Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – кратка характеристика на продукта - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоOcaliva
ATC кодA05AA04
Веществоobeticholic acid
ПроизводителIntercept Pharma Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

OCALIVA 5 mg филмирани таблетки

OCALIVA 10 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

OCALIVA 5 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg обетихолева киселина (obeticholic acid).

OCALIVA 10 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg обетихолева киселина (obeticholic acid).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

OCALIVA 5 mg филмирани таблетки

Кръгла, жълта таблетка с диаметър 8 mm, с вдлъбнато релефно означение „INT“ от едната страна и „5“ от другата.

OCALIVA 10 mg филмирани таблетки

Триъгълна жълта таблетка с размери 7,6 mm х 7,4 mm, с вдлъбнато релефно означение „INT“ от едната страна и „10“ от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

OCALIVA е предназначен за лечение на първичен билиарен холангит (известен също така като първична билиарна цироза) в комбинация с урсодеоксихолева киселина (UDCA) при възрастни, които не реагират адекватно на UDCA, или като монотерапия при възрастни, които имат непоносимост към UDCA.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Началната доза е 5 mg веднъж на ден.

Въз основа на оценка на поносимостта след 6 месеца, дозата трябва да се увеличи на 10 mg веднъж на ден, за да се постигне оптимален отговор.

Не е необходима корекция на дозата на съпътстващата UDCA при пациенти, приемащи обетихолева киселина (obeticholic acid).

Овладяване и корекция на дозата при тежък сърбеж

Стратегиите за овладяване включват добавянето на секвестранти на жлъчните киселини или антихистамини.

При пациенти, които имат тежка непоносимост в резултат от сърбеж, трябва да се обмисли някой от следните подходи:

Намаляване на дозата на обетихолевата киселина (obeticholic acid) до:

5 mg през ден при пациенти, които проявяват непоносимост към дозата от 5 mg веднъж на ден

5 mg веднъж на ден при пациeнти, които проявяват непоносимост към дозата от 10 mg веднъж на ден

Временно спиране на приложението на обетихолева киселина (obeticholic acid) за период до две седмици, последвано от повторно започване с по-ниска доза.

Продължаване на повишаването на дозата до 10 mg веднъж на ден според поносимостта, за да се постигне оптимале отговор.

Обмисляне на прекратяване на лечението с обетихолева киселина (obeticholic acid) при пациенти, които продължават да страдат от упорит непоносим сърбеж.

Специални популации Старческа възраст (≥ 65 години)

Съществуват ограничени данни при пациенти в старческа възраст. Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. в точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Съществуват ограничени данни при пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане и липсват данни при пациенти с тежкио бъбречно увреждане. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Съществуват ограничени данни при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. Препоръчителната начална доза при умерено (Child-Pugh Клас B) и тежко (Child-Pugh Клас C) чернодробно увреждане е 5 mg веднъж седмично. Ако след 3-месечно лечение с OCALIVA

5 mg веднъж седмично не се получи задоволително понижение на алкалната фосфатаза и/или общия билирубин и пациентът понася лекарствения продукт, повишете дозата OCALIVA до

5 mg два пъти седмично (с интервал между дозите най-малко три дена) и след това до 10 mg два пъти седмично (с интервал между дозите три дена), в зависимост от отговора и поносимостта. При леко чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас A) не се налага корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на обетихолева киселина (obeticholic acid) в педиатричната популация при лечение на първичен билиарен холангит (ПБХ).

Начин на приложение Таблетката трябва да се приема перорално със или без храна.

При пациенти, които приемат секвестранти на жлъчните киселини, обетихолева киселина (obeticholic acid) трябва да се приема най-малко 4-6 часа преди или 4-6 часа след приема на секвестрант на жлъчните киселини или през възможно най-големия интервал (вж. точка 4.5).

4.3Противопоказания

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Пълно запушване на жлъчните пътища.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Нежелани събития, свързани с черния дроб

При пациенти, приемащи обетихолева киселина (obeticholic acid), се наблюдава повишаване на стойностите на аланин-аминотрансферазата (ALT) и аспартат-аминотрансферазата (AST). Наблюдават се също и клинични признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация. Тези събития настъпват още през първия месец на лечението. Нежелани чернодробни събития се наблюдават главно при дози, надвишаващи максималната препоръчителна доза от 10 mg веднъж на ден (вж. точка 4.9). По време на лечението с OCALIVA пациентите трябва да се наблюдават за повишаване на биохимичните чернодробни показатели и за развитие на нежелани чернодробни събития. При пациенти с умерено (Child-Pugh Клас B) и тежко (Child-Pugh Клас C) чернодробно увреждане е необходима корекция на дозата (вж. точки 4.2 и 5.2).

Тежък сърбеж

Съобщава се тежък сърбеж при 23 % от пациентите, лекувани в рамото на OCALIVA 10 mg, 19 % от пациентите, лекувани в рамото на OCALIVA с титриране на дозата и 7 % от пациентите, лекувани в рамото на плацебо. Медианата на времето до настъпване на тежък сърбеж е 11, 158 и 75 дни съответно при пациентите в рамото на OCALIVA 10 mg, OCALIVA с титриране на дозата и плацебо. Стратегиите за овладяване включват добавянето на секвестранти на жлъчните киселини или антихистамини, намаляване на дозата, намаляване на честотата на прилагане, и/или временно спиране на приложението (вж. точки 4.2 и 4.8).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Лекарствени продукти, които се повлияват от обетихолевата киселина (obeticholic acid)

Вафарин

Международното нормализирано съотношение (INR) се намалява след едновременното приложение на варфарин и обетихолева киселина (obeticholic acid). Стойностите на INR трябва да се проследявят и ако е необходимо, да се коригира дозата на варфарин, за да се поддържа INR в таргетните граници при едновременно приложение на обетихолева киселина (obeticholic acid) и варфарин.

Взаимодействие с CYP1A2 субстрати с тесен терапевтичен индекс

Обетихолевата киселина (obeticholic acid) може да увеличи експозицията на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на CYP1A2. Препоръчва се лекарствено мониториране на CYP1A2 субстратите с тесен терапевтичен индекс (напр. теофилин и тизанидин).

Лекарствени продукти, които оказват влияние върху обетихолевата киселина (obeticholic acid)

Секвестранти на жлъчните киселини

Секвестранти на жлъчните киселини като холестирамин, колестипол или колесевелам адсорбират и намаляват абсорбцията на жлъчните киселини и може да намалят ефикасността на обетихолевата киселина (obeticholic acid). Когато едновременно се прилагат секвестранти на жлъчните киселини, обетихолева киселина (obeticholic acid) трябва да се приема поне 4-6 часа преди или 4-6 часа след приема на секвестрант на жлъчните киселини или през възможно най- големия интервал.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни за употребата на обетихолева киселина (obeticholic acid) при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на обетихолева киселина (obeticholic acid) по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали обетихолевата киселина (obeticholic acid) се екскретира в майчината кърма. Въз основа на проучвания при животни и търсения фармакологичен ефект, не се очаква обетихолевата киселина (obeticholic acid) да пречи на кърменето или на растежа и развитието на кърменото дете. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да ce преустанови/да не се приложи терапията с обетихолева киселина (obeticholic acid), като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената (вж. точка 5.3).

Фертилитет Няма данни за влиянието върху фертилитета при хората. Проучванията при животни не

показват преки или косвени ефекти върху фертилитета или репродукцията (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Обетихолевата киселина (obeticholic acid) не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции са сърбеж (63 %) и умора (22 %). Нежеланите

реакции, водещи до спиране на приложението, са 1 % в рамото на OCALIVA с титриране на дозата и 11 % в рамото на OCALIVA 10 mg. Най-честата нежелана реакция, водеща до спиране на приложението, е сърбеж. По-голямата част от случаите на сърбеж настъпват през първия месец на лечението и имат тенденция да отшумяват с течение на времето при продължаване на приложението.

Табличен списък на нежеланите реакции

Съобщените нежелани реакции на OCALIVA в клиничното проучване фаза III са изложени в таблицата по-долу по системо-органни класове и честота по MedDRA. Честотата се определя като: много чести (> 1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1. Честота на нежеланите реакции при пациенти с ПБХ*

Системо-органен клас

Много чести

Чести

Нарушения на ендокринната

 

Отклонение във функцията на

система

 

щитовидната жлеза

Нарушения на нервната

 

Замайване

система

 

 

Сърдечни нарушения

 

Палпитации

Респираторни, гръдни и

 

Орофарингеална болка

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Болка в коремната

Констипация

нарушения

област и дискомфорт

 

Нарушения на кожата и

Сърбеж

Екзема, обрив

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на мускулно-

 

Артралгия

скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Общи нарушения и ефекти

Умора

Периферен едем, пирексия

на мястото на приложение

 

 

* Нежеланите реакции се определят като събития, които настъпват с честота, по-голяма или равна на 5 % от пациентите в рамото на лечение с обетихолева киселина (obeticholic acid), и с честота, по-голяма или

равна на 1 % повече от тази в рамото на плацебо.

Описание на избрани нежелани реакции

Сърбеж

Около 60 % от пациентите имат анамнеза за сърбеж при включването им в проучването

фаза III. Сърбежът, възникнал в хода на лечението, обикновено започва през първия месец след началото на лечението.

В сравнение с пациентите, които започват с доза 10 mg веднъж на ден в рамото на OCALIVA 10 mg, при пациентите в рамото OCALIVA с титриране на дозата се наблюдава по-ниска честота на сърбеж (съответно 70 % и 56 %) и по-нисък процент на прекратяване на лечението поради сърбеж (съответно 10 % и 1 %).

Процентът на пациентите, които се нуждаят от интервенция (напр., корекция на дозата, прекъсване на лечението или започване на лечение с антихистамини или секвестранти на жлъчните киселини) е 41 % в рамото на OCALIVA 10 mg, 34 % в рамото на OCALIVA с титриране на дозата и 19 % в рамото на плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена Приложение V.

4.9Предозиране

Най-високата експозиция на единична доза обетихолева киселина (obeticholic acid) при здрави доброволци е 500 mg. Прилагани са многократно дози по 250 mg в продължение на

12 последователни дни и някои участници са получили сърбеж и обратимо повишаванее на чернодробните трансаминази. При пациенти с ПБХ, които са лекувани с 25 mg OCALIVA веднъж на ден (2,5 пъти по-висока от най-високата препоръчителна доза) или 50 mg веднъж на ден (5 пъти по-висока от най-високата препоръчителна доза), се съобщава дозозависимо увеличаване на честотата на нежеланите реакции, свързани с черния дроб (напр., асцит, обостряне на първичен жлъчен холангит, новопоявила се жълтеница), и повишение на трансаминазите и билирубина (до повече от 3 пъти горната граница на нормата [ULN]). В случаи на предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно и да се приложат съответните поддържащи грижи.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Препарати на жлъчните киселини, ATC код: A05AA04

Механизъм на действие

Обетихолевата киселина (obeticholic acid) е селективен и мощен агонист на фарнезоид Х рецептора (FXR), нуклеарен рецептор, експресиран във висока степен в черния дроб и червата. FXR се счита за ключов регулатор на пътищата на жлъчните киселини, както и на възпалителните, фибротичните и метаболитните пътища. Активирането на FXR намалява интрацелуларните концентрации на жлъчните киселини в хепатоциитте, като потиска de novo синтеза от холестерол, както и като увеличава транспорта на жлъчни киселини от хепатоцитите. Тези механизми ограничават цялостния размер на пула на жлъчните киселини в циркулацията, като същевременно увеличават холерезата, и по този начин намаляват влиянието на жлъчните киселини върху черния дроб.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на OCALIVA са оценени в 12-месечно проучване (POISE) фаза III, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, с паралелни групи, включващо 216 пациенти с ПБХ, които приемат UDCA за най-малко 12 месеца (установена доза за

≥ 3 месеца) или които имат непоносимост към UDCA и не приемат UDCA за ≥ 3 месеца. Пациентите са включени в изпитването, ако алкалната фосфатаза (ALP) е повече от или равна на 1,67 пъти горната граница на нормата (ULN) и/или общият билирубин е повече от 1 x ULN, но по-малко от 2 x ULN. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да приемат веднъж на ден плацебо, OCALIVA 10 mg или OCALIVA с титриране на дозата (5 mg, титрирани до 10 mg на 6-тия месец в зависимост от терапевтичния отговор/поносимостта). По-голямата част (93 %) от пациентите получават лечение в комбинация с UDCA, а малък брой пациенти (7 %), които имат непоносимост към UDCA, получават плацебо, OCALIVA (10 mg), или OCALIVA с титриране на дозата (от 5 mg до 10 mg) като монотерапия. Стойностите на ALP и общия билирубин са оценени като категорийни променливи при първичната съставна крайна точка, както и като непрекъснати променливи във времето.

Популацията на проучването се състои главно от жени (91 %) и бели (94 %). Средната възраст е 56 години, като по-голямата част от пациентите са под 65 години. Средните стойности на ALP на изходно ниво варират от 316 U/l до 327 U/l. Средните стойности на общия билирубин на изходно ниво варират от 10 μmol/l до 12 μmol/l в рамената на лечение, като при 92 % от пациентите са в границите на нормата.

Резултатите от лечението с OCALIVA 10 mg или OCALIVA с титриране на дозата (от 5 mg до 10 mg) показват клинично и статистически значимо повишаване на броя на пациентите

(p < 0,0001), които постигат първичната съставна крайна точка във всички времеви точки на проучването, в сравнение с плацебо (вж. Таблица 2). Отговорът настъпва още след две седмици и е дозозависим (OCALIVA 5 mg в сравнение с 10 mg на 6-тия месец, p=0,0358).

Таблица 2. Процент от пациентите с ПБХ, постигнали първичната съставна крайна точкаa на Месец 6 и Месец 12, със или без UDCAб

 

 

OCALIVA

OCALIVA

 

 

 

с титриране на

Плацебо

 

 

10 mg в

 

 

дозата в

(N = 73)

 

 

(N = 73)

 

 

(N = 70)

 

 

 

 

 

 

Месец 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респондери, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

 

Съответстващ 95 %

 

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1%, 13 %

 

доверителен интервал

 

 

 

 

 

p-стойностг

<0,0001

<0,0001

Неприложимо

 

Месец 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Респондери, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

 

Съответстващ 95 %

 

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4%, 19 %

 

доверителен интервал

 

 

 

 

 

p-стойност г

<0,0001

<0,0001

Неприложимо

 

Компоненти на първичната крайна точкад

 

 

 

ALP под 1,67 пъти ULN,

40 (55)

33 (47)

12 (16)

 

n (%)

 

 

 

 

 

Понижение на ALP най-

57 (78)

54 (77)

21 (29)

 

малко с 15 %, n (%)

 

 

 

 

 

Общ билирубин,

 

 

 

 

по-малко или равно на 1

60 (82)

62 (89)

57 (78)

 

път ULNе, n (%)

 

 

 

a Процент на участниците, постигнали отговор, определен като ALP по-малко от 1,67 пъти ULN, общ билирубин в границите на нормата и понижение на ALP с поне 15 %. Липсващите стойности се считат за липса на отговор. Използван е точният тест на Фишер за изчисляване на 95 % доверителни интервали

(CIs).

бВ изпитването има 16 пациенти (7 %), които проявяват непоносимост и не получават едновременно

UDCA: 6 пациенти (8 %) в рамото на OCALIVA 10 mg, 5 пациенти (7 %) в рамото на OCALIVA с титриране на дозата и 5 пациенти (7 %) в рамото на плацебо.

в Пациентите са рандомизирани (1:1:1) да получават OCALIVA 10 mg веднъж на ден за целия период на изпитването от 12 месеца или OCALIVA с титриране на дозата (5 mg веднъж на ден през първите

6 месеца, с опция да се увеличи на 10 mg веднъж на ден през последните 6 месеца, ако пациентът понася OCALIVA, но има стойности на ALP 1,67 пъти ULN или повече, и/или общ билирубин над ULN, или по- малко от 15 % понижение на ALP), или плацебо.

гOCALIVA с титриране на дозата и OCALIVA 10 mg в сравнение с плацебо. Р-стойностите са получени посредством теста за Обща асоциация на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по непоносимост към UDCA и ALP преди лечението повече от 3 пъти ULN, и/или AST повече от 2 пъти ULN, и/или общ билирубин над ULN.

д Степента на отговор се изчислявя въз основа на анализ на наблюдаваните случаи (напр., [n=наблюдаван респондер]/[N=intent to treat (ITT) популация]); процентът от пациентите със стойности на Месец 12 е

съответно 86 %, 91 % и 96 % за рамената на OCALIVA 10 mg, OCALIVA с титриране на дозата и плацебо.

еПри 92 % от включените пациенти средната стойност на общия билирубин на изходно ниво е 0,65 mg/dl

ие в границите на нормата (т.е., по-малка или равна на ULN).

Средно понижение на ALP

Средно понижение на ALP се наблюдава още на Седмица 2 и продължава до края на Месец 12 при пациенти, които остават на същата доза през целия период от 12 месеца. При по-голямата част от пациентите в рамото на OCALIVA с титриране на дозата, чиято доза OCALIVA се повишава от 5 mg веднъж на ден до 10 mg веднъж на ден, се наблюдава допълнително понижение на ALP на месец 12.

Средно понижение на гама-глутамил трансферазата (GGT)

Средното (95 % доверителен интервал) понижение на гама-глутамил трансферазата (GGT) е 178 (137, 219) U/l в рамото на OCALIVA 10 mg, 138 (102, 174) U/l в рамото на OCALIVA с

титриране на дозата и 8 (-48, 32) в рамото на плацебо.

Монотерапия

Петдесет и един пациенти с ПБХ и ALP 1,67 пъти ULN или повече на изходно ниво и/или общ билирубин над ULN, са оценени за биохимичен отговор към OCALIVA като монотерапия

(24 пациенти получават OCALIVA 10 mg веднъж на ден и 27 пациенти получават плацебо) в сборен анализ на данните от едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано 12-месечно проучване фаза III (POISE) и едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано 3-месечно проучване. На Месец 3, 9 пациенти (38 %), лекувани с OCALIVA, постигат отговор по отношение на съставната крайна точка, в сравнение с 1 (4 %) пациент на плацебо. Средното понижение (95 % довеителен интервал) на ALP при пациентите, лекувани с OCALIVA, е 246 (165, 327) U/l, в сравнение с повишение със 17 (-7, 42) U/l при пациентите на плацебо.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с обетихолева киселина (obeticholic acid) във всички подгрупи на педиатричната популация при ПБХ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Обетихолевата киселина (obeticholic acid) се абсорбира, като пикови плазмени концентрации (Cmax), настъпват при медиана на времето (tmax) около 2 часа. Едновременното приемане на храна не променя степента на абсорбция на обетихолевата киселина (obeticholic acid).

Разпределение

Свързването на обетихолева киселина (obeticholic acid) и нейните конюгати с протеините на човешката плазма надвишава 99 %. Обемът на разпределение на обетихолева киселина (obeticholic acid) е 618 l. Обемът на разпределение на глико- и тауро-обетихолева киселина не е определен.

Биотрансформация

Обетихолевата киселина (obeticholic acid) конюгира с глицина и таурина в черния дроб и се секретира в жлъчката. Тези конюгати на глицина и таурина с обетихолевата киселина (obeticholic acid) се абсорбират в тънките черва, което води до ентерохепатална рециркулация. Конюгатите могат да се деконюгират в илеума и дебелото черво от чревната микрофлора, което води до конверсия до обетихолева киселина (obeticholic acid), която може да се реабсорбира или да се екскретира във фецеса - основният път на елиминиране.

След ежедневно прилагане на обетихолева киселина (obeticholic acid) се наблюдава кумулиране на глицинови и тауринови конюгати на обетихолевата киселина (obeticholic acid), които имат in vitro фармакологично действие, сходно с това на основното вещество. След ежедневно прилагане, съотношенията метаболит-основно вещество на глициновите и тауриновите конюгати на обетихолевата киселина (obeticholic acid) са съответно 13,8 и 12,3. Образува се и трети, допълнителен метаболит, 3-глюкуронид, но се счита, че той има минимално фармакологично действие.

Елиминиране

След прилагане на радиоизотопно маркирана обетихолева киселина (obeticholic acid) над 87 % се екскретират във фецеса. Отделянето в урината е под 3 %.

Линейност/нелинейност

След многократно прилагане на дози от 5, 10 и 25 mg веднъж на ден в продължение на 14 дена, системната експозиция на обетихолева киселина (obeticholic acid) се увеличава пропорционално на дозата. Ескпозицята на глико- и тауро-обетихолева киселина, както и на общата обетихолева киселина (obeticholic acid) се увеличава повече от пропорционално на дозата.

Специални популации

Старческа възраст

Има ограничени фармакокинетични данни при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години). Популационният фармакокинетичен анализ, разработен въз основа на данни от пациенти на възраст до 65 години, показва, че възрастта не се очаква значително да повлияе плазмения клирънс на обетихолевата киселина (obeticholic acid).

Педиатрична популация

Не са провеждани фармакокинетични проучвания с обетихолева киселина (obeticholic acid) при пациенти на възраст под 18 години.

Пол

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че полът не оказва влияние върху фармакокинетиката на обетихолевата киселина (obeticholic acid).

Раса

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че не се очаква расата да повлияе върху фармакокинетиката на обетихолевата киселина (obeticholic acid).

Бъбречно увреждане

Минимална част от обетихолевата киселина (obeticholic acid) се елиминира чрез бъбреците, като по-малко от 3 % от дозата се открива в урината. Въз основата на популационен фармакокинетичен анализ, бъбречната функция няма съществен ефект върху фармакокинетиката на обетихолевата киселина.

Чернодробно увреждане

Обетихолевата киселина (obeticholic acid) се метаболизира в черния дроб и червата. Системната експозиция на обетихолева киселина (obeticholic acid), нейните активни конюгати и ендогенни жлъчни киселини се увеличава при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане в сравнение с контролна група от здрави индивиди. Поради това за пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане се препоръчва модифицирана схема на прилагане, за да се постигне ниво на плазмена експозиция, сходно с това при пациенти без чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Влиянието на леко чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас A) върху фармакокинетиката на обетихолевата киселина (obeticholic acid) е незначително, поради което не се налага корекция на дозата при пациенти със леко чернодробно увреждане.

При участници с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh Клас A, B и C), средната AUC на общата обетихолева киселина (obeticholic acid), сумата от обетихолева киселина (obeticholic acid) и нейните два активни конюгата, се увеличава съответно 1,13, 4 и 17 пъти в сравнение с тази при участници с нормална чернодробна функция, след прилагането на единична доза от 10 mg обетихолева киселина (obeticholic acid).

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, канцерогенен потенциал и токсичност по отношение на фертилитета, репродукцията и развитието.

Пероралното приложение на обетихолевата киселина (obeticholic acid) при мишки, плъхове и кучета над NOAEL (ниво без наблюдавани нежелани ефекти) в основни проучвания за токсичност при многократно прилагане води главно до ефекти върху хепатобилиарната система. Те включват увеличено тегло на черния дроб, промени в биохимичните параметри в серума (ALT, AST, LDH, ALP, GGT, и/или билирубин) и макроскопски/микроскопски промени. Всички промени са обратими при прекратяване на приложението и съответстват на и са прогностични за дозозависимата токсичност при хора (системната експозиция при NOAEL е до 24 пъти по-висока от наблюдаваната при максимално препоръчителната доза за хора). При проучване за пре- и постнатална токсичност при плъхове, конюгат на обетихолева киселина с таурин е открит при малките, кърмени от женски, на които се прилага обетихолева киселина

(obeticholic acid).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза (E460) Натриев нишестен гликолат (Тип А) Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Поли(винилов алкохол), частично хидролизиран (E1203) Титанов диоксид (E171)

Макрогол 3350 (E1521) Талк (E553b)

Железен оксид, жълт (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), със защитени от деца запушалки от полипропилен и индукционно запечатване с алуминиево фолио.

Вид опаковка: 30 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Intercept Pharma Ltd. 2 Pancras Square London, N1C 4AG

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване: 12/2016

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu и на уебсайта на {име на агенцията на държавата членка (линк)}.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта