Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Lamivudine Teva (lamivudine) – кратка характеристика на продукта - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоLamivudine Teva
ATC кодJ05AF05
Веществоlamivudine
ПроизводителTeva B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Lamivudine Teva 100 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg ламивудин (lamivudine). За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Оранжева, двойно изпъкнала, с форма на капсула филмирана таблетка – гравирана с “L 100” от едната страна и гладка от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Lamivudine Teva е показан за лечение на хроничен хепатит В при възрастни пациенти с:

компенсирано чернодробно заболяване с данни за активна вирусна репликация, постоянно повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALT) в серума и хистологични данни за активно възпаление на чернодробния паренхим и/или фиброза. Започване на терапия с ламивудин трябва да се обсъжда само в случаите, при които няма или не е подходящо използването на алтернативно антивирусно средство с по-висока генетична бариера към резистентност (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Lamivudine Teva трябва да се започне от лекар с опит в терапията на хроничен хепатит В.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната дозировка на Lamivudine Teva е 100 mg веднъж дневно.

Продължителност на лечението

Оптималната продължителност на лечението не е установена.

При пациенти с HBeAg позитивен хроничен хепатит В (ХХВ) без цироза, лечението трябва да се прилага в продължение най-малко 6-12 месеца след потвърждаване на сероконверсия HBeAg (изчезване на HBeAg и на ДНК на вируса на HBV и откриване на HBeAb), за да се намали риска от вирусологичен рецидив или до постигане на сероконверсия на повърхностния антиген на вируса на хепатит В (HBsAg) или до загуба на ефикасност (вж. точка 4.4). Нивата на серумните АЛАТ (ALT) и ДНК на вируса на хепатит В (HBV DNA) трябва да бъдат проследявани периодично след преустановяване на лечението, за да се открие какъвто и да е късен вирусологичен рецидив.

При пациенти с негативен за HBeAg ХХВ (пре-кор мутанти) без цироза, лечението трябва да се прилага най-рано до постигане на сероконверсия на повърхностния антиген

на вируса на хепатит В (HBsAg) или до доказване на загуба на ефикасност. При продължителна терапия се препоръчва да се прави редовна преоценка за потвърждаване, че избраното лечение продължава да бъде подходящо за пациента.

При пациенти с цироза и при реципиенти на чернодробна трансплантация, спиране на лечението не се препоръчва (вж. точка 5.1).

При спиране на терапията с ламивудин, пациентите трябва да бъдат периодично мониторирани за поява на рекурентен хепатит (вж. точка 4.4).

Клинична резистентност

При пациенти с HBeAg позитивен или HBeAg негативен хроничен хепатит B, развитието на YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантни HBV може

да доведе до намален терапевтичен отговор към ламивудин, който се проявява чрез покачване на нивата на ДНК на вируса на хепатит В (HBV DNA) и ALT спрямо тези преди лечението. За да се намали рискът от резистентност при пациентите, получаващи монотерапия с ламивудин, може да се обсъди модифициране на лечението, ако серумната HBV DNA остава откриваема на или след 24-та седмица от лечението. При пациенти с YMDD мутантен HBV, трябва да се има предвид добавянето на алтернативно средство без кръстосана резистентност към ламивудин

При лечението на пациенти, които са коинфектирани с HIV и получават или планират да получават лечение с ламивудин или с комбинацията ламивудин-зидовудин, трябва да се поддържа дозата ламивудин, предписана за HIV инфекцията (обикновено 150 mg два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства).

Специални популации

Бъбречно увреждане

При пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане се повишават серумните концентрации на ламивудин (AUC) поради намаления бъбречен клирънс. Затова дозировката трябва да бъде намалена при пациенти с клирънс на креатинина < 50 ml/min. Lamivudine Teva не е подходящ за пациенти, които се нуждаят от дози по-ниски от 100 mg.

Наличните данни при пациенти на периодична хемодиализа (≤ 4 часа диализа 2-3 пъти седмично) показват, че след намаляване на началната доза ламивудин в зависимост от клирънса на креатинина, не е необходима по-нататъшна промяна в дозата докато пациентите са на диализа.

Чернодробно увреждане

Данни от изследвания при пациенти с чернодробно увреждане, включително такива с краен стадий на чернодробно заболяване, подлежащи на трансплантация сочат, че фармакокинетичните свойства на ламивудин не се променят значително при нарушена чернодробна функция. От това следва, че не е необходима промяна в дозата при чернодробно увреждане, освен при наличие на съпътстващо бъбречно увреждане.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст, нормалното стареене със съпътстващ спад на бъбречната функция няма клинично значим ефект върху експозицията на ламивудин, освен при пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Lamivudine Teva при кърмачета, деца и юноши на възраст под 18 години не е установена. Наличните към момента данни са описани в точки 4.4 и 5.1, но препоръка за дозировка не може да бъде направена.

Начин на приложение Перорално приложение.

Lamivudine Teva може да се приема със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза

При употреба на нуклеозидни аналози се съобщава лактатна ацидоза (при отсъствие на хипоксемия), понякога фатална, обикновено комбинирана с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза. Тъй като ламивудин е нуклеозиден аналог, този риск не може да бъде изключен. Лечението с нуклеозидни аналози трябва да се прекрати при установяване на бързо покачване на нивата на аминотрансферазите, прогресивна хепатомегалия или метаболититна/лактатна ацидоза с неизвестна етиология. Бенигнени симптоми от страна на храносмилателната система като гадене, повръщане и коремна болка може да са показателни за развитие на лактатна ацидоза. Тежките случаи, понякога с фатален изход, са свързани с панкреатит, чернодробна недостатъчност/чернодробна стеатоза, бъбречна недостатъчност и по-високи нива на лактат в серума. Когато се предписват нуклеозидни аналози е необходимо повишено внимание при всички пациенти (особено при жени със затлъстяване) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за чернодробно заболяване и чернодробна стеатоза (включително определени лекарствени продукти и алкохол). Пациентите, коинфектирани с хепатит С и лекувани с алфа-интерфeрон и рибавирин, може да са изложени на особен риск. Необходимо е да се проследява внимателно състоянието на тези пациенти.

Екзацербации на хепатит

Екзацербации по време на лечение

Спонтанните екзацербации при хроничния хепатит В са относително чести и се характеризират с преходно повишаване на серумните нива на АЛАТ. След започване на антивирусна терапия при някои пациенти серумните нива на АЛАТ могат да се повишат с понижаване на серумните нива на HBV DNA. При пациенти с компенсирано чернодробно заболяване тези повишения на серумните нива на АЛАТ като цяло не са били придружени от повишение на концентрациите на серумния билирубин или признаци на чернодробна декомпенсация.

По време на продължително лечение е установена появата на субпопулации на HBV с намалена чувствителност към ламивудин (YMDD мутантен HBV). При някои пациенти развитието на такъв YMDD мутантен HBV може да доведе до влошаване на хепатита, което се установява първоначално по повишените серумни нива на АЛАТ и повторната поява на HBV DNA (вж. точка 4.2). При пациенти с YMDD мутантен HBV трябва да се обмисли добавяне към терапията на второ средство, без кръстосана резистентност към ламивудин (вж. точка 5.1).

Екзацербации след прекъсване на лечението

Остра екзацербация на хепатита е наблюдавана при пациенти, които са прекъснали лечението си за хепатит В, и обикновено е установена по повишаването на серумните нива на АЛАТ и повторната поява на HBV DNA. В контролирани изпитвания фаза III с проследяване без активно лечение, честотата на повишаване на АЛАТ след лечение (повече от 3 пъти изходното ниво) е била по-висока при лекуваните с ламивудин пациенти (21 %), в сравнение с тези, получавали плацебо (8 %). Обаче процентът пациенти, при които е имало повишения след лечението, свързани с повишения на билирубина, е бил нисък и сходен в двете рамена на лечение (вж. Таблица 3 в точка 5.1). При пациентите, лекувани с ламивудин, повечето повишения на АЛАТ след лечение са се появили между 8 и 12 седмица след лечението. При повечето пациенти този процес се е самоограничавал, но са наблюдавани и фатални случаи. При прекъсване на лечението с Lamivudine Teva, пациентите трябва периодично да се

проследяват клинично и чрез оценка на серумните функционални чернодробни показатели (нива на АЛАТ и билирубин) най-малко на период от четири месеца, а след това, когато е клинично показано.

При трансплантирани и пациенти с декомпенсирана цироза съществува повишен риск от активна вирусна репликация. Поради силно нарушената функция на черния дроб при тези пациенти, реактивирането на хепатита след спиране на лечението с ламивудин или загубата на ефикасност по време на лечението, може да доведе до тежка и в някои случаи фатална декомпенсация. При тези пациенти трябва да се проследяват клиничните, вирусологичните и серологичните показатели, свързани с хепатит В, функцията на черния дроб и бъбреците, и антивирусния отговор по време на лечение (най-малко веднъж месечно), като при прекъсване на лечението поради някаква причина това проследяване трябва да продължи за най-малко 6 месеца след това. Задължително трябва да се проследяват следните лабораторни показатели (като минимум): серумни нива на АЛАТ, билирубин, албумин, кръвен уреен азот, креатинин и вирусологичния статус: HBV антиген/антитяло и при възможност серумните концентрации на HBV DNA. Пациентите с прояви на чернодробна недостатъчност по време на или след лечението трябва да се мониторират по често, в зависимост от случая

Няма достатъчно данни за ползите от възобновяване на терапията с ламивудин при пациенти, които след лечението развият симптоми на рекурентен хепатит.

Митохондриална дисфункция

В проучвания in vitro и in vivo е установено, че нуклеозидните и нуклеотидните аналози причиняват различно по степен увреждане на митохондриите. При кърмачета, изложени in utero и/или постнатално на нуклеозидни аналози, има съобщения за митохондриална дисфункция. Основните съобщавани нежелани събития са хематологични нарушения (анемия, неутропения), метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Съобщавани са някои неврологични нарушения с късно начало (хипертония, гърч, абнормално поведение). Неврологичните нарушения могат да бъдат временни или постоянни. Всяко дете, което е било изложено in utero на действието на нуклеозидни или нуклеотидни аналози, трябва да бъде проследявано клинично и лабораторно и трябва да бъде цялостно изследвано за възможна митохондриална дисфункция, в случай на съответни признаци или симптоми.

Педиатрични пациенти Ламивудин е прилаган при деца (на възраст 2 и повече години) и юноши с компенсиран

хроничен хепатит B. Въпреки това, тъй като наличните данни са ограничени, понастоящем приложението на ламивудин при тази популация пациенти не се препоръчва (вж. точка 5.1).

Делта хепатит или хепатит С

Засега няма данни за ефикасността на ламивудин при пациенти с коинфекция с хепатит D или хепатит С и се препоръчва повишено внимание.

Имуносупресивно лечение

Има ограничени данни за приложение на ламивудин при HBeAg негативни пациенти (пре-кор мутантни) и при пациенти на едновременно лечение с имуносупресори, включително химиотерапия на ракови заболявания. Ламивудин трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти.

Проследяване

По време на лечението с Lamivudine Teva, състоянието на пациентите трябва редовно да се мониторира. Необходимо е серумните нива на аланин аминотрансферазата (ALT) и ДНК на вируса на хепатит В (HBV DNA) да се изследват на 3-месечни интервали, а при HBeAg позитивни пациенти стойностите на HBeAg да се измерват на всеки 6 месеца.

Ко-инфекция с човешкия имунодефицитeн вирус (HIV)

При пациенти коинфектирани с HIV, които се лекуват или се планира да се лекуват с ламивудин или с комбинация ламивудин/зидовудин, трябва да се поддържа дозата на ламивудин предписана за лечение на инфекцията с HIV (обикновено 150 mg два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства). При пациенти коинфектирани с HIV, които не са показани за анти-ретровирусна терапия, има риск от HIV мутация когато ламивудин се използва самостоятелно за лечение на хроничен хепатит В.

Предаване на хепатит В

Няма информация за предаване на вируса на хепатит В от майката на плода при бременни жени по време на лечение с ламивудин. Трябва да се следват стандартните препоръки за имунизация на новородените срещу хепатит В вируса.

Пациентите трябва да бъдат уведомявани, че няма данни лечението с ламивудин да предотвратява риска от предаване на хепатит B вируса на околните. Поради тази причина, вземането на подходящи предпазни мерки трябва да продължи.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Lamivudine Teva не трябва да бъде приеман с други лекарствени продукти, съдържащи ламивудин или лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва комбиниране на ламивудин с кладрибин (вж. точка 4.5).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни пациенти.

Вероятността от метаболитни взаимодействия е малка поради ограничения метаболизъм и свързването с плазмените протеини, както и почти пълната бъбречна елиминация на непромененото вещество.

Ламивудин се елиминира предимно чрез активна органична катионна секреция. Възможността за взаимодействия с други лекарствени продукти прилагани едновременно, трябва да се обмисли главно когато техният основен път за елиминиране е активна бъбречна секреция чрез органична катийонна транспортна система, напр. триметоприм. Други лекарствени продукти (напр. ранитидин, циметидин) се елиминират само частично по този механизъм и е било установено, че не взаимодействат с ламивудин.

Не се очакват клинично значими взаимодействия на ламивудин с вещества, за които е известно, че се екскретират или чрез активен органичен анийонен транспорт или чрез гломерулна филтрация. Прилагането на триметоприм/сулфаметоксазол 160 mg/800 mg повишава експозицията на ламивудин с около 40 %. Ламивудин не е имал ефект върху фармакокинетиката на триметоприм или сулфоматексазол. Все пак, освен ако пациентът не е имал бъбречно увреждане, не се налага адаптиране на дозата на ламивудин.

При едновременен прием с ламивудин е било наблюдавано слабо повишаване на стойностите на Cmax на зидовудин (28 %) макар, че степента на цялостна експозиция (AUC) не се е променила значително. Зидовудин не влияе върху фармакокинетиката на ламивудин (вж. точка

5.2).

Не са били установени фармакокинетични взаимодействия при едновременен прием на ламивудин и алфа-интерферон. Не са били наблюдавани клинично значими нежелани взаимодействия при пациенти приемали едновременно ламивудин с обичайно прилаганите имуносупресори (напр. циклоспорин A). Не са провеждани официални изследвания за лекарствени взаимодействия.

Емтрицитабин

Поради сходство, Lamivudine Teva не трябва да се прилага едновременно с други цитидинови аналози, като емтрицитабин. Освен това, Lamivudine Teva не трябва да се приема с други лекарствени продукти, съдържащи ламивудин (вж. точка 4.4).

Кладрибин

In vitro ламивудин инхибира вътреклетъчното фосфорилиране на кладрибин. Това води до потенциален риск от загуба на ефикасността на кладрибин при комбиниране в клинични условия. Някои клинични данни също са в подкрепа на възможно взаимодействие между ламивудин и кладрибин. Поради това, не се препоръчва едновременното приложение на ламивудин и кладрибин (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Обширни данни при бременни жени (повече от 1 000 раждания след излагане на лекарството)

не са показали никаква малформативна токсичност. Lamivudine Teva може да се прилага по време на бременност, ако е клинично необходимо.

При пациентки, които са се лекували с ламивудин и след това са забременели, трябва да се има предвид възможността от повторна поява на хепатит при прекратяване на приема на ламивудин.

Кърмене

Въз основа на резултатите от повече от 200 двойки майка/дете лекувани за HIV, серумните концентрации на ламивудин в кърмени бебета на майки лекувани за HIV са много ниски (по- малко от 4% от майчините серумни концентрации) и прогресивно намаляват до неоткриваеми нива когато кърмачетата навършат възраст 24 седмици. Общото количество на поетия от кърмачето ламивудин е много малко, поради което е възможно да се стигне до ескпозиции, проявяващи субоптимален противовирусен ефект. Хепатит B при майката не е противопоказание за кърмене, в случай че при новороденото има адекватно поведение за хепатит B превенция при раждането и няма данни, че ниската концентрация на ламивудин в кърмата води до нежелани реакции при кърмените бебета. Следователно кърменето при майки кърмачки, които се лекуват с ламивудин за HBV може да се обмисли като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената. Когато е налице трансмисия на HBV от майката въпреки адекватната профилактика, трябва да бъде обмислено прекратяване на кърменето, за да се намали риска от поява на резистентни към ламивудин мутантни вируси при детето.

Фертилитет

Репродуктивните проучвания при животни не показват ефект върху фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).

Митохондриална дисфункция

В проучвания in vitro и in vivo е установено, че нуклеозидните и нуклеотидните аналози причиняват различно по степен увреждане на митохондриите. При бебета изложени in utero и/или постнатално на нуклеозидни аналози, има съобщения за митохондриална дисфункция

(вж. точка 4.4).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение с ламивудин са съобщавани неразположение и умора. Клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на

ламивудин трябва да се имат предвид, когато се разглежда способността на пациента да шофира или да работи с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Честотата на нежеланите реакции и промените в лабораторните показатели (с изключение на по-високите стойности на ALT и CPK, вижте по-долу) е била сходна при пациентите лекувани с ламивудин и тези получавали плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции са били физическо неразположение, отпадналост, инфекции на дихателните пътища, гърлото и тонзилите, главоболие, абдоминален дискомфорт и болка, гадене, повръщане и диария.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са описани по-долу съобразно системо-органни класове и честота. Категоризацията по честота е дадена само за онези нежелани реакции, за които поне е възможно да са причинно свързани с ламивудин. Честотата се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до < 1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000) и много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).

Категоризирането по честота на нежеланите реакции е основано главно на опит от клинични проучвания, включващи общо 1 171 пациенти с хроничен хепатит В на лечение с ламивудин

100 mg.

Нарушения на кръвта и лимфната система

С неизвестна Tромбоцитопения

честота

Нарушения на имунната система

Редки

Aнгиоедем

Хепатобилиарни нарушения

Много чести

Повишаване на стойностите на АЛАТ (ALT) (вж. точка 4.4).

Екзацербации на хепатита, установявани главно по покачване серумното ниво на АЛАТ (ALT)

са съобщавани по време на лечението и след прекъсване приема на ламивудин. Повечето реакции са се самоограничавали, но много рядко са наблюдавани фатални реакции (вж. точка

4.4).

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

ЧестиОбрив, пруритус

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести

Повишаване на стойностите на креатининфосфокиназата (CPK)

Чести

Мускулни нарушения, включително миалгия и крампи*

С неизвестна

Рабдомиолиза

честота

 

* В проучвания фаза III наблюдаваната честота в групата на лечение с ламивудин не е била по-висока от наблюдаваната в плацебо групата

Педиатрична популация Въз основа на ограничени данни при деца на възраст от 2 до 17 години, няма установени нови

съображения за безопасност в сравнение с възрастни.

Други специални популации

При пациенти с инфекция с човешкия имунодефицитен вирус HIV са съобщавани случаи на панкреатит и периферна невропатия (или парестезия). Честотата на тези състояния при хроничен хепатит B е еднаква за пациентите, лекувани с ламивудин и тези, лекувани с плацебо.

При комбинирана терапия с нуклеозидни аналози при пациенти с инфекция с човешкия имунодефицитен вирус HIV, са съобщавани случаи на лактатна ацидоза, понякога фатална, съпътствани от тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза. Рядко са съобщавани случаи на лактатна ацидоза при пациенти, лекувани с ламивудин за хепатит B.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Проведени са изследвания при животни с еднократен прием на високи дози ламивудин. Не се установява органна токсичност, причинена от лекарството. Съществуват ограничени данни за последствията от еднократно предозиране при човека. Пациентите се възстановяват без последствия за организма. Не са установени специфични симптоми и прояви на предозиране.

При предозиране трябва да се проследи състоянието на пациента и да се вземат съответните реанимационни мерки. Тъй като ламивудин се диализира, продължителната хемодиализа би могла да се използва при лечение на предозиране макар, че това не е проучвано.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антивирусни препарати за системно приложение, нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза, АТС код: J05AF05

Ламивудин е противовирусно средство, активно срещу HBV във всички клетъчни линии и експериментално инфектирани опитни животни.

В здрави и инфектирани клетки, ламивудин се метаболизира до производното трифосфат (ТР), което е активната форма на основното съединение. При условия in vitro вътреклетъчният полуживот в хепатоцитите е 17-19 часа. Ламивудин-ТР действа като субстрат на HBV- вирусната полимераза.

По този начин формирането на вирусна ДНК е блокирано от включването на ламивудин-ТР във веригата и последващото й прекъсване.

Ламивудин-ТР не променя нормалния клетъчен дезоксинуклеотиден метаболизъм. Той е слаб инхибитор на ДНК алфа- и бета-полимеразите при бозайници. Освен това, ефектът на ламивудин-ТР върху съдържанието на клетъчната ДНК на бозайници е слаб.

При изследване за възможни лекарствени ефекти на ламивудин върху структурата на митохондриите и съдържанието и функцията на митохондриалната ДНК, не е бил установен забележим токсичен ефект причинен от ламивудин. Лекарството има много малък потенциал за намаляване на съдържанието на ДНК в митохондриите, не се инкорпорира трайно в

митохондриалната ДНК и не действа като инхибитор на митохондриалната ДНК полимераза- гама.

Клинични данни

Опит при пациенти с хроничен хепатит В, позитивни за HBeAg и компенсирано чернодробно заболяване

В контролирани клинични изпитвания е било установено, че лечението с ламивудин в продължение на 1 година е довело до значително потискане на репликацията на ДНК на вируса на хепатит В (HBV DNA) [34-57 % от пациентите са били под нивата, които могат да се регистрират с проби (хибридизационен тест Abbott Genostics solution, LLOD < 1,6 pg/ml)}, до нормализиране на стойностите на ALT (40-72 % от пациентите), до индуциране на HBeAg сероконверсия [изчезване на HBeAg и на ДНК на хепатит В вируса (HBV DNA) с поява на антитела срещу HBeAg (установено с конвенционална проба) при 16-18 % от пациентите], до подобряване на чернодробната хистологична картина (при 38-52 % от пациентите е било наблюдавано намаляване на индекса на хистологична активност по Knodell [HAI] с ≥ 2 точки) и до забавяне прогресията на фиброзата (3-17 % от пациентите) и прогресията към цироза.

Продължителното лечение с ламивудин за период от 2 години при пациенти, при които по време на първоначалните едногодишни контролирани изпитвания не е настъпила HBeAg сероконверсия, е довело до допълнително подобряване на мостовата фиброза. Подобрение по отношение на възпалението на черния дроб е било наблюдавано при 41/82 (50 %) от пациентите с YMDD мутантен вирус на хепатит В (HBV) и при 40/56 (71 %) от пациентите без YMDD мутантен вирус на хепатит В (HBV). Подобрение на мостовата фиброза е било наблюдавано при 19/30 (63 %) от пациентите без YMDD мутантен вирус на хепатит В и при 22/44 (50 %) от пациентите с мутантната форма. При пет процента (3/56) от пациентите без YMDD мутантен вирус на хепатит В и 13 % (11/82) от пациентите с YMDD мутант, чернодробното възпаление се е влошило в сравнение със състоянието преди лечението. Прогресиране към цироза е било установено при 4/68 (6 %) от пациентите с YMDD мутант и при никой от пациентите без мутантна форма.

В продължително клинично проучване при пациенти от азиатски произход (NUCB3018), нивата на сероконверсия на HBeAg и на нормализиране на ALT в края на 5-годишния период на изпитването са били съответно 48 % (28/58) и 47 % (15/32). Нивата на сероконверсия на HВeAg са били повишени при пациенти с повишени нива на ALT; при 77 % (20/26) от пациентите с нива на ALT от преди лечението > 2 x ULN е наблюдавана сероконверсия. В края на петата година при всички пациенти нивата на ДНК на хепатит В вируса (HBV DNA) са били или нерегистрируеми или по-ниски от нивата преди започване на лечението.

Допълнителните резултати от проучването по отношение на статуса на YMDD мутантните форми са обобщени в таблица 1.

Таблица 1: Резултати за 5 годишна ефикасност според YMDD статуса (Азиатско изпитване) NUCB3018

 

Лица , % (брой)

 

Статус на YMDD мутантен

YMDD1

Не-YMDD1

HBV

 

 

 

 

HBeAg Сероконверсия

 

 

 

 

- Всички пациенти

(15/40)

(13/18)

- Пациенти с изходни нива на ALT

(1/11)

(2/6)

≤ 1 x ULN2

 

 

 

 

- Пациенти с изходни нива на ALT

(9/15)

100 (11/11)

> 2 x ULN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нерегистрируема HBV DNA

 

 

 

 

- Изходни нива3

(2/40)

(1/18)

- Седмица 2604

 

 

 

 

отрицателни

(2/25)

 

положителни < изходни нива

 

положителни > изходни нива

(23/25)

(4/4)

Нормализиране на ALT

 

 

 

 

 

 

- Изходни нива

 

 

 

 

нормални

(11/40)

(6/18)

над нормалните

- Седмица 260

(29/40)

(12/18)

 

 

 

 

нормални

(13/28)

(2/4)

над нормалните < изходни нива

над нормалните > изходни нива

(6/28)

 

 

(9/28)

(2/4)

1 Пациентите определени като YMDD мутанти са били тези с ≥ 5 % YMDD мутант на вируса на хепатит В (HBV), при изследване всяка година през 5-годишния период. Като не -YMDD мутант са определени пациентите с > 95 % див тип на вируса на хепатит В (HBV) при изследване всяка година през 5-годишния период на проучването.

2 Горна граница на нормата

3 Хибридизационен тест Abbott Genostics solution (LLOD < 1,6 pg/ml 4 Тест Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Сравнителни данни по отношение на YMDD статуса има и от оценка на хистологичната картина, но само до третата година. При 18/39 (46 %) от пациентите с YMDD мутантен HBV е наблюдавано подобрение на некроинфламаторната активност, а при 9/39 (23 %) влошаване. От пациентите без мутантната форма при 20/27 (74 %) е наблюдавано подобрение на некроинфламаторната активност, а при 2/27 (7 %) влошаване.

След сероконверсията на HbeAg, серологичният отговор и клиничната ремисия след спирането на ламивудин обикновено са дълготрайни. Въпреки това, може да се наблюдава рецидив след сероконверсия. В едно дългосрочно проследяващо проучване на пациенти, които са имали предхождаща сероконверсия и са преустановили приема на ламивудин, при 39 % от тях е настъпил късен вирусологичен рецидив. Поради тази причина, след HBeAg сероконверсия, пациентите трябва да се проследяват периодично, за да се установи дали се поддържат серологичният и клиничният отговор. При пациенти, които не поддържат постоянен серологичен отговор, трябва да се обмисли повторно подлагане на лечение с ламивудин или с алтернативно антивирусно средство за възобновяване на клиничния контрол върху инфекцията с вируса на хепатит В (HBV).

При пациенти, проследени за период от до 16 седмици след преустановяване на лечението след 1 година, покачване на нивата на АЛАТ след лечението е наблюдавано по-често при пациентите, които са приемали ламивудин в сравнение с тези, приемали плацебо.

Таблица 3 сравнява покачванията на нивата на АЛАТ за периода между 52-та и 68-та седмица при пациентите, преустановили лечението с ламивудин в 52-та седмица и пациентите, приемали плацебо по време на терапевтичния курс в същите проучвания. Броят на пациентите, при които след лечението е наблюдавано повишение на нивата на АЛАТ (ALT) във връзка с повишаване на нивата на билирубина, е бил малък и сходен в групите, приемащи ламивудин или плацебо.

Таблица 2: Повишаване на стойностите на ALT след лечението в 2 плацебо контролирани изпитвания при възрастни пациенти

 

Пациенти с повишени стойности на ALT /

Абнормна стойност

Пациенти с наблюдение *

Ламивудин

Плацебо

ALT ≥ 2 x изходната стойност

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT ≥ 3 x изходна стойност

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT ≥ 2 x изходна стойност и абсолютна

 

 

стойност на ALT > 500 IU/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT ≥2 x изходна стойност; и билирубин >2 x

 

 

ULN и ≥2 x изходна стойност

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

* Всеки пациент може да бъде представен в една или повече категории.

† Сравнимо със степен 3 токсичност съгласно променените критерии на СЗО. ULN = Upper limit of normal = Горна граница на стойностите в норма.

Опит при пациенти с хроничен хепатит В, негативни за HBeAg

Първоначалните данни показват, че ефикасността на ламивудин при пациенти с хроничен хепатит В, негативни за HBeAg, е подобна на тази при позитивните за HBeAg пациенти с хроничен хепатит В, като при 71 % от пациентите, ДНК на хепатит В вируса (HBV DNA) е потисната до под границата на откриване с анализ, при 67 % ALT се е нормализирал, а при 38 % е имало подобрение на HAI след една година лечение. Вирусната репликация се е подновила при по-голяма част от пациентите (70 %) след прекъсване на лечението с ламивудин. Наличните данни са от продължително изпитване при лечение с ламивудин на

HBeAg негативни пациенти (NUCAB3017). След две години лечение, в това изпитване са били наблюдавани нормализиране на стойностите на ALT и нерегистрируема ДНК на вируса на хепатит В (HBV DNA) съответно при 30/69 (43 %) и 32/68 (47 %) от пациентите, както и подобрение на некроинфламаторния индекс при 18/49 (37 %) от пациентите. От пациентите без YMDD мутантен вирус на хепатит В (HBV), при 14/22 (64 %) е било установено подобрение на некроинфламаторния индекс, а при 1/22 (5 %) от пациентите състоянието се е влошило в сравнение с това преди лечението. От пациентите с мутантната форма 4/26 (15 %) са показали подобрение на некроинфламаторния индекс, а при 8/26 (31 %) от пациентите състоянието се е влошило в сравнение с това преди лечението. При никоя от двете групи пациенти не е била наблюдавана прогресия до цироза.

Честота на появата на YMDD мутант на вируса на хепатит В (HBV) и влиянието й върху отговора към лечението

Монотерапията с ламивудин води до селектиране на YMDD мутант на вируса на хепатит В (HBV) при приблизително 24 % от пациентите след една година лечение, като броят им се увеличава до 69 % след 5 години лечение. Развитието на YMDD мутант на вируса на хепатит В (HBV) е свързано с намален отговор към лечението при някои пациенти, което се установява по повишените нива на ДНК на хепатит В вируса (HBV DNA) и на ALT спрямо стойностите, наблюдавани преди това по време на лечението, прогресия на признаците и симптомите на чернодробно заболяване и/или влошаване на некротично-възпалителните промени в черния дроб. Все още не е определен оптималният подход за терапевтично овладяване на пациенти с YMDD мутант на хепатит В вируса (вж. точка 4.4).

В едно ретроспективно проучване за определяне на факторите свързани с HBV ДНК подобрението, 159 HBeAg позитивни пациенти от азиатски произход са лекувани с ламивудин и са проследявани за период с медиана почти 30 месеца. Тези, които са били с нива на HBV ДНК по-високи от 200 копия/ml на 6-тия месец (24 седмици) от лечението с ламивудин, са с 60 % вероятност за развитие на YMDD мутант в сравнение с 8 % от тези с HBV ДНК нива под 200 копия/ml на 24-тата седмица от терапията с ламивудин. Рискът за развитие на YMDD мутант е

63% срещу 13% с гранична стойност от 1 000 копия/ml (NUCB3009 и NUCB3018).

Опит при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване

П ри пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване плацебо контролираните проучвания са приети за неподходящи и не са провеждани. В неконтролирани проучвания, при които ламивудин е прилаган преди и по време на трансплантация, е наблюдавано ефективно подтискане на HBV DNA и нормализиране на стойностите на АЛАТ. След продължаване на лечението с ламивудин, след чернодробната трансплантация е установено намаляване реинфектирането на присадката с HBV, повишаване на изчезването на HBsAg и ниво на преживяемост от 76 % до 100 % в рамките на 1 година.

Както е предвиждано във връзка с едновременната имуносупресия, честотата на поява на YMDD мутант на хепатит В вируса след 52 седмици, е била по-висока (36 %–64 %) при популацията с чернодробна трансплантация, в сравнение с имунокомпетентните пациенти с хроничен хепатит B (14 %-32 %).

Опит при пациенти с хроничен хепатит В и напреднала фиброза или цироза

При плацебо контролирано проучване при 651 пациенти с клинично компенсиран хроничен хепатит В и хистологично потвърдена фиброза или цироза, лечението с ламивудин (средна продължителност 32 месеца) значително е намалило степента на обща прогресия на заболяването (34/436, 7,8 % за ламивудин спрямо 38/215, 17,7 % за плацебо, p=0,001). Това е определено по значителното намаляване на броя пациенти с повишен индекс по Child-Pugh (15/436, 3,4 % спрямо 19/215, 8,8 %, p=0,023) или с развитие на хепатоцелуларен карцином (17/436, 3,9 % спрямо 16/215, 7,4 %, p=0,047). Общата степен на прогресия на заболяването в групата на ламивудин е била по-висока при лицата с регистрируем YMDD мутант на вируса на хепатит В (23/209, 11 %) в сравнение с тези без регистрируем YMDD мутант на вируса на хепатит В (11/221, 5 %). Въпреки това прогресията на заболяването при лицата с YMDD мутантна форма в групата на ламивудин е била по-ниска от прогресията в плацебо групата (съответно 23/209, 11 % спрямо 38/214, 18 %). По време на проучването потвърдена HВeAg сероконверсия е била наблюдавана при 47 % (118/252) от пациентите на лечение с ламивудин, а ДНК на хепатит В вируса (HBV DNA) се е негативирала при 93 % (320/345) от приемащите ламивудин (VERSANT [версия 1], тест bДНК, LLOD < 0,7 MEq/ml).

Опит при деца и юноши

Ламивудин е приложен на деца и юноши с компенсиран хроничен хепатит В в плацебо контролирано проучване при 286 пациенти на възраст от 2 до 17 години. Тази популация е била съставена предимно от деца с лекостепенен хепатит В. При деца от 2 до 11 години е прилагана доза от 3 mg/kg веднъж дневно (до максимална дневна доза 100 mg), а при юноши на и над 12 години е прилагана доза от 100 mg веднъж дневно. Необходимо е тази доза да бъде допълнително потвръдена. Разликата в нивата на HBeAg сероконверсия (изчезване на HBeAg и HBV DNA, с откриване на HBeAb) между плацебо и ламивудин не е статистически значима при тази популация (след 1 година са установени нива съответно 13 % (12/95) срещу 22 % (42/191); p=0,057). Честотата на YMDD мутантен HBV е била сходна с наблюдаваната при възрастни, като е варирала от 19 % на седмица 52 до 45 % при пациенти, лекувани продължително за 24 месеца.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Ламивудин се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт, като неговата бионаличност след перорално приложение при възрастни пациенти нормално е между 80 и 85 %. След перорално прилагане, средното време (tmax) за достигане на максимални серумни концентрации (Cmax) е около един час. В терапевтични дозови нива, т.е. 100 mg веднъж дневно Cmax е в рамките на 1,1- 1,5 микрограма/ml, като най-ниските измерени стойности са били 0,015-0,020 микрограма/ml.

Едновременният прием на ламивудин с храна води до забавяне на tmax и по-ниски стойности на

Cmax (понижаване с до 47 %). Въпреки това, абсорбираното количество ламивудин не се променя (данните са взети при измерване на АUC). По тази причина ламивудин може да се приема със или без храна.

Разпределение

Проведени са проучвания при интравенозно приложение на ламивудин, при които е установено, че средният обем на разпределение е около 1,3 l/kg. При серумни концентрации, надвишаващи терапевтичните, графично фармакокинетиката на ламивудин представлява права линия. Установява се слабо свързване с плазмените протеини (албумин). Ограничени данни показват, че ламивудин навлиза в централната нервна система и достига церебро-спиналната течност (CSF). Средното съотношение концентрация в ликвор към серумна концентрация, от 2 до 4 часа след перорален прием, е приблизително 0,12.

Биотрансформация

Ламивудин се екскретира непроменен предимно чрез бъбреците. Съществува малка възможност за метаболитни взаимодействия с ламивудин, поради факта, че лекарството се свързва слабо с плазмените протеини и само малка част от приетата доза (5-10 %) ламивудин се метаболизира в черния дроб.

Елиминиране

Средната стойност на системния клирънс на ламивудин е приблизително 0,3 l/h/kg. Елиминационният полуживот е от 5 до 7 часа. Ламивудин се екскретира предимно през бъбреците непроменен, чрез гломерулна филтрация и активна секреция (органична катионна транспортна система). Около 70 % от приетия ламивудин се екскретира през бъбреците.

Специални популации

В проучвания при пациенти с бъбречно увреждане е установено, че елиминирането на ламивудин е забавено при нарушена бъбречна функция. Необходимо е намаляване на дозата при креатининов клирънс под 50 ml/min (вж. точка 4.2).

Фармакокинетиката на ламивудин не се променя в резултат на чернодробно увреждане. Съществуват ограничени данни за фармакокинетиката на ламивудин при пациенти, подложени на чернодробна трансплантация. Те показват, че нарушението на чернодробната функция не повлиява значително фармакокинетиката на ламивудин, освен в случаи, когато се съпътства от нарушена бъбречна функция.

При пациенти в старческа възраст фармакокинетичният профил на ламивудин предполага, че нормалното стареене със съпътстващ спад на бъбречната функция няма клинично значим ефект върху системната експозиция на ламивудин, освен при пациенти с креатининов клирънс по-нисък от 50 ml/min (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

В проведени проучвания при животни с прием на високи дози ламивудин, не се установява органна токсичност. При най-високите дозови нива се повлияват слабо показателите на бъбречната и чернодробната функция, като в редки случаи се установява намаление на теглото на черния дроб. Намаляването на броя на еритроцитите и неутрофилите са ефектите, за които е най-вероятно да са от клинично значение. По време на клиничните проучвания тези събития не са наблюдавани често.

Ламивудин няма мутагенен ефект при бактериалните тестове, но както много нуклеозидни аналози, е показал мутагенна активност при цитогенетичните тестове in vitro и при теста с

миши лимфом. Ламивудин не е бил генотоксичен in vivo в дози, водещи до плазмени концентрации около 60 - 70 пъти по-високи от клинично очакваните плазмени нива. Тъй като мутагенната активност на ламивудин in vitro не е била потвърдена при опити in vivo, стигнало се е до заключението, че ламивудин не би трябвало да представлява риск от генотоксичност при пациенти, които се лекуват с него.

При проучвания върху репродуктивността при животни е установено, че няма данни за тератогенност на ламивудин, както и за ефекти върху мъжкия или женския фертилитет. Ламивудин предизвиква повишаване на честотата на случаите на ранна ембрионална смърт при прилагане на бременни зайци при нива на експозиция, подобни на постиганатите при хора. Не са установени подобни данни при плъхове дори при много високи системни експозиции.

Резултатите от проучвания за канцерогенност при мишки и плъхове за дълъг период от време не са показали канцерогенен потенциал за ламивудин.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката Хипромелоза 3сР Хипромелоза 6сР Титанов диоксид Макрогол 400 Полисорбат 80 Железен оксид, жълт Железен оксид, червен

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Данни за опаковката

Блистери:

Бели непрозрачни PVC/PVdC-алуминиеви блистери Видове опаковки от 28, 30, 84 или 100 филмирани таблетки.

Опаковки:

Бели, непрозрачни опаковки от полиетилен с висока плътност (HDPE), с капачки от същия материал, защитени от деца с индукционно запечатване.

Видове опаковки от 60 филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърля

всъответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V. Swemsweg 5 2031GA Haarlem,

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/566/001– 28 таблетки

EU/1/09/566/002 – 30 таблетки

EU/1/09/566/003 – 84 таблетки

EU/1/09/566/004 – 100 таблетки

EU/1/09/566/005 – 60 таблетки

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 октомври 2009 г.

Дата на последно подновяване: 09 септември 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта