Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) - R03DX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоLibertek
ATC кодR03DX08
Веществоroflumilast
ПроизводителAstraZeneca AB

Libertek

roflumilast

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) зa Libertek. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за употреба и препоръки за условията на употреба на Libertek.

Какво представлява Libertek?

Libertek е лекарство, съдържащо активното вещество рофлумиласт (roflumilast). Предлага се под формата на таблетки (500 микрограма).

За какво се използва Libertek?

Libertek се използва за лечение на тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) при възрастни, които имат хроничен бронхит (продължително възпаление на дихателните пътища) и често обостряща се ХОББ. ХОББ е продължително заболяване, при което дихателните пътища и въздушните пространства в белите дробове се увреждат или запушват, което води до затруднено вдишване и издишване.

Libertek не се използва самостоятелно, а като „добавка“ към лечението с бронходилататори (лекарства, които разширяват дихателните пътища в белите дробове).

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Как се използва Libertek?

Препоръчителната доза Libertek е една таблетка веднъж дневно. Таблетката трябва да се поглъща с вода и да се приема по едно и също време всеки ден. Може да се наложи пациентите да приемат Libertek в продължение на няколко седмици, преди ефектът да се прояви.

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Как действа Libertek?

Активното вещество в Libertek, рофлумиласт, принадлежи към група лекарства, наречени „инхибитори на фосфодиестераза тип 4 (PDE4)“. То блокира действието на ензима PDE4, участващ в процеса на възпаление, който води до развитие на ХОББ. Като блокира действието на PDE4, рофлумиласт намалява възпалението в белите дробове, като по този начин спомага за отслабване на симптомите на пациента или за предотвратяване на влошаването им.

Как е проучен Libertek?

Libertek е сравнен с плацебо (сляпо лечение) в две основни проучвания, обхващащи над 3000 възрастни с тежка форма на ХОББ, които са имали най-малко едно обостряне на заболяването през изминалата година. Пациентите могат да продължат лечението с бронходилататор по време на проучването. Основната мярка за ефективност е подобрението на форсираните експираторни обеми (FEV1) и намаляването на броя на умерените или тежките обостряния на ХОББ по време на едногодишно лечение. FEV1 представлява максималното количество въздух, което пациентът може да издиша за една секунда.

Какви ползи от Libertek са установени в проучванията?

Libertek е показал по-добра ефективност от плацебо при лечение на ХОББ. В началото на проучването двете групи пациенти са имали форсиран експираторен обем от около 1 литър (1000 ml). След една година пациентите, приемащи Libertek, имат средно увеличение от 40 ml, докато пациентите, приемащи плацебо, имат средно понижение от 9 ml. В допълнение, пациентите, приемащи Libertek, имат средно 1,1 умерени или тежки обостряния на заболяването, в сравнение с 1,4 обостряния при пациенти, приемащи плацебо.

Какви са рисковете, свързани с Libertek?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Libertek (наблюдавани при 1 до 10 на 100 пациенти) са загуба на тегло, понижен апетит, безсъние (нарушен сън), главоболие, диария, гадене (позиви за повръщане) и абдоминална (коремна) болка. Тъй като е възможно пациентите, приемащи Libertek, да загубят тегло, се препоръчва да проверяват теглото си редовно. Лекарят може да спре лечението с Libertek, ако пациентът загуби прекалено голяма част от теглото си. За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при Libertek, вижте листовката.

Не трябва да се прилага при пациенти, които имат умерени или тежки чернодробни нарушения. За пълния списък на ограниченията вижте листовката.

Защо Libertek е разрешен за употреба?

СНМР отбеляза, че съществува необходимост от нови лечения на ХОББ и че основните проучвания показват умерена полза от Libertek при пациенти с тежка форма на ХОББ. Това подобрение е наблюдавано като допълнение към ефекта от леченията, които пациентите вече получават. След като взе предвид всички налични данни за ефектите от лекарството, Комитетът реши, че ползите от Libertek са по-големи от рисковете и препоръча да се издаде разрешение за употреба.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и ефективна употреба на Libertek?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Libertek се използва възможно най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката характеристика на продукта и в листовката за Libertek, включително подходящи предпазни мерки за здравните специалисти и пациентите.

Освен това фирмата, която произвежда Libertek, ще гарантира, че на медицинските специалисти, които ще предписват лекарството във всички държави членки в Европейския съюз (ЕС), са предоставени образователни материали, съдържащи информация за нежеланите лекарствени реакции и за начина на употреба на лекарството. Фирмата ще предостави също карти на пациентите, в които е разяснено каква информация е необходимо да дадат на лекаря относно своите симптоми и минали заболявания, за да му помогнат да определи дали Libertek е подходящ за тях. Картата ще включва част, където пациентите могат да записват теглото си.

Фирмата провежда също обсервационно проучване относно дългосрочната безопасност на лекарството.

Допълнителна информация за Libertek:

На 28 февруари 2011 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Libertek, валидно в Европейския съюз. Това разрешение се основава на разрешението, издадено на Daxas, през 2010 г. („информирано съгласие“).

Пълният текст на EPAR за Libertek може да се намери на уебсайта на Агенцията ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. За повече информация относно лечението с Libertek прочетете листовката (също част от EPAR) или се обърнете към Вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 03-2015.

ПРИЛОЖЕНИЕ І

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Libertek 500 микрограма филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 филмирана таблетка съдържа 500 микрограма рофлумиласт (roflumilast).

Помощни вещества с известно действие:

всяка филмирана таблетка съдържа 188,72 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Жълти, с формата на буквата „D” филмирани таблетки с размер 9 mm с изпъкнало релефно означение „D” от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Libertek е показан за поддържащо лечение на тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) (ФЕО1 след прилагане на бронходилататор, под 50% от прогнозирания), свързана с хроничен бронхит при възрастни с анамнеза за чести обостряния, в допълнение към лечението, прилагано за дилатация на бронхите.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка Препоръчваната доза е 500 микрограма (една таблетка) рофлумиласт дневно.

Може да е необходимо Libertek да се приема няколко седмици за постигане на ефект (вж. точка 5.1). Libertek е бил изследван при клинични проучвания до 1 година.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата.

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата.

Чернодробно увреждане

Клиничните данни при пациенти с леко чернодробно увреждане клас А по Child-Pugh са недостатъчни за препоръчване на корекция на дозата (вж. точка 5.2) и поради това Libertek трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти.

Пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане клас В или С по Child-Pugh, не трябва да приемат Libertek (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Libertek в педиатричната популация (под 18 години) с показание ХОББ.

Начин на приложение За перорално приложение.

Таблетка трябва да се поглъща с вода и да се приема по едно и също време всеки ден. Таблетка може да се приема със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.

Умерено или тежко чернодробно увреждане (В или С по Child- Pugh).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Всички пациенти трябва да бъдат информирани за рисковете при Libertek и предпазните мерки за безопасна употреба и трябва да им бъде дадена пациентска карта преди започване на лечение с Libertek.

Лекарствени продукти за реанимация

Libertek не е показан като лекарствен продукт за животоспасяващо лечение на остър бронхоспазъм.

Намаляване на телесното тегло При 1-годишни проучвания (М2-124, М2-125) е наблюдавано по-често намаление на телесното

тегло при пациентите, лекувани с рофлумиласт, в сравнение с пациентите, получавали плацебо. След прекратяване на лечението с рофлумиласт, повечето от пациентите са възвърнали телесното си тегло след 3 месеца.

При пациенти с телесно тегло под нормата, то трябва да се проверява при всяко посещение. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да проверяват редовно телесното си тегло. В случай на необяснима и клинично значима загуба на телесно тегло, приемът на рофлумиласт трябва да се прекрати и телесното тегло допълнително да се проследи.

Специални клинични условия Поради липса на съответен опит, лечението с рофлумиласт не трябва да се започва или

съществуващо лечение c рофлумиласт трябва да се прекрати при пациенти с тежки имунологични заболявания (като HIV инфекция, множествена склероза, лупус еритематодес, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия), тежки остри инфекциозни болести, карциноми (освен базалноклетъчен карцином), или пациенти, лекувани с имуносупресивни лекарствени продукти (напр. метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, етанерцепт или перорални кортикостероиди, приемани продължително; с изключение на краткодействащи системни кортикостероиди). Опитът с пациенти с латентни инфекции като туберкулоза, вирусен хепатит, инфекция с херпес вирус и херпес зостер вирус е ограничен.

Пациенти със застойна сърдечна недостатъчност (3 и 4 степени по NYHA) не са били проучвани и поради това не се препоръчва лечение на такива пациенти.

Психични нарушения Рофлумиласт е свързан с повишен риск от психични нарушения, като безсъние, безпокойство,

нервност и депресия. Наблюдавани са редки случаи на суицидна идеация и поведение, включително самоубийство при пациенти със или без анамнеза за депресия, обикновено през първите седмици на лечението (вж. точка 4.8). Рисковете и ползите от започване или продължаване на лечението с рофлумиласт трябва внимателно да се оценят, ако пациентите съобщават за предшестващи или съществуващи психични симптоми, или ако се предвижда едновременно лечение с други лекарства, които могат да предизвикат психиатрични събития. Рофлумиласт не е показан при пациенти с анамнеза за депресия, свързана със суицидна идеацияи поведeние. Пациентите и грижещите се за тях трябва да бъдат инструктирани да уведомят лекаря, предписал лечението, за промени в поведението или настроението или някакви суицидни мисли. Ако пациентите страдат от нови или влошени психични симптоми, или се идентифицират суицидна идеацияили суициден опит се препоръчва прекратяване на лечението с рофлумиласт.

Трайна непоносимост Поради това, че нежеланите реакции, като диария, гадене, болка в корема и главоболие,

настъпват главно през първите седмици от лечението и най-често отшумяват при продължаване на лечението, при трайна непоносимост лечението с рофлумиласт трябва да се оцени отново. Tакъв може да бъде случаят при специални популации, които може да имат по-висока експозиция, като чернокожи жени непушачки (вижте точка 5.2) или пациенти, лекувани едновременно с CYP1A2/2C19/3A4 инхибитори (като флувоксамин и циметидин), или с CYP1A2/3A4 инхибитора еноксацин (вж. точка 4.5).

Телесно тегло <60 kg

Лечението с рофлумиласт може да доведе до по-висок риск, свързан с нарушения на съня (най- вече безсъние) при пациенти с изходно ниво на телесно тегло от <60 kg, поради по-висока обща PDE4 инхибиторна активност, открита при тези пациенти (вж. точка 4.8).

Теофилин Няма клинични данни в подкрепа на едновременното приложение с теофилин за поддържащо

лечение. Поради това едновременното лечение с теофилин не се препоръчва.

Лактоза

Таблетките Libertek съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.

Главният етап на метаболизма на рофлумиласт е N-оксидирането на рофлумиласт до рофлумиласт N-оксид от CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и рофлумиласт N-оксид имат присъща инхибираща фосфодиестераза 4 (PDE4) активност. Поради това след приложение на рофлумиласт общото инхибиране на PDE4 се приема като резултат на комбинирания ефект на на рофлумиласт и рофлумиласт N-оксид. Проучвания за взаимодействия с CYP1A2/3A4 инхибитора еноксацин и с CYP1A2/2C19/3A4 инхибиторите циметидин и флувоксамин показват повишаване на общата PDE4 инхибиторна активност съответно с 25%, 47% и 59%. Tестваната доза флувоксамин е била 50 mg. Комбинирането на рофлумиласт с тези активни вещества може да доведе до повишаване на експозицията и трайна непоносимост. В този случай лечението с рофлумиласт трябва да се оцени отново (вж. точка 4.4).

Приложението на цитохром Р450 ензимният индуктор рифампицин води до намляване на общата PDE4 инхибиторна активност с около 60%. Поради това приложението на Р450 ензимни индуктори (напр. фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) може да намали лечебния ефект на

рофлумиласт. Поради това лечението с рофлумиласт не се препоръчва при пациенти получаващи силни цитохром P450 eнзимни индуктори.

Клинични проучвания за взаимодействията с CYP3A4 инхибиторите еритромицин и кетоконазол показват повишаване с 9% на общата PDE4 инхибиторна активност. Едновременното приложение с теофилин води до повишаване с 8% на общата PDE4 инхибиторна активност (вж. точка 4.4). При проучване за взаимодействия с перорални контрацептиви, съдържащи гестоден и етинил естрадиол, общата PDE4 инхибиторна активност е била понижена със 17%. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти получаващи, тези активни вещества.

Не са наблюдавани взаимодействия с инхалаторен салбутамол, формотерол, будесонид, перорален монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Едновременното приложение с антиацидно средство (комбинация от алуминиев хидрокcид и магнезиев хидроксид) не е повлияло абсорбцията и фармакокинетиката на рофлумиласт и рофлумиласт N-оксид.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените в детеродна възраст трябва да бъдат посъветвани да използват ефективен метод за

контрацепция по време на лечение. Рофлумиласт не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Бременност Има ограничен брой данни за употребата на рофлумиласт при бременни жени.

Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Рофлумиласт не се препоръчва по време на бременност.

Доказано е преминаване на рофлумиласт през плацентата при бременни плъхове.

Кърмене Наличните фармакокинетични данни при животни са показали екскреция на рофлумиласт или

негови метаболити в млякото. Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Рофлумиласт не трябва да се използва при кърмене.

Фертилитет При проучване на сперматогенезата при хора, рофлумиласт 500 микрограма не е имал ефект

върху параметрите на спермата или репродуктивните хормони през 3-месечния период на лечение и през следващия 3-месечен период без лечение.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Libertek не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Кратък профил на безопасност При клиничните проучвания при ХОББ приблизително 16% от пациентите са получили

нежелани реакции при лечение с рофлумиласт (в сравнение 5% при плацебо). Най-често съобщаваните нежелане реакции са диария (5,9%), загуба на телесно тегло (3,4%), гадене (2,9%), коремна болка (1,9%) и главоболие (1,7%). Голямата част от тези нежелани реакции са били леки или умерени. Тези нежелани лекарствени реакции настъпват главно през първите седмици от лечението и най-често отшумяват при продължително лечение.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции В следващата таблица нежеланите лекарствени реакции са групирани съгласно класификацията на MedDRA за честота:

Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 дo <1/10); нечести (≥1/1 000 дo <1/100); редки (≥1/10 000 дo <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Tаблица 1. Нежелани лекарствени реакции при приложението на рофлумиласт при клинични проучвания при ХОББ и от постмаркетинговия опит.

Честота

Чести

Нечести

Редки

Системно

 

 

 

органни класове

 

 

 

Нарушения на имунната

 

Свръхчувствителност

Ангиоедем

система

 

 

 

 

 

 

 

Ендокринни нарушения

 

 

Гинекомастия

 

 

 

 

Нарушения на

Загуба на телесно

 

 

метаболизма и

тегло, намаляване

 

 

храненето

на апетита

 

 

Психични нарушения

Безсъние

Безпокойство

Суицидни идеация

 

 

 

или поведение*

 

 

 

Депресия, нервност

 

 

 

Пристъп на паника

Нарушения на нервната

Главоболие

Тремор, световъртеж,

Дисгеузия

система

 

замайване

 

Сърдечни нарушения

 

Сърцебиене

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Инфекции на

дишането, гръдния кош

 

 

дихателните пътища

и медиастинума

 

 

(с изключение на

 

 

 

пневмония)

Стомашно-чревни

Диария;

Гастрит, повръщане,

Хематохезия, запек

нарушения

гадене,

гастроезофагеална

 

 

коремна болка

рефлуксна болест,

 

 

 

диспепсия

 

Хепато-билиарни

 

 

Повишаване на гама-

нарушения

 

 

глутамилтрансфераза

 

 

 

(γ-GT), повишаване

 

 

 

на аспартатамино-

 

 

 

трансфераза (AST)

Нарушения на кожата и

 

Обрив

Уртикария

подкожната тъкан

 

 

 

Нарушения на

 

Мускулни спазми и

Повишаване на

мускулно-скелетната

 

слабост, миалгия,

кръвната

система и

 

болки в гърба

креатинфосфокиназ

съединителната тъкан

 

 

а (CPK)

 

 

 

 

Общи нарушения и

 

Неразположение,

 

ефекти на мястото на

 

астения, умора

 

приложение

 

 

 

 

 

 

 

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции * При клинични проучвания и при постмаркетинговия опит са били докладвани редки случаи

на суицидни мисли и поведение, включително самоубийство. Пациентите и грижещите се за тях трябва да бъдат инструктирани да уведомят лекуващия лекар за каквито и да е суицидни мисли (вж. също точка 4.4).

Други специални популации По-висока честота на нарушения на съня (най-вече безсъние) при пациенти на ≥75 години или

повече, се наблюдава в Проучване RO-2455-404-RD при пациенти, лекувани с рофлумиласт, в сравнение с тези, лекувани с плацебо (3,9% спрямо 2,3%). Честотата, която се наблюдава също е по-висока при пациенти под 75 години, лекувани с рофлумиласт, в сравнение с тези, лекувани с плацебо (3,1% спрямо 2,0%).

По-висока честота на нарушения на съня (най-вече безсъние) при пациенти с изходно ниво на телесно тегло от <60 kg, се наблюдава в Проучване RO-2455-404-RD при пациенти, лекувани с рофлумиласт, в сравнение с тези, лекувани с плацебо (6,0% спрямо 1,7%). Честотата е 2,5% спрямо 2,2% при пациенти с изходно ниво на телесно тегло от ≥60 kg, лекувани с рофлумиласт, в сравнение с тези, лекувани с плацебо.

Едновременно лечение с дългодействащи мускаринови антагонисти (ДДМА) По-висока честота на понижаване на теглото, намален апетит, главоболие и депресия се

наблюдава по време на Проучване RO-2455-404-RD при пациенти, приемащи едновременно рофлумиласт и дългодействащи мускаринови антагонисти (ДДМА) плюс едновременно приемани инхалаторни кортикостероиди (ICS) и дългодействащи β2 агонисти (LABA) в сравнение с тези, лекувани само с рофлумиласт, ICS и LABA, приемани едновременно. Разликата в честотата между рофлумиласт и плацебо е количествено по-голяма при едновременно приемани ДДМА за намаляване на телесното тегло (7,2% спрямо 4,2%), понижен апетит (3,7% спрямо 2,0%), главоболие (2,4% спрямо 1,1%) и депресия (1,4% спрямо -0,3 %).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми При фаза І проучвания, след еднократно перорално приложение на дози от 2 500 микрограма и

еднократна доза от 5 000 микрограма (10 пъти препоръчваната доза), с повишена честота са били наблюдавани следните симптоми: главоболие, стомашно-чревни нарушения, замайване, сърцебиене, прималяване, студена пот и артериална хипотония.

Лечение В случай на предозиране се препоръчва провеждането на подходящи поддържащи медицински

грижи. Тъй като рофлумиласт се свързва с плазмените протеини във висока степен, малко вероятно е хемодиализата да бъде ефикасен метод за неговото отстраняване. Не е известно дали рофлумиласт се диализира чрез перитонеална диализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антиастматични средства, други антиастматични средства за системно приложение, АТС код R03DX07

Механизъм на действие

Рофлумиласт е PDE4 инхибитор, нестероидно противовъзпалително активно вещество, насочено и към системното, и към белодробното възпаление, свързано с ХОББ. Механизмът на действие е инхибиране на PDE4, главният ензим, метаболизиращ цикличния аденозин монофосфат (сАМР), установен в структурните и възпалителните клетки като важен в патогенезата на ХОББ. Рофлумиласт е насочен срещу PDE4А, 4В и 4D сдвоени варианти с подобно действие в наномолния диапазон. Афинитетът към PDE4С сдвоени варианти е 5 до

10 пъти по-нисък. Механизмът на действие и селективността се отнасят също и за рофлумиласт N-оксид, който е главният активен метаболит на рофлумиласт.

Фармакодинамични ефекти

Инхибирането на PDE4 води до повишени интрацелуларни нива на сАМР и намалява, свързаните с ХОББ, нарушения на функциите на левкоцитите, гладко-мускулните клетки на дихателните пътища и белодробните съдове, ендотелните клетки и епителните клетки на дихателните пътища и фибробластите в експерименталните модели. При in vitro стимулиране на човешки неутрофили, моноцити, макрофаги или лимфоцити, рофлумиласт и рофлумиласт N-оксид подтискат освобождаването на медиатори на възпалението, като левкотриен В4, реактивни кислородни видове, тумор-некротизиращ фактор α, интерферон γ и гранзим В. При пациенти с ХОББ, рофлумиласт намалява неутрофилите в храчките. Освен това, рофлумиласт намалява притока на неутрофили и еозинофили в дихателните пътища, предизвикан от ендотоксин при здрави доброволци.

Клинична ефикасност и безопасност При две потвърждаващи, 1-годишни проучвания на репликацията (М2-124 и М2-125) и две

допълнителни 6-месечни проучвания (М2-127 и М2-128), общо 4 768 пациенти са били рандомизирани и лекувани, като от тях 2 374 са били лекувани с рофлумиласт. Като дизайн проучванията са били двойно-слепи и плацебо контролирани, с успоредни групи.

Едногодишните проучвания са включвали пациенти с анамнеза за тежка до много тежка ХОББ [ФЕО1 (форсиран експираторен обем за 1 sec) ≤ 50% от прогнозирания], свързана с хроничен бронхит, с най-малко 1 документирано обостряне през предишната година и със симптоми на изходно ниво, определени като скор по скала за кашлица и храчки. В проучванията е била разрешена употребата на дългодействащи бета-агонисти (LABA), които са били използвани от около 50% от изследваната популация. Краткодействащи антихолинергици (SAMA) са били разрешени за пациенти, неприемащи LABA. Лекарствени продукти за реанимация (салбутамол или албутерол) са били разрешени в случай на необходимост. Употребата на инхалаторни кортикостероиди и теофилин е била забранена по време на проучванията. Пациенти, без анамнеза за обостряния, са били изключени.

При сборен анализ на 1-годишните проучвания М2-124 и М2-125, приложението на рофлумиласт 500 микрограма веднъж дневно значимо е подобрило белодробната функция в сравнение с плацебо, средно с 48 ml (ФЕО1 преди прилагане на бронходилататор, първична крайна точка, р<0,0001) и 55 ml (ФЕО1 след прилагане на бронходилататор, р<0,0001). Подобряването на белодробната функция е било очевидно при първата визита след 4 седмици и е било поддържано до 1 година (край на лечебния период). Честотата (за пациентогодина) на умерените обостряния (изискващи приложение на системни глюкокортикоиди) или тежки обостряния (налагащи хоспитализация и/или водещи до смърт) след 1 година е била 1,142 при рофлумиласт и 1,374 при плацебо, cъответстваща на понижаване на относителния риск с 16,9% (95%CI: 8,2% към 24,8%) (крайна точка, р=0,0003). Ефектът е бил подобен, независимо от предшестващо лечение с инхалаторни кортикостероиди или основно лечение с LABA. В

подгрупата от пациенти с анамнеза за чести обостряния (най-малко 2 обостряния за последната година), честотата на обострянията е била 1,526 при рофлумиласт и 1,941 при плацебо, съответстваща на понижаване на относителния риск с 21,3% (95%CI: 7,5% към 33,1%). Рофлумиласт не е намалил значимо честотата на обострянията в сравнение с плацебо при субгрупата от пациенти с умерена ХОББ.

Намаляването на умерените или тежките обостряния при лечение с рофлумиласт и LABA, сравнено с плацебо и LABA, е било около 21% (р=0,0011). Съответното намаляване на обострянията, наблюдавано при пациенти без едновременно прилагане на LABA, е било средно 15% (р=0,0387). Броят на пациентите, починали по каквато и да е причина, е бил еднакъв при тези, лекувани с плацебо или рофлумиласт (42 починали от всяка група; 2,7% от всяка група; сборен анализ).

Общо 2 690 пациенти са били включени и рандомизирани в две поддържащи 1-годишни проучвния (М2-111 и М2-112). Противно на двете потвърждаващи проучвания, за включване на пациентите не се е изисквала анамнеза за хроничен бронхит и обостряния на ХОББ. Инхалаторни кортикостероиди са били използвани при 809 (61%) от лекуваните с рофлумиласт пациенти, като използването на LABA и теофилин е било забранено. Прилагането на рофлумиласт 500 микрограма веднъж дневно значимо е подобрило белодробната функция, сравнено с плацебо, средно с 51 ml (ФЕО1 преди прилагане на бронходилататор, р<0,0001) и 53 ml (ФЕО1 след прилагане на бронходилататор, р<0,0001). Честотата на обостряния (както е дефинирано в протоколите) не е била значимо намалена от рофлумиласт при отделните проучвания (понижаване на относителния риск: 13,5% при проучване M2-111 и 6,6% при проучване M2-112; р=не значимо). Честотата на нежеланите събития не е зависела от едновременното лечение с инхалаторни кортикостероиди.

Две 6-месечни подтвърждаващи проучвания (М2-127 и М2-128) са включвали пациенти с анамнеза за ХОББ най-малко 12 месеца преди изходното ниво. Двете проучвания са включвали пациенти с умерена до тежка ХОББ с необратима обструкция на дихателните пътища и ФЕО1 от 40 до 70% от прогнозирания. Рофлумиласт или плацебо са били добавени към продължителното лечение с дългодействащ бронходилататор, по-специално салметерол при проучване М2-127 или тиотропиум при проучване М2-128. При двете 6-месечни проучвания ФЕО1 преди прилагане на бронходилататор се е подобрил значително, с 49 ml (първична крайна точка, р<0,0001) повече от бронходилататорния ефект на едновременното лечение със салметерол при проучване М2-127 и с 80 ml (първична крайна точка, р<0,0001) повече от едновременното лечение с тиотропиум при проучване М2-128.

Проучване RO-2455-404-RD е с продължителност от една година при пациенти с ХОББ с изходно ниво (предварителен бронходилататор) ФЕО1 <50% от предвидената нормална стойност и анамнеза за чести екзацербации. Проучването оценява ефекта на рофлумиласт върху честотата на екзацербациите при ХОББ при пациенти, лекувани с фиксирани комбинации на LABA и инхалаторни кортикостероиди, в сравнение с плацебо. Общо 1935 пациента са били рандомизирани в двойно-сляпо лечение и приблизително 70% също са използвали дългодействащ мускаринов антагонист (ДДМА) в хода на изпитването. Първичната крайна точка е намаляването на честотата на умерените или тежки екзацербации на ХОББ на пациент годишно. Честотата на тежките екзацербациите на ХОББ и промените във ФЕО1 са оценени като основни вторични крайни точки.

Таблица 2. Обобщение на крайните точки на екзацербации при ХОББ при Проучване RO- 2455-404-RD

 

 

 

 

Съотношение

 

 

 

 

 

Рофлумиласт

Плацебо

Рофлумиласт/Плацебо

 

 

 

 

Съотношени

 

 

 

Категория

Модел на

(N=969)

(N=966)

е на

Промяна

95%

2-странна

екзацербация

анализа

Степен (n)

Степен (n)

честотата

(%)

CI

p-стойност

Умерени или

Поасонова

0,805 (380)

0,927 (432)

0,868

-13,2

0,753,

0,0529

тежки

регресия

 

 

1,002

 

 

 

 

 

Умерени

Поасонова

0,574 (287)

0,627 (333)

0,914

-8,6

0,775,

0,2875

 

регресия

 

 

1,078

 

 

 

 

 

 

Тежки

Отрицателн

0,239 (151)

0,315 (192)

 

 

 

 

 

а биномна

 

 

0,757

-24,3

0,601,

0,0175

 

 

 

 

0,952

 

регресия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Има тенденция към намаляване на умерени или тежки екзацербации при пациенти, лекувани с рофлумиласт в сравнение с плацебо в продължение на 52 седмици, която не е постигнала статистическа значимост (Таблица 2). Предварително определен анализ на чувствителността с помощта на лечение с отрицателен биномен регресионен модел, показва статистически значима разлика от -14,2% (съотношение на честотата: 0,86; 95% CI: 0,74 до 0,99).

Съотношението между анализът на Поасоновата регресия съгласно протокола и анализа на незначителната чувствителност за отпадане на намерението за Поасоновата регресия при лечението е съответно 0,81 (95% CI: 0,69 до 0,94) и 0,89 (95% CI: 0,77 до 1,02),

Намаленията са постигнати в подгрупата пациенти, лекувани едновременно с ДДМА (съотношение на честотата: 0,88; 95% CI: 0,75 до 1,04) и в подгрупата, която не е лекувана с ДДМА (съотношение на честотата: 0,83; 95% CI: 0,62 до 1,12).

Честотата на тежки екзацербации е намалена в цялостната група пациенти (съотношение на честотата: 0,76; 95% CI: 0,60 до 0,95) с честота от 0,24 на пациент/година, в сравнение с честотата от 0,32 на пациент/година при пациенти, лекувани с плацебо. Подобно намаление е постигнато в подгрупата пациенти, лекувани едновременно с ДДМА (съотношение на честотата: 0,77; 95% CI: 0,60 до 0,99) и в подгрупата, която не е лекувана с ДДМА (съотношение на честотата: 0,71; 95% CI: 0,42 до 1,20).

Рофлумиласт подобрява белодробната функция след 4 седмици (при лечение с продължителност 52 седмици). Пост-бронходилататорът ФЕО1 се увеличава за групата на лечение с рофлумиласт с 52 mL (95% CI: 40, 65 mL) и се намалява за плацебо групата с 4 mL (95% CI: -16, 9 mL). Пост бронходилататорът ФЕО1 показва клинично значимо подобрение в полза на pофлумиласт от 56 ml спрямо плацебо (95% CI: 38, 73 mL).

Седемнадесет (1,8%) пациенти в групата на лечение с рофлумиласт и 18 (1,9%) пациенти в плацебо групата са починали поради някаква причина по време на периода на двойно-сляпото лечение и 7 (0,7%) пациенти във всяка група са починали поради екзацербация на ХОББ. Процентът на пациентите, които са имали поне 1 нежелана реакция е съответно 648 (66,9%) пациенти по време на периода на двойно-сляпото лечение и 572 (59,2%) пациенти в групите на лечение с рофлумиласт и плацебо. Наблюдаваните нежелани реакции за рофлумиласт при Проучване RO-2455-404-RD са в съответствие с тези, които вече са включени в точка 4.8.

По-голяма част от пациентите в групата на лечение с рофлумиласт (27,6%) в сравнение с плацебо (19,8%) спряха изпитваното лекарство поради някаква причина (съотношение на риска: 1,40; 95% CI: 1,19 до 1,65). Основните причини за прекратяване на изпитването бяха оттегляне на съгласието и съобщаване за нежелани реакции.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за подаване на резултатите

от проучвания с рофлумиласт при всички подгрупи на педиатричната популация с хронична обструктивна белодробна болест (вж. точка 4.2 за информация относно употребата при деца).

5.2Фармакокинетични свойства

При хората рофлумиласт се метаболизира екстензивно, като образува рофлумиласт N-оксид, главен фармакодинамично активен метаболит. Тъй като и рофлумиласт, и рофлумиласт N-оксид допринасят за PDE4 инхибиторната активност in vivo, разглеждането на фармакокинетиката се базира на общата PDE4 инхибиторна активност (общата експозиция на рофлумиласт и рофлумиласт N-оксид).

Абсорбция Абсолютната бионаличност на рофлумиласт след 500 микрограма перорална доза е

прибилизително 80%. Максималната плазмена концентрация на рофлумиласт обичайно настъпва около един час след приема (в диапазона от 0,5 до 2 часа) на гладно. Максималната концентрация на N-оксид-метаболита се достига след около осем часа (в диапазона от 4 до 13 часа). Приемът на храна не повлиява общата PDE4 инхибиторна активност, но забавя

времето за достигане на максимална концентрация (tmax) на рофлумиласт с един час и намалява Cmax приблизително с 40%. Cmax и tmax на рофлумиласт N-оксид обаче не се повлияват.

Разпределение

Свързването на рофлумиласт и неговият N-оксид-метаболит с плазмените протеини е съответно 99% и 97%. Обемът на разпределение при еднократна доза от 500 микрограма рофлумиласт е около 2,9 l/kg. Поради физико-химичните си свойства, рофлумиласт се разпределя лесно в органите и тъканите, включително мастната тъкан на мишки, хамстери и плъхове. Ранната фаза на разпределение с подчертано проникване в тъканите се последва от изразена елиминационна фаза извън мастната тъкан, най-вероятно поради ясно изразеният разпад на изходното съединение до рофлумиласт N-оксид. Тези проучвания с радиоактивно маркиран рофлумиласт при плъхове показват също и ограничено преминаване през кръвно-мозъчната бариера. Няма данни за специфично кумулиране или задържане на рофлумиласт или неговите метаболити в органи и мастна тъкан.

Биотрансформация Рофлумиласт се метаболизира екстензивно чрез фаза І (цитохром Р450) и фаза ІІ (конюгация)

реакции. N-оксид-метаболитът е главният метаболит, наблюдаван в плазмата на хора. Плазмената AUC на N-оксид-метаболита средно е приблизително 10 пъти по-голяма от плазмената AUC на рофлумиласт. Поради това N-оксид-метаболитът се приема за главния носител на общата PDE4 инхибиторна активност in vivo.

In vitro проучванията и клиничните проучванията за взаимодействия навеждат на мисълта, че метаболизмът на рофлумиласт до неговия N-оксиден метаболит се осъществява чрез CYP1A2 и 3A4. Въз основа на допълнителни in vitro резултати при човешки чернодробни микрозоми, терапевтичните плазмени концентрации на рофлумиласт и рофлумиласт N-оксид не инхибират

CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 или 4A9/11. Затова има малка вероятност за значими взаимодействия с вещества, метаболизирани чрез тези Р450 ензими. Освен това in vitro проучвания демонстрират липса на индукция на CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 или 3A4/5, и само слаба индукция на CYP2B6 от рофлумиласт.

Елиминиране

Плазменият клирънс след краткотрайна интравенозна инфузия на ролумиласт е около 9,6 l/h. След перорално приложение, медианата на плазмения ефективен полуживот на рофлумиласт и неговия N-оксид-метаболит е съответно прибилизително 17 часа и 30 часа. Плазмените концентрации в стационарно състояние на рофлумиласт и неговия N-оксид-метаболит се достигат след приблизително 4 дни за рофлумиласт и 6 дни за рофлумиласт N-оксид, след еднократен дневен прием. След интравенозно или перорално приложение на радиоактивно

маркиран рофлумиласт, около 20% от радиоактивността се открива във фецеса и 70% в урината под формата на неактивни метаболити.

Линеиност/нелинеиност

Фармакокинетиката на рофлумиласт и на неговия N-оксид-метаболит е пропорционална на дозата в дозов диапазон от 250 микрограма до 1 000 микрограма.

Специални популации

При по-възрастни хора, жени и цветнокожи, общата PDE4 инхибиторна активност е повишена. Общата PDE4 инхибиторна активност е леко понижена при пушачи. Нито една от тези промени не се счита за клинично значима. Не се препоръчва коригиране на дозата при такива пациенти. Комбинация на фактори, както например при чернокожи жени непушачки, може да доведе до повишение на експозицията и трайна непоносимост. В този случай лечението с рофлумиласт трябва да се оцени отново (вж. точка 4.4).

По време на проучване RO-2455-404-DR при сравнение с общата популация, за общата PDE4 инхибиторна активност, която се определя от ex vivo несвързани фракции, бе установено, че е с 15% по-висока при пациенти ≥75 години и 11% по-висока при пациенти с изходно ниво на телесно тегло от <60 kg (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Общата PDE4 инхибиторна активност намалява с 9% при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 10-30 ml/min). Не се налага корекция на дозата.

Чернодробно увреждане

Фарамакокинетиката на рофлумиласт 250 микрограма, приложен веднъж дневно, е била изследвана при 16 пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, клас А и В по Child Pugh. При тези пациенти общата PDE4 инхибиторна активност е била повишена с около 20% при пациентите с чернодробно увреждане клас А по Child Pugh и с около 90% при пациентите с чернодробно увреждане клас В по Child Pugh. Симулации предполагат пропорционалност на дозата между рофлумиласт 250 и 500 микрограма при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане клас А по Child Pugh (вижте точка 4.2). Пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане клас В или С по Child Pugh не трябва да приемат рофлумиласт (вж. точка 4.3).

5.3Предклинични данни за безопасност

Няма данни за имунотоксичен, кожно-сенсибилизиращ или фототксичен потенциал.

Леко намаляване на мъжкия фертилитет е наблюдавано във връзка с епидидималната токсичност при плъхове. Не са наблюдавани епидидимална токсичност или промени в спермата при други видове гризачи или негризачи, включително маймуни, независимо от по-високата експозиция.

При едно от две проучвания на ембриофеталното развитие при плъхове е наблюдавана по- висока честота на непълна осификация на черепа, при доза, предизвикваща токсичност при майката. При едно от три проучвания на фертилитета и ембрио-феталното развитие при плъхове са наблюдавани постимплантационни загуби. Постимплантационни загуби не са наблюдавани при зайци. Удължаване на бременността е наблюдавана при мишки.

Значимостта на тези находки при хора не е известна.

По-значими находки при фармакологичните проучвания за безопасност и токсичност се откриват при дози и експозиция, по-високи от определените за клинична употреба. Тези находки са предимно стомашно-чревни (като повръщане, повишена стомашна секреция, стомашни ерозии, чревно възпаление) и сърдечните находки (като огнищни кръвоизливи, отлагане на хемосидерин и лимфо-хистоцитни клетъчни инфилтрати в дясното предсърдие при

кучета и понижено кръвно налягане и повишена сърдечна честота при плъхове, морски свинчета и кучета).

При проучвания за токсичност при многократно прилагане и карциногенност при гризачи е била наблюдавана специфична за гризачи токсичност по отношение на назалната лигавица. Изглежда този ефект се дължи на ADCP(4-амино-3,5-дихлоро-пиридин) N-оксид, междинен продукт, които специфично се образува в обонятелната лигавица на гризачите, със специфичен свързващ афинитет при тези видове (като мишка, плъх и хамстер).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро Лактоза монохидрат

Царевично нишесте Повидон (К90) Магнезиев стеарат

Обвивка

Хипромелоза Макрогол 4000

Титанов диоксид (Е171) Жълт железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5Данни за опаковката

PVC/PVDC алуминиеви блистери в опаковка от 10, 30 или 90 филмирани таблетки.

Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje

Швеция

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/666/001-003

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 28 февруари 2011 r. Дата на последно подновяване: 24 април 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е налична на интернет страницата на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта