Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Leflunomide ratiopharm (leflunomide) – кратка характеристика на продукта - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоLeflunomide ratiopharm
ATC кодL04AA13
Веществоleflunomide
Производителratiopharm GmbH

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Лефлуномид ratiopharm 10 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 76 mg лактоза и 0,06 mg соев лецитин.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Бяла до почти бяла, кръгла филмирана таблетка с диаметър около 6 mm.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство” (БМАЛС),

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск.

Нещо повече, преминаването от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура (вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след това.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и се наблюдава от специалисти с опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит.

Едновременно и на еднакви интервали трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) (или серумната глутамат-пируват трансфераза - СГПТ) и пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и на тромбоцитите:

преди започване на лечението с лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата

доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж. точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено настъпва след 4 до 6 седмици и може да допълнитело да се подобри за период от 4 до 6 месеца.

Специални популации

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65 годишна възраст.

Педиатрични пациенти

Лефлуномид ratiopharm не се препоръчва за употреба при пациенти под 18 години, тъй като ефективността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени (вж.

точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Лефлуномид ratiopharm е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с достатъчно количество течност.

Степента на абсорбция на лефлуномид не се повлиява, ако се приема с храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния активен метаболит терифлуномид, към фъстъци или соя, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имуннодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това, докато плазмените нива на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмачки (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до 4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност, хематотоксичност или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако по ради някаква друга причина А771726 трябва да бъде отстранен бързо от организма, трябва да се спазва очистващата процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително с фатален изход са били съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

АЛАТ (СГПТ) трябва да се определи преди започване на лечението с лефлуномид и да се изследва със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg като трябва да бъде проведено ежеседмично наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира или увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Лефлуномид ratiopharm е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на черния дроб (вж. точка 4.3).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария, трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Хематологични реакции

Едновременно с определянето на АЛАТ трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и на тромбоцитите, преди започване на лечението с лефлуномид, както и веднъж на всеки 2 седмици през първите 6 месеца от лечението и на всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при пациенти с увредена функция на костния мозък, или при такива с риск от подтискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти, трябва да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Лефлуномид ratiopharm и всяка съпътстваща миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща процедура за лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични заболявания (напр. хлорохин и хидрокисхлорохин), интрамускулно или перорално злато, D- пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинирано лечение, особено при продължително лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да доведе до адитивна или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр. метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж. по-долу) може да засили възможността от допълнителни рискове, дори дълго време след това (кинетично взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличаване на нежеланите реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след преминаването към лефлуномид.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които пораждат съмнение за такива тежки реакции, приложението на Лефлуномид ratiopharm и всяка друга възможно свързана терапия трябва да се преустановят, и да се започне незабавно очистващата процедура от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични

инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура, както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна („латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест, както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна хипертония са съобщени по време на лечението с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициална белодробна болест е заболявяне с потенциално фатален изход, което може да възникне остро по време на терапията. Симптоми от страна на белите дробове, като кашлица и задух, могат да бъдат причина за преустановяване на лечението, а при необходимост - и за допълнително изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи лефлуномид са съобщени случаи на периферна невропатия. Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на лефлуномид. Наблюдава се обаче широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години, съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна невропатия. Ако пациент, който приема лефлуномид развие периферна невропатия, трябва да се обсъди прекратяване на лечението с лефлуномид и провеждане на процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Пациентите мъже трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност. Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при Изследвания на животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки възможен риск, мъжете, желаещи да станат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от

поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване най-малко 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е 11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни показатели.

Лактоза

Лефлуномид ratiopharm съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване на броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти, или когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без период на очистване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4). По тази причина се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно) с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с продължаване и на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на приема на лефлуномид. Увеличение по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациенти. Всички те също са отзвучали, 2 с продължаване на приема и на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на приема на лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит не е установено фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива атенюирана ваксина след спиране на Лефлуномид ratiopharm.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с колестирамин или активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се, че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно-чревна диализа на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vitro за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучванията in vivo за взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450 (CYP)) показват липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, в което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални контрацептиви, съдържащи 30 µg етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти), след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната Cmax и AUC на кофеин (субстрат на CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2 (като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти) след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3) Наблюдавано е повишаване на средните Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и

2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел) Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC0-24 на етинилестрадиол (съответно 1,58- и 1,54-пъти) и Cmax и AUC0-24 на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR), когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва стриктно проследяване на INR и наблюдение.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на новороденото, ако се прилага по време на бременност. Лефлуномид ratiopharm е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението (вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния метаболит в кръвта, чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по- долу, още при първото забавяне на мензиса да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура

за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота на значими структурни дефекти (5,4%) в сравнение с която и да е от сравнителните групи

(4,2 % в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните процедури, за да е сигурно, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726 (таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква, плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмените концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И при двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне 14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена концентрация под 0,02 mg/ l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на изчакване от приблизително 2 години с използване на надеждна контрацепция се счита за неприложим, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах, могат да повлияят абсорбцията на естрогени и прогестагени, така че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах. Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет Резултатите от проучвания върху фертилитета при животни не показват ефект върху

фертилитета при мъжките и женските животни, но са наблюдавани нежелани реакции по отношение на репродуктивните органи при мъжките животни, при проучванията за токсичност при многократно прилагане (вж. точка 5.3.).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа, теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения, леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести ( 1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки: тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4). Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и пневмония).

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачествени заболявания, особено лимфопролиферативни нарушения, е увеличен при употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести: анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки: панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм), левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки: агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести: леки алергични реакции Много редки: тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести: повишаване на СРК Нечести: хипокалиемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия Редки: повишаване на LDH

С неизвестна честота: хипоурикемия

Нечести: Много редки:

Психични нарушения

Нечести: тревожност

Нарушения на нервната система

Чести: парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести: леко повишаване на кръвното налягане Редки: значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки: интерстициална белодробна болест (включително интерстициален пневмонит), която може да бъде фатална

С неизвестна честота: белодробна хипертония

Стомашно-чревни нарушения

Чести: диария, гадене, повръщане, увреждане на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка; колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен колит, колагенозен колит нарушения във вкуса панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести: повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ], по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки: хепатит, жълтеница/холестаза Много редки: тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа

Нечести: уртикария

Много редки: токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе

С неизвестна честота: кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: теносиновит Нечести: руптура на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна честота: бъбречна недостатъчност

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна честота: гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите, общия брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Лефлуномид ratiopharm в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по- голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или активен въглен, за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от 8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа. Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни, а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство и проявява противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложениев ранната фаза на развитие на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, подтиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа (DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Лефлуномид ratiopharm при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4 контролирани проучвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване YU203, 402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо (n=102), лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило 6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни. При проучването MN301, 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92). Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6-месечно продължение на проучване MN301, без плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12-месечно приемане на лефлуномид и сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично (n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучването US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182), или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1 mg фолиева киселина два пъти дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-контролирани проучвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на ACR (Американски колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при 5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изследванията степента на отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6% (проучване MN302) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца активно лечение степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо ефективен от метотрексат. Обаче при проучване US301 не са установени значими разлики между лефлуномид и метотрексат в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово, нонинфериорно проучване сравнява относителна ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид от 10 mg и 20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасността на поддържащата

доза от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно- контролирано проучване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години, с активен полиартикуларен тип ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са

определени в три категории, в зависимост от теглото: < 20 kg, 20-40 kg и > 40 kg. След 16 седмици на лечение, разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на метотрексат при ЮРА Определение за подобрение (ОП) ≥ 30% (p=0,02). При респондерите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата, използвана при пациенти с по-ниско тегло води до относително ниска експозиция (вж.

точка 5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на лефлуномид при лечение на псориатичен артрит е доказана при контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с БМАЛС пациенти (n = 121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от 100 mg лефлуномид.

5.2Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass” метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с радиоактивно белязан 14С-лефлуномид при трима здрави доброволци не е открит непроменен лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания рядно се откриват количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml. Единственият радиоактивно белязан метаболит в плазмата е бил А771726. Този метаболит е отговорен и за ефектите на Лефлуномид ratiopharm in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с 14С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се абсорбира. Времето за достигане на пикова плазмена концентрация на А771726 е много различно: пикови плазмени нива може да се достигнат между 1 и 24 часа след еднократно прилагане. Лефлуномид може да се прилага едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно и след хранене. Поради много дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за

3 дни за по-бързо достигане на стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза, за достигане на стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При проучвания с многократно прилагане, при пациенти с ревматоиден артрит, фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазона от 5 до 25 mg. При тези проучвания клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и с дневната доза лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно средната плазмена концентрация на

А771726 в стационарно състояние е приблизително 35 µg/ml. При стационарно състояние плазмените нива са около 33-35 пъти но-високи, сравнени с тези при единичната доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свърза екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на терапевтичните плазмени концентрации. То изглежда леко намалено и по-вариабилно в плазмата на пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства. Проучванията in vitro за взаимодействията за свързване с плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации обаче не показват взаимодействия. Подобни проучвания с ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване, докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид. А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези лекарства се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на тези ефекти. В съответствие със свързването си с плазмените протиени във висока степен, А771726 има нисък привиден обем на разпределние (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много второстепенни метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната клетъчни фракции. Проучванията за взаимодействията с циметидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с привиден клирънс от порядъка на 31 ml/h. Елиминационният полуживот при пациенти е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с изотоп доза лефлуномид радиоактивността се отделя еднакво във

фекалиите, вероятно чрез елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 е все още откриваем в урината и фекалиите до 36 дни след еднократно прилагане. Основните метаболити в урината са глюкурониди на лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или колестирамин води до бързо и значимо ускоряване на елиминирането на А771726 и намаляване на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е приложен в единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD). Фармакокинетиката на А771726 при пациентите на CAPD изглежда сходна с тази при здрави доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарството в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е свързан в голяма степен с протиените и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло ≤ 40 kg имат намалена системна експозиция (измерена чрез Css) на А771726 в сравнение с възрастните пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (> 65 години) са ограничени, но съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до 1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта, гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли.

Главните ефекти са анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния механизъм на действие на веществото (подтискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето, черния дроб, корнеята и респираторния тракт, могат да се обяснят с инфекции вследствие на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин) обаче предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни, дали той може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен потенциал. При изследване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб. Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи при проучванията за токсичност с многократно прилагане. Фертилитетът не е намален.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Таблетно ядро

Лактоза монохидрат Xидроксипропилцелулоза, частично заместена Винена киселина Натриев лаурилсулфат Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Лецитин (соеви зърна) Поли(винилов алкохол) Талк Титанов диоксид (Е171)

Ксантантова гума

6.2Несъвместимости

Не е приложимо.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

40 ml HDPE бутилка с широко гърло, с капачка на винт от полипропилен, с вграден сушител (бял силикагел), всяка, съдържаща 30 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/654/001

EU/1/10/654/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 ноември 2010 г. Дата на последно подновяване: 19 юни 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Лефлуномид ratiopharm 20 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 152 mg лактоза и 0,12 mg соев лецитин.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Бяла до почти бяла, кръгла филмирана таблетка с диаметър 8 mm с делителна черта от едната страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство” (БМАЛС),

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, преди започване на лечението с лефлуномид трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск.

Нещо повече, преминаването от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура (вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след това.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и се наблюдава от специалисти с опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит.

Едновременно и на еднакви интервали трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) (или серумната глутамат-пируват трансфераза - СГПТ) и пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и на тромбоцитите:

преди започване на лечението с лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж. точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено настъпва след 4 до 6 седмици и може да допълнитело да се подобри за период от 4 до 6 месеца.

Специални популации

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65 годишна възраст.

Педиатрични пациенти

Лефлуномид ratiopharm не се препоръчва за употреба при пациенти под 18 години, тъй като ефективността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени (вж.

точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Лефлуномид ratiopharm е за перорално приложение. Таблетките трябва да се приемат с достатъчно количество течност.

Степента на абсорбция на лефлуномид не се повлиява, ако се приема с храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния активен метаболит терифлуномид, към фъстъци или соя, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имуннодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват надеждна контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това, докато плазмените нива на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмачки (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр. метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до 4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност, хематотоксичност или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако по някаква друга причина А771726 трябва да бъде отстранен бързо от организма, трябва да се спазва очистващата процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително с фатален изход са били съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

АЛАТ (СГПТ) трябва да се определи преди започване на лечението с лефлуномид и да се изследва със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата може да се обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg като трябва да бъде проведено ежеседмично наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира или увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва с голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Лефлуномид ratiopharm е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на черния дроб (вж. точка 4.3).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария, трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Хематологични реакции

Едновременно с на АЛАТ трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и на тромбоцитите, преди започване на

лечението с лефлуномид, както и веднъж на всеки две седмици през първите 6 месеца от лечението и на всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при пациенти с увредена функция на костния мозък, или при такива с риск от подтискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти, трябва да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Лефлуномид ratiopharm и всяка съпътстваща миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща процедура за лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични заболявания (напр. хлорохин и хидрокисхлорохин), интрамускулно или перорално злато, D- пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинирано лечение, особено при продължително лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да доведе до адитивна или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр. метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж. по-долу) може да засили възможността от допълнителни рискове, дори дълго време след това (кинетично взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличаване на нежеланите реакции; следователно, преди започване на лечение с лефлуномид, трябва да бъде внимателно преценено съотношението полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които пораждат съмнение за такива тежки реакции, приложението на Лефлуномид ratiopharm и всяка друга възможно свързана терапия трябва да се преустановят, и да се започне незабавно очистващата процедура от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура, както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна („латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест, както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна хипертония са съобщени по време на лечението с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициална белодробна болест е заболявяне с потенциално фатален изход, което може да възникне остро по време на терапията. Симптоми от страна на белите дробове, като кашлица и задух, могат да бъдат причина за преустановяване на лечението, а при необходимост - и за допълнително изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи лефлуномид са съобщени случаи на периферна невропатия. Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на лефлуномид. Наблюдава се обаче широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години, съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна невропатия. Ако пациент, който приема лефлуномид развие периферна невропатия, трябва да се обсъди прекратяване на лечението с лефлуномид и провеждане на процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност. Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки възможен риск, мъжете желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване най-малко 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е 11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни показатели.

Лактоза

Лефлуномид ratiopharm съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване на броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични .лекарствени продукти, или когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без период на очистване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4). По тази причина се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно) с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с продължаване и на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на приема на лефлуномид. Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациенти. Всички те също са отзвучали, 2 с продължаване на приема и на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на приема на лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит не е установено фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива атенюирана ваксина след спиране на Лефлуномид ratiopharm.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с колестирамин или активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се, че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно-чревна диализа на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vitro за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучванията in vivo за взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450 (CYP)) показват липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, в което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални контрацептиви, съдържащи 30 µg етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти), след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната Cmax и AUC на кофеин (субстрат на CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2 (като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с повишено

внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти) след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3) Наблюдавано е повишаване на средните Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и

2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел) Наблюдавано е повишаване на средната Cmax и AUC0-24 на етинилестрадиол (съответно 1,58- и 1,54-пъти) и Cmax и AUC0-24 на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR), когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва стриктно проследяване на INR и наблюдение.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на новороденото, ако се прилага по време на бременност. Лефлуномид ratiopharm е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението (вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния метаболит в кръвта чрез започване на процедура за елиминиране на лекарството, описана по- долу, още при първото забавяне на мензиса да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота на значими структурни дефекти (5,4%) в сравнение с която и да е от сравнителните групи

(4,2 % в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните процедури, за да е сигурно, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726 (таргетна концентрация под 0,02 mg/l).

Период на изчакване

Може да се очаква, плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след спирането на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмените концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на разрешението за употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И при двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне 14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена концентрация под 0,02 mg/ l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат имформирани, че се налага период на изчакване от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на изчакване от приблизително 2 години, с прилагане на надеждна контрацепция се счита за непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах, могат да повлияят абсорбцията на естрогени и прогестагени, така че надеждна контрацепция с преорални контрацептиви да не може да бъде осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах. Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет Резултатите от проучвания върху фертилитета при животни не показват ефект върху

фертилитета при мъжките и женските животни, но са наблюдавани нежелани реакции по отношение на репродуктивните органи при мъжките животни, при проучванията за токсичност при многократно прилагане (вж. точка 5.3.).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа, теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения, леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести ( 1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки: тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4). Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и пневмония).

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачествени заболявания, особено лимфопролиферативни нарушения, е увеличен при употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести: анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки: панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм), левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки: агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести: леки алергични реакции Много редки: тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести: повишаване на СРК

Нечести: Много редки:

Нечести: хипокалиемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия Редки: повишаване на LDH

С неизвестна честота: хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести: тревожност

Нарушения на нервната система

Чести: парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести: леко повишаване на кръвното налягане Редки: значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки: интерстициална белодробна болест (включително интерстициален пневмонит), която може да бъде фатална

С неизвестна честота: белодробна хипертония

Стомашно-чревни нарушения

Чести: диария, гадене, повръщане, увреждане на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка; колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен колит, колагенозен колит нарушения във вкуса панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести: повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ], по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки: хепатит, жълтеница/холестаза Много редки: тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа

Нечести: уртикария

Много редки: токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе

С неизвестна честота: кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: теносиновит Нечести: руптура на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна честота: бъбречна недостатъчност

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна честота: гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите, общия брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Лефлуномид ratiopharm в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по- голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или активен въглен, за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от 8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа. Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с антипролиферативни свойства.

Фармакология при хора

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни, а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство и проявява противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, подтиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа (DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Лефлуномид ratiopharm при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4 контролирани проучвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване YU203, 402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо (n=102), лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило 6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни. При проучването MN301 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92).

Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6-месечно продължение на проучване MN301, без плацебо група, при което се сравнява ефектът на 12-месечно приемане на лефлуномид и сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично (n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучването US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182), или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1 mg фолиева киселина два пъти дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-контролирани проучвания. Степента на отговор по класификацията на ACR (Американски колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при 5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията степента на отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6% (проучване MN302) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца активно лечение степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучване MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при пациентите на сулфасалазин (проучвания

MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значимо по-слабо ефективен от метотрексат. Обаче при проучване US301 не са наблюдани значими разлики между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана разлика между ефекта на лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с лефлуномид се е проявил след

1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване сравнява относителна ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и 20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза от

20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно- контролирано проучване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен

ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години с активен полиартикуларен тип ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са определени в три категории, в зависимост от теглото: < 20 kg, 20-40 kg и > 40 kg. След 16 седмици на лечение, разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на метотрексат при ЮРА Определение за подобрение (ОП) ≥ 30% (p=0,02). При респондерите, този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата, използвана при пациенти с по-ниско тегло води до относително ниска експозиция (вж.

точка 5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка на дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на лефлуномид при лечение на псориатичен артрит е доказана при контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с БМАЛС пациенти (n = 121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от 100 mg лефлуномид.

5.2 Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass” метаболизъм (чрез отваряне на пръстена)в чревната стена и черния дроб. При проучване с радиоактивно белязан 14С-лефлуномид при трима здрави доброволци не е открит непроменен лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml. Единственият радиоактивно белязан метаболит в плазмата е бил А771726. Този метаболит е отговорен и за ефектите на Лефлуномид ratiopharm in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с 14С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се абсорбира. Времето за достигане на пикова плазмена концентрация на А771726 е много различно: пикови плазмени нива може да се достигнат между 1 и 24 часа след еднократно прилагане. Лефлуномид може да се прилага едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно и след хранене. Поради много дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за

3 дни за по-бързо достигане на стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза, за достигане на стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит,

фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни в дозовия диапазона от 5 до 25 mg. При тези проучвания клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и с дневната доза лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно средната плазмена концентрация на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35 µg/ml. При стационарно състояние плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства. Проучвания in vitro за взаимодействията за свързване с плазмените протеини с варфарин в клинично значими концентрации обаче не показват взаимодействия. Подобни проучвания с ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване, докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава от 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид. А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези лекарства се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на тези ефекти. В съответствие със свързването си с плазмените протиени във висока степен, А771726 има нисък привиден обем на разпределние (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много второстепенни метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната клетъчни фракции. Проучванията за взаимодействията с циметидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с привиден клирънс от порядъка на 31 ml/h. Елиминационният полуживот при пациенти е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с изотоп доза лефлуномид радиоактивността се отделя еднакво във

фекалиите, вероятно чрез елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 е все още откриваем в урината и фекалиите до 36 дни след еднократно прилагане. Основните метаболити в урината са глюкурониди на лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия на активен въглен на прах или колестирамин води до бързо и значимо ускоряване на елиминирането на А771726 и намаляване на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е приложен в единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD). Фармакокинетиката на А771726 при пациентите на CAPD изглежда сходна с тази при здрави доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарството в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е свързан в голяма степен с протиените и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло ≤40 kg имат намалена системна експозиция (измерена чрез Css) на А771726 в сравнение с възрастните пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (> 65 години) са ограничени, но съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално прилагане на лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до 1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта, гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли.

Главните ефекти са анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния механизъм на действие на веществото (подтискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите установени ефекти, върху сърцето, черния дроб, корнеята и респираторния тракт, могат да се обяснят с инфекции вследствие на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин) обаче предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни, дали той може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб. Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи при проучванията за токсичност с многократно прилагане. Фертилитетът не е намален.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Таблетно ядро

Лактоза монохидрат Хидроксипропилцелулоза, частично заместена Винена киселина Натриев лаурилсулфат Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Лецитин (соеви зърна) Поли(винилов алкохол) Талк Титанов диоксид (Е171)

Kсантантова гума

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

40 ml HDPE бутилка с широко гърло, с капачка на винт от полипропилен, с вграден сушител (бял силикагел), всяка, съдържаща 30 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/654/003

EU/1/10/654/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 ноември 2010 г. Дата на последно подновяване: 19 юни 2015 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта