Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – кратка характеристика на продукта - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоLamivudine Teva Pharma B.V.
ATC кодJ05AF05
Веществоlamivudine
ПроизводителTeva B.V.  

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ламивудин Teva Pharma B.V. 150 mg филмирани таблетки

Ламивудин Teva Pharma B.V. 300 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Ламивудин Teva Pharma B.V. 150 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg ламивудин (lamivudine).

Ламивудин Teva Pharma B.V. 300 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 300 mg ламивудин (lamivudine).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Ламивудин Teva Pharma B.V. 150 mg филмирани таблетки

Светлосива, с формата на диамант, двойно изпъкнала филмирана таблетка с дължина приблизително 14,5 mm и ширина 7,0 mm - гравирана с ‘L 150” от едната страна и делителна черта от двете страни.

Таблетката може да бъде разделена на равни дози.

Ламивудин Teva Pharma B.V. 300 mg филмирани таблетки

Сива, с формата на диамант, двойно изпъкнала филмирана таблетка с дължина приблизително 18,0 mm и ширина 8,0 mm - гравирана с ‘L 300” от едната страна и гладка от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ламивудин Teva Pharma B.V. е показан като част от комбинирана антиретровирусна терапия за лечение на възрастни и деца заразени с човешкия вирус на имунния дефицит (HIV).

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да бъде започната от лекар с опит в лечението на HIV инфекцията.

Ламивудин е наличен и под формата на перорален разтвор за деца на възраст над три месеца с телесно тегло под 14 kg или за пациенти, които не могат да поглъщат таблетки.

Дозировка

Възрастни, юноши и деца (с тегло най-малко 25 kg)

Препоръчителната доза ламивудин е 300 mg дневно. Тя може да се прилага по 150 mg два пъти дневно или 300 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4).

Таблетката от 300 mg е подходяща само за терапевтичен режим на дозиране веднъж дневно.

Деца (с тегло под 25 kg)

За Ламивудин Teva Pharma B.V. таблетки се препоръчва дозиране съобразно групите по телесно тегло.

Деца с тегло ≥ 20 kg до < 25 kg: Препоръчителната доза е 225 mg дневно. Тя може да се приложи като 75 mg (половин таблетка от 150 mg) сутрин и 150 mg (една цяла таблетка от 150 mg) вечер или 225 mg (една таблетка и половина от 150 mg) веднъж дневно.

Деца с тегло от 14 kg до < 20 kg: Препоръчителната доза е 150 mg дневно. Тя може да се приложи като 75 mg (половин таблетка от 150 mg) два пъти дневно или 150 mg (една цяла таблетка от 150 mg) веднъж дневно.

Деца на възраст от три месеца: Тъй като при тази популация пациенти не може да се постигне точно дозиране с таблетка от 300 mg без делителна черта, се препоръчва приложение на Ламивудин Teva Pharma B.V. 150 mg таблетки с делителна черта, като се следват съответните препоръки за дозиране.

Деца на възраст под три месеца: Наличните ограничени данни са недостатъчни за специфични препоръки за дозиране (вж. точка 5.2).

Пациенти, при които се преминава от режим с два приема дневно към режим с един прием дневно трябва да приемат препоръчителната еднократна дневна доза (както е описано по-горе) приблизително 12 часа след последната двукратна дневна доза и след това да продължат да приемат препоръчителната еднократна дневна доза (както е описано по-горе) приблизително на всеки 24 часа. Когато се преминава обратно към режим с два приема дневно, пациентите трябва да приемат препоръчителната двукратна дневна доза приблизително 24 часа след последната еднократна дневна доза.

Специални популации

Старческа възраст: Липсват конкретни данни, но се препоръчва специално внимание в тази възрастова група поради промените, свързани с възрастта, каквито са намаляването на бъбречната функция и промените в хематологичните показатели.

Бъбречно увреждане: концентрациите на ламивудин са повишени при пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане. При пациенти с креатининов клирънс под 30 ml/min се налага корекция на дозировката и във връзка с това се препоръчва приложение на ламивудин перорален разтвор (вж. таблиците).

Препоръки за дозиране –Възрастни, юноши и деца (с тегло най-малко 25 kg):

Креатининов клирънс (ml/min)

Първа доза

Поддържаща доза

 

 

 

300 mg

300 mg веднъж дневно

 

или

 

 

150 mg

150 mg два пъти дневно

от 30 до < 50

150 mg

150 mg веднъж дневно

< 30

Тъй като са необходими дози под 150 mg, се

 

препоръчва използване на перорален разтвор

от 15 до < 30

150 mg

100 mg веднъж дневно

от 5 до < 15

150 mg

50 mg веднъж дневно

< 5

50 mg

25 mg веднъж дневно

Няма данни за приложението на ламивудин при деца с бъбречно увреждане. На базата на

допускане, че клирънсите на креатинина и ламивудин при децата са аналогични на тези при възрастните, се препоръчва дозата при деца с бъбречно увреждане да бъде редуцирана в зависимост от креатининовия клирънс в същите пропорции, както при възрастните. Перорален разтвор 10 mg/ml може да е най-подходящата лекарствена форма за достигане на препоръчителната поддържаща доза при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане.

Препоръки за дозиране – Деца на възраст най-малко 3 месеца и тегло по-малко от 25 kg:

Креатининов клирънс (ml/min)

Първа доза

Поддържаща доза

8 mg/kg

8 mg/kg веднъж дневно

 

или

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg два пъти дневно

от 30 до 50

4 mg/kg

4 mg/kg веднъж дневно

от 15 до 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg веднъж дневно

от 5 до 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg веднъж дневно

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg веднъж дневно

Чернодробно увреждане: Получените данни при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се повлиява значително от чернодробна дисфункция. Въз основа на тези данни, при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане не е необходимо адаптиране на дозата освен, ако не е придружено от бъбречно увреждане.

Начин на приложение

Ламивудин Teva Pharma B.V. може да се приема със или без храна.

С цел осигуряване прилагането на цялата доза най-добре е таблетката(ите) да се поглъщат без да се разтрошават.

Алтернативно, за пациенти, които не могат да поглъщат таблетки, таблетката(ите) могат да се разтрошат и да се добавят към малко количество полутвърда храна или течност, като цялото количество трябва да се погълне незабавно (вж. точка 5.2).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.

Не се препоръчва употребата на Ламивудин Teva Pharma B.V. като монотерапия.

Бъбречно увреждане: При пациенти с умерено тежко до тежко увреждане на бъбречната функция, терминалният плазмен полуживот на ламивудин се удължава, поради намаления клирънс; затова дозата трябва да бъде адаптирана (вж. точка 4.2).

Тройна комбинация с нуклеозиди: Получени са съобщения за висока степен на вирусологичен неуспех и поява на резистентност на начален етап от комбинирането на ламивудин с тенофовир дисопроксил фумарат и абакавир, както и с тенофовир дисопроксил фумарат и диданозин веднъж дневно.

Опортюнистични инфекции: Пациентите, които приемат Ламивудин Teva Pharma B.V. или друга антиретровирусна терапия, може да продължават да развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на НIV инфекцията. Поради тази причина пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на HIV инфекцията.

Панкреатит: Рядко са наблюдавани случаи на панкреатит. Не е ясно обаче дали тези случаи се дължат на антиретровирусното лечение или на основното HIV заболяване. Лечението с Ламивудин Teva Pharma B.V. трябва да се прекрати незабавно при поява на клинични признаци, симптоми или лабораторни данни, предполагащи панкреатит.

Митохондриална дисфункция след експозиция in utero: Нуклеозидните и нуклеотидните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е по-изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани събития, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези открития трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеозидни и нуклеотидни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези открития не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.

Тегло и метаболитни параметри: По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Синдром на имунната реактивация: В началото на приложението на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) при HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит, може да се появи възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни опортюнистични патогени и това да причини сериозно влошаване на клиничното състояние или отежняване на симптомите. Обикновено такива реакции са били наблюдавани през първите няколко седмици или месеци от започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Такива примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и Pneumocystis carinii пневмония. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и когато е необходимо да се назначава лечение. При прояви на имунна реактивация се съобщава и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves, полимиозит и синдром на Guillain-Barre ). Все пак, съобщаваното време на поява на заболяването е различно и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението.

Чернодробно заболяване: В случаите, при които ламивудин се прилага едновременно за лечение на HIV и HBV, допълнителна информация за приложението на ламивудин при лечение на хепатит B инфекцията е налична в кратката характеристика на продукта ламивудин 100 mg.

Пациенти с хроничен хепатит B или C и лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия са с повишен риск за тежки и потенциално фатални нежелани ефекти от страна на черния дроб. В случай, че се прилага едновременно антивирусно лечение на хепатит B и C, моля потърсете също съответна информация за лекарствените продукти, които се използват.

Прекратяване на приема на Ламивудин Teva Pharma B.V. при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В (HBV), налага периодично проследяване на чернодробните функционални

тестове и маркерите за репликация на HBV, тъй като прекратяване на приема на ламивудин може да доведе до екзацербация на хепатита (вж. КХП за ламивудин 100 mg).

При пациенти с вече съществуваща чернодробна дисфункция, включително с хроничен активен хепатит, отклоненията в чернодробните функционални тестове по време на комбинирана антиретровирусна терапия са били по-чести и трябва да се проследяват съгласно стандартната практика. Ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване при такива пациенти, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението (вж. точка 4.8).

Остеонекроза: Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са били съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV- заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Ламивудин Teva Pharma B.V. не трябва да се приема с други лекарствени продукти, съдържащи ламивудин или с лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва комбиниране на ламивудин с кладрибин (вж. точка 4.5).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Вероятността от метаболитни взаимодействия е ниска, поради ограничената степен на метаболизиране, свързването с плазмените протеини и почти пълния бъбречен клирънс.

Приложението на триметоприм/сулфаметоксазол 160 mg/800 mg води до повишаване на експозицията на ламивудин с 40 % благодарение на триметоприм; сулфаметоксазол не взаимодейства. Все пак, ако пациентът няма бъбречна недостатъчност, не се налага адаптиране на дозата на ламивудин (вж. точка 4.2). Ламивудин не повлиява фармакокинетиката на триметоприм или сулфаметоксазол. Ако приложението е необходимо, пациентите трябва да бъдат наблюдавани клинично. Едновременното прилагане на ламивудин с високи дози ко- тримоксазол за лечение на пневмония от Pneumocystis carinii (РСР) и токсоплазмоза трябва да се избягва.

Трябва да се обмисли възможността за взаимодействия с други лекарствени продукти прилагани едновременно, особено ако основният път за елиминирането им е активната бъбречна секреция през катийонната транспортна система, като напр. триметоприм. Други лекарствени продукти (напр. ранитидин, циметидин) се елиминират частично по този механизъм и за тях е било установено, че не взаимодействат с ламивудин. Нуклеозидните аналози (напр. диданозин) като зидовудин не се елиминират по този механизъм и няма вероятност да взаимодействат с ламивудин.

Слабо повишение на Сmax (28 %) на зидовудин се наблюдава когато се прилага с ламивудин; все пак общата експозиция (AUC) не е променена значително. Зидовудин няма ефект върху фармакокинетиката на ламивудин (вж. точка 5.2).

Поради сходство, Ламивудин Teva Pharma B.V. не трябва да се прилага едновременно с други цитидинови аналози, като емтрицитабин. Освен това, Ламивудин Teva Pharma B.V. не трябва да се приема с други лекарствени продукти, съдържащи ламивудин (вж. точка 4.4).

In vitro ламивудин инхибира вътреклетъчното фосфорилиране на кладрибин. Това води до потенциален риск от загуба на ефикасността на кладрибин при комбиниране в клинични условия. Някои клинични данни също са в подкрепа на възможно взаимодействие между

ламивудин и кладрибин. Поради това, не се препоръчва едновременното приложение на ламивудин и кладрибин (вж. точка 4.4).

Метаболизмът на ламивудин не ангажира CYP3A, като по този начин взаимодействията с лекарствени продукти метаболизирани от тази система (напр. PIs) са малко вероятни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Като общо правило, когато се решава да се използват антиретровирусни средства за лечение на инфекция с HIV при бременни жени и съответно за намаляване на риска от вертикална трансмисия на HIV на новороденото, под внимание трябва да се вземат данните при животни, както и клиничния опит при бременни жени. Проучвания при животни с ламивудин показват повишаване на ранната ембрионална смърт при зайци, но не и при плъхове (вж. точка 5.3). Установено е преминаване през плацентата на ламивудин при хора.

Изходите от бременността при повече от 1 000 случая на експозиция през първия триместър и повече от 1 000 случая на експозиция през втория и третия триместър при бременни жени не показват малформативен и фето/неонатален ефект. Ламивудин Teva Pharma B.V. може да се прилага по време на бременност, ако е клинично необходимо. Въз основа на тези данни, рискът от малформации при хора е малко вероятен.

Ламивудин Teva Pharma B.V.

При пациентите, коинфектирани с хепатит, които се лекуват с ламивудин и след това забременяват, трябва да се има предвид възможността от рецидив на хепатита при преустановяване на приема на ламивудин.

Митохондриална дисфункция

В изследвания in vitro и in vivo е установено, че нуклеозидните и нуклеотидните аналози причиняват различно по степен увреждане на митохондриите. Съобщавани са случаи на митохондриална дисфункция при бебета, изложени на действието на нуклеозидни аналози in utero и/или постнатално (вж. точка 4.4).

Кърмене

След перорално приложение, ламивудин се екскретира в кърмата в концентрации подобни на тези, установени в серума. Въз основа на данни за повече от 200 двойки майка/дете, лекувани за HIV, серумните концентрации на ламивудин при кърмачета на майки, лекувани за HIV, са много ниски (< 4 % от серумните концентрации при майката) и прогресивно намаляват до неустановими нива, когато кърмачетата достигнат 24-седмична възраст. Липсват данни за безопасност на ламивудин при приложение при бебета под тримесечна възраст. Препоръчително е HIV-позитивните майки да не кърмят децата си при никакви обстоятелства, за да се намали рискът от предаване на HIV.

Фертилитет

Проучвания при животни показват, че ламивудин няма ефект върху фертилитета (вж. точка

5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

По време на лечение на HIV инфекция с ламивудин са били съобщени следните нежелани лекарствени реакции.

Нежеланите реакции разглеждани като възможно свързани с лечението са изброени по-долу в зависимост от телесната система, органни класове и абсолютната честота. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тежестта.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести: Неутропения и анемия (и двете рядко тежки), тромбоцитопения Много редки: Изолирана аплазия на еритроцитната популация

Нарушения на метаболизма и храненето

Много редки: Лактатна ацидоза

Нарушения на нервната система

Чести: Главоболие, безсъние Много редки: Периферна невропатия (или парестезия)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: Кашлица, назални симптоми

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Гадене, повръщане, коремни болки или спазми, диария Редки: Панкреатит, повишаване на серумната амилаза

Хепатобилиарни нарушения

Нечести: Преходно повишаване на чернодробните ензими (AST, ALT) Редки: Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Обрив, алопеция Редки: Ангиоедем

Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: Артралгия, мускулни нарушения Редки: Рабдомиолиза

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: Умора, неразположение, треска

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

В началото на приложението на комбинирана антиретровирусна терапия (КAРT), при HIV- инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит може да се появи възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. При прояви на имунна реактивация се съобщава и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves). Все пак, съобщаваното време на поява на заболяването е различно и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Докладвани случаи на остеонекроза, предимно при пациенти с известни рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата на това състояние не е известна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

1 206 HIV-инфектирани педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до 17 години са включени в изпитване ARROW (COL105677), 669 от които приемат абакавир и ламивудин веднъж или два пъти дневно (вж. точка 5.1). Не са установени допълнителни проблеми, свързани с безопасността при педиатрични участници с приложение веднъж или два пъти дневно, в сравнение с възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В проведенит проучвания при животни с еднократен прием на много високи дози ламивудин, не е била установена органна токсичност. Съществуват ограничени данни за последствията от еднократно предозиране при човек. Не е имало фатални случаи, а пациентите са се възстановили без последствия. Не са установени специфични признаци и симптоми на предозиране.

При предозиране трябва да се проследи състоянието на пациента и да се вземат съответните реанимационни мерки. Тъй като ламивудин се диализира, продължителната хемодиализа би могла да се използва при лечение на предозиране, макар че това не е проучвано.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: нуклеозидни аналози, ATC код: J05AF05.

Механизъм на действие

Ламивудин е нуклеозиден аналог, притежаващ активност срещу човешкия вирус на имунния дефицит (HIV) и вируса на хепатит В (HBV). Той се метаболизира вътреклетъчно до активен метаболит “ламивудин 5”-трифосфат. Основният му механизъм на действие е прекъсване веригата на обратната транскрипция на вируса. Трифосфатът притежава селективна инхибиторна активност срещу репликацията на HIV-1 и HIV-2 in vitro; освен това е активен и срещу резистентни на зидовудин клинични изолати на HIV. Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с ламивудин и други проучвани антиретровирусни средства (абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Резистентност

НIV-1 резистентността към ламивудин е свързана с развитието на M184V аминокиселинна промяна в близост до активния център на вирусната обратна транскриптаза. Този вариант се появява както in vitro, така и при НIV-1 инфектирани пациенти лекувани с антиретровирусна терапия, включваща ламивудин. M184V мутантите проявяват значително по-малка чувствителност към ламивудин и отслабена вирусна репликативна способност in vitro. Изследванията in vitro показват, че резистентни на зидовудин вирусни изолати може да станат чувствителни към зидовудин, когато едновременно развият резистентност към ламивудин. Клиничното значение на тези данни обаче все още остава неизяснено.

In vitro данните насочват към предположението, че продължаването на приема на ламивудин като част от антиретровирусния режим, въпреки развитието на M184V, може да осигури остатъчна антиретровирусна активност (вероятно поради увреждане на състоянието на вируса). Клиничното значение на тези находки не е установено. Всъщност наличните клинични данни са много ограничени и правят невъзможно всяко надеждно заключение по този въпрос. Във всеки случай, започването на терапия с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), към които има чувствителност, трябва винаги да бъде предпочитано пред поддържане на лечението с ламивудин. Затова поддържане на лечението с ламивудин, въпреки появата на M184V мутация, трябва да се обмисля само при случаи когато няма други активни NRTI.

Кръстосаната резистентност причинена от M184V RT e ограничена в групата на нуклеозидните инхибитори от антиретровирусните агенти. Зидовудин и ставудин запазват антиретровирусната си активност срещу резистентни към ламивудин НIV-1. Абакавир запазва антиретровирусното си действие срещу резистентни към ламивудин НIV-1 само с M184V мутация. M184V RT мутантите проявяват < 4-кратно намаление на чувствителността към диданозин не е установено клиничното значение на тези данни. In vitro изследванията за чувствителност не са били стандартизирани и резултатите може да варират в зависимост от методологични фактори.

In vitro ламивудин показва ниска цитотоксичност към периферните лимфоцити в кръвта, към зрелите лимфоцити и моноцито-макрофагеални клетъчни линии, и към редица родоначални клетки в костния мозък.

Клинична ефикасност и безопасност

В клинични проучвания е установено, че комбинацията ламивудин със зидовудин намалява НIV-1 вирусното натоварване и повишава броя на CD4 клетките. Окончателните данни от клиничните проучвания са показали, че ламивудин в комбинация със зидовудин значително намалява риска от прогресия на болестта и смъртността.

Данните от клиничните проучвания са показали, че ламивудин в комбинация със зидовудин отлагат появата на резистентни към зидовудин изолати при пациенти без предшестваща антиретровирусна терапия.

Ламивудин е широко използван като част от антиретровирусна комбинирана терапия с други антиретровирусни средства от същия клас (NRTIs) или от различни класове (протеазни инхибитори, не нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза).

Установена е ефикасност на антиретровирусна терапия, състояща се от няколко лекарства вкл. ламивудин при пациенти, които преди това не са лекувани с антиретровирусни продукти и при пациенти с M184V мутантни щамове на HIV.

Взаимовръзката между установената in vitro чувствителност на HIV към ламивудин и клиничния отговор към ламивудин съдържаща терапия все още се проучва.

Установена е ефикасност на терапия с ламивудин в доза 100 mg веднъж дневно при възрастни пациенти с хронична HBV инфекция (за подробни данни от клиничните изпитвания, виж лекарствената информация за ламивудин 100 mg). За лечението на HIV инфекцията е установено, че само дневна доза от 300 mg ламивудин (в комбинация с други антиретровирусни агенти) е ефикасна.

Ламивудин не е бил проучван специално при HIV пациенти коинфектирани с HBV.

Дозиране веднъж дневно (300 mg веднъж дневно): едно клинично проучване е установило не по-лоши резултати при прием на ламивудин веднъж дневно в сравнение с режимите, съдържащи ламивудин два пъти дневно. Тези резултати са били получени от пациенти, които не са били лекувани преди това с антиретровирусна терапия, състояща се основно от безсимптомни HIV-заразени пациенти (стадий А по CDC).

Педиатрична популация

Направено е рандомизирано сравнение на режим, включващ приложение веднъж дневно, спрямо приложение два пъти дневно на абакавир и ламивудин в рандомизирано, многоцентрово, контролирано проучване при HIV-инфектирани педиатрични пациенти. 1 206 педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до 17 години са включени в изпитване

ARROW (COL105677) и са приемали доза в съответствие с препоръките за дозиране в групите по телесно тегло в указанията за лечение на Световната Здравна Организация (Антиретровирусна терапия на HIV инфекция при кърмачета и деца, 2006 (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006)). След 36-седмичен режим, включващ приложение на абакавир и ламивудин два пъти дневно, 669 избрани участници са рандомизирани да продължат с приложение два пъти дневно или да преминат на приложение веднъж дневно на абакавир и ламивудин за най-малко 96 седмици. Трябва да се отбележи, че при това проучване липсват клинични данни за деца под една година. Резултатите са обобщени в таблицата по-долу:

Вирусологичен отговор въз основа на плазмена HIV-1 РНК по-малко от 80 копия/ml на 48-ма седмица и 96-та седмица при рандомизиране веднъж дневно спрямо два пъти дневно абакавир + ламивудин в ARROW (обсервационен анализ)

 

Два пъти дневно

Веднъж дневно

 

N (%)

N (%)

Седмица

0 (След ≥ 36 седмици

лечение)

Плазмена HIV-1 РНК

250/331 (76)

237/335 (71)

< 80 c/ml

 

 

Разлика в риска

-4,8 % (95 % CI -11,5

% до +1,9 %), p=0,16

(веднъж дневно-два

 

 

пъти дневно)

 

 

 

Седмица 48

 

Плазмена HIV-1 РНК

242/331 (73)

236/330 (72)

< 80 c/ml

 

 

Разлика в риска

-1,6 % (95 % CI -8,4 % до +5,2 %), p=0,65

(веднъж дневно-два

 

 

пъти дневно)

 

 

 

Седмица 96

 

Плазмена HIV-1 РНК

234/326 (72)

230/331 (69)

< 80 c/ml

 

 

Разлика в риска

-2,3 % (95 % CI -9,3 % до +4,7 %), p=0,52

(веднъж дневно-два

 

 

пъти дневно)

 

 

Във фармакокинетично проучване (PENTA 15), при четири вирусологично контролирани участници на възраст под 12 месеца, режимът на прилагане на абакавир плюс ламивудин перорален разтвор е променен от два пъти дневно на веднъж дневно. Трима участници са имали неустановимо вирусно натоварване, а един е имал плазмена HIV-РНК 900 копия/ml на 48-ма седмица. При тези участници не са наблюдавани проблеми, свързани с безопасността.

Групата, приемаща абакавир + ламивудин веднъж дневно, показва неинфериорност спрямо групата на двукратен дневен прием според предварително определената граница за неинфериорност -12 % за първичната крайна точка от < 80 c/ml на 48-ма седмица, както и на 96-та седмица (вторична крайна точка) и всички други изпитвани прагове (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1 000c/ml), които попадат в границата на неинфериорност. Подгрупов анализ, изследващ хетерогенност на еднократен спрямо двукратен дневен прием не показва значим ефект на пола, възрастта или вирусното натоварване при рандомизирането. Заключенията подкрепят неифериорност, независимо от метода на анализ.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Ламивудин се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт, като неговата бионаличност след перорално приложение при възрастни нормално е между 80 и 85 %. След перорално прилагане, средното време (tmax) за достигане на максимални серумни концентрации (Cmax) е около един час. Въз основа на данните получени от проучвания при здрави доброволци, в терапевтична доза от 150 mg два пъти дневно, средните Cmax и Cmin в стационарно състояние (CV) на ламивудин в плазмата са съответно 1,2 µg/ml (24 %) и 0,09 µg/ml (27 %). Средната стойност (CV) на AUC при дозов интервал от 12 часа е 4,7 µg•h/ml (18 %). При терапевтична доза от 300 mg веднъж дневно, средните (CV) стойности на Cmax и Cmin в стационарно състояние и

24-часовата AUC са съответно 2,0 µg/ml (26 %), 0,04 µg/ml (34 %) и 8,9 µg•h/ml (21 %).

Таблетката от 150 mg е биоеквивалентна и пропорционална на дозата на таблетката от 300 mg по отношение на AUC, Cmax и tmax. Ламивудин таблетки са биоеквивалентни на ламивудин перорален разтвор по отношение на AUCи Cmax при възрастни. Наблюдавани са разлики по отношение на абсорбцията между възрастната и педиатричната популации (вж. Специални популации).

Приложението на ламивудин заедно с храна е довело до забавяне на tmax и понижаване на Cmax (намаление с до 47 %). Независимо от това, степента на абсорбция на ламивудин не се е променила (основано на AUC).

Приложение на разтрошени таблетки с малко количество полутвърда храна или течност не се очаква да окаже влияние върху качеството на лекарството и затова не се очаква да промени клиничния ефект. Това заключение се основава на физикохимичните и фармакокинетичните данни, приемайки, че пациентът разтрошава и прехвърля 100 % от таблетката и незабавно я поглъща.

Едновременното приложение на зидовудин води до 13 % увеличаване на експозицията на зидовудин и 28 % повишаване на пиковите плазмени нива. Счита се, че това не е от значение за безопасността на пациента и затова не се налага адаптиране на дозата.

Разпределение

Проучванията с интравенозно приложение на ламивудин са показали среден обем на разпределение 1,3 l/kg. Наблюдаваният елиминационен полуживот е 5 до 7 часа. Средният системен клирънс на ламивудин е приблизително 0,32 l/h/kg с предоминантен бъбречен клирънс (> 70 %) по пътя на органичната катионна транспортна система.

Ламивудин показва линейна фармакокинетика в терапевтичния дозов интервал и ниска степен на свързване с плазмените протеини (< 16 %-36 % със серумния албумин в проучвания in vitro).

Ограничени данни показват, че ламивудин преминава в централната нервна система и достига цереброспиналната течност (CSF). Средното съотношение на концентрацията в серума и CSF 2- 4 часа след перорално приложение на ламивудин е било приблизително 0,12. Истинската степен на пенетриране в ЦНС или взаимовръзката с клиничната ефикасност е неизвестна.

Биотрансформация

Активният метаболит, интрацелуларният ламивудин трифосфат има удължен терминален полуживот в клетката (16 до 19 часа) в сравнение с полуживота на плазмения ламивудин (5 до 7 часа). При 60 здрави възрастни доброволци е било установено, че ламивудин 300 mg

приложен веднъж дневно е фармакокинетично биоеквивалентен на ламивудин 150 mg два пъти дневно, по отношение показателите на интрацелуларния трифосфат AUC24 и Cmax.

Ламивудин се екскретира главно през бъбреците в непроменена форма. Вероятността от метаболитни взаимодействия на ламивудин с други лекарствени продукти е ниска, поради малката степен (5-10 %) на чернодробен метаболизъм и ниското свързване с плазмените протеини.

Елиминиране

Проучванията при пациенти с бъбречно увреждане са показали, че елиминирането на ламивудин се променя от увреждане на бъбречната функция. Затова при пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min се налага намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Взаимодействие с триметоприм, който е съставка на ко-тримоксазол, води до 40 % повишаване на експозицията на ламивудин в терапевтични дози. Това не налага адаптиране на дозата освен ако пациентът има бъбречно увреждане (вж. точки 4.5 и 4.2). Приложението на ко-тримоксазол и ламивудин при пациенти с бъбречно увреждане трябва да бъде внимателно оценено.

Специални популации

Деца: Абсолютната бионаличност на ламивудин (приблизително 58-66 %) е била по-ниска при деца на възраст под 12 години. При деца приложението на таблетки води до по-високи плазмени AUCи Cmax на ламивудин в сравнение с перорален разтвор. Деца, приемащи ламивудин перорален разтвор в съответствие с препоръчителния дозов режим, достигат плазмена експозиция на ламивудин в диапазона на стойностите, наблюдавани при възрастни. Деца, приемащи ламивудин перорални таблетки в съответствие с препоръчителния дозов режим, достигат по-висока плазмена експозиция на ламивудин от деца, приемащи перорален разтвор, тъй като с лекарствената форма таблетка се прилагат по-високи дози mg/kg и лекарствената форма таблетка има по-висока бионаличност (вж. точка 4.2). Педиатричните фармакокинетични проучвания с лекарствените форми перорален разтвор и таблетка показват, че приложение веднъж дневно осигурява стойност на AUC0-24, еквивалентна на тази при приложение два пъти дневно на същата обща дневна доза.

Фармакокинетичните данни за пациенти по-малки от три месеца са ограничени. При новородени на една седмица, пероралният клирънс на ламивудин е бил намален в сравнение с този при деца и е вероятно това да се дължи на незрялата бъбречна функция и променящата се степен на абсорбция. Затова, за да се постигне експозиция близка до тази при възрастни и деца, подходяща доза за новородени е 4 mg/kg/дневно. Изчислената гломерулна филтрация подсказва, че за постигане на сходна с възрастните и децата експозиция, подходяща доза за деца на възраст 6 седмици и по-големи може да е 8 mg/kg/ден.

Получени са фармакокинетични данни от 3 фармакокинетични проучвания (PENTA 13, PENTA 15 и ARROW PK подпроучване), включващи деца на възраст под 12 години. Данните са представени в таблицата по-долу:

Обобщени данни за плазмената AUC (0-24) (µg.h/ml) на ламивудин в стационарно състояние и статистическо сравнение на перорално приложение веднъж дневно и два пъти дневно в проучванията

 

 

Ламивудин

Ламивудин

Сравнение

Проучване

Възрастова

8 mg/kg

4 mg/kg

веднъж спрямо

 

група

приложение

приложение

два пъти дневно

 

 

веднъж дневно

два пъти дневно

GLS средно

 

 

Средно

Средно

отношение

 

 

геометрично

геометрично

(90 % Cl)

 

 

(95 % Cl)

(95 % Cl)

 

ARROW PK

3 до 12 години

13,0

12,0

1,09

подпроучване

(N=35)

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Част 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 до 12 години

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3 до 36 месеца

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

В проучването PENTA 15 средната геометрична плазмена AUC(0-24) (95 % CI) на ламивудин на четирима участници на възраст под 12 месеца, които са преминали от режим на приложение два пъти дневно на режим на приложение веднъж дневно (вж. точка 5.1) е 10,31 (6,26;

17,0) µg•h/ml при приложение веднъж дневно и 9,24 (4,66; 18,3) µg•h/ml при приложение два пъти дневно.

Бременност: След перорално приложение, фармакокинетиката на ламивудин по време на късна бременност е подобна на тази при небременни жени.

5.3Предклинични данни за безопасност

Прилагане на високи дози ламивудин по време на проучвания за токсичност при животни не е било свързано с прояви на тежка органна токсичност. При най-високите дозови нива са били наблюдавани незначителни ефекти върху показателите за чернодробна и бъбречна функция, заедно с рядко намаляване на теглото на черния дроб. Отбелязаните клинично значими ефекти са били намаляване броя на червените кръвни клетки и неутропения.

Ламивудин не е показал мутагенен ефект при бактериалните тестове, но както много нуклеозидни аналози е показал активност при цитогенетичните тестове in vitro и при теста с миши лимфом. Ламивудин не е бил генотоксичен in vivo в дози, водещи до плазмени концентрации около 40-50 пъти по-високи от клинично очакваните плазмени нива. Тъй като мутагенната активност на ламивудин in vitro не е била потвърдена в опити in vivo, стигнало се е до заключението, че ламивудин не би трябвало да представлява риск от генотоксичност при пациенти, които се лекуват с него.

Проведено е проучване на трансплацентарната генотоксичност при маймуни, сравняващо ефектите на приложен самостоятелно зидовудин и комбинация от зидовудин и ламивудин при експозиция еквивалентна на тази при хората. Проучването е показало, че фетусите подложени in utero на действието на комбинацията са с повишено ниво на инкорпориране на нуклеозидните аналози в ДНК при множество от органите им. При тях е наблюдавано и по- голямо скъсяване на теломерите в сравнение с фетусите подложени само на действието на зидовудин. Клиничното значение на тези факти не е изяснено.

Резултатите от продължителни проучвания за канцерогенност при мишки и плъхове за дълъг период от време не са показали канцерогенен потенциал за ламивудин.

Проучване по отношение на фертилитета при плъхове показва, че ламивудин няма ефект върху фертилитета при мъжките или женските индивиди.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Целулоза, микрокристална

Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат

Филмово покритие на таблетката Хипромелоза 3сР Хипромелоза 6сР Титанов диоксид Макрогол 400 Полисорбат 80 Железен оксид, жълт Железен оксид, черен

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери

Бели, непрозрачни PVC/PVdC - Алуминиеви блистери.

Видове опаковки: 20, 30, 60, 80, 90, 100 или 500 филмирани таблетки.

Опаковки за таблетки

Бели, непрозрачни опаковки от HDPE, с бели, непрозрачни полиетиленови капачки на винт с индукционно запечатване, защитени от деца.

Ламивудин Teva Pharma B.V. 150 mg филмирани таблетки: опаковка от 50 ml, съдържаща 60 филмирани таблетки.

Ламивудин Teva Pharma B.V. 300 mg филмирани таблетки: опаковка от 60 ml, съдържаща 30 филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Ламивудин Teva Pharma B.V. 150 mg филмирани таблетки

EU/1/09/596/001 20 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/002 30 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/003 60 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/004 90 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/005 100 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/006 500 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/007 60 таблетки (бутилка)

EU/1/09/596/015 80 таблетки (блистер)

Ламивудин Teva Pharma B.V. 300 mg филмирани таблетки

EU/1/09/596/008 20 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/009 30 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/010 60 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/011 90 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/012 100 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/013 500 таблетки (блистер)

EU/1/09/596/014 30 таблетки (бутилка)

EU/1/09/596/016 80 таблетки (блистер)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 10 декември 2009 г. Дата на последно подновяване: 11 септември 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{ММ/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта