Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mysildecard (sildenafil citrate) – кратка характеристика на продукта - G04BE03

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоMysildecard
ATC кодG04BE03
Веществоsildenafil citrate
ПроизводителMYLAN S.A.S.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Mysildecard 20 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg силденафил (sildenafil) (като цитрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки

Бяла, кръгла, двойноизпъкнала филмирана таблетка (приблизително 6,5 mm в диаметър), от едната страна на таблетката с вдлъбнато релефно означение М, а от другата страна SL върху числото 20.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Възрастни

Лечение на възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония, функционален клас II и

ІІІ по класификацията на СЗО, с цел подобряване на работния капацитет. Демонстрирана е ефикасност при първична белодробна хипертония и белодробна хипертония, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан.

Педиатрична популация Лечение на педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години с белодробна артериална

хипертония. Демонстрирана е ефикасност по отношение на подобряване на работния капацитет или белодробната хемодинамика при първична белодробна хипертония и белодробна хипертония, свързана с вродени сърдечни заболявания (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и мониторирано само от лекар с клиничен опит в лечението на белодробна артериална хипертония. В случай на клинично влошаване въпреки лечението с Mysildecard, трябва да бъдат обсъдени алтернативни терапевтични подходи.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната доза е 20 mg три пъти дневно. Лекарите трябва да посъветват пациентите, които са пропуснали прием на Mysildecard, да приемат доза при първа възможност и след това да продължат с нормалния прием. Пациентите не трябва да приемат двойна доза, за да компенсират пропуснатата доза.

Педиатрична популация (от 1 до 17 години)

За педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години, препоръчителната доза при пациенти ≤ 20 kg е 10 mg три пъти дневно, а при пациенти > 20 kg е 20 mg три пъти дневно. При педиатрични пациенти с БАХ не трябва да се прилагат по-високи от препоръчителните дози

(вж. също точки 4.4 и 5.1). Таблетката от 20 mg не трябва да се използва в случаи, когато 10 mg три пъти дневно се прилага при по-млади пациенти. Други лекарствени форми са налични за

прилагане при пациенти ≤ 20 kg и други по-млади пациенти, които не са способни да поглъщат таблетки.

Пациенти, приемащи други лекарствени продукти

По принцип всяко адаптиране на дозата трябва да се прави само след внимателна оценка на съотношението полза-риск. При пациенти, вече получаващи CYP3А4 инхибитори като еритромицин или саквинавир трябва да се обмисли низходяща корекция на дозата до 20 mg два пъти дневно, при едновременно прилагане на силденафил. В случай на едновременно приложение с по-мощни CYP3А4 инхибитори като кларитромицин, телитромицин и нефазодон е препоръчително понижаване на дозата до 20 mg веднъж дневно. Относно употребата на силденафил с най-мощните инхибитори на CYP3А4 вижте точка 4.3. Може да се наложи адаптиране на дозата силденафил, когато се прилага едновременно с CYP3А4 индуктори (вж. точка 4.5).

Специални популации

Старческа възраст (≥65 години)

При пациенти в старческа възраст не се изискват корекции на дозата. Възможно е клиничната ефикасност, измерена чрез изминатото разстояние по време на 6-минутна разходка, да бъде по- малка при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречна недостатъчност, включително тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min), не се изискват корекции на началната доза. Корекция към по-ниска доза от 20 mg два пъти дневно трябва да се обсъди след внимателна оценка на съотношението полза-риск, само при липса на добра поносимост към лечението.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробна недостатъчност (клас А и В по Child-Pugh) не се изискват корекции на началната доза. Корекция към по-ниска доза от 20 mg два пъти дневно трябва да се обсъди след внимателна оценка на съотношението полза-риск, само при липса на добра поносимост към лечението.

Силденафил е противопоказан при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (клас С по

Child-Pugh) (вж точка 4.3).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на силденафил при деца на възраст под 1 година не са установени. Липсват данни.

Прекратяване на лечението Ограничени данни показват, че внезапното прекратяване на лечението със силденафил не е

свързано с ребаунд влошаване на белодробната артериална хипертония. Все пак, за да се избегне евентуалното настъпване на рязко клинично влошаване след прекратяване на лечението, трябва да се има предвид постепенно намаляване на дозата. Препоръчва се интензивно наблюдение през периода на прекратяване на лечението.

Начин на приложение

Mysildecard е само за перорално приложение. Таблетките трябва да бъдат приемани през интервал от около 6 до 8 часа със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно прилагане с донори на азотен оксид (като амилнитрит) или нитрати под всякаква форма поради хипотензивни ефекти на нитратите (вж. точка 5.1).

Едновременното прилагане на ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, с гуанилат- циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).

Комбиниране с най-мощните инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (вж. точка 4.5).

Пациенти, които имат загуба на зрението на едното око поради неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НАИОН), независимо дали този епизод е свързан или не с предходна експозиция на ФДЕ5 инхибитор (вж. точка 4.4).

Безопасността на силденафил не е проучена и следователно неговата употреба е противопоказана при следните подгрупи пациенти:

Тежка чернодробна недостатъчност,

Анамнеза за скорошен инсулт или миокарден инфаркт,

Тежка хипотония (кръвно налягане < 90/50 mm Hg) при започване на лечението.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Ефикасността на силденафил не е установена при пациенти с тежка белодробна артериална хипертония (функционален клас ІV). При влошаване на клиничното състояние трябва да се обсъди приложение на лекарства, които се препоръчват в напреднал стадий на заболяването (напр. епопростенол) (вж. точка 4.2). Съотношението полза-риск от силденафил не е установено при пациенти с функционален клас І по класификацията на СЗО на белодробната артериална хипертония.

Проведени са проучвания със силденафил при форми на белодробна артериална хипертония, свързани с първична (идиопатична) БАХ, със системни заболявания на съединителната тъкан или дължащи се на вродено сърдечно заболяване (вж. точка 5.1). Употребата на силденафил при други форми на БАХ не се препоръчва.

В дългосрочното разширено педиатрично проучване е наблюдавана повишена смъртност при пациенти, приемали по-високи от препоръчителните дози. Ето защо дози, по-високи от препоръчителните, не трябва да се използват при педиатрични пациенти с БАХ (вж. също точки 4.2 и 5.1).

Пигментозен ретинит Безопасността на силденафил не е проучена при пациенти с известни наследствени

дегенеративни заболявания на ретината, като retinitis pigmentosa (малък дял от тези пациенти имат генетични нарушения на ретинните фосфодиестерази) и следователно употребата му не се препоръчва.

Съдоразширяващо действие Когато предписват силденафил, лекарите трябва внимателно да преценят дали пациенти с

някои подлежащи състояния биха могли да се повлияят неблагоприятно от леките до умерени съдоразширяващи ефекти на силденафил, например пациенти с хипотония, пациенти с дехидратация, тежка обструкция на левокамерния изходен тракт или автономна дисфункция (вж. точка 4.4).

Сърдечно-съдови рискови фактори В постмаркетинговия опит със силденафил при мъжка еректилна дисфункция се съобщава за

сериозни сърдечно-съдови събития, включително миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт, камерна аритмия, мозъчно-съдова хеморагия, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, хипертония и хипотония, съвпадащи по време с употребата на силденафил. Повечето, но не всички, от тези пациенти са имали предшестващи сърдечно- съдови рискови фактори. Много от съобщаваните инциденти са настъпили по време на или скоро след полов акт, а малък дял от тях – скоро след употребата на силденафил без връзка със сексуална дейност. Не е възможно да се определи дали тези инциденти са пряко свързани с тези или с други фактори.

Приапизъм Силденафил трябва да бъде употребяван с повишено внимание при пациенти с анатомична

деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти, които имат заболявания, предразполагащи към приапизъм (като сърповидноклетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).

В постмаркетинговия период има съобщения за продължителна ерекция и приапизъм при прием на силденафил. В случай на ерекция, която продължава повече от 4 часа, пациентът трябва незабавно да потърси медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, би могло да се стигне до увреждане на тъканите на пениса и трайна загуба на потентност (вж. точка 4.8).

Вазооклузивни кризи при пациенти със сърповидно-клетъчна анемия Силденафил не трябва да се използва при пациенти с вторична белодробна хипертония при

сърповидно-клетъчна анемия. В едно клинично проучване събития, свързани с вазооклузивни кризи изискващи хоспитализиране, са съобщавани по-често при пациенти, приемащи силденафил, отколкото при приемащи плацебо, което е довело до предсрочно прекратяване на това проучване.

Зрителни събития Случаи на зрителни дефекти са съобщавани спонтанно във връзка с прием на силденафил и

други ФДЕ5 инхибитори. Случаи на неартериитна предна исхемична оптична невропатия, рядко състояние, са съобщавани спонтанно и в обсервационно проучване във връзка с прием на силденафил и други ФДЕ5 инхибитори (вж. точка 4.8). В случай на внезапен зрителен дефект, лечението трябва да бъде преустановено незабавно и да се обмисли алтернативно лечение (вж. точка 4.3).

Алфа-блокери Препоръчва се повишено внимание, когато силденафил се прилага при пациенти, приемащи

алфа-блокер, тъй като едновременното приложение може да доведе до симптоматична хипотония при чувствителни индивиди (вж. точка 4.5). За свеждане до минимум на риска от развитие на ортостатична хипотония пациентите трябва да бъдат хемодинамично стабилни на лечение с алфа-блокери преди започване на лечение със силденафил. Лекарите трябва да посъветват пациентите какво да правят, ако възникнат симптоми на ортостатична хипотония.

Нарушения на кръвосъсирването Изследвания с човешки тромбоцити показват, че силденафил потенцира антиагрегантния ефект

на натриев нитропрусид in vitro. Липсва информация за безопасността на приложение на силденафил при пациенти с хеморагична диатеза или активна пептична язва. Следователно, силденафил трябва да бъде прилаган при такива пациенти само след внимателна оценка на съотношението полза-риск.

Антагонисти на витамин К При пациенти с белодробна артериална хипертония съществува възможност за повишен риск

от кървене, когато силденафил се започне при пациенти, които вече приемат антагонисти на

витамин К, в частност при пациенти с белодробна артериална хипертония вследствие на системни заболявания на съединителната тъкан.

Венооклузивна болест Липсват данни за силденафил при пациенти с белодробна хипертония свързана с белодробна

венооклузивна болест. Въпреки това има съобщения за отделни случаи на животозастрашаващ белодробен оток при употреба на вазодилататори (главно простациклин) при такива пациенти. Следователно, ако след приложение на силденафил при пациенти с белодробна хипертония се появят белези на белодробен оток, трябва да се обсъди вероятността за придружаваща венооклузивна болест.

Употреба на силденафил с босентан Ефикасността на силденафил при пациенти, лекуващи се с босентан, не е убедително доказана (вж. точки 4.5 и 5.1).

Едновременна употреба с други ФДЕ5 инхибитори Безопасността и ефикасността на силденафил в комбинация с други ФДЕ5 инхибитори,

включително комбинираната употреба на силденафил за еректилна дисфункция,, не са проучени при пациенти с БАХ и прилагането на такива комбинации не се препоръчва (вж. точка 4.5).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху силденафил

Проучвания in vitro

Метаболизмът на силденафил се осъществява главно от изоформи 3А4 (главен път) и 2С9 (второстепенен път) на цитохром Р450 (CYP). По тази причина инхибиторите на тези изоензими могат да намалят клирънса на силденафил, а индукторите на тези ензими могат да увеличат клирънса на силденафил. За препоръки за дозиране вижте точки 4.2 и 4.3.

Проучвания in vivo

Направена е оценка на едновременното прилагане на перорален силденафил и интравенозен епопростенол (вж. точки 4.8 и 5.1).

Ефикасността и безопасността на силденафил, приложен едновременно с друго лечение за белодробна артериална хипертония (напр. амбрисентан, илопрост), не са проучени в контролирани клинични изпитвания. Затова се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно приложение.

Безопасността и ефикасността на силденафил, приложен едновременно с други ФДЕ5 инхибитори, не са проучени при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.4).

Популационният фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания при белодробна артериална хипертония показва намаление на клирънса на силденафил и/или нарастване на пероралната бионаличност при едновременно приложение със субстрати на CYP3A4 и комбинация от субстрати на CYP3A4 и бета-блокери. Те са единствените фактори със статистически значимо влияние върху фармакокинетиката на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония. Експозицията на силденафил при пациенти, приемащи субстрати на CYP3A4 и субстрати на CYP3A4 плюс бета-блокери, е съответно с 43% и 66% по- голяма в сравнение с пациенти, неполучаващи лекарства от тези класове. Експозицията на силденафил е 5 пъти по-висока при доза 80 mg три пъти дневно в сравнение с експозицията при доза 20 mg три пъти дневно. Този концентрационен диапазон обхваща нарастването на експозицията на силденафил, наблюдавана при проучвания със специфичен дизайн за лекарствено взаимодействие с инхибитори на CYP3A4 (с изключение на най-мощните инхибитори на CYP3A4, напр. кетоконазол, итраконазол, ритонавир).

Индукторите на CYP3A4 изглежда оказват значително влияние върху фармакокинетиката на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония, което е потвърдено в проучването за лекарствени взаимодействия in vivo, проведено с индуктора на CYP3A4 босентан.

Едновременното приложение на босентан (умерен индуктор на CYP3A4, CYP2С9 и вероятно на CYP2С19) 125 mg два пъти дневно със силденафил 80 mg три пъти на ден (в стационарно състояние), прилагани едновременно в продължение на 6 дни при здрави доброволци води до 63% понижение на AUC на силденафил. Популационен фармакокинетичен анализ на данните за силденафил при възрастни с БАХ от клинични проучвания, включващо 12-седмично проучване за оценка на ефикасността и безопасността на перорален силденафил 20 mg три пъти дневно, при добавянето му към босентан в постоянна дозировка (62,5 mg – 125 mg два пъти дневно) показва намаляване на експозицията на силденафил при едновременно прилагане с босентан, подобно на това, наблюдавано при здрави доброволци (вж. точки 4.4 и 5.1).

Ефикасността на силденафил трябва да бъде внимателно мониторирана при пациенти, приемащи едновременно и мощни индуктори на CYP3A4 като карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион и рифампицин.

Едновременното приложение на HIV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 в стационарно състояние (500 mg два пъти дневно) и силденафил (еднократна доза от 100 mg) води до 300% (4-кратно) увеличение на Cmax на силденафил и

1 000% (11-кратно) увеличение на плазмената AUC на силденафил. Към 24-ия час плазмените концентрации на силденафил са все още приблизително 200 ng/ml в сравнение със стойностите от приблизително 5 ng/ml при самостоятелно приложение на силденафил. Това съответства на изразените ефекти на ритонавир върху широк кръг от субстрати на Р450. Въз основа на тези фармакокинетични ефекти, едновременното приложение на силденафил и ритонавир е противопоказано при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на HIV-протеазния инхибитор саквинавир, инхибитор на CYP3A4, в стационарно състояние (1 200 mg три пъти дневно) и силденафил (еднократна доза от 100 mg) води до увеличение на Cmax на силденафил със 140%, а на AUC на силденафил с 210%. Силденафил не оказва никакво действие върху фармакокинетиката на саквинавир. За препоръки за дозиране вижте точка 4.2.

Когато еднократна доза от 100 mg силденафил е приложена с еритромицин, умерен инхибитор на CYP3A4, в стационарно състояние (500 mg два пъти дневно за 5 дни) настъпва увеличение със 182% на системната експозиция на силденафил (AUC). За препоръки за приложение вижте точка 4.2. При здрави доброволци от мъжки пол не са открити данни за ефект на азитромицин (500 mg дневно за 3 дни) върху AUC, Cmax, Tmax, елиминационната скоростна константа или последващия полуживот на силденафил или неговите главни метаболити в циркулацията. Не се изисква адаптиране на дозата. Циметидин (800 mg), инхибитор на цитохром Р450 и неспецифичен CYP3A4 инхибитор, предизвиква увеличение с 56% на плазмените концентрации на силденафил при едновременно приложение със силденафил (50 mg) при здрави доброволци. Не се изисква адаптиране на дозата.

Би трябвало да се очаква, че най-мощните инхибитори на CYP3A4, като кетоконазол и итраконазол, ще окажат ефекти, подобни на ритонавир (вж. точка 4.3). Очаква се инхибитори на CYP3A4 като кларитромицин, телитромицин и нефазодон да имат ефект между този на ритонавир и инхибитори на CYP3A4 като саквинавир или еритромицин, предвижда се седемкратно увеличение на експозицията. Следователно при употребата на инхибитори на CYP3A4 се препоръчва корекция на дозата (вж. точка 4.2).

Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с белодробна артериална хипертония показва, че едновременното приложение на бета-блокери в комбинация със субстрати на CYP3A4 може да доведе до допълнително нарастване на експозицията на силденафил в сравнение със самостоятелното приложение на субстрати на CYP3A4.

Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на чревния метаболизъм на CYP3A4 и може да доведе до леко увеличение на плазмените концентрации на силденафил. Не се изисква адаптиране на дозата, но едновременната употреба на силденафил и сок от грейпфрут не се препоръчва.

Еднократни дози антиацидни средства (магнезиев хидроксид/алуминиев хидроксид) не са повлияли бионаличността на силденафил.

Едновременното приложение на перорални контрацептивни средства (етинилестрадиол 30 μg и левоноргестрел 150 μg) не са променили фармакокинетиката на силденафил.

Никорандил e хибрид между активатор на калиевите канали и нитрат. Поради нитратната си компонента, той носи риск от сериозно взаимодействие със силденафил (вж. точка 4.3).

Ефект на силденафил върху други лекарствени продукти

Проучвания in vitro

Силденафил е слаб инхибитор на изоформи 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 на цитохром Р450 (ІС50 > 150 μM).

Липсват данни за взаимодействия на силденафил и неспецифични фосфодиестеразни инхибитори, като теофилин или дипиридамол.

Проучвания in vivo

При едновременно приложение на силденафил (50 mg) и толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg), които се метаболизират от CYP2C9, не са отчетени значими взаимодействия.

Силденафил не показва значим ефект върху експозицията на аторвастатин (AUC нараства с 11%), което показва, че силденафил няма клинично значим ефект върху CYP3A4.

Не са наблюдавани взаимодействия между силденафил (100 mg еднократна доза) и аценокумарол.

Силденафил (50 mg) не е увеличил удължаването на времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина (150 mg).

Силденафил (50 mg) не потенцира хипотензивните ефекти на алкохола при здрави доброволци със средни максимални концентрации на алкохол в кръвта от 80 mg/dl.

Впроучване при здрави доброволци силденафил в стационарно състояние (80 mg три пъти дневно) е довел до увеличение с 50% на AUC на босентан (125 mg два пъти дневно). Популационен фармакокинетичен анализ на данните от проучване при възрастни пациенти с БАХ на основно лечение с босентан (62,5 mg – 125 mg два пъти дневно) показва повишаване (20% (95% ДИ: 9,8-30,8) на AUC на босентан, приложен със силденафил в стационарно състояние (20 mg три пъти дневно), което е в по-малка степен, отколкото наблюдаваното при здрави доброволци, когато е прилаган едновременно със силденафил 80 mg три пъти дневно

(вж. точки 4.4 и 5.1).

Вспециално проучване за взаимодействия, при което силденафил (100 mg) е приложен едновременно с амлодипин при хипертензивни пациенти, е настъпило допълнително понижение на систолното кръвно налягане, измерено в легнало положение, с 8 mm Hg. Съответното допълнително понижение на диастолното кръвно налягане измерено в легнало положение е 7 mm Hg. Тези допълнителни понижения на кръвното налягане са от подобна величина с наблюдаваните след самостоятелно приложение на силденафил при здрави доброволци.

В три специфични проучвания за лекарствени взаимодействия алфа-блокерът доксазозин (4 mg и 8 mg) и силденафил (25 mg, 50 mg или 100 mg) са приложени едновременно при пациенти с доброкачествена хиперплазия на простатата (ДХП), стабилизирани на лечение с доксазозин. В тези проучвани популации е наблюдавано средно допълнително понижение на систолното и диастолно кръвно налягане в легнало положение, съответно, със 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg и

8/4 mm Hg, и средно допълнително понижение на кръвното налягане в изправено положение, съответно, с 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg и 4/5 mm Hg. Когато силденафил и доксазозин са приложени едновременно при пациенти, стабилизирани на лечение с доксазозин, случаите с клинично проявена ортостатична хипотония не са чести. Тези случаи са включвали световъртеж и замаяност, но не и синкоп. Едновременното приложение на силденафил при пациенти, провеждащи лечение с алфа-блокери, може да доведе до клинично проявена хипотония при чувствителни индивиди (вж. точка 4.4).

Силденафил (100 mg еднократна доза) не е повлиял фармакокинетиката в стационарно състояние на инхибитора на НІV протеазата саквинавир, който е субстрат/инхибитор на

CYP3A4.

В съответствие с познатите му ефекти върху метаболизма на азотния оксид/цГМФ (вж. точка 5.1) е показано, че силденафил потенцира хипотензивните ефекти на нитратите и, следователно, едновременното му приложение с донори на азотен оксид или нитрати под каквато и да е форма е противопоказано (вж. точка 4.3).

Риоцигуат: Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато ФДЕ5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на ФДЕ5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

Силденафил не оказва клинично значимо въздействие върху плазмените нива на пероралните контрацептивни средства (етинилестрадиол 30 μg и левоноргестрел 150 μg).

Педиатрична популация Проучвания на взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал и контрацепция при мъже и жени

Поради липса на данни за ефекта на силденафил при бременни жени, Mysildecard не се препоръчва при жени с детероден потенциал, освен ако не се използват подходящи мерки за контрацепция.

Бременност Липсват данни за употреба на силденафил при бременни жени. Проучванията при животни не

са показали преки или непреки вредни ефекти върху бременността и ембрионалното/феталното развитие. Проучвания при животни са показали токсичност по отношение на постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Поради липса на данни, Mysildecard не трябва да се прилага при бременни жени, освен при строги показания.

Кърмене

Не е известно дали силденафил преминава в майчиното мляко. Mysildecard не трябва да се прилага при жени, които кърмят.

Фертилитет Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните

проучвания на фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Mysildecard повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.

Тъй като в клинични проучвания със силденафил се съобщава за замайване и нарушено зрение, преди шофиране или работа с машини, пациентите трябва да бъдат информирани по какъв начин може да им повлияе Mysildecard.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Восновно плацебо-контролирано проучване на силденафил при белодробна артериална хипертония общо 207 пациенти са рандомизирани и лекувани с дози 20 mg, 40 mg или 80 mg силденафил три пъти дневно и 70 пациенти са рандомизирани на плацебо. Продължителността на лечението е 12 седмици. Общата честота на прекратяване при пациенти, лекувани със силденафил в дози 20 mg, 40 mg или 80 mg три пъти дневно е съответно 2,9%, 3,0% и 8,5%, в сравнение с 2,9% при плацебо. От 277 участници, лекувани в основното проучване, 259 са включени в дългосрочно продължение на проучването. Прилагани са дози до 80 mg три пъти дневно (четирикратно по-големи от препоръчителната доза от 20 mg три пъти дневно) и след 3 години 87% от 183 пациенти на проучваното лечение, са приемали силденафил 80 mg три пъти дневно.

Вплацебо-контролирано проучване на силденафил като допълнение към интравенозно прилаган епопростенол при белодробна артериална хипертония общо 134 пациенти са лекувани с силденафил (при фиксирано титириране, започващо от 20 mg до 40 mg и след това 80 mg три пъти на ден според поносимостта) и епопростенол и 131 пациенти са лекувани с плацебо и епопростенол. Продължителността на лечението е 16 седмици. Общата честота на прекъсване при пациентите, лекувани със силденафил/епопростенол, поради нежелани събития е 5,2% в сравнение с 10,7% при пациентите, лекувани с плацебо/епопростeнол. Наскоро съобщените нежелани реакции, които възникват по-често при групата, лекувана със силденафил/епопростенол, са очна хиперемия, замъглено зрение, назална конгестия, нощни изпотявания, болка в гърба и сухота в устата. Известните нежелани реакции главоболие, зачервяване, болка в крайниците и оток са наблюдавани с по-голяма честота при пациентите, лекувани със силденафил/епопростенол, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо/епопростенол. От участниците, завършили първоначалното проучване, 242 са включени в дългосрочното продължение на проучването. Прилагани са дози до 80 mg три пъти дневно и след 3 години 68% от 133 пациенти на проучваното лечение са приемали силденафил 80 mg три пъти дневно.

Вдвете плацебо-контролирани проучвания нежеланите лекарствени реакции са като цяло леки до умерени по тежест. Най-често съобщаваните нежелани реакции (повече или равни на 10%) при силденафил спрямо плацебо са главоболие, зачервяване, диспепсия, диария и болки в крайниците.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, които са настъпили при >1% от пациентите, лекувани със силденафили са по-чести (>1% разлика) при силденафил в основното проучване или в комбинираните данни за силденафил от двете плацебо-контролирани проучвания при белодробна артериална хипертония в дози от 20, 40 и 80 mg три пъти дневно, са изброени в таблицата по-долу и групирани по клас и честота: (много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести ( 1/1,000 до <1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Съобщенията от постмаркетинговия опит са включени в курсив.

MedDRA системо-органен клас (V.14.0)

Нежелана реакция

Инфекции и инфестации

 

Чести

Целулит, грип, бронхит, синузит,

 

ринит, гастроентерит

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести

Анемия

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Чести

Задръжка на течности

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние, тревожност

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Главоболие

Чести

Мигрена, тремор, парестезия,

 

усещане за парене, хипоестезия

Нарушения на очите

 

Чести

Кръвоизлив в ретината, зрително

 

нарушение, замъглено виждане,

 

фотофобия, хроматопсия,

 

цианопсия, очно дразнене, очна

 

хиперемия

Нечести

Намалена зрителна острота,

 

диплопия, абнормно усещане в

 

окото

С неизвестна честота

Неартериитна предна исхемична

 

оптична невропатия (НАИОН)*,

 

ретинна съдова оклузия*, дефект в

 

зрителното поле*

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Чести

Вертиго

С неизвестна честота

Внезапна загуба на слуха

Съдови нарушения

 

Много чести

Зачервяване

С неизвестна честота

Хипотония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Чести

Епистаксис, кашлица, назална

 

конгестия

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Диария, диспепсия

Чести

Гастрит, гастроезофагеална

 

рефлуксна болест, хемороиди,

 

раздуване на корема, сухота в устата

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести

Алопеция, еритема, нощни

 

изпотявания

С неизвестна честота

Обрив

Нарушения на мускулно-скелетната система и

 

съединителната тъкан

 

Много чести

Болка в крайниците

Чести

Миалгия, болка в гърба

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

Нечести

Хематурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Нечести

Кръвоизлив в пениса, хемоспермия,

 

гинекомастия

С неизвестна честота

приапизъм, повишена ерекция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Чести

Пирексия

*Тези нежелани лекарствени събития/реакции са съобщавани при пациенти, приемащи силденафил за лечение на мъжка еректилна дисфункция (МЕД).

Педиатрична популация

В плацебо-контролирано проучване на силденафил при пациенти на възраст от 1 до 17 години с белодробна артериална хипертония общо 174 пациенти са били лекувани със силденафил по схеми три пъти дневно с ниска доза (10 mg при пациенти > 20 kg; няма пациенти ≤ 20 kg приемали ниската доза), средна доза (10 mg при пациенти ≥ 8-20 kg; 20 mg при пациенти ≥ 20- 45 kg; 40 mg при пациенти > 45 kg) или висока доза (20 mg при пациенти ≥ 8-20 kg; 40 mg при пациенти ≥ 20-45 kg; 80 mg при пациенти > 45 kg) и 60 са били лекувани с плацебо.

Профилът на нежеланите реакции, установен в това педиатрично проучване, най-общо съответства на този при възрастни (вж. таблицата по-горе). Най-честите нежелани реакции, които се появяват (с честота ≥ 1%) при пациентите на силденафил (комбинирани дози) и с честота > 1% спрямо пациентите на плацебо, са били повишена температура, инфекция на горните дихателни пътища (всяка по 11,5%), повръщане (10,9%), повишена ерекция (включително спонтанни ерекции при участниците от мъжки пол) (9,0%), гадене, бронхит (всяка по 4,6%), фарингит (4,0%), хрема (3,4%), пневмония и ринит (всяка по 2,9%).

От 234 педиатрични пациенти, лекувани в краткосрочното, плацебо-контролирано проучване, 220 пациенти са включени в дългосрочното продължение на проучването. Пациентите на активна терапия със силденафил продължават на същия режим на лечение, докато тези в плацебо групата в краткосрочното проучване са прехвърлени и рандомизирани на лечение със силденафил.

Най-честите нежелани реакции, съобщени по време на краткосрочното и дългосрочното проучване, като цяло са подобни на тези, наблюдавани в краткосрочното проучване. Нежелани реакции, съобщени при >10% от 229 пациенти, лекувани със силденафил (група с комбинирана доза, включително 9 пациенти, които не са продължили в дългосрочното проучване), са инфекция на горни дихателни пътища (31%), главоболие (26%), повръщане (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), пирексия (17%), диария (15%) и грип, епистаксис (по 12% всяка). Повечето от тези нежелани реакции са оценени като леки до умерени по тежест.

Сериозни нежелани събития са съобщени при 94 (41%) от 229 пациенти, получаващи силденафил. От 94 пациенти, съобщили сериозно нежелано събитие, 14/55 (25,5%) пациенти са били в групата с ниска доза, 35/74 (47,3%) – в групата със средна доза, и 45/100 (45%) – в групата с висока доза. Най-честите сериозни нежелани събития, които са настъпили с честота ≥ 1% при пациентите на силденафил (комбинирани дози), са пневмония (7,4%), сърдечна

недостатъчност, белодробна хипертония (всяко по 5,2%), инфекция на горни дихателни пътища (3,1%), деснокамерна сърдечна недостатъчност, гастроентерит (всяко по 2,6%), синкоп, бронхит, бронхопневмония, белодробна артериална хипертония (всяко по 2,2%), гръдна болка, зъбен кариес (всяко по 1,7%) и кардиогенен шок, вирусен гастроентерит, инфекция на пикочните пътища (всяко по 1,3%).

Следните сериозни нежелани събития са оценени като свързани с лечението: ентероколит, гърчове, свръхчувствителност, стридор, хипоксия, невросензорна глухота и камерна аритмия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Впроучвания с еднократни дози до 800 mg при здрави доброволци нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по-ниски дози, но честотата и тежестта им са повишени. При еднократна доза от 200 mg честотата на нежеланите реакции (главоболие, зачервяване, замайване, диспепсия, назална конгестия и нарушено зрение) е повишена.

Вслучай на предозиране трябва да бъдат приложени необходимите стандартни поддържащи мерки. Не се очаква бъбречната диализа да ускори клирънса, тъй като силденафил се свързва във висока степен с плазмените протеини и не се елиминира с урината.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Урологични лекарства, лекарства, прилагани при еректилна дисфункция, АТС код: G04BE03

Механизъм на действие Силденафил е мощен и селективен инхибитор на цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ) -

специфичната фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ5), ензимът, отговорен за разграждането на цГМФ. Освен, че този ензим присъства в corpus cavernosum на пениса, ФДЕ5 е налице и в белодробните съдове. Вследствие на това силденафил увеличава количеството цГМФ вътре в гладкомускулните клетки на белодробните съдове, което води до тяхната релаксация. При пациенти с белодробна артериална хипертония това може да доведе до вазодилатация на белодробното съдово русло и в по-малка степен до вазодилатация в системната циркулация.

Фармакодинамични ефекти

Проучвания in vitro показват, че силденафил е селективен по отношение на ФДЕ5. Ефектът му е по-мощен спрямо ФДЕ5, отколкото върху другите известни фосфодиестерази. Той е 10-кратно по-селективен за ФДЕ6, която участва в процеса на фототрансдукция в ретината. Селективността му е 80-кратно по-висока за ФДЕ1, и над 700-кратно по-висока, отколкото за ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частност силденафил има 4 000 пъти по-голяма селективност за ФДЕ5, отколкото за ФДЕ3 – изоформата на цАМФ-специфичната фосфодиестераза, участваща в контрола на сърдечния контрактилитет.

Силденафил предизвиква леко и преходно понижение на системното кръвно налягане, което в мнозинството от случаите не се трансформира в клинични ефекти. След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти със системна хипертония средната промяна спрямо изходните стойности на систолното и диастолното кръвно налягане се е изразила в понижение

съответно с 9,4 mmHg и 9,1 mmHg. След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти с белодробна артериална хипертония е наблюдавано по-слабо понижение на кръвното налягане (понижение и на систолното, и на диастолното налягане с 2 mm Hg). В препоръчваната доза от 20 mg три пъти дневно не е наблюдавано понижение на систолното и диастолното налягане.

Еднократни перорални дози силденафил до 100 mg приложени при здрави доброволци не са довели до клинично значими промени в ЕКГ. След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти с белодробна артериална хипертония не са наблюдавани клинично значими промени в ЕКГ.

В проучване за хемодинамичните ефекти на еднократна перорална доза от 100 mg силденафил при 14 пациенти с тежка коронарна болест (>70% стеснение на поне една коронарна артерия) средното систолно и диастолно артериално налягане в покой се е понижило съответно със 7% и 6% спрямо изходните стойности. Средното систолно белодробно артериално налягане се е понижило с 9%. Силденафил не е оказал ефект върху сърдечния дебит и не е нарушил кръвотока в стеснените коронарни артерии.

Един час след прием на 100 mg силденафил при малък брой пациенти са се появили леки и преходни промени в способността за различаване на цветовете (синьо/зелено), изследвана с помощта на теста за разграничаване на 100 цветови оттенъка на Farnsworth-Munsell, като 2 часа след приема ефектът е отзвучал напълно. Вероятният механизъм на тази промяна в цветовата дискриминация е свързан с инхибирането на ФДЕ6, която участва във фототрансдукционната каскада на ретината. Силденафил няма никакъв ефект върху зрителната острота или усещането за контраст. В малко плацебо-контролирано проучване при пациенти с доказана ранна възрастовообусловена дегенерация на макулата (n=9) силденафил (единична доза, 100 mg) не е демонстрирал сигнификантни промени в проведените зрителни тестове (зрителна острота, решетка на Amsler, цветова дискриминация на симулирана пътна светлинна сигнализация, периметър на Humphrey и фотострес).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасност при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ)

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 278 пациенти с първична белодробна хипертония, БАХ свързана със системни заболявания на съединителната тъкан и БАХ след хирургична корекция на вродени сърдечни заболявания. Пациентите са рандомизирани към една от четири терапевтични групи: плацебо, силденафил 20 mg, силденафил 40 mg или силденафил 80 mg три пъти дневно. От рандомизираните

278 пациенти 277 пациенти са получили най-малко 1 доза от изпитваното лекарство. Изследваната популация включва 68 (25%) мъже и 209 (75%) жени на средна възраст от 49 години (диапазон: 18-81 години) и изходно разстояние между 100 и 450 метра (средно:

344 метра) на теста с 6-минутна разходка. 175 (63%) от участниците имат диагноза първична белодробна хипертония, 84 (30%) – БАХ свързана със системни заболявания на съединителната тъкан, а 18 (7%) – БАХ след хирургична корекция на вродени сърдечни заболявания. Повечето пациенти са във ІІ функционален клас по СЗО (107/277, 39%) или ІІІ функционален клас (160/277, 58%) при средно изходно изминато разстояние при 6-минутната разходка съответно 378 метра и 326 метра; по-малка част са изходно в І функционален клас (1/277, 0,4%) или ІV функционален клас (9/277, 3%). Не са включени пациенти с левокамерна фракция на изтласкване <45% или левокамерна фракция на скъсяване <0,2.

Силденафил (или плацебо) е добавен към основното лечение на пациентите, което е включвало комбинация от антикоагуланти, дигоксин, калциеви антагонисти, диуретици или кислород. Не е било разрешено добавяне на простациклин, аналози на простациклин и ендотелин-рецепторни антагонисти нито добавка на аргинин. Пациенти с предшестващо неуспешно лечение с босентан са изключени от проучването.

Първичната крайна точка за оценка на ефикасността е промяната в големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка (ИР6МР) след 12 седмици спрямо изходното изминато разстояние. Статистически значимо нарастване на ИР6МР е наблюдавано във всичките 3 групи със силденафил спрямо плацебо. Коригираното спрямо плацебо увеличаване на големината на ИР6МР е 45 метра (р < 0,0001), 46 метра (р < 0,0001) и 50 метра (р < 0,0001) съответно за силденафил 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно. Не се отчита значима разлика в ефекта между различните дози силденафил. При пациенти с изходни стойности на големината на ИР6МР < 325 m се наблюдава по-голяма ефикасност при по-високи дози (коригирани спрямо плацебо увеличение от 58 метра, 65 метра и 87 метра съответно за дози 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно).

При анализ според функционалния клас по СЗО е наблюдавано статистически значимо увеличаване на ИР6МР при групата с доза 20 mg. За клас ІІ и клас ІІІ е наблюдавано коригирано спрямо плацебо увеличение съответно с 49 метра (р = 0,0007) и 45 метра

(р = 0,0031).

Увеличаването на големината на ИР6МР се проявява след 4-седмично лечение и този ефект се запазва към 8-та и 12-та седмица. Резултатите като цяло са устойчиви в различните подгрупи, обособени в зависимост от етиологията (първична или БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан), функционален клас по СЗО, пол, раса, местоположение, средна стойност на белодробното артериално налягане (БАН) и индекс на белодробното съдово съпротивление (БСС).

При всички пациенти, приемали силденафил, независимо от дозата е постигнато статистически значимо понижение на средното белодробно артериално налягане (сБАН) и белодробното съдово съпротивление (БСС) спрямо плацебо. Ефектите от лечението върху сБАН, коригирани спрямо плацебо, са –2,7 mm Hg (р = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) и -5,1 mm Hg (p < 0,0001) за силденафил 20 mg, 40 mg и съответно 80 mg три пъти дневно. Ефектите върху БСС, коригирани спрямо плацебо са -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017)

и -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) за силденафил съответно 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно. Процентното намаление на БСС (11,2%, 12,9%, 23,3%) на 12-та седмица за силденафил 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно е пропорционално по-голямо от понижението на системното съдово съпротивление (ССС) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Ефектът на силденафил върху смъртността е неизвестен.

По-голяма част от пациентите във всяка от подгрупите със силденафил (т.е. 28%, 36% и 42% от участниците, приемали силденафил съответно в дози 20 mg, 40 mg и 80 mg три пъти дневно) са показали подобрение на седмица 12 с поне един функционален клас по СЗО, в сравнение с плацебо (7%). Съответните съотношения на риска са 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) и 5,75

(p<0,0001).

Данни за дългосрочна преживяемост в нелекуваната популация

Пациентите, участвали в основното проучване, са били подходящи за включване в дългосрочно открито продължение на проучването. На третата година 87% от пациентите са приемали доза от 80 mg три пъти дневно. Общо 207 пациенти са били лекувани със силденафил в основното проучване и дългосрочна преживяемост при тях е била оценена за период от миниум 3 години. В тази популация оценките на преживяемостта по Kaplan-Meier на 1-та, 2-та и 3-та година са били съответно 96%, 91% и 82%. Преживяемостта при пациентите с функционален клас ІІ по СЗО, на изходно ниво, на 1-та, 2-та и 3-та година е била съотвенто 99%, 91% и 84%, а при пациентите с функционален клас ІІІ по СЗО, на изходно ниво, на 1-та, 2-та и 3-та година е била съответно 94%, 90% и 81%.

Ефикасност при възрастни пациенти с БАХ (когато се използва в комбинация с епопростенол)

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 267 пациенти с БАХ, които са стабилизирани с интравенозно прилаган епопростенол. Пациентите, включени в проучването са с първична белодробна артериална хипертония (212/267, 79%) и БАХ,

свързана със системни заболявания на съединителната тъкан (55/267, 21%). Повечето пациенти са с функционален клас по СЗО ІІ (68/267, 26%) или III (175/267, 66%); няколко пациенти са с клас I (3/267, 1%) или IV (16/267, 6%) на изходното ниво; при няколко пациенти (5/267, 2%), функционалният клас по СЗО е неизвестен. Пациентите са рандомицирани на плацебо или силденафил (при фиксирано титриране, започващо от 20 mg до 40 mg и след това 80 mg три пъти на ден според поносимостта), когато се използва в комбинация с интравенозно прилаган епопростенол.

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво до седмица 16 на големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка. Има статистически значима полза от силденафил в сравнение с плацебо, оценено с промяната в големината на изминатото разстояние при 6-минутна разходка. Средно, коригирано спрямо плацебо, увеличение от 26 метра в изминато разстояние е наблюдавано в полза на силденафил (95% ДИ: 10,8, 41,2)

(p = 0,0009). За пациенти с изходно изминато разстояние ≥ 325 метра, ефектът на лечението е 38,4 метра в полза на силденафил; за пациенти с изходно изминато разстояние < 325 метра, ефектът на лечението е 2,3 метра в полза на плацебо. За пациенти с първична БАХ ефектът от лечението е 31,1 метра, сравнено със 7,7 метра при пациенти с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. Разликата в резултатите между тези рандомизирани подгрупи може да се е повишила по случайност, поради ограничения размер на модела.

При пациенти на силденафил е достигато статистически значимо намаление на средното белодробно артериално налягане (mPAP), в сравнение с тези на плацебо. Среден, коригиран спрямо плацебо, ефект на лечението -3,9 mmHg е наблюдаван в полза на силденафил (95% ДИ: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Времето до клинично влошаване е вторична крайна точка, дефинирано като времето от рандомизирането до първата проява на клинично влошаване (смърт, трансплантация на бял дроб, започване на терапия с босентан или клинично влошаване, налагащо промяна на терапията с епопростенол). Лечението със силденафил значимо отлага времето до клинично влошаване на БАХ в сравнение с плацебо (р = 0,0074). При 23-ма от пациентите в плацебо групата е наблюдавано клинично влошаване (17,6%) в сравнение с 8 пациенти от групата със силденафил (6,0%).

Данни за дългосрочната преживяемост от основното проучване на епопростенол Пациенти, участвали в проучване на епопростенол като допълнителна терапия, са отговаряли

на критериите за включване в дългосрочното отворено продължение на проучването. След три години 68% от пациентите са приемали доза от 80 mg три пъти дневно. Общо 134 пациенти са лекувани със силденафил в първоначалното проучване и техният статус по отношение на дългосрочната преживяемост е оценен за минимум 3 години. В тази популация, оценките на преживяемостта по Kaplan-Meier на 1-та, 2-та и 3-та година са били съответно 92%, 81% и 74%.

Ефикасност и безопасност при възрастни пациенти с БАХ (при прилагане в комбинация с босентан)

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 103 клинично стабилни пациенти с БАХ (функционален клас ІІ и ІІІ по СЗО), които са провеждали лечение с босентан за минимум три месеца. Пациентите с БАХ, включени в проучването са с първична БАХ и БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. Пациентите са били рандомизирани на плацебо или силденафил (20 mg три пъти дневно) в комбинация с босентан (62.5-125 mg два пъти дневно). Първичната крайна точка за ефикасност е била промяната от изходно ниво до седмица 12 в големината на ИР6МР. Резултатите показват, че няма значима разлика в средната промяна на големината на ИР6МО в сравнение с изходното ниво, наблюдавана между силденафил (20 mg три пъти дневно) и плацебо (13,62 m (95% ДИ: -3,89 до

31,12) и 14,08 m (95% ДИ: -1,78 до 29,95), съответно).

Разлики в големината на ИР6МР са наблюдавани между пациентите с първична БАХ и тези с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан. При пациентите с първична БАХ (67 участници), средните стойности за промяна от изходно ниво са били съответно

26,39 m (95% ДИ: 10,70 до 42,08) и 11,84 m (95% ДИ: -8,83 до 32,52) за групите на силденафил

и на плацебо. При пациентите с БАХ, свързана със системни заболявания на съединителната тъкан (36 участници), обаче, средните стойности на промяната от изходното ниво са били съответно -18,32 m (95% ДИ: -65,66 до 29,02) и 17,50 m (95% ДИ: -9,41доo 44,41) за групата на силденафил и на плацебо.

Нежеланите събития като цяло са били подобни при двете терапевтични групи (силденафил плюс босентан спрямо босентан самостоятелно) и са съответствали на известния профил на безопасност на силденафил, когато се използва като монотерапия (вж. точки 4.4 и 4.5).

Педиатрична популация Общо 234 участници на възраст от 1 до 17 години са били лекувани в рандомизирано,

двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване с паралелни групи и с различни дози. Участниците (38% от мъжки пол и 62% от женски пол) са имали телесно тегло ≥ 8 kg и първична белодробна хипертония (ПБХ) [33%] или вторична БАХ вследствие на вродено сърдечно заболяване [системно-белодробен шънт 37%, хирургично възстановяване 30%]. В това изпитване 63 от 234 (27%) пациенти са били на възраст < 7 години (силденафил ниска доза = 2; средна доза = 17; висока доза = 28; плацебо = 16) и 171 от 234 (73%) пациенти са били на възраст 7 години и повече (силденафил ниска доза =40; средна доза =38 и висока доза =49; плацебо =44). Повечето участници са били с изходен функционален клас по СЗО І или ІІ

(75/234, 32%) (120/234, 51%); по-малко пациенти са били с клас ІІІ (35/234, 15%) или ІV (1/234, 0,4%); за много малко пациенти (3/234,1,3%), функционалният клас по СЗО е бил неизвестен.

Пациентите не са приемали преди специфична терапия за БАХ и употребата на простациклин, простациклинови аналози и антагонисти на ендотелиновите рецептори не е била разрешена в проучването, както и употребата на аргининови добавки, нитрати, алфа-блокери и мощни инхибитори на CYP450 3A4.

Първичната цел на проучването е била да се оцени ефикасността на 16-седмично хронично лечение с перорален силденафил при педиатрични пациенти за подобряване на работния капацитет, измерен чрез Кардиопулмонален тест при натоварване (СРET) при участници, които са на подходяща възраст, за да направят теста (n = 115). Вторичните крайни точки са включвали хемодинамичен мониторинг, оценка на симптомите, функционален клас по СЗО, промяна в основното лечение и измерване качеството на живот.

Участниците са били разпределени към една от трите групи със силденафил, терапевтични схеми с ниска доза (10 mg), средна доза (10-40 mg) или висока доза (20-80 mg) силденафил, прилагани три пъти дневно, или към плацебо. Реалните дози прилагани в рамките на групата са зависели от телесното тегло (вж. точка 4.8). Процентът на участниците, приемащи поддържащи лекарствени продукти на изходно ниво (антикоагуланти, дигоксин, блокери на калциевите канали, диуретици и/или кислород) е бил сходен в комбинираната група със силденафил (47,7%) и в плацебо групата (41,7%).

Първичната крайна точка е била коригираната спрямо плацебо процентна промяна в пиковата кислородна консумация VO2 от изходния момент до седмица 16, оценена чрез CPET теста в групите с комбинирана доза (Таблица 2). Общо 106 от 234 (45%) участници са били подходящи за оценка с CPET. Те са включвали децата на възраст ≥ 7 години и тези, способни да направят теста. Деца на възраст < 7 години (силденафил комбинирана доза = 47; плацебо = 16) са били подходящи за оценка само на вторичните крайни точки. Средните стойности на изходната максимална кислородна консумация (VO2) са били сравними между групите със силденафил (17,37 до 18,03 ml/kg/min) и леко повишени за плацебо групата (20,02 ml/kg/min). Резултатите от основния анализ (група с комбинирана доза срещу плацебо) не са били статистически значими (p = 0,056) (вж. Таблица 2). Изчислената разлика между схемата със средна доза силденафил и плацебо е била 11,33% (95% ДИ: 1,72 до 20,94) (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Коригирана спрямо плацебо% промяна в изходните стойности на пиковата VO2 по група с активно лечение

Група с лечение

Изчислена разлика

95% доверителен

 

 

интервал

Ниска доза

3,81

-6,11, 13,73

(n=24)

 

 

Средна доза

11,33

1,72, 20,94

(n=26)

 

 

Висока доза

7,98

-1,64, 17,60

(n=27)

 

 

Групи с комбинирана

7,71

-0,19, 15,60

доза (n=77)

(p = 0,056)

 

n=29 за плацебо групата

Изчисления базирани на ANCOVA с корекция за ковариатите изходна пикова VO2 етиология и групата телесно тегло

Дозозависими подобрения са били наблюдавани по отношение на индекса на белодробна съдова резистентност (PVRI) и средно белодробно артериално налягане (mPAP). Групите на силденафил със средна и висока доза са показали понижаване на PVRI с 18% (95% ДИ: 2% до 32%) и съответно 27% (95% ДИ: 14% до 39%) в сравнение с плацебо, докато групата с ниска доза не е показала значима разлика в сравнение с плацебо (разлика 2%). Групите на силденафил със средна и висока доза са показали промени в mPAP от изходните стойности в сравнение с плацебо от -3,5 mmHg (95% ДИ: -8,9, 1,9) и съответно -7,3 mmHg (95% ДИ: -12,4,

-2,1), докато групата с ниска доза не е показала разлика с плацебо (разлика 1,6 mmHg). Наблюдавано е подобрение на сърдечния индекс при всичките три групи със силденафил спрямо плацебо, съответно 10%, 4% и 15% за групите с ниска, средна и висока доза.

Значими подобрения във функционалния клас са били демонстрирани само при участници на силденафил висока доза в сравнение с плацебо. Съотношенията на шансовете за групите силденафил с ниска, средна и висока доза, в сравнение с плацебо са били съответно 0,6 (95%

ДИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75, 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56, 13,10).

Данни от дългосрочно продължение на проучването От 234 педиатрични пациенти, лекувани в краткосрочното, плацебо-контролирано проучване,

220 пациенти са включени в дългосрочното продължение на проучването. Пациентите, които са били в плацебо групата в краткосрочното проучване, са прехвърлени и рандомизирани на лечение със силденафил; пациенти, тежащи ≤ 20 kg, са включени в групите със средна или висока доза (1:1), докато пациентите, тежащи >20 kg, са включени в групите с ниска, средна или висока доза (1:1:1). От общо 229 пациенти, които са получавали силденафил, 55, 74 и 100 пациенти са били в групите съответно с ниска, средна и висока доза. При краткосрочното и дългосрочното проучване, общата продължителност на лечението от началото на двойното заслепяване за отделните пациенти е в диапазона от 3 до 3 129 дни. В групата на лечение със силденафил медианната продължителност на лечение със силденафил е била 1 696 дни (с изключение на 5 пациенти, които са получили плацебо в двойнослепия етап и не са били лекувани в дългосрочното продължение на проучването).

Изчислената по метода на Kaplan-Meier преживяемост на 3-та година при пациенти с изходно телесно тегло > 20 kg е съответно 94%, 93% и 85% за групите с ниска, средна и висока доза; при пациентите с изходно телесно тегло ≤ 20 kg изчислената преживяемост е съответно 94% и 93% за участниците в групите със средна и висока доза (вж. точки 4.4 и 4.8).

По време на провеждане на проучването са съобщени общо 42 смъртни случая, както по време на лечението, така и съобщени като част от проследяването на преживяемостта. 37 смъртни

случая са настъпили преди Комисията за мониториране на данните да вземе решение за низходящо титриране на дозата на пациентите до по-ниска доза, въз основа на наблюдавания дисбаланс в смъртността с увеличаване на дозите на силденафил. Сред тези 37 смъртни случая, броят (%) на смъртните случаи е 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) съответно в групите с ниска, средна и висока доза силденафил. Други 5 смъртни случая са съобщени впоследствие. Причините за смъртта са били свързани с БАХ. Не трябва да се прилагат по-високи от препоръчваните дози при педиатрични пациенти с БАХ (вж. точки 4.2 и 4.4).

Пиков VO2 е изчислен 1 година след началото на плацебо-контролираното проучване. От пациентите на силденафил, способни да направят CPET, 59/114 участници (52%) не показват влошаване на пиковия VO2 от започването на силденафил. Също така 191 от 229 участници (83%), получавали силденафил, са имали или непроменен, или подобрен функционален клас по СЗО при оценяване след 1 година.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със силденафил при новородени с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Силденафил се резорбира бързо. Наблюдаваните максимални плазмени концентрации се

достигат за 30 до 120 минути (медиана 60 минути) при перорално приложение на гладно. Средната абсолютна перорална бионаличност е 41% (диапазон 25-63%). След трикратен перорален прием на силденафил AUC и Cmax нарастват пропорционално на приетата доза в диапазона от 20 до 40 mg. След перорален прием на 80 mg три пъти дневно е наблюдавано по- голямо от пропорционално на дозата покачване на плазмените нива на силденафил. При пациенти с белодробна артериална хипертония пероралната бионаличност на силденафил след прием на 80 mg три пъти дневно е средно с 43% (90% СІ: 27% - 60%) по-висока, отколкото при по-ниските дози.

Когато силденафил бъде приет по време на хранене скоростта на абсорбция намалява при средно забавяне в Тmax 60 минути и средно понижение на Сmax от 29%, но степента на абсорбция не се засяга значимо (намаление на AUC с 11%).

Разпределение

Средният стационарен обем на разпределение (Vss) на силденафил е 105 l, което показва разпределение в тъканите. След перорален прием на 20 mg три пъти дневно средната максимална обща плазмена концентрация в стационарно състояние на силденафил е приблизително 113 ng/ml. Силденафил и основният му циркулиращ N-дезметил-метаболит са приблизително 96% свързани с плазмените протеини. Свързването с плазмените протеини е независимо от общите лекарствени концентрации.

Биотрансформация Клирънсът на силденафил се осъществява предимно чрез чернодробните микрозомни

изоензими CYP3A4 (главен път) и CYP2C9 (второстепенен път). Главният циркулиращ метаболит се получава чрез N-деметилиране на силденафил. Този метаболит има профил на фосфодиестеразна селективност подобен на силденафил и in vitro афинитет към ФДЕ5 приблизително 50% от този на основното лекарство. N-дезметил-метаболитът се метаболизира допълнително с терминален полуживот приблизително 4 часа. При пациенти с белодробна артериална хипертония плазмените концентрации на N-дезметил-метаболита са приблизително 72% от тези на силденафил след прием на 20 mg три пъти дневно (което означава, че приносът му към фармакологичното действие на силденафил е 36%). Допълнителният ефект върху ефикасността не е известен.

Елиминиране

Общият телесен клирънс на силденафил е 41 l/h, което води до полуживот в терминалната фаза 3-5 часа. След перорално или интравенозно приложение силденафил се екскретира под формата на метаболити предимно в изпражненията (приблизително 80% от приложената перорална доза) и в по-малка степен в урината (приблизително 13% от приложената перорална доза).

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Старческа възраст

Здрави доброволци в старческа възраст (≥ 65 години) са имали намален клирънс на силденафил, което е довело до около 90% по-високи плазмени концентрации на силденафил и активния N-дезметил метаболит спрямо наблюдаваните при здрави по-млади доброволци (18- 45 години). Поради възрастовообусловени разлики в свързването с плазмени протеини, съответното нарастване на плазмени концентрации на несвързания силденафил е с около 40%.

Бъбречна недостатъчност

При доброволци с леко до умерено бъбречно увреждане(креатининов клирънс =30-80 ml/min) фармакокинетиката на силденафил не се е променила след прием на еднократна доза от 50 mg. При доброволци с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) клирънсът на силденафил се е понижил, което е довело до средно нарастване на AUC и Cmax, съответно със 100% и 88%, спрямо съответна по възраст група доброволци без бъбречно увреждане. Освен това при лица с тежко бъбречно увреждане стойностите на AUC и Cmax за N-дезметил- метаболита са значимо по-високи, съответно 200% и 79%, спрямо лица с нормална бъбречна функция.

Чернодробна недостатъчност

При доброволци с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh клас А и В) клирънсът на силденафил е понижен, което води до нарастване на AUC (85%) и Cmax (47%) спрямо съответна по възраст група доброволци без чернодробно увреждане. В допълнение при пациенти с цироза стойностите на AUC и Cmax за N-дезметил-метаболита са значимо по-високи, съответно със 154% и 87%, спрямо лица с нормална чернодробна функция. Фармакокинетиката на силденафил при пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не е проучена.

Популационна фармакокинетика

При пациенти с белодробна артериална хипертония средното стационарно състояние е с 20-50% по-високо в рамките на проучения дозов диапазон от 20-80 mg три пъти дневно, отколкото при здрави доброволци. Отчетено е удвояване на Cmax спрямо здрави доброволци. Тези две наблюдения сочат по-нисък клирънс и/или по-висока перорална бионаличност на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония в сравнение със здрави доброволци.

Педиатрична популация

От анализа на фармакокинетичния профил на силденафил при пациентите, включени в педиатрични клинични проучвания, се оказва, че телесното тегло е добър показател за прогнозиране на бионаличността на лекарството при деца. Стойностите на плазмения полуживот на силденафил са изчислени в интервала от 4,2 до 4,4 часа при телесно тегло от 10 до 70 kg и не показват разлики, които да са клинично значими. Сmax след еднократна доза 20 mg силденафил, приложен перорално, е изчислена съответно на 49, 104 и 165 ng/ml за 70, 20 и

10 kg пациенти. Сmax след еднократна доза 10 mg силденафил, приложен перорално, е изчислена съответно на 24, 53 и 85 ng/ml за 70, 20 и 10 kg пациенти. Tmax е изчислено приблизително на

1 час и почти не зависи от телесното тегло.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни, базиращи се на конвенционални фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност и карциногенен

потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието не са разкрили специфичен риск за човека.

При малките на плъхове, третирани пре- и постнатално с 60 mg/kg силденафил, е наблюдаван по-малък брой на малките, по-ниско тегло на малките на първия ден и понижена 4-дневна преживяемост при експозиции, които са приблизително 50 пъти по-големи от очакваната експозиция при човека при прием на 20 mg три пъти дневно. Ефектите при неклиничните проучвания са наблюдавани при експозиции, за които се счита, че надхвърлят в достатъчна степен максималната експозиция при човека, което показва малко значение за клиничната употреба.

Не е имало нежелани реакции с възможна значимост за клиничната употреба, наблюдавани при животни при клинично значими нива на експозиция, които да не са наблюдавани и в клиничните проучвания.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Микрокристална целулоза (PH 102) Безводен калциев хидрогенфосфат Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Филмово покритие: Хипромелоза 6 mPas Титанов диоксид (Е171) Триацетин

6.2Несъвместимости

Не е приложимо.

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква по-особени условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC-алуминиеви блистерни опаковки, съдържащи 90 или 300 филмирани таблетки. PVC-алуминиеви блистери с дозова единица на перфорираната блистерна опаковка, съдържаща 90 × 1 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърлянето.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Mylan S.A.S

117 Allee des parcs

69800 Saint Priest

Франция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1134/001

EU/1/16/1134/002

EU/1/16/1134/003

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: ДД месец ГГГГ

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта