предотвратяване загубата на калий, свързана с действието на тези диуретици.

При хидрохлоротиазид началото на диурезата настъпва след 2 часа и максималният ефект обикновено се достига след 4 часа, а действието продължава приблизително 6-12 часа.

Комбинацията от хидрохлоротиазид и ирбесартан предизвиква дозо-зависимо, адитивно понижение на кръвното налягане при прием на терапевтичните дози. Добавянето на 12,5 mg хидрохлоротиазид към 300 mg ирбесартан веднъж дневно при пациенти, които не са се повлияли достатъчно добре от самостоятелното приложение на 300 mg ирбесартан, предизвиква допълнително коригирано спрямо плацебо понижение на диастолното налягане, с най-ниска стойност (24 часа след приема) от 6,1 mm Hg. Комбинацията от 300 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква общо понижение на систолното и диастолното налягане спрямо плацебо до 13,6/11,5 mm Hg.

Ограничени клинични данни (7 от 22 пациенти) показват, че при пациенти, при които не е постигнат желания контрол при комбинацията 300 mg/12,5 mg, биха могли да се повлияят от комбинацията 300 mg/25 mg. При тези пациенти е наблюдавано значително понижаване на кръвното налягане както на систолното кръвно налягане (SBP), така и на диастолното кръвно налягане (DBP) (съответно 13,3 и 8,3 mm Hg).

Еднократният дневен прием на 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква средно понижение на коригираното спрямо плацебо систолно/диастолно кръвно налягане, с най-ниска стойност (до 24 часа след приема) от 12,9/6,9 mm Hg при пациенти с лека до умерена хипертония. Максималният ефект се достига след 3-6 часа. При амбулаторно проследяване на кръвното налягане, комбинацията от 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид, приета веднъж дневно, поддържа постоянни стойности на кръвното налягане през 24-часовия период със средно 24-часово понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 15,8/10,0 mm Hg. Амбулаторното проследяване е отчело, че съотношението между най-малкия и най-големия ефект от приема на Karvezide 150 mg/12,5 mg е 100%. Същото съотношение, измерено при посещение в лекарски кабинет с апарат с маншета, е 68% и 76% при употреба съответно на Karvezide 150 mg/12,5 mg и CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Тези 24-часови ефекти са наблюдавани без прекомерно понижаване на кръвното налягане при максималния ефект и съответстват на безопасно и ефективно понижение на кръвното налягане при еднократен дневен прием.

При пациенти, които не се повлияват добре само от 25 mg хидрохлоротиазид, добавянето на ирбесартан предизвиква допълнително средно понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 11,1/7,2 mm Hg.

Хипотензивният ефект на комбинацията на ирбесартан с хидрохлоротиазид се проявява още след прием на първата доза и е с продължителност 1-2 седмици, като максималният му ефект настъпва след 6-8 седмици. При дългосрочни клинични проучвания за проследяване е било установено, че ефектът на ирбесартан/хидрохлоротиазид се поддържа над 1 година. Въпреки, че не са провеждани целенасочени клинични проучвания с Karvezide по отношение на ребаунд хипертония, такъв ефект не е наблюдаван при приема на ирбесартан и хидрохлоротиазид.

Ефектът на комбинацията ирбесартан и хидрохлоротиазид върху заболеваемостта и смъртността не е проучван. Епидемиологичните проучвания показват, че продължителното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и смърт.

Ефектът на Karvezide не се определя от възрастта и пола. Подобно на случаи с други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензиновата система, пациенти от черната раса с хипертония имат значително по-малък отговор при монотерапия с ирбесартан. При прилагане на ирбесартан заедно с ниска доза хидрохлоротиазид (напр. 12,5 mg дневно) антихипертензивният отговор при чернокожите пациенти се доближава до този при пациентите от бялата раса.

Ефикасността и безопасността на Karvezide като начална терапия при тежка хипертония (дефинирана като SeDBP ≥ 110 mmHg) са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано, 8-седмично, паралелно групово проучване. Общо 697 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 на ирбесартан/хидрохлоротиазид

150 mg/12,5 mg и ирбесартан 150 mg и при систематично форсирано титриране (преди да бъде оценен отговора към по-ниската доза) след една седмица, съответно до ирбесартан/хидрохлортиазид 300 mg/25 mg или ирбесартан 300 mg.

58% от пациентите в проучването са от мъжки пол. Средната възраст на пациентите е 52,5 години, 13% са на възраст ≥ 65 години и само 2% са на възраст ≥ 75 години. Дванадесет

процента (12%) от пациентите са диабетици, 34% са с хиперлипидемия а най-честото сърдечно- съдово заболяване е стабилна ангина пекторис при 3,5% от участниците.

Основната цел на това проучване е да се съпостави съотношението на пациентите, при които SeDBP е контролирано (SeDBP < 90 mmHg) през 5-та седмица от лечението. Четиридесет и седем процента (47,2%) от пациентите, лекувани с комбинацията, са достигнали най-ниска стойност SeDBP < 90 mmHg, в сравнение с 33,2% от пациентите на ирбесартан (р = 0,0005). Средната изходна стойност на кръвното налягане е приблизително 172/113 mmHg при всяка от групите на лечение и намаляването на SeSBP/SeDBP през петата седмица е 30,8/24,0 mmHg и 21,1/19,3 mmHg съответно за ирбесартан/хидрохлортиазид и ирбесартан (p < 0,0001).

Видът и честотата на съобщените нежелани реакции при пациентите, лекувани с комбинацията са подобни на профила на нежеланите реакции при пациентите на монотерапия. Няма съобщения за случаи на синкоп в нито една от групите през 8-седмичния период на лечение. Има съобщения за хипотония като нежелана реакция при 0,6% и 0% от пациентите, и за замаяност при 2,8% и 3,1% от пациентите съответно в групата с комбинирана терапия и групата с монотерапия.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2 Фармакокинетични свойства

Едновременният прием на хидрохлоротиазид и ирбесартан не влияе върху фармакокинетиката им.

Ирбесартан и хидрохлоротиазид са перорално активни вещества и за тяхното действие не се изисква биотрансформация. След перорално приложение на Karvezide абсолютната перорална бионаличност е 60-80% и 50-80%, съответно за ирбесартан и хидрохлоротиазид. Едновременният прием на храна не променя значително бионаличността на Karvezide. Максимална плазмена концентрация се достига 1,5-2 часа след перорално приложение за ирбесартан и 1-2,5 часа за хидрохлоротиазид.

Свързването на ирбесартан с плазмените протеини е около 96%, като свързването с клетъчните компоненти на кръвта е незначително. Обемът на разпределение на ирбесартан е 53-93 литра. Около 68% от хидрохлоротиазид е свързан с плазмените протеини, а привидният обем на разпределение е 0,83-1,14 l/kg.

Ирбесартан показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 600 mg. При перорално приложение на доза, превишаваща 600 mg, е наблюдавано по- малко от пропорционално повишаване на абсорбцията; механизмът на това не е известен.

Общият телесен и бъбречен клирънс са съответно 157-176 и 3-3,5 ml/min.Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан е 11-15 часа. Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 3 дни след започване на лечението с еднократен дневен прием. При многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно, е наблюдавано ограничено кумулиране на ирбесартан (< 20%). При едно проучване са наблюдавани малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Въпреки това, не е наблюдавана разлика по отношение на елиминационния полуживот и кумулирането на ирбесартан. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите от женски пол. Стойностите на AUC и Cmax на ирбесартан също са малко по-високи при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), в сравнение с младите индивиди (18 - 40 години). Въпреки това, терминалният елиминационен полуживот не се променя значително. Не е необходимо коригиране на дозата при хора в старческа възраст. Средният плазмен полуживот на хидрохлоротиазид варира от 5-15 часа.

След перорално или интравенозно приложение на 14C ирбесартан, 80-85% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране с глюкорониди и окисление. Главният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкоронид (около 6%). Проучвания in vitro са показали, че ирбесартан се окислява основно от цитохром Р450 ензим CYP2C9; изоензимът CYP3A4 има минимален ефект. Ирбесартан и метаболитите му се елиминират чрез жлъчката и бъбреците. След перорално или интравенозно

приложение на 14C ирбесартан, около 20% от радиоактивния препарат се установява в урината, а останалата част във фекалиите. По-малко от 2% от дозата се екскретира в урината като непроменен ирбесартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира, а бързо се елиминира чрез бъбреците. Най-малко 61% от пероралната доза се елиминира в непроменен вид за период от 24 часа. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата, но не преминава кръвно-мозъчната бариера и се екскретира в кърмата.

Бъбречно увреждане: при пациенти с бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Ирбесартан не се отстранява чрез хемодиализа. При пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се удължава до 21 часа.

Чернодробно увреждане: при пациентите с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ирбесартан/хидрохлоротиазид: потенциалната токсичност на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид след перорално приложение е оценена при плъхове и макаци при проучвания с продължителност до 6 месеца. Не са установени токсикологични находки, които да са от значение за клиничната употреба.

Описаните по-долу промени, наблюдавани при плъхове и макаци, които са получавали комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози 10/10 и 90/90 mg/kg дневно, са били наблюдавани също и при самостоятелната употреба на отделните лекарствени продукти и/или са в резултат от понижаване на кръвното налягане (не са наблюдавани значими токсикологични взаимодействия):

 промени в бъбреците, изразяващи се с леко повишение на серумната урея и креатинин, хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулния апарат, като директно последствие от взаимодействието на ирбесартан с ренин-ангиотензиновата система;

 леко понижени стойности на еритроцитните показатели (брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит);

 промяна в цвета на стомашната лигавица, язви и фокална некроза на стомашната лигавица са били наблюдавани при малък брой плъхове при едно 6-месечно токсикологично проучване при доза на ирбесартан 90 mg/kg дневно, хидрохлоротиазид 90 mg/kg дневно, и ирбесартан/хидрохлоротиазид 10/10 mg/kg дневно. Тези лезии не са наблюдавани при макаци;

 понижение на серумната концентрация на калий, дължащо се на хидрохлоротиазид и частично предотвратено при комбиниране на хидрохлоротиазид с ирбесартан.

Повечето от гореспоменатите ефекти вероятно се дължат на фармакологичното действие на ирбесартан (блокиране на инхибирането на освобождаване на ренин, предизвикано от ангиотензин-ІІ и стимулиране на клетките, образуващи ренин) и се срещат също при инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим. Тези находки нямат значение за клиничната употреба на ирбесартан/хидрохлоротиазид.

Не са установени тератогенни ефекти при плъхове, третирани с комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози, токсични за майките. Ефектът на тази комбинация върху фертилитета не е оценяван при проучвания с опитни животни, тъй като няма данни за нежелан ефект върху фертилитета при животни или хора при самостоятелно приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид. При проучвания при животни е установено, че друг ангиотензин-ІІ антагонист, приложен самостоятелно, оказва влияние върху показателите на фертилитета. Тези находки са наблюдавани също при по-ниски дози от този ангиотензин-ІІ антагонист, когато е прилаган в комбинация с хидрохлоротиазид.

Няма доказателства за мутагенен или кластогенен ефект на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид. Карциногенният потенциал на тази комбинация не е оценяван при проучвания с животни.

Ирбесартан: няма данни за абнормна системна токсичност или токсичност по отношение на таргетните органи при клинично значими дози. При неклиничните проучвания за безопасност, приемът на високи дози ирбесартан (≥ 250 mg/kg/дневно при плъхове и ≥ 100 mg/kg/дневно при макаци) е довел до понижение на параметрите, свързани с червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (≥ 500 mg/kg/дневно) дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, разширение на тубулите, базофилни тубули, повишаване на плазмените концентрации на уреята и креатинина) са причинени от ирбесартан при плъхове и макаци, като тези промени са определени като вторични, в резултат на хипотензивните ефекти на лекарството, водещи до понижена бъбречна перфузия. Освен това, ирбесартан води до хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки (при плъхове, при ≥ 90 mg/kg/дневно и при маймуни от рода макак, при

≥ 10 mg/kg/дневно). Всички тези промени се считат за резултат от фармакологичното действие на ирбесартан. В терапевтични дози, приложението на ирбесартан при хора не води до значима хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки.

Няма данни за наличието на мутагенен, кластогенен или карциногенен ефект.

При проучвания при мъжки и женски плъхове, фертилитета и репродуктивните способности не са били засегнати, дори при перорални дози на ирбесартан, причиняващи известна токсичност при родителите (от 50 до 650 mg/kg/дневно), включително смърт при най-високата доза. Не са наблюдавани значими ефекти въхру броя на жълтите тела, имплантатите или живите фетуси.

Ирбесартан не засяга преживяемостта, развитието или репродуктивността на потомството. Проучвания при животни покават, че радиоактивно белязан ирбесартан се открива във фетуси на плъхове и зайци. Ирбесартан се екскретира в млякото на лактиращи плъхове. Проучванията при животни с ирбесартан, показват преходни токсични ефекти (увеличение на бъбречното легенче, хидроуретер или подкожен оток) при фетуси на плъхове, които преминават след раждането. При зайци, аборт или ранна резорбция са наблюдавани при дози, водещи до значителна токсичност за майката, включително смърт. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при плъхове или зайци.

Хидрохлоротиазид: въпреки, че при някои експериментални модели са получени несигурни данни за генотоксичен или карциногенен ефект, големият опит с употребата на хидрохлоротиазид при хора не е показал връзка между употребата му и повишена честота на неоплазми.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Сърцевина на таблетката: Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Хипромелоза Силиконов диоксид Магнезиев стеарат

Филмово покритие: Лактоза монохидрат Хипромелоза Титанов диоксид Макрогол 3000

Червен и жълт железен оксид Карнаубски восък.

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Картонена опаковка с 14 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 28 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 30 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/Алуминий.

Картонена опаковка с 56 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 84 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 90 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/Алуминий. Картонена опаковка с 98 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий.

Картонена опаковка с 56 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери от

PVC/PVDC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Франция

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/085/016-020

EU/1/98/085/022

EU/1/98/085/030

EU/1/98/085/033

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 16 октомври 1998 г. Дата на последно подновяване: 16 октомври 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Karvezide 300 mg/25 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 300 mg ирбесартан (irbesartan) и 25 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 53,3 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка Таблетки с розов цвят, двойно-изпъкнали, с овална форма, с гравирано сърце от едната страна и

числото 2788 от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония.

Тази фиксирана дозова комбинация е показана при възрастни пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано от самостоятелното приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Karvezide може да се приема веднъж дневно, със или без храна.

Може да се препоръча титриране на дозата с отделните съставки (т.е ирбесартан и хидрохлоротиазид).

Когато е клинично подходящо директното преминаване от монотерапия към фиксираните комбинации може да се има предвид следното:

 Karvezide 150 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано със самостоятелното приложение на хидрохлоротиазид или ирбесартан 150 mg;

 Karvezide 300 mg/12,5 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол със самостоятелното приложение на ирбесартан 300 mg или

Karvezide 150 mg/12,5 mg.

 Karvezide 300 mg/25 mg може да се прилага при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол с Karvezide 300 mg/12,5 mg.

Не се препоръчва еднократен дневен прием на дози по-високи от

300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид. Когато е необходимо, Karvezide може да бъде прилаган заедно с друг антихипертензивен лекарствен продукт (вж. точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).

Специални популации

Бъбречно увреждане: поради съдържанието на хидрохлоротиазид, Karvezide не се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс < 30 ml/min). При тази група за предпочитане са бримковите, вместо тиазидните диуретици. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Чернодробно увреждане: Karvezide не е показан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при приложението на тиазиди при пациенти с увредена чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Старческа възраст: не се налага коригиране на дозата на Karvezide при хора в старческа възраст.

Педиатрична популация: Karvezide не се препоръчва за употреба при деца и юноши, тъй като безопасността и ефикасността не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

За перорално приложение

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други производни на сулфонамидите (хидрохлоротиазид е производно на сулфонамидите)

Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6)

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min)

Рефрактерна хипокалиемия, хиперкалцемия

Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза

Едновременното приложение на Karvezide с алискирен-съдържащи продукти е противопоказано при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (вж. точки 4.5 и 5.1).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Хипотония - пациенти с намален вътресъдов обем: Karvezide рядко води до симптоматична хипотония при хипертензивни пациенти без други рискови фактори за хипотония. Симптоматична хипотония може да се очаква при пациенти с недостатъчен обем и/или недостиг на натрий в резултат на интензивна диуретична терапия, диета с ограничен прием на натрий или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди започване на лечението с Karvezide.

Стеноза на бъбречната артерия - Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, в случай, че пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствения функциониращ бъбрек, бъдат лекувани с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти. Въпреки, че това не е документирано при Karvezide, подобен ефект трябва да се очаква.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация: в случай, че Karvezide се прилага при пациенти с увредена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на серумните нива на калий, креатинина и пикочната киселина. Няма опит с приложението на Karvezide при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация. Karvezide не трябва да се прилага при пациенти с тежко бьбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. т. 4.3). Свързана

с тиазидните диуретици азотемия може да се появи при пациенти с увредена бъбречна функция. Не е необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, чийто креатининов клирънс е ≥ 30 ml/min. Въпреки това, при пациентите с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, но < 60 ml/min), тази фиксирана дозова комбинация трябва да се прилага с повишено внимание.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Чернодробно увреждане: тиазидите трябва да се прилагат с внимание при пациентите с увредена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като малки промени във водно-електролитния баланс може да ускорят появата на чернодробна кома. Няма клиничен опит с Karvezide при пациенти с чернодробно увреждане.

Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия: както и при останалите вазодилататори, необходимо е повишено внимание при пациентите страдащи от аортна стеноза или стеноза на митралната клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Първичен алдостеронизъм: пациентите с първичен алдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин- ангиотензиновата система. Ето защо, не се препоръчва употребата на Karvezide.

Метаболитни и ендокринни ефекти: лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс. При пациентите с диабет, може да е необходима промяна на дозата на инсулина или пероралните хипогликемични средства. Латентният захарен диабет може да стане манифестен по време на лечението с тиазиди.

Повишение на холестерола и нивата на триглицеридите може да бъде свързано с тиазидната диуретична терапия, въпреки че при доза от 12,5 mg съдържаща се в Karvezide, е съобщаван минимален ефект или липса на такъв.

При някои пациенти, приемащи тиазиди, може да настъпи хиперурикемия или да се ускори появата на подагра.

Нарушен електролитен баланс: както при всички пациенти на диуретично лечение, е необходимо периодично проследяване на серумните електролити през определен интервал от време.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид може да доведат до нарушение във водно- електролитния баланс (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителни признаци на водния или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, безпокойство, мускулна болка и крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и нарушения от страна на стомашно-чревния тракт, като гадене или повръщане.

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици е възможно развитието на хипокалиемия, едновременното лечение с ирбесартан може да намали индуцираната от диуретика хипокалиемия. Рискът от хипокалиемия е по-голям при пациентите с чернодробна цироза, при пациентите с форсирана диуреза, при пациентите с неадекватен перорален прием на електролити и при пациентите на съпътстващо лечение с кортикостероиди или АКТХ. Обратно на това, поради съдържанието на ирбесартан в Karvezide е възможна появата на хиперкалиемия,

особено при наличието на бъбречно увреждане и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. При пациентите с повишен риск се препоръчва съответно проследяване на серумния калий. Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий съдържащи заместители на солта трябва да се прилагат внимателно по време на лечението с Karvezide (вж. точка 4.5). Няма данни, че ирбесартан може да намали или предотврати индуцираната от диуретици хипонатриемия. Недостигът на хлориди обикновено е лек и не изисква лечение.

Тиазидите може да понижат екскрецията на калций чрез урината и да доведат да появата на интермитентно и леко повишение на серумния калций при липса на известни нарушения на калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да бъде признак на скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазиди трябва да бъде преустановен преди провеждането на изследвания на функцията на паращитовидните жлези.

Тиазидите са показали повишение на екскрецията на магнезия с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.

Литий: комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Анти-допинг тест: хидрохлоротиазид, съдържащ се в този лекарствен продукт може да доведе до положителен аналитичен резултат при анти-допинг тест.

Общи: при пациентите, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-II рецепторни антагонисти, повлияващи тази система, е свързано с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.5). Както при останалите антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.

Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид може да настъпят при пациенти с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-характерни при пациентите с такава анамнеза.

Има съобщения за екзацербация или активиране на системен лупус еритематодес при употребата на тиазидни диуретици.

Съобщени са случаи на реакции на фоточуствителност при употреба на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението се прояви реакция на фоточуствителност, препоръчва се лечението да се прекрати. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, препоръчва се изложените на слънце или на изкуствена UVА светлина области да се защитят.

Бременност: лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs) не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Лактоза: този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазна недостатъчност на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Остра миопия и вторична остра закритоъгълна глаукома: сулфонамидни лекарствени продукти или производни на сулфонамидните лекарства, могат да причинят реакция на идиосинкразия, водеща до преходна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Макар че хидрохлоротиазид е сулфонамид, досега са докладвани само изолирани случаи на остра закритоъгълна глаукома с хидрохлоротиазид. Симптомите включват остро начало на намалена зрителна острота или очна болка, които обикновено се появяват в рамките на няколко часа до седмици от започване на приема. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на

зрението. Първичното лечение е възможно най-бързо прекратяване на приема на лекарствения продукт. Може да се обсъди необходимостта от незабавно медицинско или хирургично лечение ако вътреочното налягане остане неконтролирано. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилин (вж. точка 4.8).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Други антихипертензивни средства: антихипертензивният ефект на Karvezide може да бъде повишен при едновременна употреба на други антихипертензивни средства. Ирбесартан и хидрохлоротиазид (в дози до 300 mg ирбесартан/25 mg хидрохлоротиазид) са прилагани безопасно заедно с други антихипертензивни средства, включително блокери на калциевите канали и бета-адренергични блокери. Предшестващото лечение с висока доза диуретици може да доведе до появата на хиповолемия и риск от хипотония при започване на лечението с ирбесартан със или без тиазидни диуретици, освен ако първо не е коригирана хиповолемията

(вж. точка 4.4).

Продукти, съдържащи алискирен или АСЕ-инхибитори:

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин ангиотензин алдостероновата система (РAAС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1)

Литий: докладвано е обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и литиева токсичност при едновременното приложение на литий и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим. Подобни ефекти при ирбесартан са докладвани много рядко. Освен това, тиазидите понижават бъбречният клирънс на литий така, че рискът от литиева токсичност може да бъде повишен при Karvezide. Ето защо, комбинирането на литий и Karvezide не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е доказано необходима, то се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на литий.

Лекарствени продукти, повлияващи калий: понижаващият съдържанието на калий ефект на хидрохлоротиазид се намалява от калий-съхраняващия ефект на ирбесартан. Освен това, този ефект на хидрохлоротиазид върху серумния калий може да се очаква да бъде потенциран от други лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. други калийуретични диуретици, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий). Обратно на това, въз основа на опита с употребата на други лекарства, повлияващи ренин- ангиотензиновата система, едновременното приложение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други лекарства, които може да повишат серумните нива на калия (напр. хепарин натрий), може да доведе до повишаване на нивата на серумния калий. Препоръчва се съответно проследяване на серумния калий при пациентите с повишен риск (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий: препоръчва се периодично проследяване на серумния калий при приложението на Karvezide с лекарствени продукти, повлияващи се от нарушението на серумния калий (например, сърдечни гликозиди, антиаритмици).

Нестероидни противовъзпалителни средства: при едновременната употреба на ангиотензин-II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (като селективни COX-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3 g/дневно) и не-селективни НПВС), може да настъпи намаляване на антихипертензивния ефект.

Подобно на ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства може да доведе до повишаване на риска от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за поява на остра бъбречна

недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо нарушение на бъбречната функция. Комбинирането трябва да става с повишено внимание, особено при пациентите в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат съответно хидратирани, като е необходимо проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.

Допълнителна информация относно взаимодействията на ирбесартан: при клинични проучвания, фармакокинетиката на ирбесартан не е повлияна от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизира основно с помощта на CYP2C9 и в по-малка степен чрез глюкорониране. Не са наблюдавани значими фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на ирбесартан с варфарин, който се метаболизира с помощта на CYP2C9. Ефектите на индукторите на CYP2C9 като, рифампицин върху фармакокинетиката на ирбесартан, не са проучени. Фармакокинетиката на дигоксин не се променя при едновременно приложение с ирбесартан.

Допълнителна информация относно взаимодействията на хидрохлоротиазид: при съвместното им приложение, представените по-долу лекарствени продукти може да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Алкохол: може да настъпи потенциране на ортостатична хипотония;

Антидиабетни лекарствени продукти (перорални средства и инсулини): може да е необходимо коригиране на дозата на антидиабетния лекарствен продукт (вж. точка 4.4);

Холестирамин и холестиполови смоли: абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена в присъствието на анионни обменни смоли. Karvezide трябва да се приема поне един час преди или четири часа след приема на такива лекарства.

Кортикостероиди, АКТХ: недостигът на електролити, особено хипокалиемия, може да бъде повишен;

Сърдечни гликозиди: предизвиканата от тиазидите хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства появата на индуцирани от дигиталис сърдечни аритмии (вж. точка 4.4);

Нестероидни противовъзпалителни средства: приложението на нестероидни противовъзпалителни средства може да намали диуретичния, натриуретичния и антихипертензивен ефект на тиазидните диуретици при някои пациенти;

Пресорни амини (напр. норадреналин): ефектът на пресорните амини може да бъде намален, но не в такава степен, че да изключи възможността за тяхната употреба;

Недеполяризиращи релаксанти на скелетната мускулатура (напр. тубокурарин): ефектът на недеполяризиращите релаксанти на скелетната мускулатура може да бъде потенциран от хидрохлоротиазид;

Лекарствени продукти за лечение на подагра: може да е необходима промяна на дозата на антиподагрозните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо повишаване на дозата на пробенецид или сулфинпиразон. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол;

Калциеви соли: тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций поради понижена екскреция. Ако трябва да бъдат приложени калциеви добавки или лекарствени продукти, съхраняващи калция (напр. лечение с витамин D), е необходимо проследяване нивата на серумния калций и съответна промяна на дозата на калций;

Карбамазепин: едновременната употреба на карбамазепин и хидрохлоротиазид се свързва с риск от симптоматична хипонатриемия. При едновременна употреба електролитите трябва да бъдат проследявани. Ако е възможно, трябва да се използва друг клас диуретици;

Други взаимодействия: хипергликемичният ефект на бета-блокерите и диазоксид може да бъде увеличен от тиазидите. Антихолинергичните средства (напр. атропин, бепериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез намаляване на стомашно-чревния мотилитет и скоростта на изпразване на стомаха. Тиазидите може да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин. Тиазидите може да понижат бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Употребата на AIIRAs не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на AIIRAs е противопоказана по време на втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори по време на първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с AIIRAs. Когато се установи бременност, лечението с AIIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение.

Известно е, че експозицията на AIIRAs по време на втория и третия триместър предизвиква фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

Препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа в случай, че AIIRAs са прилагани през втория триместър на бременността и след това.

Новородените, чиито майки са приемали AIIRAs, трябва да се наблюдават внимателно за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Хидрохлоротиазид:

Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено по време на първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие, употребата на хидрохлоротиазид по време на втория и третия триместър може да наруши фето-плацентарната перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за гестационен едем, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риска от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без благоприятен ефект върху хода на болестта.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да бъде приложено друго лечение.

Тъй като Karvezide съдържа хидрохлоротиазид, той не се препоръчва по време на първия триместър на бременността. При планиране на бременност, пациентките трябва да преминат на подходящо алтернативно лечение.

Кърмене:

Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs):

Тъй като не е налична информация относно употребата на Karvezide по време на кърмене, Karvezide не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни терапии с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Не е известно дали ирбесартан или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове, показват екскреция на ирбесартан или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3).

Хидрохлоротиазид:

Хидрохлоротиазид се екскретира в малки количества в кърмата. Тиазидите във високи дози, водещи до интензивна диуреза, могат да подтиснат производството на кърма. Не се препоръчва употребата на CoAprovel по време на кърмене. Ако Karvezide се използва по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най-ниски.

Фертилитет:

Ирбесартан няма ефект върху фертилитета на третирани плъхове и тяхното потомство, до дозови нива, причиняващи първите симптоми на токсичност при родителите (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните си свойства, не се очаква Karvezide да повлияе тези способности. В случай на шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност или отпадналост по време на лечението на хипертония.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Ирбесартан/хидрохлоротиазид комбинация:

Oт 898 пациенти с хипертония, които са приемали различни дози ирбесартан/хидрохлортиазид (от 37,5 mg/6,25 mg до 300 mg/25 mg) в плацебо-контролирани изпитвания, 29,5% от пациентите са изпитали нежелани лекарствени реакции. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били замаяност (5,6%), умора (4,9%), гадене/повръщане (1,8%) и нарушено уриниране (1,4%). Освен това, повишаване на урейния азот в кръвта (BUN) (2,3%), креатин киназата (1,7%) и креатинина (1,1%), също са наблюдавани често при изпитванията.

Таблица 1 показва нежеланите реакции, наблюдавани от спонтанни съобщения и при плацебо контролирани изпитвания.

Честотата на представените по-долу нежеланите реакции е определена както следва:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при плацебо-контролирани изпитвания и спонтанни съобщения

 

Изследвания:

Чести:

повишаване на урейния азот в кръвта

 

 

 

(BUN), креатинина и креатин киназата

 

 

Нечести:

понижение на серумния калий и

 

 

 

натрий

 

Сърдечни нарушения:

Нечести:

синкоп, хипотония, тахикардия, оток

 

Нарушения на нервната

Чести:

замаяност

 

система:

Нечести:

замаяност при изправяне

 

 

С неизвестна

главоболие

 

 

честота:

 

 

Нарушения на ухото и

С неизвестна

шум в ушите

 

лабиринта:

честота:

 

 

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

кашлица

 

медиастинални нарушения:

честота:

 

 

Стомашно-чревни нарушения:

Чести:

гадене/повръщане

 

 

Нечести:

диария

 

 

С неизвестна

диспепсия, нарушение на вкуса

 

 

честота:

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести:

нарушено уриниране

 

пикочните пътища:

С неизвестна

увредена бъбречна функция,

 

 

честота:

включително отделни случаи на

 

 

 

бъбречна недостатъчност при

 

 

 

пациенти с риск (вж. точка 4.4)

 

Нарушения на мускулно-

Нечести:

оток на крайниците

 

скелетната система и

С неизвестна

атралгия, миалгия

 

съединителната тъкан:

честота:

 

 

Нарушения на метаболизма и

С неизвестна

хиперкалиемия

 

храненето:

честота:

 

 

Съдови нарушения:

Нечести:

зачервяване на лицето

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести:

умора

 

мястото на приложение:

 

 

 

Нарушения на имунната

С неизвестна

случаи на реакции на

 

система:

честота:

свръхчувствителност, като ангиоедем,

 

 

 

обрив, уртикария

 

Хепатобилиарни нарушения:

Нечести:

жълтеница

 

 

С неизвестна

хепатит, нарушена чернодробна

 

 

честота:

функция

 

Нарушения на

Нечести:

сексуална дисфункция, промени в

 

възпроизводителната

 

либидото

 

система и гърдата:

 

 

Допълнителна информация за отделните съставки: в допълнение към изброените по-горе нежелани реакции за комбинирания продукт, други нежелани реакции вече докладвани при една от отделните съставки, може да бъдат потенциални нежелани реакции и при Karvezide. Таблици 2 и 3 по-долу представят нежеланите реакции, съобщени при отделните съставки на

Karvezide.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на ирбесартан

Общи нарушения и ефекти на Нечести: гръдна болка мястото на приложение:

Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при самостоятелна употреба на

хидрохлоротиазид

Изследвания:

С неизвестна

нарушение на електролитния баланс

 

честота:

(включително хипокалиемия и

 

 

 

 

хипонатриемия, вж. точка 4.4),

 

 

хиперурикемия, глюкозурия,

 

 

хипергликемия, повишение на

 

 

холестерола и триглицеридите

Сърдечни нарушения:

С неизвестна

сърдечни аритмии

 

честота:

 

Нарушения на кръвта и

С неизвестна

апластична анемия, подтискане на

лимфната сист:

честота:

костния мозък,

 

 

неутропения/агранулоцитоза,

 

 

хемолитична анемия, левкопения,

 

 

тромбоцитопения

Нарушения на нервната

С неизвестна

вертиго, парестезия, замаяност,

система:

честота:

безпокойство

Нарушения на очите:

С неизвестна

преходно замъглено виждане,

 

честота:

ксантопсия, остра миопия и

 

 

вторична остра закритоъгълна

 

 

глаукома

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

респираторен дистрес (включително

медиастинални нарушения:

честота:

пневмонит и белодробен оток)

Стомашно-чревни

С неизвестна

панкреатит, анорексия, диария,

нарушения:

честота:

запек, стомашно дразнене,

 

 

сиалоаденит, загуба на апетит

Нарушения на бъбреците и

С неизвестна

интерстициален нефрит, бъбречна

пикочните пътища:

честота:

дисфункция

Нарушения на кожата и

С неизвестна

анафилактични реакции, токсична

подкожната тъкан:

честота:

епидермална некролиза,

 

 

некротизиращ ангиит (васкулит,

 

 

кожен васкулит), кожни лупус

 

 

еритематодес-подобни реакции,

 

 

реактивиране на кожен лупус

 

 

еритематодес, фоточувствителни

 

 

реакции, обрив, уртикария

Нарушения на мускулно-

С неизвестна

слабост, мускулен спазъм

скелетната система и

честота:

 

съединителната тъкан:

 

 

Съдови нарушения:

С неизвестна

постурална хипотония

 

честота:

 

Общи нарушения и ефекти на

С неизвестна

треска

мястото на приложение:

честота:

 

Хепатобилиарни нарушения:

С неизвестна

жълтеница (интрахепатална

 

честота:

холестатична жълтеница)

Психични нарушения:

С неизвестна

депресия, нарушения на съня

 

честота:

 

Дозо-зависимите нежелани реакции на хидрохлоротиазид (особено нарушенията на електролитния баланс) може да бъдат увеличени при титрирането на хидрохлоротиазид.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Няма специфична информация по отношение на лечението при предозиране с Karvezide. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван, като лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Лечението зависи от времето от приемането и тежестта на симптомите. Препоръчва се предизвикването на повръщане и/или стомашна промивка. Активният въглен може да бъде полезен при лечение на предозирането. Серумните електролити и креатинина трябва да бъдат често проследявани. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и да се предприеме бързо обемно и електролитно заместване.

Най-честите прояви на предозиране с ирбесартан се очаква да бъдат хипотония и тахикардия; възможна е и появата на брадикардия.

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано с недостиг на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация, в резултат на прекомерната диуреза. Най- честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или и изявена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на сърдечни гликозиди или някои анти-аритмични лекарствени продукти.

Ирбесартан не се отделя чрез хемодиализа. Степента на отделяне на хидрохлоротиазид с помощта на хемодиализа не е установена.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: ангиотензин-II антагонисти, комбинации

ATC код: C09DA04.

Karvezide комбинация от ангиотензин-II рецепторен антагонист, ирбесартан, и тиазиден диуретик, хидрохлоротиазид. Комбинацията от двата компонента притежава адитивен антихипертензивен ефект, като понижава кръвното налягане в по-голяма степен, в сравнение с всеки от отделните компоненти, приложен самостоятелно.

Ирбесартан е мощен, перорално активен, селективен ангиотензин-II рецепторен (тип AT1) антагонист. Очаква се блокиране на цялостното действие на ангиотензин-II медиираните от AT1 рецептори, независимо от източника или пътя на синтез на ангиотензин-II. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин-II (AT1) рецепторите води до повишаване на плазмените нива на ренин и ангиотензин-II и понижаване на плазмената концентрация на алдостерон. Серумните нива на калий не се променят значително при самостоятелното приложение на ирбесартан в препоръчителните дози при пациенти без съществуващ риск от поява на нарушен електролитен баланс (вж. точки 4.4 и 4.5). Ирбесартан не инхибира ACE (кининаза-II), ензим, който генерира ангиотензин-ІІ и също разгражда брадикинина до неактивни метаболити. Ирбесартан не изисква метаболитно активиране за осъществяване на своето действие.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е напълно известен. Тиазидите влияят върху бъбречните тубулни механизми на реабсорбция на електролитите, като директно увеличават екскретирането на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, повишава активността на ренин в плазмата, засилва секрецията на алдостерон с последващо увеличено отделяне на калий и бикарбонати в урината и намаляване на серумната концентрация на калий. Вероятно чрез блокиране на ренин- ангиотензин-алдостероновата система, едновременното приложение на ирбесартан има тенденция към предотвратяване загубата на калий, свързана с действието на тези диуретици.

При хидрохлоротиазид началото на диурезата настъпва след 2 часа и максималният ефект обикновено се достига след 4 часа, а действието продължава приблизително 6-12 часа.

Комбинацията от хидрохлоротиазид и ирбесартан предизвиква дозо-зависимо, адитивно понижение на кръвното налягане при прием на терапевтичните дози. Добавянето на 12,5 mg хидрохлоротиазид към 300 mg ирбесартан веднъж дневно при пациенти, които не са се повлияли достатъчно добре от самостоятелното приложение на 300 mg ирбесартан, предизвиква допълнително коригирано спрямо плацебо понижение на диастолното налягане, с най-ниска стойност (24 часа след приема) от 6,1 mm Hg. Комбинацията от 300 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква общо понижение на систолното и диастолното налягане спрямо плацебо до 13,6/11,5 mm Hg.

Ограничени клинични данни (7 от 22 пациенти) показват, че при пациенти, при които не е постигнат желания контрол при комбинацията 300 mg/12,5 mg, биха могли да се повлияят от комбинацията 300 mg/25 mg. При тези пациенти е наблюдавано значително понижаване на кръвното налягане както на систолното кръвно налягане (SBP), така и на диастолното кръвно налягане (DBP) (съответно 13,3 и 8,3 mm Hg).

Еднократният дневен прием на 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид предизвиква средно понижение на коригираното спрямо плацебо систолно/диастолно кръвно налягане, с най-ниска стойност (до 24 часа след приема) от 12,9/6,9 mm Hg при пациенти с лека до умерена хипертония. Максималният ефект се достига след 3-6 часа. При амбулаторно проследяване на кръвното налягане, комбинацията от 150 mg ирбесартан и 12,5 mg хидрохлоротиазид, приета веднъж дневно, поддържа постоянни стойности на кръвното налягане през 24-часовия период със средно 24-часово понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 15,8/10,0 mm Hg. Амбулаторното проследяване е отчело, че съотношението между най-малкия и най-големия ефект от приема на Karvezide 150 mg/12,5 mg е 100%. Същото съотношение, измерено при посещение в лекарски кабинет с апарат с маншета, е 68% и 76% при употреба съответно на Karvezide 150 mg/12,5 mg и CoAprovel 300 mg/12,5 mg. Тези 24-часови ефекти са наблюдавани без прекомерно понижаване на кръвното налягане при максималния ефект и съответстват на безопасно и ефективно понижение на кръвното налягане при еднократен дневен прием.

При пациенти, които не се повлияват добре само от 25 mg хидрохлоротиазид, добавянето на ирбесартан предизвиква допълнително средно понижение спрямо плацебо на систолното/диастолното налягане от 11,1/7,2 mm Hg.

Хипотензивният ефект на комбинацията на ирбесартан с хидрохлоротиазид се проявява още след прием на първата доза и е с продължителност 1-2 седмици, като максималният му ефект настъпва след 6-8 седмици. При дългосрочни клинични проучвания за проследяване е било установено, че ефектът на ирбесартан/хидрохлоротиазид се поддържа над 1 година. Въпреки, че не са провеждани целенасочени клинични проучвания с Karvezide по отношение на ребаунд хипертония, такъв ефект не е наблюдаван при приема на ирбесартан и хидрохлоротиазид.

Ефектът на комбинацията ирбесартан и хидрохлоротиазид върху заболеваемостта и смъртността не е проучван. Епидемиологичните проучвания показват, че продължителното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания и смърт.

Ефектът на Karvezide не се определя от възрастта и пола. Подобно на случаи с други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензиновата система, пациенти от черната раса с хипертония имат значително по-малък отговор при монотерапия с ирбесартан. При прилагане на ирбесартан заедно с ниска доза хидрохлоротиазид (напр. 12,5 mg дневно) антихипертензивният отговор при чернокожите пациенти се доближава до този при пациентите от бялата раса.

Ефикасността и безопасността на Karvezide като начална терапия при тежка хипертония (дефинирана като SeDBP ≥ 110 mmHg) са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано, 8-седмично, паралелно групово проучване. Общо 697 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 на ирбесартан/хидрохлоротиазид

150 mg/12,5 mg и ирбесартан 150 mg и при систематично форсирано титриране (преди да бъде оценен отговора към по-ниската доза) след една седмица, съответно до ирбесартан/хидрохлортиазид 300 mg/25 mg или ирбесартан 300 mg.

58% от пациентите в проучването са от мъжки пол. Средната възраст на пациентите е 52,5 години, 13% са на възраст ≥ 65 години и само 2% са на възраст ≥ 75 години. Дванадесет

процента (12%) от пациентите са диабетици, 34% са с хиперлипидемия а най-честото сърдечно- съдово заболяване е стабилна ангина пекторис при 3,5% от участниците.

Основната цел на това проучване е да се съпостави съотношението на пациентите, при които SeDBP е контролирано (SeDBP < 90 mmHg) през 5-та седмица от лечението. Четиридесет и седем процента (47,2%) от пациентите, лекувани с комбинацията, са достигнали най-ниска стойност SeDBP < 90 mmHg, в сравнение с 33,2% от пациентите на ирбесартан (р = 0,0005). Средната изходна стойност на кръвното налягане е приблизително 172/113 mmHg при всяка от групите на лечение и намаляването на SeSBP/SeDBP през петата седмица е 30,8/24,0 mmHg и 21,1/19,3 mmHg съответно за ирбесартан/хидрохлортиазид и ирбесартан (p < 0,0001).

Видът и честотата на съобщените нежелани реакции при пациентите, лекувани с комбинацията са подобни на профила на нежеланите реакции при пациентите на монотерапия. Няма съобщения за случаи на синкоп в нито една от групите през 8-седмичния период на лечение. Има съобщения за хипотония като нежелана реакция при 0,6% и 0% от пациентите, и за замаяност при 2,8% и 3,1% от пациентите съответно в групата с комбинирана терапия и групата с монотерапия.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2 Фармакокинетични свойства

Едновременният прием на хидрохлоротиазид и ирбесартан не влияе върху фармакокинетиката им.

Ирбесартан и хидрохлоротиазид са перорално активни вещества и за тяхното действие не се изисква биотрансформация. След перорално приложение на Karvezide абсолютната перорална бионаличност е 60-80% и 50-80%, съответно за ирбесартан и хидрохлоротиазид. Едновременният прием на храна не променя значително бионаличността на Karvezide. Максимална плазмена концентрация се достига 1,5-2 часа след перорално приложение за ирбесартан и 1-2,5 часа за хидрохлоротиазид.

Свързването на ирбесартан с плазмените протеини е около 96%, като свързването с клетъчните компоненти на кръвта е незначително. Обемът на разпределение на ирбесартан е 53-93 литра. Около 68% от хидрохлоротиазид е свързан с плазмените протеини, а привидният обем на разпределение е 0,83-1,14 l/kg.

Ирбесартан показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 600 mg. При перорално приложение на доза, превишаваща 600 mg, е наблюдавано по- малко от пропорционално повишаване на абсорбцията; механизмът на това не е известен.

Общият телесен и бъбречен клирънс са съответно 157-176 и 3-3,5 ml/min.Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан е 11-15 часа. Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 3 дни след започване на лечението с еднократен дневен прием. При многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно, е наблюдавано ограничено кумулиране на ирбесартан (< 20%). При едно проучване са наблюдавани малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Въпреки това, не е наблюдавана разлика по отношение на елиминационния полуживот и кумулирането на ирбесартан. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите от женски пол. Стойностите на AUC и Cmax на ирбесартан също са малко по-високи при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), в сравнение с младите индивиди (18 - 40 години). Въпреки това, терминалният елиминационен полуживот не се променя значително. Не е необходимо коригиране на дозата при хора в старческа възраст. Средният плазмен полуживот на хидрохлоротиазид варира от 5-15 часа.

След перорално или интравенозно приложение на 14C ирбесартан, 80-85% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране с глюкорониди и окисление. Главният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкоронид (около 6%). Проучвания in vitro са показали, че ирбесартан се окислява основно от цитохром Р450 ензим CYP2C9; изоензимът CYP3A4 има минимален ефект. Ирбесартан и метаболитите му се елиминират чрез жлъчката и бъбреците. След перорално или интравенозно

приложение на 14C ирбесартан, около 20% от радиоактивния препарат се установява в урината, а останалата част във фекалиите. По-малко от 2% от дозата се екскретира в урината като непроменен ирбесартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира, а бързо се елиминира чрез бъбреците. Най-малко 61% от пероралната доза се елиминира в непроменен вид за период от 24 часа. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата, но не преминава кръвно-мозъчната бариера и се екскретира в кърмата.

Бъбречно увреждане: при пациенти с бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Ирбесартан не се отстранява чрез хемодиализа. При пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се удължава до 21 часа.

Чернодробно увреждане: при пациентите с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не се променят значително. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ирбесартан/хидрохлоротиазид: потенциалната токсичност на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид след перорално приложение е оценена при плъхове и макаци при проучвания с продължителност до 6 месеца. Не са установени токсикологични находки, които да са от значение за клиничната употреба.

Описаните по-долу промени, наблюдавани при плъхове и макаци, които са получавали комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози 10/10 и 90/90 mg/kg дневно, са били наблюдавани също и при самостоятелната употреба на отделните лекарствени продукти и/или са в резултат от понижаване на кръвното налягане (не са наблюдавани значими токсикологични взаимодействия):

 промени в бъбреците, изразяващи се с леко повишение на серумната урея и креатинин, хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулния апарат, като директно последствие от взаимодействието на ирбесартан с ренин-ангиотензиновата система;

 леко понижени стойности на еритроцитните показатели (брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит);

 промяна в цвета на стомашната лигавица, язви и фокална некроза на стомашната лигавица са били наблюдавани при малък брой плъхове при едно 6-месечно токсикологично проучване при доза на ирбесартан 90 mg/kg дневно, хидрохлоротиазид 90 mg/kg дневно, и ирбесартан/хидрохлоротиазид 10/10 mg/kg дневно. Тези лезии не са наблюдавани при макаци;

 понижение на серумната концентрация на калий, дължащо се на хидрохлоротиазид и частично предотвратено при комбиниране на хидрохлоротиазид с ирбесартан.

Повечето от гореспоменатите ефекти вероятно се дължат на фармакологичното действие на ирбесартан (блокиране на инхибирането на освобождаване на ренин, предизвикано от ангиотензин-ІІ и стимулиране на клетките, образуващи ренин) и се срещат също при инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим. Тези находки нямат значение за клиничната употреба на ирбесартан/хидрохлоротиазид.

Не са установени тератогенни ефекти при плъхове, третирани с комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид в дози, токсични за майките. Ефектът на тази комбинация върху фертилитета не е оценяван при проучвания с опитни животни, тъй като няма данни за нежелан ефект върху фертилитета при животни или хора при самостоятелно приложение на ирбесартан или хидрохлоротиазид. При проучвания при животни е установено, че друг ангиотензин-ІІ антагонист, приложен самостоятелно, оказва влияние върху показателите на фертилитета. Тези находки са наблюдавани също при по-ниски дози от този ангиотензин-ІІ антагонист, когато е прилаган в комбинация с хидрохлоротиазид.

Няма доказателства за мутагенен или кластогенен ефект на комбинацията ирбесартан/хидрохлоротиазид. Карциногенният потенциал на тази комбинация не е оценяван при проучвания с животни.

Ирбесартан: няма данни за абнормна системна токсичност или токсичност по отношение на таргетните органи при клинично значими дози. При неклиничните проучвания за безопасност, приемът на високи дози ирбесартан (≥ 250 mg/kg/дневно при плъхове и ≥ 100 mg/kg/дневно при макаци) е довел до понижение на параметрите, свързани с червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (≥ 500 mg/kg/дневно) дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, разширение на тубулите, базофилни тубули, повишаване на плазмените концентрации на уреята и креатинина) са причинени от ирбесартан при плъхове и макаци, като тези промени са определени като вторични, в резултат на хипотензивните ефекти на лекарството, водещи до понижена бъбречна перфузия. Освен това, ирбесартан води до хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки (при плъхове, при ≥ 90 mg/kg/дневно и при маймуни от рода макак, при

≥ 10 mg/kg/дневно). Всички тези промени се считат за резултат от фармакологичното действие на ирбесартан. В терапевтични дози, приложението на ирбесартан при хора не води до значима хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки.

Няма данни за наличието на мутагенен, кластогенен или карциногенен ефект.

При проучвания при мъжки и женски плъхове, фертилитета и репродуктивните способности не са били засегнати, дори при перорални дози на ирбесартан, причиняващи известна токсичност при родителите (от 50 до 650 mg/kg/дневно), включително смърт при най-високата доза. Не са наблюдавани значими ефекти въхру броя на жълтите тела, имплантатите или живите фетуси.

Ирбесартан не засяга преживяемостта, развитието или репродуктивността на потомството. Проучвания при животни покават, че радиоактивно белязан ирбесартан се открива във фетуси на плъхове и зайци. Ирбесартан се екскретира в млякото на лактиращи плъхове. Проучванията при животни с ирбесартан, показват преходни токсични ефекти (увеличение на бъбречното легенче, хидроуретер или подкожен оток) при фетуси на плъхове, които преминават след раждането. При зайци, аборт или ранна резорбция са наблюдавани при дози, водещи до значителна токсичност за майката, включително смърт. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при плъхове или зайци.

Хидрохлоротиазид: въпреки, че при някои експериментални модели са получени несигурни данни за генотоксичен или карциногенен ефект, големият опит с употребата на хидрохлоротиазид при хора не е показал връзка между употребата му и повишена честота на неоплазми.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Сърцевина на таблетката: Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Прежелатинизирано нишесте Силиконов диоксид Магнезиев стеарат Червен и жълт железен оксид

Филмово покритие: Лактоза монохидрат Хипромелоза Титанов диоксид Макрогол 3350

Червен и черен железен оксид Карнаубски восък.

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Картонена опаковка с 14 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 28 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 30 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/Алуминий. Картонена опаковка с 56 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 84 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий. Картонена опаковка с 90 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/Алуминий. Картонена опаковка с 98 филмирани таблетки в блистери от PVC/PVDC/алуминий.

Картонена опаковка с 56 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери от

PVC/PVDC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Франция

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/085/023-028

EU/1/98/085/031

EU/1/98/085/034

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 16 октомври 1998 г. Дата на последно подновяване: 16 октомври 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта