Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – кратка характеристика на продукта - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоMabThera
ATC кодL01XC02
Веществоrituximab
ПроизводителRoche Registration Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

MabThera 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml съдържа 10 mg ритуксимаб (rituximab).

Всеки флакон съдържа 100 mg ритуксимаб (rituximab).

Ритуксимаб е продукт на генното инженерство, химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни участъци и миши последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци. Антитялото се получава от клетъчна суспензионна култура от бозайници (яйчник от китайски хамстер) и е пречистено с афинитетна и йонообменна хроматография, включително процедури за специфично вирусно инактивиране и отстраняване.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор

Бистра, безцветна течност

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

MabThera е показан при възрастни за следните показания:

Неходжкинов лимфом (НХЛ)

MabThera е показан за лечение на нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом в

ІІІ-ІV стадий в комбинация с химиотерапия.

Поддържащата терапия с MabThera е показана за лечение на фоликуларен лимфом при пациенти, повлияващи се от индукционна терапия.

MabThera като монотерапия е показан за лечение на пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ-ІV стадий, които са резистентни на химиотерапия или са с втори или следващ рецидив след химиотерапия.

MabThera е показан за лечение на пациенти с CD20 позитивен дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапия.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

MabThera в комбинация с химиотерапия е показан за лечение на пациенти с нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ. Има само ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти, лекувани преди това с моноклонални антитела, включително

MabThera, или пациенти, рефрактерни на предшестващо лечение с MabThera плюс химиотерапия.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

Ревматоиден артрит

MabThera в комбинация с метотрексат е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, които не се повлияват достатъчно или имат непоносимост към други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ), включително един или повече видове терапия с инхибитор на тумор-некротизиращия фактор (TNF).

Доказано е, че MabThera намалява честотата на прогресия на ставното увреждане, измерено чрез рентгенография, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

MabThera, в комбинация с глюкокортикоиди, е показан за въвеждане в ремисия на възрастни пациенти с тежка активна грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Wegener) (ГПА) и микроскопски полиангиит (MПA).

4.2Дозировка и начин на приложение

MabThera трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен медицински специалист и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).

Преди всяко приложение на MabThera трябва винаги да се прилага премедикация, състояща се от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.

При пациенти с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако MabThera не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди.

При пациенти с ревматоиден артрит, премедикацията с 100 mg метилпреднизолон интравенозно трябва да приключи 30 минути преди инфузиите с MabThera, за да се намали честотата и тежестта на реакциите, свързани с инфузията (IRRs).

При пациенти с грануломатоза с полиангиит (на Wegener) или микроскопски полиангиит се препоръчва приложение на метилпреднизолон интравенозно в продължение на 1 до 3 дни в доза 1000 mg дневно преди първата инфузия на MabThera (последната доза на метилпреднизолон може да се приложи в деня на първата инфузия на MabThera). Това трябва да се последва от перорално приложение на преднизон 1 mg/kg/дневно (не повече от

80 mg/дневно, като се намали възможно най-бързо въз основа на клиничните нужди) по време на и след лечението с MabThera.

Дозировка

Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да е сигурно, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение), която е предписана.

Неходжкинов лимфом

Фоликуларен неходжкинов лимфом

Комбинирана терапия

Препоръчителната доза на MabThera в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на нелекувани преди това пациенти или пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом е: 375 mg/m2 телесна повърхност за цикъл, до 8 цикъла.

MabThera трябва да се приложи на ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след интравенозно приложение на глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложимо.

Поддържаща терапия

Нелекуван фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera като поддържащо лечение при пациенти с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е: 375 mg/m2 телесна повърхност веднъж през 2 месеца (като се започне 2 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera, използван за поддържащо лечение при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, които са се повлияли от индукционно лечение, е: 375 mg/m2 телесна повърхност веднъж през 3 месеца (като се започне 3 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Монотерапия

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera монотерапия, използван като индукционно лечение при възрастни пациенти с фоликуларен лимфом стадий III-IV, които са резистентни на химиотерапия или са получили втори или последващ рецидив след химиотерапия, е: 375 mg/m2 телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици.

При повторно лечение с MabThera монотерапия на пациенти, които са се повлияли от предшестващото лечение с MabThera монотерапия за рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, препоръчителната доза е: 375 mg/m2 телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици (вж. точка 5.1).

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом

MabThera трябва да се прилага в комбинация с СНОР химиотерапия. Препоръчителната доза е 375 mg/m2 телесна повърхност, прилагана на ден 1-ви от всеки химиотерапевтичен цикъл в продължение на 8 цикъла след интравенозна инфузия на глюкокортикоидната съставка на СНОР. Безопасността и ефикасността на MabThera при комбинирано приложение с други химиотерапевтични схеми при дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом не е установена.

Коригиране на дозата по време на лечението

Не се препоръчва намаляване на дозата на MabThera. Когато MabThera се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилагат стандартните намаления на дозата за химиотерапевтичните лекарствени продукти.

Хронична лимфоцитна левкемия

При пациенти с ХЛЛ се препоръчва профилактика с адекватна хидратация и приложение на урикостатици, започваща 48 часа преди началото на терапията, за да се намали рискът от синдром на туморен лизис. При пациенти с ХЛЛ, при които броят на лимфоцитите е

> 25 x 109/l, се препоръчва приложение на преднизон/преднизолон 100 mg интравенозно малко преди инфузията с MabThera, за да се намали степента и тежестта на острите реакции към инфузията и/или синдрома на освобождаване на цитокини.

Препоръчителната доза MabThera в комбинация с химиотерапия при нелекувани преди това пациенти и при пациенти с рецидивиращо/рефрактерно заболяване е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена на ден 0 от първия цикъл на лечение, последвани от 500 mg/m2 телесна повърхност, приложени на ден 1-ви от всеки следващ цикъл в продължение на общо 6 цикъла. Химиотерапията трябва да се приложи след инфузията на MabThera.

Ревматоиден артрит

На пациентите, лекувани с MabThera, трябва да се даде сигнална карта за пациента при всяка инфузия.

Един курс с MabThera се състои от две интравенозни инфузии по 1000 mg. Препоръчителната доза на MabThera е 1000 mg за интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия с 1000 mg след две седмици.

Необходимостта от допълнителни курсове трябва да се оценява 24 седмици след предшестващия курс. Повторното лечение трябва да се приложи, ако има остатъчна активност на болестта. В противен случай повторното лечение трябва да се забави до възвръщане на активността на заболяването.

Наличните данни показват, че клиничният отговор обикновено се постига в рамките на 16– 24 седмици от първоначалния курс на лечение. Продължаването на терапията трябва

внимателно да се обмисли отново при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза през този период от време.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

На пациентите, лекувани с MabThera, трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия.

Препоръчителната доза на MabThera при терапия за въвеждане в ремисия на грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици (общо четири инфузии).

Препоръчва се профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci pneumonia - PCP) при пациенти с грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит по време на и след лечение с MabThera, както е подходящо.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на MabThera при деца на възраст под 18 години не е установена. Липсват данни.

Старческа възраст

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (възраст >65 години).

Начин на приложение

Приготвеният разтвор на MabThera трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия през отделна система за интравенозно вливане. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.

Пациентите трябва да се проследяват внимателно за поява на синдром на освобождаване на цитокини (вж. точка 4.4). При пациенти, при които се появят данни за тежки реакции, особено тежка диспнея, бронхоспазъм или хипоксия, инфузията трябва незабавно да се преустанови. След това пациентите с неходжкинов лимфом трябва да се изследват за данни за синдром на туморен лизис, включително със съответни лабораторни изследвания, както и за белодробен инфилтрат, с рентгенография на гръдния кош. При всички пациенти, инфузията не трябва да се възобновява до пълното отзвучаване на всички симптоми и нормализиране на лабораторните резултати и рентгенографската находка в белите дробове. Едва тогава инфузията може да бъде подновена, първоначално със скорост не по-висока от половината на предхождащата. Ако същите тежки нежелани реакции се появят за втори път, трябва внимателно да се помисли за прекратяване на лечението при всеки случай поотделно.

Леките или умерено изразени реакции, свързани с инфузията (IRR) (точка 4.8), обикновено се преодоляват при намаляване скоростта на инфузията. Скоростта на инфузията може да се увеличи при подобрение на симптомите.

Първа инфузия

Препоръчителната начална скорост на инфузия е 50 mg на час; след първите 30 минути тя може да бъде повишавана с по 50 mg на час на всеки 30 минути, максимално до 400 mg на час.

Следващи инфузии

Всички показания

Следващите дози на MabThera могат да бъдат вливани с начална скорост 100 mg на час и увеличавани с по 100 mg на час през интервали от 30 минути, максимално до 400 mg на час.

Само ревматоиден артрит

Алтернативна, последваща, по-бърза схема на инфузия

Ако пациентите не получат сериозна реакция, свързана с инфузията при първата или следващите инфузии на доза MabThera 1000 mg, приложени по стандартната схема на инфузия, за втората и следващите инфузии, може да се приложи по-бърза инфузия, като се използва същата концентрация, както при другите инфузии (4 mg/ml в 250 ml обем). Започва се със скорост 250 mg на час за първите 30 мин и след това 600 mg на час за следващите 90 мин. Ако по-бързата инфузия се понася добре, тази схема на инфузия може да се използва при прилагането на следващите инфузии.

При пациенти, които имат клинично значимо сърдечно-съдово заболяване, включително аритмии, или сериозни реакции, свързани с инфузията към предишна биологична терапия или към ритуксимаб, не трябва да се прилага по-бързата, инфузия.

4.3Противопоказания

Противопоказания за употреба при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Свръхчувствителност към активното вещество или към миши протеини, или към някое от другите помощни вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

Противопоказания за употреба при ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Свръхчувствителност към активното вещество или към миши протеини, или към някое от другите помощни вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

Тежка сърдечна недостатъчност (Нюйоркска асоциация за сърдечни заболявания (New York Heart Association)), клас IV) или тежко неконтролирано сърдечно заболяване (вж. точка 4.4 относно други сърдечно-съдови заболявания).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да се отбележат ясно (или да се обявят) в картона на пациента.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

На всички пациенти, лекувани с MabThera за ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит трябва да се дава сигнална карта за пациента при всяка инфузия. сигналната карта за пациента съдържа важна информация за пациентите относно евентуално увеличения риск от инфекции, включително прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия

(ПМЛ).

Има съобщения за много редки случаи на ПМЛ с фатален изход след употреба на MabThera. Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, указващи наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по- нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Специалистът трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени, дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми указват вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания.

Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи.

Лекарят трябва да бъде изключително внимателен за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал.

Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на MabThera трябва окончателно да се преустанови.

Наблюдавани са последващо възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ, стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с MabThera може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Реакции, свързани с инфузията

Лечението с MabThera се свързва с реакции, свързани с инфузията, които може да са свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от острите реакции на свръхчувствителност.

Тази съвкупност от реакции, която включва синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен лизис и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, е описана по-долу. Те не са конкретно свързани с начина на приложение на MabThera и може да се наблюдават и при двете лекарствени форми.

Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с фатален изход по време на постмаркетинговата употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение. с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия на MabThera. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен лизис и признаци на синдром на туморен лизис в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8).

Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към фебрилитет, студени тръпки, ригор, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен лизис като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишаване на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да бъде асоцииран с остра дихателна недостатъчност и летален изход. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициален инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенографско изследване на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно. При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се преустанови (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение в клиничната симптоматика може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани докато синдромът на туморен лизис и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаци и симптоми, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.

Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥25 х 109/l) циркулиращи злокачествени клетки, като пациентите с ХЛЛ, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно проследявани при първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още >25 x 109/l.

Свързаните с инфузията различни видове нежелани реакции, се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с MabThera (включително синдром на освобождаване на цитокини съпроводен с хипотония и бронхоспазъм при 10% от пациентите), вижте точка 4.8. Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с MabThera и прилагане на антипиретични и антихистаминови лекарства, понякога кислород, интравенозно физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда - глюкокортикоиди. За тежките реакции, моля, направете справка по-горе относно синдром на освобождаване на цитокини.

Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на

цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на MabThera трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксията може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.

Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно трептене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.

Тъй като при приложение на MabThera може да се развие хипотония, трябва да се има предвид 12 часа преди инфузията на MabThera да се спре прилагането на антихипертензивни лекарства.

Сърдечни нарушения

При пациенти, лекувани с MabThera, се наблюдават ангина пекторис, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това, пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва внимателно да се проследяват.

Хематологична токсичност

Независимо че MabThera при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилните гранулоцити < 1,5 х 109/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 109/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. MabThera е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костно-мозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костно-мозъчна функция, без да индуцира миелотоксичност.

По време на лечението с MabThera е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.

Инфекции

По време на лечението с MabThera може да възникнат сериозни инфекции, включително с фатален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3).

Лекарите трябва да бъдат предпазливи, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции (вж. точка 4.8).

Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит В при лица, получаващи MabThera, включително на фулминантен хепатит с фатален изход. Повечето от тези индивиди са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. Ограничената информация от едно проучване при пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ показва, че лечението с MabThera може да влоши също изхода от първични инфекции с хепатит В. При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с MabThera. Kaто минимум това трябва да включва HBsAg-статус и HBcAb-статус. Те могат да се допълнят с други подходящи маркери според местните указания. Пациентите с активен хепатит В не трябва да бъдат лекувани с MabThera. Пациентите с положителни серологични изследвания за хепатит В (или HBsAg, или HBcAb) трябва да се консултират със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението и трябва да се проследяват и лекуват, като се спазват местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит В.

По време на постмаркетинговата употреба на MabThera при НХЛ и ХЛЛ има съобщения за много редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.8). Повечето от пациентите са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Имунизации

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е изследвана при пациенти с НХЛ и ХЛЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини. Степента на повлияване към убитите ваксини, обаче, може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване пациентите с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали монотерапия с MabThera, са имали по-ниска степен на повлияване към ваксинация с тетанус антиген в сравнение със здрави нелекувани контроли (16% спрямо 81%) и Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) неоантиген (4% спрямо 76%, когато са оценявани за > двукратно увеличение на титъра на антителата). Като се има предвид подобието на двете заболявания, може да се приеме, че при пациенти с ХЛЛ резултатите ща бъдат подобни, но това не е изследвано в клинични изпитвания.

Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола, варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с MabThera.

Кожни реакции:

Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.

Ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Популации с ревматоиден артрит, които не са лекувани с метотрексат (MTX)

Употребата на MabThera не се препоръчва при пациенти, които не са лекувани с MTX, тъй като не е установено благоприятно съотношение полза-риск.

Реакции, свързани с инфузията

Приложението на MabThera се асоциира с реакции, свързани с инфузията (IRR), които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Преди всяка инфузия на MabThera винаги трябва да се прилага премедикация, включваща аналгетик/антипиретик и антихистамин. При ревматоиден артрит, преди всяка инфузия на MabThera трябва също да бъде приложена премедикация с глюкокортикоиди, за да се намали честотата и тежестта на IRRs (вж. точка 4.2 и точка 4.8).

При пациенти с ревматоиден артрит при постмаркетинговото приложение са съобщени тежки IRRs с фатален изход. При ревматоиден артрит, повечето събития, свързани с инфузията, съобщавани по време на клиничните изпитвания, са леки до умерени по тежест. Най-честите симптоми са алергични реакции, напр. главоболие, сърбеж, дразнене на гърлото, зачервяване на кожата, обрив, уртикария, хипертония и пирексия. Обикновено, процентът пациенти, получили реакция към инфузията, е по-висок след първата инфузия отколкото след втората инфузия във всеки курс на лечение. Честотата на IRR намалява при последващите курсове (вж. точка 4.8). Съобщените реакции обикновено са обратими при намаляване на скоростта или при прекъсване на инфузията на MabThera и след прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, разтвор на натриев хлорид интравенозно или бронходилататори и глюкокортикоиди при необходимост. Пациентите с предшестващи сърдечни състояния и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, трябва да се проследяват внимателно. В зависимост от тежестта на IRR и необходимите интервенции, приложението на MabThera трябва да се преустанови временно или постоянно. В повечето случаи инфузията може да се възобнови при намаление на скоростта с 50% (напр. от 100 mg на час до 50 mg на час), когато симптомите са отзвучали напълно.

По време на приложение на MabThera трябва да се разполага с лекарствени продукти за лечение на реакциите на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди.

Няма данни за безопасността на MabThera при пациенти с умерено тежка сърдечна недостатъчност (клас III по NYHA) или тежко, неконтролирано сърдечносъдово заболяване. При пациенти, лекувани с MabThera, е наблюдавана проява на предшестващи исхемични сърдечни състояния, станали симптоматични, като ангина пекторис, както и предсърдно трептене и мъждене. Поради това, при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, преди лечение с MabThera, трябва да се прецени рискът от сърдечносъдови усложнения, дължащи се на реакция към инфузията, като пациентите се проследяват внимателно по време на приложението. Тъй като по време на инфузия с MabThera може да възникне хипотония, трябва да се има предвид спиране на антихипертензивното лечение 12 часа преди инфузията с MabThera.

IRRs при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит са подобни на тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит в клиничните изпитвания (вж. точка

4.8).

Сърдечни нарушения

При пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани стенокардия, сърдечни аритмии, напр. предсърдно трептене и мъждене, сърдечна недостатъчност и/или миокарден инфаркт. Поради това, пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване трябва да се проследяват внимателно (вж. “Реакции, свързани с инфузията” по-горе).

Инфекции

Въз основа на механизма на действие на MabThera и като се знае, че В-клетките играят важна роля в поддържането на нормален имунен отговор, пациентите може да са изложени на повишен риск от инфекция след лечение с MabThera (вж. точка 5.1). По време на лечение с MabThera може да се появят сериозни инфекции, включително с фатален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3) или при силно имунокомпрометирани пациенти (напр. когато нивата на CD4 или CD8 са много ниски). Лекарите трябва внимателно да преценяват употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозна инфекция, напр. хипогамаглобулинемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се определят нивата на имуноглобулините преди да се започне лечение с

MabThera.

Пациентите, съобщаващи за признаци и симптоми на инфекция след лечение с MabThera, трябва веднага да се преглеждат и да се лекуват подходящо. Преди да се приложи последващ курс на лечение с MabThera, пациентите трябва да се оценяват повторно за наличие на потенциален риск от инфекции.

Има съобщения за много редки случаи на фатална прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) след употреба на MabThera за лечение на ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, включително системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит.

Инфекции с хепатит B

Има съобщения за случаи на реактивиране на хепатит B, включително такива с фатален изход, при пациенти с ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, получаващи MabThera.

При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с MabThera. Kaто минимум това трябва да включва HBsAg – статус и HBcAb – статус. Те могат да се допълнят с други подходящи маркери според местните указания. Пациентите с активен хепатит В не трябва да бъдат лекувани с MabThera. Пациентите

с положителни серологични изследвания за хепатит В (или HBsAg или HBcAb) трябва да се консултират със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението и трябва да се проследяват и лекуват, като се спазват местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит В.

Късна неутропения

Броят на неутрофилите в кръвта трябва да се измерва преди всеки курс на лечение с MabThera, редовно до 6 месеца след прекъсване на лечението и при поява на признаци или симптоми на инфекция (вж. точка 4.8).

Кожни реакции:

Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.

Имунизация

Лекарите трябва да се осведомяват за ваксинационния статус на пациента и да следват съвременните указания за имунизиране преди лечение с MabThera. Ваксинацията трябва да завърши най-малко 4 седмици преди първото приложение на MabThera.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е изследвана. Поради това, ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва по време на терапия с MabThera или докато периферните В клетки са намалени.

Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини. Степента на повлияване към убитите ваксини, обаче, може да бъде намалена. В едно рандомизирано изпитване пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с MabThera и метотрексат, са имали сравнима степен на повлияване към тетанус антиген (39% спрямо 42%), понижен отговор към пневмококова полизахаридна ваксина (43% спрямо 82% към най-малко 2 серотипа пневмококови антитела) и към KLH неоантиген (47% спрямо 93%), когато са прилагани 6 месеца след MabThera в сравнение с пациенти, получаващи само метотрексат. Ако се налага ваксиниране с убита ваксина по време на лечение с MabThera, то трябва да завърши най-малко 4 седмици преди началото на новия курс с MabThera.

Целият опит с многократно лечение с MabThera при ревматоиден артрит в продължение на една година показва, че процентът пациенти с положителни титри на антитела срещу S. pneumoniae, грип, заушка, рубеола, варицела и тетанусов токсикоид обикновно е бил подобен на изходния процент.

Едновременна/последователна употреба на други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) при ревматоиден артрит

Едновременната употреба на MabThera и антиревматични лечения, освен предвидените в показанието и дозировката за ревматоиден артрит, не се препоръчва.

Има ограничени данни от клиничните изпитвания за пълна оценка на безопасността от последваща употреба на други БМАРЛ (включително инхибитори на TNF и други биологични средства) след лечение с MabThera (вж. точка 4.5). Наличните данни показват, че честотата на клинично значими инфекции е непроменена, когато се прилагат такива видове лечение при пациенти, лекувани преди това с MabThera, но пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани за признаци на инфекция, ако биологични средства и/или БМАРЛ се използват след терапия с MabTherа.

Злокачествени заболявания

Имуномодулиращите лекарства може да увеличат риска от злокачествено заболяване. Въз основа на ограничения опит с MabThera при пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.8),

настоящите данни не изглежда да показват повишен риск от злокачествено заболяване. Засега обаче не може да се изключи възможен риск от развитие на солидни тумори.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Досега има ограничени данни за вероятните лекарствени взаимодействия на MabThera.

При пациенти с ХЛЛ едновременното приложение на MabThera изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това, няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на MabThera.

Едновременното приложение с метотрексат няма ефект върху фармакокинетиката на MabThera при пациенти с ревматоиден артрит.

Пациенти с титър на човешки анти-миши антитела или човешки анти-химерни антитела (HAMA/HACA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.

При пациенти с ревматоиден артрит, 283 пациенти са получили последваща терапия с биологично БМАРЛ след MabThera. При тези пациенти, честотата на клинично значима инфекция по време на лечение с MabThera е била 6,01 на 100 пациентогодини, в сравнение с 4,97 на 100 пациентогодини след лечение с биологичнo БМАРЛ.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с намален брой В клетки, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за

контрацепция по време на лечението и в продължение на 12 месеца след лечението с MabThera.

Бременност

Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера.

Нивата на В-клетките при новородени, след експозиция на MabThera при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на MabThera по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3). Поради тези причини MabThera не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск.

Кърмене

Не е известно дали ритуксимаб се екскретира с кърмата при човека. Независимо от това, тъй като майчините IgG се екскретират в кърмата и ритуксимаб се открива в млякото на маймуни с лактация, жените не трябва да кърмят докато се лекуват с MabThera и в продължение на

12 месеца след лечение с MabThera.

Фертилитет

Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб върху репродуктивните органи.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на MabThera върху способността за шофиране и работа с машини, независимо че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента предполагат, че MabThera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Опит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на MabThera при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с монотерапия с MabThera (като въвеждащо лечение или като поддържащо лечение след въвеждащо лечение) или в комбинация с химиотерапия.

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти, получаващи MabThera, са IRRs, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1% след осем дози MabThera.

Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително 30-55% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.

Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани лекарствени реакции са:

IRRs (включително синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен лизис), вижте точка 4.4.

Инфекции, вижте точка 4.4.

Сърдечносъдови събития, вижте точка 4.4.

Другите съобщени сериозни НЛР включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.)

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на НЛР, съобщени при приложение на MabThera самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 1. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежелани реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Според честотата се определят като много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1000 до < 1/100), редки ( 1/10000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

НЛР, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение и за които честотата не може да бъде определена, са изброени като такива „с неизвестна честота”.

Таблица 1 НЛР, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти със заболяване НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с MabThera или в комбинация с химиотерапия

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Бактериални

Сепсис,

 

Сериозна

ПМЛ

 

инфестации

инфекции,

+пневмония,

 

вирусна

 

 

 

вирусни

+фебрилна

 

инфекция2

 

 

 

инфекции,

инфекция,

 

Pneumocystis

 

 

 

+бронхит

+херпес зостер,

 

jirovecii

 

 

 

 

+инфекция на

 

 

 

 

 

 

дихателните

 

 

 

 

 

 

пътища,

 

 

 

 

 

 

микотични

 

 

 

 

 

 

инфекции,

 

 

 

 

 

 

инфекции с

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

етиология,

 

 

 

 

 

 

+остър бронхит,

 

 

 

 

 

 

+синузит,

 

 

 

 

 

 

хепатит B1

 

 

 

 

Нарушения на

Неутропения,

Анемия,

Нарушения

 

Преходно

Късна

кръвта и

левкопения,

+панцитопения,

на

 

повишение на

неутропения3

лимфната

+фебрилна

+гранулоцитопе

коагулацията,

 

серумните

 

система

неутропения,

ния

апластична

 

нива на IgM3

 

 

+тромбоцитоп

 

анемия,

 

 

 

 

ения

 

хемолитична

 

 

 

 

 

 

анемия,

 

 

 

 

 

 

лимфаденопа

 

 

 

 

 

 

тия

 

 

 

Нарушения на

Реакции,

Свръхчувствите

 

Анафилаксия

Синдром на

Свързана с

имунната

свързани с

лност

 

 

туморен

инфузията,

система

инфузията4,

 

 

 

лизис,

остра обратима

 

ангиоедем

 

 

 

синдром на

тромбоцитопен

 

 

 

 

 

освобождаван

ия4

 

 

 

 

 

е на

 

 

 

 

 

 

цитокини4,

 

 

 

 

 

 

серумна

 

 

 

 

 

 

болест

 

Нарушения на

 

Хипергликемия,

 

 

 

 

метаболизма и

 

намаление на

 

 

 

 

храненето

 

теглото,

 

 

 

 

 

 

периферен оток,

 

 

 

 

 

 

оток на лицето,

 

 

 

 

 

 

увеличение на

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

хипокалциемия

 

 

 

 

Психични

 

 

Депресия,

 

 

 

нарушения

 

 

нервност

 

 

 

Нарушения на

 

Парестезия,

дизгеузия

 

Периферна

Краниална

нервната

 

хипоестезия,

 

 

невропатия,

невропатия,

система

 

ажитация,

 

 

парализа на

загуба на друга

 

 

безсъние,

 

 

лицевия

сетивност5

 

 

вазодилатация,

 

 

нерв5

 

 

 

замайване,

 

 

 

 

 

 

тревожност

 

 

 

 

Нарушения на

 

Нарушения на

 

 

Тежко

 

очите

 

сълзоотделянет

 

 

увреждане на

 

 

 

о, конюнктивит

 

 

зрението5

 

Нарушения на

 

Шум в ушите,

 

 

 

Загуба на слуха5

ухото и

 

болка в ушите

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

+Миокарден

+Левокамерна

Тежки

Сърдечна

 

нарушения

 

инфаркт4 и 6,

недостатъчно

сърдечни

недостатъч

 

 

 

аритмия,

ст,

нарушения 4 и

ност4 и 6

 

 

 

+предсърдно

+надкамерна

 

 

 

 

мъждене,

тахикардия,

 

 

 

 

 

тахикардия,

+камерна

 

 

 

 

 

+сърдечно

тахикардия,

 

 

 

 

 

нарушение

+стенокардия,

 

 

 

 

 

 

+миокардна

 

 

 

 

 

 

исхемия,

 

 

 

 

 

 

брадикардия

 

 

 

Съдови

 

Хипертония,

 

 

Васкулит

 

нарушения

 

ортостатична

 

 

(предимно

 

 

 

хипотония,

 

 

кожен),

 

 

 

хипотония

 

 

левкоцитокла

 

 

 

 

 

 

стичен

 

 

 

 

 

 

васкулит

 

Респираторни,

 

Бронхоспазъм4,

Астма,

Интерстициа

Дихателна

Белодробни

гръдни и

 

респираторно

облитериращ

лна

недостатъч

инфилтрати

медиастинални

 

заболяване,

бронхиолит,

белодробна

ност4

 

нарушения

 

болка в гърдите,

белодробно

болест7

 

 

 

 

диспнея,

нарушение,

 

 

 

 

 

засилена

хипоксия

 

 

 

 

 

кашлица, ринит

 

 

 

 

Стомашно-

Гадене

Повръщане,

Раздуване на

 

Перфорация

 

чревни

 

диария, коремна

корема

 

на стомашно-

 

нарушения

 

болка,

 

 

чревния

 

 

 

дисфагия,

 

 

тракт7

 

 

 

стоматит, запек,

 

 

 

 

 

 

диспепсия,

 

 

 

 

 

 

анорексия,

 

 

 

 

 

 

дразнене в

 

 

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Нарушения на

Сърбеж,

Уртикария,

 

 

Тежки

 

кожата и

обрив,

изпотяване,

 

 

булозни

 

подкожната

+алопеция

нощно

 

 

кожни

 

тъкан

 

изпотяване,

 

 

реакции,

 

 

 

+нарушение на

 

 

синдром на

 

 

 

кожата

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

токсична

 

 

 

 

 

 

епидермална

 

 

 

 

 

 

некролиза

 

 

 

 

 

 

(синдром на

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Нарушения на

 

Хипертонус,

 

 

 

 

мускулно-

 

миалгия,

 

 

 

 

скелетната

 

артралгия,

 

 

 

 

система,

 

болка в гърба,

 

 

 

 

съединителната

 

болка в шията,

 

 

 

 

тъкан и костни

 

болка

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

Бъбречна

 

бъбреците и

 

 

 

 

недостатъч

 

пикочните

 

 

 

 

ност4

 

пътища

 

 

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Общи

Фебрилитет,

Туморна болка,

Болка на

 

 

 

нарушения и

студени

зачервяване на

мястото на

 

 

 

ефекти на

тръпки,

кожата,

инфузия

 

 

 

мястото на

астения,

неразположение

 

 

 

 

приложение

главоболие

, простуден

 

 

 

 

 

 

синдром,

 

 

 

 

 

 

+умора,

 

 

 

 

 

 

+треперене,

 

 

 

 

 

 

+мултиорганна

 

 

 

 

 

 

недостатъчност4

 

 

 

 

Изследвания

Понижени

 

 

 

 

 

 

нива на IgG

 

 

 

 

 

За всеки термин, честотата се основава на реакции от всички степени (от леки до тежки), с изключение на термините, отбелязани с "+", при които честотата се основава само на тежките реакции (≥ от степен 3 по критериите за обща токсичност на NCI). Съобщава се само най-високата честота, наблюдавана в изпитванията.

1 включва реактивиране и първични инфекции; честотата се основава на схема на лечение R-FC при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.

2 вижте и раздел „Инфекции” по-долу.

3 вижте и раздел „Хематологични нежелани реакции” по-долу.

4 вижте и раздел „Реакции, свързани с инфузията” по-долу. Рядко се съобщават случаи с фатален изход.

5 признаци и симптоми на краниална невропатия. Възникват по различно време до няколко месеца след приключване на терапията с MabThera.

6 наблюдавани главно при пациенти с предшестващи сърдечни състояния и/или кардиотоксична химиотерапия и са свързани предимно с IRRs.

7 включва случаи с фатален изход.

Следните термини се съобщават като нежелани събития по време на клиничните изпитвания, но са съобщавани с подобна или по-ниска честота в рамената с MabThera в сравнение с контролните рамена: хематотоксичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорно нарушение, пирексия.

Признаци и симптоми, предполагащи реакция, свързана с инфузията, се съобщават при над 50% от пациентите при клиничните изпитвания, като се наблюдават предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа. Тези симптоми включват главно: фебрилитет, студени тръпки и ригор. Други симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром на туморен лизис. Тежки реакции, свързани с инфузията (като бронхоспазъм, хипотония), възникват при до 12% от случаите. Други реакции, съобщавани в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения. Обостряне на предхождащи сърдечни заболявания като ангина пекторис или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни нарушения (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен лизис, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по-рядко или са с неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е <1% при пациентите към осмия цикъл на лечение с MabThera или съдържащо MabThera.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

MabThera предизвиква изчерпване на В-клетките при около 70-80% от пациентите, но се свързва с намаляване на серумните имуноглобулини само при малък брой пациенти.

Локализирани кандидозни инфекции, както и херпес зостер, се съобщават с по-висока честота в рамото на лечение, включващо MabThera, при рандомизирани проучвания. Тежки инфекции се съобщават при около 4% от пациентите, лекувани самостоятелно с MabThera. По-висока обща честота на инфекции, включително инфекции степен 3 или 4, е наблюдавана по време на

поддържащо лечение с MabThera до 2 години, в сравнение с групата на наблюдение. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, които се съобщават по време на 2- годишния период на лечение. Освен това, по време на лечение с MabThera се съобщават и други сериозни вирусни инфекции - нововъзникнали, повторно активирани или обострени, някои от които фатални. Повечето от пациентите са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пример за тези сериозни вирусни инфекции са инфекциите, причинени от херпесните вируси

(Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus и Herpes Simplex Virus), JC вирус (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)) и вируса на хепатит C. По време на клиничните изпитвания се съобщават също случаи на фатална ПМЛ след прогресия на заболяването и повторно лечение. Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит B, повечето от които при пациенти, получаващи MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия. При пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, честотата на инфекция с хепатит В степен 3/4 (реактивиране и първична инфекция) е 2% при R-FC спрямо 0% FC. Наблюдавана е прогресия на сарком на Kaposi при пациенти с предшестващ сарком на Kaposi с експозиция на MabThera. Тези случаи са възникнали при неодобрени показания и повечето от пациентите са били HIV положителни.

Хематологични нежелани реакции

При клинични изпитвания с монотерапия с MabThera в продължение на 4 седмици при малка част от пациентите са наблюдавани хематологични отклонения, които обикновено са били леки

иобратими. Съобщава се за тежка неутропения (степен 3/4) при 4,2%, анемия при 1,1% и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на поддържащата терапия с MabThera в продължение на до 2 години, левкопения (5% спрямо 2%, степен 3/4) и неутропения (10% спрямо 4%, степен 3/4) се съобщават с по-висока честота в сравнение с рамото на наблюдение. Честотата на тромбоцитопенията е била ниска (<1%, степен 3/4) и не са наблюдавани разлики между рамената на лечение. В хода на лечението при проучвания с MabThera в комбинация с химиотерапия, левкопения степен 3/4 (R-CHOP 88% спрямо CHOP 79%, R-FC 23% спрямо FC 12%), неутропения (R-CVP 24% спрямо CVP 14%; R-CHOP 97% спрямо CHOP 88%, R-FC 30%

спрямо FC 19% при нелекувана преди това ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% спрямо FC 1% при нелекувана преди това ХЛЛ) обикновено се съобщават с по-висока честота, отколкото само при химиотерапия. По-високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с MabThera и химиотерапия, обаче, не е свързана с по-висока честота на инфекции и инфестации в сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия. Проучвания при нелекувана преди това и

рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са установили, че в 25% от пациентите, лекувани с R-FC неутропенията е била продължителна (определена като неутрофилен брой под 1х109/l между 24

и42 ден след последната доза) или е възниквала с късно начало (определена като неутрофилен брой под 1х109/l след 42 ден след последната доза при пациенти без предшестваща продължителна неутропения или които са се възстановили преди 42 ден) след лечение с MabThera плюс FC. Не се съобщават разлики в честотата на анемия. Има съобщения за случаи на късна неутропения, възникнала след повече от четири седмици след последната инфузия на MabThera. В проучването при лечение от първа линия на ХЛЛ, пациентите в стадий С по Binet са получили повече нежелани събития в рамото с R-FC, в сравнение с рамото с FC (R-FC 83% спрямо FC 71%). В проучването с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ се съобщава за тромбоцитопения степен 3/4 при 11% от пациентите в групата с R-FC в сравнение с 9% от пациентите в групата с FC.

При проучванията с MabThera при пациенти с макроглобулинемия на Waldenstrom е наблюдавано преходно увеличение на серумните нива на IgM след началото на лечението, което може да е свързано с хипервискозитет и свързани с него симптоми. Преходното увеличение на IgM обикновено се връща поне към изходното ниво до 4 месеца.

Сърдечносъдови нежелани реакции

Сърдечносъдови реакции по време на клиничните изпитвания с монотерапия с MabThera се съобщават при 18,8% от пациентите, като най-често съобщаваните събития са хипотония и хипертония. Съобщават се случаи на аритмия степен 3 или 4 (включително камерна и надкамерна тахикардия) и ангина пекторис по време на инфузията. По време на поддържащата

терапия, честотата на сърдечни нарушения степен 3/4 е сравнима при пациентите, лекувани с MabThera, и пациентите на наблюдение. Сърдечните събития се съобщават като сериозни нежелани събития (включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3% от пациентите, лекувани с MabThera, в сравнение

сдо <1% от пациентите на наблюдение. При проучванията, оценяващи MabThera в комбинация

схимиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аримии, като тахикардия и предсърдно мъждене/трептене, е по-висока в R-CHOP групата (14 пациенти, 6,9%) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1,5%). Всички тези аритмии са възникнали или във връзка с инфузията на MabThera, или са били свързани с предразполагащи състояния като фебрилитет, инфекция, остър миокарден инфаркт или предшестващо респираторно или сърдечносъдово заболяване. Не е наблюдавана разлика между групата с R-CHOP и с CHOP по отношение на честотата на други сърдечни събития степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на исхемична болест на сърцето. При ХЛЛ общата честота на сърдечните нарушения от степен 3 или 4 е била ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 3% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (4% R-FC, 4% FC).

Дихателна система

Има съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест, някои от които завършили фатално.

Неврологични нарушения

По време на периода на лечение (фаза на индукционно лечение, състояща се от R-CHOP за най- много осем цикъла), четирима пациенти (2%), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечносъдови рискови фактори, са получили тромбоемболични мозъчно-съдови инциденти по време на първия цикъл на лечение. Не е имало разлика между групите на лечение по отношение на честотата на другите тромбоемболични събития. Напротив, трима пациенти (1,5%) в групата с CHOP са получили мозъчно-съдови събития, като всички са възникнали в периода на проследяване. При ХЛЛ общата честота на нарушенията на нервната система от степен 3 или 4 е била ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 4% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (3% R-FC, 3% FC).

Съобщават се случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Поставянето на диагноза PRES/RPLS изисква потвърждение с образна диагностика на мозъка. При съобщените случаи са съществували известни рискови фактори за PRES/RPLS, включително съпътстващи заболявания на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.

Стомашно-чревни нарушения

Перфорация на стомашно-чревния тракт, в някои случаи водеща до смърт, е наблюдавана при пациенти, получаващи MabThera при лечение на неходжкинов лимфом. В повечето от тези случаи MabThera е прилаган с химиотерапия.

Нива на IgG

При клиничните изпитвания, оценяващи поддържащото лечение с MabThera при рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, медианата на нивата на IgG е била под долната граница на нормата (ДГН) (<7 g/l) след въвеждащо лечение, както в групата на наблюдение, така и в групата на MabThera. В групата на наблюдение медианата на нивата на IgG след това се е повишила над ДГН, но е останала непроменена в групата на MabThera. Процентът на пациентите с нива на IgG под ДГН е бил около 60% в групата на MabThera през 2-годишния период на лечение, докато в групата на наблюдение е намалял (36% след 2 години).

При педиатрични пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани малък брой спонтанни и описани в литературата случаи, на хипогамаглобулинемия, някои от които тежки или

изискващи дълготрайна заместителна терапия с имуноглобулин. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход.

Субпопулации пациенти - монотерапия с MabThera

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Честотата на НЛР от всякаква степен и НЛР степен 3/4 е подобна при пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти (<65 години).

Масивно заболяване Наблюдавана е по-висока честота на НЛР степен 3/4 при пациенти с масивно заболяване

отколкото при пациенти без масивно заболяване (25,6% спрямо 15,4%). Честотата на НЛР от всякаква степен е подобна в тези две групи.

Повторно лечение Процентът на пациентите, съобщаващи НЛР по време на повторни курсове на лечение с

MabThera, е подобен на процента пациенти, съобщаващи НЛР при първоначалната експозиция (за всички степени и НЛР със степен 3/4).

Субпопулации пациенти – комбинирана терапия с MabThera

Пациенти в старческа възраст ( 65 години)

Честотата на нежелани събития от страна на кръвта и лимфната система степен 3/4 е по-висока при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти (<65 години) с нелекувана преди това или рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.

Опит с ревматоиден артрит

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на MabThera при ревматоиден артрит се основава на данни от пациентите от клиничните изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Профилът на безопасност на MabThera при пациенти с тежък ревматоиден артрит (РА) е обобщен в разделите по-долу. По време на клиничните изпитвания повече от 3100 пациенти са получили най-малко един курс на лечение и са проследени в продължение на период от 6 месеца до над 5 години; приблизително 2400 пациенти са получили два или повече курса на лечение, като над 1000 са преминали 5 или повече курса. Информацията за безопасност, събрана по време на постмаркетинговия опит, отразява очаквания профил на нежелани реакции, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с MabThera (вж. точка 4.4).

Пациентите са получили 2 x 1000 mg MabThera, разделени от интервал от две седмици, добавен към метотрексат (10-25 mg седмично). Инфузиите с MabThera са прилагани след интравенозна инфузия на 100 mg метилпреднизолон; пациентите са получавали също и преднизон перорално в продължение на 15 дни.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени в Таблица 2. По честота са определени като много чести

(≥1/10), чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), и много редки (<1/10000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Най-честите нежелани реакции, за които се счита, че са свързани с приемането на MabThera, са IRRs. Общата честота на IRRs по време на клиничните изпитвания е 23% при първата

инфузия, като намалява при последващите инфузии. Сериозните IRRs са нечести (при 0,5% от пациентите) и са наблюдавани предимно по време на началния курс. Освен нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания на MabThera при пациенти с РА, по време на постмаркетинговия период се съобщава за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4) и реакция, подобна на серумна болест.

Таблица 2 Обобщение на нежеланите лекарствени реакции, съобщени по време на клиничните изпитвания или на постмаркетинговото наблюдение, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи

MabThera

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

 

органни

 

 

 

 

Много редки

класове

 

 

 

 

 

Инфекции и

Инфекция на

Бронхит, синузит,

 

 

ПМЛ,

инфестации

горните

гастроентерит,

 

 

реактивиране на

 

дихателни

tinea pedis

 

 

хепатит B

 

пътища,

 

 

 

 

 

инфекции на

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Нарушения на

 

Неутропения1

 

Късна

Реакция,

кръвта и

 

 

 

неутропения2

подобна на

лимфната

 

 

 

 

серумна

система

 

 

 

 

болест

Сърдечни

 

 

 

Ангина

Предсърдно

нарушения

 

 

 

пекторис,

трептене

 

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

 

мъждене,

 

 

 

 

 

сърдечна

 

 

 

 

 

недостатъчност

 

 

 

 

 

, миокарден

 

 

 

 

 

инфаркт

 

Нарушения на

3Реакции,

 

3Реакции,

 

 

имунната

свързани с

 

свързани с

 

 

система

инфузията

 

инфузията

 

 

Общи

(хипертония,

 

(генерализиран

 

 

нарушения и

гадене, обрив,

 

оток,

 

 

ефекти на

пирексия,

 

бронхоспазъм,

 

 

мястото на

сърбеж,

 

хрипове, оток на

 

 

приложение

уртикария,

 

ларинкса,

 

 

 

дразнене в

 

ангионевротиче

 

 

 

гърлото, горещи

 

н оток,

 

 

 

вълни,

 

генерализиран

 

 

 

хипотония,

 

сърбеж,

 

 

 

ринит, ригор,

 

анафилаксия,

 

 

 

тахикардия,

 

анафилактоидна

 

 

 

умора,

 

реакция)

 

 

 

орофарингеална

 

 

 

 

 

болка,

 

 

 

 

 

периферен оток,

 

 

 

 

 

еритем)

 

 

 

 

Нарушения на

 

Хиперхолестерол

 

 

 

метаболизма и

 

емия

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

Парестезия,

 

 

 

нервната

 

мигрена,

 

 

 

система

 

замайване и

 

 

 

 

 

ишиас

 

 

 

Нарушения на

 

Алопеция

 

 

Токсична

кожата и

 

 

 

 

епидермална

подкожната

 

 

 

 

некролиза

тъкан

 

 

 

 

(синдром на

 

 

 

 

 

Lyell),

 

 

 

 

 

синдром на

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Психични

 

Депресия,

 

 

 

нарушения

 

тревожност

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

 

органни

 

 

 

 

Много редки

класове

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

Диспепсия,

 

 

 

чревни

 

диария, гастро-

 

 

 

нарушения

 

езофагеален

 

 

 

 

 

рефлукс,

 

 

 

 

 

разязвявания на

 

 

 

 

 

устата, болка в

 

 

 

 

 

горните отдели на

 

 

 

 

 

корема

 

 

 

Нарушения на

 

Артралгия/

 

 

 

мускулно-

 

мускулно-

 

 

 

скелетната

 

скелетна болка,

 

 

 

система

 

остеоартрит,

 

 

 

 

 

бурсит

 

 

 

Изследвания

Понижени нива

Понижени нива

 

 

 

 

на IgM4

на IgG4

 

 

 

1 Честотата е получена от лабораторните стойности, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване по време на клиничните изпитвания.

2 Честотата е получена от постмаркетингови данни.

3 Реакции, възникнали по време на или до 24 часа от инфузията. Вижте също реакции, свързани с инфузията по-долу. IRRs може да възникнат в резултат на свръхчувствителност и/или може да се дължат на механизма на действие.

4 Включва наблюдения, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване. 5 Включва случаи с фатален изход

Многократни курсове

Многократните курсове на лечение са свързани с профил на НЛР, подобен на наблюдавания след първата експозиция. Честотата на всички НЛР след първата експозиция на MabThera е най-висока през първите 6 месеца и намалява след това. Те включват предимно IRRs (най- чести през първия курс на лечение), обостряне на РА и инфекции, като всички те са най- чести през първите 6 месеца на лечение.

Реакции, свързани с инфузията

Най-честите НЛР след получаване на MabThera по време на клиничните изпитвания са IRRs (вж. Таблица 2). При 3189 пациенти, лекувани с MabThera, 1135 (36%) са получили поне една IRR, а 733/3 189 (23%) от пациентите са получили IRR след първата инфузия на първата експозиция на MabThera. Честотата на IRRs намалява при всички последващи инфузии. По време на клиничните изпитвания под 1% (17/3189) от пациентите са получили сериозна IRR. При клиничните изпитвания не са наблюдавани IRRs CTC степен 4 и не са отбелязани смъртни случаи, дължащи се на IRRs. Процентът на събития CTC степен 3 и на IRRs, водещи до оттегляне от изпитването, намаляват с курсовете и са редки след курс 3 и след това. Премедикацията с интравенозен глюкокортикостероид значимо намалява честотата и тежестта на IRRs (вж. точки 4.2 и 4.4). При постмаркетингови условия се съобщават тежки IRRs с фатален изход.

В едно изпитване за оценка на безопасността на по-бързата инфузия на MabThera при пациенти с ревматоиден артрит, на пациентите с умерен до тежък активен РА, които не са получили сериозна IRR по време на или до 24 часа след първата изпитвана инфузия, е било позволено да получат 2-часова интравенозна инфузия на MabThera. Пациентите с анамнеза за сериозна реакция, свързана с инфузията към биологична терапия за РА, са били изключени от участие в изпитването. Честотата, видът и тежестта на IRRs са в съответствие с тези, наблюдавани в миналото. Не са наблюдавани сериозни IRRs.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

Общата честота на инфекции е приблизително 94 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с MabThera. Инфекциите са предимно леки до умерени и включват главно инфекции на горните дихателни пътища и на пикочните пътища. Честотата на инфекциите, които са сериозни или изискват i.v. приложение на антибиотици, е предимно 4 на

100 пациентогодини.Честотата на сериозните инфекции не показва значимо повишение след многократни курсове на MabThera. По време на клиничните изпитвания се съобщава за инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония) с подобна честота в рамената с MabТhera в сравнение с контролните рамена.

Съобщават се случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия с фатален изход след употреба на MabThera за лечение на автоимунни заболявания. Те включват ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, които не са включени в одобрените показания, включително системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит.

Съобщават се случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти с неходжкинов лимфом, получаващи MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия (вж. неходжкинов лимфом). Реактивиране на инфекция с хепатит В се съобщава също много рядко при пациенти с ревматоиден артрит, които получават MabThera (вж. точка 4.4).

Сърдечносъдови нежелани реакции

Сериозни сърдечни реакции се съобщават с честота от 1,3 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с MabThera, в сравнение с 1,3 на 100 пациентогодини при пациентите с плацебо. Процентът пациенти със сърдечни нежелани реакции (всички или сериозни) не се увеличава при многократни курсове.

Неврологични събития

Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертензия. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с признати рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертензия, терапия с имуносупресори и/или химиотерапия.

Неутропения

При лечение с MabThera са наблюдавани събития на неутропения, повечето от които са преходни и леки или умерени по тежест. Неутропения може да възникне няколко месеца след приложението на MabThera (вж. точка 4.4).

По време на плацебо-контролираните периоди на клиничните изпитвания, 0,94% (13/1382) от пациентите, лекувани с MabThera и 0,27% (2/731) от пациентите на плацебо са развили тежка неутропения.

Неутропенични събития, включително тежка и персистираща неутропения с късно начало, се съобщават рядко при постмаркетингови условия, някои от които са били свързани с фатални инфекции.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход.

Лабораторни отклонения

При пациенти с РА, лекувани с MabThera е наблюдавана хипогамаглобулинемия (IgG или IgM под долната граница на нормата). Не се наблюдава повишена честота на общи инфекции или сериозни инфекции след развитието на ниски нива на IgG или IgM (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани малък брой случаи на хипогамаглобулинемия, спонтанни и от литературни източници, които в някои случаи са били тежки и са изисквали продължителна заместителна терапия с имуноглобулини. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Опит с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

В клиничното изпитване при грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, 99 пациенти са лекувани с MabThera (375 mg/m2 веднъж седмично в продължение на

4 седмици) и глюкокортикоиди (вж. точка 5.1).

Табличен списък на нежеланите реакции

НЛР, изброени в Таблица 3 са всички нежелани събития, които са настъпили с честота 5% в групата на MabThera.

Таблица 3 Нежелани лекарствени реакции, които са настъпили на 6-ия месец при ≥ 5% от пациентите, получаващи MabThera и с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт в основното изпитване.

Система на организма

Ритуксимаб

Нежелано събитие

(n=99)

Нарушения на кръвта

 

и лимфната система

 

Тромбоцитопения

7%

Стомашно-чревни

 

нарушения

 

Диария

18%

Диспепсия

6%

Запек

5%

Общи нарушения и ефекти

 

на мястото на приложение

 

Периферен оток

16%

Нарушения на имунната система

 

Синдром на освобождаване на цитокини

5%

Инфекции и инфестации

 

Инфекция на пикочните пътища

7%

Бронхит

5%

Herpes zoster

5%

Назофарингит

5%

Изследвания

 

Намален хемоглобин

6%

Нарушения на метаболизма и

 

храненето

 

Хиперкалиемия

5%

Нарушения на мускулно-скелетната

 

система и съединителната тъкан

 

Мускулни спазми

18%

Артралгия

15%

Болка в гърба

10%

Мускулна слабост

5%

Мускулно-скелетна болка

5%

Болка в крайниците

5%

Нарушения на нервната система

 

Замайване

10%

Тремор

10%

Психични нарушения

 

Безсъние

14%

Респираторни, гръдни и

 

медиастинални нарушения

 

Кашлица

12%

Диспнея

11%

Епистаксис

11%

Назална конгестия

6%

Нарушения на кожата и

 

подкожната тъкан

 

Акне

7%

Съдови нарушения

 

Хипертония

12%

Зачервяване на лицето

5%

Описание на избрани нежелани реакции Реакции, свързани с инфузията:

IRRs в клиничното изпитване при ГПА и MПA се определят като всяко нежелано събитие, настъпило до 24 часа от инфузията, което изследователите считат за свързано с инфузията, в популацията за изследване на безопасността. Деветдесет и девет пациенти са лекувани с MabThera и 12% са получили поне една IRR. Всички IRRs са били степен 1 или 2 според CTC. Най-честите IRRs включват синдром на освобождаване на цитокини, зачервяване на лицето, дразнене в гърлото и тремор. MabThera е прилаган в комбинация с глюкокортикоиди интравенозно, което може да намали честотата и тежестта на тези събития.

Инфекции

При 99-те пациенти на MabThera, общата честота на инфекции е приблизително 237 на

100 пациентогодини (95% CI 197-285) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Инфекциите са предимно леки до умерени и се състоят главно от инфекции на горните дихателни пътища, herpes zoster и инфекции на пикочните пътища. Честотата на сериозни инфекции е приблизително 25 на 100 пациентогодини. Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата на MabThera е пневмония с честота от 4%.

Злокачествени заболявания

Честотата на злокачествени заболявания при пациентите, лекувани с MabThera в клиничното изпитване при грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит е 2,00 на 100 пациентогодини на общата дата на приключване на изпитването (когато последният пациент е завършил периода на проследяване). Въз основа на стандартизираните съотношения на честотата, честотата на злокачествените заболявания изглежда е подобна на тази, съобщена преди това при пациенти с ANCA-свързан васкулит.

Сърдечно-съдови нежелани реакции

Сърдечни събития са настъпили с честота приблизително 273 на 100 пациентогодини (95% CI 149-470) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Честотата на сериозни сърдечни събития е 2,1 на 100 пациентогодини (95% CI 3-15). Най-често съобщаваните събития са тахикардия (4%) и предсърдно мъждене (3%) (вж. точка 4.4).

Реактивиране на хепатит B

Съобщава се за малък брой случаи на реактивиране на хепатит B, някои с фатален изход, при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, получаващи MabThera в постмаркетинговия период.

Неврологични събития

Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертензия. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с признати рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертензия, терапия с имуносупресори и/или химиотерапия.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия (IgA, IgG или IgM под долната граница на нормата) е наблюдавана при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, лекувани с MabThera. На 6-ия месец в активно контролираното, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност, 27%, 58% и 51% от пациентите с нормални нива на имуноглобулини на изходно ниво в групата на MabThera са имали ниски стойности на IgA, IgG и IgM, в сравнение съответно с 25%, 50% и 46% в групата на циклофосфамид. Няма увеличение

на честотата на общите инфекции или сериозните инфекции при пациенти с ниски IgA, IgG или

IgM.

Неутропения

При контролираното с активен сравнителен продукт, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност на MabThera при грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, 24% от пациентите в групата на MabThera (един курс) и 23% от пациентите в групата на циклофосфамид са получили неутропения от степен 3 според CTC, или по-голяма. Неутропенията не е свързана с наблюдавано повишение на инфекциите при пациентите, лекувани с MabThera, като цяло. Ефектът от прилагането на многократни курсове с MabThera върху появата на неутропения при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит не е проучван в клинични изпитвания.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

От клиничните изпитвания при хора е налице ограничен опит с дози, по-високи от одобрената доза на интравенозната лекарствена форма на MabThera. Най-високата интравенозна доза на MabThera, изпитвана при хора досега е 5000 mg (2250 mg/m2), изпитвана в проучване с повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали по отношение на безопасността.

При пациентите, при които има предозиране, трябва да се извърши незабавно прекъсване на инфузията и трябва да се наблюдават внимателно.

При постмаркетингови условия се съобщават пет случая на предозиране на MabThera. В три случая не се съобщава за нежелано събитие. Двете съобщени нежелани събития са грипоподобни симптоми при доза 1,8 g ритуксимаб и фатална респираторна недостатъчност при доза 2 g ритуксимаб.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, АТС код: L01XС02

Ритуксимаб се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20- негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В лимфоцити. Антигенът се експресира върху >95% от всички В-клетки при неходжкинови лимфоми.

CD20 се открива едновременно върху нормални и злокачествени В-клетки, но не и върху хемопоетични стволови клетки, про-В-клетки, нормални плазмоцити или други нормални тъкани. Този антиген не се интернализира при свързване с антитела и не се отделя от

клетъчната повърхност. CD20 не циркулира в плазмата като свободен антиген и поради това не се конкурира за свързването с антитяло.

Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира В-клетъчното лизиране. Вероятните механизми на ефектор-медиирано клетъчно лизиране включват комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), дължаща се на C1q свързване, и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), медиирана от един или повече от Fc рецепторите върху повърхността на гранулоцитите, макрофагите и NK-клетките. Доказано е, че свързването на ритуксимаб с CD 20 антигена върху В лимфоцитите индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза.

Броят на периферните В-клетки спада под нормата след завършването на първата доза на MabThera. При пациенти, лекувани за хематологично злокачествено заболяване, възстановяването на В-клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението, и обикновено те се връщат към нормалните нива до 12 месеца след завършване на лечението, въпреки че при някои пациенти може да е необходимо повече време (медиана на времето за възстановяване 23 месеца за постиндукционна терапия). При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано

незабавно намаление на В-клетките в периферната кръв след две инфузии с 1000 mg MabThera, разделени през интервал от 14 дни. Броят на периферните В-клетки в кръвта започва да се повишава от 24-та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40-та седмица, независимо дали MabThera се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат. При малък процент от пациентите е наблюдавано продължително изчерпване на периферните В-клетки, което е продължило 2 години или повече след последната доза MabThera. При пациенти с грануломатоза и полиангиит или с микроскопски полиангиит, броят на В-клетките в периферна кръв намалява от <10 клетки/μl след двуседмични инфузии на ритуксимаб 375 mg/m2 и остава на същото ниво при по-голямата част от пациентите до 6-ия месец. Повечето от пациентите (81%) са показали признаци на връщане към брой на В-клетките >10 клетки/μl до 12-ия месец и повишаване до 87% от пациентите до 18-ия месец.

Клиничен опит при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Фоликуларен лимфом

Монотерапия

Начално лечение, един път седмично с 4 дози В пилотното изпитване, 166 пациенти с рецидивирал или рефрактерен на химиотерапия

нискостепенен или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Общата степен на повлияване (ORR) в популацията “intent-to-treat” (IТT) е била 48% (СІ95% 41%-56%) с 6% честота на пълно повлияване (CR) и 42% на частично повлияване (PR). Предвижданата медиана на времето до прогресия (ТТР) на заболяването при отговорилите пациенти е било 13,0 месеца. При анализ на подгрупите, ORR е била по-висока при пациенти с IWF с хистологични подтипове В, С и D в сравнение с IWF подтип А (58% срещу 12%), по-висока при пациенти, при които най-голямата лезия е била < 5 сm срещу > 7 сm в най-големия си диаметър (53% срещу 38%) и по-висока при пациенти с рецидив, чувствителен на химиотерапия, в сравнение с резистентните на химиотерапия пациенти (определен като продължителност на повлияване < 3 месеца) (50% срещу 22%). ORR при пациенти, лекувани преди това с автоложна трансплантация на костен мозък (АТКМ), е била 78% в сравнение с 43% при пациенти без АТКМ. Възрастта, полът, клиничният стадий на лимфома, началната диагноза, наличието или отсъствието на масивно заболяване, нормалните или високи стойности на LDH и наличието на екстранодално заболяване не са повлияли статистически значимо (точен тест на Fisher) повлияването от MabThera. Отбелязана е статистически значима корелация между степента на повлияване и засягането на костния мозък. Отговорили са 40% от пациентите със засягане на костния мозък в сравнение с 59% от пациентите без засягане на костния мозък (р = 0,0186). Тази находка не се поддържа от стъпаловидния логистичен регресионен анализ, при който

следните фактори са идентифицирани като прогностични: хистологичен тип, позитивен резултат за bcl-2 на изходно ниво, резистентност към последната химиотерапия и масивно заболяване.

Начално лечение, един път седмично, с 8 дози В едно многоцентрово изпитване с едно рамо, 37 пациенти с рецидив или с резистентност към

химиотерапия, с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, за осем дози. ORR е 57% (95% доверителен интервал (CI); 41% - 73%; СR 14%, PR 43%) с

предвиждана медиана на времето до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 19,4 месеца (граници от 5,3 до 38,9 месеца).

Начално лечение, масивно заболяване, веднъж седмично, 4 дози Според обобщените данни от 3 клинични изпитвания при 39 пациенти с рецидив или с

резистентност към химиотерапия, с масивно заболяване (единична лезия ≥ 10 сm в диаметър), с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали

375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на 4 седмици. ORR е 36% (СІ 95% 21% - 51%; СR 3%, PR 33%) с медиана на времето до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 9,6 месеца (граници от 4,5 до

26,8 месеца).

Повторно лечение, веднъж седмично, 4 дози В едно многоцентрово изпитване с едно рамо, 58 пациенти с рецидив или с резистентен към

химиотерапия НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ, които са постигнали обективно клинично повлияване при предишен курс с MabThera, са лекувани повторно с 375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на четири седмици. Трима от пациентите са получили два курса на MabThera преди включването им и по този начин по време на проучването са получили трети курс на лечение. Двама пациенти са повторно лекувани два пъти по време на изпитването. За

60 повторни лечения по време на изпитването ORR е 38% (СІ95% 26% - 51%; 10% СR, 28% PR) с предвиждана медиана на времето до прогресия на заболяването при повлиялите се пациенти от

17,8 месеца (граници от 5,4 до 26,6). Сравнението с времето до прогресия на заболяването, достигнато след предшестващия курс на лечение с MabThera, е благоприятно (12,4 месеца).

Начално лечение в комбинация с химиотерапия

В едно открито рандомизирано изпитване, общо 322 нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом са били рандомизирани да получават СVР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимум 2 mg на ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните от 1-ви до 5-ти) през 3 седмици в продължение на

8 цикъла или 375 mg/m2 MabThera в комбинация с СVР (R-CVP). MabThera е прилаган през първия ден от всеки цикъл на лечение. Общо 321 пациенти (162 с R-CVP, 159 с СVР) са получили лечение и са анализирани за ефикасност на лечението. Медианата на периода на проследяване на пациентите е била 53 месеца. R-CVP е довела до значително по-голяма полза в сравнение с СVР по отношение на първичните крайни точки, времето до неуспех на лечението (27 месеца срещу 6,6 месеца, р < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест). Процентът на пациенти с туморен отговор (CR, CRu., PR) е значително по-висок (р < 0,0001 Chi-Square тест) в групата с R-CVP (80,9%) в сравнение с групата с СVР (57,2%). Лечението с R-CVP значимо е удължило времето до прогресия на заболяването или смърт в сравнение с CVP, съответно 33,6 месеца и 14,7 месеца (p < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на продължителността на повлияване е 37,7 месеца в групата с R-CVP и 13,5 месеца в групата с СVР (р < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест).

Между групите на лечение има значима клинична разлика по отношение на общата преживяемост (p = 0,029, логаритмично трансформиран ренков тест стратифициран по център): степента на преживяемост на 53-ия месец е 80,9% при пациентите в групата на R-CVP в сравнение със 71,1% при пациентите в групата на CVP.

Резултатите от три други рандомизирани изпитвания, които използват MabThera в комбинация с химиотерапевтични схеми, различни от CVP (CHOP, MCP, CHVP/интерферон-α), са показали също значимо подобрение в степента на повлияване, показателите, зависими от времето и общата преживяемост. Основните резултати от всичките четири проучвания са обобщени в Таблица 4.

Таблица 4 Обобщение на основните резултати от четири рандомизирани проучвания фаза III, оценяващи ползата от MabThera при различни химиотерапевтични схеми при фоликуларен лимфом

 

 

Медиана на

Обща

 

Медиана на

Степен

 

Лечение,

периода на

степен на

CR,

Проучване

TTF/PFS/ EFS

на OS,

n

проследяване,

повлияване

%

 

месеци

%

 

 

месеци

(OСП),%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана на TTP:

53 месеца

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

p = 0,029

 

CHOP, 205

 

 

 

Медиана на TTF:

18 месеца

 

 

2,6 години

GLSG’00

R-CHOP,

Не е достигнато

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана на PFS:

48 месеца

 

MCP, 96

 

28,8

OSHO-39

Не е достигнато

R-MCP, 105

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Медианa на EFS:

42 месеца

FL2000

R-CHVP-

Не е достигнато

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Преживяемост без събития

TTP – Време до прогресия или смърт

PFS – Преживяемост без прогресия

TTF – Време до неуспех на лечението

OS степен – Степен на преживяемост по време на анализа

Поддържаща терапия

Нелекуван фоликуларен лимфом

В едно проспективно, открито, международно, многоцентрово изпитване фаза III

1193 пациенти с нелекуван авансирал фоликуларен лимфом са получили индукционна терапия с R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44) според избора на изследователите.

Общо 1078 от пациентите са се повлияли от индукционната терапия, от които 1018 са рандомизирани за поддържащо лечение с MabThera (n = 505) или за наблюдение (n = 513). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Поддържащото лечение с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera с 375 mg/m2 телесна повърхност, прилагана през 2 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

След 25 месеца медиана на времето на наблюдение от рандомизирането поддържащата терапия с MabThera е довела до клинично и статистически значимо подобрение на първичната крайна точка, оценена от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в сравнение с наблюдението при пациентите с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом (Таблица 5).

Значима полза от поддържащото лечение с MabThera е наблюдавана също и при вторичните крайни точки – преживяемост без събития (EFS), време до следващото антилимфомно лечение (TNLT), време до следващата химиотерапия (TNCT) и обща степен на повлияване (ORR) (Таблица 5). Резултатите от първичния анализ се потвърждават при по-продължително проследяване (медиана на времето на наблюдение: 48 месеца и 73 месеца) и актуализираните резултати са добавени към Таблица 5, за да се покаже сравнението между периодите на проследяване от 25, 48 и 73 месеца.

Таблица 5 Поддържаща фаза: преглед на резултатите за ефикасност на MabThera срещу наблюдение след медиана на времето на наблюдение 73 месеца (в сравнение с резултатите от първичния анализ, основаващ се на медиана на времето на наблюдение 25 месеца и актуализиран анализ, основаващ се на медиана на времето на наблюдение 48 месеца)

 

Наблюдение

MabThera

Log-Rank

Намаление на

 

N = 513

N = 505

p-стойност

риска

Първична ефикасност

 

 

 

 

PFS (медиана)

48,5 месеца

NR

<0,0001

42%

 

[48,4 месеца]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50%)

Вторична ефикасност

 

 

 

 

EFS (медиана)

48,4 месеца

NR

<0,0001

39%

 

[47,6 месеца]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

(37,8 месеца)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

OS (медиана)

NR

NR

0,8959

-2%

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (медиана)

71,0 месеца

NR

0,0001

37%

 

[60,2 месеца]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (медиана)

85,1 месеца

NR

0,0006

30%

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR=2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Пълно повлияване

52,7%

66,8%

<0,0001

OR=2,34

(CR/CRu) честота*

[52,7%]

[72.2%]

[<0,0001]

[OR=2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*В края на поддържащото лечение/наблюдение; # p стойности от хи-квадрат тест.

Главните стойности отговарят на медиана на времето на наблюдение 73 месеца, стойностите в скобите, които са в наклонен шрифт, отговарят на медиана на времето на наблюдение 48 месеца, а стойностите в скобите отговарят на медиана на времето на наблюдение 25 месеца (първичен анализ.

PFS: преживяемост без прогресия; EFS: преживяемост без събития; OS: обща преживяемост; TNLT: време до следващото антилимфомно лечение; TNCT: време до следващата химиотерапия; ORR: честота на общо повлияване; NR: Не се достига към момента на прекратяване на клиничното изпитване; OR: съотношение на шансовете.

Поддържащото лечение с MabThera дава сходна полза във всички предварително определени подгрупи: пол (мъже, жени), възраст ( 60 години, 60 години), FLIPI скор (<= 1, 2 или >= 3), индукционна терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качеството на отговора към индукционното лечение (CR, CRu или PR). Изследователските анализи на ползата от поддържащото лечение показват по-слабо изразен ефект при пациенти в старческа възраст (> 70 години), обаче размерът на извадката е малък.

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

В едно проспективно, отворено, международно, многоцентрово изпитване фаза ІІІ

465 пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом са рандомизирани като първа стъпка във въвеждаща терапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n = 231) или MabThera плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Общо 334 пациенти, постигнали пълна или частична ремисия след въвеждащата терапия, са рандомизирани във втората стъпка за поддържащо лечение с MabThera (n = 167) или за наблюдение (n = 167). Поддържащата терапия с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera в доза 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена през 3 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Крайният анализ на ефикасността включва всички пациенти, рандомизирани в двете части на проучването. След медиана на времето на наблюдение от 31 месеца, при пациентите, рандомизирани във въвеждащата фаза, R-CHOP значимо е подобрил изхода на пациентите с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом в сравнение с CHOP (вж. таблица 6).

Таблица 6 Въвеждаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на CHOP срещу R-CHOP (31 месеца медиана на времето на наблюдение)

 

CHOP

R-CHOP

p-стойност

Намаление

 

 

 

 

на риска1)

Първична

 

 

 

 

ефикасност

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

Na

CR2)

16%

29%

0,0005

Na

PR2)

58%

58%

0,9449

Na

1)Оценките са изчислени с коефициенти на риск.

2)Последното туморно повлияване, оценено от изследователя. “Първичният” статистически тест за “повлияване” е trend тест на CR срещу PR срещу липса на отговор (p < 0,0001)

Съкращения: NA, няма данни; ORR: обща степен на повлияване; CR: пълно повлияване; PR: частично повлияване.

При пациентите, рандомизирани в поддържащата фаза на клиничното изпитване, медианата на времето за наблюдение е 28 месеца от рандомизирането за поддържане. Поддържащото лечение с MabThera е довело до клинично и статистически значимо подобрение на първичния краен критерий, PFS, (време от рандомизирането в поддържащата фаза до рецидив, прогресия на заболяването или смърт) в сравнение с пациентите само за наблюдение (p < 0,0001 логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на PFS е 42,2 месеца в рамото с поддържащо лечение с MabThera в сравнение с 14,3 месеца в рамото за наблюдение. Като се използва cox регресионен анализ, рискът от прогресия на заболяването или смърт е намален с 61% с поддържащата терапия с MabThera в сравнение с групата за наблюдение (95% CI; 45% - 72%). Изчислените степени без прогресия по Kaplan- Meier на 12-ти месец са 78% в групата с поддържащо лечение с MabThera срещу 57% в групата за наблюдение. Анализът на общата преживяемост потвърждава значителната полза от поддържащата терапия с MabThera пред групата за наблюдение (p = 0,0039 логаритмично трансформиран ренков тест). Поддържащото лечение с MabThera намалява риска от смърт с

56% (95% CI; 22%-75%).

Таблица 7 Поддържаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на MabThera срещу наблюдение (28 месеца медиана на времето на наблюдение)

Показател за

Оценка по Kaplan-Meier

Намаление

ефикасност

медиана на времето до събитието

на риска

 

 

(месеци)

 

 

 

Наблюде

MabTher

Log-Rank

 

 

ние

a

p-стойност

 

 

(N = 167)

(N = 167)

 

 

Преживяемост без

14,3

42,2

< 0,0001

61%

прогресия (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Време до лечение на нов

20,1

38,8

< 0,0001

50%

лимфом

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без

16,5

53,7

0,0003

67%

заболяванеa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анализ на подгрупите

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR, не е достигнато; a: приложимо само при пациенти, достигащи CR

Ползата от поддържащото лечение с MabThera се потвърждава при всички анализирани подгрупи, независимо от схемата на въвеждане (CHOP или R-CHOP) или от качеството на повлияване на въвеждащото лечение (CR или PR) (таблица 7). Поддържащата терапия с MabThera значително удължава медианата на PFS при пациенти, отговарящи на въвеждащо лечение с CHOP (медиана на PFS 37,5 месеца срещу 11,6 месеца, p < 0,0001), както и при отговарящите на въвеждане с R-CHOP (медиана на PFS 51,9 месеца срещу 22,1 месеца,

p = 0,0071). Въпреки че подгрупите са били малки, поддържащата терапия с MabThera осигурява значителна полза по отношение на общата преживяемост както при пациентите, отговарящи на CHOP, така и при пациентите, отговарящи на R-CHOP, макар че е необходимо по-продължително проследяване, за да се потвърди това наблюдение.

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом

В едно рандомизирано отворено изпитване общо 399 пациенти в старческа възраст (на възраст от 60 до 80 години) с дифузен В-едроклетъчен лимфом, нелекувани преди това, са получили стандартна СНОР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, доксорубицин 50 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимална доза 2 mg на ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните 1-ви - 5-ти) през 3 седмици за осем цикъла или MabThera 375 mg/m2 плюс CHOP (R- CHOP). MabThera е прилаган на ден първи от цикъла на лечението.

Крайният анализ на ефикасността включва всички рандомизирани пациенти (197 CHOP, 202 R- CHOP), а медианата на времето на проследяване е приблизително 31 месеца. Двете групи на лечение са били добре балансирани на изходно ниво по отношение на характеристиките и

статуса на заболяването. Крайният анализ потвърждава, че лечението с R-CHOP е свързано с клинически и статистически значимо подобрение на продължителността на преживяемостта без събития (първичен показател за ефикасност, където събития са били смърт, рецидив или прогресия на лимфома или въвеждане на ново антилимфомно лечение) (р = 0,0001). Изчислената медиана на продължителност на преживяемостта без събития по Kaplan-Meier е 35 месеца в рамото с R-CHOP в сравнение с 13 месеца в рамото с CHOP, което представлява намаление на риска с 41%. На 24-ти месец изчислената обща преживяемост е 68,2% в рамото с R-CHOP в сравнение с 57,4% в рамото с CHOP. Последващият анализ на продължителността на общата преживяемост, направен при медиана на продължителността на проследяване от 60 месеца, е потвърдил ползата от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP (р = 0,0071), представляваща намаление на риска с 32%.

Анализът на всички вторични показатели (степен на повлияване, преживяемост без прогресия, преживяемост без заболяване, продължителност на повлияване) потвърждава ефекта от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP. Степента на пълно повлияване след цикъл 8 е 76,2% в групата с R-CHOP и 62,4% в групата с CHOP (р=0,0028). Рискът от прогресия на заболяването е намален с 46%, а рискът от рецидив – с 51%.

Във всички подгрупи пациенти (пол, възраст, ІРІ, коригирана по възраст, степен по Ann Arbor, ECOG, β2-микроглобулин, LDH, албумин, В-симптоми, масивно заболяване, екстранодални локализации, засягане на костния мозък) съотношението на риска за преживяемост без събития и обща преживяемост (R-CHOP в сравнение с СНОР) е под 0,83 и 0,95 съответно. Лечението с R-CHOP е свързано с подобрение на изхода както при пациентите с висок риск, така и при тези с нисък риск според ІРІ, коригирана по възраст.

Клинико-лабораторни данни

При 67 пациенти, изследвани за човешки анти-миши антитела (НАМА), не се наблюдава отговор. От 356 пациенти, изследвани за НАСА, положителни са били 1,1% (4 пациенти).

Хронична лимфоцитна левкемия

Вдве отворени рандомизирани изпитвания общо 817 нелекувани преди това пациенти и

552 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са рандомизирани да получат FC химиотерапия (флударабин 25 mg/m2, циклофосфамид 250 mg/m2, дни 1-ви-3-ти) през

4 седмици в продължение на 6 цикъла или MabThera в комбинация с FC (R-FC). MabThera е прилаган в доза 375 mg/m2 през първия цикъл един ден преди химиотерапията и в доза

500 mg/m2 в ден 1-ви на всеки следващ терапевтичен цикъл. Пациентите са изключвани от проучването при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, ако преди това са били лекувани с моноклонални антитела или ако са рефрактерни към флударабин или някой нуклеозиден аналог (определено като неуспех за достигане на частична ремисия в продължение най-малко на

6 месеца). Общо 810 пациенти (403 R-FC, 407 FC) в проучването за лечение от първа линия (Таблица 8а и Таблица 8б) и 552 пациенти (276 R-FC, 276 FC) в проучването при рецидивиращо/рефрактерно заболяване (Таблица 9) са анализирани за ефикасност.

Впроучването за лечение от първа линия, след време на наблюдение с медиана от 48,1 месеца, медианата на преживяемост без прогресия е 55 месеца в R-FC групата и 33 месеца в FC групата (p < 0,0001, log-rank тест). Анализите на общата преживяемост продължават да показват значима полза на лечението с R-FC в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия с FC (p = 0,0319, log-rank тест) (Таблица 8а). Ползата по отношение на преживяемост без прогресия се наблюдава при повечето подгрупи пациенти, анализирани според риска на заболяването на изходно ниво (т.e. стадии A-C по Binet) (Таблица 8б).

Таблица 8а Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия

Преглед на резултатите за ефикасност при MabThera плюс FC спрямо FC самостоятелно - 48,1 месеца медиана на времето на наблюдение

Показател за ефикасност

Оценка по Kaplan-Meier на медианата

Намаление

 

на времето до събитието

на риска

 

 

(месеци)

 

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N = 408)

p-стойност

 

Преживяемост без прогресия

32,8

55,3

< 0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

Обща преживяемост

NR

NR

0,0319

27%

Преживяемост без събитие

31,3

51,8

< 0,0001

44%

 

 

 

 

 

Степен на повлияване (CR,

72,6%

85,8%

< 0,0001

n.a.

nPR или PR)

 

 

 

 

Честота на CR

16,9%

36,0%

< 0,0001

n.a.

Продължителност на

36,2

57,3

< 0,0001

44%

повлияване*

 

 

 

 

Преживяемост без заболяване

48,9.

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

Време до ново лечение

47,2

69,7

< 0,0001

42%

 

 

 

 

 

Степен на повлияване и честота на CR, анализирани с помощта на Chi-square тест. NR: не е достигнато; n.a. неприложимо

*: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;

Таблица 8б Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия Коефициенти на риска за преживяемост без прогресия според стадия по Binet (ITT) – 48,1 месеца медиана на времето на наблюдение

Преживяемост без прогресия

Брой пациенти

Коефициент на

р-

(PFS)

 

 

риск (95% СІ)

стойност

 

FC

R-FC

 

(Wald

 

 

 

 

тест,

 

 

 

 

некориги

 

 

 

 

ран)

Стадий A по Binet

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Стадий B по Binet

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Стадий C по Binet

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

СІ: Доверителен интервал

В проучването при рецидивиращо/рефрактерно заболяване медианата на преживяемост без прогресия (първична крайна точка) е 30,6 месеца в групата с R-FC и 20,6 месеца в групата с FC (p = 0,0002, log-rank тест). Ползата по отношение на PFS е наблюдавана при почти всички подгрупи пациенти, анализирани според риска на заболяването на изходно ниво. Съобщава се за леко, но незначително подобрение в общата преживяемост в рамото с R-FC в сравнение с рамото с FC.

Таблица 9 Лечение на рецидивираща/рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия – преглед на резултатите по отношение на ефикасността на MabThera плюс FC спрямо самостоятелно приложение на FC (25,3 месеца медиана на времето на наблюдение)

Показател за ефикасност

Оценка по Kaplan-Meier на медианата

 

Намаление

 

на времето до събитието (месеци)

 

на риска

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 276)

(N = 276)

p-стойност

 

 

Преживяемост без прогресия

20,6

30,6

0,0002

 

35%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

51,9

NR

0,2874

 

17%

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без събитие

19,3

28,7

0,0002

 

36%

 

 

 

 

 

 

Степен на повлияване (CR,

58,0%

69,9%

0,0034

 

n.a.

nPR или PR)

 

 

 

 

 

Честота на CR

13,0%

24,3%

0,0007

 

n.a.

Продължителност на

27,6

39,6

0,0252

 

31%

повлияване *

 

 

 

 

 

Преживяемост без заболяване

42,2

39,6

0,8842

 

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Време до ново лечение на

34,2

NR

0,0024

 

35%

ХЛЛ

 

 

 

 

 

Степен на повлияване и честота на CR,

анализирани с помощта на Хи квадрат тест.

 

 

*: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR;

NR: не е достигнато

n.a. неприложимо

**: приложимо само при пациенти, достигащи CR;

 

 

 

 

Резултатите от другите поддържащи проучвания, прилагащи MabThera в комбинация с други химиотерапевтични схеми (включващи CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) за лечение на нелекувани преди това пациенти и/или пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, също показват висока обща степен на повлияване с полза по отношение на честотата на PFS, въпреки че се отбелязва умерено по-висока токсичност (особено миелотоксичност). Тези проучвания подкрепят употребата на MabThera с всички видове химиотерапия.

Данни от приблизително 180 пациенти, лекувани преди това с MabThera, показват клинична полза (включително CR) и подкрепят повторно лечение с MabThera.

Педиатрична популация

Европейската Агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с MabThera във всички подгрупи на педиатричната популация при фоликуларен лимфом и хронична лимфоцитна левкемия. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клиничен опит при ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на MabThera за облекчаване на симптомите и признаците на ревматоиден артрит при пациенти, които не се повлияват достатъчно от инхибитори на TNF, са доказани в едно пилотно рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо многоцентрово изпитване (Изпитване 1).

Изпитване 1 оценява 517 пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към един или повече видове лечение с инхибитор на TNF. Пациентите, подходящи за изпитването, са имали активен ревматоиден артрит, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR). MabThera е прилаган под формата на две интравенозни

инфузии през интервал от 15 дни. Пациентите са получавали 2 x 1000 mg интравенозни инфузии с MabThera или плацебо в комбинация с MTX. Всички пациенти са получавали едновременно 60 mg преднизон перорално на 2-7 ден и 30 mg на дни 8-14 след първата инфузия. Първичната крайа точка е процентът пациенти, които достигат повлияване ACR20 на 24-та седмица. Пациентите са проследявани след 24-та седмица за дългосрочни крайни критерии, включително рентгенографско изследване на 56-та седмица и на 104-та седмица. През това време 81% от пациентите от първоначалната група с плацебо са получили MabThera между 24-та и 56-та седмици в условията на отворено продължение на протокола на клиничното изпитване.

Изпитванията на MabThera при пациенти с ранен артрит (пациенти без предшестващо лечение с метотрексат и пациенти с недостатъчен отговор към метотрексат, но все още нелекувани с TNF-алфа инхибитори) са достигнали своите първични крайни точки. MabThera не е показан при тези пациенти, тъй като няма достатъчно данни за безопасността при продължително лечение с MabThera, особено по отношение на риска от развитие на злокачествени заболявания и ПМЛ.

Резултати по отношение на активността на заболяването

MabThera в комбинация с метотрексат значително увеличава относителния дял пациенти, достигащи поне 20% подобрение на ACR скора, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 10). Във всички проучвания по време на разработване на продукта, ползата от лечението за пациентите е била сходна, независимо от възрастта, пола, телесната повърхност, расата, броя на предишните лечения или статуса на заболяването.

Клинично и статистически значимо подобрение е установено също и при всички индивидуални компоненти на ACR повлияване (брой на болезнени и подути стави, обща оценка на пациенти и лекар, скор на индекса на инвалидизиране (HAQ), оценка на болката и C-реактивни протеини (mg/dl).

Таблица 10 Клиничен отговор на първична крайна точка при изпитване 1 (ITT популация)

 

Изход†

Плацебо+MTX

MabThera +MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Изпитване 1

 

N = 201

N = 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

EULAR отговор

(22%)

193 (65%)***

 

(добър/умерен)

 

 

 

 

Средна промяна

-0,34

-1.83***

 

на DAS

 

 

 

† Изход след 24 седмици

 

 

 

Значима разлика от плацебо + MTX при първична времева точка: ***p ≤ 0,0001

Пациентите, лекувани с МabThera в комбинация с метотрексат, са имали значително по- голямо намаление на скора за активност на заболяването (DAS28) в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 9). Аналогично, във всички проучвания добър до умерен отговор според Европейска лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR) е постигнат при значително повече пациенти, лекувани с MabThera и метотрексат, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 10).

Рентгенографски отговор

Структурните ставни увреждания са оценявани рентгенографски, като са изразени чрез промените в модифицирания Total Sharp скор (mTSS) и неговите компоненти – скор за ерозия и за стесняване на ставното пространство.

При изпитване 1, проведено при пациенти с неадекватно повлияване или непоносимост към едно или повече лечения с инхибитори на TNF и получавали MabThera в комбинация с метотрексат, са показали значително по-слабо рентгенографско прогресиране в сравнение с пациентите, които са получавали първоначално само метотрексат. От пациентите, лекувани първоначално само с метотрексат, 81% са получили MabThera като допълнително лечение между седмици 16-та -24-та или като продължение на клиничното изпитване преди 56-та седмица. По-голям процент от пациентите, получавали първоначално лечение с МabThera/MTX, също не са имали прогресия на ерозивните процеси за 56 седмици (Таблица 11).

Таблица 11 Рентгенографски резултати след 1 година (mITT популация)

 

Плацебо+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Изпитване 1

(n = 184)

(n = 273)

Средна промяна от изходно ниво

 

 

Модифициран общ скор на Sharp

2,30

1,01*

Скор за ерозия

1,32

0,60*

Скор за стесняване на ставното

0,98

0,41**

пространство

 

 

Процент пациенти без рентгенографски

46%

53% NS

промени

 

 

Процент пациенти без ерозивни промени

52%

60% NS

150 пациенти, първоначално рандомизирани за получаване на плацебо + MTX в Изпитване 1, са получили поне един курс от RTX + MTX до една година

*p < 0,05, **p < 0,001. Съкращение: NS, незначимо

Инхибирането на скоростта на прогресивно ставно увреждане е наблюдавано също продължително време. Рентгенографското изследване след 2 години при Изпитване 1 показва значимо забавена прогресия на структурните ставни увреждания при пациенти, получаващи MabThera в комбинация с метотрексат, в сравнение със самостоятелното приложение на метотрексат, както и значимо по-висок процент пациенти без прогресия на ставното увреждане за период от 2 години.

Резултати по отношение на физическата функция и качеството на живот

Наблюдавано е значително намаление на индекса на инвалидизиране (HAQ-DI) и скора за умора (FACIT-Fatigue) при пациенти, лекувани с MabThera, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат. Процентът на пациентите, лекувани с MabThera, с минимална клинически значима разлика (MCID) в HAQ-DI (определен като индивидуално намаление на общия скор от > 0,22) е също по-висок отколкото при болните, получавали само метотрексат (Таблица 12).

Значимото подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, се доказва и със значимото подобрение на скора за физическо здраве (PHS) и скора за психическо здраве (MHS) при SF-36. Освен това, значимо по-висок процент пациенти са постигнали MCIDs за тези скорове (Таблица 12).

Таблица 12 Резултати от физическата функция и качеството на живот на седмица 24 при Изпитване 1

Резултати†

Плацебо+MTX

MabThera +MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n = 201

n = 298

Средна промяна на HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Средна промяна на FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n = 197

n = 294

Средна промяна на SF-36 PHS

0,9

5,8***

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Средна промяна на SF-36 MHS

1,3

4,7**

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Резултати след 24 седмици

Значима разлика от плацебо в първостепенната времева точка: * p < 0,05; **p < 0,001; ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Ефикасност при серопозитивни пациенти с автоантитела (RF и/или анти-CCP)

Серопозитивни пациенти с ревматоиден фактор (RF) и/или анти-цикличен цитрулиниран пептид (анти-CCP), лекувани с MabThera в комбинация с метотрексат, показват по-силно повлияване в сравнение с пациенти, негативни за двата фактора.

Резултатите от ефикасността при пациенти, лекувани с MabThera, са анализирани въз основа на статуса на автоантителата преди началото на лечението. На 24-та седмица при пациентите, серопозитивни за RF и/или анти-CCP в началото, съществува значимо по-висока вероятност от достигане на ACR20 и 50 отговори в сравнение със серонегативните пациенти (p = 0,0312 и p = 0,0096) (Таблица 13). Тези находки се повтарят на 48-та седмица, когато серопозитивността по отношение на автоантителата също значимо повишава вероятността от достигане на ACR70. На 48-та седмица вероятността серопозитивните пациенти да достигнат ACR отговори е 2-3 пъти по-голяма в сравнение със серонегативните болни. Сероположителните пациенти са имали също значимо по-голямо намаление на DAS28-ESR в сравнение със сероотрицателните пациенти (Фигура 1).

Таблица 13 Резюме на ефикасността според статуса на автоантителата на изходно ниво

 

24 Седмица

48 Седмица

 

Серополож

Сероотрица

Серополож

Сероотрица

 

ителни

телни

ителни

телни

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR отговор (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Средна промяна на

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-ESR

 

 

 

 

Нивата на значимост са определени като * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Фигура 1: Промени от изходното ниво на DAS28-ESR според началния статус на автоантителата

Продължителна ефикасност при многократни курсове на терапия

Лечението с MabThera в комбинация с метотрексат при многократни курсове води до продължително подобрение на клиничните признаци и симптоми на РА според ACR, DAS28- ESR и отговорите по EULAR, което се установява при всички изследвани популации пациенти (Фигура 2). Наблюдавано е продължително подобрение на физическата функция според точките за HAQ-DI и процента пациенти, постигнали MCID за HAQ-DI.

Фигура 2: ACR отговори за 4 курса на лечение (24 седмици след всеки курс (за пациенти, за посещение) при пациенти с недостатъчно повлияване от инхибитори на TNF (n = 146)

 

 

 

 

пациентитеот

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

ACR50

 

 

 

 

 

 

ACR70

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-ви

2-ри

3-ти

4-ти

 

курс

курс

курс

курс

Клинико-лабораторни данни

Общо 392/3095 (12,7%) пациенти с ревматоиден артрит са показали положителен резултат за HACA при клиничните изпитвания след лечение с MabThera. Появата на HACA при повечето пациенти не е свързана с клинично влошаване или с увеличен риск от реакции след последващи инфузии. Наличието на HACA може да се свърже с влошаване на реакциите към инфузията или с алергичните реакции след втората инфузия на последващите курсове.

Педиатрична популация

Европейската Агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с MabThera във всички подгрупи на педиатричната популация при автоимунен артрит. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клиничен опит при грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Wegener) и микроскопски полиангиит

Общо 197 пациенти на възраст 15 години или по-големи с тежка активна грануломатоза с полиангиит (75%) и микроскопски полиангиит (24%) са включени и лекувани в контролирано с активен сравнителен продукт, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на циклофосфамид перорално дневно (2 mg/kg на ден) в продължение на 3-6 месеца или MabThera (375 mg/m2) веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Всички пациенти в рамото на циклофосфамид са получавали поддържаща терапия с азатиоприн по време на проследяването. Пациентите в двете рамена са получавали 1000 mg пулсово интравенозно (i.v.) метилпреднизолон (или друг глюкокортикоид в еквивалентна доза) дневно за 1 до 3 дни, последвано от преднизон перорално (1 mg/kg на ден, не повече от 80 mg на ден). Намаляването на дозата на преднизон трябва да е завършило до 6 месеца от началото на лечението в изпитването.

Основният критерий за резултат е постигане на пълна ремисия на 6-ия месец, определена като 0 точки според Бирмингамския скор за активност на васкулита при грануломатоза на Wegener (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) и спиране на терапията с глюкокортикоид. Предварително определената граница за не по-малка ефективност за разлика в лечението е 20%. Клиничното изпитване показва не по-малка ефективност на MabThera в сравнение с циклофосфамид по отношение на пълна ремисия (complete remission - CR) на 6-ия месец (Таблица 14).

Ефикасност е наблюдавана както при пациенти с новодиагностицирано заболяване, така и при пациенти с рецидивиращо заболяване (Таблица 15).

Таблица 14 Процент на пациентите, постигнали пълна ремисия на 6-ия месец

(популация Intent-to-treat*)

 

 

MabThera

Циклофосфамид

Разлика в лечението

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera-

 

 

 

 

циклофосфамид)

 

 

 

 

 

Степен

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

95,1%б CI

 

 

 

 

( 3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

CI = доверителен интервал.

 

 

 

* Вменяване на най-лошия случай

 

 

a Доказана е не по-малка ефективност, тъй като долната граница ( 3.2%) е по-висока от предварително определената граница за не по-малка ефективност ( 20%).

б Доверителният интервал от 95,1% отразява допълнително 0,001 алфа от междинния анализ на ефикасността.

Таблица 15 Пълна ремисия на 6-ия месец според статуса на заболяването

 

MabThera

Циклофосфамид

Разлика (CI 95%)

Всички пациенти

n=99

n=98

 

Новодиагностицирани

n=48

n=48

 

Рецидивиращи

n=51

n=50

 

Пълна ремисия

 

 

 

Всички пациенти

63,6%

53,1%

10,6% (-3,2, 24,3)

Новодиагностицирани

60,4%

64,6%

−4,2% (−23,6, 15,3)

Рецидивиращи

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

Прилага се вменяване на най-лошия случай за пациенти с липсващи данни

Пълна ремисия на 12-ия и 18-ия месец

В групата с MabThera, 48% от пациентите са постигнали CR на 12-ия месец, а 39% от пациентите са постигнали CR на 18-ия месец. При пациентите, лекувани с циклофосфамид (последвано от азатиоприн за поддържане на пълна ремисия), 39% от пациентите са постигнали CR на 12-ия месец, а 33% от пациентите са постигнали CR на 18-ия месец. От 12-ия месец до 18-ия месец са наблюдавани 8 случая на рецидив в групата на MabThera, в сравнение с четири в групата на циклофосфамид.

Повторно лечение с MabThera

Въз основа на оценка на изследователя, 15 пациенти са получили втори курс на терапия с MabThera за лечение на рецидив на активността на заболяването, настъпил между 6 и 18 месеца след първия курс на MabThera. Ограничените данни от настоящото изпитване не дават възможност да се направят заключения относно ефикасността на следващите курсове с MabThera при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит.

Продължителната имуносупресивна терапия може да е особено подходяща при пациенти с риск от рецидиви (т.е. с анамнеза за ранни рецидиви и грануломатоза с полиангиит, или при пациенти с възстановяване на В-лимфоцитите в допълнение към PR3-ANCA при проследяването). Когато е постигната ремисия с MabThera, може да се обмисли продължителна имуносупресивна терапия за предотвратяване на рецидив. Ефикасността и безопасността на MabThera при поддържаща терапия не е установена.

Лабораторна оценка

Общо 23/99 (23%) от пациентите, лекувани с MabThera в клиничното изпитване, са били положителни за HACA до 18-тия месец. Нито един от 99-те пациенти, лекувани с MabThera не е бил положителен при скрининга. Клиничното значение на образуването на HACA при пациентите, лекувани с MabThera, не е ясно.

5.2Фармакокинетични свойства

Неходжкинов лимфом

При един популационен фармакокинетичен анализ при 298 пациенти с НХЛ, които са получавали еднократно или многократно инфузия с MabThera като монотерапия или в комбинация с CHOP терапия (приложените дози на MabThera са варирали от 100 дo 500 mg/m2), обичайните популационни изчисления на неспецифичния клирънс (CL1), специфичния клирънс (CL2), вероятно с приноса на В клетките или туморното натоварване, и обема на разпределение в централния компартимент (V1) показват съответно 0,14 l на ден, 0,59 l на ден и 2,7 l. Изчисленият медианен терминален елиминационен полуживот на MabThera е 22 дни (граница 6,1 до 52 дни). Изходният брой на CD19-позитивните клетки и размерът на измеримите туморни лезии допринасят за известна вариабилност на CL2 на MabThera при данните от 161 пациенти, получавали 375 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 4 седмици. Пациентите с по-висок брой на CD19-позитивни клетки или туморни лезии са имали по-голям CL2. След корекция за броя на CD19-позитивни клетки и размера на туморните лезии, обаче, CL2 остава голям компонент на интериндивидуална вариабилност. V1 варира според

площта на телесната повърхност (ПТП) и CHOP терапията. Тази вариабилност на V1 (27,1% и 19,0%), зависеща съответно от границите на ПТП (1,53 до 2,32 m2) и едновременно прилаганата CHOP терапия, е относително малка. Възрастта, полът и статусът на представяне по СЗО нямат ефект върху фармакокинетиката на MabThera. Този анализ показва, че коригирането на дозата на MabThera според някой от изследваните показатели не се очаква да доведе до значимо намаление на фармакокинетичната вариабилност.

MabThera, прилаган под формата на интравенозна инфузия в доза 375 mg/m2 през интервал от една седмица в продължение на 4 дози при 203 пациенти с НХЛ, които не са лекувани с MabThera дотогава, води до средна Cmax след четвъртата инфузия от 486 µg/ml (граница 77,5 до 996,6 µg/ml). Ритуксимаб се открива в серума на пациенти 3 – 6 месеца след края на последното лечение.

При приложението на MabThera в доза 375 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия през интервал от една седмица в продължение на 8 дози на 37 пациенти с НХЛ, средната Cmax се увеличава след всяка последваща инфузия, като варира от средно 243 µg/ml (гранцица 16 – 582 µg/ml) след първата инфузия до 550 µg/ml (граница 171 – 1177 µg/ml) след осмата инфузия.

Фармакокинетичният профил на MabThera при прилагане на 6 инфузии по 375 mg/m2 в комбинация с 6 цикъла на CHOP химиотерапия е подобен на този, наблюдаван при самостоятелно приложение на MabThera.

Хронична лимфоцитна левкемия

MabThera е прилаган като интравенозна инфузия в доза 375 mg/m2 при първия цикъл, увеличена на 500 mg/m2 за всеки цикъл в продължение на 5 дози в комбинация с флударабин и циклофосфамид при пациенти с ХЛЛ. Средната Cmax (N=15) е 408 µg/ml (граници 97 –

764 µg/ml) след петата инфузия с 500 mg/m2, а средният терминален полуживот е 32 дни (граници 14 – 62 дни).

Ревматоиден артрит

След две интравенозни инфузии на MabThera в доза 1000 mg, през две седмици, средният терминален полуживот е 20,8 дни (граница 8,58 до 35,9 дни), средният системен клирънс е 0,23 l дневно (граница 0,091 до 0,67 l дневно), а средният стационарен обем на разпределение е 4,6 l (граници 1,7 до 7,51 l). Популационният фармакокинетичен анализ на същите данни дава подобни средни стойности за системния клирънс и полуживота, 0.26 l дневно и 20,4 дни, съответно. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че ПТП и пола са най- значимите ковариати за обяснение на интериндивидуалната вариабилност на фармакокинетичните показатели. След коригиране по отношение на ПТП, мъжете са имали по-голям обем на разпределение и по-бърз клирънс отколкото жените. Половите разлики във фармакокинетиката не се считат клинично значими и не е необходимо коригиране на дозата. Няма фармакокинетични данни при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценявана след две интравенозни дози от 500 mg и 1000 mg на 1 и 15 ден в четири проучвания. Във всичките проучвания, фармакокинетиката на ритуксимаб е пропорционална на дозата за изследвания ограничен дозов диапазон. Средната Cmax на ритуксимаб в серума след първата инфузия варира от 157 до 171 g/ml при доза 2 x

500 mg и от 298 до 341 g/ml при доза 2 x 1000 mg. След втората инфузия средната Cmax варира от 183 до 198 g/ml при дозата 2 500 mg и от 355 до 404 g/ml при дозата 2 1000 mg.

Средният терминален елиминационен полуживот варира от 15 до 16 дни за групата с доза

2 x 500 mg и от 17 до 21 дни в групата с доза 2 1000 mg. Средната Cmax е 16 до 19% по-висока след втората инфузия в сравнение с първата инфузия при двете дози.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценявана след две интравенозни дози от 500 mg и 1000 mg след повторно лечение във втория курс. Средната Cmax на ритуксимаб в серума след

първата инфузия е от 170 до 175 g/ml при дозата от 2 x 500 mg и от 317 до 370 g/ml за дозата

от 2 x 1000 mg. Cmax след втората инфузия е 207 g/ml при дозата от 2 x 500 mg и варира от 377 до 386 g/ml при дозата от 2 x 1000 mg. Средният терминален елиминационен полуживот след втората инфузия, след втория курс, е 19 дни при дозата от 2 x 500 mg и варира от 21 до22 дни при дозата от 2 x 1000 mg. PK показатели на ритуксимаб са сравними в двата курса на лечение.

Фармакокинетичните (ФК) показатели при популация от пациенти, неадекватно отговарящи на анти-TNF след същата схема на прилагане (2 x 1000 mg, i.v., през 2 седмици), са подобни със средна максимална серумна концентрация от 369 mg/ml и среден терминален полуживот от 19,2 дни.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на данни от 97 пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, които са получавали четири дози от 375 mg/m2 MabThera веднъж седмично, изчисленият медианен терминален елиминационен полуживот е 23 дни (граници, 9 до 49 дни). Средният клирънс и обем на разпределение на ритуксимаб са съответно 0,313 l дневно (граници, 0,116 до 0,726 l дневно) и 4,50 l (граници 2,25 до 7,39 l). ФК показатели на ритуксимаб при тези пациенти са подобни на тези, които се наблюдават при пациенти с ревматоиден артрит.

5.3Предклинични данни за безопасност

Ритуксимаб е показал висока специфичност по отношение на CD20 антигена на В-клетките. Проучванията за токсичност при маймуни сynomolgus не са показали друг ефект освен очакваното фармакологично обусловено намаляване на броя на В-клетките в периферната кръв и лимфоидната тъкан.

Проведени са проучвания за токсичност за развитието при маймуни cynomolgus в дози до 100 mg/kg (третиране от 20-ти до 50-ти ден на бременността), които не са показали данни за

токсичност по отношение на фетуса, дължаща се на ритуксимаб. Наблюдавано е доза-зависимо, фармакологично обусловено намаление на В-клетките в лимфоидните органи на фетуса, което персистира постнатално и е съпроводено с намаление на нивата на IgG в засегнатите новородени животни. Броят на В-клетките се е върнал към нормата при тези животни до 6 месеца след раждането, като реакцията към имунизация не е компрометирана.

Стандартни тестове за мутагенност не са провеждани, тъй като тези тестове не са уместни при тази молекула. Не са провеждани продължителни проучвания върху животни за установяване на карциногенния потенциал на ритуксимаб.

Не са провеждани специфични проучвания за определяне на ефектите на ритуксимаб върху фертилитета. В проучванията за обща токсичност при дългоопашати макаци не са наблюдавани вредни ефекти върху репродуктивните органи при мъжките или женските.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев цитрат Полисорбат 80 Натриев хлорид Натриев хидроксид

Хлороводородна киселина Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Не са наблюдавани несъвместимости между MabThera и саковете от поливинил хлорид или полиетилен или инфузионната система.

6.3Срок на годност

Неотворен флакон 30 месеца

Разреден продукт

Приготвеният инфузионен разтвор на MabThera е физически и химически стабилен в продължение на 24 часа при 2°C – 8°C и след това 12 часа на стайна температура.

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употребата са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C – 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакони от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, съдържащи 100 mg ритуксимаб в 10 ml. Опаковки с 2 флакона.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

MabThera се доставя в стерилни, апирогенни флакони за еднократна употреба, без консерванти.

Асептично изтеглете необходимото количество MabThera и разредете до изчислена концентрация от 1 до 4 mg/ml ритуксимаб в инфузионния сак, съдържащ стерилен, апирогенен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 5% воден разтвор на D-Глюкоза. За размесване на разтвора внимателно обърнете сака, за да се избегне образуването на пяна. Трябва да се внимава, за да се запази стерилността на приготвените разтвори. Тъй като лекарственият продукт не съдържа никакви антимикробни консерванти или бактериостатични средства, трябва да се спазва асептична техника. Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на частици и промяна на цвета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/067/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 2 юни 1998 г. Дата на последно подновяване: 2 юни 2008 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

MabThera 500 mg концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml съдържа 10 mg ритуксимаб (rituximab).

Всеки флакон съдържа 500 mg ритуксимаб (rituximab).

Ритуксимаб е продукт на генното инженерство, химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG 1 константни участъци и последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци. Антитялото се получава от клетъчна суспензионна култура от бозайници (яйчник от китайски хамстер) и е пречистено с афинитетна хроматография и йонообменна техника, включително процедури за специфично вирусно инактивиране и отстраняване.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор.

Бистра, безцветна течност.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

MabThera е показан при възрастни за следните показания:

Неходжкинов лимфом (НХЛ)

MabThera е показан за лечение на нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом в

ІІІ-ІV стадий в комбинация с химиотерапия.

Поддържащата терапия с MabThera е показана за лечение на фоликуларен лимфом при пациенти, повлияващи се от индукционна терапия.

MabThera като монотерапия е показан за лечение на пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ- ІV стадий, които са резистентни на химиотерапия или са с втори или следващ рецидив след химиотерапия.

MabThera е показан за лечение на пациенти с CD20 позитивен дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапия.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

MabThera в комбинация с химиотерапия е показан за лечение на пациенти с нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ. Има само ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти, лекувани преди това с моноклонални антитела, включително

MabThera, или пациенти, рефрактерни на предшестващо лечение с MabThera плюс химиотерапия.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

Ревматоиден артрит

MabThera в комбинация с метотрексат е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, които не се повлияват достатъчно или имат непоносимост към други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ), включително един или повече видове терапия с инхибитор на тумор-некротизиращия фактор (TNF).

Доказано е, че MabThera намалява честотата на прогресия на ставното увреждане, измерено чрез рентгенография, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

MabThera, в комбинация с глюкокортикоиди, е показан за въвеждане в ремисия на възрастни пациенти с тежка активна грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Wegener) (ГПА) и микроскопски полиангиит (MПA).

4.2 Дозировка и начин на приложение

MabThera трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен медицински специалист и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).

Преди всяко приложение на MabThera трябва винаги да се прилага премедикация, състояща се от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.

При пациенти с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако MabThera не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди.

При пациенти с ревматоиден артрит, премедикацията с 100 mg метилпреднизолон интравенозно трябва да приключи 30 минути преди инфузиите с MabThera, за да се намали честотата и тежестта на реакциите, свързани с инфузията (IRRs).

При пациенти с грануломатоза с полиангиит (на Wegener) или микроскопски полиангиит се препоръчва приложение на метилпреднизолон интравенозно в продължение на 1 до 3 дни в доза 1000 mg дневно преди първата инфузия на MabThera (последната доза на метилпреднизолон може да се приложи в деня на първата инфузия на MabThera). Това трябва да се последва от перорално приложение на преднизон 1 mg/kg/дневно (не повече от

80 mg/дневно, като се намали възможно най-бързо въз основа на клиничните нужди) по време на и след лечението с MabThera.

Дозировка

Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да е сигурно, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение), която е предписана.

Неходжкинов лимфом

Фоликуларен неходжкинов лимфом

Комбинирана терапия

Препоръчителната доза на MabThera в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на нелекувани преди това пациенти или пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом е: 375 mg/m2 телесна повърхност за цикъл, до 8 цикъла.

MabThera трябва да се приложи на ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след интравенозно приложение на глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложимо.

Поддържаща терапия

Нелекуван фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera като поддържащо лечение при пациенти с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е: 375 mg/m2 телесна повърхност веднъж през 2 месеца (като се започне 2 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera, използван за поддържащо лечение при

пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, които са се повлияли от индукционно лечение, е: 375 mg/m2 телесна повърхност веднъж през 3 месеца (като се започне 3 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Монотерапия

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera монотерапия, използван като индукционно лечение при възрастни пациенти с фоликуларен лимфом стадий III-IV, които са резистентни на химиотерапия или са получили втори или последващ рецидив след химиотерапия, е: 375 mg/m2 телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици.

При повторно лечение с MabThera монотерапия на пациенти, които са се повлияли от предшестващото лечение с MabThera монотерапия за рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, препоръчителната доза е: 375 mg/m2 телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици (вж. точка 5.1).

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом

MabThera трябва да се прилага в комбинация с СНОР химиотерапия. Препоръчителната доза е 375 mg/m2 телесна повърхност, прилагана на ден 1-ви от всеки химиотерапевтичен цикъл в продължение на 8 цикъла след интравенозна инфузия на глюкокортикоидната съставка на СНОР. Безопасността и ефикасността на MabThera при комбинирано приложение с други химиотерапевтични схеми при дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом не е установена.

Коригиране на дозата по време на лечението

Не се препоръчва намаляване на дозата на MabThera. Когато MabThera се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилагат стандартните намаления на дозата за химиотерапевтичните лекарствени продукти.

Хронична лимфоцитна левкемия

При пациенти с ХЛЛ се препоръчва профилактика с адекватна хидратация и приложение на урикостатици, започваща 48 часа преди началото на терапията, за да се намали рискът от синдром на туморен лизис. При пациенти с ХЛЛ, при които броят на лимфоцитите е

> 25 x 109/l, се препоръчва приложение на преднизон/преднизолон 100 mg интравенозно малко преди инфузията с MabThera, за да се намали степента и тежестта на острите реакции към инфузията и/или синдрома на освобождаване на цитокини.

Препоръчителната доза MabThera в комбинация с химиотерапия при нелекувани преди това пациенти и при пациенти с рецидивиращо/рефрактерно заболяване е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена на ден 0 от първия цикъл на лечение, последвани от 500 mg/m2 телесна повърхност, приложени на ден 1-ви от всеки следващ цикъл в продължение на общо 6 цикъла. Химиотерапията трябва да се приложи след инфузията на MabThera.

Ревматоиден артрит

На пациентите, лекувани с MabThera, трябва да се даде сигнална карта за пациента при всяка инфузия.

Един курс с MabThera се състои от две интравенозни инфузии по 1000 mg. Препоръчителната доза на MabThera е 1000 mg за интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия с 1000 mg след две седмици.

Необходимостта от допълнителни курсове трябва да се оценява 24 седмици след предшестващия курс. Повторното лечение трябва да се приложи, ако има остатъчна активност на болестта. В противен случай повторното лечение трябва да се забави до възвръщане на активността на заболяването.

Наличните данни показват, че клиничният отговор обикновено се постига в рамките на 16– 24 седмици от първоначалния курс на лечение. Продължаването на терапията трябва

внимателно да се обмисли отново при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза през този период от време.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

На пациентите, лекувани с MabThera, трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия.

Препоръчителната доза на MabThera при терапия за въвеждане в ремисия на грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици (общо четири инфузии).

Препоръчва се профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci pneumonia - PCP) при пациенти с грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит по време на и след лечение с MabThera, както е подходящо.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на MabThera при деца на възраст под 18 години не е установена. Липсват данни.

Старческа възраст

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (възраст >65 години).

Начин на приложение

Приготвеният разтвор на MabThera трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия през отделна система за интравенозно вливане. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.

Пациентите трябва да се проследяват внимателно за поява на синдром на освобождаване на цитокини (вж. точка 4.4). При пациенти, при които се появят данни за тежки реакции, особено тежка диспнея, бронхоспазъм или хипоксия, инфузията трябва незабавно да се преустанови. След това пациентите с неходжкинов лимфом трябва да се изследват за данни за синдром на туморен лизис, включително със съответни лабораторни изследвания, както и за белодробен инфилтрат, с рентгенография на гръдния кош. При всички пациенти, инфузията не трябва да се възобновява до пълното отзвучаване на всички симптоми и нормализиране на лабораторните резултати и рентгенографската находка в белите дробове. Едва тогава инфузията може да бъде подновена, първоначално със скорост не по-висока от половината на предхождащата. Ако същите тежки нежелани реакции се появят за втори път, трябва внимателно да се помисли за прекратяване на лечението при всеки случай поотделно.

Леките или умерено изразени реакции, свързани с инфузията (IRR) (точка 4.8), обикновено се преодоляват при намаляване скоростта на инфузията. Скоростта на инфузията може да се увеличи при подобрение на симптомите.

Първа инфузия

Препоръчителната начална скорост на инфузия е 50 mg на час; след първите 30 минути тя може да бъде повишавана с по 50 mg на час на всеки 30 минути, максимално до 400 mg на час.

Следващи инфузии

Всички показания

Следващите дози на MabThera могат да бъдат вливани с начална скорост 100 mg на час и увеличавани с по 100 mg на час през интервали от 30 минути, максимално до 400 mg на час.

Само ревматоиден артрит

Алтернативна, последваща, по-бърза схема на инфузия

Ако пациентите не получат сериозна реакция, свързана с инфузията при първата или следващите инфузии на доза MabThera 1000 mg, приложени по стандартната схема на инфузия, за втората и следващите инфузии може да се приложи по-бърза инфузия, като се използва същата концентрация, както при другите инфузии (4 mg/ml в 250 ml обем). Започва се със скорост 250 mg на час за първите 30 мин и след това 600 mg на час за следващите 90 мин.. Ако по-бързата инфузия се понася добре, тази схема на инфузия може да се използва при прилагането на следващите инфузии.

При пациенти, които имат клинично значимо сърдечно-съдово заболяване, включително аритмии, или сериозни реакции, свързани с инфузията към предишна биологична терапия или към ритуксимаб, не трябва да се прилага по-бързата инфузия.

4.3 Противопоказания

Противопоказания за употреба при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Свръхчувствителност към активното вещество или към миши протеини, или към някое от другите помощни вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние

Противопоказания за употреба при ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Свръхчувствителност към активното вещество или към миши протеини, или към някое от другите помощни вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние

Тежка сърдечна недостатъчност (Нюйоркска асоциация за сърдечни заболявания, клас IV) или тежко неконтролирано сърдечно заболяване (вж. точка 4.4 относно други сърдечно- съдови заболявания).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да се отбележат ясно (или да се обявят) в картона на пациента.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

На всички пациенти, лекувани с MabThera за ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит трябва да се дава сигнална карта за пациента при всяка инфузия (виж края на Приложение IIIA – Означения върху опаковката). Сигналната карта за пациента съдържа важна информация за пациентите относно евентуално увеличения риск от инфекции, включително прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).

Има съобщения за много редки случаи на ПМЛ с фатакен изход след употреба на MabThera. Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, указващи наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по- нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Специалистът трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени, дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми указват вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания.

Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи.

Лекарят трябва да бъде изключително внимателен за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал.

Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на MabThera трябва окончателно да се преустанови.

Наблюдавани са последващо възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ, стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с MabThera може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Реакции, свързани с инфузията

Лечението с MabThera се свързва с реакции, свързани с инфузията, които може да са свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от острите реакции на свръхчувствителност.

Тази съвкупност от реакции, която включва синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен лизис и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, е описана по-долу. Те не са конкретно свързани с начина на приложение на MabThera и може да се наблюдават и при двете лекарствени форми.

Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с фатален изход по време на постмаркетинговата употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение. с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия на MabThera. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен лизис и признаци на синдром на туморен лизис в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8).

Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към фебрилитет, студени тръпки, ригор, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен лизис като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишаване на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да бъде асоцииран с остра дихателна недостатъчност и летален изход. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициален инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенографско изследване на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно. При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се преустанови (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение в клиничната симптоматика може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани докато синдромът на туморен лизис и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаци и симптоми, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.

Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥25 х 109/l) циркулиращи злокачествени клетки, като пациентите с ХЛЛ, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно проследявани при първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още >25 x 109/l.

Свързаните с инфузията различни видове нежелани реакции, се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с MabThera (включително синдром на освобождаване на цитокини съпроводен с хипотония и бронхоспазъм при 10% от пациентите), вж. точка 4.8. Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с MabThera и прилагане на антипиретични и антихистаминови лекарства, понякога кислород, интравенозно физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда - глюкокортикоиди. За тежките реакции, моля, направете справка по-горе относно синдром на освобождаване на цитокини.

Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на

цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на MabThera трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксията може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.

Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно трептене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.

Тъй като при приложение на MabThera може да се развие хипотония, трябва да се има предвид 12 часа преди инфузията на MabThera да се спре прилагането на антихипертензивни лекарства.

Сърдечни нарушения

При пациенти, лекувани с MabThera, се наблюдават ангина пекторис, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това, пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва внимателно да се проследяват.

Хематологична токсичност

Независимо че MabThera при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилните гранулоцити < 1,5 х 109/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 109/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. MabThera е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костно-мозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костно-мозъчна функция, без да индуцира миелотоксичност.

По време на лечението с MabThera е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.

Инфекции

По време на лечението с MabThera може да възникнат сериозни инфекции, включително с фатален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3).

Лекарите трябва да бъдат предпазливи, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции (вж. точка 4.8).

Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит В при лица, получаващи MabThera, включително на фулминантен хепатит с фатален изход. Повечето от тези индивиди са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. Ограничената информация от едно проучване при пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ показва, че лечението с MabThera може да влоши също изхода от първични инфекции с хепатит В. При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с MabThera. Kaто минимум това трябва да включва HBsAg – статус и HBcAb – статус. Те могат да се допълнят с други подходящи мaркери според местните указания. Пациентите с активен хепатит В не трябва да бъдат лекувани с MabThera. Пациентите с положителни серологични изследвания за хепатит В (или HBsAg или HBcAb) трябва да се консултират със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението и трябва да се проследяват и лекуват като се спазват местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит В.

По време на постмаркетинговата употреба на MabThera при НХЛ и ХЛЛ има съобщения за много редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.8). Повечето от пациентите са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Имунизации

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е изследвана при пациенти с НХЛ и ХЛЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини. Степента на повлияване към убитите ваксини, обаче, може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване пациентите с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали монотерапия с MabThera, са имали по-ниска степен на повлияване към ваксинация с тетанус антиген в сравнение със здрави нелекувани контроли (16% спрямо 81%) и Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) неоантиген (4% спрямо 76%, когато са оценявани за > двукратно увеличение на титъра на антителата). Като се има предвид подобието на двете заболявания, може да се приеме, че при пациенти с ХЛЛ резултатите ща бъдат подобни, но това не е изследвано в клинични изпитвания.

Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола, варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с MabThera.

Кожни реакции

Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.

Ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Популации с ревматоиден артрит, които не са лекувани с метотрексат (MTX)

Употребата на MabThera не се препоръчва при пациенти, които не са лекувани с MTX, тъй като не е установено благоприятно съотношение полза-риск.

Реакции, свързани с инфузията

Приложението на MabThera се асоциира с реакции, свързани с инфузията (IRRs), които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Преди всяка инфузия на MabThera винаги трябва да се прилага премедикация, включваща аналгетик/антипиретик и антихистамин. При ревматоиден артрит, преди всяка инфузия на MabThera трябва също да бъде приложена премедикация с глюкокортикоиди, за да се намали честотата и тежестта на IRRs (вж. точка 4.2 и точка 4.8).

При пациенти с ревматоиден артрит при постмаркетинговото приложение са съобщени тежки IRRs с фатален изход. При ревматоиден артрит, повечето събития, свързани с инфузията, съобщавани по време на клиничните изпитвания, са леки до умерени по тежест. Най-честите симптоми са алергични реакции, напр. главоболие, сърбеж, дразнене на гърлото, зачервяване на кожата, обрив, уртикария, хипертония и пирексия. Обикновено, процентът пациенти, получили реакция към инфузията, е по-висок след първата инфузия отколкото след втората инфузия във всеки курс на лечение. Честотата на IRR намалява при последващите курсове (вж. точка 4.8). Съобщените реакции обикновено са обратими при намаляване на скоростта или при прекъсване на инфузията на MabThera и след прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, разтвор на натриев хлорид интравенозно или бронходилататори и глюкокортикоиди при необходимост. Пациентите с предшестващи сърдечни състояния и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, трябва да се проследяват внимателно. В зависимост от тежестта на IRR и необходимите интервенции, приложението на MabThera трябва да се преустанови временно или постоянно. В повечето случаи инфузията може да се възобнови при намаление на скоростта с 50% (напр. от 100 mg на час до 50 mg на час), когато симптомите са отзвучали напълно.

По време на приложение на MabThera трябва да се разполага с лекарствени продукти за лечение на реакциите на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди.

Няма данни за безопасността на MabThera при пациенти с умерено тежка сърдечна недостатъчност (клас III по NYHA) или тежко, неконтролирано сърдечносъдово заболяване. При пациенти, лекувани с MabThera, е наблюдавана проява на предшестващи исхемични сърдечни състояния, станали симптоматични, като ангина пекторис, както и предсърдно трептене и мъждене. Поради това, при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, преди лечение с MabThera, трябва да се прецени рискът от сърдечносъдови усложнения, дължащи се на реакция към инфузията, като пациентите се проследяват внимателно по време на приложението. Тъй като по време на инфузия с MabThera може да възникне хипотония, трябва да се има предвид спиране на антихипертензивното лечение 12 часа преди инфузията с MabThera.

IRRs при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит са подобни на тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит в клиничните изпитвания (вж. точка

4.8).

Сърдечни нарушения

При пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани стенокардия, сърдечни аритмии, напр. предсърдно трептене и мъждене, сърдечна недостатъчност и/или миокарден инфаркт. Поради това, пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване трябва да се проследяват внимателно (вж. “Реакции, свързани с инфузията” по-горе).

Инфекции

Въз основа на механизма на действие на MabThera и като се знае, че В-клетките играят важна роля в поддържането на нормален имунен отговор, пациентите може да са изложени на повишен риск от инфекция след лечение с MabThera (вж. точка 5.1). По време на лечение с MabThera може да се появят сериозни инфекции, включително с фатален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3) или при силно имунокомпрометирани пациенти (напр. когато нивата на CD4 или CD8 са много ниски). Лекарите трябва внимателно да преценяват употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозна инфекция, напр. хипогамаглобулинемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се определят нивата на имуноглобулините, преди да се започне лечение с MabThera.

Пациентите, съобщаващи за признаци и симптоми на инфекция след лечение с MabThera, трябва веднага да се преглеждат и да се лекуват подходящо. Преди да се приложи последващ курс на лечение с MabThera, пациентите трябва да се оценяват повторно за наличие на потенциален риск от инфекции.

Има съобщения за много редки случаи на фатална прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) след употреба на MabThera за лечение на ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, включително системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит.

Инфекции с хепатит B

Има съобщения за случаи на реактивиране на хепатит B, включително такива с фатален изход, при пациенти с ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, получаващи MabThera.

При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с MabThera. Kaто минимум това трябва да включва HBsAg – статус и HBcAb – статус. Те могат да се допълнят с други подходящи маркери според местните указания. Пациентите с активен хепатит В не трябва да бъдат лекувани с MabThera. Пациентите

с положителни серологични изследвания за хепатит В (или HBsAg или HBcAg) трябва да се консултират със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението и трябва да се проследяват и лекуват като се спазват местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит В.

Късна неутропения

Броят на неутрофилите в кръвта трябва да се измерва преди всеки курс на лечение с MabThera, редовно до 6 месеца след прекъсване на лечението и при поява на признаци или симптоми на инфекция (вж. точка 4.8).

Кожни реакции

Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.

Имунизация

Лекарите трябва да се осведомяват за ваксинационния статус на пациента и да следват съвременните указания за имунизиране преди лечение с MabThera. Ваксинацията трябва да завърши най-малко 4 седмици преди първото приложение на MabThera.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е изследвана. Поради това, ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва по време на терапия с MabThera или докато периферните В клетки са намалени.

Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини. Степента на повлияване към убитите ваксини, обаче, може да бъде намалена. В едно рандомизирано изпитване, пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с MabThera и метотрексат, са имали сравнима степен на повлияване към тетанус антиген (39% спрямо 42%), понижен отговор към пневмококова полизахаридна ваксина (43% спрямо 82% към най-малко 2 серотипа пневмококови антитела) и към KLH неоантиген (47% спрямо 93%), когато са прилагани 6 месеца след MabThera в сравнение с пациенти, получаващи само метотрексат. Ако се налага ваксиниране с убита ваксина по време на лечение с MabThera, то трябва да завърши най-малко 4 седмици преди началото на новия курс с MabThera.

Целият опит с многократно лечение с MabThera при ревматоиден артрит в продължение на една година показва, че процентът пациенти с положителни титри на антитела срещу S. pneumoniae, грип, заушка, рубеола, варицела и тетанусов токсикоид обикновно е бил подобен на изходния процент.

Едновременна/последователна употреба на други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) при ревматоиден артрит

Едновременната употреба на MabThera и антиревматични лечения, освен предвидените в показанието и дозировката за ревматоиден артрит, не се препоръчва.

Има ограничени данни от клиничните изпитвания за пълна оценка на безопасността от последваща употреба на други БМАРЛ (включително инхибитори на TNF и други биологични средства) след лечение с MabThera (вж. точка 4.5). Наличните данни показват, че честотата на клинично значими инфекции е непроменена, когато се прилагат такива видове лечение при пациенти, лекувани преди това с MabThera, но пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани за признаци на инфекция, ако биологични средства и/или БМАРЛ се използват след терапия с MabTherа.

Злокачествени заболявания

Имуномодулиращите лекарства може да увеличат риска от злокачествено заболяване. Въз основа на ограничения опит с MabThera при пациенти с ревматоиден артрит (вж. точка 4.8),

настоящите данни не изглежда да показват повишен риск от злокачествено заболяване. Засега обаче не може да се изключи възможен риск от развитие на солидни тумори.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Досега има ограничени данни за вероятните лекарствени взаимодействия на MabThera.

При пациенти с ХЛЛ едновременното приложение на MabThera изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това, няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на MabThera.

Едновременното приложение с метотрексат няма ефект върху фармакокинетиката на MabThera при пациенти с ревматоиден артрит.

Пациенти с титър на човешки анти-миши антитела или човешки анти-химерни антитела (HAMA/HACA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.

При пациенти с ревматоиден артрит, 283 пациенти са получили последваща терапия с биологично БМАРЛ след MabThera. При тези пациенти, честотата на клинично значима инфекция по време на лечение с MabThera е била 6,01 на 100 пациентогодини в сравнение с 4,97 на 100 пациентогодини след лечение с биологично БМАРЛ.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с намален брой В клетки, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за

контрацепция по време на лечението и в продължение на 12 месеца след лечението с MabThera.

Бременност

Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера.

Нивата на В-клетките при новородени, след експозиция на MabThera при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на MabThera по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3). Поради тези причини MabThera не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск.

Кърмене

Не е известно дали ритуксимаб се екскретира с кърмата при човека. Независимо от това, тъй като майчините IgG се екскретират в кърмата и ритуксимаб се открива в млякото на маймуни с лактация, жените не трябва да кърмят докато се лекуват с MabThera и в продължение на

12 месеца след лечение с MabThera.

Фертилитет

Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб върху репродуктивните органи.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на MabThera върху способността за шофиране и работа с машини, независимо че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента предполагат, че MabThera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Опит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на MabThera при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с монотерапия с MabThera (като въвеждащо лечение или като поддържащо лечение след въвеждащо лечение) или в комбинация с химиотерапия.

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти, получаващи MabThera, са IRRs, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1% след осем дози MabThera.

Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително 30-55% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.

Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани лекарствени реакции са:

IRRs (включително синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен лизис), вижте точка 4.4.

Инфекции, вижте точка 4.4.

Сърдечносъдови събития, вижте точка 4.4.

Другите съобщени сериозни НЛР включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.)

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на НЛР, съобщени при приложение на MabThera самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 1. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежелани реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Според честотата се определят като много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1000 до < 1/100), редки ( 1/10000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

НЛР, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение и за които честотата не може да бъде определена, са изброени като такива „с неизвестна честота”.

Таблица 1 НЛР, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти със заболяване НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с MabThera или в комбинация с химиотерапия

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Бактериални

Сепсис,

 

Сериозна

ПМЛ

 

инфестации

инфекции,

+пневмония,

 

вирусна

 

 

 

вирусни

+фебрилна

 

инфекция2

 

 

 

инфекции,

инфекция,

 

Pneumocystis

 

 

 

+бронхит

+херпес зостер,

 

jirovecii

 

 

 

 

+инфекция на

 

 

 

 

 

 

дихателните

 

 

 

 

 

 

пътища,

 

 

 

 

 

 

микотични

 

 

 

 

 

 

инфекции,

 

 

 

 

 

 

инфекции с

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

етиология,

 

 

 

 

 

 

+остър бронхит,

 

 

 

 

 

 

+синузит,

 

 

 

 

 

 

хепатит B1

 

 

 

 

Нарушения на

Неутропения,

Анемия,

Нарушения

 

Преходно

Късна

кръвта и

левкопения,

+панцитопения,

на

 

повишение на

неутропения3

лимфната

+фебрилна

+гранулоцитопе

коагулацията,

 

серумните

 

система

неутропения,

ния

апластична

 

нива на IgM3

 

 

+тромбоцитоп

 

анемия,

 

 

 

 

ения

 

хемолитична

 

 

 

 

 

 

анемия,

 

 

 

 

 

 

лимфаденопа

 

 

 

 

 

 

тия

 

 

 

Нарушения на

Реакции,

Свръхчувствите

 

Анафилаксия

Синдром на

Свързана с

имунната

свързани с

лност

 

 

туморен

инфузията,

система

инфузията4,

 

 

 

лизис,

остра обратима

 

ангиоедем

 

 

 

синдром на

тромбоцитопен

 

 

 

 

 

освобождаван

ия4

 

 

 

 

 

е на

 

 

 

 

 

 

цитокини4,

 

 

 

 

 

 

серумна

 

 

 

 

 

 

болест

 

Нарушения на

 

Хипергликемия,

 

 

 

 

метаболизма и

 

намаление на

 

 

 

 

храненето

 

теглото,

 

 

 

 

 

 

периферен оток,

 

 

 

 

 

 

оток на лицето,

 

 

 

 

 

 

увеличение на

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

хипокалциемия

 

 

 

 

Психични

 

 

Депресия,

 

 

 

нарушения

 

 

нервност

 

 

 

Нарушения на

 

Парестезия,

Дизгеузия

 

Периферна

Краниална

нервната

 

хипоестезия,

 

 

невропатия,

невропатия,

система

 

ажитация,

 

 

парализа на

загуба на друга

 

 

безсъние,

 

 

лицевия

сетивност5

 

 

вазодилатация,

 

 

нерв5

 

 

 

замайване,

 

 

 

 

 

 

тревожност

 

 

 

 

Нарушения на

 

Нарушения на

 

 

Тежко

 

очите

 

сълзоотделянет

 

 

увреждане на

 

 

 

о, конюнктивит

 

 

зрението5

 

Нарушения на

 

Шум в ушите,

 

 

 

Загуба на слуха5

ухото и

 

болка в ушите

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

+Миокарден

+Левокамерна

Тежки

Сърдечна

 

нарушения

 

инфаркт4 и 6,

недостатъчно

сърдечни

недостатъч

 

 

 

аритмия,

ст,

нарушения 4 и

ност4 и 6

 

 

 

+предсърдно

+надкамерна

 

 

 

 

мъждене,

тахикардия,

 

 

 

 

 

тахикардия,

+камерна

 

 

 

 

 

+сърдечно

тахикардия,

 

 

 

 

 

нарушение

+стенокардия,

 

 

 

 

 

 

+миокардна

 

 

 

 

 

 

исхемия,

 

 

 

 

 

 

брадикардия

 

 

 

Съдови

 

Хипертония,

 

 

Васкулит

 

нарушения

 

ортостатична

 

 

(предимно

 

 

 

хипотония,

 

 

кожен),

 

 

 

хипотония

 

 

левкоцитокла

 

 

 

 

 

 

стичен

 

 

 

 

 

 

васкулит

 

Респираторни,

 

Бронхоспазъм4,

Астма,

Интерстициа

Дихателна

Белодробни

гръдни и

 

респираторно

облитериращ

лна

недостатъч

инфилтрати

медиастинални

 

заболяване,

бронхиолит,

белодробна

ност4

 

нарушения

 

болка в гърдите,

белодробно

болест7

 

 

 

 

диспнея,

нарушение,

 

 

 

 

 

засилена

хипоксия

 

 

 

 

 

кашлица, ринит

 

 

 

 

Стомашно-

Гадене

Повръщане,

Раздуване на

 

Перфорация

 

чревни

 

диария, коремна

корема

 

на стомашно-

 

нарушения

 

болка,

 

 

чревния

 

 

 

дисфагия,

 

 

тракт7

 

 

 

стоматит, запек,

 

 

 

 

 

 

диспепсия,

 

 

 

 

 

 

анорексия,

 

 

 

 

 

 

дразнене в

 

 

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Нарушения на

Сърбеж,

Уртикария,

 

 

Тежки

 

кожата и

обрив,

изпотяване,

 

 

булозни

 

подкожната

+алопеция

нощно

 

 

кожни

 

тъкан

 

изпотяване,

 

 

реакции,

 

 

 

+нарушение на

 

 

синдром на

 

 

 

кожата

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

токсична

 

 

 

 

 

 

епидермална

 

 

 

 

 

 

некролиза

 

 

 

 

 

 

(синдром на

 

 

 

 

 

 

Leyll)7

 

Нарушения на

 

Хипертонус,

 

 

 

 

мускулно-

 

миалгия,

 

 

 

 

скелетната

 

артралгия,

 

 

 

 

система,

 

болка в гърба,

 

 

 

 

съединителната

 

болка в шията,

 

 

 

 

тъкан и костни

 

болка

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

Бъбречна

 

бъбреците и

 

 

 

 

недостатъч

 

пикочните

 

 

 

 

ност4

 

пътища

 

 

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Общи

Фебрилитет,

Туморна болка,

Болка на

 

 

 

нарушения и

студени

зачервяване на

мястото на

 

 

 

ефекти на

тръпки,

кожата,

инфузия

 

 

 

мястото на

астения,

неразположение

 

 

 

 

приложение

главоболие

, простуден

 

 

 

 

 

 

синдром,

 

 

 

 

 

 

+умора,

 

 

 

 

 

 

+треперене,

 

 

 

 

 

 

+мултиорганна

 

 

 

 

 

 

недостатъчност4

 

 

 

 

Изследвания

Понижени

 

 

 

 

 

 

нива на IgG

 

 

 

 

 

За всеки термин, честотата се основава на реакции от всички степени (от леки до тежки), с изключение на термините, отбелязани с "+", при които честотата се основава само на тежките реакции (≥ от степен 3 по критериите за обща токсичност на NCI). Съобщава се само най-високата честота, наблюдавана в изпитванията.

1 включва реактивиране и първични инфекции; честотата се основава на схема на лечение R-FC при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.

2 вижте и раздел „Инфекции” по-долу.

3 вижте и раздел „Хематологични нежелани реакции” по-долу.

4 вижте и раздел „Реакции, свързани с инфузията” по-долу. Рядко се съобщават случаи с фатален изход.

5 признаци и симптоми на краниална невропатия. Възникват по различно време до няколко месеца след приключване на терапията с MabThera.

6 наблюдавани главно при пациенти с предшестващи сърдечни състояния и/или кардиотоксична химиотерапия и са свързани предимно с IRRs.

7 включва случаи с фатален изход.

Следните термини се съобщават като нежелани събития по време на клиничните изпитвания, но са съобщавани с подобна или по-ниска честота в рамената с MabThera в сравнение с контролните рамена: хематотоксичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорно нарушение, пирексия.

Признаци и симптоми, предполагащи IRR, се съобщават при над 50% от пациентите при клиничните изпитвания, като се наблюдават предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа. Тези симптоми включват главно: фебрилитет, студени тръпки и ригор. Други симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром на туморен лизис. Тежки IRRs (като бронхоспазъм, хипотония), възникват при до 12% от случаите. Други реакции, съобщавани в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения. Обостряне на предхождащи сърдечни заболявания като ангина пекторис или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни нарушения (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен лизис, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по-рядко или са с неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е <1% при пациентите към осмия цикъл на лечение с MabThera или съдържащо MabThera.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

MabThera предизвиква изчерпване на В-клетките при около 70 -80% от пациентите, но се свързва с намаляване на серумните имуноглобулини само при малък брой пациенти.

Локализирани кандидозни инфекции, както и херпес зостер, се съобщават с по-висока честота в рамото на лечение, включващо MabThera, при рандомизирани проучвания. Тежки инфекции се съобщават при около 4% от пациентите, лекувани самостоятелно с MabThera. По-висока обща честота на инфекции, включително инфекции степен 3 или 4, е наблюдавана по време на

поддържащо лечение с MabThera до 2 години, в сравнение с групата на наблюдение. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, които се съобщават по време на 2- годишния период на лечение. Освен това, по време на лечение с MabThera се съобщават и други сериозни вирусни инфекции - нововъзникнали, повторно активирани или обострени, някои от които фатални. Повечето от пациентите са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пример за тези сериозни вирусни инфекции са инфекциите, причинени от херпесните вируси

(Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus и Herpes Simplex Virus), JC вирус (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)) и вируса на хепатит C. По време на клиничните изпитвания се съобщават също случаи на фатална ПМЛ след прогресия на заболяването и повторно лечение. Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит B, повечето от които при пациенти, получаващи MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия. При пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, честотата на инфекция с хепатит В степен 3/4 (реактивиране и първична инфекция) е 2% при R-FC спрямо 0% FC. Наблюдавана е прогресия на сарком на Kaposi при пациенти с предшестващ сарком на Kaposi с експозиция на MabThera. Тези случаи са възникнали при неодобрени показания и повечето от пациентите са били HIV положителни.

Хематологични нежелани реакции

При клинични изпитвания с монотерапия с MabThera в продължение на 4 седмици при малка част от пациентите са наблюдавани хематологични отклонения, които обикновено са били леки

иобратими. Съобщава се за тежка неутропения (степен 3/4) при 4,2%, анемия при 1,1% и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на поддържащата терапия с MabThera в продължение на до 2 години, левкопения (5% спрямо 2%, степен 3/4) и неутропения (10% спрямо 4%, степен 3/4) се съобщават с по-висока честота в сравнение с рамото на наблюдение. Честотата на тромбоцитопенията е била ниска (<1%, степен 3/4) и не са наблюдавани разлики между рамената на лечение. В хода на лечението при проучвания с MabThera в комбинация с химиотерапия, левкопения степен 3/4 (R-CHOP 88% спрямо CHOP 79%, R-FC 23% спрямо FC 12%), неутропения (R-CVP 24% спрямо CVP 14%; R-CHOP 97% спрямо CHOP 88%, R-FC 30%

спрямо FC 19% при нелекувана преди това ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% спрямо FC 1% при нелекувана преди това ХЛЛ) обикновено се съобщават с по-висока честота, отколкото само при химиотерапия. По-високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с MabThera и химиотерапия, обаче, не е свързана с по-висока честота на инфекции и инфестации в сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия. Проучвания при нелекувана преди това и

рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са установили, че в 25% от пациентите, лекувани с R-FC неутропенията е била продължителна (определена като неутрофилен брой под 1х109/l между 24

и42 ден след последната доза) или е възниквала с късно начало (определена като неутрофилен брой под 1х109/l след 42 ден след последната доза при пациенти без предшестваща продължителна неутропения или които са се възстановили преди 42 ден) след лечение с MabThera плюс FC. Не се съобщават разлики в честотата на анемия. Има съобщения за случаи на късна неутропения, възникнала след повече от четири седмици след последната инфузия на MabThera. В проучването при лечение от първа линия на ХЛЛ, пациентите в стадий С по Binet са получили повече нежелани събития в рамото с R-FC, в сравнение с рамото с FC (R-FC 83% спрямо FC 71%). В проучването с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ се съобщава за тромбоцитопения степен 3/4 при 11% от пациентите в групата с R-FC в сравнение с 9% от пациентите в групата с FC.

При проучванията с MabThera при пациенти с макроглобулинемия на Waldenstrom е наблюдавано преходно увеличение на серумните нива на IgM след началото на лечението, което може да е свързано с хипервискозитет и свързани с него симптоми. Преходното увеличение на IgM обикновено се връща поне към изходното ниво до 4 месеца.

Сърдечносъдови нежелани реакции

Сърдечносъдови реакции по време на клиничните изпитвания с монотерапия с MabThera се съобщават при 18,8% от пациентите, като най-често съобщаваните събития са хипотония и хипертония. Съобщават се случаи на аритмия степен 3 или 4 (включително камерна и надкамерна тахикардия) и ангина пекторис по време на инфузията. По време на поддържащата

терапия, честотата на сърдечни нарушения степен 3/4 е сравнима при пациентите, лекувани с MabThera, и пациентите на наблюдение. Сърдечните събития се съобщават като сериозни нежелани събития (включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3% от пациентите, лекувани с MabThera, в сравнение

сдо <1% от пациентите на наблюдение. При проучванията, оценяващи MabThera в комбинация

схимиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аримии, като тахикардия и предсърдно мъждене/трептене, е по-висока в R-CHOP групата (14 пациенти, 6,9%) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1,5%). Всички тези аритмии са възникнали или във връзка с инфузията на MabThera, или са били свързани с предразполагащи състояния като фебрилитет, инфекция, остър миокарден инфаркт или предшестващо респираторно или сърдечносъдово заболяване. Не е наблюдавана разлика между групата с R-CHOP и с CHOP по отношение на честотата на други сърдечни събития степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на исхемична болест на сърцето. При ХЛЛ общата честота на сърдечните нарушения от степен 3 или 4 е била ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 3% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (4% R-FC, 4% FC).

Дихателна система

Има съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест, някои от които завършили фатално.

Неврологични нарушения

По време на периода на лечение (фаза на индукционно лечение, състояща се от R-CHOP за най- много осем цикъла), четирима пациенти (2%), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечносъдови рискови фактори, са получили тромбоемболични мозъчно-съдови инциденти по време на първия цикъл на лечение. Не е имало разлика между групите на лечение по отношение на честотата на другите тромбоемболични събития. Напротив, трима пациенти (1,5%) в групата с CHOP са получили мозъчно-съдови събития, като всички са възникнали в периода на проследяване. При ХЛЛ общата честота на нарушенията на нервната система от степен 3 или 4 е била ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 4% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (3% R-FC, 3% FC).

Съобщават се случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Поставянето на диагноза PRES/RPLS изисква потвърждение с образна диагностика на мозъка. При съобщените случаи са съществували известни рискови фактори за PRES/RPLS, включително съпътстващи заболявания на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.

Стомашно-чревни нарушения

Перфорация на стомашно-чревния тракт, в някои случаи водеща до смърт, е наблюдавана при пациенти, получаващи MabThera при лечение на неходжкинов лимфом. В повечето от тези случаи MabThera е прилаган с химиотерапия.

Нива на IgG

При клиничните изпитвания, оценяващи поддържащото лечение с MabThera при рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, медианата на нивата на IgG е била под долната граница на нормата (ДГН) (<7 g/l) след въвеждащо лечение, както в групата на наблюдение, така и в групата на MabThera. В групата на наблюдение медианата на нивата на IgG след това се е повишила над ДГН, но е останала непроменена в групата на MabThera. Процентът на пациентите с нива на IgG под ДГН е бил около 60% в групата на MabThera през 2-годишния период на лечение, докато в групата на наблюдение е намалял (36% след 2 години).

При педиатрични пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани малък брой спонтанни и описани в литературата случаи, на хипогамаглобулинемия, някои от които тежки или

изискващи дълготрайна заместителна терапия с имуноглобулин. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход.

Субпопулации пациенти - монотерапия с MabThera

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Честотата на НЛР от всякаква степен и НЛР степен 3/4 е подобна при пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти (<65 години).

Масивно заболяване Наблюдавана е по-висока честота на НЛР степен 3/4 при пациенти с масивно заболяване

отколкото при пациенти без масивно заболяване (25,6% спрямо 15,4%). Честотата на НЛР от всякаква степен е подобна в тези две групи.

Повторно лечение Процентът на пациентите, съобщаващи НЛР по време на повторни курсове на лечение с

MabThera, е подобен на процента пациенти, съобщаващи НЛР при първоначалната експозиция (за всички степени и НЛР със степен 3/4).

Субпопулации пациенти – комбинирана терапия с MabThera

Пациенти в старческа възраст ( 65 години)

Честотата на нежелани събития от страна на кръвта и лимфната система степен 3/4 е по-висока при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти (<65 години) с нелекувана преди това или рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.

Опит с ревматоиден артрит

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на MabThera при ревматоиден артрит се основава на данни от пациентите от клиничните изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Профилът на безопасност на MabThera при пациенти с тежък ревматоиден артрит (РА) е обобщен в разделите по-долу. По време на клиничните изпитвания повече от 3 100 пациенти са получили най-малко един курс на лечение и са проследени в продължение на период от 6 месеца до над 5 години; приблизително 2 400 пациенти са получили два или повече курса на лечение, като над 1000 са преминали 5 или повече курса. Информацията за безопасност, събрана по време на постмаркетинговия опит, отразява очаквания профил на нежелани реакции, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с MabThera (вж. точка 4.4).

Пациентите са получили 2 x 1000 mg MabThera, разделени от интервал от две седмици, добавен към метотрексат (10-25 mg седмично). Инфузиите с MabThera са прилагани след интравенозна инфузия на 100 mg метилпреднизолон; пациентите са получавали също и преднизон перорално в продължение на 15 дни.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени в Таблица 2. По честота са определени като много чести

(≥1/10), чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), и много редки (<1/10000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Най-честите нежелани реакции, за които се счита, че са свързани с приемането на MabThera, са IRRs. Общата честота на IRRs по време на клиничните изпитвания е 23% при първата

инфузия, като намалява при последващите инфузии. Сериозните IRRs са нечести (при 0,5% от пациентите) и са наблюдавани предимно по време на началния курс. Освен нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания на MabThera при пациенти с РА, по време на постмаркетинговия период се съобщава за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4) и реакция, подобна на серумна болест.

Таблица 2 Обобщение на нежеланите лекарствени реакции, съобщени по време на клиничните изпитвания или на постмаркетинговото наблюдение, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи

MabThera

Системо-

 

 

Нечести

Редки

Много редки

органни

Много чести

Чести

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Инфекции и

Инфекция на

Бронхит,

 

 

ПМЛ,

инфестации

горните

синузит,

 

 

реактивиране на

 

дихателни

гастроентерит,

 

 

хепатит B

 

пътища,

tinea pedis,

 

 

 

 

инфекции на

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Нарушения

 

Неутропения1

 

Късна

Реакция,

на кръвта и

 

 

 

неутропения2

подобна на

лимфната

 

 

 

 

серумна

система

 

 

 

 

болест

Сърдечни

 

 

 

Ангина

Предсърдно

нарушения

 

 

 

пекторис,

трептене

 

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

 

мъждене,

 

 

 

 

 

сърдечна

 

 

 

 

 

недостатъчност

 

 

 

 

 

, миокарден

 

 

 

 

 

инфаркт

 

Нарушения

3Реакции,

 

3Реакции,

 

 

на имунната

свързани с

 

свързани с

 

 

система

инфузията

 

инфузията

 

 

Общи

(хипертония,

 

(генерализиран

 

 

нарушения и

гадене,

 

оток,

 

 

ефекти на

обрив,

 

бронхоспазъм,

 

 

мястото на

пирексия,

 

хрипове, оток на

 

 

приложение

сърбеж,

 

ларинкса,

 

 

 

уртикария,

 

ангионевротичен

 

 

 

деазнене в

 

оток,

 

 

 

гърлото,

 

генерализиран

 

 

 

горещи

 

сърбеж,

 

 

 

вълни,

 

анафилаксия,

 

 

 

хипотония,

 

анафилактоидна

 

 

 

ринит, ригор,

 

реакция)

 

 

 

тахикардия,

 

 

 

 

 

умора,

 

 

 

 

 

орофарингеа

 

 

 

 

 

лна болка,

 

 

 

 

 

периферен

 

 

 

 

 

оток, еритем)

 

 

 

 

Нарушения

 

Хиперхолестерол

 

 

 

на

 

емия

 

 

 

метаболизма

 

 

 

 

 

и храненето

 

 

 

 

 

Нарушения

Главоболие

Парестезия,

 

 

 

на нервната

 

мигрена,

 

 

 

система

 

замайване и

 

 

 

 

 

ишиас

 

 

 

Системо-

 

 

Нечести

Редки

Много редки

органни

Много чести

Чести

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Алопеция

 

 

Токсична

на кожата и

 

 

 

 

епидермална

подкожната

 

 

 

 

некролиза

тъкан

 

 

 

 

(синдром на

 

 

 

 

 

Lyell,

 

 

 

 

 

синдром на

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Психични

 

Депресия,

 

 

 

нарушения

 

тревожност

 

 

 

Стомашно-

 

Диспепсия,

 

 

 

чревни

 

диария, гастро-

 

 

 

нарушения

 

езофагеален

 

 

 

 

 

рефлукс,

 

 

 

 

 

разязвявания на

 

 

 

 

 

устата, болка в

 

 

 

 

 

горните отдели

 

 

 

 

 

на корема

 

 

 

Нарушения

 

Артралгия/

 

 

 

на мускулно-

 

мускулно-

 

 

 

скелетната

 

скелетна болка,

 

 

 

система

 

остеоартрит,

 

 

 

 

 

бурсит

 

 

 

Изследвания

Понижени

Понижени нива

 

 

 

 

нива на IgM4

на IgG4

 

 

 

1 Честотата е получена от лабораторните стойности, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване по време на клиничните изпитвания.

2 Честотата е получена от постмаркетингови данни.

3 Реакции, възникнали по време на или до 24 часа от инфузията. Вижте също реакции, свързани с инфузията по-долу. IRRs може да възникнат в резултат на свръхчувствителност и/или може да се дължат на механизма на действие.

4 Включва наблюдения, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване. 5 Включва случаи с фатален изход

Многократни курсове

Многократните курсове на лечение са свързани с профил на НЛР, подобен на наблюдавания след първата експозиция. Честотата на всички НЛР след първата експозиция на MabThera е най-висока през първите 6 месеца и намалява след това. Те включват предимно IRRs (най- чести през първия курс на лечение), обостряне на РА и инфекции, като всички те са най- чести през първите 6 месеца на лечение.

Реакции, свързани с инфузията

Най-честите НЛР след получаване на MabThera по време на клиничните изпитвания са IRRs (вж. Таблица 2). При 3189 пациенти, лекувани с MabThera, 1 135 (36%) са получили поне една IRR, а 733/3 189 (23%) от пациентите са получили IRR след първата инфузия на първата експозиция на MabThera. Честотата на IRRs намалява при всички последващи инфузии. По време на клиничните изпитвания под 1% (17/3 189) от пациентите са получили сериозна IRR. При клиничните изпитвания не са наблюдавани IRRs CTC степен 4 и не са отбелязани смъртни случаи, дължащи се на IRRs. Процентът на събития CTC степен 3 и на IRRs, водещи до оттегляне от изпитването, намаляват с курсовете и са редки след курс 3 и след това. Премедикацията с интравенозен глюкокортикостероид значимо намалява честотата и тежестта на IRRs (вж. точки 4.2 и 4.4). При постмаркетингови условия се съобщават тежки IRRs с фатален изход.

В едно изпитване за оценка на безопасността на по-бързата инфузия на MabThera при пациенти с ревматоиден артрит, на пациентите с умерен до тежък активен РА, които не са получили сериозна IRR по време на или до 24 часа след първата изпитвана инфузия, е било позволено да получат 2-часова интравенозна инфузия на MabThera. Пациентите с анамнеза за сериозна реакция, свързана с инфузията към биологична терапия за РА, са били изключени от участие в изпитването. Честотата, видът и тежестта на IRRs са в съответствие с тези, наблюдавани в миналото. Не са наблюдавани сериозни IRRs.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекции

Общата честота на инфекции е приблизително 94 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с MabThera. Инфекциите са предимно леки до умерени и включват главно инфекции на горните дихателни пътища и на пикочните пътища. Честотата на инфекциите, които са сериозни или изискват i.v. приложение на антибиотик, е предимно 4 на

100 пациентогодини.Честотата на сериозните инфекции не показва значимо повишение след многократни курсове на MabThera. По време на клиничните изпитвания се съобщава за инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония) с подобна честота в рамената с MabТhera в сравнение с контролните рамена.

Съобщават се случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия с фатален изход след употреба на MabThera за лечение на автоимунни заболявания. Те включват ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, които не са включени в одобрените показания, включително системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит.

Съобщават се случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти с неходжкинов лимфом, получаващи MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия (вж. неходжкинов лимфом). Реактивиране на инфекция с хепатит В се съобщава също много рядко при пациенти с ревматоиден артрит, които получават MabThera (вж. точка 4.4).

Сърдечносъдови нежелани реакции

Сериозни сърдечни реакции се съобщават с честота от 1,3 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с MabThera, в сравнение с 1,3 на 100 пациентогодини при пациентите с плацебо. Процентът пациенти със сърдечни нежелани реакции (всички или сериозни) не се увеличава при многократни курсове.

Неврологични събития

Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертензия. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с признати рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертензия, терапия с имуносупресори и/или химиотерапия.

Неутропения

При лечение с MabThera са наблюдавани събития на неутропения, повечето от които са преходни и леки или умерени по тежест. Неутропения може да възникне няколко месеца след приложението на MabThera (вж. точка 4.4).

По време на плацебо-контролираните периоди на клиничните изпитвания, 0,94% (13/1 382) от пациентите, лекувани с MabThera и 0,27% (2/731) от пациентите на плацебо са развили тежка неутропения.

Неутропенични събития, включително тежка и персистираща неутропения с късно начало, се съобщават рядко при постмаркетингови условия, някои от които са били свързани с фатални инфекции.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход.

Лабораторни отклонения

При пациенти с РА, лекувани с MabThera е наблюдавана хипогамаглобулинемия (IgG или IgM под долната граница на нормата). Не се наблюдава повишена честота на общи инфекции или сериозни инфекции след развитието на ниски нива на IgG или IgM (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани малък брой случаи на хипогамаглобулинемия, спонтанни и от литературни източници, които в някои случаи са били тежки и са изисквали продължителна заместителна терапия с имуноглобулини. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Опит с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

В клиничното изпитване при грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, 99 пациенти са лекувани с MabThera (375 mg/m2 веднъж седмично в продължение на

4 седмици) и глюкокортикоиди (вж. точка 5.1).

Табличен списък на нежеланите реакции

НЛР, изброени в Таблица 3 са всички нежелани събития, които са настъпили с честота 5% в групата на MabThera.

Таблица 3 Нежелани лекарствени реакции, които са настъпили на 6-ия месец при ≥ 5% от пациентите, получаващи MabThera и с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт в основното изпитване.

Система на организма

Ритуксимаб

Нежелано събитие

(n=99)

Нарушения на кръвта

 

и лимфната система

 

Тромбоцитопения

7%

Стомашно-чревни

 

нарушения

 

Диария

18%

Диспепсия

6%

Запек

5%

Общи нарушения и ефекти

 

на мястото на приложение

 

Периферен оток

16%

Нарушения на имунната система

 

Синдром на освобождаване на цитокини

5%

Инфекции и инфестации

 

Инфекция на пикочните пътища

7%

Бронхит

5%

Herpes zoster

5%

Назофарингит

5%

Изследвания

 

Намален хемоглобин

6%

Нарушения на метаболизма и

 

храненето

 

Хиперкалиемия

5%

Нарушения на мускулно-скелетната

 

система и съединителната тъкан

 

Мускулни спазми

18%

Артралгия

15%

Болка в гърба

10%

Мускулна слабост

5%

Мускулно-скелетна болка

5%

Болка в крайниците

5%

Нарушения на нервната система

 

Замайване

10%

Тремор

10%

Психични нарушения

 

Безсъние

14%

Респираторни, гръдни и

 

медиастинални нарушения

 

Кашлица

12%

Диспнея

11%

Епистаксис

11%

Назална конгестия

6%

Нарушения на кожата и

 

подкожната тъкан

 

Акне

7%

Съдови нарушения

 

Хипертония

12%

Зачервяване на лицето

5%

Описание на избрани нежелани реакции

Реакции, свързани с инфузията:

IRRs в клиничното изпитване при ГПА и MПA се определят като всяко нежелано събитие, настъпило до 24 часа от инфузията, което изследователите считат за свързано с инфузията, в популацията за изследване на безопасността. Деветдесет и девет пациенти са лекувани с MabThera и 12% са получили поне една IRR. Всички IRRs са били степен 1 или 2 според CTC. Най-честите IRRs включват синдром на освобождаване на цитокини, зачервяване на лицето, дразнене в гърлото и тремор. MabThera е прилаган в комбинация с глюкокортикоиди интравенозно, което може да намали честотата и тежестта на тези събития.

Инфекции

При 99-те пациенти на MabThera, общата честота на инфекции е приблизително 237 на

100 пациентогодини (95% CI 197-285) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Инфекциите са предимно леки до умерени и се състоят главно от инфекции на горните дихателни пътища, herpes zoster и инфекции на пикочните пътища. Честотата на сериозни инфекции е приблизително 25 на 100 пациентогодини. Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата на MabThera е пневмония с честота от 4%.

Злокачествени заболявания

Честотата на злокачествени заболявания при пациентите, лекувани с MabThera в клиничното изпитване при грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит е 2,00 на 100 пациентогодини на общата дата на приключване на изпитването (когато последният пациент е завършил периода на проследяване). Въз основа на стандартизираните съотношения на честотата, честотата на злокачествените заболявания изглежда е подобна на тази, съобщена преди това при пациенти с ANCA-свързан васкулит.

Сърдечно-съдови нежелани реакции

Сърдечни събития са настъпили с честота приблизително 273 на 100 пациентогодини (95% CI 149-470) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Честотата на сериозни сърдечни събития е 2,1 на 100 пациентогодини (95% CI 3-15). Най-често съобщаваните събития са тахикардия (4%) и предсърдно мъждене (3%) (вж. точка 4.4).

Неврологични събития

Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертензия. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с признати рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертензия, терапия с имуносупресори и/или химиотерапия.

Реактивиране на хепатит B

Съобщава се за малък брой случаи на реактивиране на хепатит B, някои с фатален изход, при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, получаващи MabThera в постмаркетинговия период.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия (IgA, IgG или IgM под долната граница на нормата) е наблюдавана при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, лекувани с MabThera. На 6-ия месец в активно контролираното, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност, 27%, 58% и 51% от пациентите с нормални нива на имуноглобулини на изходно ниво в групата на MabThera са имали ниски стойности на IgA, IgG и IgM, в сравнение съответно с 25%, 50% и 46% в групата на циклофосфамид. Няма увеличение на честотата на общите инфекции или сериозните инфекции при пациенти с ниски IgA, IgG или

IgM.

Неутропения

При контролираното с активен сравнителен продукт, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност на MabThera при грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, 24% от пациентите в групата на MabThera (един курс) и 23% от пациентите в групата на циклофосфамид са получили неутропения от степен 3 според CTC, или по-голяма. Неутропенията не е свързана с наблюдавано повишение на инфекциите при пациентите, лекувани с MabThera, като цяло. Ефектът от прилагането на многократни курсове с MabThera върху появата на неутропения при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит не е проучван в клинични изпитвания.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

От клиничните изпитвания при хора е налице ограничен опит с дози, по-високи от одобрената доза на интравенозната лекарствена форма на MabThera. Най-високата интравенозна доза на MabThera, изпитвана при хора досега е 5 000 mg (2 250 mg/m2), изпитвана в проучване с повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали по отношение на безопасността.

При пациентите, при които има предозиране, трябва да се извърши незабавно прекъсване на инфузията и трябва да се наблюдават внимателно.

При постмаркетингови условия се съобщават пет случая на предозиране на MabThera. В три случая не се съобщава за нежелано събитие. Двете съобщени нежелани събития са грипоподобни симптоми при доза 1,8 g ритуксимаб и фатална респираторна недостатъчност при доза 2 g ритуксимаб.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, АТС код: L01X С02

Ритуксимаб се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20 - негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В лимфоцити. Антигенът се експресира върху >95% от всички В-клетки при неходжкинови лимфоми.

CD20 се открива едновременно върху нормални и злокачествени В-клетки, но не и върху хемопоетични стволови клетки, про-В-клетки, нормални плазмоцити или други нормални тъкани. Този антиген не се интернализира при свързване с антитела и не се отделя от клетъчната повърхност. CD20 не циркулира в плазмата като свободен антиген и поради това не се конкурира за свързването с антитяло.

Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира В-клетъчното лизиране. Вероятните механизми на ефектор-медиирано клетъчно лизиране включват комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), дължаща се на C1q свързване, и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), медиирана от един или повече от Fc рецепторите върху повърхността на гранулоцитите, макрофагите и NK-клетките. Доказано е, че свързването на ритуксимаб с CD 20 антигена върху В лимфоцитите индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза.

Броят на периферните В-клетки спада под нормата след завършването на първата доза на MabThera. При пациенти, лекувани за хематологично злокачествено заболяване, възстановяването на В-клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението, и обикновено те се връщат към нормалните нива до 12 месеца след завършване на лечението, въпреки че при някои пациенти може да е необходимо повече време (медиана на времето за възстановяване 23 месеца за постиндукционна терапия). При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано незабавно намаление на В-клетките в периферната кръв след две инфузии с 1000 mg MabThera, разделени през интервал от 14 дни. Броят на периферните В-клетки в кръвта започва да се повишава от 24-та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40-та седмица, независимо дали MabThera се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат. При малък процент от пациентите е наблюдавано продължително изчерпване на периферните В-клетки, което е продължило 2 години или повече след последната доза MabThera. При пациенти с грануломатоза и полиангиит или с микроскопски полиангиит, броят на В-клетките в периферна кръв намалява от <10 клетки/μl след двуседмични инфузии на ритуксимаб 375 mg/m2 и остава на същото ниво при по-голямата част от пациентите до 6-ия месец. Повечето от пациентите (81%) са показали признаци на връщане към брой на В-клетките >10 клетки/μl до 12-ия месец и повишаване до 87% от пациентите до 18-ия месец.

Клиничен опит при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Фоликуларен лимфом

Монотерапия

Начално лечение, един път седмично с 4 дози В пилотното изпитване, 166 пациенти с рецидивирал или рефрактерен на химиотерапия

нискостепенен или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Общата степен на повлияване (ORR) в популацията “intent-to-treat” (IТT) е била 48% (СІ95% 41%-56%) с 6% честота на пълно повлияване (CR) и 42% на частично повлияване (PR). Предвижданата медиана на времето до прогресия (ТТР) на заболяването при отговорилите пациенти е било 13,0 месеца. При анализ на подгрупите, ORR е била по-висока при пациенти с IWF с хистологични подтипове В, С и D в сравнение с IWF подтип А (58% срещу 12%), по-висока при пациенти, при които най-голямата лезия е била < 5 сm срещу > 7 сm в най-големия си диаметър (53% срещу 38%) и по-висока при пациенти с рецидив, чувствителен на химиотерапия, в сравнение с резистентните на химиотерапия пациенти (определен като продължителност на повлияване < 3 месеца) (50% срещу 22%). ORR при пациенти, лекувани преди това с автоложна трансплантация на костен мозък (АТКМ), е била 78% в сравнение с 43% при пациенти без АТКМ. Възрастта, полът, клиничният стадий на лимфома, началната диагноза, наличието или отсъствието на масивно заболяване, нормалните или високи стойности на LDH и наличието на екстранодално заболяване не са повлияли статистически значимо (точен тест на Fisher) повлияването от MabThera. Отбелязана е статистически значима корелация между степента на повлияване и засягането на костния мозък. Отговорили са 40% от пациентите със засягане на костния мозък в сравнение с 59% от пациентите без засягане на костния мозък (р = 0,0186). Тази находка не се поддържа от стъпаловидния логистичен регресионен анализ, при който следните фактори са идентифицирани като прогностични: хистологичен тип, позитивен резултат за bcl-2 на изходно ниво, резистентност към последната химиотерапия и масивно заболяване.

Начално лечение, един път седмично, с 8 дози В едно многоцентрово изпитване с едно рамо, 37 пациенти с рецидив или с резистентност към

химиотерапия, с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, за осем дози. ORR е 57% (95% доверителен интервал (CI); 41% - 73%; СR 14%, PR 43%) с

предвиждана медиана на времето до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 19,4 месеца (граници от 5,3 до 38,9 месеца).

Начално лечение, масивно заболяване, веднъж седмично, 4 дози Според обобщените данни от 3 клинични изпитвания при 39 пациенти с рецидив или с

резистентност към химиотерапия, с масивно заболяване (единична лезия ≥ 10 сm в диаметър), с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали

375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на 4 седмици. ORR е 36% (СІ 95% 21% - 51%; СR 3%, PR 33%) с медиана на времето до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 9,6 месеца (граници от 4,5 до

26,8 месеца).

Повторно лечение, веднъж седмично, 4 дози В едно многоцентрово изпитване с едно рамо, 58 пациенти с рецидив или с резистентен към

химиотерапия НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ, които са постигнали обективно клинично повлияване при предишен курс с MabThera, са лекувани повторно с 375 mg/m2 MabThera под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на четири седмици. Трима от пациентите са получили два курса на MabThera преди включването им и по този начин по време на проучването са получили трети курс на лечение. Двама пациенти са повторно лекувани два пъти по време на изпитването. За

60 повторни лечения по време на изпитването ORR е 38% (СІ95% 26% - 51%; 10% СR, 28% PR) с предвиждана медиана на времето до прогресия на заболяването при повлиялите се пациенти от

17,8 месеца (граници от 5,4 до 26,6). Сравнението с времето до прогресия на заболяването, достигнато след предшестващия курс на лечение с MabThera, е благоприятно (12,4 месеца).

Начално лечение в комбинация с химиотерапия

В едно открито рандомизирано изпитване, общо 322 нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом са били рандомизирани да получават СVР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимум 2 mg на ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните от 1-ви до 5-ти) през 3 седмици в продължение на

8 цикъла или 375 mg/m2 MabThera в комбинация с СVР (R-CVP). MabThera е прилаган през първия ден от всеки цикъл на лечение. Общо 321 пациенти (162 с R-CVP, 159 с СVР) са получили лечение и са анализирани за ефикасност на лечението. Медианата на периода на проследяване на пациентите е била 53 месеца. R-CVP е довела до значително по-голяма полза в сравнение с СVР по отношение на първичните крайни точки, времето до неуспех на лечението (27 месеца срещу 6,6 месеца, р < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест). Процентът на пациенти с туморен отговор (CR, CRu., PR) е значително по-висок (р < 0,0001 Chi-Square тест) в групата с R-CVP (80,9%) в сравнение с групата с СVР (57,2%). Лечението с R-CVP значимо е удължило времето до прогресия на заболяването или смърт в сравнение с CVP, съответно 33,6 месеца и 14,7 месеца (p < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на продължителността на повлияване е 37,7 месеца в групата с R-CVP и 13,5 месеца в групата с СVР (р < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест).

Между групите на лечение има значима клинична разлика по отношение на общата преживяемост (p = 0,029, логаритмично трансформиран ренков тест стратифициран по център): степента на преживяемост на 53-ия месец е 80,9% при пациентите в групата на R-CVP в сравнение със 71,1% при пациентите в групата на CVP.

Резултатите от три други рандомизирани изпитвания, които използват MabThera в комбинация с химиотерапевтични схеми, различни от CVP (CHOP, MCP, CHVP/интерферон-α), са показали

също значимо подобрение в степента на повлияване, показателите, зависими от времето и общата преживяемост. Основните резултати от всичките четири проучвания са обобщени в Таблица 4.

Таблица 4 Обобщение на основните резултати от четири рандомизирани проучвания фаза III, оценяващи ползата от MabThera при различни химиотерапевтични схеми при фоликуларен лимфом

 

 

Медиана на

Обща

 

Медиана на

Степен

 

Лечение,

периода на

степен на

CR,

Проучване

TTF/PFS/ EFS

на OS,

n

проследяване,

повлияване

%

 

месеци

%

 

 

месеци

(OСП),%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана на TTP:

53 месеца

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

p = 0,029

 

CHOP, 205

 

 

 

Медиана на TTF:

18 месеца

 

 

2,6 години

GLSG’00

R-CHOP,

Не е достигнато

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана на PFS:

48 месеца

 

MCP, 96

 

28,8

OSHO-39

Не е достигнато

R-MCP, 105

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Медианa на EFS:

42 месеца

FL2000

R-CHVP-

Не е достигнато

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Преживяемост без събития

TTP – Време до прогресия или смърт

PFS – Преживяемост без прогресия

TTF – Време до неуспех на лечението

OS степен – Степен на преживяемост по време на анализа

Поддържаща терапия

Нелекуван фоликуларен лимфом

В едно проспективно, открито, международно, многоцентрово изпитване фаза III

1193 пациенти с нелекуван авансирал фоликуларен лимфом са получили индукционна терапия с R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44) според избора на изследователите.

Общо 1078 от пациентите са се повлияли от индукционната терапия, от които 1018 са рандомизирани за поддържащо лечение с MabThera (n = 505) или за наблюдение (n = 513). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Поддържащото лечение с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera с 375 mg/m2 телесна повърхност, прилагана през 2 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

След 25 месеца медиана на времето на наблюдение от рандомизирането поддържащата терапия с MabThera е довела до клинично и статистически значимо подобрение на първичната крайна точка, оценена от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в сравнение с наблюдението при пациентите с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом (Таблица 5).

Значима полза от поддържащото лечение с MabThera е наблюдавана също и при вторичните крайни точки – преживяемост без събития (EFS), време до следващото антилимфомно лечение

(TNLT), време до следващата химиотерапия (TNCT) и обща степен на повлияване (ORR) (Таблица 5). Резултатите от първичния анализ се потвърждават при по-продължително проследяване (медиана на времето на наблюдение: 48 месеца и 73 месеца) и актуализираните резултати са добавени към Таблица 5, за да се покаже сравнението между периодите на проследяване от 25, 48 и 73 месеца месеца.

Таблица 5 Поддържаща фаза: преглед на резултатите за ефикасност на MabThera срещу наблюдение след медиана на времето на наблюдение 73 месеца (в сравнение с резултатите от първичния анализ, основаващ се на медиана на времето на наблюдение 25 месеца и актуализиран анализ, основаващ се на медиана на времето на наблюдение 48 месеца)

 

Наблюдение

MabThera

Log-Rank

Намаление на

 

N = 513

N = 505

p-стойност

риска

Първична ефикасност

 

 

 

 

PFS (медиана)

48,5 месеца

NR

<0,0001

42%

 

[48,4 месеца]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50%)

Вторична ефикасност

 

 

 

 

EFS (медиана)

48,4 месеца

NR

<0,0001

39%

 

[47,6 месеца]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

(37,8 месеца)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

OS (медиана)

NR

NR

0,8959

-2%

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (медиана)

71,0 месеца

NR

0,0001

37%

 

[60,2 месеца]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (медиана)

85,1 месеца

NR

0,0006

30%

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR=2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Пълно повлияване

52,7%

66,8%

<0,0001

OR=2,43

(CR/CRu) честота*

[52,7%]

[66,8%]

[<0,0001]

[OR=2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*В края на поддържащото лечение/наблюдение; # p стойности от хи квадрат тест.

Главните стойности отговарят на медиана на времето на наблюдение 73 месеца, стойностите в скобите, които са в наклонен шрифт, отговарят на медиана на времето на наблюдение 48 месеца, а стойностите в скобите отговарят на медиана на времето на наблюдение 25 месеца (първичен анализ). PFS: преживяемост без прогресия; EFS:

преживяемост без събития; OS: обща преживяемост; TNLT: време до следващото антилимфомно лечение; TNCT: време до следващата химиотерапия; ORR: честота на общо повлияване; NR: Не се достига към момента на прекратяване на клиничното изпитване; OR: съотношение на шансовете.

Поддържащото лечение с MabThera дава сходна полза във всички предварително определени подгрупи: пол (мъже, жени), възраст ( 60 години, 60 години), FLIPI скор (<= 1, 2 или >= 3), индукционна терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качеството на отговора към индукционното лечение (CR, CRu или PR). Изследователските анализи на ползата от поддържащото лечение показват по-слабо изразен ефект при пациенти в старческа възраст (>70 години), обаче размерът на извадката е малък.

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

В едно проспективно, отворено, международно, многоцентрово изпитване фаза ІІІ

465 пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом са рандомизирани като първа стъпка във въвеждаща терапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n = 231) или MabThera плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Общо 334 пациенти, постигнали пълна или частична ремисия след въвеждащата терапия, са рандомизирани във втората стъпка за поддържащо лечение с MabThera (n = 167) или за наблюдение (n = 167). Поддържащата терапия с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera в доза 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена през 3 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Крайният анализ на ефикасността включва всички пациенти, рандомизирани в двете части на проучването. След медиана на времето на наблюдение от 31 месеца, при пациентите, рандомизирани във въвеждащата фаза, R-CHOP значимо е подобрил изхода на пациентите с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом в сравнение с CHOP (вж. таблица 6).

Таблица 6 Въвеждаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на CHOP срещу R-CHOP (31 месеца медиана на времето на наблюдение)

 

CHOP

R-CHOP

p-стойност

Намаление

 

 

 

 

на риска1)

Първична

 

 

 

 

ефикасност

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

Na

CR2)

16%

29%

0,0005

Na

PR2)

58%

58%

0,9449

Na

1)Оценките са изчислени с коефициенти на риск.

2)Последното туморно повлияване, оценено от изследователя. “Първичният” статистически тест за “повлияване” е trend тест на CR срещу PR срещу липса на отговор (p < 0,0001)

Съкращения: NA, няма данни; ORR: обща степен на повлияване; CR: пълно повлияване; PR: частично повлияване.

При пациентите, рандомизирани в поддържащата фаза на клиничното изпитване, медианата на времето за наблюдение е 28 месеца от рандомизирането за поддържане. Поддържащото лечение с MabThera е довело до клинично и статистически значимо подобрение на първичния краен критерий, PFS, (време от рандомизирането в поддържащата фаза до рецидив, прогресия на заболяването или смърт) в сравнение с пациентите само за наблюдение (p < 0,0001 логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на PFS е 42,2 месеца в рамото с поддържащо лечение с MabThera в сравнение с 14,3 месеца в рамото за наблюдение. Като се използва cox регресионен анализ, рискът от прогресия на заболяването или смърт е намален с 61% с поддържащата терапия с MabThera в сравнение с групата за наблюдение (95% CI; 45% - 72%). Изчислените степени без прогресия по Kaplan- Meier на 12-ти месец са 78% в групата с поддържащо лечение с MabThera срещу 57% в групата за наблюдение. Анализът на общата преживяемост потвърждава значителната полза от поддържащата терапия с MabThera пред групата за наблюдение (p = 0,0039 логаритмично трансформиран ренков тест). Поддържащото лечение с MabThera намалява риска от смърт с

56% (95% CI; 22%-75%).

Таблица 7 Поддържаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на MabThera срещу наблюдение (28 месеца медиана на времето на наблюдение)

Показател за

Оценка по Kaplan-Meier

Намаление

ефикасност

медиана на времето до събитието

на риска

 

 

(месеци)

 

 

 

Наблюде

MabTher

Log-Rank

 

 

ние

a

p-стойност

 

 

(N = 167)

(N = 167)

 

 

Преживяемост без

14,3

42,2

< 0,0001

61%

прогресия (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Време до лечение на нов

20,1

38,8

< 0,0001

50%

лимфом

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без

16,5

53,7

0,0003

67%

заболяванеa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анализ на подгрупите

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR, не е достигнато; a: приложимо само при пациенти, достигащи CR

Ползата от поддържащото лечение с MabThera се потвърждава при всички анализирани подгрупи, независимо от схемата на въвеждане (CHOP или R-CHOP) или от качеството на повлияване на въвеждащото лечение (CR или PR) (таблица 7). Поддържащата терапия с MabThera значително удължава медианата на PFS при пациенти, отговарящи на въвеждащо лечение с CHOP (медиана на PFS 37,5 месеца срещу 11,6 месеца, p < 0,0001), както и при отговарящите на въвеждане с R-CHOP (медиана на PFS 51,9 месеца срещу 22,1 месеца,

p = 0,0071). Въпреки че подгрупите са били малки, поддържащата терапия с MabThera осигурява значителна полза по отношение на общата преживяемост както при пациентите, отговарящи на CHOP, така и при пациентите, отговарящи на R-CHOP, макар че е необходимо по-продължително проследяване, за да се потвърди това наблюдение.

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом

В едно рандомизирано отворено изпитване общо 399 пациенти в старческа възраст (на възраст от 60 до 80 години) с дифузен В-едроклетъчен лимфом, нелекувани преди това, са получили стандартна СНОР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, доксорубицин 50 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимална доза 2 mg на ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните 1-ви - 5-ти) през 3 седмици за осем цикъла или MabThera 375 mg/m2 плюс CHOP (R- CHOP). MabThera е прилаган на ден първи от цикъла на лечението.

Крайният анализ на ефикасността включва всички рандомизирани пациенти (197 CHOP, 202 R- CHOP), а медианата на времето на проследяване е приблизително 31 месеца. Двете групи на лечение са били добре балансирани на изходно ниво по отношение на характеристиките и

статуса на заболяването. Крайният анализ потвърждава, че лечението с R-CHOP е свързано с клинически и статистически значимо подобрение на продължителността на преживяемостта без събития (първичен показател за ефикасност, където събития са били смърт, рецидив или прогресия на лимфома или въвеждане на ново антилимфомно лечение) (р = 0,0001). Изчислената медиана на продължителност на преживяемостта без събития по Kaplan-Meier е 35 месеца в рамото с R-CHOP в сравнение с 13 месеца в рамото с CHOP, което представлява намаление на риска с 41%. На 24-ти месец изчислената обща преживяемост е 68,2% в рамото с R-CHOP в сравнение с 57,4% в рамото с CHOP. Последващият анализ на продължителността на общата преживяемост, направен при медиана на продължителността на проследяване от 60 месеца, е потвърдил ползата от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP (р = 0,0071), представляваща намаление на риска с 32%.

Анализът на всички вторични показатели (степен на повлияване, преживяемост без прогресия, преживяемост без заболяване, продължителност на повлияване) потвърждава ефекта от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP. Степента на пълно повлияване след цикъл 8 е 76,2% в групата с R-CHOP и 62,4% в групата с CHOP (р=0,0028). Рискът от прогресия на заболяването е намален с 46%, а рискът от рецидив – с 51%.

Във всички подгрупи пациенти (пол, възраст, ІРІ, коригирана по възраст, степен по Ann Arbor, ECOG, β2-микроглобулин, LDH, албумин, В-симптоми, масивно заболяване, екстранодални локализации, засягане на костния мозък) съотношението на риска за преживяемост без събития и обща преживяемост (R-CHOP в сравнение с СНОР) е под 0,83 и 0,95 съответно. Лечението с R-CHOP е свързано с подобрение на изхода както при пациентите с висок риск, така и при тези с нисък риск според ІРІ, коригирана по възраст.

Клинико-лабораторни данни

При 67 пациенти, изследвани за човешки анти-миши антитела (НАМА), не се наблюдава отговор. От 356 пациенти, изследвани за НАСА, положителни са били 1,1% (4 пациенти).

Хронична лимфоцитна левкемия

Вдве отворени рандомизирани изпитвания общо 817 нелекувани преди това пациенти и

552 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са рандомизирани да получат FC химиотерапия (флударабин 25 mg/m2, циклофосфамид 250 mg/m2, дни 1-ви-3-ти) през

4 седмици в продължение на 6 цикъла или MabThera в комбинация с FC (R-FC). MabThera е прилаган в доза 375 mg/m2 през първия цикъл един ден преди химиотерапията и в доза

500 mg/m2 в ден 1-ви на всеки следващ терапевтичен цикъл. Пациентите са изключвани от проучването при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, ако преди това са били лекувани с моноклонални антитела или ако са рефрактерни към флударабин или някой нуклеозиден аналог (определено като неуспех за достигане на частична ремисия в продължение най-малко на

6 месеца). Общо 810 пациенти (403 R-FC, 407 FC) в проучването за лечение от първа линия (Таблица 8а и Таблица 8б) и 552 пациенти (276 R-FC, 276 FC) в проучването при рецидивиращо/рефрактерно заболяване (Таблица 9) са анализирани за ефикасност.

Впроучването за лечение от първа линия, след време на наблюдение с медиана от 48,1 месеца, медианата на преживяемост без прогресия е 55 месеца в R-FC групата и 33 месеца в FC групата (p < 0,0001, log-rank тест). Анализите на общата преживяемост продължават да показват значима полза на лечението с R-FC в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия с FC (p = 0,0319, log-rank тест) (Таблица 8а). Ползата по отношение на преживяемост без прогресия се наблюдава при повечето подгрупи пациенти, анализирани според риска на заболяването на изходно ниво (т.e. стадии A-C по Binet) (Таблица 8б).

Таблица 8а Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия

Преглед на резултатите за ефикасност при MabThera плюс FC спрямо FC самостоятелно - 48,1 месеца медиана на времето на наблюдение

Показател за ефикасност

Оценка по Kaplan-Meier на медианата

Намаление

 

на времето до събитието

на риска

 

 

(месеци)

 

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N = 408)

p-стойност

 

Преживяемост без прогресия

32,8

55,3

< 0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

Обща преживяемост

NR

NR

0,0319

27%

Преживяемост без събитие

31,3

51,8

< 0,0001

44%

 

 

 

 

 

Степен на повлияване (CR, nPR

72,6%

85,8%

< 0,0001

n.a.

или PR)

 

 

 

 

Честота на CR

16,9%

36,0%

< 0,0001

n.a.

Продължителност на

36,2

57,3

< 0,0001

44%

повлияване*

 

 

 

 

Преживяемост без заболяване

48,9.

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

Време до ново лечение

47,2

69,7

< 0,0001

42%

 

 

 

 

 

Степен на повлияване и честота на CR, анализирани с помощта на Chi-square тест. NR: не е достигнато; n.a. неприложимо

*: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;

Таблица 8б Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия Коефициенти на риска за преживяемост без прогресия според стадия по Binet (ITT) –48,1 месеца медиана на времето на наблюдение

Преживяемост без прогресия

Брой пациенти

Коефициент на

р-стойност

(PFS)

 

 

риск (95% СІ)

(Wald тест,

 

FC

R-FC

 

некоригира

 

 

 

 

н)

Стадий A по Binet

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Стадий B по Binet

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Стадий C по Binet

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

СІ: Доверителен интервал

В проучването при рецидивиращо/рефрактерно заболяване медианата на преживяемост без прогресия (първична крайна точка) е 30,6 месеца в групата с R-FC и 20,6 месеца в групата с FC (p = 0,0002, log-rank тест). Ползата по отношение на PFS е наблюдавана при почти всички подгрупи пациенти, анализирани според риска на заболяването на изходно ниво. Съобщава се за леко, но незначително подобрение в общата преживяемост в рамото с R-FC в сравнение с рамото с FC.

Таблица 9 Лечение на рецидивираща/рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия – преглед на резултатите по отношение на ефикасността на MabThera плюс FC спрямо самостоятелно приложение на FC (25,3 месеца медиана на времето на наблюдение)

Показател за ефикасност

Оценка по Kaplan-Meier на медианата

 

Намаление

 

на времето до събитието (месеци)

 

на риска

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 276)

(N = 276)

p-стойност

 

 

Преживяемост без прогресия

20,6

30,6

0,0002

 

35%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

51,9

NR

0,2874

 

17%

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без събитие

19,3

28,7

0,0002

 

36%

 

 

 

 

 

 

Степен на повлияване (CR,

58,0%

69,9%

0,0034

 

n.a.

nPR или PR)

 

 

 

 

 

Честота на CR

13,0%

24,3%

0,0007

 

n.a.

Продължителност на

27,6

39,6

0,0252

 

31%

повлияване *

 

 

 

 

 

Преживяемост без заболяване

42,2

39,6

0,8842

 

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Време до ново лечение на

34,2

NR

0,0024

 

35%

ХЛЛ

 

 

 

 

 

Степен на повлияване и честота на CR,

анализирани с помощта на Хи квадрат тест.

 

 

*: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR;

NR: не е достигнато

n.a. неприложимо

**: приложимо само при пациенти, достигащи CR;

 

 

 

 

Резултатите от другите поддържащи проучвания, прилагащи MabThera в комбинация с други химиотерапевтични схеми (включващи CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) за лечение на нелекувани преди това пациенти и/или пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, също показват висока обща степен на повлияване с полза по отношение на честотата на PFS, въпреки че се отбелязва умерено по-висока токсичност (особено миелотоксичност). Тези проучвания подкрепят употребата на MabThera с всички видове химиотерапия.

Данни от приблизително 180 пациенти, лекувани преди това с MabThera, показват клинична полза (включително CR) и подкрепят повторно лечение с MabThera.

Педиатрична популация

Европейската Агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с MabThera във всички подгрупи на педиатричната популация при фоликуларен лимфом и хронична лимфоцитна левкемия. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клиничен опит при ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на MabThera за облекчаване на симптомите и признаците на ревматоиден артрит при пациенти, които не се повлияват достатъчно от инхибитори на TNF, са доказани в едно пилотно рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо многоцентрово изпитване (Изпитване 1).

Изпитване 1 оценява 517 пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към един или повече видове лечение с инхибитор на TNF. Пациентите, подходящи за изпитването, са имали активен ревматоиден артрит, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR). MabThera е прилаган под формата на две интравенозни

инфузии през интервал от 15 дни. Пациентите са получавали 2 x 1000 mg интравенозни инфузии с MabThera или плацебо в комбинация с MTX. Всички пациенти са получавали едновременно 60 mg преднизон перорално на 2-7 ден и 30 mg на дни 8-14 след първата инфузия. Първичната крайна точка е процентът пациенти, които достигат повлияване ACR20 на 24-та седмица. Пациентите са проследявани след 24-та седмица за дългосрочни крайни критерии, включително рентгенографско изследване на 56-та седмица и на 104-та седмица. През това време 81% от пациентите от първоначалната група с плацебо са получили MabThera между 24-та и 56-та седмици в условията на отворено продължение на протокола на клиничното изпитване.

Изпитванията на MabThera при пациенти с ранен артрит (пациенти без предшестващо лечение с метотрексат и пациенти с недостатъчен отговор към метотрексат, но все още нелекувани с TNF-алфа инхибитори) са достигнали своите първични крайни точки. MabThera не е показан при тези пациенти, тъй като няма достатъчно данни за безопасност при продължително лечение с MabThera, особено по отношение на риска от развитие на злокачествени заболявания и ПМЛ.

Резултати по отношение на активността на заболяването

Mabthera в комбинация с метотрексат значително увеличава относителния дял пациенти, достигащи поне 20% подобрение на ACR скора, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 10). Във всички проучвания по време на разработване на продукта, ползата от лечението за пациентите е била сходна, независимо от възрастта, пола, телесната повърхност, расата, броя на предишните лечения или статуса на заболяването.

Клинично и статистически значимо подобрение е установено също и при всички индивидуални компоненти на ACR повлияване (брой на болезнени и подути стави, обща оценка на пациенти и лекар, скор на индекса на инвалидизиране (HAQ), оценка на болката и C-реактивни протеини (mg/dl).

Таблица 10 Клиничен отговор на първична крайна точка при изпитване 1 (ITT популация)

 

Изход†

Плацебо+MTX

MabThera +MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Изпитване 1

 

N = 201

N = 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

EULAR отговор

(22%)

193 (65%)***

 

(добър/умерен)

 

 

 

 

Средна промяна

-0,34

-1.83***

 

на DAS

 

 

 

† Изход след 24 седмици

 

 

 

 

Значима разлика от плацебо + MTX при първична времева точка: ***p ≤ 0,0001

Пациентите, лекувани с MabThera в комбинация с метотрексат, са имали значително по- голямо намаление на скора за активност на заболяването (DAS28) в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 9). Аналогично, във всички проучвания добър до умерен отговор според Европейската лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR) е постигнат при значително повече пациенти, лекувани с MabThera и метотрексат, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 10).

Рентгенографски отговор

Структурните ставни увреждания са оценявани рентгенографски, като са изразени чрез промените в модифицирания Total Sharp скор (mTSS) и неговите компоненти – скор за ерозия и за стесняване на ставното пространство.

При изпитване 1, проведено при пациенти с неадекватно повлияване или непоносимост към едно или повече лечения с инхибитори на TNF и получавали MabThera в комбинация с метотрексат, са показали значително по-слабо рентгенографско прогресиране в сравнение с пациентите, които са получавали първоначално само метотрексат. От пациентите, лекувани първоначално само с метотрексат, 81% са получили MabThera като допълнително лечение между седмици 16-та 24-та или като продължение на клиничното изпитване преди 56-та седмица. По-голям процент от пациентите, получавали първоначално лечение с MabThera/MTX, също не са имали прогресия на ерозивните процеси за 56 седмици (Таблица 11).

Таблица 11 Рентгенографски резултати след 1 година (mITT популация)

 

Плацебо+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 мg

 

 

 

Изпитване 1

(n = 184)

(n = 273)

Средна промяна от изходно ниво

 

 

Модифициран Общ скор на

2,30

1,01*

Sharp

 

 

Скор за ерозия

1,32

0,60*

Скор за стесняване на ставното

0,98

0,41**

пространство

 

 

Процент пациенти без

46%

53% NS

рентгенографски промени

 

 

Процент пациенти без промени

52%

60% NS

 

 

 

150 пациенти, първоначално рандомизирани за получаване на плацебо + MTX в Изпитване 1, са получили поне един курс от RTX + MTX до една година

*p < 0,05, **p < 0,001. Съкращение: NS, незначимо

Инхибирането на скоростта на прогресивно ставно увреждане е наблюдавано също продължително време. Рентгенографското изследване след 2 години при изпитване 1 показва значимо забавена прогресия на структурните ставни увреждания при пациенти, получаващи MabThera в комбинация с метотрексат, в сравнение със самостоятелното приложение на метотрексат, както и значимо по-висок процент пациенти без прогресия на ставното увреждане за период от 2 години.

Резултати по отношение на физическата функция и качеството на живот

Значително намаление на индекса на инвалидизиране (HAQ-DI) и скора за умора (FACIT- Fatigue) при пациенти, лекувани с MabThera, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат. Процентът на пациентите, лекувани с MabThera, с минимална клинически значима разлика (MCID) в HAQ-DI (определен като индивидуално намаление на общия скор от > 0,22) е също по-висок отколкото при болните, получавали само метотрексат (Таблица 12).

Значимото подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, се доказва и със значимото подобрение на скора за физическо здраве (PHS) и скора за психическо здраве (MHS) при SF-36. Освен това, значимо по-висок процент пациенти са постигнали MCIDs за тези скорове (Таблица 12).

Таблица 12 Резултати от физическата функция и качеството на живот на седмица 24 при изпитване 1

Резултати†

Плацебо+MTX

MabThera +MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n = 201

n = 298

Средна промяна на HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Средна промяна на FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n = 197

n = 294

Средна промяна на SF-36

0,9

5,8***

PHS

 

 

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Средна промяна на SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

 

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Резултати след 24 седмици

Значима разлика от плацебо в първостепенната времева точка: * p < 0,05; **p < 0,001; ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Ефикасност при серопозитивни пациенти с автоантитела (RF и/или анти-CCP)

Серопозитивни пациенти с ревматоиден фактор (RF) и/или анти-цикличен цитрулиниран пептид (анти-CCP), лекувани с MabThera в комбинация с метотрексат, показват засилено повлияване в сравнение с пациенти, негативни за двата фактора.

Резултатите от ефикасността при пациенти, лекувани с MabThera, са анализирани въз основа на статуса на автоантителата преди началото на лечението. На 24-та седмица при пациентите, серопозитивни за RF и/или анти-CCP в началото, съществува значимо по-висока вероятност от достигане на ACR20 и 50 в сравнение със серонегативните пациенти

(p = 0,0312 и p = 0,0096) (Таблица 13). Тези находки се повтарят на 48-та седмица, когато серопозитивността по отношение на автоантителата също значимо повишава вероятността от достигане на ACR70. На 48-та седмица вероятността серопозитивните пациенти да достигнат ACR отговори е 2-3 пъти по-голяма в сравнение със серонегативните болни. Сероположителните пациенти са имали също значимо по-голямо намаление на DAS28-ESR в сравнение със сероотрицателните пациенти (Фигура 1).

Таблица 13 Резюме на ефикасността според статуса на автоантителата на изходно ниво

 

24 Седмица

48 Седмица

 

Серополож

Сероотрица

Серополож

Сероотрица

 

ителни

телни

ителни

телни

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR отговор (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Средна промяна на

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-ESR

 

 

 

 

Нивата на значимост са определени като * p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Фигура 1: Промени от изходното ниво на DAS28-ESR според началния статус на автоантителата

Продължителна ефикасност при многократни курсове на терапия

Лечението с MabThera в комбинация с метотрексат при многократни курсове води до продължително подобрение на клиничните признаци и симптоми на РА според ACR, DAS28- ESR и отговорите по EULAR, което се установява при всички изследвани популации пациенти (Фигура 2). Наблюдавано е продължително подобрение на физическата функция според точките за HAQ-DI и процента пациенти, постигнали MCID за HAQ-DI.

Фигура 2: ACR отговори за 4 курса на лечение (24 седмици след всеки курс (за пациенти, за посещение) при пациенти с недостатъчно повлияване от инхибитори на TNF (n = 146)

 

 

 

 

пациентитеот

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

ACR50

 

 

 

 

 

 

ACR70

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-ви

2-ри

3-ти

4-ти

 

курс

курс

курс

курс

Клинико-лабораторни данни

Общо 392/3095 (12,7%) пациенти с ревматоиден артрит са показали положителен резултат за HACA при клиничните изпитвания след лечение с MabThera. Появата на HACA при повечето пациенти не е свързана с клинично влошаване или с увеличен риск от реакции след последващи инфузии. Наличието на HACA може да се свърже с влошаване на реакциите към инфузията или с алергичните реакции след втората инфузия на последващите курсове.

Педиатрична популация

Европейската Агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ритуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация при автоимунен артрит. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клиничен опит при грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Wegener) и микроскопски полиангиит

Общо 197 пациенти на възраст 15 години или по-големи с тежка активна грануломатоза с полиангиит (75%) и микроскопски полиангиит (24%) са включени и лекувани в контролирано с активен сравнителен продукт, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на циклофосфамид перорално дневно (2 mg/kg на ден) в продължение на 3-6 месеца или MabThera (375 mg/m2) веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Всички пациенти в рамото на циклофосфамид са получавали поддържаща терапия с азатиоприн по време на проследяването. Пациентите в двете рамена са получавали 1000 mg пулсово интравенозно (i.v.) метилпреднизолон (или друг глюкокортикоид в еквивалентна доза) дневно за 1 до 3 дни, последвано от преднизон перорално (1 mg/kg на ден, не повече от 80 mg на ден). Намаляването на дозата на преднизон трябва да е завършило до 6 месеца от началото на лечението в изпитването.

Основният критерий за резултат е постигане на пълна ремисия на 6-ия месец, определена като 0 точки според Бирмингамския скор за активност на васкулита при грануломатоза на Wegener (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) и спиране на терапията с глюкокортикоид. Предварително определената граница за не по-малка ефективност за разлика в лечението е 20%. Клиничното изпитване показва не по-малка ефективност на MabThera в сравнение с циклофосфамид по отношение на пълна ремисия (complete remission - CR) на 6-ия месец (Таблица 14).

Ефикасност е наблюдавана както при пациенти с новодиагностицирано заболяване, така и при пациенти с рецидивиращо заболяване (Таблица 15).

Таблица 14 Процент на пациентите, постигнали пълна ремисия на 6-ия месец

(популация Intent-to-treat*)

 

 

MabThera

Циклофосфамид

Разлика в лечението

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera -

 

 

 

 

циклофосфамид)

 

 

 

 

 

Степен

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

95,1%б CI

 

 

 

 

( 3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

CI = доверителен интервал.

 

 

 

* Вменяване на най-лошия случай

 

 

a Доказана е не по-малка ефективност, тъй като долната граница ( 3.2%) е по-висока от предварително определената граница за не по-малка ефективност ( 20%).

б Доверителният интервал от 95,1% отразява допълнително 0,001 алфа от междинния анализ на ефикасността.

Таблица 15 Пълна ремисия на 6-ия месец според статуса на заболяването

 

MabThera

Циклофосфамид

Разлика (CI 95%)

Всички пациенти

n=99

n=98

 

Новодиагностицирани

n=48

n=48

 

Рецидивиращи

n=51

n=50

 

Пълна ремисия

 

 

 

Всички пациенти

63,6%

53,1%

10,6% (-3,2, 24,3)

Новодиагностицирани

60,4%

64,6%

−4,2% (−23,6, 15,3)

Рецидивиращи

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

Прилага се вменяване на най-лошия случай за пациенти с липсващи данни

Пълна ремисия на 12-ия и 18-ия месец

В групата с MabThera, 48% от пациентите са постигнали CR на 12-ия месец, а 39% от пациентите са постигнали CR на 18-ия месец. При пациентите, лекувани с циклофосфамид (последвано от азатиоприн за поддържане на пълна ремисия), 39% от пациентите са постигнали CR на 12-ия месец, а 33% от пациентите са постигнали CR на 18-ия месец. От 12-ия месец до 18-ия месец са наблюдавани 8 случая на рецидив в групата на MabThera, в сравнение с четири в групата на циклофосфамид.

Повторно лечение с MabThera

Въз основа на оценка на изследователя, 15 пациенти са получили втори курс на терапия с MabThera за лечение на рецидив на активността на заболяването, настъпил между 6 и 18 месеца след първия курс на MabThera. Ограничените данни от настоящото изпитване не дават възможност да се направят заключения относно ефикасността на следващите курсове с MabThera при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит.

Продължителната имуносупресивна терапия може да е особено подходяща при пациенти с риск от рецидиви (т.е. с анамнеза за ранни рецидиви и грануломатоза с полиангиит, или при пациенти с възстановяване на В-лимфоцитите в допълнение към PR3-ANCA при проследяването). Когато е постигната ремисия с MabThera, може да се обмисли продължителна имуносупресивна терапия за предотвратяване на рецидив. Ефикасността и безопасността на MabThera при поддържаща терапия не е установена.

Лабораторна оценка

Общо 23/99 (23%) от пациентите, лекувани с MabThera в клиничното изпитване, са били положителни за HACA до 18-тия месец. Нито един от 99-те пациенти, лекувани с MabThera не е бил положителен при скрининга. Клиничното значение на образуването на HACA при пациентите, лекувани с MabThera, не е ясно.

5.2 Фармакокинетични свойства

Неходжкинов лимфом

При един популационен фармакокинетичен анализ при 298 пациенти с НХЛ, които са получавали еднократно или многократно инфузия с MabThera като монотерапия или в комбинация с CHOP терапия (приложените дози на MabThera са варирали от 100 дo 500 mg/m2), обичайните популационни изчисления на неспецифичния клирънс (CL1), специфичния клирънс (CL2), вероятно с приноса на В клетките или туморното натоварване, и обема на разпределение в централния компартимент (V1) показват съответно 0,14 l на ден, 0,59 l на ден и 2,7 l. Изчисленият медианен терминален елиминационен полуживот на MabThera е 22 дни (граница 6,1 до 52 дни). Изходният брой на CD19-позитивните клетки и размерът на измеримите туморни лезии допринасят за известна вариабилност на CL2 на MabThera при данните от 161 пациенти, получавали 375 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 4

седмици. Пациентите с по-висок брой на CD19-позитивни клетки или туморни лезии са имали по-голям CL2. След корекция за броя на CD19-позитивни клетки и размера на туморните лезии, обаче, CL2 остава голям компонент на интериндивидуална вариабилност. V1 варира според площта на телесната повърхност (ПТП) и CHOP терапията. Тази вариабилност на V1 (27,1% и 19,0%), зависеща съответно от границите на ПТП (1,53 до 2,32 m2) и едновременно прилаганата CHOP терапия, е относително малка. Възрастта, полът и статусът на представяне по СЗО нямат ефект върху фармакокинетиката наMabThera. Този анализ показва, че коригирането на дозата на MabThera според някой от изследваните показатели не се очаква да доведе до значимо намаление на фармакокинетичната вариабилност.

MabThera, прилаган под формата на интравенозна инфузия в доза 375 mg/m2 през интервал от една седмица в продължение на 4 дози при 203 пациенти с НХЛ, които не са лекувани с MabThera дотогава, води до средна Cmax след четвъртата инфузия от 486 µg/ml (граница 77,5 до 996,6 µg/ml). Ритуксимаб се открива в серума на пациенти 3 – 6 месеца след края на последното лечение.

При приложението на MabThera в доза 375 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия през интервал от една седмица в продължение на 8 дози на 37 пациенти с НХЛ, средната Cmax се увеличава след всяка последваща инфузия, като варира от средно 243 µg/ml (гранцица 16 – 582 µg/ml) след първата инфузия до 550 µg/ml (граница 171 – 1177 µg/ml) след осмата инфузия.

Фармакокинетичният профил на MabThera при прилагане на 6 инфузии по 375 mg/m2 в комбинация с 6 цикъла на CHOP химиотерапия е подобен на този, наблюдаван при самостоятелно приложение на MabThera.

Хронична лимфоцитна левкемия

MabThera е прилаган като интравенозна инфузия в доза 375 mg/m2 при първия цикъл, увеличена на 500 mg/m2 за всеки цикъл в продължение на 5 дози в комбинация с флударабин и циклофосфамид при пациенти с ХЛЛ. Средната Cmax (N=15) е 408 µg/ml (граници 97 –

764 µg/ml) след петата инфузия с 500 mg/m2, а средният терминален полуживот е 32 дни (граници 14 – 62 дни).

Ревматоиден артрит

След две интравенозни инфузии на MabThera в доза 1000 mg, през две седмици, средният терминален полуживот е 20,8 дни (граница 8,58 до 35,9 дни), средният системен клирънс е 0,23 l дневно (граница 0,091 до 0,67 l дневно), а средният стационарен обем на разпределение е 4,6 l (граници 1,7 до 7,51 l). Популационният фармакокинетичен анализ на същите данни дава подобни средни стойности за системния клирънс и полуживота, 0.26 l дневно и 20,4 дни, съответно. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че ПТП и пола са най- значимите ковариати за обяснение на интериндивидуалната вариабилност на фармакокинетичните показатели. След коригиране по отношение на ПТП, мъжете са имали по-голям обем на разпределение и по-бърз клирънс отколкото жените. Половите разлики във фармакокинетиката не се считат клинично значими и не е необходимо коригиране на дозата. Няма фармакокинетични данни при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценявана след две интравенозни дози 500 mg и 1000 mg на 1 и 15 ден в четири проучвания. Във всичките проучвания, фармакокинетиката на ритуксимаб е пропорционална на дозата за изследвания ограничен дозов диапазон. Средната Cmax на ритуксимаб в серума след първата инфузия варира от 157 до 171 g/ml при доза 2 x

500 mg и от 298 до 341 g/ml при доза 2 x 1000 mg. След втората инфузия средната Cmax варира от 183 до 198 g/ml при дозата от 2 500 mg и от 355 до 404 g/ml при дозата от 2 1000 mg. Средният терминален елиминационен полуживот варира от 15 до 16,5 дни за групата с доза

2 x 500 mg и от 17 до 21 дни в групата с доза 2 1000 mg. Средната Cmax е 16 до 19% по-висока след втората инфузия в сравнение с първата инфузия при двете дози.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценявана след две интравенозни дози от 500 mg и 1000 mg след повторно лечение във втория курс. Средната Cmax на ритуксимаб в серума след

първата инфузия е от 170 до 175 g/ml при дозата от 2 x 500 mg и от 317 до 370 g/ml за дозата

от 2 x 1000 mg. Cmax след втората инфузия е 207 g/ml при дозата от 2 x 500 mg и варира от 377 до 386 g/ml при дозата от 2 x 1000 mg. Средният терминален елиминационен полуживот след втората инфузия, след втория курс, е 19 дни при дозата от 2 x 500 mg и варира от 21 до22 дни при дозата от 2 x 1000 mg. PK показатели на ритуксимаб са сравними в двата курса на лечение.

Фармакокинетичните (ФК) показатели при популация от пациенти, неадекватно отговарящи на анти-TNF след същата схема на прилагане (2 x 1000 mg, i.v., през 2 седмици), са подобни със средна максимална серумна концентрация от 369 mg/ml и среден терминален полуживот от 19,2 дни.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на данни от 97 пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, които са получавали четири дози от 375 mg/m2 MabThera веднъж седмично, изчисленият медианен терминален елиминационен полуживот е 23 дни (граници, 9 до 49 дни). Средният клирънс и обем на разпределение на ритуксимаб са съответно 0,313 l дневно (граници, 0,116 до 0,726 l дневно) и 4,50 l (граници 2,25 до 7,39 l). ФК показатели на ритуксимаб при тези пациенти са подобни на тези, които се наблюдават при пациенти с ревматоиден артрит.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ритуксимаб е показал висока специфичност по отношение на CD20 антигена на В-клетките. Проучванията за токсичност при маймуни сynomolgus не са показали друг ефект освен очакваното фармакологично обусловено намаляване на броя на В-клетките в периферната кръв и лимфоидната тъкан.

Проведени са проучвания за токсичност за развитието при маймуни cynomolgus в дози до 100 mg/kg (третиране от 20-ти до 50-ти ден на бременността), които не са показали данни за токсичност по отношение на фетуса, дължаща се на ритуксимаб. Наблюдавано е доза- зависимо, фармакологично обусловено намаление на В-клетките в лимфоидните органи на фетуса, което персистира постнатално и е съпроводено с намаление на нивата на IgG в засегнатите новородени животни. Броят на В-клетките се е върнал към нормата при тези животни до 6 месеца след раждането, като реакцията към имунизация не е компрометирана.

Стандартни тестове за мутагенност не са провеждани, тъй като тези тестове не са уместни при тази молекула. Не са провеждани продължителни проучвания върху животни за установяване на карциногенния потенциал на ритуксимаб. Не са провеждани специфични проучвания за определяне на ефектите на ритуксимаб върху фертилитета. В проучванията за обща токсичност при дългоопашати макаци не са наблюдавани вредни ефекти върху репродуктивните органи при мъжките или женските.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев цитрат Полисорбат 80 Натриев хлорид Натриев хидроксид

Хлороводородна киселина Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Не са наблюдавани несъвместимости между MabThera и саковете от поливинил хлорид или полиетилен или инфузионната система.

6.3 Срок на годност

Неотворен флакон 30 месеца

Разреден продукт

Приготвеният инфузионен разтвор на MabThera е физически и химически стабилен в продължение на 24 часа при 2°C – 8°C и след това 12 часа на стайна температура.

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употребата са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C – 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Флакони от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, съдържащи 500 mg ритуксимабв 50 ml. Опаковка с 1 флакон.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

MabThera се доставя в стерилни, апирогенни флакони за еднократна употреба, без консерванти.

Асептично изтеглете необходимото количество MabThera и разредете до изчислена концентрация от 1 до 4 mg/ml ритуксимаб в инфузионния сак, съдържащ стерилен, апирогенен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 5% воден разтвор на D-Глюкоза. За размесване на разтвора внимателно обърнете сака, за да се избегне образуването на пяна. Трябва да се внимава, за да се запази стерилността на приготвените разтвори. Тъй като лекарственият продукт не съдържа никакви антимикробни консерванти или бактериостатични средства, трябва да се спазва асептична техника. Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на частици и промяна на цвета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/067/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 2 юни 1998 г. Дата на последно подновяване: 2 юни 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

MabThera 1400 mg инжекционен разтвор за подкожно приложение

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml съдържа 120 mg ритуксимаб (rituximab).

Всеки флакон съдържа 1400 mg/11,7 ml ритуксимаб.

Ритуксимаб е продукт на генното инженерство, химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни участъци и миши последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци. Антитялото се получава от клетъчна суспензионна култура от бозайници (яйчник от китайски хамстер) и е пречистено с афинитетна и йонообменна хроматография, включително процедури за специфично вирусно инактивиране и отстраняване.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор

Бистра до опалесцентна, безцветна до жълтеникава течност.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

MabThera е показан при възрастни за Неходжкинов лимфом (НХЛ):

MabThera е показан за лечение на нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом в

ІІІ-ІV стадий в комбинация с химиотерапия.

Поддържащата терапия с MabThera е показана за лечение на фоликуларен лимфом при пациенти, повлияващи се от индукционна терапия.

MabThera е показан за лечение на пациенти с CD20 позитивен дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

MabThera трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен лекар и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).

Преди всяко приложение на MabThera трябва винаги да се прави премедикация, състояща се от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.

Трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако MabThera не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди за лечение на неходжкинов лимфом.

Дозировка

Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, използвана при възрастни пациенти, е подкожна инжекция на фиксирана доза 1400 mg, независимо от телесната повърхност на пациента.

Преди започване на подкожните инжекции с MabThera, всички пациенти трябва винаги да получават предварително една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия, като се използва интравенозна лекарствена форма на MabThera (вж. точка 4.4).

Ако пациентите не са били в състояние да получат една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия преди преминаването, те трябва да продължат следващите цикли с интравенозна лекарствена форма на MabThera, докато успешно се приложи пълна интравенозна доза.

Поради това, преминаването към MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е възможно само при втория или следващите цикли на лечение.

Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да е сигурно, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение) и количество на активното вещество в дозова единица, които са предписани.

MabThera лекарствена форма за подкожно приложение не е предназначена за интравенозно приложение и трябва да се прилага само чрез подкожна инжекция. Количеството активно вещество в дозова единица 1400 mg е предназначено само за подкожно приложение при Неходжкинов лимфом (НХЛ).

Фоликуларен неходжкинов лимфом

Комбинирана терапия

Препоръчителната доза на MabThera в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на нелекувани преди това пациенти или пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом е: първи цикъл с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение 375 mg/m2 телесна повърхност, последван от следващи цикли с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с инжектиране на фиксирана доза 1400 mg на цикъл за 8 цикъла.

MabThera трябва да се приложи на ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след приложение на глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложим.

Поддържаща терапия

Нелекуван фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение като поддържащо лечение при пациенти с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е:

1400 mg веднъж през 2 месеца (като се започне 2 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение като поддържащо лечение при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, които са се повлияли от индукционно лечение, е:

1400 mg веднъж през 3 месеца (като се започне 3 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом

MabThera трябва да се прилага в комбинация с СНОР химиотерапия. Препоръчителната доза е: първи цикъл, MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение: 375 mg/m2 телесна повърхност, последван от следващи цикли с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с инжектиране на фиксирана доза 1400 mg на цикъл. Общо: 8 цикъла.

MabThera се прилага на ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след интравенозна инфузия на глюкокортикоидния компонент на CHOP схемата.

Безопасността и ефикасността на MabThera при комбинирано приложение с други химиотерапевтични схеми при дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом не са установени.

Коригиране на дозата по време на лечението

Не се препоръчва намаляване на дозата на MabThera. Когато MabThera се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилага стандартното намаляване на дозата при химиотерапевтичните лекарствени продукти (вж. точка 4.8).

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на MabThera при деца на възраст под 18 години не е установена. Липсват данни.

Старческа възраст

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (възраст >65 години).

Начин на приложение

Подкожни инжекции:

MabThera 1400 mg, лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се прилага само като подкожна инжекция за около 5 минути. Иглата за подкожно инжектиране трябва да бъде закрепена към спринцовката непосредствено преди приложение, за да се избегне възможно запушване на иглата.

MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се инжектира подкожно в коремната стена и никога в области, където кожата е зачервена, насинена, болезнена, твърда, или на места, където има бенки или белези.

Няма данни за поставяне на инжекцията в други места на тялото, затова инжекциите трябва да се ограничат до коремната стена.

По време на курса на лечение с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, за предпочитане е други лекарствени продукти за подкожно приложение да се прилагат на различни места.

Ако инжекцията се прекъсне, тя може да се възобнови на същото място или може да се използва друго място, ако е необходимо.

Приложение чрез интравенозна инфузия:

Трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта (КХП) на MabThera 100 mg и 500 mg концентрат за инфузионен разтвор за информация относно указанията за дозиране и начин на приложение.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, или към миши протеини, хиалуронидаза, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да се отбележат ясно (или да се обявят) в картона на пациента.

Информацията, представена в точка 4.4, се отнася за употребата на MabThera за подкожно приложение при одобрените показания Лечение на неходжкинов лимфом (количество на активното вещество в дозова единица 1400 mg) и Лечение на хронична лимфоцитна левкемия (количество на активното вещество в дозова единица 1600 mg). За информация, свързана с другите показания, моля направете справка с КХП на MabThera за интравенозно приложение.

Не се препоръчва употребата на MabThera за подкожно приложение като монотерапия при пациенти с фоликуларен лимфом III-IV стадий, които не са се повлияли от химиотерапия или са във втори или последващ рецидив след химиотерапия, тъй като безопасността на подкожното приложение веднъж седмично не е установена.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Употребата на MabThera може да е свързана с повишен риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, предполагащи наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по-нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Специалистът трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени, дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми предполагат вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания.

Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи.

Лекарят трябва да бъде изключително внимателен за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал.

Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на MabThera трябва окончателно да се преустанови.

Наблюдавани са последващо възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ, стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с MabThera може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.

Реакции, свързани с инфузията/приложението

Лечението с MabThera се свързва с реакции, предизвикани от инфузията/приложението, които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от остри реакции на свръхчувствителност.

Серията от реакции, които включват синдром на освобождаване на цитокини, тумор-лизис синдром и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, са описани по-долу. Те не са конкретно свързани с начина на приложение на MabThera и може да се наблюдават и при двете лекарствени форми.

Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с фатален изход по време на постмаркетинговата употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия на MabThera. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен разпад и признаци на тумор-лизис синдром в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8).

Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен разпад, като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишена лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да е свързан с остра дихателна недостатъчност и смърт. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициален инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенографско изследване на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно. При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се преустанови (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение на клиничните симптоми може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани, докато синдромът на туморен разпад и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаци и симптоми, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.

Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥25 х 109/l) циркулиращи злокачествени клетки, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно проследявани при първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още >25 x 109/l.

Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на MabThera трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксията може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.

Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.

Тъй като по време на приложението на MabThera може да се развие хипотония, трябва да се обмисли спиране на антихипертензивните лекарства 12 часа преди да се приложи MabThera.

Различни видове нежелани реакции, свързани с инфузията се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение (включително синдром на освобождаване на цитокини, съпроводен с хипотония и бронхоспазъм при 10% от пациентите), вж. точка 4.8. Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с MabThera и прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, интравенозно физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда и глюкокортикоиди. За тежките реакции, моля, вижте синдром на освобождаване на цитокини по-горе.

Реакции, свързани с приложението, са наблюдавани при до 50% от пациентите, лекувани с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение в клиничните изпитвания. Реакциите, настъпващи в рамките на 24 часа след подкожно инжектиране, включват главно еритема, сърбеж, обрив и реакции на мястото на инжектиране, като болка, подуване и зачервяване, и обикновено са леки или умерени (степен 1 или 2) и с преходен характер.

Локалните кожни реакции са много чести при пациенти, получаващи MabThera подкожно в клиничните изпитвания. Симптомите включват болка, подуване, втвърдяване, кървене, еритема, сърбеж и обрив (вж. точка 4.8). Някои локални кожни реакции се наблюдават повече от 24 часа след подкожното приложение на MabThera. По-голямата част от локалните кожни реакции, наблюдавани след приложение на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, са леки или умерени и отзвучават без специфично лечение.

Преди започване на подкожните инжекции с MabThera, всички пациенти трябва винаги да получават предварително една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия, като се използва интравенозна лекарствена форма на MabThera. Най-висок риск от поява на реакция, свързана с приложението, по принцип се наблюдава при първия цикъл. Започването на лечението с интравенозна инфузия на MabThera ще даде възможност за по-добро овладяване на реакциите, свързани с приложението чрез забавяне или спиране на интравенозната инфузия.

Ако пациентите не са били в състояние да получат една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия преди преминаването, те трябва да продължат следващите цикли с интравенозна лекарствена форма на MabThera, докато успешно се приложи пълна интравенозна доза. Поради това, преминаването към MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е възможно само при втория или следващите цикли на лечение.

Както при интравенозната лекарствена форма, MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се прилага при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация и под внимателното наблюдение на опитен лекар. Преди всяка доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва винаги да се прави премедикация, състояща се от аналгетик/антипиретик и антихистамин. Премедикация с глюкокортикоиди също трябва да се има предвид.

Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на най-малко 15 минути след подкожно приложение на MabThera. По-дълъг период може да е подходящ при пациенти с повишен риск от реакции на свръхчувствителност.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат незабавно с лекуващия си лекар, ако възникнат симптоми, предполагащи тежка свръхчувствителност или синдром на освобождаване на цитокини по всяко време след приложение на лекарствения продукт.

Сърдечни нарушения

При пациенти, лекувани с MabThera, се наблюдават ангина пекторис, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това, пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва внимателно да се проследяват.

Хематологична токсичност

Независимо че MabThera при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилните гранулоцити < 1,5 х 109/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 109/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костно-мозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костно-мозъчна функция, без да индуцира миелотоксичност.

По време на лечението с MabThera е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.

Инфекции

По време на лечението с MabThera може да възникнат сериозни инфекции, включително с фатален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3).

Лекарите трябва да бъдат предпазливи, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции (вж. точка 4.8).

Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит В при пациенти, получаващи MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, включително фулминантен хепатит с фатален изход. Повечето от тези пациенти са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечението с MabThera. Като минимум, това трябва да включва HBsAg-статус и HBcAb-статус. Те могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери, съгласно местните ръководства. Пациентите с активен хепатит В не трябва да се лекуват с MabThera. Пациентите с положителна за хепатит В серология (HBsAg или HBcAb) трябва да се консултират с експерти по чернодробно заболяване преди започване на лечението и трябва да се наблюдават и лекуват съгласно местните медицински стандарти, с цел да се предотврати повторно активиране на хепатит В.

По време на постмаркетинговата употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение при НХЛ има съобщения за много редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.8). Повечето от пациентите са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Имунизация

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е проучвана при пациенти с НХЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини. Степента на повлияване към убитите ваксини, обаче, може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване пациентите с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали монотерапия с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, са имали по-ниска степен на повлияване към ваксинация с тетанус антиген, в сравнение със здрави нелекувани контроли (16% спрямо 81%) и Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) неоантиген (4% спрямо 69%, когато са оценявани за

> двукратно увеличение на титъра на антителата).

Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола и варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с MabThera.

Кожни реакции

Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Засега има ограничени данни за вероятните лекарствени взаимодействия на MabThera.

Еновременното приложение с MabThera изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това, няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на MabThera.

Пациенти с титър на човешки анти-миши антитела или човешки анти-химерни антитела (HAMA/HACA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с намален брой В-клетки, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и 12 месеца след лечението с MabThera.

Бременност

Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера.

Нивата на В-клетките при новородени след експозиция на MabThera при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на MabThera по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3). Поради тези причини MabThera не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск.

Кърмене

Не е известно дали ритуксимаб се екскретира с кърмата при човека. Независимо от това, тъй като майчините IgG се екскретират в кърмата и ритуксимаб се открива в млякото на маймуни с лактация, жените не трябва да кърмят, докато се лекуват с MabThera и 12 месеца след лечение с

MabThera.

Фертилитет

Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб или рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) върху репродуктивните органи.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на MabThera върху способността за шофиране и работа с машини, въпреки, че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента, показват, че MabThera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Информацията, представена в тази точка, се отнася за употребата на MabThera в онкологията. За информация, свързана с автоимунните показания, моля направете справка с КХП на MabThera за интравенозно приложение.

Обобщение на профила на безопасност

По време на програмата за разработване, профилът на безопасност на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е бил сравним с този на лекарствената форма за интравенозно приложение, с изключение на локални кожни реакции.

Локалните кожни реакции, включително реакции на мястото на инжектиране, са били много чести при пациенти, получаващи MabThera лекарствена форма за подкожно приложение. Съобщени са локални кожни реакции, при до 20% от пациентите, получаващи MabThera подкожно, в изпитването фаза 3 SABRINA (BO22334). Най-честите локални кожни реакции в групата с подкожно приложение на MabThera са еритем на мястото на инжектиране (13%), болка на мястото на инжектиране (7%) и оток на мястото на инжектиране (4%). Събитията, наблюдавани след подкожно приложение, са били леки или умерени, с изключение на един пациент, който е съобщил за локална кожна реакция с интензитет от степен 3 (обрив на мястото на инжектиране), след първото подкожно приложение на MabThera (цикъл 2). Локалните кожни реакции от всяка степен в групата с подкожно приложение на MabThera са били най-чести по време на първия цикъл на подкожно приложение (цикъл 2), последван от втория, като честотата намалява със следващите инжекции.

Нежелани реакции, съобщени при употреба на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение

Рискът от остри реакции, свързани с приложението при подкожната лекарствена форма на MabThera е оценен в две отворени изпитвания, включващи пациенти с фоликуларен лимфом по време на въвеждащо и поддържащо лечение (SABRINA/BO22334) и само по време на поддържащо лечение (SparkThera/BP22333). В SABRINA, тежки реакции, свързани с приложението (степен≥3) са съобщени при двама пациенти (2%) след подкожно приложение на MabThera. Тези реакции са обрив на мястото на инжектиране и сухота в устата от степен 3.

В SparkThera не са съобщени тежки реакции, свързани с приложението.

Нежелани реакции, съобщени при употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение

Опит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Общият профил на безопасност на MabThera при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с монотерапия с MabThera (като въвеждащо лечение или като поддържащо лечение след въвеждащо лечение) или в комбинация с химиотерапия.

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти, получаващи MabThera, са реакции, свързани с инфузията, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1% след осем дози MabThera.

Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително 30-55% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.

Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани лекарствени реакции са:

Реакции, свързани с инфузията (включително синдром на освобождаване на цитокини, тумор-лизис синдром), вижте точка 4.4.

Инфекции, вижте точка 4.4.

Сърдечносъдови нарушения, вижте точка 4.4.

Другите съобщени сериозни НЛР включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.)

Честотата на НЛР, съобщени при прилагане на MabThera самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 1. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Според честотата се определят като много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1000 до

< 1/100), редки ( 1/10000 дo < 1/1000), много редки (< 1/10000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

НЛР, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, за честотата на които не може да бъде направена оценка, се изброяват като “с неизвестна честота”.

Табличен списък на нежеланите реакции

Таблица 1 НЛР, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти със заболяване НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с MabThera или в комбинация с химиотерапия

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Бактериални

Сепсис,

 

Сериозна

 

 

инфестации

инфекции,

+пневмония,

 

вирусна

 

 

 

вирусни

+фебрилна

 

инфекция2

 

 

 

инфекции,

инфекция,

 

 

 

 

 

+бронхит

+херпес зостер,

 

 

 

 

 

 

+инфекция на

 

 

 

 

 

 

дихателните

 

 

 

 

 

 

пътища,

 

 

 

 

 

 

микотични

 

 

 

 

 

 

инфекции,

 

 

 

 

 

 

инфекции с

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

етиология,

 

 

 

 

 

 

+остър бронхит,

 

 

 

 

 

 

+синузит,

 

 

 

 

 

 

хепатит B1

 

 

 

 

Нарушения на

Неутропения,

Анемия,

Нарушения

 

Преходно

Късна

кръвта и

левкопения,

+панцитопения,

на

 

повишение на

неутропения3

лимфната

+фебрилна

+гранулоцитопе

коагулацията,

 

серумните

 

система

неутропения,

ния

апластична

 

нива на IgM3

 

 

+тромбоцитоп

 

анемия,

 

 

 

 

ения

 

хемолитична

 

 

 

 

 

 

анемия,

 

 

 

 

 

 

лимфаденопа

 

 

 

 

 

 

тия

 

 

 

Нарушения на

Реакции,

Свръхчувствите

 

Анафилаксия

Тумор-лизис

Свързана с

имунната

свързани с

лност

 

 

синдром,

инфузията,

система

инфузията4,

 

 

 

синдром на

остра обратима

 

ангиоедем

 

 

 

освобождаван

тромбоцитопен

 

 

 

 

 

е на

ия4

 

 

 

 

 

цитокини4,

 

 

 

 

 

 

серумна

 

 

 

 

 

 

болест

 

Нарушения на

 

Хипергликемия,

 

 

 

 

метаболизма и

 

намаление на

 

 

 

 

храненето

 

теглото,

 

 

 

 

 

 

периферен оток,

 

 

 

 

 

 

оток на лицето,

 

 

 

 

 

 

увеличение на

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

хипокалциемия

 

 

 

 

Психични

 

 

Депресия,

 

 

 

нарушения

 

 

нервност

 

 

 

Нарушения на

 

Парестезия,

Дизгеузия

 

Периферна

Краниална

нервната

 

хипоестезия,

 

 

невропатия,

невропатия,

система

 

ажитация,

 

 

парализа на

загуба на друга

 

 

безсъние,

 

 

лицевия

сетивност5

 

 

вазодилатация,

 

 

нерв5

 

 

 

замайване,

 

 

 

 

 

 

тревожност

 

 

 

 

Нарушения на

 

Нарушения на

 

 

Тежко

 

очите

 

сълзоотделянет

 

 

увреждане на

 

 

 

о, конюнктивит

 

 

зрението5

 

Нарушения на

 

Шум в ушите,

 

 

 

Загуба на слуха5

ухото и

 

болка в ушите

 

 

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С неизвестна

органни

 

 

 

 

 

честота

класове

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

+Миокарден

+Левокамерна

Тежки

Сърдечна

 

нарушения

 

инфаркт4 и 6,

недостатъчно

сърдечни

недостатъч

 

 

 

аритмия,

ст,

нарушения 4 и

ност4 и 6

 

 

 

+предсърдно

+надкамерна

 

 

 

 

мъждене,

тахикардия,

 

 

 

 

 

тахикардия,

+камерна

 

 

 

 

 

+сърдечно

тахикардия,

 

 

 

 

 

нарушение

+стенокардия,

 

 

 

 

 

 

+миокардна

 

 

 

 

 

 

исхемия,

 

 

 

 

 

 

брадикардия

 

 

 

Съдови

 

Хипертония,

 

 

Васкулит

 

нарушения

 

ортостатична

 

 

(предимно

 

 

 

хипотония,

 

 

кожен),

 

 

 

хипотония

 

 

левкоцитокла

 

 

 

 

 

 

стичен

 

 

 

 

 

 

васкулит

 

Респираторни,

 

Бронхоспазъм4,

Астма,

Интерстициа

Дихателна

Белодробни

гръдни и

 

респираторно

облитериращ

лна

недостатъч

инфилтрати

медиастинални

 

заболяване,

бронхиолит,

белодробна

ност4

 

нарушения

 

болка в гърдите,

белодробно

болест7

 

 

 

 

диспнея,

нарушение,

 

 

 

 

 

засилена

хипоксия

 

 

 

 

 

кашлица, ринит

 

 

 

 

Стомашно-

Гадене

Повръщане,

Раздуване на

 

Перфорация

 

чревни

 

диария, коремна

корема

 

на стомашно-

 

нарушения

 

болка,

 

 

чревния

 

 

 

дисфагия,

 

 

тракт7

 

 

 

стоматит, запек,

 

 

 

 

 

 

диспепсия,

 

 

 

 

 

 

анорексия,

 

 

 

 

 

 

дразнене в

 

 

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Нарушения на

Сърбеж,

Уртикария,

 

 

Тежки

 

кожата и

обрив,

изпотяване,

 

 

булозни

 

подкожната

+алопеция

нощно

 

 

кожни

 

тъкан

 

изпотяване,

 

 

реакции,

 

 

 

+нарушение на

 

 

синдром на

 

 

 

кожата

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

токсична

 

 

 

 

 

 

епидермална

 

 

 

 

 

 

некролиза

 

 

 

 

 

 

(синдром на

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Нарушения на

 

Хипертонус,

 

 

 

 

мускулно-

 

миалгия,

 

 

 

 

скелетната

 

артралгия,

 

 

 

 

система,

 

болка в гърба,

 

 

 

 

съединителната

 

болка в шията,