Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – кратка характеристика на продукта - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоNoxafil
ATC кодJ02AC04
Веществоposaconazole
ПроизводителMerck Sharp

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Noxafil 40 mg/ml перорална суспензия

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от пероралната суспензия съдържа 40 mg позаконазол (posaconazole).

Помощно вещество с известно действие:

Този лекарствен продукт съдържа приблизително 1,75 g глюкоза на 5 ml от суспензията.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорална суспензия

Бяла суспензия

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Noxafil перорална суспензия e показан за лечение на следните гъбични инфекции при възрастни (вж. точка 5.1):

-Инвазивна аспергилоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или итраконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;

-Фузариоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или пациенти, които имат непоносимост към амфотерицин Б;

-Хромобластомикоза и мицетома при пациенти, които са рефрактерни на лечение с итраконазол или при пациенти, които имат непоносимост към итраконазол;

-Кокцидиоидомикоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б, итраконазол или флуконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;

-Орофарингеална кандидоза: като средство на първи избор при пациенти с тежко заболяване или имунокомпрометирани пациенти, при които се очаква незадоволителен отговор на лечението с локални средства.

Рефрактерност се дефинира като прогресиране на инфекцията или липса на подобрение след минимум 7 дни предхождащо лечение с ефективна противогъбична терапия.

Noxafil перорална суспензия е показан и за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции при следните групи пациенти:

-Пациенти на индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия (AML) или миелодиспластичен синдром (MDS), при които се очаква лечението да доведе до развитие на протрахирана неутропения и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;

-Пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които са на високодозова имуносупресивна терапия с цел профилактика на развитие на реакция на

присадката срещу приемника и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.

4.2Дозировка и начин на приложение

Невзаимозаменяемост между Noxafil таблетки и Noxafil перорална суспензия

Таблетката и пероралната суспензия не трябва да се използват взаимозаменяемо поради разликите в честотата на дозиране, прилагане с храна и достигната плазмена концентрация на лекарството при двете лекарствени форми. Поради това, следвайте специфичните препоръки за дозиране за всяка от лекарствените форми.

Лечението трябва да бъде назначено от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащото лечение на високо рискови пациенти, при които позаконазол е показан за профилактика.

Дозировка

Noxafil се предлага също под формата на 100 mg стомашно-устойчива таблетка и 300 mg концентрат за инфузионен разтвор. Noxafil таблетки е предпочитаната лекарствена форма, с която се постига оптимална плазмена концентрация и в повечето случаи се осигурява по-висока плазмена експозиция на лекарствения продукт, отколкото Noxafil перорална суспензия.

Препоръчителната доза е посочена в Таблица 1.

Таблица 1. Препоръчителна доза в зависимост от показанието

Показание

Доза и продължителност на лечението

 

(вж. точка 5.2)

Рефрактерни инвазивни

200 mg (5 ml) четири пъти дневно. При пациенти, които могат

гъбични инфекции

да приемат храна или хранителна добавка, дозата от 400 mg

(ИГИ)/Пациенти с ИГИ и

(10 ml) може да се приема два пъти дневно по време на приема

непоносимост към

на храна или хранителна добавка, или веднага след това.

лекарствата за 1-ва линия на

Продължителността на лечението трябва да се определя от

лечение

тежестта на подлежащата болест, възстановяването от

 

имуносупресията и клиничния отговор.

Орофарингеална кандидоза

Натоварваща доза 200 mg (5 ml) веднъж дневно през първия

 

ден, след което 100 mg (2,5 ml) веднъж дневно в продължение

 

на 13 дни.

 

Всяка доза Noxafil трябва да се прилага по време на приема на

 

храна или хранителна добавка, или веднага след това, при

 

пациенти, които не могат да приемат храна, за да се подобри

 

резорбцията му и да се осигури достатъчна експозиция.

Профилактика на инвазивни

200 mg (5 ml) три пъти дневно. Всяка доза Noxafil трябва да се

гъбични инфекции

прилага по време на приема на храна или хранителна добавка,

 

или веднага след това, при пациенти, които не могат да

 

приемат храна, за да се подобри резорбцията му и да се

 

осигури достатъчна експозиция. Продължителността на

 

лечението зависи от възстановяването от неутропенията или

 

имуносупресията. При пациенти с остра миелогенна левкемия

 

или с миелодиспластичен синдром, профилактиката с Noxafil

 

трябва да започне няколко дни преди очакваното развитие на

 

неутропения и да продължи 7 дни след повишаване на

 

неутрофилния брой над 500 клетки/mm3.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не се очаква бъбречно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Ограничените данни относно въздействието на чернодробно увреждане (включително и клас C по класификацията на Child-Pugh за хронично чернодробно увреждане) върху фармакокинетиката на позаконазол показват повишаване на плазмената концентрация в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, но не предполагат необходимост от корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчва се особено внимание поради възможността за повишена плазмена концентрация.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Noxafil при децана възраст под 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение За перорално приложение

Преди употреба, пероралната суспензия трябва да се разклати добре.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение с ергоалкалоиди (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение със субстратите на CYP3A4 терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин, тъй като то може да доведе до повишена плазмена концентрация на тези лекарствени продукти, водеща до удължаване на QTс интервала и рядка поява на torsades de pointes (вж. точки 4.4 и 4.5).

Едновременно приложение с HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин, ловастатин и аторвастатин (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност Няма информация относно кръстосана чувствителност между позаконазол и други

противогъбични азоли. Noxafil трябва да се изписва с повишено внимание на пациенти, свръхчувствителни към други азоли.

Чернодробна токсичност Чернодробни реакции (напр. леко до умерено повишение на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза,

общ билирубин и/или клинични данни за развитие на хепатит) са съобщавани по време на лечение с позаконазол. Повишаването на чернодробни ензими обикновено е обратимо след преустановяване на лечението, а в отделни случаи стойностите се нормализират без прекъсване на терапията. Макар и рядко, съобщавани са и чернодробни нарушения в по-тежка степен с летален изход.

Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, поради ограничения клиничен опит и възможността плазмените нива на позаконазол при тези пациенти да са повишени (вж. точки 4.2 и 5.2).

Контрол на чернодробната функция Чернодробната функция трябва да се изследва както в началото, така и по време на лечението с

позаконазол. Пациенти, които показват отклонения в тестовете за чернодробна функция по време на терапията с Noxafil, трябва да бъдат рутинно мониторирани за развитие на чернодробно увреждане в по-тежка степен. Лечението на пациента трябва да включва лабораторно изследване на чернодробната функция (най-вече тестове за чернодробна функция и билирубин). Лечението с Noxafil трябва да се преустанови при наличие на клинични признаци и симптоми за развитие на чернодробно заболяване.

Удължен QTс интервал

Някои азоли се свързват с удължаване на QTc интервала. Noxafil не трябва да се приема с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и за които се знае, че удължават QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Noxafil трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти със състояния на проаритмия като:

Вроден или придобит удължен QTc интервал

Кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност

Синусова брадикардия

Съществуваща симптоматична аритмия

Съпътстваща терапия с лекарства, за които се знае, че удължават QTc интервала (други освен изброените в точка 4.3).

Електролитни нарушения, особено онези свързани с нивата на калий, магнезий или калций, трябва да бъдат наблюдавани и коригирани при необходимост, преди и по време на терапията с позаконазол.

Лекарствени взаимодействия

Позаконазол е инхибитор на CYP3A4 и трябва да се прилага само при изключителни обстоятелства по време на лечение с други лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Мидазолам и други бензодиазепини Поради риск от удължена седация и възможна респираторна депресия, едновременното

приложение на позаконазол с бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам), трябва да се обмисля само ако е изрично необходимо. Необходимо е да се обмисли корекция на дозата на бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Токсичност на винкристин Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с

винкристин се свързва с невротоксичност и други сериозни нежелани реакции, включително припадъци, периферна невропатия, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон и паралитичен илеус. Запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение (вж. точка 4.5).

Антибактериални средства от групата на рифамицин (рифампицин, рифабутин), някои антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) ефавиренц и циметидин В комбинация концентрациите на позаконазол могат значително да се занижат, затова едновременният прием с позаконазол трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.5).

Стомашно-чревна дисфункция Данните за фармакокинетиката при пациенти със стомашно-чревна дисфункция в тежка степен

(напр. тежка диария) са ограничени. Пациентите с тежка диария или повръщане трябва да бъдат стриктно проследявани за пробив на гъбични инфекции.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа приблизително 1,75 g глюкоза на 5 ml от суспензията. Пациенти с глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарства върху позаконазол

Позаконазол се метаболизира чрез UDP глюкурониране (ензими от фаза 2) и е субстрат за ефлукса на р-гликопротеин (P-gp) in vitro. Затова инхибиторите (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и др.) или индукторите (напр. рифампицин, рифабутин, някои антиконвулсанти и др.) на тези клирънсови пътища могат да повишат или съответно да понижат плазмените концентрации на позаконазол.

Рифабутин

Рифабутин (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUC (площта под кривата на плазмената концентрация) на позаконазол съответно до 57 % и 51 %. Едновременният прием на позаконазол и рифабутин или подобни индуктори (напр.

рифампицин) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска. За ефекта на позаконазол върху плазмените нива на рифабутин вижте по-долу.

Ефавиренц

Ефавиренц (400 mg веднъж дневно) намалява Cmax и AUC на позаконазол с 45 % и 50 % съответно. Съпътстващата употреба на позаконазол и ефавиренц трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.

Фозампренавир

Комбинацията на фозампренавир с позаконазол може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на позаконазол. Ако се налага едновременно приложение, се препоръчва внимателно проследяване за пробив на гъбични инфекции. Прилагането на многократни дози фозампренавир (700 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни) намалява Cmax и AUC на позаконазол перорална суспензия (200 mg еднократно дневно първия ден, 200 mg два пъти дневно на втория ден и след това 400 mg два пъти дневно за 8 дни) съответно с 21% и 23%. Ефектът на позаконазол върху нивата на фозампренавир, когато фозампренавир е даван с ритонавир е неизвестен.

Фенитоин

Фенитоин (200 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUC на позаконазол съответно с 41 % и 50 %. Съпътстващата употреба на позаконазол и фенитоин или подобни индуктори (напр.

карбамазепин, фенобарбитал, примидон) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.

H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа

Плазмените концентрации на позаконазол (Cmax и AUC) се редуцират с 39 %, когато позаконазол се приема с циметидин (400 mg два пъти дневно) поради понижена абсорбция, вероятно вследствие намаляване на продукцията на стомашна киселина. Едновременното приложение на позаконозол и H2 рецепторни антагонисти трябва да се избягва, ако е възможно. Също така, приложението на позаконазол 400 mg и езомепразол (40 mg дневно) намалява средната Cmax и AUC съответно с 46 % и 32 %, в сравнение със самостоятелното приложение на 400 mg позаконазол. Едновременното приложение на позаконозол и инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, ако е възможно.

Храна

Абсорбцията на позаконазол се повишава значимо от приема на храна (вж. точки 4.2 и 5.2).

Въздействие на позаконазол върху други лекарствени продукти

Позаконазол е мощен инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на позаконазол и субстрати на CYP3A4 може да доведе до значително увеличаване на експозицията към CYP3A4 субстратите, както при посочените по-долу примери на въздействие върху такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на позаконазол и интравенозно приложени CYP3A4 субстрати, и може да се наложи дозата на CYP3A4 субстратите да бъде редуцирана. Ако позаконазол се прилага едновременно със CYP3A4 субстрати, приемани перорално, и при които повишаване на плазмената концентрация може да бъде свързано с неприемливи нежелани реакции, плазмената концентрация на CYP3A4 субстратите и/или нежеланите реакции трябва да бъдат внимателно следени и при необходимост дозата да бъде коригирана. Няколко от проучванията за взаимодействия са проведени със здрави доброволци, при които се постига по-висока експозиция към позаконазол в сравнение с пациенти, приемали същата доза. Ефектът на позаконазол върху субстратите на CYP3A4 би могъл да бъде малко по-слаб при пациенти, отколкото при здрави доброволци и се очаква да варира при различните пациенти поради променливата експозиция на позаконазол. Ефектът от едновременно приложение с позаконазол върху плазмените нива на субстратите на CYP3A4 може да бъде променлив и при отделния пациент, освен ако позаконазол не се прилага по стриктно стандартизиран начин с храна, отчитайки значителния ефект на храната върху експозицията на позаконазол (вж. точка 5.2).

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (CYP3A4 субстрати)

Едновременното приложение на позаконазол и терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин е противопоказано. Едновременното приложение може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства, водещо до удължаване на QTc интервала и редки прояви на torsades de pointes (вж. точка 4.3).

Ергоалкалоиди

Позаконазол може да увеличи плазмената концентрация на ергоалкалоидите (ерготамин и дихидроерготамин), което може да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на позаконазол и ергоалкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).

Инхибитори на HMG-CоА редуктазата, метаболизирани от CYP3A4 (напр. симвастатин, ловастатин и аторвастатин)

Позаконазол може значително да повиши плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4. Лечението с тези инхибитори на HMG-CoA редуктаза трябва да бъде прекъснато по време на лечението с позаконазол, тъй като повишените нива се свързват с рабдомиолиза (вж. точка 4.3).

Винка алкалоиди

Повечето от винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин), са субстрати на CYP3A4. Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва със сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.4). Позаконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите, което може да доведе до невротоксичност и други сериозни нежелани реакции. Затова запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение.

Рифабутин

Позаконазол повишава Cmax и AUC на рифабутин съответно с 31 % и 72 %. Едновременната употреба на позаконазол и рифабутин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (виж по-горе за ефекта на рифабутин върху плазмените нива на позаконазол). Ако тези лекарствени продукти се приемат едновременно, е препоръчително внимателно проследяване на диференциалнато броене и на нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишеното ниво на рифабутин (напр. увеит).

Сиролимус

Многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно в продължение на 16 дни) повишава Cmax и AUC на сиролимус (2 mg еднократна доза) средно съответно с 6,7 и 8,9 пъти (диапазон от 3,1 до 17,5 пъти) при здрави участници. Ефектът на позаконазол върху сиролимус при пациенти е неизвестен, но се очаква да варира поради променливата експозиция на позаконазол при пациентите. Едновременното приложение на позаконазол и сиролимус не се препоръчва, и трябва да се избягва винаги, когато е възможно. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва дозата на сиролимус силно да се намали при започване на лечението с позаконазол и най-ниските концентрации на сиролимус в кръвта да се проследяват много често. Концентрациите на сиролимус трябва да се проследяват при започване на лечението, по време на едновременно приложение и при прекъсване на лечението с позаконазол, като дозата на сиролимус съответно се коригира. Трябва да се отбележи, че отношението между най-ниската плазмена концентрация на сиролимус и AUC се променя при едновременно приложение с позаконазол. В резултат на това най-ниската концентрация на сиролимус, която нормално е в рамките на терапевтичния диапазон, може да падне до субтерапевтични нива. Следователно трябва да се цели най-ниските концентрации да попадат в горната част на терапевтичния диапазон и внимателно да се проследяват клиничните признаци и симптоми, лабораторните параметри и тъканните биопсии.

Циклоспорин

При пациенти със сърдечна трансплантация на постоянна доза циклоспорин, позаконазол перорална суспензия 200 mg веднъж дневно повишава концентрацията на циклоспорин и налага намаляване на дозата. В клинични проучвания за ефикасност има съобщения за случаи на повишени нива на циклоспорин, довели до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност и един случай на левкоенцефалопатия с фатален изход. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които са на лечение с циклоспорин, дозата на циклоспорина трябва да се намали (напр. до около ¾ от предишната доза). След това нивата на циклоспорин в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекратяване на лечението с позаконазол, а дозата на циклоспорин да се коригира при необходимост.

Такролимус

Позаконазол повишава Cmax и AUC на такролимус (при единична доза от 0,05 mg/kg телесно тегло) съответно със 121 % и 358 %. В клиничните проучвания за ефикасност са докладвани клинично значими взаимодействия, довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с позаконазол. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които вече приемат такролимус, дозата на такролимус трябва да се намали (напр. до около една трета от дозата, която приемат до момента). След това нивата на такролимус в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекъсване на лечението с позаконазол, а дозата на такролимус да се коригира при необходимост.

HIV протеазни инхибитори

Тъй като HIV протеазните инхибитори са субстрати на CYP3A4, се очаква позаконазол да увеличи нивата на плазмена концентрация на тези антиретровирусни агенти. След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир (300 mg веднъж дневно) в продължение на 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно с 2,6 и съответно 3,7 пъти (диапазон от 1,2 до 26 пъти). След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир и ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно 1,5 и 2,5 пъти (диапазон от 0,9 до 4,1 пъти). Добавянето на позаконазол към лечение с атазанавир или лечение с атазанавир плюс ритонавир се свързва с повишаване на плазмените нива на билирубина. По време на едновременно приложение с позаконазол се препоръчва редовно проследяване на нежеланите реакции и токсичността, които се свързват с антиретровирусните агенти, субстрати на CYP3A4.

Мидазолам и други бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4

При проучване със здрави доброволци, позаконазол перорална суспензия (200 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни) е увеличил експозицията (AUC) на интравенозно приложения мидазолам (0,05 mg/kg) с 83 %. При друго проучване със здрави доброволци, многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (200 mg два пъти дневно в продължение на

7 дни) е увеличило Cmax и AUC на интравенозния мидазолам (единична доза от 0,4 mg) средно съответно 1,3 и 4,6 пъти (диапазон от 1,7 до 6,4 пъти); позаконазол перорална суспензия 400 mg два пъти дневно за 7 дни е увеличил Cmax и AUC на интравенозния мидазолам съответно 1,6 и 6,2 пъти (диапазон от 1,6 до 7,6 пъти). И в двете дози позаконазол е увеличил Cmax и AUC на пероралния мидазолам (еднократна доза от 2 mg за перорално приложение) съответно 2,2 и

4,5 пъти. Освен това позаконазол перорална суспензия (200 mg или 400 mg) е удължил средния полуживот на терминална фаза на мидазолам, от средно 3-4 часа на 8-10 часа по време на едновременно приложение.

Поради риск от удължена седация се препоръчва да се обсъди корекция на дозата, когато позаконазол се прилага едновременно с бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам) (вж. точка 4.4).

Калциеви антагонисти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)

Честото проследяване за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с калциевите антагонисти се препоръчва по време на едновременното приложение с позаконазол. Може да се наложи корекция в дозата на калциевите антагонисти.

Дигоксин

Приемът на други азоли се свързва с повишаване нивото на дигоксин. Затова позаконазол може да повиши плазмената концентрация на дигоксин и нивото на дигоксин трябва да се проследи при започване или прекъсване на лечението с позаконазол.

Сулфонилуреи

Концентрациите на глюкоза се понижават при някои здрави доброволци, когато са приемали глипизид едновременно с позаконазол. Проследяването на глюкозните концентрации се препоръчва при пациенти с диабет.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на позаконазол при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Позаконазол не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката ясно надвишава потенциалния риск за плода.

Кърмене Позаконазол се екскретира в млякото на плъхове с лактация (вж. точка 5.3). Няма проучвания

за екскрецията на позаконазол в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено при започване на лечение с позаконазол.

Фертилитет

Позаконазол не е повлиял фертилитета при мъжки плъхове в дози до 180 mg/kg (1,7 пъти дозата при схема 400 mg два пъти дневно, базирано на стационарните плазмени концентрации при здрави доброволци) или при женски плъхове при дози до 45 mg/kg (2,2 пъти дозата при

схема 400 mg два пъти дневно). Липсва клиничен опит за оценка на влиянието на позаконазол върху фертилитета при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Необходимо е повишено внимание при употребата на позаконазол, тъй като са докладвани някои нежелани реакции (напр. замайване, сънливост и т.н.), които биха могли да повлияят шофирането/работата с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Безопасността на позаконазол перорална суспензия е оценена при > 2 400 пациенти и здрави доброволци, включени в клинични изпитвания, и от постмаркетинговия опит. Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции, свързани с лечението, включват гадене, повръщане, диария, повишена температура и повишени нива на билирубин.

Безопасността на позаконазол таблетки е оценена при 336 пациенти и здрави доброволци, включени в клинични изпитвания. Профилът на безопасност на таблетките е сходен с този на пероралната суспензия.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като са

използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота.

Таблица 2. Нежелани реакции по системи и честота*

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

неутропения

Нечести:

тромбоцитопения, левкопения, анемия,

 

еозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт на

 

далака

Редки:

хемолитично-уремичен синдром, тромботична

 

тромбоцитопенична пурпура, панцитопения,

 

коагулопатия, кръвоизлив

Нарушения на имунната система

 

Нечести:

алергични реакции

Редки:

реакции на свръхчувствителност

Нарушения на ендокринната система

 

Редки:

надбъбречна недостатъчност, понижени нива на

 

гонадотропин в кръвта

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Чести:

електролитен дисбаланс, aнорексия, намален

 

апетит, хипокалиемия, хипомагнезиемия

Нечести:

хипергликемия, хипогликемия

Психични нарушения

 

Нечести:

абнормни сънища, състояние на обърканост,

Редки:

разстройство на съня

психотични разстройства, депресия

 

 

Нарушения на нервната система

 

Чести:

парестезии, замайване, сомнолентност,

 

главоболие, дисгуезия

Нечести:

гърчове, невропатия, хипоестезии, тремор,

 

афазия, инсомния

Редки:

мозъчно-съдов инцидент, енцефалопатия,

 

периферна невропатия, синкоп

Нарушения на очите

 

Нечести:

замъглено зрение, фотофобия, намалена острота

 

на зрението

Редки:

диплопия, скотоми

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Редки:

нарушения на слуха

Сърдечни нарушения

синдром на удължен QT интервал§, промени в

Нечести:

 

електрокардиограма§, палпитации, брадикардия,

 

суправентрикуларни екстрасистоли, тахикардия

Редки:

torsades de pointes, внезапна смърт, камерна

 

тахикардия, кардио-респираторен арест,

 

сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда

 

 

Съдови нарушения

 

Чести:

хипертония

Нечести:

хипотония, васкулит

Редки:

белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза

Респираторни, гръдни и медиастинални

 

нарушения

 

Нечести:

кашлица, епистаксис, хълцане, назална

 

конгестия, плеврална болка, тахипнея

Редки:

белодробна хипертония, интерстициални

 

пневмонии, пневмонити

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

гадене

Чести:

повръщане, болки в корема, диария, диспепсия,

 

сухота в устата, флатуленция, запек,

 

аноректален дискомфорт

Нечести:

панкреатит, подуване на корема, ентерит,

 

дискомфорт в епигастриума, оригване,

 

гастроезофагеална рефлуксна болест, оток на

 

устата

Редки:

гастроинтестинален кръвоизлив, илеус

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

повишени нива на чернодробните ензими

 

(повишена АЛАТ, повишена АСАТ, повишен

 

билирубин, повишена алкална фосфатаза,

 

повишена ГГТ)

Нечести:

хепатоцелуларно увреждане, хепатит, иктер,

 

хепатомегалия, холестаза, чернодробна

 

токсичност, абнормна чернодробна функция

Редки:

чернодробна недостатъчност, холестатичен

 

хепатит, хепатоспленомегалия, чернодробна

 

болезненост, астериксис

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

обрив, сърбеж

Нечести:

улцерации в устата, алопеция, дерматит,

 

еритема, петехии

Редки:

синдром на Stevens-Johnson, везикуларен обрив

Нарушения на мускулно-скелетната

 

система и съединителната тъкан

 

Нечести:

болка в гърба, болка във врата,

 

мусколно-скелетна болка, болка в крайник

Нарушения на бъбреците и пикочните

 

пътища

 

Нечести:

остра бъбречна недостатъчност, бъбречна

 

недостатъчност, повишен серумен креатинин

Редки:

бъбречна тубулна ацидоза, интерстициален

 

нефрит

Нарушения на възпроизводителната

 

система и гърдата

 

Нечести:

нарушения на менструацията

Редки:

болки в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на

 

приложение

 

Чести:

пирексия (фебрилитет), астения, умора

Нечести:

оток, болка, втрисане, неразположение,

 

дикомфорт в гърдите, лекарствена

 

непоносимост, усещане за паника, възпаление

 

на лигавица

Редки:

оток на езика, оток по лицето

Изследвания

 

Нечести:

промени в серумните нива на лекарства,

 

понижени нива на фосфор в кръвта, абнормни

 

резултати от рентгенография на гърдите

* На базата на нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при прилагане на перорална суспензия, стомашно- устойчиви таблетки и на концентрат за инфузионен разтвор.

§ Вижте точка 4.4.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Хепатобилиарни нарушения

По време на постмаркетинговия период на проследяване на позаконазол перорална суспензия се съобщава за чернодробно увреждане в тежка степен с фатален изход (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

По време на клинични изпитвания пациентите, приемали позаконазол перорална суспензия до 1 600 mg дневно, не са съобщавали за нежелани реакции различни от тези на пациентите, приемали по-ниски дози. Случайно предозиране е отбелязано при пациент, който приемал

1 200 mg позаконазол перорална суспензия два пъти дневно в продължение на три дни. Изследователят не отбелязва нежелани реакции.

Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специално лечение в случай на предозиране с позаконазол. Може да се обсъди поддържащо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, триазолови производни, ATC код: J02AC04.

Механизъм на действие

Позаконазол инхибира ензима ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), който катализира основен етап в ергостероловата биосинтеза.

Микробиология

Позаконазол е показал активност in vitro срещу следните микроорганизми: Aspergillus spp.

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологичните данни предполагат активност на позаконазол срещу Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но към момента клиничните данни са твърде ограничени, за да се прецени активността на позаконазол срещу тези микроорганизми.

Резистентност Установени са отделни клинични случаи на понижена чувствителност към позаконазол.

Принципният механизъм на резистентност е придобиването на промени в таргетния протеин, CYP51.

Епидемиологични гранични (ECOFF) стойности за Aspergillus spp.

ECOFF стойностите на позаконазол, които отличават дивия тип популация от изолати с придобита резистентност, са определени по методологията на EUCAST.

EUCAST ECOFF стойности:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за Aspergillus spp. ECOFF стойностите не се приравняват с клиничните гранични стойности.

Гранични стойности

Гранични стойности на EUCAST за MIC на позаконазол [чувствителни (S); резистентни (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за други видове Candida.

Комбинация с други антимикотични агенти Прилагането на комбинирана антимикотична терапия не би следвало да намалява ефикасността

на позаконазол или другите противогъбични агенти; все пак към момента няма клинично доказателство, че комбинираната терапия ще доведе до допълнителни ползи.

Фармакокинетични/Фармакодинамични взаимоотношения Наблюдавана е взаимна връзка между отношението на тоталната лекарствена експозиция и

MIC (AUC/MIC) и наблюдавания клиничен резултат. Критичното съотношение за пациентите с инфекции, причинени от Аspergillus, е ~200. Особено важно е да се направи опит да се осигурят максимални плазмени нива при пациентите, инфектирани с Аspergillus (вж. точки 4.2 и 5.2 за препоръчителния режим на дозиране и ефекта на храната върху абсорбцията).

Клиничен опит

Резюме на проучванията с позаконазол перорална суспензия

Инвазивна аспергилоза

В несравнително изпитване (Проучване 0041) на спасяваща терапия позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в отделни дози е оценен за лечението на инвазивна аспергилоза при пациенти със заболяване, рафрактерно на амфотерицин Б (включително липозомални форми) или итраконазол, или при пациенти с непоносимост към тези лекарствени продукти. Клиничните резултати са сравнени с тези от външна контролна група, получени от ретроспективен обзор на медицински данни. Външната контролна група включва 86 пациенти, лекувани с наличната терапия (както по-горе), в повечето случаи по същото време и на същото място като пациентите, лекувани с позаконазол. Повечето от случаите с аспергилоза се считат за рефрактерни на предишна терапия както в групата с позаконазол (88 %), така и във външната контролна група (79 %).

Както е показано в Таблица 3, успешен отговор (пълно или частично овладяване) в края на лечението се наблюдава при 42 % от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26 % във външната група. Проучването обаче не е проспективно, рандомизирано и контролирано, така че всички сравнения с външната контролна група трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Таблица 3. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група

 

Позаконазол перорална

Външна контролна група

 

суспензия

 

 

 

Цялостен отговор

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Успех по видове

 

 

 

 

Всички микологично

 

 

 

 

потвърдени Аspergillus spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

А. Fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

А. Flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

А. Terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

А. Niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 от 24 пациенти с доказана или вероятна фузариоза са лекувани успешно с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 124 дни и не повече от 212 дни. Между 18 пациенти с непоносимост или с инфекции, рефрактерни на амфотерицин Б или итраконазол, 7 пациенти са класифицирани като отговарящи на лечението.

Хромобластомикоза/мицетома

9 от 11 пациенти са успешно лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg/дневно в разделени дози за средно 268 дни и не повече от 377 дни. Пет от тези пациенти са с хромобластомикоза причинена от Fonsecaea pedrosoi, четирима са с мицетома, дължаща се главно на Madurella sp.

1 Включва други по-неизвестни или непознати видове.

Кокцидиоидомикоза

11 от 16 пациенти са успешно лекувани (в края на лечението пълно или частично овладяване на признаците и симптомите, показвани в началото) с позаконазол перорална суспензия

800 mg дневно в разделени дози за средно 296 дни и не повече от 460 дни.

Лечение на азол-чувствителна орофарингеална кандидоза (ОФК)

Проведено е рандомизирано, сляпо контролирано проучване при HIV-позитивни пациенти с азол-чувствителна орофарингеална кандидоза (при повечето пациенти, включени в проучването, изходно е изолирана C. albicans). Първичната променлива за ефикасност в проучването е била клиничният отговор (дефиниран като излекуване или подобрение) след 14-дневно лечение. Пациентите са лекувани с позаконазол или флуконазол перорална суспензия (и позаконазол, и флуконазол са прилагани в доза както следва: 100 mg два пъти дневно през първия ден, след което – 100 mg еднократно дневно в продължение на 13 дни).

Клиничният отговор в това проучване е представен в Таблица 4.

Флуконазол няма предимства пред позаконазол по отношение на клиничния ефект както на ден 14, така и 4 седмици след края на лечението.

Таблица 4. Клиничен терапевтичен успех при орофарингеална кандидоза

Крайна цел

Позаконазол

Флуконазол

Клиничен терапевтичен успех на ден 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Клиничен терапевтичен успех 4 седмици след края на

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

лечението

 

 

Клиничният терапевтичен успех се определя като броят на случаите, показали клиничен отговор (излекуване или подобрение), е разделен на общия брой случаи, подлежащи на анализ.

Профилактика на инвазивни гъбични инфекции (ИГИ) (Проучвания 316 и 1 899)

При пациенти с висок риск за развитие на инвазивни гъбични инфекции са проведени две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика на развитието на такива инфекции.

Проучване 316 е рандомизирано, двойносляпо изпитване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол капсули (400 mg еднократно дневно) при реципиенти след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки с реакция на отхвърляне на присадката (GVHD). Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция на 16-а седмица след рандомизация, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция по време на периода на лечение (от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт + 7 дни). Голямата част (377/600, [63 %]) от пациентите са били с остра GVHD 2 или 3 степен или хронична тежка GVHD (195/600, [32,5 %]) към началото на проучването. Средната продължителност на лечението е била 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.

Проучване 1 899 е рандомизирано, заслепено за оценителя, проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол суспензия (400 mg еднократно дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения на цитостатична терапия за лечение на остра миелогенна левкемия или миелодиспластичен синдром. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти по време на периода на лечение. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция 100 дни след рандомизацията. Най-честото прилежащо състояние е новодиагностицирана остра миелогенна левкемия (435/602, [72 %]). Средната продължителност на лечението е била 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.

И в двете проучвания за профилактично приложение най-честата инфекция, която се развива въпреки профилактиката, е аспергилоза. За резултати от двете проучвания вижте Таблици 5 и 6. При пациентите на профилактично лечение с позаконазол случаите на развитие на инфекции с Aspergillus са били по-редки, отколкото в контролните групи.

Таблица 5. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции

Проучване

 

Позаконазол

Контролаa

 

P-стойност

 

 

перорална суспензия

 

 

 

 

Част (%) от пациентите с доказана/вероятна ИГИ

 

 

 

Период на лечениеб

 

1 899г

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316д

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Фиксиран период от времев

 

1 899г

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 г

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316).

б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.

в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.

г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани

Таблица 6. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции

Проучване

 

 

Позаконазол

 

Контролаa

 

 

 

перорална

 

 

 

 

 

суспензия

 

 

Част (%) от пациентите с доказана/вероятна аспергилоза

 

Период на лечениеб

 

1 899г

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316д

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

Фиксиран период от времев

 

1 899г

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 г

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316).

б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.

в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.

г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани

В проучване 1899 е установено значително понижение на смъртността по всякакви причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16 %) срещу FLU/ITZ 67/298 (22 %), p= 0,048]. Въз основа на анализа по Kaplan-Meier, вероятността за преживяване до стотния ден след рандомизирането е значително по-висока при пациентите, получавали позаконазол; тази повишена преживяемост се наблюдава както при анализ на всички причини за смърт (P= 0,0354), така и при анализ на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи (P = 0,0209).

В проучване 316 общата смъртност е сходна (POS, 25 %; FLU, 28 %); обаче процентът на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи е значително по-нисък в групата на лечение с POS (4/301) в сравнение с групата на лечение с FLU (12/299; P= 0,0413).

Педиатрична популация В проучване за лечение на инвазивни гъбични инфекции са лекувани шестнадесет пациенти на

възраст 8-17 години с позаконазол перорална суспензия в доза 800 mg/дневно

(Проучване 0041). Наличните данни при тези 16 пациенти говорят, че профилът на безопасност е сходен с този при пациенти ≥ 18-годишна възраст.

Освен тях, дванадесет пациенти на възраст 13-17 години са лекувани с позаконазол перорална суспензия в доза 600 mg/дневно за профилактика на инвазивни гъбични инфекции (проучвания 316 и 1 899). Профилът на безопасност при пациентите на възраст < 18 години е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при възрастни. Фармакокинетичните данни при 10 от тези пациенти показват, че фармакокинетичният профил изглежда сходен с този при пациенти на възраст ≥ 18 години. При проучване при 136 педиатрични пациенти с неутропения на възраст 11 месеца - 17 години (Проучване 03579), лекувани с позаконазол перорална суспензия с дози до 18 mg/kg дневно, разделени на три приема, приблизително 50 % са постигнали предварително определения таргет (Ден 7 Cav между 500 ng/ml-2 500 ng/ml) (вж. точка 5.2).

Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти под 18 години не са установени.

Оценка на електрокардиограма Многократни, извършвани на определени интервали от време ЕКГ, събирани в продължение на

12 часа, са направени преди и по време на лечението с позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно с високомаслена храна) на 173 здрави мъже и жени доброволци на възраст от 18 до 85 години. Не са наблюдавани клинично значими промени в средния QTc (Fridericia) интервал в сравнение с изходните нива.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Позаконазол се абсорбира средно за tmax 3 часа (след прием на храна). Фармакокинетиката на позаконазол е линейна, след еднократен или многократен прием на доза до 800 mg, приета с високомаслена храна. Не е наблюдавано по-нататъшно увеличаване на експозицията, когато дози над 800 mg дневно са приемани от пациенти и здрави доброволци. На гладно AUC нараства по-малко от пропорционално при доза над 200 mg. При здрави доброволци, на гладно, разделянето на общата дневна доза (800 mg) на 200 mg четири пъти дневно, в сравнение с

400 mg два пъти дневно, показва повишаване на експозицията на позаконазол с 2,6 пъти.

Въздействие на храната върху пероралната абсорбция при здрави доброволци Абсорбцията на позаконазол е значително по-висока, ако приемът на позаконазол 400 mg (веднъж дневно) е по време на или непосредствено след консумиране на богата на мазнини храна (~ 50 грама мазнини), отколкото ако е преди хранене, като Cmax и AUC се повишават

съответно с приблизително 330 % и 360 %. AUC на позаконазол е 4 пъти по-голяма при прием с богата на мазнини храна (~ 50 грама мазнини) и около 2,6 пъти по-голяма при прием с бедна на мазнини храна или хранителна добавка (14 грама мазнини) в сравнение с приема на гладно

(виж точки 4.2 и 4.5).

Разпределение Позаконазол бавно се абсорбира и бавно се елиминира с голям привиден обем на

разпределение (1 774 литра) и има висока степен на протеинно свързване (> 98 %), предимно със серумен албумин.

Биотрансформация Позаконазол няма основни циркулиращи метаболити и е малко вероятно инхибиторите на

CYP450 ензими да променят концентрациите му. От циркулиращите метаболити, болшинството са глюкуронови конюгати на позаконазол, със съвсем малки количества наблюдавани оксидативни (CYP450 медиирани) метаболити. Екскретираните метаболити в урината и фецеса представляват приблизително 17 % от приложената радиоактивно маркирана доза.

Елиминиране

Позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) от 35 часа (диапазон от 20 до

66 часа). След приложение на 14C- позаконазол, радиоактивността се открива главно във фецеса (77 % от радиоактивно маркираната доза) с главен компонент лекарствен прекурсор (66 % от радиоактивно маркираната доза). Бъбречният клирънс е по-малкият път на елиминиране с 14 % от радиоактивно маркирана доза, екскретирана в урината (< 0,2 % от радиоактивно маркираната доза е лекарствен прекурсор). Стационарно състояние е постигнато след 7 до 10 дни многократно приложение.

Фармакокинетика при специални популации

Деца (< 18 години)

След приложение на 800 mg дневно позаконазол в отделни дози за лечение на инвазивни гъбични инфекции, кривата на средните стойности на плазмената концентрация при

12 пациенти на възраст 8 - 17 години (776 ng/ml) е сходна на концентрациите при 194 пациенти от 18 до 64 годишна възраст (817 ng/ml). В проучванията за профилактично приложение средната концентрация (Cav) в стационарнарно състояние на позаконазол при десет юноши (на възраст 13-17 години) е сходна с Cav, постигната при възрастни (≥ 18-годишна възраст). При проучване при 136 педиатрични пациенти с неутропения на възраст 11 месеца - 17 години, лекувани с позаконазол перорална суспензия с дози до 18 mg/kg дневно, разделени на три приема, приблизително 50 % са постигнали предварително определения таргет (Ден 7 Cav между 500 ng/ml-2 500 ng/ml). Като цяло, експозициите са по-високи при по-големите пациенти (7 до < 18 години) отколкото при по-малките пациенти (2 до < 7 години).

Пол

Фармакокинетиката на позаконазол при мъже и жени е сходна.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Повишение в Cmax (26 %) и AUC (29 %) е наблюдавано при пациенти в старческа възраст (24 пациенти 65-годишна възраст) в сравнение с по-млади пациенти (24 пациенти на 18 – 45-годишна възраст). Все пак, в клиничните изпитвания за ефикасност е установено, че профилът на безопасност при млади пациенти и при пациенти в старческа възраст е сходен.

Раса

Има леко понижаване (16 %) на AUC и Cmax на позаконазол перорална суспензия при чернокожи участници в сравнение с участници от бялата раса. Все пак, профилът на безопасност на позаконазол при чернокожи участници и при участници от бялата раса е подобен.

Тегло

На базата на фармакокинетичното моделиране с перорална таблетна форма може да се допусне, че при пациенти с тегло над 120 kg експозицията на позаконазол може да е по-слаба. Ето защо се препоръчва пациентите с тегло над 120 kg да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции. При пациенти с ниско телесно тегло (< 60 kg) е по-вероятно да се наблюдават по-високи плазмени концентрации на позаконазол и е необходимо те да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани събития.

Бъбречно увреждане

След прилагане на еднократна доза позаконазол перорална суспензия не се наблюдава въздействие при леко и умерено бъбречно увреждане (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) върху фармакокинетиката на позаконазол; затова не е необходимо коригиране на дозата. При участници с бъбречно увреждане в тежка стерен (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), AUC кривата на позаконазол е силно променлива [> 96 % CV (коефициент на вариация)] в сравнение с други бъбречни групи [< 40 % CV]. Все пак, тъй като позаконазол не се елиминира значително през бъбреците, не се очаква ефект на бъбречното увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата. Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа.

Чернодробно увреждане

След еднократен перорален прием на 400 mg позаконазол перорална суспензия при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко (клас C по Child-Pugh)

чернодробно увреждане (по шест в група), средната AUC е 1,3 до 1,6 пъти по-голяма в сравнение с тази при съответстващи им по други показатели участници с нормална чернодробна функция. Концентрациите на свободното вещество не са определени и не може да се изключи по-голямо повишаване на експозицията на свободен позаконазол в сравнение с наблюдаваното увеличение с 60 % в общата AUC. Елиминационният полуживот (t1/2) се удължава в съответните групи от приблизително 27 часа до ~ 43 часа. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата, но е препоръчително да се подхожда с повишено внимание поради вероятността за повишаване на плазмената експозиция.

5.3Предклинични данни за безопасност

Както и при другите азолови противогъбични агенти, при проучвания за токсичност при многократно прилагане на позаконазол, се наблюдават ефекти, свързани с потискане на синтеза на стероидните хормони. Адрено-потискащи ефекти се наблюдават при изследванията за токсичност при плъхове и кучета при експозиции, еднакви или по-големи от тези, наблюдавани при терапевтичните дози у хората.

Невронна фосфолипидоза се наблюдава при кучета, третирани с дози ≥ 3 месеца, при по-ниски системни експозиции от тези, наблюдавани при терапевтични дози у хора. Такъв резултат не е наблюдаван при маймуни, третирани в продължение на една година. В изследвания за невротоксичност, провеждани в продължение на 12 месеца при кучета и маймуни, не са наблюдавани функционални ефекти върху централната или периферната нервни системи при дози, по-големи от тези, постигнати терапевтично.

Белодробна фосфолипидоза, водеща до дилатация и обструкция на алвеолите се наблюдава при двугодишно изследване на плъхове. Тези резултати не са непременно показателни за потенциални функционални промени при хората.

Не се наблюдават ефекти върху електрокардиограмите, включително QT и QTc интервалите, при фармакологично изследване на маймуни при системни експозиции 4,6 пъти по-високи от концентрациите, наблюдавани в терапевтични дози при хора. От ехокардиографията не се вижда сърдечна декомпенсация при фармакологични изследвания на плъхове за безопасност при многократно приложение при системна експозиция 1,4 пъти по-голяма от тази, постигната терапевтично. Наблюдавано е повишено систолно и артериално кръвно налягане (до 29 mm- Hg) у плъхове и маймуни при системни експозиции 1,4 пъти и 4,6 пъти по-високи, съответно, от тези, достигнати с терапевтични дози при хора.

Проучвания върху репродуктивната способност, пери- и постнаталното развитие, са провеждани при плъхове. При експозиции, по-ниски от тези, наблюдавани у хора при терапевтични дози, позаконазол причинява скелетни изменения и малформации, дистокия, увеличена продължителност на бременността, редуциран брой новородени в едно котило и намалена постнатална жизнеспособност. При зайци позаконазол е ембриотоксичен при експозиции, по-големи от тези, достигнати при терапевтични дози. Както се наблюдава при

другите азолни противогъбични агенти, тези ефекти върху репродуктивната способност вероятно се дължат на свързания с лечението ефект върху стероидогенезата.

Позаконазол не е генотоксичен при in vitro и in vivo изследвания. Изследванията за канцерогенност не показват особен риск за хората.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Полисорбат 80 Симетикон

Натриев бензоат (E211) Натриев цитрат дихидрат Лимонена киселина монохидрат Глицерол Ксантанова гума Течна глюкоза

Титанов диоксид (E171)

Изкуствен аромат на череша, съдържащ бензилов алкохол и пропиленгликол Пречистена вода

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

Неотваряна опаковка: 3 години

След първото отваряне на опаковката: 4 седмици

6.4Специални условия на съхранение

Да не се замразява.

6.5Вид и съдържание на опаковката

105 ml перорална суспензия в бутилка от (кафяво стъкло тип IV), затворена с пластмасова запушалка (полипропилен), защитена от отваряне от деца, и мерителна лъжичка (полистирен) с 2 деления: 2,5 ml и 5 ml.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/320/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 октомври 2005 г. Дата на последно подновяване: 25 октомври 2010 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Noxafil 100 mg стомашно-устойчиви таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка стомашно-устойчива таблетка съдържа 100 mg позаконазол (posaconazole).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Стомашно-устойчива таблетка (таблетка)

Жълта обвита таблетка, с форма на капсула, с дължина 17,5 mm и с вдлъбнато релефно означение „100“ от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Noxafil стомашно-устойчиви таблетки e показан за лечение на следните гъбични инфекции при възрастни (вж. точка 5.1):

-Инвазивна аспергилоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или итраконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;

-Фузариоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или при пациенти, които имат непоносимост към амфотерицин Б;

-Хромобластомикоза и мицетома при пациенти, които са рефрактерни на лечение с итраконазол или при пациенти, които имат непоносимост към итраконазол;

-Кокцидиоидомикоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б, итраконазол или флуконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;

Рефрактерност се дефинира като прогресиране на инфекцията или липса на подобрение след минимум 7 дни предхождащо лечение с ефективна противогъбична терапия.

Noxafil стомашно-устойчиви таблетки е показан и за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции при следните групи пациенти:

-Пациенти на индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия (AML) или миелодиспластичен синдром (MDS), при които се очаква лечението да доведе до развитие на протрахирана неутропения и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;

-Пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които са на високодозова имуносупресивна терапия с цел профилактика на развитие на реакция на присадката срещу приемника и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.

За приложение при орофарингеална кандидоза вижте Кратката характеристика на Noxafil перорална суспензия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Невзаимозаменяемост между Noxafil таблетки и Noxafil перорална суспензия

Таблетката и пероралната суспензия не трябва да се използват взаимозаменяемо поради разликите в честотата на дозиране, прилагане с храна и достигната плазмена концентрация на лекарството при двете лекарствени форми. Поради това, следвайте специфичните препоръки за дозиране за всяка от лекарствените форми.

Лечението трябва да бъде назначено от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащото лечение на високо рискови пациенти, при които позаконазол е показан за профилактика.

Дозировка

Noxafil се предлага също и под формата на 40 mg/ml перорална суспензия и 300 mg концентрат за инфузионен разтвор. Noxafil под формата на таблетки е предпочитан за постигане на оптимална плазмена концентрация и в повечето случаи се осигурява по-висока плазмена експозиция на лекарствения продукт, отколкото Noxafil перорална суспензия.

Препоръчителната доза е посочена в Таблица 1.

Таблица 1. Препоръчителна доза в зависимост от показанието

Показание

Доза и продължителност на лечението

 

(вж. точка 5.2)

Рефрактерни инвазивни

Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти

гъбични инфекции

дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по

(ИГИ)/пациенти с ИГИ и

100 mg) веднъж дневно. Всяка доза може да се приема

непоносимост към

независимо от приема на храна. Продължителността на

лекарствата от 1-ва линия на

лечението трябва да се определя в зависимост от тежестта на

лечение

подлежащото заболяване, възстановяването от

 

имуносупресията и клиничния отговор.

Профилактика на инвазивни

Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти

гъбични инфекции

дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по

 

100 mg) веднъж дневно. Всяка доза може да се приема

 

независимо от приема на храна. Продължителността на

 

лечението трябва да се определя в зависимост от

 

възстановяването от неутропенията или имуносупресията. При

 

пациенти с остра миелогенна левкемия или с

 

миелодиспластичен синдром, профилактиката с Noxafil трябва

 

да започне няколко дни преди очакваното развитие на

 

неутропения и да продължи 7 дни след повишаване на

 

неутрофилния брой над 500 клетки/mm3.

Специални популации

 

Бъбречно увреждане

Не се очаква бъбречно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Ограничените данни относно въздействието на чернодробно увреждане (включително и клас C по класификацията на Child-Pugh за хронично чернодробно увреждане) върху фармакокинетиката на позаконазол показват повишаване на плазмената експозиция в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, но не предполагат необходимост от корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчва се особено внимание поради риска от повишаване на плазмената експозиция.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Noxafil при децана възраст под 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Липсват данни за таблетната форма.

Начин на приложение За перорално приложение

Noxafil стомашно-устойчиви таблетки може да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се раздробяват, дъвчат или чупят.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение с ергоалкалоиди (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение със субстратите на CYP3A4 терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин, тъй като това може да доведе до повишена плазмена концентрация на тези лекарствени продукти, водеща до удължаване на QTс интервала и рядка поява на torsades de pointes (вж. точки 4.4 и 4.5).

Едновременно приложение с HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин, ловастатин и аторвастатин (вж. точка 4.5).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност Няма информация относно кръстосана чувствителност между позаконазол и други

противогъбични азоли. Noxafil трябва да се изписва с повишено внимание на пациенти, свръхчувствителни към други азоли.

Чернодробна токсичност Чернодробни реакции (напр. леко до умерено повишение на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза,

общ билирубин и/или клинични данни за развитие на хепатит) са съобщавани по време на лечение с позаконазол. Повишаването на чернодробни ензими обикновено е обратимо след преустановяване на лечението, а в отделни случаи стойностите се нормализират без прекъсване на терапията. Макар и рядко, съобщавани са и чернодробни нарушения в по-тежка степен с фатален изход.

Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, поради ограничения клиничен опит и възможността плазмените нива на позаконазол при тези пациенти да са повишени (вж. точки 4.2 и 5.2).

Контрол на чернодробната функция Чернодробната функция трябва да се изследва както в началото, така и по време на лечението с

позаконазол. Пациенти, които показват отклонения в тестовете за чернодробна функция по време на терапията с Noxafil, трябва да бъдат рутинно наблюдавани за развитие на чернодробно увреждане в по-тежка степен. Лечението на пациента трябва да включва лабораторно изследване на чернодробната функция (най-вече тестове за чернодробна функция и билирубин). Лечението с Noxafil трябва да се преустанови при наличие на клинични признаци и симптоми, свързани с развитие на чернодробно заболяване.

Удължен QTс интервал

Някои азоли се свързват с удължаване на QTc интервала. Noxafil не трябва да се приема с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и за които се знае, че удължават QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Noxafil трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти със състояния на проаритмия като:

вроден или придобит удължен QTc интервал

кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност

синусова брадикардия

съществуваща симптоматична аритмия

съпътстваща терапия с лекарства, за които се знае, че удължават QTc интервала (други, освен изброените в точка 4.3).

Електролитни нарушения, особено онези свързани с нивата на калий, магнезий или калций, трябва да бъдат наблюдавани и коригирани при необходимост, преди и по време на терапията с позаконазол.

Лекарствени взаимодействия

Позаконазол е инхибитор на CYP3A4 и трябва да се прилага само при изключителни обстоятелства по време на лечение с други лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Мидазолам и други бензодиазепини Поради риск от удължена седация и възможна респираторна депресия, едновременното

приложение на позаконазол с бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам), трябва да се обмисля само ако е изрично необходимо. Необходимо е да се обмисли корекция на дозата на бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Токсичност на винкристин Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с

винкристин се свързва с невротоксичност и други сериозни нежелани реакции, включително припадъци, периферна невропатия, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон и паралитичен илеус. Запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение (вж. точка 4.5).

Антибактериални средства от групата на рифамицин (рифампицин, рифабутин), някои антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и ефавиренц В комбинация концентрациите на позаконазол могат значително да се занижат, затова

едновременният прием с позаконазол трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.5).

Плазмена експозиция Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки обикновено са

по-високи от тези при прием на позаконазол перорална суспензия. Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки с времето може да се повишат при някои пациенти (вж. точка 5.2). Понастоящем данните за безопасност при по-високи нива на експозиция при позаконазол таблетки са ограничени.

Стомашно-чревна дисфункция Данните за фармакокинетиката при пациенти със стомашно-чревна дисфункция в тежка степен

(напр. тежка диария) са ограничени. Пациентите с тежка диария или повръщане трябва да бъдат стриктно проследявани за пробив на гъбични инфекции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарства върху позаконазол

Позаконазол се метаболизира чрез UDP глюкурониране (ензими от фаза 2) и е субстрат за ефлукса на р-гликопротеин (P-gp) in vitro. Затова инхибиторите (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и др.) или индукторите (напр. рифампицин, рифабутин, някои антиконвулсанти и др.) на тези клирънсови пътища могат да повишат или съответно да понижат плазмените концентрации на позаконазол.

Рифабутин

Рифабутин (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUC (площта под кривата на плазмената концентрация) на позаконазол съответно до 57 % и 51 %. Едновременният прием на позаконазол и рифабутин или подобни индуктори (напр.

рифампицин) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска. За ефекта на позаконазол върху плазмените нива на рифабутин вижте по-долу.

Ефавиренц

Ефавиренц (400 mg веднъж дневно) намалява Cmax и AUC на позаконазол с 45 % и 50 % съответно. Съпътстващата употреба на позаконазол и ефавиренц трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.

Фозампренавир

Комбинацията на фозампренавир с позаконазол може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на позаконазол. Ако се налага едновременно приложение, се препоръчва внимателно проследяване за пробив на гъбични инфекции. Прилагането на многократни дози фозампренавир (700 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни) намалява Cmax и AUC на позаконазол перорална суспензия (200 mg еднократно дневно първия ден, 200 mg два пъти дневно на втория ден и след това 400 mg два пъти дневно за 8 дни) съответно с 21% и 23%. Ефектът на позаконазол върху нивата на фозампренавир, когато фозампренавир е даван с ритонавир е неизвестен.

Фенитоин

Фенитоин (200 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUC на позаконазол съответно с 41 % и 50 %. Съпътстващата употреба на позаконазол и фенитоин или подобни индуктори (напр.

карбамазепин, фенобарбитал, примидон) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.

H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа

Не са наблюдавани клинично значими ефекти при едновременно приложение на позаконазол таблетки с антиациди, H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа. Не е необходимо коригиране на дозата на позаконазол таблетки при едновременното им приложение с антиациди, H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа.

Въздействие на позаконазол върху други лекарствени продукти

Позаконазол е мощен инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на позаконазол и субстрати на CYP3A4 може да доведе до значително увеличаване на експозицията към CYP3A4 субстратите, както при посочените по-долу примери на въздействие върху такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на позаконазол и интравенозно приложени CYP3A4 субстрати, и може да се наложи дозата на CYP3A4 субстратите да бъде редуцирана. Ако позаконазол се прилага едновременно със CYP3A4 субстрати, приемани перорално, и при които повишаване на плазмената концентрация може да бъде свързано с неприемливи нежелани реакции, плазмената концентрация на CYP3A4 субстратите и/или нежеланите реакции трябва да бъдат внимателно следени и при необходимост дозата да бъде коригирана. Няколко от проучванията за взаимодействия са проведени със здрави доброволци, при които се постига по-висока експозиция към позаконазол в сравнение с пациенти, приемали същата доза. Ефектът на

позаконазол върху субстратите на CYP3A4 би могъл да бъде малко по-слаб при пациенти, отколкото при здрави доброволци и се очаква да варира при различните пациенти поради променливата експозиция на позаконазол. Ефектът от едновременно приложение с позаконазол върху плазмените нива на субстратите на CYP3A4 може да бъде променлив и при отделния пациент.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (CYP3A4 субстрати)

Едновременното приложение на позаконазол и терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин е противопоказано. Едновременното приложение може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства, водещо до удължаване на QTc интервала и редки прояви на torsades de pointes (вж. точка 4.3).

Ергоалкалоиди

Позаконазол може да увеличи плазмената концентрация на алкалоидите на моравото рогче (ерготамин и дихидроерготамин), което може да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на позаконазол и ергоалкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).

Инхибитори на HMG-CоА редуктазата, метаболизирани от CYP3A4 (напр. симвастатин, ловастатин и аторвастатин)

Позаконазол може значително да повиши плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4. Лечението с тези инхибитори на HMG-CoA редуктаза трябва да бъде прекъснато по време на лечението с позаконазол, тъй като повишените нива се свързват с рабдомиолиза (вж. точка 4.3).

Винка алкалоиди

Повечето от винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин), са субстрати на CYP3A4. Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва със сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.4). Позаконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите, което може да доведе до невротоксичност и други сериозни нежелани реакции. Затова запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение.

Рифабутин

Позаконазол повишава Cmax и AUC на рифабутин съответно с 31 % и 72 %. Едновременната употреба на позаконазол и рифабутин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. по-горе за ефекта на рифабутин върху плазмените нива на позаконазол). Ако тези лекарствени продукти се приемат едновременно, е препоръчително внимателно проследяване на диференциалното броене и на нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишеното ниво на рифабутин (напр. увеит).

Сиролимус

Многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно в продължение на 16 дни) повишава Cmax и AUC на сиролимус (2 mg еднократна доза) средно съответно с 6,7 и 8,9 пъти (диапазон от 3,1 до 17,5 пъти) при здрави участници. Ефектът на позаконазол върху сиролимус при пациенти е неизвестен, но се очаква да варира поради променливата експозиция на позаконазол при пациентите. Едновременното приложение на позаконазол и сиролимус не се препоръчва, и трябва да се избягва винаги, когато е възможно. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва дозата на сиролимус силно да се намали при започване на лечението с позаконазол и най-ниските концентрации на сиролимус в кръвта да се проследяват много често. Концентрациите на сиролимус трябва да се проследяват при започване на лечението, по време на едновременно приложение и при прекъсване на лечението с позаконазол, като дозата на сиролимус съответно се коригира. Трябва да се отбележи, че отношението между най-ниската плазмена концентрация на сиролимус и AUC се променя при едновременно приложение с позаконазол. В резултат на това най-ниската концентрация на сиролимус, която нормално е в рамките на

терапевтичния диапазон, може да падне до субтерапевтични нива. Следователно трябва да се цели най-ниските концентрации да попадат в горната част на терапевтичния диапазон и внимателно да се проследяват клиничните признаци и симптоми, лабораторните параметри и тъканните биопсии.

Циклоспорин

При пациенти със сърдечна трансплантация на постоянна доза циклоспорин, позаконазол перорална суспензия 200 mg веднъж дневно повишава концентрацията на циклоспорин и налага намаляване на дозата. В клинични проучвания за ефикасност има съобщения за случаи на повишени нива на циклоспорин, довели до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност и един случай на левкоенцефалопатия с фатален изход. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които са на лечение с циклоспорин, дозата на циклоспорина трябва да се намали (напр. до около ¾ от предишната доза). След това нивата на циклоспорин в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекратяване на лечението с позаконазол, а дозата на циклоспорин да се коригира при необходимост.

Такролимус

Позаконазол повишава Cmax и AUC на такролимус (при единична доза от 0,05 mg/kg телесно тегло) съответно със 121 % и 358 %. В клиничните проучвания за ефикасност са докладвани клинично значими взаимодействия, довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с позаконазол. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които вече приемат такролимус, дозата на такролимус трябва да се намали (напр. до около една трета от дозата, която приемат до момента). След това нивата на такролимус в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекъсване на лечението с позаконазол, а дозата на такролимус да се коригира при необходимост.

HIV протеазни инхибитори

Тъй като HIV протеазните инхибитори са субстрати на CYP3A4, се очаква позаконазол да увеличи нивата на плазмена концентрация на тези антиретровирусни агенти. След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир (300 mg веднъж дневно) в продължение на 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно с 2,6 и съответно 3,7 пъти (диапазон от 1,2 до 26 пъти). След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир и ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно 1,5 и 2,5 пъти (диапазон от 0,9 до 4,1 пъти). Добавянето на позаконазол към лечение с атазанавир или лечение с атазанавир плюс ритонавир се свързва с повишаване на плазмените нива на билирубина. По време на едновременно приложение с позаконазол се препоръчва редовно проследяване на нежеланите реакции и токсичността, които се свързват с антиретровирусните агенти, субстрати на CYP3A4.

Мидазолам и други бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4

При проучване със здрави доброволци, позаконазол перорална суспензия (200 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни) е увеличил експозицията (AUC) на интравенозно приложения мидазолам (0,05 mg/kg) с 83 %. При друго проучване със здрави доброволци, многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (200 mg два пъти дневно в продължение на

7 дни) е увеличило Cmax и AUC на интравенозния мидазолам (единична доза от 0,4 mg) средно съответно 1,3 и 4,6 пъти (диапазон от 1,7 до 6,4 пъти); позаконазол перорална суспензия 400 mg два пъти дневно за 7 дни е увеличил Cmax и AUC на интравенозния мидазолам съответно 1,6 и 6,2 пъти (диапазон от 1,6 до 7,6 пъти). И в двете дози позаконазол е увеличил Cmax и AUC на пероралния мидазолам (еднократна доза от 2 mg за перорално приложение) съответно 2,2 и

4,5 пъти. Освен това позаконазол перорална суспензия (200 mg или 400 mg) е удължил средния полуживот на терминална фаза на мидазолам от средно 3-4 часа на 8-10 часа по време на едновременно приложение.

Поради риск от удължена седация се препоръчва да се обсъди корекция на дозата, когато позаконазол се прилага едновременно с бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам) (вж. точка 4.4).

Калциеви антагонисти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)

Честото проследяване за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с калциевите антагонисти, се препоръчва по време на едновременното приложение с позаконазол. Може да се наложи корекция в дозата на калциевите антагонисти.

Дигоксин

Приемът на други азоли се свързва с повишаване нивото на дигоксин. Затова позаконазол може да повиши плазмената концентрация на дигоксин и нивото на дигоксин трябва да се проследи при започване или прекъсване на лечението с позаконазол.

Сулфонилуреи

Концентрациите на глюкоза се понижават при някои здрави доброволци, когато са приемали глипизид едновременно с позаконазол. Проследяването на глюкозните концентрации се препоръчва при пациенти с диабет.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на позаконазол при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Позаконазол не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката ясно надвишава потенциалния риск за плода.

Кърмене Позаконазол се екскретира в млякото на плъхове с лактация (вж. точка 5.3). Няма проучвания

за екскрецията на позаконазол в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено при започване на лечение с позаконазол.

Фертилитет

Позаконазол не е повлиял фертилитета при мъжки плъхове в дози до 180 mg/kg (3,4 пъти дозата при 300 mg таблетка, базирано на стационарните плазмени концентрации при пациенти) или при женски плъхове при дози до 45 mg/kg (2,6 пъти дозата при 300 mg таблетка , базирано на стационарните плазмени концентрации при пациенти). Липсва клиничен опит за оценка на влиянието на позаконазол върху фертилитета при хора.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Необходимо е повишено внимание при употребата на позаконазол, тъй като са докладвани някои нежелани реакции (напр. замайване, сънливост и т.н.), които биха могли да повлияят шофирането/работата с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Данните за безопасност са получени основно от проучвания с пероралната суспензия.

Таблетната форма е изследвана само при пациенти с AML и MDS, както и при пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които имат или при които съществува риск от развитие на реакция на присадката срещу реципиента (GvHD). Максималната продължителност на експозиция при таблетната форма е по-кратка отколкото при пероралната суспензия. Плазмената експозиция, резултат от таблетната форма, е по-висока отколкото наблюдаваната при пероралната суспензия. По-висока честота на нежеланите лекарствени реакции не може да бъде изключена.

Резюме на профила на безопасност

Позаконазол таблетки

Безопасността на позаконазол таблетки е оценена при 230 пациенти, включени в основното клинично проучване. Пациентите са включени в несравнително изпитване за фармакокинетика и безопасност на позаконазол таблетки, прилагани като противогъбична профилактика. Пациентите са били имунокомпрометирани от подлежащи състояния, включващи хематологично злокачествено състояние, неутропения в резултат на химиотерапия, GVHD и състояние след HSCT. Терапията с позаконазол е продължила средно 28 дни. Двадесет пациенти са приемали доза от 200 mg дневно, а 210 пациенти са приемали доза от 300 mg дневно (след дозиране двукратно дневно на Ден 1 във всяка кохорта).

Безопасност на позаконазол таблетки и перорална суспензия

Безопасността на позаконазол перорална суспензия е оценена при > 2 400 пациенти и здрави доброволци, включени в клинични изпитвания, и от постмаркетинговия опит. Най-често докладваните сериозни нежелани реакции, свързани с лечението, включват гадене, повръщане, диария, повишена температура и повишени нива на билирубин.

Безопасността на позаконазол таблетки е оценена при 336 пациенти и здрави доброволци, включени в клинични изпитвания. Профилът на безопасност на таблетките е сходен с този на пероралната суспензия.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като са

използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота.

Таблица 2. Нежелани реакции по системи и честота*

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

неутропения

Нечести:

тромбоцитопения, левкопения, анемия,

 

еозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт на

 

далака

Редки:

хемолитично-уремичен синдром, тромботична

 

тромбоцитопенична пурпура, панцитопения,

 

коагулопатия, кръвоизлив

 

 

Нарушения на имунната система

 

Нечести:

алергични реакции

Редки:

реакции на свръхчувствителност

Нарушения на ендокринната система

 

Редки:

надбъбречна недостатъчност, понижени нива на

 

гонадотропин в кръвта

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Чести:

електролитен дисбаланс, aнорексия, намален

 

апетит, хипокалиемия, хипомагнезиемия

Нечести:

хипергликемия, хипогликемия

Психични нарушения

 

Нечести:

абнормни сънища, състояние на обърканост,

 

разстройство на съня

Редки:

психотични разстройства, депресия

Нарушения на нервната система

 

Чести:

парестезии, замайване, сомнолентност,

 

главоболие

Нечести:

гърчове, невропатия, хипоестезии, тремор,

 

афазия, инсомния

Редки:

мозъчно-съдов инцидент, енцефалопатия,

 

периферна невропатия, синкоп

Нарушения на очите

 

Нечести:

замъглено зрение, фотофобия, намалена острота

 

на зрението

Редки:

диплопия, скотоми

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Редки:

нарушения на слуха

Сърдечни нарушения

синдром на удължен QT интервал§, промени в

Нечести:

 

електрокардиограма§, палпитации, брадикардия,

 

суправентрикуларни екстрасистоли, тахикардия

Редки:

torsades de pointes, внезапна смърт, камерна

 

тахикардия, кардио-респираторен арест,

 

сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда

 

 

Съдови нарушения

 

Чести:

хипертония

Нечести:

хипотония, васкулит

Редки:

белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза

Респираторни, гръдни и медиастинални

 

нарушения

 

Нечести:

кашлица, епистаксис, хълцане, плеврална болка,

 

тахипнея

Редки:

белодробна хипертония, интерстициални

 

пневмонии, пневмонити

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

гадене

Чести:

повръщане, болки в корема, диария, диспепсия,

 

сухота в устата, флатуленция, запек,

 

аноректален дискомфорт

Нечести:

панкреатит, подуване на корема, ентерит,

 

дискомфорт в епигастриума, оригване,

 

гастроезофагеална рефлуксна болест, оток на

 

устата

Редки:

гастроинтестинален кръвоизлив, илеус

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

повишени нива на чернодробните ензими

 

(повишена АЛАТ, повишена АСАТ, повишен

 

билирубин, повишена алкална фосфатаза,

 

повишена ГГТ)

Нечести:

хепатоцелуларно увреждане, хепатит, иктер,

 

хепатомегалия, холестаза, чернодробна

 

токсичност, абнормна чернодробна функция

Редки:

чернодробна недостатъчност, холестатичен

 

хепатит, хепатоспленомегалия, чернодробна

 

болезненост, астериксис

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

обрив, сърбеж

Нечести:

улцерации в устата, алопеция, дерматит,

 

еритема, петехии

Редки:

синдром на Stevens-Johnson, везикуларен обрив

Нарушения на мускулно-скелетната

 

система и съединителната тъкан

 

Нечести:

болка в гърба, болка във врата,

 

мускулно-скелетна болка, болка в крайник

Нарушения на бъбреците и пикочните

 

пътища

 

Нечести:

остра бъбречна недостатъчност, бъбречна

 

недостатъчност, повишен серумен креатинин

Редки:

бъбречна тубулна ацидоза, интерстициален

 

нефрит

Нарушения на възпроизводителната

 

система и гърдата

 

Нечести:

нарушения на менструацията

Редки:

болки в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на

 

приложение

 

Чести:

пирексия (фебрилитет), астения, умора

Нечести:

оток, болка, втрисане, неразположение,

 

дикомфорт в гърдите, лекарствена

 

непоносимост, усещане за паника, възпаление

 

на лигавица

Редки:

оток на езика, оток по лицето

Изследвания

 

Нечести:

промени в серумните нива на лекарства,

 

понижени нива на фосфор в кръвта, абнормни

 

резултати от рентгенография на гърдите

* На базата на нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при прилагане на перорална суспензия, стомашно- устойчиви таблетки и на концентрат за инфузионен разтвор.

§ Вижте точка 4.4.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Хепатобилиарни нарушения

По време на постмаркетинговия период на проследяване на позаконазол перорална суспензия се съобщава за чернодробно увреждане в тежка степен с фатален изход (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Липсва опит с предозиране на позаконазол таблетки.

По време на клинични изпитвания пациентите, приемали позаконазол перорална суспензия до 1 600 mg дневно, не са съобщавали за нежелани реакции различни от тези на пациентите, приемали по-ниски дози. Случайно предозиране е отбелязано при пациент, който приемал

1 200 mg позаконазол перорална суспензия два пъти дневно в продължение на три дни. Изследователят не отбелязва нежелани реакции.

Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специално лечение в случай на предозиране с позаконазол. Може да се обсъди поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, триазолови производни, ATC код: J02AC04.

Механизъм на действие

Позаконазол инхибира ензима ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), който катализира основен етап в ергостероловата биосинтеза.

Микробиология

Позаконазол е показал активност in vitro срещу следните микроорганизми: Aspergillus spp.

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологичните данни предполагат активност на позаконазол срещу Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но към момента клиничните данни са твърде ограничени, за да се прецени активността на позаконазол срещу тези микроорганизми.

Резистентност Установени са отделни клинични случаи на понижена чувствителност към позаконазол.

Принципният механизъм на резистентност е придобиването на промени в таргетния протеин, CYP51.

Епидемиологични гранични (ECOFF) стойности за Aspergillus spp.

ECOFF стойностите на позаконазол, които отличават дивия тип популация от изолати с придобита резистентност, са определени по методологията на EUCAST.

EUCAST ECOFF стойности:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за Aspergillus spp. ECOFF стойностите не се приравняват към клиничните гранични стойности.

Гранични стойности

Гранични стойности на EUCAST за MIC на позаконазол [чувствителни (S); резистентни (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за други видове Candida.

Комбинация с други антимикотични агенти Прилагането на комбинирана антимикотична терапия не би следвало да намалява ефикасността

на позаконазол или другите противогъбични агенти; все пак към момента няма клинично доказателство, че комбинираната терапия ще доведе до допълнителни ползи.

Клиничен опит

Резюме на свързващо проучване с позаконазол таблетка

Проучването 5 615 е несравнително, многоцентрово проучване за оценка на фармакокинетичните свойства, безопасността и поносимостта на позаконазол таблетка. Проучването 5 615 е проведено при популация пациенти сходна до тази, участвала в основната клинична програма с позаконазол перорална суспензия. Данните относно фармакокинетика и безопасност, събрани в проучването 5 615 са присъединени към наличните данни относно пероралната суспензия (включително данните за ефикасност).

Популацията включва следните участници: 1) пациенти с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения, или 2) пациенти, които са преминали HSCT и са приемали имуносупресивна терапия за предотвратяване или лечение на GVHD. Направена е оценка на две групи, получавали различна доза: 200 mg два пъти дневно на Ден 1, последвано от 200 mg веднъж дневно (Част IA) и

300 mg два пъти дневно на Ден 1, последвано от 300 mg веднъж дневно (Част 1B и Част 2).

Направени са серийни фармакокинетични изследвания на Ден 1 и в стационарно състояние на Ден 8 за всички участници в Част 1 и на отделна подгрупа участници в Част 2. Освен това са направени отделни фармакокинетични изследвания в няколкото дни по време на стационарното състояние, преди следващата доза (Cmin) за по-широк кръг участници. На базата на средните стойности на Cmin концентрации може да се изчисли прогнозирана средна концентрация (Cav) за 186 участници, получили доза от 300 mg. Фармакокинетичният анализ при пациенти в Cav популацията показва, че 81 % от участниците, лекувани с доза 300 mg веднъж дневно постигат стационарно състояние при прогнозирана Cav между 500-2 500 ng/ml. При един участник (<1 %) прогнозираната Cav е под 500 ng/ml, а при 19 % от участниците прогнозираната Cav е над 2 500 ng/ml. Участници достигат средна прогнозирана Cav в стационарно състояние от 1 970 ng/ml.

В таблица 3 е представено сравнение между експозиция (Cav) след прием на терапевтични дози позаконазол таблетка и позаконазол перорална суспензия при пациентите, описани за целите на анализ на квартилните стойности. Експозициите след прием на таблетки са като цяло по-високи от, но съвпадащи с експозициите след прием на позаконазол перорална суспензия.

Таблица 3. Cav анализ на квартилните стойности при пациенти в основните проучвания на позаконазол таблетка и перорална суспензия

 

Позаконазол

Позаконазол перорална суспензия

 

таблетка

 

 

 

 

Профилактика в

Профилактика

Профилактика в

Лечение в

 

проучването 5 61

в

проучването 1 89

проучването 0041

 

5 при AML и

проучването 31

9 при

при инвазивна

 

HSCT

6 при GVHD

неутропения

аспергилоза

 

300 mg

200 mg три пъти

200 mg три пъти

200 mg еднократно

 

еднократно

дневно

дневно

дневно

 

дневно (Ден 1

 

 

(хоспитализирани)

 

300 mg два пъти

 

 

, след което 400 mg

 

дневно)*

 

 

два пъти дневно

Кварти

pCav диапазон

Cav диапазон

Cav диапазон

Cav диапазон

л

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Q1

442 – 1 223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1 240 – 1 710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1 719 – 2 291

915 – 1 563

490 – 734

550 – 861

Q4

2 304 – 9 523

1 563 – 3 650

734 – 2 200

877 – 2 010

pCav: прогнозирана Cav

 

 

 

Cav = средната концентрация, измерена в стационарно състояние

 

*20 пациенти, приемали 200 mg еднократно дневно (на Ден 1 - 200 mg два пъти дневно)

 

Резюме на проучванията с позаконазол перорална суспензия

 

Инвазивна аспергилоза

В несравнително изпитване на спасяваща терапия (проучването 0041) с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в отделни дози е оценен за лечението на инвазивна аспергилоза при пациенти със заболяване, рафрактерно на амфотерицин Б (включително липозомални форми) или итраконазол, или при пациенти с непоносимост към тези лекарствени продукти. Клиничните резултати са сравнени с тези от външна контролна група, получени от ретроспективен обзор на медицински данни. Външната контролна група включва 86 пациенти, лекувани с наличната терапия (както по-горе), в повечето случаи по същото време и на същото място като пациентите, лекувани с позаконазол. Повечето от случаите с аспергилоза се считат за рефрактерни на предишна терапия както в групата с позаконазол (88 %), така и във външната контролна група (79 %).

Както е показано в Таблица 4, успешен отговор (пълно или частично овладяване) в края на лечението се наблюдава при 42 % от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26 % във външната група. Проучването обаче не е проспективно, рандомизирано и контролирано, така че всички сравнения с външната контролна група трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Таблица 4. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група

 

 

 

Позаконазол перорална

Външна контролна група

 

 

 

суспензия

 

 

 

 

Цялостен отговор

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

 

Успех по видове

 

 

 

 

 

Всички микологично

 

 

 

 

 

потвърдени Аspergillus spp.2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

 

А. Fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

 

А. Flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

 

А. Terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

 

А. Niger

(60 %)

(29 %)

 

 

 

 

 

 

 

2 Включва други по-неизвестни или непознати видове.

Fusarium spp.

11 от 24 пациенти с доказана или вероятна фузариоза са лекувани успешно с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 124 дни и не повече от 212 дни. Между осемнадесет пациенти с непоносимост или с инфекции, рефрактерни на амфотерицин Б или итраконазол, 7 пациенти са класифицирани като отговарящи на лечението.

Хромобластомикоза/мицетома

9 от 11 пациенти са успешно лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg/дневно в разделени дози за средно 268 дни и не повече от 377 дни. Пет от тези пациенти са с хромобластомикоза причинена от Fonsecaea pedrosoi, четирима са с мицетома, дължаща се главно на Madurella sp.

Кокцидиоидомикоза

11 от 16 пациенти са успешно лекувани (в края на лечението пълно или частично овладяване на признаците и симптомите, показвани в началото) с позаконазол перорална суспензия

800 mg дневно в разделени дози за средно 296 дни и не повече от 460 дни.

Профилактика на инвазивни гъбични инфекции (ИГИ) (Проучвания 316 и 1 899)

При пациенти с висок риск за развитие на инвазивни гъбични инфекции са проведени две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика на развитието на такива инфекции.

Проучване 316 е рандомизирано, двойносляпо изпитване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол капсули (400 mg еднократно дневно) при реципиенти след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки с реакция на отхвърляне на присадката (GVHD). Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция на 16-а седмица след рандомизация, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция по време на периода на лечение (от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт + 7 дни). Голямата част (377/600, [63 %]) от пациентите са били с остра GVHD 2 или 3 степен или хронична тежка GVHD (195/600, [32,5 %]) към началото на проучването. Средната продължителност на лечението е била 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.

Проучване 1899 е рандомизирано, заслепено за оценителя, проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол суспензия (400 mg еднократно дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения на цитостатична терапия за лечение на остра миелогенна левкемия или миелодиспластичен синдром. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти по време на периода на лечение. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция 100 дни след рандомизацията. Най-честото прилежащо състояние е новодиагностицирана остра миелогенна левкемия (435/602, [72 %]). Средната продължителност на лечението е била 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.

И в двете проучвания за профилактично приложение най-честата инфекция, която се развива въпреки профилактиката, е аспергилоза. За резултати от двете проучвания вижте Таблици 5 и 6. При пациентите на профилактично лечение с позаконазол случаите на развитие на инфекции с Aspergillus са били по-редки, отколкото в контролните групи.

Таблица 5. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции

Проучване

 

Позаконазол

Контролаa

 

P-стойност

 

 

перорална суспензия

 

 

 

 

Част (%) от пациентите с доказана/вероятна ИГИ

 

 

 

Период на лечениеб

 

1 899г

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316д

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Фиксиран период от времев

 

1 899г

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 г

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316).

б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.

в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.

г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани

Таблица 6. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции

Проучване

 

 

Позаконазол

Контролаa

 

 

 

перорална

 

 

 

 

суспензия

 

Част (%) от пациентите с доказана/вероятна аспергилоза

 

 

Период на лечениеб

 

1 899г

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316д

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Фиксиран период от времев

 

1 899г

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316 г

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316).

б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.

в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.

г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани

Впроучване 1899 е установено значително понижение в смъртността по всякакви причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16 %) срещу FLU/ITZ 67/298 (22 %), p= 0,048]. Въз основа на анализа по Kaplan-Meier, вероятността за преживяване до стотния ден след рандомизирането е значително по-висока при пациентите, получавали позаконазол; тази повишена преживяемост се наблюдава както при анализа на всички причини за смърт (P= 0,0354), така и при анализа на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи (P = 0,0209).

Впроучване 316 общата смъртност е сходна (POS, 25 %; FLU, 28 %); обаче процентът на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи е значително по-нисък в групата на лечение с POS (4/301) в сравнение с групата на лечение с FLU (12/299; P= 0,0413).

Педиатрична популация Липсва опит с позаконазол таблетки в педиатричната популация.

В проучване за лечение на инвазивни гъбични инфекции шестнадесет пациенти на възраст 8- 17 години са лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg/дневно. Наличните данни при тези 16 пациенти показват, че профилът на безопасност е сходен с този при пациенти ≥ 18- годишна възраст.

Освен тях, дванадесет пациенти на възраст 13-17 години са лекувани с позаконазол перорална суспензия 600 mg/дневно за профилактика на инвазивни гъбични инфекции (проучвания 316 и 1 899). Профилът на безопасност при пациентите на възраст < 18 години е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при възрастни. Фармакокинетичните данни при 10 от тези пациенти показват, че фармакокинетичният профил изглежда сходен с този при пациенти на възраст ≥ 18 години.

Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти под 18 години не са установени.

Оценка на електрокардиограма Многократни, извършвани на определени интервали от време ЕКГ, събирани в продължение на

12 часа, са направени преди и по време на лечението с позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно с високомаслена храна) на 173 здрави мъже и жени доброволци на възраст от 18 до 85 години. Не са наблюдавани клинично значими промени в средния QTc (Fridericia) интервал в сравнение с изходните нива.

5.2 Фармакокинетични свойства

Връзки фармакокинетика-фармакодинамика

Наблюдавана е връзка между тоталната експозиция на лекарствения продукт, разделена на MIC (AUC/MIC) и клиничния отговор. Критичното съотношение при индивиди с аспергилоза е ~200. Особено важно е да се направи опит да се гарантира достигането на максималните плазмени нива при пациентите, инфектирани с аспергилоза (за повече информация относно препоръчителните дозови режими вижте точки 4.2 и 5.2).

Абсорбция

Позаконазол таблетки се абсорбират средно за tmax от 4 до 5 часа и проявяват дозово пропорционални фармакокинетични свойства след еднократно или многократно прилагане на доза до 300 mg.

При здрави доброволци, ако приемът на еднократна доза позаконазол таблетки 300 mg е след консумиране на богата на мазнини храна, AUC0-72 часа и Cmax са по-високи в сравнение с приема на гладно (съответно 51 % и 16 % за AUC0-72 hours и Cmax).

Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки с времето може да се повишат при някои пациенти. Причината за тази времева зависимост не е напълно изяснена.

Разпределение След прием на таблетката, позаконазол има среден привиден обем на разпределение от

394 литра (42 %), като диапазонът, наблюдаван в проучванията със здрави доброволци, е 294-583 литра.

Позаконазол има свързване с протеин във висока степен (> 98 %), предимно със серумен албумин.

Биотрансформация Позаконазол няма основни циркулиращи метаболити и е малко вероятно инхибиторите на

CYP450 ензими да променят концентрациите му. От циркулиращите метаболити, болшинството са глюкуронови конюгати на позаконазол, със съвсем малки количества наблюдавани оксидативни (CYP450 медиирани) метаболити. Екскретираните метаболити в урината и фецеса представляват приблизително 17 % от приложената радиоактивно маркирана доза.

Елиминиране

След прием на таблетките, позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) от

29 часа (диапазон от 26 до 31 часа) и със среден привиден клирънс в диапазон от 7,5 до 11 l/ч. След приложение на 14C- позаконазол, радиоактивността се открива главно във фецеса (77 % от радиоактивно маркираната доза), като главен компонент е основното съединение (66 % от радиоактивно маркираната доза). Бъбречният клирънс е по-малкият път на елиминиране с 14 % от радиоактивно маркирана доза, екскретирана в урината (< 0,2 % от радиоактивно маркираната доза основно съединение). Стационарно състояние на плазмената концентрация е постигнато на Ден 6 при прием на доза 300 mg (еднократно дневно след натоварваща доза два пъти дневно на Ден 1).

Фармакокинетика при специални популации

Деца (< 18 години)

Липсва опит с позаконазол таблетки в педиатричната популация.

Направена е оценка на фармакокинетиката на позаконазол перорална суспензия при педиатрични пациенти. След приложение на 800 mg дневно позаконазол перорална суспензия в отделни дози за лечение на инвазивни гъбични инфекции, кривата на средните стойности на най-ниската плазмената концентрация при 12 пациенти на възраст 8 - 17 години (776 ng/ml) е сходна на концентрациите при 194 пациенти от 18 до 64 годишна възраст (817 ng/ml). Липсват фармакокинетични данни при деца под 8-годишна възраст. В проучванията за профилактично приложение, средната концентрация (Cav) в стационарнарно състояние на позаконазол при десет юноши (на възраст 13-17 години) е сходна с Cav, постигната при възрастни

(≥ 18-годишна възраст).

Пол

Фармакокинетиката на позаконазол таблетки при мъже и жени е сходна.

Старческа възраст

Фармакокинетиката на позаконазол таблетки при млади пациенти и при пациенти в старческа възраст е сходна. Не са наблюдавани разлики в профила на безопасност между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти; ето защо не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Раса

Няма достатъчно данни при различни раси по отношение на позаконазол таблетки.

Има леко понижаване (16 %) на AUC и Cmax на позаконазол перорална суспензия при чернокожи участници в сравнение с участници от бялата раса. Все пак, профилът на безопасност на позаконазол при чернокожи участници и при участници от бялата раса е подобен.

Тегло

На базата на фармакокинетичното моделиране с перорална таблетна форма може да се допусне, че при пациенти с тегло над 120 kg експозицията на позаконазол може да е по-слаба. Ето защо се препоръчва пациентите с тегло над 120 kg да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции.

При пациентите с ниско тегло (< 60 kg), в частност тези, които са приемали позаконазол след HSCT, е по-вероятно да се наблюдават по-високи плазмени концентрации на позаконазол и е необходимо те да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани събития.

Бъбречно увреждане

След прилагане на еднократна доза позаконазол перорална суспензия не се наблюдава въздействие при леко и умерено бъбречно увреждане (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) върху фармакокинетиката на позаконазол; затова не е необходимо коригиране на дозата. При участници с бъбречно увреждане в тежка степен (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), AUC кривата на позаконазол е силно променлива [> 96 % CV (коефициент на вариация)] в сравнение с други бъбречни групи [< 40 % CV]. Все пак, тъй като позаконазол не се елиминира значително през бъбреците, не се очаква ефект на бъбречното увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата. Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа.

Сходни препоръки се отнасят за позаконазол таблетки; въпреки това специално проучване с позаконазол таблетки не е провеждано.

Чернодробно увреждане

След еднократен перорален прием на 400 mg позаконазол перорална суспензия при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко (клас C по Child-Pugh)

чернодробно увреждане (по шест в група), средната AUC е 1,3 до 1,6 пъти по-голяма в сравнение с тази при участници с нормална чернодробна функция. Концентрациите на свободното вещество не са определени и не може да се изключи по-голямо повишаване на експозицията на свободен позаконазол в сравнение с наблюдаваното увеличение с 60 % в общата AUC. Елиминационният полуживот (t1/2) се удължава в съответните групи от приблизително 27 часа до ~ 43 часа. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата, но е препоръчително да се подхожда с повишено внимание поради вероятността за повишаване на плазмената експозиция.

Сходни препоръки се отнасят за позаконазол таблетки; но все пак с позаконазол таблетки не е провеждано специално проучване.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Както и при другите азолови противогъбични агенти, при проучвания за токсичност при многократно прилагане на позаконазол, се наблюдават ефекти, свързани с потискане на синтеза на стероидните хормони. Адрено-потискащи ефекти се наблюдават при изследванията за токсичност при плъхове и кучета при експозиции, еднакви или по-големи от тези, наблюдавани при терапевтичните дози у хората.

Невронна фосфолипидоза се наблюдава при кучета, третирани с дози ≥ 3 месеца, при по-ниски системни експозиции от тези, наблюдавани при терапевтични дози у хора. Такъв резултат не е наблюдаван при маймуни, третирани в продължение на една година. В изследвания за невротоксичност, провеждани в продължение на 12 месеца при кучета и маймуни, не са наблюдавани функционални ефекти върху централната или периферната нервни системи при дози, по-големи от тези, постигнати терапевтично.

Белодробна фосфолипидоза, водеща до дилатация и обструкция на алвеолите, се наблюдава при двугодишно изследване на плъхове. Тези резултати не са непременно показателни за потенциални функционални промени при хората.

Не се наблюдават ефекти върху електрокардиограмите, включително QT и QTc интервалите, при фармакологично изследване на маймуни при максимални плазмени концентрации 8,5 пъти по-високи от концентрациите, наблюдавани в терапевтични дози при хората. От ехокардиографията не се вижда сърдечна декомпенсация при фармакологични изследвания на

плъхове за безопасност при многократно приложение при системна експозиция 2,1 пъти по- голяма от тази, постигната терапевтично. Наблюдавано е повишено систолно и артериално кръвно налягане (до 29 mm-Hg) у плъхове и маймуни при системни експозиции 2,1 пъти и 8,5 пъти по-високи, съответно, от тези, достигнати с терапевтични дози при хора.

Проучвания върху репродуктивната способност, пери- и постнаталното развитие са провеждани при плъхове. При експозиции, по-ниски от тези, наблюдавани у хора при терапевтични дози, позаконазол причинява скелетни изменения и малформации, дистокия, увеличена продължителност на бременността, редуциран брой новородени в едно котило и намалена постнатална жизнеспособност. При зайци позаконазол е ембриотоксичен при експозиции, по-големи от тези, достигнати при терапевтични дози. Както се наблюдава при другите азолни противогъбични агенти, тези ефекти върху репродуктивната способност вероятно се дължат на свързания с лечението ефект върху стероидогенезата.

Позаконазол не е генотоксичен при in vitro и in vivo изследвания. Изследванията за канцерогенност не показват особен риск за хората.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Хипромелоза ацетат сукцинат Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза (E463)

Силициев диоксид за стоматологична употреба Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката поли(винилов алкохол) макрогол 3350

титанов диоксид (E171) талк

железен оксид, жълт (E172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Noxafil 100 mg стомашно-устойчиви таблетки се предлагат в ламиниран блистер от поливинилхлорид (PVC)/ полихлоротрифлуороетилен, покрит с алуминиево фолио, през който таблетките се избутват.

Noxafil стомашно-устойчиви таблетки се предлагат в блистери, опаковани в картонени опаковки от 24 (2х12) или 96 (8х12) таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/320/002

 

 

24 таблетки

EU/1/05/320/003

96 таблетки

 

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

 

УПОТРЕБА

 

 

Дата на първо разрешаване: 25 октомври 2005 г. Дата на последно подновяване: 25 октомври 2010 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Noxafil 300 mg концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа 300 mg позаконазол (posaconazole). Всеки ml съдържа 18 mg позаконазол (posaconazole).

Помощно вещество с известно действие:

Всеки флакон съдържа 462 mg (20 mmol) натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистра, безцветна до жълта течност

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Noxafil концентрат за инфузионен разтвор e показан за лечение на следните гъбични инфекции при възрастни (вж. точка 5.1):

-Инвазивна аспергилоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или итраконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;

-Фузариоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б или пациенти, които имат непоносимост към амфотерицин Б;

-Хромобластомикоза и мицетома при пациенти, които са рефрактерни на лечение с итраконазол или при пациенти, които имат непоносимост към итраконазол;

-Кокцидиоидомикоза при пациенти, рефрактерни на лечение с амфотерицин Б, итраконазол или флуконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти.

Рефрактерност се дефинира като прогресиране на инфекцията или липса на подобрение след минимум 7 дни предхождащо лечение с ефективна противогъбична терапия.

Noxafil концентрат за инфузионен разтвор е показан и за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции при следните групи пациенти:

-Пациенти на индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия (AML) или миелодиспластичен синдром (MDS), при които се очаква лечението да доведе до развитие на протрахирана неутропения и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;

-Пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които са на високодозова имуносупресивна терапия с цел профилактика на развитие на реакция на присадката срещу приемника (GVHD) и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.

Вижте Кратката характеристика на продукта на Noxafil перорална суспензия за информация относно употреба при орофарингеална кандидоза.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде назначено от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащото лечение на високо рискови пациенти, при които позаконазол е показан за профилактика.

Дозировка

Noxafil се предлага също с възможност за перорално приложение (Noxafil 100 mg стомашно-устойчиви таблетки и 40 mg/ml перорална суспензия). Преминаване към перорално приложение е препоръчително веднага щом състоянието на пациента го позволява (вж.

точка 4.4).

Препоръчителната доза е посочена в Таблица 1.

Таблица 1. Препоръчителна доза в зависимост от показанието

Показание

Доза и продължителност на лечението

 

(вж. точка 5.2)

Рефрактерни инвазивни

Натоварваща доза 300 mg Noxafil два пъти дневно през първия

гъбични инфекции

ден, след което 300 mg веднъж дневно. Продължителността на

(ИГИ)/пациенти с ИГИ и

лечението трябва да се определя в зависимост от тежестта на

непоносимост към

подлежащото заболяване, възстановяването от

лекарствата за 1-ва линия на

имуносупресията и клиничния отговор.

лечение

 

Профилактика на инвазивни

Натоварваща доза 300 mg Noxafil два пъти дневно през първия

гъбични инфекции

ден, след което 300 mg веднъж дневно. Продължителността на

 

лечението зависи от възстановяването от неутропенията или

 

имуносупресията. При пациенти с AML или с MDS,

 

профилактиката с Noxafil трябва да започне няколко дни

 

преди очакваното развитие на неутропения и да продължи

 

7 дни след повишаване на неутрофилния брой над

 

500 клетки/mm3.

Noxafil трябва да се прилага посредством централна венозна линия, включително централен венозен катетър или периферно въведен централен катетър (peripherally inserted central catheter, PICC), като бавна интравенозна инфузия, вливана приблизително 90 минути. Noxafil концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага като болус. Ако няма централен венозен катетър, може да се приложи единична инфузия посредством периферен венозен катетър. Когато се прилага посредством периферен венозен катетър, инфузията трябва да се прилага приблизително 30 минути (вж. точки 4.8 и 6.6).

Специални популации

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане в умерена или тежка степен (креатининов клирънс

< 50 ml/min) се очаква акумулиране на интравенозния носител сулфобутилетер бетадекс натрий (SBECD). При тези пациенти трябва да се прилагат пероралните лекарствени форми на Noxafil, освен ако оценка на съотношението полза/риск оправдава прилагането на Noxafil концентрат за инфузионен разтвор. Нивата на серумен креатинин при тези пациенти трябва внимателно да се следят (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Ограничените данни относно въздействието на чернодробно увреждане (включително и клас C по класификацията на Child-Pugh за хронично чернодробно увреждане) върху фармакокинетиката на позаконазол показват повишаване на плазмената концентрация в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, но не предполагат необходимост от

корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчва се особено внимание поради възможността за повишена плазмена експозиция.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Noxafil концентрат за инфузионен разтвор при деца на възраст под 18 години не са установени.

Липсват данни.

Noxafil концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага при деца на възраст под 18 години поради съображения за безопасност от предклиничните данни (вж. точка 5.3).

Начин на приложение

Noxafil концентрат за инфузионен разтвор изисква разтваряне преди приложение (вж.

точка 6.6). Noxafil трябва да се прилага посредством централна венозна линия, включително централен венозен катетър или периферно въведен централен катетър (PICC), като бавна интравенозна (i.v.) инфузия, вливана приблизително 90 минути (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8). Noxafil концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага като болус.

Ако няма централен венозен катетър, може да се приложи еднократна инфузия посредством периферен венозен катетър. Когато се прилага посредством периферен венозен катетър, инфузията трябва да се прилага приблизително 30 минути, за да се намали вероятността от реакции на мястото на инфузията (вж. точка 4.8).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение с ергоалкалоиди (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение със субстратите на CYP3A4 терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин, тъй като то може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти, водещи до удължаване на QTс интервала и рядка поява на torsades de pointes (вж. точки 4.4 и 4.5).

Едновременно приложение с HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин, ловастатин и аторвастатин (вж. точка 4.5).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност Няма информация относно кръстосана чувствителност между позаконазол и други

противогъбични азоли. Noxafil трябва да се изписва с повишено внимание на пациенти, свръхчувствителни към други азоли.

Чернодробна токсичност Чернодробни реакции (напр. повишение на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза, общ билирубин

и/или клинични данни за развитие на хепатит) са съобщавани по време на лечение с позаконазол. Повишаването на чернодробни ензими обикновено е обратимо след преустановяване на лечението, а в отделни случаи стойностите се нормализират без прекъсване на терапията. Макар и рядко, съобщавани са и чернодробни нарушения в по-тежка степен с летален изход.

Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, поради ограничения клиничен опит и възможността плазмените нива на позаконазол при тези пациенти да са повишени (вж. точки 4.2 и 5.2).

Контрол на пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен Поради променливостта на експозицията, пациентите с бъбречно увреждане в тежка степен

трябва да бъдат внимателно проследявани за пробивни гъбични инфекции (вж. точки 4.2 и 5.2).

Контрол на чернодробната функция Чернодробните показатели трябва да се изследват в началото и по време на лечението с

позаконазол. Пациенти, които показват отклонения в тестовете за чернодробна функция по време на терапията с Noxafil, трябва да бъдат рутинно мониторирани за развитие на чернодробно увреждане в по-тежка степен. Лечението на пациента трябва да включва лабораторно изследване на чернодробната функция (най-вече тестове за чернодробна функция и билирубин). Лечението с Noxafil трябва да се преустанови при наличие на клинични признаци и симптоми за развитие на чернодробно заболяване.

Удължен QTс интервал

Някои азоли се свързват с удължаване на QTc интервала. Noxafil не трябва да се приема с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и за които се знае, че удължават QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Noxafil трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти със състояния на проаритмия като:

Вроден или придобит удължен QTc интервал

Кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност

Синусова брадикардия

Съществуваща симптоматична аритмия

Съпътстваща терапия с лекарства, за които се знае, че удължават QTc интервала (други

освен изброените в точка 4.3).

Електролитни нарушения, особено онези свързани с нивата на калий, магнезий или калций, трябва да бъдат наблюдавани и коригирани при необходимост, преди и по време на терапията с позаконазол.

При пациенти, средните максимални плазмени концентрации (Cmax) след прилагане на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор са 4 пъти по-високи в сравнение с тези след прилагане на перорална суспензия. Не може да се изключи ефект на удължаване на

QTc интервала. В случаите, в които позаконазол се въвежда периферно, е необходимо повишено внимание, тъй като препоръчителното времетраене на инфузията от 30 минути може допълнително да повиши Cmax.

Лекарствени взаимодействия

Позаконазол е инхибитор на CYP3A4 и трябва да се прилага само при изключителни обстоятелства по време на лечение с други лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Мидазолам и други бензодиазепини Поради риск от удължена седация и възможна респираторна депресия до едновременно

приложение на позаконазол с бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам) трябва да се обмисля само ако е изрично необходимо. Необходимо е да се обсъди корекция на дозата на бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Токсичност на винкристин Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с

винкристин се свързва с невротоксичност и други сериозни нежелани реакции, включително припадъци, периферна невропатия, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон и паралитичен илеус. Запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение (вж. точка 4.5).

Антибактериални средства от групата на рифамицин (рифампицин, рифабутин), някои антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и ефавиренц В комбинация концентрациите на позаконазол могат значително да се занижат, затова

едновременният прием с позаконазол трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.5).

Плазмена експозиция Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол интравенозен концентрат

за инфузионен разтвор обикновено са по-високи от тези при прием на позаконазол перорална суспензия. Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол с времето може да се повишат при някои пациенти (вж. точка 5.2). Понастоящем данните за безопасност при по-високи нива на експозиция при позаконазол концентрат за инфузионен разтвор са ограничени.

Тромбоемболични събития Тромбоемболичните събития са идентифицирани като възможен риск при позаконазол

концентрат за инфузионен разтвор, но не се наблюдават в клиничните проучвания. В клинични изпитвания е наблюдаван тромбофлебит. Необходимо е всеки признак или симптом за тромбофлебит да се наблюдава с повишено внимание (вж. точки 4.8 и 5.3).

Съдържание на натрий

Всеки флакон Noxafil съдържа 462 mg (20 mmol) натрий. Това трябва да се вземе предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Информацията по-долу е събрана от данни относно позаконазол перорална суспензия или ранната таблетна лекарствена форма. Всички лекарствени взаимодействия с позаконазол перорална суспензия, с изключение на тези, които повлияват абсорбцията на позаконазол (посредством стомашните рН и подвижност), се отнасят също и за позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.

Ефекти на други лекарства върху позаконазол

Позаконазол се метаболизира чрез UDP глюкурониране (ензими от фаза 2) и е субстрат за ефлукса на р-гликопротеин (P-gp) in vitro. Затова инхибиторите (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и др.) или индукторите (напр. рифампицин, рифабутин, някои антиконвулсанти и др.) на тези клирънсови пътища могат да повишат или съответно да понижат плазмените концентрации на позаконазол.

Рифабутин

Рифабутин (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUC (площта под кривата на плазмената концентрация) на позаконазол съответно до 57 % и 51 %. Едновременният прием на позаконазол и рифабутин или подобни индуктори (напр.

рифампицин) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска. За ефекта на позаконазол върху плазмените нива на рифабутин вижте по-долу.

Ефавиренц

Ефавиренц (400 mg веднъж дневно) намалява Cmax и AUC на позаконазол с 45 % и 50 % съответно. Съпътстващата употреба на позаконазол и ефавиренц трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.

Фозампренавир

Комбинацията на фозампренавир с позаконазол може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на позаконазол. Ако се налага едновременно приложение, се препоръчва внимателно проследяване за пробив на гъбични инфекции. Прилагането на многократни дози фозампренавир (700 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни) намалява Cmax и AUC на

позаконазол перорална суспензия (200 mg еднократно дневно първия ден, 200 mg два пъти дневно на втория ден и след това 400 mg два пъти дневно за 8 дни) съответно с 21% и 23%. Ефектът на позаконазол върху нивата на фозампренавир, когато фозампренавир е даван с ритонавир е неизвестен.

Фенитоин

Фенитоин (200 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUC на позаконазол съответно с 41 % и 50 %. Съпътстващата употреба на позаконазол и фенитоин или подобни индуктори (напр.

карбамазепин, фенобарбитал, примидон) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.

Въздействие на позаконазол върху други лекарствени продукти

Позаконазол е мощен инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на позаконазол и субстрати на CYP3A4 може да доведе до значително увеличаване на експозицията към CYP3A4 субстратите, както при посочените по-долу примери на въздействие върху такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на позаконазол и интравенозно приложени CYP3A4 субстрати, и може да се наложи дозата на CYP3A4 субстратите да бъде редуцирана. Ако позаконазол се прилага едновременно със CYP3A4 субстрати, приемани перорално, и при които повишаване на плазмената концентрация може да бъде свързано с неприемливи нежелани реакции, плазмената концентрация на CYP3A4 субстратите и/или нежеланите реакции трябва да бъдат внимателно следени и при необходимост дозата да бъде коригирана.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (CYP3A4 субстрати)

Eдновременното приложение на позаконазол и терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин е противопоказано. Едновременното приложение може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства, водещо до удължаване на QTc интервала и редки прояви на torsades de pointes (вж. точка 4.3).

Ергоалкалоиди

Позаконазол може да увеличи плазмената концентрация на ергоалкалоидите (ерготамин и дихидроерготамин), което може да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на позаконазол и ергоалкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).

Инхибитори на HMG-CоА редуктазата, метаболизирани от CYP3A4 (напр. симвастатин, ловастатин и аторвастатин)

Позаконазол може значително да повиши плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4. Лечението с тези инхибитори на HMG-CoA редуктаза трябва да бъде прекъснато по време на лечението с позаконазол, тъй като повишените нива се свързват с рабдомиолиза (вж. точка 4.3).

Винка алкалоиди

Повечето от винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин), са субстрати на CYP3A4. Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва със сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.4). Позаконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите, което може да доведе до невротоксичност и други сериозни нежелани реакции. Затова запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение.

Рифабутин

След перорално приложение позаконазол повишава Cmax и AUC на рифабутин съответно с 31 % и 72 %. Едновременната употреба на позаконазол и рифабутин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (виж по-горе за ефекта на рифабутин върху плазмените нива на позаконазол). Ако тези лекарствени продукти се приемат едновременно, е

препоръчително внимателно проследяване на диференциалнато броене и на нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишеното ниво на рифабутин (напр. увеит).

Сиролимус

Многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно в продължение на 16 дни) повишава Cmax и AUC на сиролимус (2 mg еднократна доза) средно съответно с 6,7 и 8,9 пъти (диапазон от 3,1 до 17,5 пъти) при здрави участници. Ефектът на позаконазол върху сиролимус при пациенти е неизвестен, но се очаква да варира поради променливата експозиция на позаконазол при пациентите. Едновременното приложение на позаконазол и сиролимус не се препоръчва, и трябва да се избягва винаги, когато е възможно. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва дозата на сиролимус силно да се намали при започване на лечението с позаконазол и най-ниските концентрации на сиролимус в кръвта да се проследяват много често. Концентрациите на сиролимус трябва да се проследяват при започване на лечението, по време на едновременно приложение и при прекъсване на лечението с позаконазол, като дозата на сиролимус съответно се коригира. Трябва да се отбележи, че отношението между най-ниската плазмена концентрация на сиролимус и AUC се променя при едновременно приложение с позаконазол. В резултат на това най-ниската концентрация на сиролимус, която нормално е в рамките на терапевтичния диапазон, може да падне до субтерапевтични нива. Следователно трябва да се цели най-ниските концентрации да попадат в горната част на терапевтичния диапазон и внимателно да се проследяват клиничните признаци и симптоми, лабораторните параметри и тъканните биопсии.

Циклоспорин

При пациенти със сърдечна трансплантация на постоянна доза циклоспорин, позаконазол перорална суспензия 200 mg веднъж дневно повишава концентрацията на циклоспорин и налага намаляване на дозата. В клинични проучвания за ефикасност има съобщения за случаи на повишени нива на циклоспорин, довели до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност и един случай на левкоенцефалопатия с фатален изход. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които са на лечение с циклоспорин, дозата на циклоспорина трябва да се намали (напр. до около ¾ от предишната доза). След това нивата на циклоспорин в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекратяване на лечението с позаконазол, а дозата на циклоспорин да се коригира при необходимост.

Такролимус

Позаконазол повишава Cmax и AUC на такролимус (при единична доза от 0,05 mg/kg телесно тегло) съответно със 121 % и 358 %. В клиничните проучвания за ефикасност са докладвани клинично значими взаимодействия, довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с позаконазол. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които вече приемат такролимус, дозата на такролимус трябва да се намали (напр. до около една трета от дозата, която приемат до момента). След това нивата на такролимус в кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на едновременното приложение и след прекъсване на лечението с позаконазол, а дозата на такролимус да се коригира при необходимост.

HIV протеазни инхибитори

Тъй като HIV протеазните инхибитори са субстрати на CYP3A4, се очаква позаконазол да увеличи нивата на плазмена концентрация на тези антиретровирусни агенти. След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир (300 mg веднъж дневно) в продължение на 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно с 2,6 и съответно 3,7 пъти (диапазон от 1,2 до 26 пъти). След едновременно приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир и ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно 1,5 и 2,5 пъти (диапазон от 0,9 до 4,1 пъти). Добавянето на позаконазол към лечение с атазанавир или лечение с атазанавир плюс ритонавир се свързва с повишаване на плазмените нива на билирубина. По време на

едновременно приложение с позаконазол се препоръчва редовно проследяване на нежеланите реакции и токсичността, които се свързват с антиретровирусните агенти, субстрати на CYP3A4.

Мидазолам и други бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4

При проучване със здрави доброволци, позаконазол перорална суспензия (200 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни) е увеличил експозицията (AUC) на интравенозно приложения мидазолам (0,05 mg/kg) с 83 %. При друго проучване със здрави доброволци, многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (200 mg два пъти дневно в продължение на

7 дни) е увеличило Cmax и AUC на интравенозния мидазолам (единична доза от 0,4 mg) средно съответно 1,3 и 4,6 пъти (диапазон от 1,7 до 6,4 пъти); позаконазол перорална суспензия 400 mg два пъти дневно за 7 дни е увеличил Cmax и AUC на интравенозния мидазолам съответно 1,6 и 6,2 пъти (диапазон от 1,6 до 7,6 пъти). И в двете дози позаконазол е увеличил Cmax и AUC на пероралния мидазолам (еднократна доза от 2 mg за перорално приложение) съответно 2,2 и

4,5 пъти. Освен това позаконазол перорална суспензия (200 mg или 400 mg) е удължил средния полуживот на терминална фаза на мидазолам, от средно 3-4 часа на 8-10 часа по време на едновременно приложение.

Поради риск от удължена седация се препоръчва да се обсъди корекция на дозата, когато позаконазол се прилага едновременно с бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам) (вж. точка 4.4).

Калциеви антагонисти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)

Честото проследяване за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с калциевите антагонисти се препоръчва по време на едновременното приложение с позаконазол. Може да се наложи корекция в дозата на калциевите антагонисти.

Дигоксин

Приемът на други азоли се свързва с повишаване нивото на дигоксин. Затова позаконазол може да повиши плазмената концентрация на дигоксин и нивото на дигоксин трябва да се проследи при започване или прекъсване на лечението с позаконазол.

Сулфонилуреи

Концентрациите на глюкоза се понижават при някои здрави доброволци, когато са приемали глипизид едновременно с позаконазол. Проследяването на глюкозните концентрации се препоръчва при пациенти с диабет.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на позаконазол при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Позаконазол не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката ясно надвишава потенциалния риск за плода.

Кърмене Позаконазол се екскретира в млякото на плъхове с лактация (вж. точка 5.3). Няма проучвания

за екскрецията на позаконазол в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено при започване на лечение с позаконазол.

Фертилитет

Позаконазол не е повлиял фертилитета при мъжки плъхове в дози до 180 mg/kg (2,8 пъти дозата при схема 300 mg интравенозно приложение при хора) или при женски плъхове при дози до 45 mg/kg (3,4 пъти дозата при схема 300 mg интравенозно приложение при пациенти). Липсва клиничен опит за оценка на влиянието на позаконазол върху фертилитета при хора.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Необходимо е повишено внимание при употребата на позаконазол, тъй като са докладвани някои нежелани реакции (напр. замайване, сънливост и т.н.), които биха могли да повлияят шофирането/работата с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Данните за безопасност са получени основно от проучвания с пероралната суспензия.

Noxafil концентрат за инфузионен разтвор е проучван само при пациенти с AML и MDS, и при такива след HSCT, със или в риск от GVHD. Максималната продължителност на експозицията на концентрата за инфузионен разтвор е по-кратка от тази на пероралната суспензия.

Плазмената експозиция в резултат на инфузионния разтвор е по-висока от наблюдаваната при пероралната суспензия. По-висока честота на нежеланите реакции не може да бъде изключена.

Резюме на профила за безопасност

Безопасност на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор

Първоначално в проучвания при здрави доброволци приложението на единична доза позаконазол, въвеждан 30 минути посредством периферен венозен катетър, се свързва с 12 % честота на реакциите на мястото на инфузията (4 % честота на тромбофлебит). Многократни дози позаконазол, приложен посредством периферен венозен катетър, се свързват с тромбофлебит (60 % честота). Поради това, в последващи проучвания позаконазол е прилаган посредством централен венозен катетър. Ако централен венозен катетър не е наличен, на пациентите може да се направи еднократна инфузия за 30 минути посредством периферен венозен катетър. Периферна инфузия с продължителност над 30 минути увеличава честота на реакциите на мястото на инфузията и на тромбофлебит.

Безопасността на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор е оценена при 268 пациенти в клинични изпитвания. Пациентите са включени в несравнително изпитване за фармакокинетика и безопасност на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, прилаган като противогъбична профилактика (Проучване 5 520). На единадесет пациенти е приложена единична доза 200 mg позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, 21 пациенти са получавали дневна доза 200 mg в продължение средно на 14 дни, а 237 пациенти са получавали 300 mg дневна доза в продължение средно на 9 дни. Няма данни за безопасност при приложение > 28 дни. Данните за безопасност в старческа възраст са ограничени.

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция (>25 %), възникнала по време на фазата на интравенозно прилагане на позаконазол 300 mg веднъж дневно, е диария (32 %).

Най-честата нежелана лекарствена реакция (>1%), довела до преустановяване на приложението на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор 300 mg веднъж дневно, е AML (1 %).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като са

използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота.

Таблица 2. Нежелани реакции по системи и честота*

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

 

Чести:

неутропения

Нечести:

тромбоцитопения, левкопения, анемия,

 

еозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт на

 

далака

Редки:

хемолитично-уремичен синдром, тромботична

тромбоцитопенична пурпура, панцитопения,

 

коагулопатия, кръвоизлив

Нарушения на имунната система

 

Нечести:

алергични реакции

Редки:

реакции на свръхчувствителност

Нарушения на ендокринната система

 

Редки:

надбъбречна недостатъчност, понижени нива на

 

гонадотропин в кръвта

Нарушения на метаболизма и храненето

 

Чести:

електролитен дисбаланс, aнорексия, намален

 

апетит, хипокалиемия, хипомагнезиемия

Нечести:

хипергликемия, хипогликемия

Психични нарушения

 

Нечести:

абнормни сънища, състояние на обърканост,

 

разстройство на съня

Редки:

психотични разстройства, депресия

Нарушения на нервната система

 

Чести:

парестезии, замайване, сомнолентност,

 

главоболие, дисгеузия

Нечести:

гърчове, невропатия, хипоестезия, тремор,

 

афазия, инсомния

Редки:

мозъчно-съдов инцидент, енцефалопатия,

 

периферна невропатия, синкоп

Нарушения на очите

 

Нечести:

замъглено зрение, фотофобия, намалена острота

 

на зрението

Редки:

диплопия, скотоми

Нарушения на ухото и лабиринта

 

Редки:

нарушения на слуха

Сърдечни нарушения

синдром на удължен QT интервал§, промени в

Нечести:

 

електрокардиограма§, палпитации, брадикардия,

 

суправентрикуларни екстрасистоли, тахикардия,

Редки:

torsades de pointes, внезапна смърт, камерна

 

тахикардия, кардио-респираторен арест,

 

сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда

 

 

Съдови нарушения

 

Чести:

хипертония

Нечести:

хипотония, тромбофлебит, васкулит

Редки:

белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза

Респираторни, гръдни и медиастинални

 

нарушения

 

Нечести:

кашлица, епистаксис, хълцане, назална

 

конгестия, плеврална болка, тахипнея

Редки:

белодробна хипертония, интерстициални

 

пневмонии, пневмонити

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

гадене

Чести:

повръщане, болки в корема, диария, диспепсия,

 

сухота в устата, флатуленция, запек,

 

аноректален дискомфорт

Нечести:

панкреатит, подуване на корема, ентерит,

 

дискомфорт в епигастриума, оригване,

 

гастроезофагеална рефлуксна болест, оток на

 

устата

Редки:

гастроинтестинален кръвоизлив, илеус

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

повишени нива на чернодробните ензими

 

(повишена АЛАТ, повишена АСАТ, повишен

 

билирубин, повишена алкална фосфатаза,

 

повишена ГГТ)

Нечести:

хепатоцелуларно увреждане, хепатит, иктер,

 

хепатомегалия, холестаза, чернодробна

 

токсичност, абнормна чернодробна функция

Редки:

чернодробна недостатъчност, холестатичен

 

хепатит, , хепатоспленомегалия, чернодробна

 

болезненост, астериксис

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Чести:

обрив, сърбеж

Нечести:

улцерации в устата, алопеция, дерматит,

 

еритема, петехии

Редки:

синдром на Stevens-Johnson, везикуларен обрив

Нарушения на мускулно-скелетната

 

система и съединителната тъкан

 

Нечести:

болка в гърба, болка във врата, мускулно-

 

скелетна болка, болка в крайник

Нарушения на бъбреците и пикочните

 

пътища

 

Нечести:

остра бъбречна недостатъчност, бъбречна

 

недостатъчност, повишен серумен креатинин

Редки:

бъбречна тубулна ацидоза, интерстициален

 

нефрит

Нарушения на възпроизводителната

 

система и гърдата

 

Нечести:

нарушения на менструацията

Редки:

болки в гърдите

Общи нарушения и ефекти на мястото на

 

приложение

 

Чести:

пирексия (фебрилитет), астения, умора

Нечести:

оток, болка, втрисане, неразположение,

 

дикомфорт в гърдите, лекарствена

 

непоносимост, усещане за паника, болка на

 

мястото на инфузия, флебит на мястото на

 

инфузия, тромбоза на мястото на инфузията,

 

възпаление на лигавица

Редки:

оток на езика, оток по лицето

Изследвания

 

Нечести:

промени в серумните нива на лекарства,

 

понижени нива на фосфор в кръвта, абнормни

 

резултати от рентгенография на гърдите

* На базата на нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при прилагане на перорална суспензия, стомашно- устойчиви таблетки и на концентрат за инфузионен разтвор.

§ Вижте точка 4.4.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Хепатобилиарни нарушения

По време на постмаркетинговия период на проследяване се съобщава за чернодробно увреждане в тежка степен с фатален изход (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Липсва опит с предозиране с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.

По време на клинични изпитвания пациентите, приемали позаконазол перорална суспензия до 1 600 mg дневно, не са съобщавали за нежелани реакции различни от тези на пациентите, приемали по-ниски дози. Случайно предозиране е отбелязано при пациент, който приемал

1 200 mg позаконазол перорална суспензия два пъти дневно в продължение на три дни. Изследователят не отбелязва нежелани реакции.

Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специално лечение в случай на предозиране с позаконазол. Може да се обсъди поддържащо лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, триазолови производни, ATC код: J02AC04.

Механизъм на действие

Позаконазол инхибира ензима ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), който катализира основен етап в ергостероловата биосинтеза.

Микробиология

Позаконазол е показал активност in vitro срещу следните микроорганизми: Aspergillus spp.

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.

inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологичните данни предполагат активност на позаконазол срещу Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но към момента клиничните данни са твърде ограничени, за да се прецени активността на позаконазол срещу тези микроорганизми.

Резистентност Установени са отделни клинични случаи на понижена чувствителност към позаконазол.

Принципният механизъм на резистентност е придобиването на промени в таргетния протеин, CYP51.

Епидемиологични гранични (ECOFF) стойности за Aspergillus spp.

ECOFF стойностите на позаконазол, които отличават дивия тип популация от изолати с придобита резистентност, са определени по методологията на EUCAST.

EUCAST ECOFF стойности:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за Aspergillus spp. ECOFF стойностите не се приравняват към клиничните гранични стойности.

Гранични стойности

Гранични стойности на EUCAST за MIC на позаконазол [чувствителни (S); резистентни (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за други видове Candida.

Комбинация с други антимикотични агенти Прилагането на комбинирана антимикотична терапия не би следвало да намалява ефикасността

на позаконазол или другите противогъбични агенти; все пак към момента няма клинично доказателство, че комбинираната терапия ще доведе до допълнителни ползи.

Клиничен опит

Резюме на свързващо проучване с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор

Проучването 5 520 е несравнително, многоцентрово проучване за оценка на фармакокинетичните свойства, безопасността и поносимостта на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.

Проучването 5 520 включва общо 279 участници, включително 268, получили най-малко една доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор. В кохорта 0 е направена оценка на поносимостта на единична доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, приложен посредством централна линия. Популацията в кохорта 1 и 2 включва участници с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения. Два различни дозови подхода са оценени в кохорти 1 и 2: 200 mg два пъти дневно на Ден 1, след което по 200 mg веднъж дневно (кохорта 1) и 300 mg два пъти дневно на Ден 1, след което по 300 mg веднъж дневно (кохорта 2).

Популацията в кохорта 3 включва: 1) пациенти с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения, или 2) пациенти, които са преминали HSCT и са получавали имуносупресивна терапия за предотвратяване или лечение на GVHD. Тези пациенти са проучвани преди това в основното контролирано изпитване с позаконазол перорална суспензия. На база на резултатите за фармакокинетика и безопасност в кохорти 1 и 2, всички участници в кохорта 3 са получавали 300 mg два пъти дневно на Ден 1, след което по 300 mg веднъж дневно.

Общата популация участници е на средна възраст 51 години (диапазон = 18-82 години), 95 % са бели, по-голямата част не са латиноамериканци (92 %), а 55 % са мъже. В проучването са лекувани155 участници (65 %) с AML или MDS и 82 участници (35 %) с HSCT, като основни заболявания към момента на включване в проучването.

Направени са серийни фармакокинетични изследвания на Ден 1 и в стационарно състояние на ден 14 на всички участници в кохорти 1 и 2, и на ден 10 на подгрупа участници в кохорта 3. Този сериен фармакокинетичен анализ показва, че при 94 % от участниците, лекувани с 300 mg веднъж дневно, е постигнато стационарно състояние Cav между 500-2 500 ng/ml [Cav е средната плазмена концентрация позаконазол в стационарно състояние, изчислена като AUC/интервал на приложение (24 часа)]. Тази експозиция е избрана на базата на съображенията за фармакокинетика/фармакодинамика при позаконазол перорална суспензия. Участници, които приемат 300 mg веднъж дневно, постигат средни стойности на Cav в стационарно състояние 1 500 ng/ml.

Резюме на проучванията с позаконазол перорална суспензия

Инвазивна аспергилоза

В несравнително изпитване на спасяваща терапия позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в отделни дози е оценен за лечението на инвазивна аспергилоза при пациенти със заболяване, рафрактерно на амфотерицин Б (включително липозомални форми) или итраконазол, или при пациенти с непоносимост към тези лекарствени продукти. Клиничните резултати са сравнени с тези от външна контролна група, получени от ретроспективен обзор на медицински данни. Външната контролна група включва 86 пациенти, лекувани с наличната терапия (както по-горе), в повечето случаи по същото време и на същото място като пациентите, лекувани с позаконазол. Повечето от случаите с аспергилоза се считат за рефрактерни на предишна терапия както в групата с позаконазол (88 %), така и във външната контролна група (79 %).

Както е показано в Таблица 3, успешен отговор (пълно или частично овладяване) в края на лечението се наблюдава при 42 % от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26 % във външната група. Проучването обаче не е проспективно, рандомизирано и контролирано, така че всички сравнения с външната контролна група трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Таблица 3. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група

 

Позаконазол перорална

Външна контролна група

 

суспензия

 

 

 

Цялостен отговор

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Успех по видове

 

 

 

 

Всички микологично

 

 

 

 

потвърдени Аspergillus spp.3

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

А. Fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

А. Flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

3 Включва други по-неизвестни или непознати видове.

 

Позаконазол перорална

Външна контролна група

 

суспензия

 

 

 

Цялостен отговор

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

А. Terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

А. Niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 от 24 пациенти с доказана или вероятна фузариоза са лекувани успешно с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за средно 124 дни и не повече от 212 дни. Между 18 пациенти с непоносимост или с инфекции, рефрактерни на амфотерицин Б или итраконазол, 7 пациенти са класифицирани като отговарящи на лечението.

Хромобластомикоза/мицетома

9 от 11 пациенти са успешно лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg/дневно в разделени дози за средно 268 дни и не повече от 377 дни. Пет от тези пациенти са с хромобластомикоза причинена от Fonsecaea pedrosoi, четирима са с мицетома, дължаща се главно на Madurella sp.

Кокцидиоидомикоза

11 от 16 пациенти са успешно лекувани (в края на лечението пълно или частично овладяване на признаците и симптомите, показвани в началото) с позаконазол перорална суспензия

800 mg дневно в разделени дози за средно 296 дни и не повече от 460 дни.

Профилактика на инвазивни гъбични инфекции (ИГИ) (Проучвания 316 и 1 899)

При пациенти с висок риск за развитие на инвазивни гъбични инфекции са проведени две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика на развитието на такива инфекции.

Проучване 316 е рандомизирано, двойносляпо изпитване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол капсули (400 mg еднократно дневно) при реципиенти след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки с реакция на отхвърляне на присадката (GVHD). Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция на 16-а седмица след рандомизация, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция по време на периода на лечение (от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт + 7 дни). Голямата част (377/600, [63 %]) от пациентите са били с остра GVHD 2 или 3 степен или хронична тежка GVHD (195/600, [32,5 %]) към началото на проучването. Средната продължителност на лечението е била 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.

Проучване 1 899 е рандомизирано, заслепено за оценителя, проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) срещу флуконазол суспензия (400 mg еднократно дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения на цитостатична терапия за лечение на остра миелогенна левкемия или миелодиспластичен синдром. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция, диагностицирана от независими „заслепени“ външни експерти по време на периода на лечение. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция 100 дни след рандомизацията. Най-честото прилежащо състояние е новодиагностицирана остра миелогенна левкемия (435/602, [72 %]). Средната продължителност на лечението е била 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.

И в двете проучвания за профилактично приложение най-честата инфекция, която се развива въпреки профилактиката, е аспергилоза. За резултати от двете проучвания вижте таблици 4 и 5. При пациентите на профилактично лечение с позаконазол случаите на развитие на инфекции с Aspergillus са били по-редки, отколкото в контролните групи.

Таблица 4. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции

Проучване

 

Позаконазол

Контролаa

 

P-стойност

 

 

перорална суспензия

 

 

 

 

Част (%) от пациентите с доказана/вероятна ИГИ

 

 

 

Период на лечениеб

 

1 899г

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316д

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Фиксиран период от времев

 

1 899г

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 г

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316).

б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.

в: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.

г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани

Таблица 5. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции

Проучване

Позаконазол перорална суспензия

Контролаa

Част (%) от пациентите с доказана/вероятна аспергилоза

 

Период на лечениеб

 

1 899г

2/304 (1)

20/298 (7)

316д

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Фиксиран период от времев

 

1 899г

4/304 (1)

26/298 (9)

316 г

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол.

a:FLU/ITZ (1 899); FLU (316).

б: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.

в: В проучване 1 899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.

г: Всички рандомизирани д: Всички лекувани

Впроучване 1 899 е установено значително понижение на смъртността по всякакви причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16 %) срещу FLU/ITZ 67/298 (22 %), p= 0,048]. Въз основа на анализа по Kaplan-Meier, вероятността за преживяване до стотния ден след рандомизирането е значително по-висока при пациентите, получавали позаконазол; тази повишена преживяемост се наблюдава както при анализ на всички причини за смърт (P= 0,0354), така и при анализ на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи (P = 0,0209).

Впроучване 316 общата смъртност е сходна (POS, 25 %; FLU, 28 %); обаче процентът на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи е значително по-нисък в групата на лечение с POS (4/301) в сравнение с групата на лечение с FLU (12/299; P= 0,0413).

Педиатрична популация Липсва опит с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор в педиатричната популация.

В проучване за лечение на инвазивни гъбични инфекции са лекувани шестнадесет пациенти на възраст 8-17 години с позаконазол перорална суспензия в доза 800 mg дневно. Наличните данни при тези 16 пациенти говорят, че профилът на безопасност е сходен с този при пациенти ≥ 18-годишна възраст.

Освен тях, дванадесет пациенти на възраст 13-17 години са лекувани с позаконазол перорална суспензия в доза 600 mg дневно за профилактика на инвазивни гъбични инфекции (проучвания 316 и 1 899). Профилът на безопасност при пациентите на възраст < 18 години е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при възрастни. Фармакокинетичните данни при 10 от тези пациенти показват, че фармакокинетичният профил изглежда сходен с този при пациенти на възраст ≥ 18 години.

Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти под 18 години не са установени.

Оценка на електрокардиограма Многократни, извършвани на определени интервали от време, ЕКГ, събирани в продължение

на 12 часа, са направени преди и по време на лечението с позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно с високомаслена храна) на 173 здрави мъже и жени доброволци на възраст от 18 до 85 години. Не са наблюдавани клинично значими промени в средния QTc (Fridericia) интервал в сравнение с изходните нива.

5.2 Фармакокинетични свойства

Връзки фармакокинетика-фармакодинамика

Наблюдавана е връзка между тоталната експозиция на лекарствения продукт, разделена на MIC (AUC/MIC) и клиничния отговор. Критичното съотношение при индивиди с аспергилоза е ~200. Особено важно е да се направи опит да се гарантира достигането на максималните плазмени нива при пациентите, инфектирани с аспергилоза (за повече информация относно препоръчителните дозови режими вижте точки 4.2 и 5.2).

Разпределение

След прилагане на 300 mg позаконазол концентрат за инфузионен разтвор за 90 минути, средният пик на плазмената концентрация в края на инфузията е 3 280 ng/ml (74 % CV). Позаконазол проявява дозово пропорционални фармакокинетични свойства след еднократно или многократно прилагане на терапевтичния дозов диапазон (200-300 mg). Позаконазол има обем на разпределение 261 l, показващ извънсъдовото разпределение.

Позаконазол има свързване с протеин във висока степен (> 98 %), предимно със серумен албумин.

Биотрансформация Позаконазол няма основни циркулиращи метаболити. От циркулиращите метаболити,

болшинството са глюкуронови конюгати на позаконазол, със съвсем малки количества наблюдавани оксидативни (CYP450 медиирани) метаболити. Екскретираните метаболити в урината и фецеса представляват приблизително 17 % от приложената радиоактивно маркирана доза.

Елиминиране

След прилагане на 300 mg позаконазол концентрат за инфузионен разтвор, позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) от 27 часа и със среден клирънс 7,3 l/ч. След приложение на 14C- позаконазол перорална суспензия, радиоактивността се открива главно във фецеса (77 % от радиоактивно маркираната доза), като главен компонент е основното съединение (66 % от радиоактивно маркираната доза). Бъбречният клирънс е по-малкият път на елиминиране с 14 % от радиоактивно маркирана доза, екскретирана в урината (< 0,2 % от радиоактивно маркираната доза е основно съединение). Стационарно състояние на плазмените

концентрации е постигнато на Ден 6 при прием на доза 300 mg (еднократно дневно след натоварваща доза два пъти дневно на Ден 1).

След прилагане на единична доза позаконазол концентрат за инфузионен разтвор в дозовия диапазон 50-200 mg плазмените концентрации на позаконазол се повишават в по-голяма степен от пропорционална на дозата зависимост; за сравнение, в дозовия диапазон 200-300 mg се наблюдава доза-зависимо повишаване на плазмените концентрации.

Фармакокинетика при специални популации

Деца (< 18 години)

Липсва опит с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор в педиатричната популация (вж.

точки 4.2 и 5.3).

Пол

Фармакокинетиката на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор е сходна при мъже и жени.

Старческа възраст

Фармакокинетиката на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор при млади пациенти и при пациенти в старческа възраст е сходна. Не са наблюдавани разлики в профила на безопасност между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти; ето защо не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Раса

Няма достатъчно данни при различни раси по отношение на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор.

Има леко понижаване (16 %) на AUC и Cmax на позаконазол перорална суспензия при чернокожи участници в сравнение с участници от бялата раса. Все пак, профилът на безопасност на позаконазол при чернокожи участници и при участници от бялата раса е сходен.

Тегло

На базата на фармакокинетичното моделиране с перорална таблетна форма може да се допусне, че при пациенти с тегло над 120 kg експозицията на позаконазол може да е по-слаба. Ето защо се препоръчва пациентите с тегло над 120 kg да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции. При пациенти с ниско телесно тегло (< 60 kg) е по-вероятно да се наблюдават по-високи плазмени концентрации на позаконазол и е необходимо те да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани събития.

Бъбречно увреждане

След прилагане на еднократна доза позаконазол перорална суспензия не се наблюдава въздействие при леко и умерено бъбречно увреждане (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) върху фармакокинетиката на позаконазол; затова не е необходимо коригиране на дозата. При участници с бъбречно увреждане в тежка степен (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), AUC кривата на позаконазол е силно променлива [> 96 % CV (коефициент на вариация)] в сравнение с други бъбречни групи [< 40 % CV]. Все пак, тъй като позаконазол не се елиминира значително през бъбреците, не се очаква ефект на бъбречното увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата. Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Поради различията в експозицията се препоръчва пациентите с бъбречно увреждане в тежка степен да бъдат стриктно наблюдавани за пробивни гъбични инфекции (вж. точка 4.2).

Сходни препоръки се отнасят за позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; въпреки това специално проучване с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор не е провеждано.

Чернодробно увреждане

След еднократен перорален прием на 400 mg позаконазол перорална суспензия при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко (клас C по Child-Pugh)

чернодробно увреждане (по шест в група), средната AUC е 1,3 до 1,6 пъти по-голяма в сравнение с тази при участници с нормална чернодробна функция. Концентрациите на свободното вещество не са определени и не може да се изключи по-голямо повишаване на експозицията на свободен позаконазол в сравнение с наблюдаваното увеличение с 60 % в общата AUC. Елиминационният полуживот (t1/2) се удължава в съответните групи от приблизително 27 часа до ~ 43 часа. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата, но е препоръчително да се подхожда с повишено внимание поради вероятността за повишаване на плазмената експозиция.

Сходни препоръки се отнасят за позаконазол концентрат за инфузионен разтвор; но все пак с позаконазол концентрат за инфузионен разтворне е провеждано специално проучване.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Както и при другите азолови противогъбични агенти, при проучвания за токсичност при многократно прилагане на позаконазол, се наблюдават ефекти, свързани с потискане на синтеза на стероидните хормони. Адрено-потискащи ефекти се наблюдават при изследванията за токсичност при плъхове и кучета при експозиции, еднакви или по-големи от тези, наблюдавани при терапевтичните дози у хората.

Невронна фосфолипидоза се наблюдава при кучета, третирани с дози ≥ 3 месеца, при по-ниски системни експозиции от тези, наблюдавани при терапевтични дози у хора. Такъв резултат не е наблюдаван при маймуни, третирани в продължение на една година. В изследвания за невротоксичност, провеждани в продължение на 12 месеца при кучета и маймуни, не са наблюдавани функционални ефекти върху централната или периферната нервни системи при дози, по-големи от тези, постигнати терапевтично.

Белодробна фосфолипидоза, водеща до дилатация и обструкция на алвеолите се наблюдава при двугодишно изследване на плъхове. Тези резултати не са непременно показателни за потенциални функционални промени при хората.

Не се наблюдават ефекти върху електрокардиограмите, включително QT и QTc интервалите, при фармакологично изследване на маймуни при максимални плазмени концентрации 8,9 пъти по-високи от концентрациите, наблюдавани в терапевтични дози при хора при приложение на 300 mg интравенозна инфузия. От ехокардиографията не се вижда сърдечна декомпенсация при фармакологични изследвания на плъхове за безопасност при многократно приложение при системна експозиция 2,2 пъти по-голяма от тази, постигната терапевтично. Наблюдавано е повишено систолно и артериално кръвно налягане (до 29 mm-Hg) у плъхове и маймуни при системни експозиции 2,2 пъти и 8,9 пъти по-високи, съответно, от тези, достигнати с терапевтични дози при хора.

В едномесечното проучване с многократно приложение при маймуни се наблюдава несвързана с приложението честота на образуване на тромб/ембол в белия дроб. Клиничната значимост на този резултат не е установена.

Проучвания върху репродуктивната способност, пери- и постнаталното развитие, са провеждани при плъхове. При експозиции, по-ниски от тези, наблюдавани у хора при терапевтични дози, позаконазол причинява скелетни изменения и малформации, дистокия, увеличена продължителност на бременността, редуциран брой новородени в едно котило и намалена постнатална жизнеспособност. При зайци позаконазол е ембриотоксичен при експозиции, по-големи от тези, достигнати при терапевтични дози. Както се наблюдава при другите азолни противогъбични агенти, тези ефекти върху репродуктивната способност вероятно се дължат на свързания с лечението ефект върху стероидогенезата.

Позаконазол не е генотоксичен при in vitro и in vivo изследвания. Изследванията за канцерогенност не показват особен риск за хората.

В неклинично проучване с интравенозно приложение на позаконазол при много млади кучета (прилаган от 2-8-седмичната им възраст) се наблюдава повишена честота на уголемяване на мозъчните вентрикули при лекувани животни, в сравнение с животните в успоредна контролна група. В последвалия 5-месечен период без лечение не се наблюдава разлика в честотата на уголемяване на мозъчните вентрикули при животните в групата с лечение и контролната група. При кучетата с този резултат не се наблюдават неврологични, поведенчески или нарушения в развитието, и не се наблюдава такъв резултат при перорален прием на позаконазол при млади кучета (на възраст от 4 дни до 9 месеца). Клиничната значимост на този резултат не е известна, следователно прилагането на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор при пациенти на възраст под 18 години не се препоръчва (вж. точка 4.2).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

сулфобутилетер бетадекс натрий (SBECD) динатриев едетат

хлороводородна киселина [за коригиране на pH] натриев хидроксид [за коригиране на pH]

вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Noxafil не трябва да се разтваря с:

Рингер Лактат разтвор

5 % декстроза с Рингер Лактат разтвор

4,2 % натриев бикарбонат

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

3 години

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се приложи незабавно след разтваряне. Ако не се приложи незабавно, разтворът може да се съхранява до 24 часа в хладилник при 2 C-8 C. Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 C-8 C).

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Флакон (стъкло тип I), затворен с бромобутилова гумена запушалка и алуминиево капаче, съдържащ 16,7 ml разтвор.

Вид опаковка: 1 флакон

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Инструкции за употреба на Noxafil концентрат за инфузионен разтвор

Оставете охладения флакон Noxafil да достигне стайна температура.

Като спазвате правилата за асептична работа, прехвърлете 16,7 ml позаконазол в интравенозен сак (или бутилка), съдържащ смес от съвместими разтворители (вижте по-долу списъка с разтворители), използвайки обем в диапазона от 150 ml до 283 ml в зависимост от крайната концентрация, която е необходимо да бъде достигната (не по-ниска от 1 mg/ml и не по-висока от 2 mg/ml).

Приложете посредством централна венозна линия, включително централен венозен катетър или периферно въведен централен катетър (PICC), като бавна интравенозна инфузия, за приблизително 90 минути. Noxafil концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага като болус.

Ако нямате на разположение централен венозен катетър, може да приложите еднократна инфузия чрез периферен венозен катетър с обем за достигане на разреждане приблизително 2 mg/ml. Когато се използва периферен венозен катетър, инфузията трябва да се приложи за приблизително 30 минути.

Бележка: в клинични изпитвания, многократни периферни инфузии, направени в една и съща вена, са причинили реакции на мястото на инфузията (вж. точка 4.8).

Noxafil е за еднократна употреба.

Следните лекарствени продукти могат да бъдат приложени едновременно със същата интравенозна линия (или канюла), с която се въвежда Noxafil концентрат за инфузионен разтвор:

Амикацинов сулфат

Каспофунгин

Ципрофлоксацин

Даптомицин

Добутаминов хидрохлорид

Фамотидин

Филграстим

Гентамицинов сулфат

Хидроморфонов хидрохлорид

Левофлоксацин

Лоразепам

Меропенем

Микафунгин

Морфинов сулфат

Норепинефрин битартрат

Калиев хлорид

Ванкомицинов хидрохлорид

Продукти, неизброени в таблицата по-горе, не трябва да се смесват с Noxafil в една и съща интравенозна линия (или канюла).

Noxafil концентрат за инфузионен разтвор трябва да се провери визуално за частици, преди да бъде приложен. Разтворът Noxafil може да бъде безцветен до бледожълт на цвят. Разликите в цвета в този диапазон не повлияват качеството на продукта.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Noxafil не трябва да се разтваря с

Рингер Лактат разтвор

5 % декстроза с Рингер Лактат разтвор

4,2 % натриев бикарбонат

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен тези, изброени по-долу:

5 % разтвор на декстроза във вода

0,9 % натриев хлорид

0,45% натриев хлорид

5% декстроза и 0,45% натриев хлорид

5% декстроза и 0,9% натриев хлорид

5% декстроза и 20 mEq KCl

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/320/004

1 флакон

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 октомври 2005 г. Дата на последно подновяване: 25 октомври 2010 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта