Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – кратка характеристика на продукта - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоLemtrada
ATC кодL04AA34
Веществоalemtuzumab
ПроизводителGenzyme Therapeutics Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

LEMTRADA 12 mg концентрат за инфузионен разтвор.

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа 12 mg алемтузумаб (alemtuzumab) в 1,2 ml (10 mg/ml).

Алемтузумаб е моноклонално антитяло, което се произвежда в суспензионна култура от клетки на бозайници (Chinese Hamster Ovary, яйчник на китайски хамстер) в хранителна среда чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат). Бистър, прозрачен до бледожълт концентрат с pH 7,0 - 7,4.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

LEMTRADA е показан при възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС) с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни характеристики (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с LEMTRADA трябва да бъде започнато и да се провежда под наблюдението на невролог с опит в лечението на пациенти с МС. Трябва да бъдат на разположение специалисти и оборудване, необходими за своевременната диагноза и лечение на най-честите нежелани лекарствени реакции, особено автоимунни състояния и инфекции.

Трябва да има на разположение средства за овладяване на свръхчувствителност и/или анафилактични реакции.

Пациентите, лекувани с LEMTRADA, трябва да получат Сигнална карта на пациента и Ръководство за пациента и да бъдат информирани относно рисковете, свързани с LEMTRADA (вж. също и листовката за пациента).

Дозировка

Препоръчителната доза на LEMTRADA е 12 mg/ден, приложени чрез интравенозна инфузия в 2 курса на лечение.

Начален курс на лечение: 12 mg/ден в 5 последователни дни (обща доза 60 mg)

Втори курс на лечение: 12 mg/ден в 3 последователни дни (обща доза 36 mg), приложени 12 месеца след началния курс на лечение.

Пропуснати дози не трябва да се прилагат в един и същи ден с насрочената редовна доза.

Проследяване на пациентите

Терапията се препоръчва по схема с 2 лечебни курса (вж. дозировка) с проследяване за безопасност на пациентите от започване на лечението до 48 месеца след последната инфузия (вж. точка 4.4).

Подготвително лечение

На пациентите трябва да бъде приложено продготвително лечение с кортикостероиди непосредствено преди прилагането на LEMTRADA всеки ден през първите 3 дни на всеки лечебен курс. При клиничните изпитвания на пациентите е била прилагана премедикация с 1 000 mg метилпреднизолон през първите 3 дни от всеки курс на лечение с LEMTRADA.

В допълнение може да се има предвид и предварително прилагане на антихистамини и/или антипиретици преди прилагането на LEMTRADA.

На всички пациенти трябва да се прилага перорална профилактика срещу херпесни инфекции, която започва от първия ден на всеки лечебен курс и продължава минимум 1 месец след лечението с LEMTRADA (вж. също и в раздел ”Инфекции” в точка 4.4). В клиничните изпитвания на пациентите е бил прилаган ацикловир 200 mg два пъти дневно или еквивалентно лечение.

Старческа възраст

В клиничните проучвания не са участвали пациенти на възраст над 55 години. Не е било определено дали те реагират различно от по-млади пациенти.

Бъбречно или чернодробно увреждане

LEMTRADA не е изпитвана при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на LEMTRADA при деца с МС на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Няма съответна употреба на алемтузумаб при деца на възраст от раждането до под 10 годишна възраст за лечение на множествена склероза. Липсват данни.

Начин на приложение

Преди инфузия LEMTRADA трябва да се разреди. Разреденият разтвор трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия с продължителност от около 4 часа.

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

Инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

LEMTRADA не се препоръчва при пациенти с неактивно заболяване или стабилизирани с настоящата си терапия.

Пациентите, лекувани с LEMTRADA, трябва да получат Листовката за пациента, Картата на пациента и Ръководството за пациента. Преди лечението пациентите трябва да бъдат информирани относно рисковете и ползите, както и за необходимостта да се обвържат с 48-месечно проследяване след последната инфузия на LEMTRADA.

Автоимунитет

Лечението може да има за резултат образуването на автоантитела и повишен риск от автоимунно медиирани състояния, включително имунна тромбоцитопенична пурпура (ITP), тиреоидни нарушения или рядко - нефропатии (например, болест с антитела срещу глoмерулната базална мембрана). Трябва да се подхожда внимателно при пациенти с предхождащи автоимунни състояния, различни от МС, въпреки че наличните данни показват, че не настъпва влошаване на предхождащите автоимунни състояния след лечение с алемтузумаб.

Имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП)

Сериозни случаи на ИТП са наблюдавани в около 1% от пациентите, лекувани в условията на контролирани клинични изпитвания при МС. При контролирано клинично изпитване при пациенти с МС един пациент е развил ИТП, която останала неразпозната преди да се въведат изискванията за ежемесечно проследяване на кръвта, и е починал от вътремозъчен кръвоизлив. Началото на ИТП обикновено е между 14 и 36 месеца след първата експозиция. Симптомите на ИТП може да включват (но не се ограничават до) лесна поява на кръвонасядания , петехии, спонтанни кожно-лигавични кръвотечения (напр.епистаксис, хемоптиза), по-обилни от нормалните или неправилни менструални кръвотечения. Хемоптиза също може да насочва за болест с антитела срещу глoмерулната базална мембрана (анти-ГБМ болест) (вж. по-долу) и трябва да се направи съответна диференциална диагноза. Напомняйте на пациентите, че трябва да следят активно за симптоми, които могат да се развият, и да търсят незабавно лекарска помощ, ако имат някакви притеснения.

Преди започване на лечението трябва да бъде направена пълна кръвна картина с диференциално броене, които след товасе повтарят през интервали от един месец до 48 месеца след последната инфузия. След този период изследвания трябва да се извършват въз основана клинични данни, насочващи към ИТП. При съмнение за ИТП трябва незабавно да се изследва пълна кръвна картина.

Ако се потвърди начало на ИТП, трябва своевременно да се предприеме съответна медицинска интервенция, включително незабавно насочване към специалист. Данните от клиничните изпитвания върху МС показват, че спазването на изискванията за проследяване на кръвта и обучението за признаците и симптомите на ИТП водят до ранно откриване и лечение на ИТП като повечето случаи отговарят на терапията от първа линия.

Потенциалният риск, свързан с повторно лечение с LEMTRADA, след появата на ИТП не е известен.

Нефропатии

Нефропатии, включително анти-гломерулно базално-мембранна (анти-ГБМ) болест, са наблюдавани при 0,3% от пациентите, участвали в клинични проучвания върху МС и обичайно са настъпвали в рамките на 39 месеца след последното приложение на LEMTRADA. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на анти-ГМБ болест. И двата случая са били сериозни, открити са рано чрез клинично и лабораторно проследяване и са били с положителен изход след лечение.

Клиничните прояви на нефропатия може да включват повишаване на серумния креатинин, хематурия и/или протеинурия. Въпреки че не е наблюдаван в клиничните изпитвания, може да настъпи алвеоларен кръвоизлив, проявяващ се с хемоптиза при анти-ГМБ болест. Хемоптиза също може да насочва за Имунна тромбоцитопенична пурпура (ITP) (вж. по-горе) и трябва да се направи съответна диференциална диагноза. Необходимо е на пациентите да се напомня, че трябва да следят активно за симптоми, които биха могли да се развият и да търсят незабавно лекарска помощ, ако имат някакви притеснения. Анти-ГМБ болестта може да доведе до бъбречна недостатъчност, която изисква хемодиализа и/или трансплантация, ако не бъде лекувана своевременно, и която може да бъде животозастрашаваща, ако остане нелекувана.

Трябва да бъдат изследваи нивата на серумния креатинин преди започване на лечението и след това - на интервали от един месец, до 48 месеца след последната инфузия. Аанализ на урината с микроскопско изследване трябва да се прави преди започване на лечението и на месечни интервали

след това до 48 месеца след последната инфузия. Установяването на клинично значими промени спрямо изходното ниво в серумния креатинин , необяснима хематурия и/или протеинурия, налага по- задълбочено изследване за нефропатии, включително и незабавно насочване към специалист. Ранното откриване и лечение на нефропатиите може да намали риска от лош изход от болестта. След този период от време изследване трябва да се прави въз основа на клинични данни, насочващи към нефропатия.

Потенциалният риск, свързан с повторното лечение с LEMTRADA след възникване на нефропатия, е неизвестен.

Тиреоидни нарушения

Автоимунни тиреоидни нарушения са наблюдавани при около 36% от пациентите, лекувани с LEMTRADA 12 mg в клинични изпитвания при МС до 48 месеца след първата експозиция на LEMTRADA. Честотата на събития от страна на щитовидната жлеза, е била по-висока при пациенти с анамнеза за тиреоидни нарушения и в двете терапевтични групи - на LEMTRADA и на интерферон бета 1a (IFNB-1a). При пациенти с настоящо тиреоидно нарушение LEMTRADA трябва да се прилага, ако потенциалната полза оправдава потенциалните рискове. Наблюдаваните автоимунни тиреоидни нарушения са включвали хипертиреоидизъм или хипотироидизъм. Повечето събития са били леки до умерени по тежест. В периода преди разрешаването за употреба сериозни събития са настъпили при <1% от пациентите, като само Базедова болест (известна още като болест на Graves’), хипертиреоидизъм и хипотироидизъм са възникнали при повече от 1 пациент . Болшинството от събитията от страна на щитовидната жлеза, са били овладяни с конвенционална терапия, но при някои пациенти се е наложила хирургична интервенция. В условията на клинични изпитвания на пациентите, които са развили тиреоидни събития, е било разрешено да получат повторно лечение с LEMTRADA. Въпреки ограничения опит, пациентите, които са лекувани повторно, като цяло не са получили влошаване на тежеста на тиреоидното нарушение. Последващото лечение с LEMTRADA трябва да се обмисля индивидуално за всеки пациент, като се вземе предвид клиничното състояние на съответния пациент.

Функционални изследвания на щитовидната жлеза, като нива на тиреоид стимулиращ хормон,трябва да бъдат провеждани преди започване на лечението и на всеки 3 месеца след това до 48 месеца след последната инфузия. След този период изследване трябва да се извършва въз основа на клиничните данни, насочващи към нарушена тиреоидна функция.

Заболяването на щитовидната жлеза представлява специален риск за жени, които са бременни (вж. точка 4.6).

В условията на клинични изпитвания статусът за анти-тиреоид пероксидазни (анти-TPO) антитела на пациента преди лечението не е бил показателен за развитието на свързано с щитовидната жлеза нежелано събитие. Половината от пациентите, които са били положителни на изходнотониво и една четвърт от пациентите, които са били отрицателни за анти-TPO антитела на изходното ниво, са развили тиреоидно събитие. Мнозинството (приблизително 80%) от пациентите, които са имали прояви на тиреоидно събитие след лечението, са били отрицателни за анти-TPO-антитела на изходното ниво. Следователно, независимо от статуса за анти-TPO-антитела преди лечението, пациентите могат да развият нежелана реакция от страна на щитовидната жлеза, и трябва периодично правят всички изследвания, както е описано по-горе.

Цитопении

Случаи, съмнителни за автоимунни цитопении, като неутропения, хемолитична анемия и панцитопения, са били съобщавани нечесто в клиничните изпитвания при МС. За проследяване за цитопении трябва да се използват резултатите от пълна кръвна картина (вж. по-горе при ITP). Ако се потвърди цитопения, незабавно трябва да започне прилагането на съответна медицинска интервенция, включително насочване към специалист.

Реакции, свързани с инфузията (Infusion-associated Reactions, IARs)

При контролирани клинични изпитвания, реакциите, свързани с инфузията (IARs), са били дефинирани като всяко нежелано събитие, което настъпва по време на или до 24 часа след инфузията на LEMTRADA. Болшинството от тях може би се дължат на освобождаването на цитокини по време на инфузията. Повечето пациенти, лекувани с LEMTRADA в контролираните клинични изпитвания при MS, са получили леки до умерени IARs по време на и/или до 24 часа след прилагането на LEMTRADA 12 mg, които често са включвали главоболие, обрив, пирексия, гадене, уртикария, сърбеж, безсъние, втрисане, зачервяване на лицето, умора, диспнея, дисгеузия, дискомфорт в гръдния кош, генерализиран обрив, тахикардия, брадикардия, диспепсия, замайване и болка. Сериозни реакции са настъпили при 3% от пациентите, като са включвали случаи на пирексия, уртикария, предсърдно мъждене, гадене, дискомфорт в гръдния кош и хипотония. Клиничните прояви на анафилаксия могат да наподобяват клиничните прояви на реакциите, свързани с инфузията, но обикновено са по-тежки или потенциално животозастрашаващи. Реакции, които се отдават на анафилаксия, са съобщавани в редки случаи за разлика от реакциитер свързани с инфузията.

Препоръчва се на пациентите да се приложи премедикация, за да се намалят ефектите на реакциите, свързани с инфузията (вж. точка 4.2). Повечето пациенти в контролираните клинични изпитвания са получили антихистамини и/или антипиретици преди прилагането на поне една инфузия с LEMTRADA. IARs могат да възникнат при пациентите въпреки премедикацията. Препоръчва се наблюдение за реакции, свързани с инфузията, по време на и 2 часа след инфузията на LEMTRADA. При възникване на IAR трябва да се осигури подходящо симптоматично лечение според необходимостта. Ако инфузията не се понася добре, може да се удължи времетраенето на инфузията. При възникване на тежки реакции, свързани с инфузията, трябва да се има предвид незабавно прекратяване на интравенозната инфузия. В рамките на клиничните изпитвания анафилаксията или сериозни реакции, наложили прекратяване на лечението, са били много редки.

Лекарите трябва да са запознати с анамнезата за сърдечно заболяване на пациента, тъй като реакциите, свързани с инфузията, може да включват сърдечни симптоми, като например тахикардия. Трябва да има на разположение средства за овладяване на анафилаксията или сериозните реакции.

Инфекции

Инфекции са възникнали при 71% от пациентите, лекувани с LEMTRADA 12 mg, в сравнение с 53% от пациентите, лекувани с подкожен интерферон бета-1a [IFNB 1a](44mcg 3-пъти седмично), според данните от контролирани клинични изпитвания при МС с продължителност до 2 години и са били предимно леки до умерени по тежест. Инфекциите, които са настъпвали по-често при пациентите, лекувани с LEMTRADA, отколкото при пациентите с IFNB 1a, са включвали назофарингит, инфекции на пикочните пътища, инфекции на горните дихателни пътища, синузит, херпес в устната кухина, инфлуенца и бронхит. Сериозни инфекции са настъпили при 2,7% от пациентите, лекувани с LEMTRADA, в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с IFNB-1a, в условията на контролираните клинични изпитвания при МС. Сериозните инфекции в групата на LEMTRADA са включвали: апендицит, гастроентерит, пневмония, херпес зостер и зъбни инфекции. Инфекциите най-общо са били с типичната си продължителност и са били излекувани след конвенционално лечение.

Сериозни инфекции с вируса на варицела-зостер, включително първична инфекция (варицела) и реактивация на варицела зостер, са настъпили по-често при пациентите, лекувани с LEMTRADA 12 mg (0,3%), според данни от клиничните изпитвания, в сравнение с лекуваните с IFNB-1a (0%).

Цервикални инфекции с човешки папиломен вирус (HPV), включително цервикална дисплазия, също са съобщавани при пациенти, лекувани с LEMTRADA 12 mg (2%). Препоръчва се завършване на ежегоден скрининг за HPV при пациентки от женски пол.

Туберкулоза се съобщава при пациенти, лекувани с LEMTRADA и с IFNB-1a, според данни от контролирани клинични изпитвания. Активна и латентна туберкулоза е съобщена при 0,3% от пациентите, лекувани LEMTRADA, по-често в ендемични райони. Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да бъдат оценени както за активна, така и за неактивна (латентна) туберкулозна инфекция съгласно местните препоръки.

Листериоза/листериозен менингит се съобщава при лекувани с LEMTRADA пациенти, обикновено в рамките на един месец от инфузия на LEMTRADA. За да се намали този риск, пациентите, получаващи LEMTRADA, трябва да избягват прием на сурови или полусурови меса, меки сирена и непастьоризирано мляко и млечни продукти в продължение на най-малко един месец след лечение с

LEMTRADA.

Повърхностни гъбични инфекции, особено кандидоза на устата и вагината, са били по-чести при пациентите, лекувани с LEMTRADA (12%), отколкото при пациентите, лекувани с IFNB-1а (3%), според данни от контролирани клинични изпитвания при МС.

Лекарите трябва да обмислят дали да отложат започването на прилагането на LEMTRADA при пациенти с активна инфекция, докато инфекцията бъде напълно овладяна.

Профилактиката с перорален противохерпесен лекарствен продукт трябва да започне отпървия ден на лечението с LEMTRADA и да продължи най-малко 1 месец след всеки курс на лечение. На пациентите в клиничните изпитвания е прилаган ацикловир 200 mg два пъти дневно или еквивалентно лечение.

LEMTRADA не е бил прилагана за лечение на МС едновременно или след антинеопластични и имуносупресивни терапии. Както и при другите имуномодулаторни терапии, когато се обмисля прилагането на LEMTRADA, трябва да се има предвид потенциалният комбиниран ефект върху имунната система на пациента. Едновременното прилагане на LEMTRADA с някои от тези терапии би могло да повиши риска от имуносупресия.

Липсват данни относно връзката на LEMTRADA с реактивация на вируса на хепатит В (HBV) или вируса на хепатит С (HCV), тъй като пациентите с доказателства за активни или хронични инфекции са били изключвани от клиничните изпитвания. Трябва да се обмисли провеждането на скрийнинг при пациенти с висок риск от инфекция с HBV и/или HCV преди започване на LEMTRADA и трябва да се повишено внимание при предписването на LEMTRADA на пациенти, които са идентифицирани като носители на HBV и/или HCV, тъй като при тези пациенти може да има риск от необратимо чернодробно увреждане, свързано с потенциално реактивиране на вируса в резултат от съществуващото им състояние.

Злокачествени заболявания

Както и при другите имуномодулиращи терапии, трябва да се подхожда внимателно при започване на терапията с LEMTRADA при пациенти с предшестващо и/или съпътстващо злокачествено заболяване. Понастоящем не е известно дали алемтузумаб допринася за повишаване на риска от развитие на злокачествени заболявания на щитовидната жлеза, тъй като е възможно тиреоидният автоимуннитет сам по себе си да бъде рисков фактор за злокачествени заболявания на щитовидната жлеза.

Контрацепция

При мишки е наблюдавано преминаване на LEMTRADA през плацентата и потенциална фармакологична активност по време на бременността и след раждането. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на лечението и в продължение на 4 месеца след всеки курс на лечение с LEMTRADA (вж. точка 4.6).

Ваксини

Препоръчва се пациентите да са завършили задължителните местни имунизации най-малко 6 месеца преди лечението с LEMTRADA. Не е проучвана възможността да се генерира имунен отговор към някоя ваксина след лечение с LEMTRADA.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след курс на лечение с LEMTRADA не е изследвана в условията на контролирани клинични изпитвания при МС и те не трябва да се прилагат на пациенти с МС, на които неотдавна е приложен курс на лечение с LEMTRADA.

Изследване за антитела/ваксинация срещу вируса на Varicella zoster

Както и при останалите имунно-модулиращи лекарствени продукти, преди започване на курс на лечение с LEMTRADA пациентите без анамнеза за прекарана варицела или без ваксинация срещу вируса на варицела-зостер (VZV), трябва да бъдат изследвани за антитела срещу VZV. Трябва да се обмисли ваксиниране срещу VZV на антитяло-негативните пациенти преди започване на лечението с LEMTRADA. За да може да се прояви напълно ефектът на ваксинацията срещу VZV, лечението с LEMTRADA трябва да се отложи с 6 седмици след ваксинацията.

Препоръчителни лабораторни изследвания за проследяванена пациенти

Лабораторни изследвания трябва да се провеждат на периодични интервали в продължение на 48 месеца след последния курс на лечение с LEMTRADA, за да може да се проследят ранните признаци на автоимунна болест:

Пълна кръвна картина с диференциално броене (преди започване на лечението и ежемесечно след това)

Нива на серумен креатинин (преди започване на лечението и ежемесечно след това)

Анализ на урина с микроскопия (преди започване на лечението и ежемесечно след това)

Изследване за тиреоидна функция като нива на тиреостимулиращия хормон (преди започване на лечението и след това - на всеки 3 месеца)

След този период от времевсички клинични данни, които насочват към нефропатии или нарушение на тиреоидната функция изискват допълнително изследване.

Информация от употребата на алемтузумаб преди разрешаването за употреба на LEMTRADA извън спонсорираните проучвания

Следните нежелани реакции са били установени преди регистрацията на LEMTRADA, в периода на приложението на алемтузумаб за лечението на B-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия (B-cell chronic lymphocytic leukaemia, B-CLL), както и за лечението на други заболявания, обикновено в по- високи и по-често прилагани дози (например 30 mg), отколкото тези, препоръчани за лечението на МС. Тъй като тези реакции са съобщавани доброволно от популация с несигурна големина (численост), не винаги е възможно да се оцени надеждно честотата им или да се установи дали имат причинно-следствена връзка с експозицията на алемтузумаб.

Автоимунна болест

Автоимунните събития, съобщени при лекувани с алемтузумаб пациенти, включват неутропения, хемолитична анемия (в това число и един фатален случай), придобита хемофилия, анти-ГБМ-болест и тиреоидна болест. Сериозни и понякога фатални автоимунни феномени, включително автоимунна хемолитична анемия, автоимунна тромбоцитопения, апластична анемия, синдром на Guillain-Barré и хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия, са съобщени при лекувани с алемтузумаб пациенти, които не страдат от МС. За положителен тест на Coombs е било съобщено при лекуван с алемтузумаб онкологично болен пациент. Фатално събитие, представляващо трансфузионно обусловена реакция на трансплантата срещу гостоприемника, е било съобщено при лекуван с алемтузумаб онкологично болен.

Реакции, свързани с инфузията

Сериозни и понякога фатални реакции, свързани с инфузията (IARs), включващи бронхоспазъм, хипоксия, синкоп, белодробни инфилтрати, остър респираторен дистрес синдром, респираторен арест, миокарден инфаркт, аритмии, остра сърдечна недостатъчност и спиране на сърдечната дейност са наблюдавани при нестрадащи от МС пациенти, лекувани с алемтузумаб в по-високи и по-често прилагани дози, отколкото дозите при МС. Съобщава се също за тежка анафилаксия и други реакции на свръхчувствителност, включително анафилактичен шок и ангиоедем.

Инфекции и инфестации

Сериозни и понякога фатални вирусни, бактериални, протозойни и гъбични инфекции, включително такива, дължащи се на реактивация на латентни инфекции, са били съобщени при нестрадащи от МС пациенти, лекувани с алемтузумаб в по-високи и по-често прилагани дози, отколкото дозите, използвани при МС. Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) е била съобщена при пациенти с B-CLL, които са били лекувани или не са били лекувани с алемтузумаб. Честотата на PML при пациенти с B-CLL, лекувани с алемтузумаб, не е била по-висока отколкото фоновата честота.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Тежки реакции на кървене са съобщени при нестрадащи от МС пациенти.

Сърдечни нарушения

Застойна сърдечна недостатъчност, кардиомиопатия и намаляване на фракцията на изтласкване са били съобщени при лекувани с алемтузумаб, нестрадащи от МС, пациенти, които преди това са били лекувани с потенциално кардиотоксични лекарствени продукти.

Свързани с вируса на Epstein-Barr лимфопролиферативни нарушения

Свързани с вируса на Epstein-Barr лимфопролиферативни нарушения са били наблюдавани извън спонсорираните проучвания.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с LEMTRADA при приложение на препоръчителната доза при пациенти с МС. В условията на контролирано клинично изпитване при пациенти с МС, които неотдава са били лекувани с бета интерферон и глатирамер ацетат, пациентите е трябвало да спрат лечението си 28 дни преди започване на лечението с LEMTRADA.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Серумните концентрации са били ниски или неустановими приблизително 30 дни след всеки курс на

лечение. Поради това жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на провеждане на курса на лечение с LEMTRADA и в продължение на 4 месеца след същия курс на лечение.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на LEMTRADA при бременни жени. LEMTRADA трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Известно е, че човешкият IgG преминава през плацентната бариера; алемтузумаб също може да преминава през плацентарната бариера и поради това представлява потенциален риск за плода. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не е известно дали алемтузумаб може да предизвика увреждане на плода, ако се приложи при жени по време на бременност, нито дали засяга репродуктивната способност.

Заболяване на щитовидната жлеза (вж. точка 4.4 Тиреоидни нарушения) представлява специален риск при бременни жени. Ако хипотиреоидизмът по време на бременност не се лекува, съществува повишен риск от спонтанен аборт и засягане на плода като умствена изостаналост и нанизъм. При майки с Базедова болест (болест на Graves) майчините антитела срещу рецептора за тиреоид стимулиращия хормон могат да преминат в развиващия се плод и могат да причинят преходна неонатална болест на Graves.

Кърмене Алемтузумаб е откритв млякото и в поколението на женски мишки с лактация.

Не е известно дали алемтузумаб се екскретира в човешката кърма. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Поради това кърменето трябва да се преустанови по време на всеки курс на лечение с LEMTRADA и в продължение на 4 месеца след последната инфузия от всеки курс на лечение.

Възможно е обаче ползите от пренесения с кърмата имунитет да надвишават рисковете от потенциална експозиция на алемтузумаб за кърмачето.

Фертилитет

Липсват адекватни клинични данни за безопасност относно ефекта на LEMTRADA върху фертилитета. В под-проучване пре 13 лекувани с алемтузумаб пациенти от мъжки пол (лекувани или с 12 mg, или 24 mg) не са установени данни за аспермия, азооспермия, трайно намален брой сперматозоиди, нарушена подвижност или повишаване на морфологичните аномалии на спермата.

Известно е, че CD52 съществува в тъканите на човека и на гризачите. Данните от проучвания при животни показват ефект върху фертилитета при хуманизирани мишки (вж. точка 5.3), но въз основа на наличните данни не е известно потенциалното отражение върху човешкия фертилитет през периода на експозицията.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите на of LEMTRADA върху способността за шофиране и работа с машини.

Повечето пациенти получават реакции, свързани с инфузията, които се появяват до 24 часа след лечението с LEMTRADA. Някои реакции, свързани с инфузията, (IARs) (напр. замайване), могат временно да повлияят на способността на пациента да шофира или да работи с машини и е необходимо повишено внимание до отзвучаването на тези реакции.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Кратко описание на профила за безопасност

Общо 1188 пациента с пристъпно-ремитентна МС (ПРМС), лекувани с LEMTRADA (12 mg или 24 mg), съставляват популацията за безопасност в сборен анализ на контролирани клинични

проучвания, при което са постигнати 2363 пациенто-години проследяване за безопасност и медиана на проследяването от 24 месеца.

Най-важните нежелани реакции са автоимунитет (ITP, тиреоидни нарушения, нефропатии, цитопении), IARs и инфекции. Те са описани в точка 4.4.

Най-честите нежелани реакции при LEMTRADA (при ≥20% от пациентите) са обрив, главоболие, пирексия и инфекции на дихателните пътища.

Табличен списък на нежеланите реакции

Представената по-долу таблица се базира на сборните данни за безопасност до 24 месеца от пациенти с ПРМС, лекувани с LEMTRADA 12 mg/ден в продължение на 5 последователни дни при включване в проучването и на 3 последователни дни на Месец 12 от проучването. Нежеланите лекарствени реакции, които са се появили при ≥0,5% от пациентите, са изброени съгласно Системно-органната класификация (System Organ Class (SOC)) и предпочитан термин (Preferred Term (PT)) по Медицинския речник за регулаторни дейности (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)). Честотите са дефинирани съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). Във всяка от групите по честота, нежеланите реакции са подредени по намаляваща сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции при проучвания 1, 2 и 3, наблюдавани при ≥0,5% от пациентите,

лекуваните с LEMTRADA 12 mg

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Инфекции и

Инфекции на

Инфекции на долните

Инфекция на зъбите,

инфестации

горните дихателни

дихателни пътища,

генитален херпес,

 

пътища, инфекции

херпес зостер,

онихомикоза

 

на пикочните

гастроентерит, херпес в

 

 

пътища

устната кухина, орална

 

 

 

кандидоза, кандидоза на

 

 

 

вулвата и вагината,

 

 

 

инфлуенца, инфекция

 

 

 

на ухото

 

Нарушения на

Лимфопения,

Лимфаденопатия

Имунна

кръвта и лимфната

левкопения

 

тромбоцитопенична

система

 

 

пурпура,

 

 

 

тромбоцитопения,

 

 

 

намален хемоглобин,

 

 

 

намален хематокрит

Нарушения на

 

Синдром на

 

имунната система

 

освобождаване на

 

 

 

цитокини

 

Нарушения на

 

Базедова болест,

 

ендокринната

 

хипертиреоидизъм,

 

система

 

автоимунен тиреоидит,

 

 

 

хипотироидизъм, гуша

 

 

 

(струма), позитивиране

 

 

 

на антитиреоидни

 

 

 

антитела

 

Психични

 

Безсъние*, тревожност

Депресия

нарушения

 

 

 

Нарушения на

Главоболие*

Пристъп на МС,

Сетивно нарушение,

нервната система

 

замаяност*, хипестезия,

хиперестезия

 

 

парестезия, тремор,

 

 

 

дисгеузия*

 

Нарушения на очите

 

Замъглено виждане

Конюнктивит

Нарушения на ухото

 

Вертиго

 

и лабиринта

 

 

 

Сърдечни

 

Тахикардия*,

 

нарушения

 

брадикардия*,

 

 

 

палпитации

 

Съдови нарушения

зачервяване на

Хипотония*,

 

 

лицето*

хипертония

 

Респираторни,

 

Диспнея*, кашлица,

Стягане в гърлото,

гръдни и

 

епистаксис,

хълцане, дразнене в

медиастинални

 

орофарингеална болка

гърлото,

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

Гадене*

Коремна болка,

Констипация,

нарушения

 

повръщане, диария,

гастроезофагеална

 

 

диспепсия*, стоматит

рефлуксна болест,

 

 

 

кървене от венците,

 

 

 

дисфагия

Хепатобилиарни

 

 

Повишена аспартат

нарушения

 

 

аминотрансфераза

Нарушения на

Уртикария*,

Генерализиран обрив*,

Мехури, нощни

кожата и

обрив*, сърбеж*

еритема, екхимоза,

изпотявания

подкожната тъкан

 

алопеция,

 

 

 

хиперхидроза, акне

 

Нарушения на

 

Миалгия, мускулна

 

мускулно-скелетната

 

слабост, артралгия,

 

система и

 

болка в гърба, болка в

 

съединителната

 

крайник, мускулни

 

тъкан

 

спазми, болка в шията

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Протеинурия,

 

бъбреците

 

хематурия

 

пикочните пътища

 

 

 

Нарушения на

 

менорагия, нередовна

Цервикална дисплазия,

възпроизводителнат

 

менструация

аменорея

а система и гърдата

 

 

 

Общи нарушения и

Пирексия*, умора*

Дискомфорт в гръдния

 

ефекти на мястото

 

кош*, втрисане*,

 

на приложение

 

болка*, периферен оток,

 

 

 

астения, грипоподобно

 

 

 

заболяване,

 

 

 

неразположение, болка

 

 

 

на мястото на прилагане

 

 

 

на инфузията

 

Изследвания

 

 

Намалено тегло

Наранявания,

 

Контузия

 

отравяния и

 

 

 

усложнения,

 

 

 

възникнали в

 

 

 

резултат на

 

 

 

интервенции

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

 

 

Термините, маркирани със звезда (*) в Таблица 1, включват нежелани реакции, съобщени като "реакции, свързани с инфузията". Реакциите, свързани с инфузията, включват също предсърдно мъждене и анафилаксия, които възникват с честота под 0,5% граница на свързани събития (вж. точка

4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В контролирани клинични изпитвания двама пациенти с МС инцидентно са получили до 60 mg LEMTRADA (т.е. общата доза за началния курс на лечение) в единична инфузия и са изпитали сериозни реакции (главоболие, обрив и хипотония или синусова тахикардия). Дози на LEMTRADA, по-високи от тестванитеизследваните в клиничните проучвания, могат да повишат интензитета и/или продължителността на нежеланите реакции, свързани с инфузията, или имунните ефекти на лекарството.

Не е известен антидот при предозиране на алемтузумаб. Лечението се състои в прекратяване на приложението на лекарствения продукт и поддържаща терапия.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Селективни имуносупресори, АТС код: L04AA34.

Механизъм на действие

Алемтузумаб е рекомбинантно, получено от ДНК хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу 21-28 kD клетъчния повърхностен гликопротеин CD52. Алемтузумабе IgG1 капа антитяло с човешка вариабилна верига и константни региони, както и комплементарни детерминанти региони от мише (плъше) моноклонално антитяло. Антитялото има приблизително молекулно тегло 150 kD.

Алемтузумаб се свързва с CD52, повърхностен клетъчен антиген, който се открива във високи нива върху T (CD3+) и B (CD19+) лимфоцитите и в по-ниски нива върху естествените клетки-убийци (natural killer cells), моноцитите и макрофагите. CD52 се открива в малки количества или не се открива върху неутрофилите, плазматичните клетки и стволовите клетки на костния мозък. Алемтузумаб действа чрез антитяло-зависима клетъчна цитолиза и комплемент-моедиирана лиза след свързване с клетъчната повърхност на T и B лимфоцитите.

Механизмът на действие, по който LEMTRADA осъществява терапевтичния си ефект при МС, не е напълно изяснен. Научни изследвания показват обаче имуномодулаторни ефекти чрез изчепване и възстановяване на лимфоцитите, включително:

-Промени в броя, съотношенията и свойствата на някои лимфоцитни субпопулации след лечението

-Повишено представяне на регулаторни T-клетъчни субпопулации

-Повишено представяне на паметови T- и B-лимфоцити

-Преходни ефекти върху компонентите на вродения имунитет (т.е. неутрофили, макрофаги, NK клетки)

Намаляването на нивата на циркулиращите B и Т клетки от LEMTRADA и последващото възстановяване на популацията им може би намалява потенциала за нов пристъп, което в резултат забавя прогресията на болестта.

Фармакодинамични ефекти

LEMTRADA води до изчерпване на циркулиращите T и B лимфоцити след всеки курс на лечение, като най-ниските наблюдавани стойности се достигат 1 месец след курс на лечение (най-ранната пост-терапевтична времева точка при проучванията от Фаза 3). Лимфоцитите възстановяват популацията си с течение на времето, като възстановяването на B-клетките обикновено завършва в рамките на 6 месеца. Броят на CD3+ и CD4+ лимфоцитите нараства по-бавно до нормалните си стойности, но обичайно не достига изходните стойности по-рано от 12 месеца след лечението. При приблизително 40% от пациентите общият брой на лимфоцитите достига долната граница на нормата (ДГН) до 6-ия месец след всеки курс на лечение и при 80% от пациентите общият брой лимфоцити достига ДГН до 12 месеца след всеки курс на лечение.

Неутрофили, моноцити, еозинофили, базофили и естествени клетки-убийци се засягат само преходно от LEMTRADA.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефективността на LEMTRADA са оценени при пациенти с ПРМС в 3 рандомизирани клинични проучвания, заслепени за оценяващия, с активен сравнителен лекарствен продукт.

За проучвания 1 и 2 дизайнът на проучването, демографските данни и резултатите са представени съответно в Таблица 2 и Таблица 3.

Таблица 2: Дизайн на проучването и изходни характеристики на проучвания 1 и 2

 

Проучване 1

 

Проучване 2

Име на проучването

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Дизайн на проучването

 

 

 

История на заболяването

Пациенти с активна МС, дефинирана като най-малко 2

 

рецидива в рамките на предходните 2 години.

 

 

 

Проследяване

 

2 години

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с неадекватен

Проучвана популация

Нелекувани пациенти

отговор към предшестваща

 

 

 

терапия*

Изходни характеристики

 

 

 

 

 

 

 

Средна възраст (години)

 

 

 

 

 

Средна/медианна

2,0/1,6 години

 

4,5/3,8 години

продължителност на

 

болестта

 

 

 

Средна продължителност на

Не

 

36 месеца

предходната терапия за МС

 

(≥1 приложено лекарство)

 

 

 

% пациенти, получили ≥2

Неприложимо

 

28%

предшестващи терапии за

 

МС

 

 

 

Среден скор по EDSS на

2,0

 

2,7

изходното ниво

 

 

 

 

*Дефинират се като пациенти, които са получили най-малко 1 пристъп по време на лечение с бета интерферон или глатирамер ацетат, след като са били на лечение с лекарствения продукт най-малко 6 месеца.

Таблица 3: Ключови клинични и МРТ критерии за оценка от проучвания 1 и 2

 

Проучване 1

Проучване 2

Име на проучването

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA 12

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

mg

 

(N=202)

Клинични крайни точки

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Честота на рецидивите1

 

 

 

 

 

Честота на рецидивите на годишна

0,18

0,39

0,26

 

0,52

база (Annualised Relapse rate, ARR)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

(95%CI)

 

 

 

 

 

Съотношение на честотите (95%CI)

0,45 (0,32; 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Намаляване на риска

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Инвалидност2

 

 

 

 

 

Устойчиво натрупване на инвалидност

 

 

 

 

 

(Sustained Accumulation of Disability,

8,0%

11,1%(7,3, 16,7)

12,7%

 

21,1%

SAD) ≥6 месеца1)

(5,7, 11,2)

 

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

Пациенти с 6-месечна SAD

 

 

 

 

 

( 95%CI)

 

 

 

 

 

Коефициент на риск ( 95%CI)

0,70 (0,40;1,23)

0,58 (0,38;0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Пациенти без рецидив на Година 2

 

 

 

 

 

(95%CI)

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

 

(72,9; 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6; 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

Промяна спрямо изходното ниво в

 

 

 

 

 

EDSS на Година 2

-0,14 (-0,25; -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29; -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

Резултат (95%CI)

(p=0,42`)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

МРТ Критерии за оценка (0-2 години)

 

 

 

 

 

Медиана на % промяна в обема на

-9,3 (-19,6; -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

МРТ-T2 лезиите

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с нови или увеличаване

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

обема на T2 лезиите през Година 2

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с гадолиниум контрастни

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

лезии през Година 2

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с нови Т1 хипоинтензни

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

лезии през Година 2

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана на % промяна в

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

Паренхимната фракция на мозъка

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Съвместни първични крайни точки: ARD и SAD. Проучването се обявява за успешно, ако се постигне поне една от двете съвместни крайни точки.

2Времето до начало на SAD се дефинира като нарастване с поне 1 точка на скора по разширената скалата за статуса на инвалидност (expanded disability status scale (EDSS)) спрямо изходен скор по EDSS ≥ 1,0 (нарастване с 1,5 точка при пациенти с изходния скор 0 по EDSS), което се е запазило в продължение на 6 месеца.

Фигура 1: Време до 6-месечно устойчиво натрупване на инвалидност в Проучване 2

Алемтузумаб

SC IFNB-1a

Тежест на повторния пристъп

В съответствие с ефекта върху честотата на рецидиви допълнителни анализи от Проучване 1 (CAMMS323) показват, че лечението с LEMTRADA 12 mg/ден води до статистически значимо по- малък брой пациенти, с тежки рецидиви (61% намаление, p=0,0056) и до статистически значимо по- малък брой рецидиви, лекувани със стероиди (58% намаление, p<0,0001) в сравнение с IFNB-1a. Допълнителниятанализ от Проучване 2 (CAMMS32400507) показва, че лечението с LEMTRADA 12 mg/ден води до статистически значимо по-малък брой пациенти с тежки рецидиви (48% намаление, p=0,0121) и до статистически значимо по-малък брой рецидиви, които водят до лечение със стероиди (56% намаление, p<0,0001) или до хоспитализация (55 % намаление, p=0,0045) в сравнение с IFNB- 1a.

Устойчиво намаляване на инвалидността (SRD)

Времето до начало на SRD е дефинирано като намаляване с най-малко една точка по EDSS спрямо скор на изходно ниво по EDSS ≥ 2, което се е запазило в продължение на минимум 6 месеца. SRD е мярка за трайно подобряване на инвалидността. 29% от пациентите, лекувани с LEMTRADA, са постигнали SRD в проучване 2, докато само 13% от лекуваните със подкожен IFNB-1a са постигнали тази крайна цел. Разликата е статистически значима (p=0,0002).

Проучване 3 (фаза 2 , CAMMS223) оценява безопасността и ефикасността на LEMTRADA при пациенти с ПРМС в продължение на 5 години. Пациентите са имали оценка по EDSS от 0-3.0, най- малко 2 клинични епизода на МС през предходните 2 години и ≥1 гадолиниумконтрастни лезии при включване в проучването. Пациентите не са получавали предшестващо лечение за МС. Пациентите са били лекувани с LEMTRADA 12 mg/ден (N=108) или 24 mg/ден (N=108), прилагани веднъж дневно в продължение на 5 дни на Месец 0 и в продължение на 3 дни на Месец 12 или със подкожен IFNB-1a 44 µg (N=107), приложен 3 пъти седмично в продължение на 3 години. Четирдесет и шест пациенти са получили трети курс на лечение с LEMTRADA по 12 mg/ден или 24/mg ден в продължение на 3 дни на месец 24.

На Година 3 LEMTRADA намалява риска от 6-месечно SAD със 76% (съотношение на риска 0,24 [95%CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) и намалява ARR с 67% (съотношение на честотите 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p<0,0001) в сравнение със подкожен IFNB-1a. Алемтузумаб 12 mg/ден води до значимо по-ниски оценки по EDSS (подобрение в сравнение с изходното ниво) през Година 2 от проследяването в сравнение с IFNB-1a (p<0,0001).

На Година 5, LEMTRADA намалява риска от 6-месечно SAD с 69% (съотношение на риска 0,31 [95% CI: 0,161; 0,598], p<0,0005) и намалява ARR с 66% (съотношение на честотите 0,34 [95% CI: 0,202; 0,569], p<0,0001) в сравнение със подкожен IFNB-1a.

В открито проследяване на клиничните изпитвания с LEMTRADA някои пациенти са получавали допълнително лечение “при нужда” с LEMTRADA при документирани доказателства за възобновена болестна активност на МС. При допълнителния(ите) курс(ове) LEMTRADA е прилагана в доза 12 mg/ден през 3 последователни дни (обща доза от 36 mg) най-малко 12 месеца след предшестващия курс от лечение. Ползите и рисковете от >2 курса на лечение не са напълно установени, но резултатите предполагат, че профилът на безопасност изглежда не се променя от допълнителните курсове. Ако ще бъдат приложени допълнителни курсове на лечение, те трябва да се прилагат най- малко 12 месеца след предшестващия курс.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциален риск от имуногенност. Данните отразяват процента на пациентите, чиито резултати от изследванията са приети за положителни за антитела срещу алемтузумаб чрез използване на ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA) и са потвърдени чрез изследване за конкурентно свързване. Положителните проби допълнително са оценявани за доказателства за in vitro инхибиране чрез флоуцитометричен анализ. При пациентите в контролирани клинични изпитвания при МС са със серумни проби, взети 1, 3 и 12 месеца след всеки курс на лечение, за определяне на антитела срещу алемтузумаб. Приблизително 85% от пациентите, получавали LEMTRADA, са имали положителни резултати от изследването за анти-алемтузумаб антитела по време на проучването, като 92% от тези пациенти са имали също и положителни резултати от изследването за антитела, които инхибират свързването на LEMTRADA in vitro. При пациентите, които са развили анти-алемтузумаб антитела, това е настъпило до 15 месеца след първата експозиция. Не е имало връзка между наличието на анти-алемтузумаб антитела или на инхибиторни анти-алемтузумаб антитела и намаляване на ефикасността, промяна във фармакодинамиката или поява на нежелани реакции, включително на реакции, свързани с инфузията.

Честотата на антителата в много голяма степен зависи от чувствителността и специфичността на метода за изследване. В допълнение, наблюдаваната честота на позитивиране за антитела (включително инхибиторни антитела) при дадено изследване може да се повлияе от няколко фактора, включително методологията на изследването, начина на обработване на пробите, времето на вземане на пробите, приеманите едновременно лекарства и съпътстващи заболявания. По тези причини сравняването на честотата на антитела срещу LEMTRADA с честотата на антитела към други продукти може да бъде подвеждащо.

Педиатрична популация.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с алемтузумаб при деца на възраст от раждането до под 10 годии за лечение на множествена склероза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с LEMTRADA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ПРМС (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на LEMTRADA са оценени при общо 216 пациента с ПРМС, получавали интравенозни инфузии от 12 mg/ден или 24 mg/ден в продължение на 5 последователни дни, последвани от 3 последователни дни 12 месеца след началния курс на лечение. Серумните концентрации са нараствали с всяка от последователните дози в рамките на един курс на лечение, като най-високите наблюдавани концентрации са настъпили след последната инфузия от курса на лечение. Прилагането на 12 mg/ден е довело до средна Cmax от 3014 ng/ml на Ден 5 от началния курс на лечение и 2276 ng/ml на Ден 3 от втория курс на лечение. Алфа-полуживотът е приблизително 4-5 дни, като е сравним между отделните курсове, което води до ниски или неустановими серумни концентрации приблизително 30 дни след всеки курс на лечение.

Алемтузумаб е протеин, за който очакваният метаболитен път е разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини чрез широко разпространените протеолитични ензими. Не са провеждани стандартни проучвания за биотрансформация.

Въз основа на наличните данни не може да се направи заключение относно ефекта на расата и пола върху фармакокинетиката на LEMTRADA. Фармакокинетиката на LEMTRADA не е проучвана при пациенти на възраст на и над 55 години.

5.3Предклинични данни за безопасност

Карциногенеза и мутагенеза Не са правени проучвания за оценка на карциногенния и мутагенния потенциал на алемтузумаб.

Фертилитет и репродуктивниост

Лечение с интравенозен алемтузумаб в дози до 10 mg/kg/ден, приложен в продължение на 5 последователни дни (AUC е 7,1 пъти по-висока от експозицията при хора при препоръчителната дневна доза), няма ефект върху фертилитета и репродуктивните способности при мъжки трансгенни huCD52 мишки. Броят на нормалните сперматозоиди е значимо понижен (<10%) в сравнение с контролите и процентът на абнормни сперматозоиди (отделени главички или липса на главички) е значимо повишен (до 3%). Тези промени обаче не са засегнали фертилитета , поради което се смята, че не са неблагоприятни.

При женски мишки, на които е прилаган интравенозен алемтузумаб до 10 mg/kg/ден (AUC е била 4,7 пъти по-висока от човешката експозиция на препоръчителните дневни дози) в продължение на 5 последователни дни преди съжителство с мъжки мишки от див вид, средният брой на жълти тела и места на имплантиране на мишка, са били значимо намалени в сравнение с животните, на които е прилаган вехикулум. Намалено наддаване на тегло по време на бременност в сравнение с контролите, на които е прилаган с вехикулум, е наблюдавано при бременни мишки, на които е прилагана доза

10 mg/kg/ден.

Проучване за репродуктивната токсичност при бременни мишки с експозиция на интравенозен алемтузумаб в дози до 10 mg/kg/ден (AUC 2,4 пъти по-голяма от човешката експозиция при препоръчителната доза от 12 mg/ден) в продължение на 5 последователни дни по време на бременност, показва значимо повишаване на броя майките, при които всички зародиши са мъртви или резорбирани, с едновременно намаляване на броя на майките с жизнеспособни зародиши. Не е имало външни, мекотъканни или скелетни малформации или промени при дози до 10 mg/kg/ден.

Преминаване през плацентата и потенциална фармакологична активност на алемтузумаб са наблюдавани по време на бременността и след раждането при мишки. В проучвания при мишки са наблюдавани промени в броя на лимфоцитите при новородени, изложени на експозиция с алемтузумаб по време на бременността в дози 3 mg/kg/ден в продължение на 5 последователни дни (AUC 0,6 пъти повече от човешката експозиция при препоръчителната доза от 12 mg/ден). Когнитивното, физическото и сексуалното развитие на потомството, изложено на експозиция с алемтузумаб по време на лактация, не са били засегнати при дози до 10 mg/kg/ден алемтузумаб.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат (E339) Динатриев едетат дихидрат Калиев хлорид (E508)

Калиев дихидроген фосфат (E340) Полисорбат 80 (E433)

Натриев хлорид Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в т. 6.6.

6.3Срок на годност

Концентрат 3 години

Разреден разтвор

Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 8 часа при температура 2 C - 8 C.

От микробиологична гледна точка се препоръчва продуктът да се прилага незабавно. Ако не бъде използван незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са

отговорност на потребителя и не трябва да надвишават 8 часа при температура 2 C - 8 C, при защита от светлина.

6.4Специални условия на съхранение

Концентрат.

Да се съхранява в хладилник (2 C - 8 C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона във външната картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

LEMTRADA се доставя в прозрачен стъклен флакон от 2 ml със запушалка от бутилова гума и алуминиева обкатка с чупеща се пластмасова капачка.

Вид опаковка: картонена кутия с 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди приложение съдържанието на флакона трябва да бъде огледано за видими частици или промяна на цвета. Не използвайте, ако има твърди частици или видима промяна на цвета.

Не разклащайте флаконите преди употреба.

За интравенозно приложение изтеглете 1,2 ml LEMTRADA от флакона в спринцовка, като използвате асептична техника. Инжектирайте в 100 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)

или инфузионен разтвор на глюкоза (5%). Лекарственият продукт не трябва да се разрежда с други разредители. Сакът трябва да се обърне леко, за да се размеси разтворът.

LEMTRADA не съдържа антимикробни консерванти и поради това трябва да се внимава, за да се гарантирастерилност на готовия разтвор. Препоръчва се разреденият продукт да се приложи незабавно. Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Genzyme Therapeutics Ltd 4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South Oxford

OX4 2SU

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/869/001

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване: 12 cептември 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта