Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – кратка характеристика на продукта - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоOdefsey
ATC кодJ05AR19
Веществоemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
ПроизводителGilead Sciences International Ltd 

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg емтрицитабин (emtricitabine), рилпивирин (rilpivirine) хидрохлорид, еквивалентен на 25 mg рилпивирин и тенофовир дизопроксил (tenofovir disoproxil) фумарат, еквивалентен на 25 mg тенофовир алафенамид (tenofovir alafenamide).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка съдържа 189,8 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка.

Сива, филмирана таблетка с форма на капсула с размери 15 mm x 7 mm, с вдлъбнато релефно означение „GSI“ от едната страна на таблетката и „255“ от другата страна на таблетката.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Odefsey е показан за лечение на възрастни и юноши (на и над 12 години с телесно тегло поне 35 kg), инфектирани с човешкия имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1), без известни мутации, свързани с резистентност към класа на не-нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ), тенофовир или емтрицитабин и с вирусно натоварване

≤ 100,000 HIV-1 РНК копия/ml (вижте точки 4.2, 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекциите.

Дозировка

Възрастни и юноши на възраст на и над 12 години, с тегло най-малко 35 kg

Да се приема по една таблетка веднъж дневно с храна (вижте точка 5.2).

Ако пациентът пропусне една доза Odefsey в рамките на 12 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Odefsey с храна възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациентът пропусне една доза Odefsey с повече от 12 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.

Ако пациентът повърне в рамките на 4 часа след приема на Odefsey, трябва да се приеме друга таблетка с храна. Ако пациент повърне след повече от 4 часа след приема на Odefsey, той не трябва да приема друга доза Odefsey до следващата редовно планирана доза.

Старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата на Odefsey при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата на Odefsey при възрастни или при юноши (на възраст най-малко 12 години и с тегло най-малко 35 kg) с изчислен креатининов клирънс (CrCl) ≥ 30 ml/min.

Не трябва да се започва лечение с Odefsey при пациенти с изчислен CrCl < 30 ml/min, тъй като няма данни за употребата на Odefsey в тази популация (вж. точки 5.1 и 5.2).

Odefsey трябва да се прекрати при пациенти с изчислен креатининов клирънс, който спада под 30 ml/min по време на лечение (вж. точки 5.1 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата на Odefsey при пациенти с леко (ChildPugh клас A) или умерено (ChildPugh клас B) чернодробно увреждане. Odefsey трябва да се използва внимателно при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Odefsey не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (ChildPugh клас C); затова Odefsey не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Odefsey при деца на възраст под 12 години или с тегло < 35 kg, все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Odefsey трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Филмираните таблетки не трябва да се дъвчат, натрошават или разделят.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Odefsey не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, които могат до доведат до значителни спадове на плазмените концентрации на рилпивирин (поради индукция на ензима P450 [CYP]3A или повишаване на pH в стомаха), което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Odefsey (вижте точка 4.5), включително:

Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

Рифабутин, рифампицин, рифапентин

Омепразол, езомепразол, дексланзопразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол

Дексаметазон (перорално и парентерални дози), освен като лечение с единична доза

Жълт кантарион (Hypericum perforatum).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване на инфекцията по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.

Вирусологичен неуспех и развитие на резистентност

Няма достатъчно данни, за да се обоснове употребата при пациенти, с предходен неуспех на ННИОТ. Изследването за резистентност и/или анамнестичните данни за резистентност трябва да ръководят употребата на Odefsey (вижте точка 5.1).

В сборния анализ за ефикасност от двете фаза 3 клинични проучвания при възрастни (C209 [ECHO] и C215 [THRIVE]) за 96 седмици пациентите, лекувани с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин с изходно вирусно натоварване > 100 000 HIV-1 РНК копия/ml имат по-голям риск от вирусологичен неуспех (17,6% при рилпивирин срещу 7,6% при ефавиренц) в сравнение с пациентите с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия/ml (5.9% при рилпивирин срещу 2,4% при ефавиренц). Нивото на вирусологичен неуспех при пациентите, лекувани с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин на седмица 48 и седмица 96 е съответно 9,5% и 11,5% и 4,2% и 5,1% в рамената на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + ефавиренц. Анализът на разликата в нивото на нов вирусологичен неуспех от седмица 48 до седмица 96 между рамената на рилпивирин и ефавиренц не е статистически значим. Пациенти с изходно вирусно натоварване > 100 000 HIV-1 РНК копия/ml, които са имали вирусологичен неуспех, са показали по-висока честота на свързана с лечението резистентност към ННИОТ. Повече пациенти, които са имали вирусологичен неуспех с рилпивирин, отколкото такива, които са имали вирусологичен неуспех на ефавиренц, развиват резистентност, свързана с ламивудин/емтрицитабин (виж точка 5.1).

Находките при юноши (12 до под 18-годишна възраст) в проучването С213 са като цяло в съответствие с тези данни (за подробности вижте точка 5.1).

Само юношите, за които се счита, че ще имат добро придържане към антиретровирусната терапия трябва да бъдат лекувани с рилпивирин, тъй като недостатъчното придържане може да доведе до развитие на резистентност и загуба на бъдещи терапевтични възможности.

Сърдечно-съдова система

В надтерапевтични дози (75 mg и 300 mg веднъж дневно) рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала в електрокардиограмата (ЕКГ) (вижте точки 4.5 и 4.9). В препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно рилпивирин не е свързан с клинично значим ефект върху QTc.

Odefsey трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствени продукти с известен риск за Torsade de Pointes.

Пациенти с HIV, коинфектирани с вируса на хепатит B или C

Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално фатални нежелани чернодробни реакции.

Безопасността и ефикасността на Odefsey при пациенти, коинфектирани с HIV-1 и вируса на хепатит С (HCV), не са установени.

Тенофовир алафенамид е активен срещу вируса на хепатит В (HBV). Прекратяването на лечението с Odefsey при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекратява лечението с Odefsey, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.

Чернодробно заболяване

Безопасността и ефикасността на Odefsey при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени.

При пациенти със съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, има повишена честота на отклоненията в чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателство за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Нарушенията на липидната обмяна трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Митохондриална дисфункция след излагане in utero

Нуклеозидните(тидните) аналози могат да повлияят на функцията на митохондриите в различна степен, което е най-добре изразено за ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; те включват основно лечение със схеми, които съдържат зидовудин. Описаните основни нежелани реакции включват хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за някои неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали такива неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да бъдат взети предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеозидни(нуклеотидни) аналози и се представя с тежки клинични оплаквания с неизвестна етиология, особено с неврологични оплаквания. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и тя да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и, когато е необходимо, да се приложи лечение.

Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves) на фона на имунната реактивация; времето до началото им, обаче варира значително и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението.

Опортюнистични инфекции

При пациенти, приемащи Odefsey, може да продължат да се развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV и затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), има съобщения за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало

HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Нефротоксичност

Не може да се изключи потенциален риск от нефротоксичност в резултат на хронична експозиция на ниски нива тенофовир поради приема на тенофовир алафенамид (вж. точка 5.3).

Едновременно приложение на други лекарствени продукти

Някои лекарствени продукти не трябва да се прилагат едновременно с Odefsey (вж. точки 4.3

и 4.5).

Odefsey не трябва да се прилага едновременно с други антиретровирусни лекарствени продукти

(вж. точка 4.5).

Odefsey не трябва да се прилага съвместно с други антиретровирусни лекарствени продукти, които съдържат тенофовир алафенамид, ламивудин, тенофовир дизопроксил ил и адефовир дипивоксил (вижте точка 4.5).

Помощни вещества

Odefsey съдържа лактоза монохидрат. Следователно, пациентите с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Odefsey e показан за употреба като покрива пълната схема за лечение на инфекция с HIV-1 и не трябва да се прилага съвместно с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно не е предоставена информация за лекарствените взаимодействия с други антиретровирусни лекарствени продукти. Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Емтрицитабин

In vitro и клинични фармакокинетични проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ са показали, че потенциалът за CYP-медиирани взаимодействия, включващи емтрицитабин, с други лекарствени продукти, е нисък. Едновременното приложение на емтрицитабин с лекарствени продукти, които се елиминират чрез активна тубулна секреция, може да повиши концентрациите на емтрицитабин и/или на прилагания едновременно с него лекарствен продукт. Лекарствени продукти, които понижават бъбречната функция, могат да повишат концентрациите на емтрицитабин.

Рилпивирин

Рилпивирин се метаболизира основно чрез CYP3A. Лекарствените продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, могат по този начин да повлияят на клирънса на рилпивирин (вижте точка 5.2). Рилпивирин инхибира Р-гликпротеина (P-gp) in vitro (50% инхибиторната концентрация [ИК50] е 9,2 µM). В клинично проучване рилпивирин не променя значимо фармакокинетиката на дигоксин. Освен това, в клинично проучване за лекарствено взаимодействие с тенофовир алафенамид, който е по-чувствителен на интестинална инхибиция на P-gp, рилпивирин не повлиява експозициите на тенофовир алафенамид, когато се прилага едновременно, което посочва, че рилпивирин не е инхибитор на P-gp in vivo.

Рилпивирин е in vitro инхибитор на транспортера МАТЕ-2К с ИК 50 от < 2,7 nM. Клиничните последици на тези разкрития са неизвестни към настоящия момент.

Тенофовир алафенамид

Тенофовир алафенамид се транспортира от P-gp и протеина на резистентност на рак на гърдата

(breast cancer resistance protein, BCRP). Лекарствените продукти, които влияят върху активността на P-gp и BCRP, могат да доведат до промени в абсорбцията на тенофовир алафенамид (Вижте таблица 1). Лекарствените продукти, които индуцират активността на P-gp (напр., рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), се очаква да понижат абсорбцията на тенофовир алафенамид, водейки до намалена плазмена концентрация на тенофовир алафенамид, което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Odefsey и развиване на резистентност. Едновременното прилагане на Odefsey с други лекарствени продукти, които инхибират активността на P-gp и BCRP (напр., кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, циклоспорин) се очаква да повиши абсорбцията и плазмената концентрация на тенофовир алафенамид. Не е известно дали едновременното прилагане на тенофовир алафенамид и инхибитори на ксантин оксидазата (напр., фебуксостат) би повишило системната експозиция на тенофовир.

Тенофовир алафенамид не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Тенофовир алафенамид не е инхибитор или индуктор на CYP3A4 in vivo. Тенофовир алафенамид е субстрат на полипептида, транспортиращ органични аниони

(OATP) 1B1 и OATP1B3 in vitro. Разпределението на тенофовир алафенамид в организма може да бъде повлияно от активността на OATP1B1 и OATP1B3.

Противопоказана съпътстваща употреба

Наблюденията сочат, че едновременното приложение на Odefsey и други лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, понижава плазмените концентрации на рилпивирин, което може потенциално да доведе до загуба на вирусологичен отговор към Odefsey (вижте точка 4.3) и възможна резистентност към рилпивирин и към класа лекарства ННИОТ.

Наблюденията сочат, че едновременното приложение на Odefsey с инхибитори на протонната помпа понижава плазмените концентрации на рилпивирин (поради повишение в рН на стомаха), което може потенциално да доведе до загуба на вирусологичен отговор към Odefsey (вижте точка 4.3) и възможна резистентност към рилпивирн и към класа лекарства ННИОТ.

Едновременна употреба с повишено внимание

Инхибитори на ензима CYP

Наблюдавано е, че едновременното приложение на Odefsey с лекарствени продукти, които инхибират активността на ензима CYP3A, повишава плазмените концентрации на рилпивирин.

Лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала

Odefsey трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствен продукт с известен риск за Torsade de Pointes (вижте точка 4.4).

Други взаимодействия

Тенофовир алафенамид не е инхибитор на човешката уридин-дифосфат-

глюкуронозилтрансфераза (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 in vitro. Не e

известно дали емтрицитабин или тенофовир алафенамид са инхибитори на други UGT ензими. Емтрицитабин не е инхибирал реакцията на глюкуронидация на не-специфичен UGT субстрат in vitro.

Взаимодействията между Odefsey или отделните му съставки и едновременно прилаганите лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу (увеличението е отбелязано с „↑“, намаляването – с „↓“, а липсата на промяна – с „↔“).

Таблица 1: Взаимодействията между Odefsey или отделните му съставки и други лекарствени продукти

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

АНТИИНФЕКЦИОЗНИ

 

 

Противогъбични средства

 

 

Кетоконазол (400 mg

Кетоконазол:

Не се препоръчва

веднъж дневно)/

AUC: ↓ 24%

едновременното приложение.

Рилпивирин1

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Инхибиране на CYP3A

 

 

Тенофовир алафенамид:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

Инхибиране на P-gp

 

 

Не е изпитвано взаимодействието с

 

 

тенофовир алафенамид. Едновременното

 

 

приложение на кетоконазол се очаква да

 

 

повиши плазмените концентрации на

 

 

тенофовир алафенамид (инхибиране на

 

 

P-gp).

 

Флуконазол

Взаимодействието не е проучвано с

Не се препоръчва

Итраконазол

никоя от съставките на Odefsey. Очаква

едновременното приложение.

Позаконазол

се едновременното приложение на тези

 

Вориконазол

противогъбични средства да повиши

 

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(инхибиране на CYP3A) и тенофовир

 

 

алафенамид (инхибиране на P-gp).

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Антимикобактериални средства

 

Рифампицин/Рилпивирин

Рифампицин:

Едновременното приложение

 

AUC: ↔

е противопоказано.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-дезацетил-рифампицин:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

Индуциране на CYP3A

 

 

Тенофовир алафенамид:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Индуциране на P-gp

 

 

Не е изпитвано взаимодействието с

 

 

тенофовир алафенамид. Едновременното

 

 

приложение е вероятно да предизвика

 

 

значителни понижения в плазмените

 

 

концентрации на тенофовир алафенамид

 

 

(индуциране на P-gp).

 

Рифапентин

Взаимодействието не е проучвано с

Едновременното приложение

 

никоя от съставките на Odefsey.

е противопоказано.

 

Едновременното приложение е вероятно

 

 

да предизвика значителни понижения в

 

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(индуциране на CYP3A) и тенофовир

 

 

алафенамид (индуциране на P-gp).

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Рифабутин (300 mg веднъж

Рифабутин:

Едновременното приложение

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↔

е противопоказано.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-О-дезацетил-рифабутин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Рифабутин (300 mg веднъж

Рилпивирин:

 

дневно)/Рилпивирин

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

Индуциране на CYP3A

 

 

Тенофовир алафенамид:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Индуциране на P-gp

 

 

Не е изпитвано взаимодействието с

 

 

тенофовир алафенамид. Едновременното

 

 

приложение е вероятно да предизвика

 

 

значителни понижения в плазмените

 

 

концентрации на тенофовир алафенамид

 

 

(индуциране на P-gp).

 

Макролидни антибиотици

 

 

Кларитромицин

Взаимодействието не е проучвано с

Не се препоръчва

Ертиромицин

никоя от съставките на Odefsey.

едновременното приложение.

 

Комбинацията на Odefsey с тези

 

 

макролидни антибиотици може да

 

 

предизвика повишение в плазмените

 

 

концентрации на рилпивирн (инхибиране

 

 

на CYP3A) и на тенофовир алафенамид

 

 

(инхибиране на P-gp).

 

Антивирусни средства

 

 

Боцепревир

Взаимодействието не е проучвано с

Не се препоръчва

 

никоя от съставките на Odefsey.

едновременното приложение.

 

 

На базата на in vitro данни

 

 

боцепревир има потенциал да

 

 

повлияе неблагоприятно на

 

 

вътреклетъчната активация и

 

 

клиничната антивирусна

 

 

ефикасност на тенофовир

 

 

алафенамид.

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Ледипасвир/Софосбувир

Ледипасвир:

Не се налага адаптиране на

(90 mg/400 mg веднъж

AUC: ↑ 2%

дозата.

дневно)/Рилпивирин

Cmin: ↑ 2%

 

 

Cmax: ↑ 1%

 

 

Софосбувир:

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

Метаболит на софосбувир GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 7%

 

Ледипасвир/Софосбувир

Cmax: ↓ 3%

 

Тенофовир алафенамид:

 

(90 mg/400 mg веднъж

 

AUC: ↑ 32%

 

дневно)/Тенофовир

 

Cmax: ↑ 3%

 

алафенамид

 

 

 

Софосбувир/Велпатасвир

Софосбувир:

Не се налага адаптиране на

(400 mg/100 mg веднъж

AUC: ↔

дозата.

дневно)/Рилпивирин2

Cmax: ↔

 

Метаболит на софосбувир GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

 

Велпатасвир:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Софосбувир/Велпатасвир

Взаимодействието не е проучвано.

 

(400 mg/100 mg веднъж

Очаквани:

 

дневно)/Тенофовир

Тенофовир алафенамид:

 

алафенамид

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Софосбувир (400 mg

Софосбувир:

Не се налага адаптиране на

веднъж дневно)/

AUC: ↔

дозата.

Рилпивирин (25 mg веднъж

Cmax: ↑ 21%

 

дневно)

Метаболит на софосбувир GS-331007:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Рилпивирин: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Симепревир (150 mg

Симепревир:

Не се налага адаптиране на

веднъж дневно)/

AUC: ↑ 6%

дозата.

Рилпивирин

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

АНТИКОНВУЛСАНТИ

 

 

Карбамазепин:

Взаимодействието не е проучвано с

Едновременното приложение

Окскарбазепин

никоя от съставките на Odefsey.

е противопоказано.

Фенобарбитал

Едновременното приложение може да

 

Фенитоин

предизвика значителни понижения в

 

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(индуциране на CYP3A) и тенофовир

 

 

алафенамид (индуциране на P-gp).

 

ГЛЮКОКОРТИКОИДИ

 

 

Дексаметазон (системно

Взаимодействието не е проучвано с

Едновременното приложение

приложение, изключва

никоя от съставките на Odefsey. Очакват

е противопоказано.

еднократно приложение)

се значими дозо-зависими понижения в

 

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(индуциране на CYP3A).

 

ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА

 

Омепразол (20 mg веднъж

Омепразол:

Едновременното приложение

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↓ 14%

е противопоказано.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Понижена абсорбция, повишено рН на

 

 

стомаха

 

Ланзопразол

Взаимодействието не е проучвано с

Едновременното приложение

Рабепразол

никоя от съставките на Odefsey. Очакват

е противопоказано.

Пантопразол

се значителни понижения в плазмените

 

Езомепразол

концентрации на рилпивирин (понижена

 

Дексланзопразол

абсорбция, повишение на стомашното

 

 

рН).

 

БИЛКОВИ ПРОДУКТИ

 

 

Жълт кантарион (Hypericum

Взаимодействието не е проучвано с

Едновременното приложение

perforatum).

никоя от съставките на Odefsey.

е противопоказано.

 

Едновременното приложение може да

 

 

предизвика значителни понижения в

 

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(индуциране на CYP3A) и тенофовир

 

 

алафенамид (индуциране на P-gp).

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

H2-РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ

 

Фамотидин (40 mg

Рилпивирин:

Трябва да се използват само

еднократна доза, взета

AUC: ↓ 9%

H2-рецепторни антагонисти,

12 часа преди рилпивирин)/

Cmin: N/A

които могат да се дозират

Рилпивирин1

Cmax: ↔

веднъж дневно. Трябва да се

 

 

използва стриктна схема на

 

 

дозиране с прием на

Фамотидин (40 mg

Рилпивирин:

H2-рецепторни антагонисти

еднократна доза, взета

AUC: ↓ 76%

поне 12 часа преди или поне 4

2 часа преди рилпивирин)/

Cmin: N/A

часа след Odefsey.

Рилпивирин1

Cmax: ↓ 85%

 

 

Понижена абсорбция, повишено рН на

 

 

стомаха

 

Фамотидин (40 mg

Рилпивирин:

 

еднократна доза, взета

AUC: ↑ 13%

 

4 часа след рилпивирин)/

Cmin: N/A

 

Рилпивирин1

Cmax: ↑ 21%

 

Циметидин

Взаимодействието не е проучвано с

 

Низатидин

никоя от съставките на Odefsey.

 

Ранитидин

Едновременното приложение може да

 

 

предизвика значителни понижения в

 

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(понижена абсорбция, повишение в

 

 

стомашното рН).

 

АНТИАЦИДИ

 

 

Анитациди (например,

Взаимодействието не е проучвано с

Антиацидите трябва да бъдат

алуминиев или магнезиев

никоя от съставките на Odefsey.

прилагани само поне 2 часа

хидроксид, калциев

Едновременното приложение може да

преди или поне 4 часа след

карбонат)

предизвика значителни понижения в

Odefsey.

 

плазмените концентрации на рилпивирин

 

 

(понижена абсорбция, повишение в

 

 

стомашното рН).

 

ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

 

Етинилестрадиол (0,035 mg

Етинилестрадиол:

Не се налага адаптиране на

веднъж дневно)/

AUC: ↔

дозата.

Рилпивирин

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

 

Норетиндрон:

 

Норетиндрон (1 mg веднъж

AUC: ↔

 

дневно)/Рилпивирин

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*на базата на исторически контроли

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

Норгестимат

Норелгестромин:

Не се налага адаптиране на

(0,180/0,215/0,250 mg

AUC: ↔

дозата.

веднъж дневно),

Cmin: ↔

 

етинилестрадиол (0,025 mg

Cmax: ↔

 

веднъж дневно),

Норгестрел:

 

емтрицитабин/тенофовир

 

алафенамид (200/25 mg

AUC: ↔

 

веднъж дневно)

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Етинилестрадиол:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax:

 

НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ

 

Метадон (60-100 mg веднъж

R(-) метадон:

Не се налагат адаптирания на

дневно, индивидуализирана

AUC: ↓ 16%

дозата.

доза)/Рилпивирин

Cmin: ↓ 22%

 

 

Cmax: ↓ 14%

Препоръчва се клинично

 

S(+) метадон:

проследяване, тъй като

 

поддържащата терапия с

 

AUC: ↓ 16%

метадон може да се наложи да

 

Cmin: ↓ 21%

бъде адаптирана при някои

 

Cmax: ↓ 13%

пациенти.

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*на базата на исторически контроли

 

АНАЛГЕТИЦИ

 

 

Парацетамол (500 mg

Парацетамол:

Не се налага адаптиране на

еднократна доза)/

AUC: ↔

дозата.

Рилпивирин1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА

 

Дигоксин/Рилпивирн

Дигоксин:

Не се налага адаптиране на

 

AUC: ↔

дозата.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

Дабигартан етексилат

Взаимодействието не е проучвано с

Едновременното приложение

 

никоя от съставките на Odefsey.

трябва да се използва

 

Не може да се изключи риск от

внимателно.

 

повишение в плазмените концентрации

 

 

на дабигатран (инхибиране на чревния

 

 

P-gp).

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на лекарствените

Препоръки относно

терапевтични области

продукти.

едновременното приложение

 

Средна процентна промяна на

с Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin

 

ИМУНОСУПРЕСОРИ

 

 

Циклоспорин

Взаимодействието не е проучвано с

Не се препоръчва

 

никоя от съставките на Odefsey. Очаква

едновременното приложение.

 

се едновременното приложение на

 

 

циклоспорин да повиши плазмените

 

 

концентрации на рилпивирин

 

 

(инхибиране на CYP3A) и тенофовир

 

 

алафенамид (инхибиране на P-gp).

 

АНТИДИАБЕТИЧНИ ЛЕКАРСТВА

 

Метформин (850 mg

Метформин:

Не се налага адаптиране на

еднократна доза)/

AUC: ↔

дозата.

Рилпивирин

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА

 

Аторвастатин (40 mg

Аторвастатин:

Не се налага адаптиране на

вендъж на ден)/

AUC: ↔

дозата.

Рилпивирин1

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5)

 

Сиденафил (50 mg

Силденафил:

Не се налага адаптиране на

еднократна доза)/

AUC: ↔

дозата.

Рилпивирин1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Варденафил

Взаимодействието не е проучвано с

Не се налага адаптиране на

Тадалафил

никоя от съставките на Odefsey. Това са

дозата.

 

лекарствени продукти в рамките на класа,

 

 

за които могат да се прогнозират сходни

 

 

взаимодействия.

 

СЕДАТИВНИ/СЪНОТВОРНИ СРЕДСТВА

 

Мидазолам (2,5 mg веднъж

Мидазолам:

Не се налага адаптиране на

дневно, перорално)/

AUC: ↑ 12%

дозата.

Тенофовир алафенамид

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 2%

 

Мидазолам (1 mg веднъж

Мидазолам:

 

дневно, интравенозно)/

AUC: ↑ 8%

 

Тенофовир алафенамид

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 1%

 

N/A = неприложимо

 

 

1Това проучване за взаимодействие е провеждано с доза, по-висока от препоръчителната доза за рилпивирин хидрохлорид, като се оценява максималният ефект върху прилагания едновременно лекарствен продукт.

Препоръките за дозировката се отнасят за препоръчителната доза рилпивирин 25 mg веднъж дневно.

2Проучване, проведено с емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат като комбинирана таблетка с фиксирана доза.

Проучвания, проведени с други лекарствени продукти

На базата на проучванията за лекарствени взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, проведени със съставки на Odefsey, не се очакват клинично значими взаимодействия, когато Odefsey се комбинира със следните лекарствени продукти: бупренорфин, налоксон, норбупренорфин и норгестимат/етинилестрадиол.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Употребата на Odefsey трябва да се съпровожда от използване на ефективна контрацепция (вж. точка 4.5).

Бременност

Липсват достатъчно и подходящо контролирани клинични проучвания на Odefsey или на неговите съставки при бременни жени.

Въпреки това, голям обем данни при бременни жени (повече от 1 000 случая на завършила бременност с експозиция) не показват малформативна, нито фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин.

Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност при емтрицитабин или тенофовир алафенамид (вж. точка 5.3). Проучванията при животни показват ограничено преминаване на рилпивирин през плацентата. Не е известно дали при бременни жени рилпивирин преминава през плацентата. Не се наблюдава тератогенност от рилпивирин при плъхове и зайци.

Odefsey трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Кърмене

Емтрицитабин се екскретира в кърмaта. Не е известно дали рилпивирин или тенофовир алафенамид се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват, че тенофовир се екскретира в млякото.

Няма достатъчна информация за ефектите на всички съставки на Odefsey при новородени/кърмачета, следователно Odefsey не трябва да се използва по време на кърмене.

С цел избягване предаването на HIV на кърмачето се препоръчва жени, които са инфектирани с HIV, да не кърмят децата си при никакви обстоятелства.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на Odefsey върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид или тенофовир алафенамид върху фертилитета (вижте точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че има съобщения за умора, замаяност и сънливост по време на лечение със съставките на Odefsey (вж. точка 4.8). Това трябва да се има предвид при оценяване способността на пациента да шофира или работи с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, които получават терапията за първи път и приемат емтрицитабин+тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир+кобицистат, са гадене (11%), диария (7%) и главоболие (6%). Най-често съобщаваните нежелани реакции при клинични проучвания при нелекувани досега пациенти, приемащи рилпивирин хидрохлорид в комбинация с емтрицитабин+тенофовир дизопроксил фумарат, са гадене (9%), замаяност (8%), абнормни сънища (8%), главоболие (6%), диария (5%) и безсъние (5%).

Не са установени нови нежелани реакции през седмица 48 в 2 клинични проучвания с пациенти с вирусологична супресия, които са преминали от емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дисопроксил фумарат (FTC/RPV/TDF) към Odefsey (проучване GS-US-366-1216) или от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроскил фумарат (EFV/FTC/TDF) към Odefsey (проучване GS-US-366-1160).

Таблично обобщение на нежеланите реакции

Оценката на нежеланите реакции се основава на следните данни: данните за безопасност от всички проучвания фаза 2 и 3, при които 2396 пациенти получават емтрицитабин+тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир+кобицистат като таблетка с фиксирана доза; общите данни от 686 пациенти, които са получавали рилпивирин 25 mg веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти в контролираните проучвания TMC278-C209 и TMC278-C215, 754 пациенти, получавали Odefsey в проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160, и на опит, получен след пускането на пазара с FTC/RPV/TDF.

Нежеланите реакции в Таблица 2 са изброени по системо-органен клас и най-високата наблюдавана честота. Честотите им се определят както следва: много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100) или редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2: Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Честота

Нежелана реакция

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

понижен брой на белите кръвни клетки1, понижен хемоглобин1, понижен брой

на тромбоцитите1

 

Нечести:

анемия2

Нарушения на имунната система

Нечести:

синдром на имунна реактивация1

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

повишен общ холестерол (на гладно)1, повишен LDL-холестерол (на гладно)1

Чести:

понижен апетит1, повишени триглицериди (на гладно)1

Психични нарушения

 

Много чести:

безсъние1

Чести:

депресия1, абнормни сънища1,3, нарушения на съня1, понижено настроение1

Нарушения на нервната система

Много чести:

главоболие1,3, замайване1,3

Чести:

сънливост1

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

гадене1,3, повишена панкреасна амилаза1

Чести:

коремна болка1,3, повръщане1,3, повишена липаза1, абдоминален дискомфорт1,

сухота в устата1, флатуленция3, диария3

 

Нечести:

диспепсия3

Хепатобилиарни нарушения

Много чести:

повишени трансаминази (AST и/или ALT)1

Чести:

повишен билирубин1

Честота

Нежелана реакция

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

обрив1,3

Нечести:

тежки кожни реакции със системни симптоми4,5, ангиоедем2,6, пруритус3

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Нечести:

артралгия3

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

умора1,3

Нежелани реакции, определени в клиничните проучвания на рилпивирин.

Тази нежелана реакция не е наблюдавана при клиничните проучвания фаза 3 на емтрицитабин+тенофовир

 

алафенамид в комбинация с елвитегравир+кобицистат или при проучвания фаза 3 с Odefsey, а е идентифицирана

 

от клинични проучвания или опит след пускането на пазара с емтрицитабин, когато се използва с други

 

антиретровирусни лекарства.

3Нежелани реакции, определени в клиничните проучвания на емтрицитабин+тенофовир алафенамид.

4Нежелана реакция, определена чрез постмаркетингово наблюдение на емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат

5Тази нежелана реакция не е наблюдавана в рандомизирани, контролирани клинични изпитвания за емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат, така че категорията за честота е изчислена на базата на статистическа калкулация на базата на общия брой пациенти, експонирани на емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат, или на всичките му компоненти в контролирани

клинични проучвания (n = 1261). Вижте описанието на избрани нежелани реакции.

6Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение за емтрицитабин, но не е наблюдавана в рандомизирани контролирани клинични проучвания при възрастни или педиатрични клинични проучвания на емтирицитабин при HIV. Категорията по честота „нечести“ е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи емтрицитабин в тези клинични проучвания

(n = 1563).

Лабораторни отклонение

Промени в серумния креатинин при схемите на лечение с рилпивирин

Сборните данни от проучванията във фаза 3 TMC278-C209 и TMC278-C215 при пациенти, които не са лекувани досега, демонстрират също, че серумният креатинин се повишава, а оценената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) се понижава за 96 седмици на лечение с рилпивирин. По-голямата част от това повишение в креатинина и понижение в eGFR се наблюдава през първите четири седмици на лечение. За 96 седмици на лечение с рилпивирин са наблюдавани средни промени от 0,1 mg/dl (обхват: -0,3 mg/dl до 0,6 mg/dl) за креатинина

и -13,3 ml/min/1,73 m2 (обхват: -63,7 ml/min/1,73 m2 до 40,1 ml/min/1,73 m2) за eGFR. При пациентите, постъпили в проучванията с леко до умерено бъбречно увреждане, наблюдаваното повишение на серумния креатинин е сходно на това, наблюдавано при пациенти с нормална бъбречна функция. Тези повишения не отразяват промяна в реалната скорост на гломерулна филтрация (GFR).

Промени в лабораторните изследвания

В проучвания при пациенти, които не са лекувани досега, приемащи емтрицитабин+тенофовир алафенамид (FTC+TAF) или емтрицитабин+тенофовир дизопрокцил фумарат (FTC+TDF), като и двата са прилагани с елвитегравир+кобицистат като комбинирана таблетка с фиксирана доза, са наблюдавани повишения в стойностите на липидните параметри на гладно, общия холестерол, директния липопротеин с ниска плътност (LDL) и липопротеина с висока плътност (HDL), както и триглицеридите към седмица 144, спрямо изходното ниво и в двете терапевтични групи. Средното повишение спрямо изходните стойности за тези параметри е по-голямо при пациенти, които получават FTC+TAF в сравнение с пациентите, които получават FTC+TDF, (р < 0.001 за разликата между групите на лечение за холестерола на гладно директния LDL и HDL холестерол и триглицеридите). Средната промяна (Q1, Q3) спрямо изходните нива към седмица 144 в съотношението на общия холестерол към HDL-холестерола е 0,2 (-0,3, 0,7) при пациенти, които получават FTC+TAF, и 0,1 (-0,4, 0,6) при пациенти, които получават FTC+TDF (р = 0,006 за разликата между групите на лечение).

Преминаването от схема, базирана на TDF, към Odefsey може да доведе до леки повишения в липидните параметри. В проучване с вирусологично супресирани пациенти, които преминават от FTC/RPV/TDF към Odefsey (проучване GS-US-366-1216), е наблюдавано повишение спрямо изходните стойности на гладно на общия холестерол, директния LDL, HDL холестерол, както и

на триглицеридите, в рамото с Odefsey; не са наблюдавани клинично значими промени от изходните стойности при средните стойности на гладно за съотношението на общия холестерол към HDL холестерола към седмица 48. В проучване с вирусологично супресирани пациенти, които преминават от EFV/FTC/TDF към Odefsey (проучване GS-US-366-1160), е регистрирано понижение спрямо изходното ниво в стойностите на гладно за общия холестерол, HDL холестерол и триглицеридите в рамото на Odefsey; не са наблюдавани клинично значими промени от изходните стойности в средните стойности на гладно за съотношението на общия холестерол към HDL холестерол или директния LDL холестерол в никое от рамената на проучването към седмица 48.

Кортизол

В сборните резултати от проучванията във фаза 3 TMC278-C209 и ТМС278-С215 при пациенти, които не са лекувани досега към седмица 96, има обща средна промяна спрямо изходните нива на основен кортизол от -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l в рамото на рилпивирин и от -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l в рамото на ефавиренц. Към седмица 96 средната промяна спрямо изходното ниво на АСТН-стимулираните нива на кортизол е по-ниска в рамото на рилпивирин

(+18,4 ± 8,36 nmol/l), отколкото в рамото на ефавиренц (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Средните стойности в рамото на рилпивирин, както за основен, така и за АСТН-стимулиран кортизол на седмица 96 са в рамките на нормалните стойности. Тези промени в параметрите за безопасност по отношение на надбъбречните жлези не са клинично значими. Няма клинични признаци или симптоми, които да предполагат надбъбречна или гонадна дисфункция при възрастни.

Описание на избрани нежелани реакции

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves); времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Остеонекроза

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоизвестни рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Тежки кожни реакции

По време на постмаркетинговия опит семтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат са наблюдавани тежки кожни реакции със системни симптоми, включително обриви, придружени от температура, мехури, конюнктивит, ангиоедем, повишени чернодробни функционални изследвания и/или еозинофилия.

Педиатрична популация

Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид е оценявана в продължение на

48 седмици в едно открито клинично проучване (GS-US-292-0106), в което 50 инфектирани с HIV-1, нелекувани педиатрични пациенти на възраст от 12 до < 18 години са получавали емтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир+кобицистат като комбинирана таблетка с фиксирана доза. В това проучване, профилът на безопасност при пациентите в юношеска възраст е сходен на този при възрастните (точка 5.1).

Оценката за безопасност на рилпивирин се основава на данни от седмица 48 от открито проучване с едно рамо (TMC278-C213) при 36 педиатрични пациенти 12 до < 18 години, които

тежат поне 32 kg. Няма пациенти, които да са прекратили рилпивирин поради нежелани реакции. Не са идентифицирани нови нежелани реакции в сравнение с тези, наблюдавани при възрастни. Повечето нежелани реакции са степен 1 или 2. Нежеланите лекарствени реакции (всички степени), които са много чести са главоболие, депресия, сънливост и гадене. Не се съобщават лабораторни отклонения от степен 3-4 за АСАТ/АЛАТ или степен 3-4 нежелани лекарствени реакции за повишени трансаминази (вижте точка 5.1).

Други специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Безопасността на емтрицитабин+тенофовир алафенамид е оценявана в продължение на 144 седмици в едно открито клинично проучване (GS-US-292-0112), в което 248 пациенти, инфектирани с HIV-1, които не са били лекувани (n = 6) или са били с вирусна супресия

(n = 242), с леко до умерено бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация по метода на Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min), са получавали емтрицитабин+тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир+кобицистат като комбинирана таблетка с фиксирана доза. Профилът на безопасност при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане е бил подобен на този при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 5.1).

Пациенти коинфектирани с HIV и HBV

Безопасността на емтрицитабин+тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат, като комбинирана таблетка с фиксирана доза (eлвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид [E/C/F/TAF]) е оценена при 72 пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, получаващи лечение за HIV в едно открито клинично проучване (GS-US-292-1249), до седмица 48, когато пациентите са преминали от друга антиретровирусна схема (включваща тенофовир дизопроксил фумарат [DTF] при 69 от 72 пациенти) към E/C/F/TAF. На базата на тези ограничени данни профилът на безопасност на емтрицитабин+тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир и кобицистат, като комбинирана таблетка с фиксирана доза при пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, е подобен на този при пациенти с моноинфекция с HIV-1.

При пациентите коинфектирани с вируса на хепатит В или С, които приемат рилпивирин, честотата на повишение на чернодробните ензими е по-високо, отколкото при пациенти, които получават рилпивирин, които не са коинфектирани. Фармакокинетичната експозиция на рилпивирин при коинфектирани пациенти е сравнима с тази при пациенти без коинфекция.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Вслучай на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за признаци на интоксикация (вж. точка 4.8) и ако се налага да се проведе стандартно поддържащо лечение, включващо наблюдаване на клиничното състояние на пациента и следене на виталните параметри и ЕКГ (QT-интервал).

Вслучаи на предозиране на Odefsey няма специфичен антидот. До 30% от дозата на емтрицитабин може да се отстранят чрез хемодиализа. Тенофовир се отстранява ефективно чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 54%. Не е известно дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа. Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с протеините, е малко вероятно диализата да доведе до значимо отстраняване на активното вещество.

Приложението на активен въглен може също да бъде използвано, за да подпомогне отстраняването на неабсорбирания рилпивиринов хидрохлорид.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5,1. Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации, АТС код: J05AR19

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Емтрицитабин е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (НИОТ) и аналог на 2’-дезоксицитидин. Емтрицитабин се фосфорилира от клетъчните ензими до емтрицитабин трифосфат. Емтрицитабин трифосфат инхибират конкурентно обратната транскриптаза (ОТ) на HIV-1, което води до терминиране на веригата на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК). Емтрицитабин има активност срещу HIV-1, HIV-2, и HBV.

Рилпивирин е диарилпиримидинов ННИОТ на HIV-1. Активността на рилпивирин се медиира от неконкурентно инхибиране на HIV-1 обратната транскриптаза (ОТ). Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК полимерази α, β и митохондриалната ДНК полимераза γ.

Тенофовир алафенамид е нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (НТИОТ) и предлекарство на тенофовир (аналог на 2’дезоксиаденозин монофосфат). Поради повишената плазмена стабилност и интрацелуларното активиране чрез хидролиза от катепсин A, тенофовир алафенамид е по-ефективен от тенофовир дизпроксил фумарат за натоварване с тенофовир на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) (включително лимфоцити и други

HIV таргетни клетки) и макрофаги. Интрацелуларният тенофовир впоследствие се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира обратната транскриптаза на HIV вируса, което води до терминиране на ДНК веригата. Тенофовир има активност срещу HIV-1, HIV-2, и HBV.

Антивирусна активност in vitro

Комбинациите на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир алафенамид не са антагонистични и демонстрират синергични ефекти един с друг в комбинирани анализи за антивирусна активност.

Антивирусната активност на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчната линия MAGI CCR5 и PBMC. Стойностите за 50% ефективна концентрация (ЕС50) на емтрицитабин са в интервала от 0,0013 до 0,64 μM. Емтрицитабин показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 субтиповве A, B, C, D, E, F и G (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 0,075 µM) и активност срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 1,5 µM).

Рилпивирин демонстрира активност срещу лабораторни щамове от див тип HIV-1 в клетъчна линия остро инфектирани Т-клетки с медиана на стойността на EC50 за HIV-1/IIIB от 0,73 nM (0,27 ng/ml). Рилпивирин също демонстрира антивирусна активност срещу широк панел от група М HIV-1 (подтипове A, B, C, D, F, G, H) първични изолати със стойности за EC50 вариращи от 0,07 до 1,01 nM (0,03 до 0,37 ng/ml), група O първични изолати със стойности за EC50 вариращи от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml), и демонстрират ограничена in vitro активност срещу HIV-2 с EC50 стойности вариращи от 2,510 до 10,830 nM (920 до 3,970 ng/ml.

Антивирусната активност на тенофовир алафенамид срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 субтип B е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T лимфоцити. Стойностите за ЕС50 за тенофовир алафенамид са в интервала от 2,0 до 14,7 nM. Тенофовир алафенамид показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу всички групи HIV-1 (M, N и O), включително субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите за EC50 варират от 0,10 до 12,0 nM) и показват щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 0,91 до 2,63 nM).

Резистентност

Като се вземат предвид всички налични in vitro данни и данни, генерирани при нелекувани пациенти, следните мутации, свързани с резистентност в ОТ на HIV-1, когато са налични като изходни, могат да повлияят активността на Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L и комбинацията от L100I и K103N.

Не може да се изключи отрицателното въздействие на мутации, които са различни от изброените по-горе (например, мутации в K103N или L100I като единични мутации), тъй като това не е проучвано in vivo при достатъчен брой пациенти.

Както и при другите антиретровирусни лекарствени продукти, изследването за резистентност и/или анамнестичните данни за резистентност трябва да ръководят употребата на Odefsey (вижте точка 4.4).

In vitro

Намалената чувствителност към емтрицитабин е свързана с мутации M184V/I в ОТ на HIV-1.

Резистентни щамове на рилпивирин, са селектирани в клетъчна култура, като е започнато от див тип на HIV-1 с различен произход и различни подтипове, както и от резистентен на ННИОТ- HIV-1. Най-често наблюдаваните замени на аминокиселини, които са се появили включват: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

Изолати на HIV-1, с намалена чувствителност към тенофовир алафенамид, експресират K65R мутация в ОТ на HIV-1; в допълнение преходно е наблюдавана K70E мутация в ОТ на HIV-1.

При възрастни пациенти, които не са лекувани

Сборният анализ на пациентите към седмица 144, които не са лекувани досега и са получили елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид (E/C/F/TAF) във фаза 3 проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111, развитието на една или повече от една мутации, свързани с първична резистентност, се наблюдава в HIV-1 изолатите от 12 от

866 (1,4%) пациенти, лекувани с E/C/F/TAF. Сред тези 12 HIV-1 изолата, възникващите мутации са били M184V/I (n = 11) и K65R (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразата.

В сборния анализ на пациентите към седмица 96, които са получавали емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (FTC/TDF) + рилпивирин хидрохлорид в клиничните проучвания във фаза 3 TMC278-C209 и TMC278-C215, HIV-1 изолатите от 43 пациенти имат замяна на аминокиселина, свързана с резистентност към ННИОТ (n = 39) или НИОТ (n = 41). Мутациите, свързани с резистентност към ННИОТ, които се развиват най-често са: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Наличието на изходни V90I и V189I не повлиява на отговора. Петдесет и два процента от HIV-1 изолатите с възникнала резистентност в рамото на рилпивирин, развиват съпътстващи ННИОТ и НИОТ мутации, най- често в E138K и M184V. Тези мутации, свързани с резистентността към НИОТ, които са се развили в 3 или повече пациентски изолата са: K65R, K70E, M184V/I и K219E.

През седмица 96, по-малко пациенти в рамото на рилпивирин с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml имат нововъзникнали замени и/или субституции, свързани с резистентност към рилпивирин (7/288) спрямо пациентите с изходно вирусно натоварване > 100 000 копия/ml (30/262).

При пациенти с вирусна супресия

В клинично проучване на пациенти с вирусна супресия е открит един пациент с нововъзникнала резистентност (M184M/I), който се е прехвърлил от схема на лечение, съдържащ емтрицитабин+тенофовир дизопроксил фумарат на E/C/F/TAF в таблетка с комбинация с фиксирана доза (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959).

През седмица 48 при пациентите, които са преминали към Odefsey от емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат (FTC/RPV/TDF) или от ефавиренц/ емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (EFV/FTC/TDF) (проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160; n = 754), не са открити мутации, свързани с резистентност. От пациентите, лекувани с Odefsey в проучване GS-US-366-1216, които имат данни за заместване на K103N в миналото, свързано с ННИОТ, 9 от 10 пациенти са поддържали вируслологична супресия в продължение на 48 седмици, а един е прекъснал преди седмица 48 с HIV-1 РНК < 50 копия/ml.

При пациенти, коинфектирани с HIV-1 и HBV

В клинично проучване с пациенти с HIV и вирусна супресия, коинфектирани с хроничен хепатит B, които са приемали E/C/F/TAF в продължение на 48 седмици (GS-US-292-1249, n = 72), 2 пациенти са подходящи за анализ на резистентността. При тези 2 пациенти не са идентифицирани аминокиселинни замествания в HIV-1 и HBV, свързани с резистентност към който и да е от компонентите на E/C/F/TAF.

Кръстосана резистентност

Вирусите, резистентни към емтрицитабин с M184V/I заместване, са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.

В панел от 67 рекомбинантни лабораторни щама с една свързана с резистентност мутация в позициите на ОТ, свързани с резистентност към ННИОТ, единствените самостоятелни мутации, свързани с резистентност, свързани със загуба на чувствителност към рилпивирин са K101P и Y181V/I. Самостоятелната замяна K103N не води до понижена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията от K103N и L100I води до 7-кратно понижена чувствителност към рилпивирин. В другопроучване, замяната Y188L води до понижена чувствителност към рилпивирин от 9 пъти за клинични изолати и 6 пъти за локус специфични мутанти.

При пациентите, които получават рилпивирин хидрохлорид в комбинация с FTC/TDF във фаза 3 проучвания (TMC278-C209 и TMC278-C215 сборни данни) повечето изолати на HIV-1 с новопоявила се фенотипна резистентност към рилпивирин имат кръстосана резистентност към поне един друг ННИОТ (28/31).

Мутациите със замени K65R и също K70E водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителност към зидовудин.

Клинични данни

Клиничната ефикасност на Odefsey е установена при проучвания, извършени с емтрицитабин+тенофовир алафенамид, прилаган с елвитегравир+кобицистат като таблетка E/C/F/TAF FDC, от проучвания, проведени с рилпивирин, прилаган с FTC/TDF като индивидуални съставки или като таблетка FTC/RPV/TDF FDC, както и от проучвания, проведени с Odefsey.

Схеми на лечение, съдържащи емтрицитабин+тенофовир алафенамид

Възрастни инфектирани с HIV-1 пациенти, които не са лекувани досега, и пациенти с вирусна супресия

В проучване GS-US-292-0104 и проучване GS-US-292-0111, пациентите получават или E/C/F/TAF (n = 866) или елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (E/C/F/TDF) (n = 867) веднъж дневно, като и двете се прилагат под формата на таблетки тип FDC.

Средната възраст е била 36 години (интервал 18-76), 85% са били от мъжки пол, 57% са били бели, 25% са били чернокожи и 10% са били азиатци. Средната изходна стойност на плазмена HIV-1 РНК е била 4,5 log10 копия/ml (интервал 1,3-7,0) и 23% от пациентите са имали изходно вирусно натоварване > 100 000 копия/ml. Средният изходен брой на CD4+ клетки е бил

427 клетки/mm3 (интервал 0-1,360), а 13% са имали брой на CD4+ клетки < 200 клетки/mm3.

Впроучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111, E/C/F/TAF демонстрира статистическо превъзходство по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, когато се сравнява с E/C/F/TDF на седмица 144. Разликата в проценти е 4,2% (95% ДИ: 0,6% до 7,8%). Сборни резултати от лечението през седмици 48 и 144 са показани в Таблица 3.

Впроучване GS-US-292-0109, е оценена ефикасността и безопасността на превключването или от EFV/FTC/TDF, FTC/TDF плюс атазанавир (усилен или от кобицистат или ритонавир), или E/C/F/TDF към E/C/F/TAF FDC таблетка в рандомизирано, открито проучване при вирусологично супресирани възрастни, инфектирани с HIV-1 (HIV-1 РНК< 50 копия/ml) HIV-1 (n = 959 превключващи се на E/C/F/TAF, n = 477 остават на изходната схема на лечение [SBR]). Пациентите са били на средна възраст 41 години (интервал 21-77), 89% са били от мъжки пол, 67% са били бели и 19% са били чернокожи. Средният изходен брой на CD4+ клетките е бил

697 клетки/mm3 (интервал 79-1 951).

Впроучването GS-US-292-0109 превключването от схема на лечение, базиран на тенофовир дизопроксил фумарат на E/C/F/TAF е по-добро по отношение на поддържането на

РНК < 50 копия/ml в сравнение с оставането на изходния режим. Сборни резултати от лечението през седмица 48 са показани в Таблица 3.

Таблица 3: Вирусологични резултати от проучванията GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 на седмица 48 и седмица 144a и GS-US-292-0109 на седмица 48а

 

Пациенти, които не са били лекувани досега в

Вирусологично

 

проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111b

супресирани възрастни

 

 

 

 

 

в проучването

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Седмица 48

Седмица 144

Седмица 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Изходна

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

схема

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

HIV-1 РНК

92%

90%

84%

80%

97%

93%

< 50 копия/ml

 

 

 

 

 

 

Разлика в

2,0% (95% ДИ:

4,2% (95% ДИ:

4,1% (95% ДИ: 1,6% до

лечението

-0,7% до 4,7%)

0,6% до 7,8%)

6,7%, p < 0,001в)

HIV-1 РНК

4%

4%

5%

4%

1%

1%

< 50 копия/ml г

 

 

 

 

 

 

Липса на

4%

6%

11%

16%

2%

6%

вирусологични данни

 

 

 

 

 

 

във времевия период

 

 

 

 

 

 

през седмица 48

 

 

 

 

 

 

или 144

 

 

 

 

 

 

Прекратен прием

1%

2%

1%

3%

1%

1%

на проучваното

 

 

 

 

 

 

лекарство поради

 

 

 

 

 

 

НС илид

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти, които не са били лекувани досега в

Вирусологично

 

проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111b

супресирани възрастни

 

 

 

 

 

в проучването

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Седмица 48

Седмица 144

Седмица 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Изходна

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

схема

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

Прекратен прием

2%

4%

9%

11%

1%

4%

на проучваното

 

 

 

 

 

 

лекарство по други

 

 

 

 

 

 

причини и

 

 

 

 

 

 

последни измерени

 

 

 

 

 

 

стойности на

 

 

 

 

 

 

HIV-1 РНК

 

 

 

 

 

 

< 50 копия/mlе

 

 

 

 

 

 

Липсващи данни от

1%

< 1%

1%

1%

0%

<1%

времевия период,

 

 

 

 

 

 

но продължаващ

 

 

 

 

 

 

прием на

 

 

 

 

 

 

проучваното

 

 

 

 

 

 

лекарство

 

 

 

 

 

 

HIV-1 РНК

84%

84%

81%

76%

 

 

< 20 копия/ml

 

 

 

 

 

 

Разлика в

0,4% (95% ДИ:

5,4% (95% ДИ:

 

 

лечението

-3,0% до 3,8%)

1,5% до 9,2%)

 

 

Процент (%)

 

 

 

 

 

 

пациенти с

 

 

 

 

 

 

HIV-1 РНК

 

 

 

 

 

 

< 50 копия/ml по

 

 

 

 

 

 

предишна схема на

 

 

 

 

 

 

лечениег

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF плюс

 

 

 

 

97%

92%

потенциран

 

 

 

 

 

 

атазанавир

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

98%

97%

aВремевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително); времевият период през седмица 144 е между ден 966 и ден 1049 (включително).

бИ в двете проучвания пациентите са стратифицирани на база изходните стойности на HIV-1 РНК

(≤ 100 000 копия/ml, > 100 000 копия/ml до ≤ 400 000 копия/ml, или > 400 000 копия/ml), по брой на CD4+ клетки

(< 50 клетки/μl, 50199 клетки/μl или ≥ 200 клетки/μl), и по регион (в САЩ или извън САЩ).

вР-стойността за теста за по-голяма ефикасност, сравняващ процентите на вирусологичен успех, е била от

CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) теста, стратифициран по предишна схема на лечение (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF

плюс потенциран атазанавир, или E/C/F/TDF).

гВключва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или 144; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на

ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.

дВключва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.

еВключва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, отпаднали в хода на проследяването и др.

При проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 процентът на вирусологичен успех е подобен при всички пациентски подгрупи (по възраст, пол, раса, изходна HIV-1 РНК или изходен брой на CD4+ клетките).

Средното повишение в сравнение с изходно ниво на броя на CD4+ клетките през седмица 48 е било 230 клетки/mm3 при пациентите, лекувани с E/C/F/TAF, и 211 клетки/mm3 при тези, лекувани с E/C/F/TDF (p = 0.024), а през седмица 144 – 326 клетки/mm3 при лекуваните с

E/C/F/TAF и 305 клетки/mm3 при лекуваните с E/C/F/TDF (p = 0,06).

Схеми на лечение, съдържащи рилпивирин

Възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1, които не са лекувани досега

Ефикасността на рилпивирин се основава на анализите на данните за 96 седмици от две рандомизирани, двойнослепи, контролирани проучвания при пациенти, които не са лекувани досега (TMC278-C209 и подгрупата на емтрицитабин+тенофовир дизопроксил фумарат от

TMC278-C215).

Всборния анализ на TMC278-C209 и TMC278-C215 от 1096 пациенти, които са получавали основна схема на лечение (ОСЛ) от FTC/TDF демографските и изходните характеристики са балансирани между рамената на рилпивирин и ефавиренц. Средната възраст е 36 години, 78% са мъже и 62% са бели, а 24% са чернокожи/афроамериканци. Средната плазмена HIV-1 РНК е 5,0 log10 копия/ml и средния брой на CD4+ клетките е 255 клетки/mm3.

Втаблица 4 са представени общият отговор и подгрупов анализ на вирусологичния отговор

(< 50 HIV-1 РНК копия/ml) през седмица 48 и 96 и вирусологичния неуспех по изходно вирусно натоварване (сборни данни от двете клинични изпитвания фаза 3 TMC278-C209 и TMC278-C215 за пациенти, които получават ОСЛ FTC/TDF).

Таблица 4: Вирусологични резултати на рандомизираните терапевтични проучвания TMC278-C209 и TMC278-C215 (сборни данни за пациенти, които получават рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с FTC/TDF) на седмица 48 (първичен резултат) и на седмица 96.

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

Седмица 48

 

Седмица 96

Общ отговор

83,5% (459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 РНК

 

 

 

 

 

< 50 копия/ml

 

 

 

 

 

(TLOVRa))б

 

 

 

 

 

По изходен вирусен товар (копия/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Без отговор

 

 

 

 

 

Вирусологичен

9,5% (52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)в

5,1% (28/546)г

неуспех (всички

 

 

 

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

По изходен вирусен товар (копия/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Смърт

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Прекратяване

2,2% (12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

поради нежелана

 

 

 

 

 

лекарствена

 

 

 

 

 

реакция (НЛР)

 

 

 

 

 

Прекратяване

4,9% (27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

поради причина,

 

 

 

 

 

която не е

 

 

 

 

 

свързана с НЛРд

 

 

 

 

 

EFV = ефавиренц; RPV = рилпивирин

aITT TLOVR = Време до загуба на вирусологичен отговор на базата на намерение за лечение

бРазликата в нивото на отговор през седмица 48 е 1% (95% доверителен интервал - 3% до 6%), като се използва нормално приближение.

вИма 17 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и анализа през седмица 96 (6 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия/ml и 11 пациента с изходен вирусен товар

> 100 000 копия/ml). Има също така повторни класификации в първичния анализ от седмица 48, като най-честа е повторната класификация от вирусологичен неуспех към прекратяване поради причини, които не са свързани с НЛР.

гИма 10 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и анализа през седмица 96

(3 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия/ml и 7 пациенти с изходен вирусен товар

> 100 000 копия/ml). Има също така повторни класификации в първичния анализ от седмица 48, като най-честа е повторната класификация от вирусологичен неуспех към прекратяване поради причини, които не са свързани

с НЛР.

днапример, загубени от проследяване, липса на сътрудничество, оттеглено съгласие.

FTC/TDF + рилпивирин хидрохлорид не е по-лош по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml в сравнение с FTC/TDF+ефавиренц.

Схема с Odefsey

Възрастни вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

Впроучване GS-US-366-1216 ефикасността и безопасността на преминаване от FTC/RPV/TDF към Odefsey са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване на вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1. Пациентите са на средна възраст 45 години (от 23 до 72), 90% са мъже, 75% са бели, 19% са чернокожи. Средното изходно ниво на броя на CD4+ клетките е 709 клетки/mm3 (диапазон: 104−2 527).

Впроучване GS-US-366-1160 ефикасността и безопасността на преминаване от EFV/FTC/TDF към Odefsey са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване на вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1. Пациентите са на средна възраст 48 години (от 19 до 76), 87% са мъже, 67% са бели, 27% са чернокожи. Средното изходно ниво на броя на CD4+ клетките е 700 клетки/mm3 (диапазон: 104−1 862).

Резултатите от лечението от проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160 са представени в таблица 5.

Таблица 5: Вирусологични резултати от проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160 към седмица 48a

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)б

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 РНК

94%

94%

90%

92%

< 50 копия/mlв

 

 

 

 

Разлика в лечението

-0,3% (95% ДИ: -4,2% до 3,7%)

-2,0% (95% ДИ:

-5,9% до 1,8%)

HIV-1 РНК

1%

0%

1%

1%

≥ 50 копия/mlв

 

 

 

 

Липса на вирусологични

6%

6%

9%

7%

данни във времевия

 

 

 

 

прозорец на седмица 48

 

 

 

 

Прекратен прием на

2%

1%

3%

1%

проучваното лекарство

 

 

 

 

поради НС или смърт;

 

 

 

 

последните измерени

 

 

 

 

стойности на

 

 

 

 

HIV-1 РНК са

 

 

 

 

< 50 копия/ml

 

 

 

 

Прекратен прием на

4%

4%

5%

5%

проучваното лекарство

 

 

 

 

по други причини;

 

 

 

 

последните измерени

 

 

 

 

стойности на

 

 

 

 

HIV-1 РНК са

 

 

 

 

< 50 копия/mlг

 

 

 

 

Липсващи данни от

< 1%

1%

1%

1%

времевия прозорец, но

 

 

 

 

продължаващ прием на

 

 

 

 

проучваното лекарство

 

 

 

 

aВремевият прозорец на седмица 48 е между ден 295 и 378 (включително).

бЕдин пациент, който не е бил на FTC/RPV/TDF преди скрининга, е изключен от анализа.

вВключени са пациенти с ≥ 50 копия/ml през времевия прозорец на седмица 48; пациенти, прекъснали рано

поради липса на ефикасност или намалена ефикасност; пациенти, прекъснали по причнин, различни от липса на ефикасност или намалена ефикасност, които при прекъсването са имали вирусни стойности ≥ 50 копия/ml.

гВключва пациенти, прекъснали по причини, различни от НС, смърт или липса или намаляване на ефикасността, напр. оттеглено съгласие, неуспешно проследяване на пациента и др.

На седмица 48 преминаването към Odefsey е не по-малко ефикасно по отношение на поддържане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml в сравнение с пациентите, които са останали на FTC/RPV/TDF или на EFV/FTC/TDF в съответните проучвания.

При проучване GS-US-366-1216 средната промяна от изходните стойности в броя на CD4+ клетките на седмица 48 е 9 клетки/mm3 при пациенти, преминали към Odefsey, и -1 клетка/mm3 при тези, които са останали на FTC/RPV/TDF. В проучване GS-US-366-1160 средната промяна от изходните стойности на броя на CD4+ клетките на седмица 48 е 23 клетки/mm3 при пациенти, преминали към Odefsey, и 12 клетки/mm3 при тези, които са останали на

EFV/FTC/TDF.

Инфектирани с HIV-1, възрастни пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

В проучването GS-US-292-0112, ефикасността и безопасността на таблетката E/C/F/TAF FDC са оценени в открито клинично проучване с 242 HIV-1 инфектирани, вирусологично супресирани пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (eGFRCG: 30-69 ml/min).

Средната възраст е била 58 години (интервал 24-82), с 63 пациенти (26%), които са били ≥ 65 годишна възраст. Седемдесет и девет процента са мъже 63% са бели, 18% са чернокожи и 14% са азиатци. Тридесет и пет процента от пациентите са на схема на лечение, която не съдържа тенофовир дизопроксил фумарат. На изходно ниво медианата на eGFRCG е била

56 ml/min и 33% от пациентите са имали eGFRCG от 30 до 49 ml/min. Средният изходен брой на CD4+ клетките е бил 664 клетки/mm3 (интервал 126-1 813).

През седмица 144, 83,1% (197/237 пациенти) са запазили HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към таблетки E/C/F/TAF FDC.

Пациенти, коинфектирани с HIV и HBV

В откритото проучване GS-US-292-1249 са оценени ефикасността и безопасността на E/C/F/TAF при възрастни пациенти, коинфектирани с HIV-1 и хроничен хепатит B. Шестдесет и девет от 72 пациенти преди това са на антиретровируснa терапия, включващa TDF. В началото на лечението с E/C/F/TAF, тези 72 пациенти са с вирусна супресия на HIV (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) в продължение на поне 6 месеца, със или без супресия на HBV ДНК, и са с компенсирана чернодробна функция. Средната възраст е 50 години (от 28 до 67), 92% от пациентите са мъже, 69% – от бялата раса, 18% – чернокожи, 10% – от азиатски произход. Средният брой на CD4+ клетки на изходното ниво е 636 клетки/mm3 (диапазон от 263 до 1 498). Осемдесет и шест процента от пациентите (62/72) са със супресия (HBV ДНК < 29 IU/ml), a 42% (30/72) са HBeAg позитивни на изходното ниво.

От пациентите, които са HBeAg позитивни на изходното ниво, 1/30 (3,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBe на седмица 48. От пациентите, които са HBsAg позитивни на изходното ниво, 3/70 (4,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBs на седмица 48.

На седмица 48, 92% от пациентите (66/72) са поддържали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване на E/C/F/TAF. Средната промяна от изходното ниво в броя на клетките CD4+ на седмица 48 е -2 клетки/mm3. Деветдесет и два процента (66/72 пациенти) имат HBV ДНК < 29 IU/ml на седмица 48, като е използван анализ на принципа „липса = неуспех“. От 62 пациенти, които на изходното ниво са със супресия на HBV, при 59 е запазена супресията, а при 3 няма данни. От 10 пациенти, които не са със супресия на HBV на изходното ниво (HBV ДНК ≥ 29 IU/ml), при 7 е постигната супресия, при 2 стойностите са останали доловими, а при 1 липсват данни. Нормализиране на ALT е постигнато при 40% (4/10) от участниците, при които на изходното ниво аланин аминотрансферазата (ALT) е по-висока от горната граница на нормата

(ULN), .

Клиничните данни относно употребата на E/C/F/TAF при нелекувани досега пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, са ограничени.

Промени в измерванията на костната минерална плътност

В проучванията с нелекувани до сега възрастни пациенти, E/C/F/TAF е свързван с по-малко намаление на костната минерална плътност (КМП), измерена чрез анализ с двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) на бедрена кост (средно изменение -0,8% спрямо -3,4%, p < 0,001) и на лумбалния сегмент на гръбнака (средно изменение -0,9% спрямо -3,0%,

p < 0,001), в сравнение с E/C/F/TDF в продължение на 144 седмици лечение.

Сходно подобрение в КМП е наблюдавано през 48 седмица след преминаване към E/C/F/TAF в сравнение със запазване на схема, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат.

В проучвания на Odefsey при възрастни вирусологично супресирани пациенти са регистрирани повишения на КМП 48 седмици след преминаване на Odefsey, в сравнение с минималните промени при оставане на FTC/RPV/TDF или EFV/FTC/TDF при бедрената кост (средна промяна

1,0% за Odefsey и 0,2% за FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,3% за Odefsey и -0,1% за EFV/FTC/TDF, p<0,001) при гръбначния стълб (средна промяна 1,6% за Odefsey и 0,1% за FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,6% за Odefsey и -0,1 за EFV/FTC/TDF; p<0,001).

Промени в измерванията на бъбречната функция

В проучванията с нелекувани, възрастни пациенти, E/C/F/TAF е свързван с по-слабо влияние върху показателите за бъбречна безопасност (измерени след 144 седмици лечение чрез eGFRCG и отношение протеин в урината към креатинин [UPCR] и след 96 седмици лечение чрез и отношение албумин в урината към креатинин [UACR]) в сравнение с E/C/F/TDF . В продължение на 144 седмици лечение нито един участник не прекратява приема на E/C/F/TAF поради възникнало по време на лечението бъбречно нежелано събитие в сравнение с

12 участници, които са прекратили приема на E/C/F/TDF (p < 0,001). В проучвания с възрастни вирусологично супресирани пациенти към 48 седмица на лечението е имало понижения на протеинурия (UPCR и UACR) при пациенти, приемащи Odefsey, в сравнение с минималните промени или повишения спрямо изходните стойности при пациенти, които са останали на

FTC/RPV/TDF или EFV/FTC/TDF. Вж. също точка 4.4.

Педиатрична популация

Схема на лечение, съдържаща емтрицитабин+тенофовир алафенамид

При проучването GS-US-292-0106 ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на таблетките E/C/F/TAF FDC са оценени в открито проучване при 50 пациенти, инфектирани с HIV-1 – нелекувани юноши. Пациентите са били на средна възраст 15 години (интервал 12 до 17), 56% са били от женски пол, 12% са били азиатци, и 88% са били чернокожи. На изходно ниво средната плазмена стойност на HIV-1 РНК е била 4,7 log10 копия/ml, медианата на броя на CD4+ клетки е била 456 клетки/mm3 (интервал: 95 до 1 110), а медианата на CD4+% е била 23% (интервал: 7 до 45%). Като цяло, 22% са имали изходна плазмена стойност на HIV-1 РНК

> 100 000 копия/ml.

През седмица 48, 92% (46/50) са постигнали HIV-1 РНК < 50 копия/ml, подобна на степените на отговор в проучвания при нелекувани възрастни, инфектирани с HIV-1. Не е забелязана възникваща резистентност към E/C/F/TAF през седмица 48.

Схема на лечение, съдържаща рилпивирин

Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на рилпивирин 25 mg веднъж дневно в комбинация с избран от изследователя BR, съдържащ два НИОТ са оценени в проучването TMC278-C213, проучване с едно рамо, открито, фаза 2 проучване при нелекувани педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1 на възраст 12 до < 18 и с тегло поне 32 kg. Средната продължителност на експозиция на пациентите е 63,5 седмици.

Тридесет и шестима пациенти имат медиана на възрастта от 14,5 години и 55,6% от тях са жени, 88,9% са чернокожи и 11,1 са азиатци. Средната изходна плазмена HIV-1 РНК е

4,8 log10 копия/ml и средния брой на CD4+ клетките е 414 клетки/mm3. Делът на пациентите с HIV-1 РНК < 50 копия/ml през седмица 48 (TLOVR) е 72,2% (26/36). Комбинацията от НИОТ, които най-често се използват заедно с рилпивирин е FTC/TDF (24 пациенти [66,7%]).

Делът на пациентите, които са отговорили е по-висок при пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml (78,6%, 22/28) в сравнение с тези с изходно вирусно натоварване > 100 000 копия/ml (50,0%, 4/8). Делът на вирусологичния неуспех е 22,2% (8/36).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Odefsey в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на инфекция с човешки HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2.Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Odefsey: Нивата на експозиция на емтрицитабин и на тенофовир алафенамид са биоеквивалентни при сравняване на една филмирана таблетки Odefsey 200/25/25 mg с комбинирана таблетка с фиксирана доза (150/150/200/10 mg) елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид след еднократно приложение при здрави пациенти (n = 82) след прием на храна. Нивата на експозиция на рилпивирин са биоеквивалентни при сравняване на Odefsey 200/25/25 mg с една филмирана таблетка рилпивирин 25 mg (като хидрохлорид) след приложение на еднократна доза на здрави индивиди (n = 95) след прием на храна.

Емтрицитабин се абсорбира бързо и екстензивно след перорално приложение с пикови плазмени концентрации, получаващи се от 1 до 2 часа след прилагане на дозата. След многократно перорално приложение на емтрицитабин при 20 пациенти, инфектирани с HIV-1, средната площ под кривата плазмена концентрация - време (средна ± стандартно отклонение) за 24-часов интервал на дозиране (AUC) е 10,0 ± 3,1 h•µg/ml. Средната най-ниска плазмена концентрация в стационарно състояние 24 часа след прилагане на дозата е била равна на или по-голяма от средната in vitro IC90 стойност за анти-HIV-1 активност. Абсолютната бионаличност на емтирцитабин от 200 g твърди капсули е оценена на 93%. Системната експозиция на емтрицитабин не се повлиява, когато емтрицитабин се прилага с храна.

След перорално приложение, максималната плазмена концентрация на рилпивирин, като цяло се достига за 4 до 5 часа. Абсолютната бионаличност на рилпивирин не е известна. В зависимост от условията на гладуване, приложението на Odefsey при здрави, възрастни пациенти, заедно с храна води до повишение в експозицията на рилпивирин (AUC) с 13-72%.

Тенофовир алафенамид се абсорбира бързо след перорално приложение с пикови плазмени концентрации, получаващи се след 15-45 минути след прилагане на дозата. В зависимост от условията на гладуване, приложението на Odefsey при здрави, възрастни пациенти, заедно с храна води до повишение в експозицията на тенофовир алафенамид (AUC) с 45-53%.

Препоръчва се Odefsey да се приема с храна.

Разпределение

In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4% и е независимо от концентрацията в интервала 0,02-200 μg/ml.

In vitro свързването на рилпивирин с човешки плазмени протеини е приблизително 99,7% основно с албумин.

In vitro свързването на тенофовир с човешки плазмени протеини е <0,7% и е независимо от концентрацията в интервала 0,01-25 µg/ml. Ex vivo свързването на тенофовир алафенамид с човешки плазмени протеини в проби, взети по време на клинични проучвания, е приблизително 80%.

Биотрансформaция

Биотрансформацията на емтрицитабин включва окисление на тиоловата група до получаване на 3’сулфоксид диастереомери (приблизително 9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до получаване на 2’-Oглюкуронид (приблизително 4% от дозата). Емтрицитабин не инхибира in vitro лекарствения метаболизъм медииран от някой от другите основни CYP изоформи, участващи в лекарствената биотрансформация. Също така емтрицитабин не инхибира уридин-5’-дифосфоглюкуронил трансферазата (UGT) ензимът, който отговаря за глюкуронидацията.

In vitro експерименти посочват, че рилпивирин хидрохлорид претърпява предимно оксидативен метаболизъм, медииран от CYP3A системата.

Метаболизмът е основен път за елиминиране за тенофовир алафенамид при хора, отговаряйки за > 80% от пероралната доза. In vitro проучвания са показали, че тенофовир алафенамид се метаболизира до тенофовир (основен метаболит) от катепсин A в PBMC (включително лимфоцити и други таргетни за HIV клетки) и макрофаги; и от карбоксилестераза-1 в хепатоцитите. In vivo, тенофовир алафенамид се хидролизира в клетките, за да образува тенофовир (основен метаболит), който се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. В клинични проучвания при хора, перорална доза от 10 mg тенофовир алафенамид даван с емтрицитабин, елвитегравир и кобицистат е довела до концентрации на тенофовир дифосфат > 4 пъти по-високи в PBMC и > 90% по-ниски концентрации на тенофовир в плазмата, в сравнение с перорална доза от 245 mg тенофовир дизопроксил (като фумарат) даван с емтрицитабин, елвитегравир и кобицистат.

In vitro, тенофовир алафенамид не се метаболизира от CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид се метаболизира в минимална степен от CYP3A4. При едновременно прилагане с умерения тестов индуктор на CYP3A ефавиренц, експозицията на тенофовир алафенамид не се повлиява значително. След приложение на тенофовир алафенамид, плазмената [14C]-радиоактивност е показала време-зависим профил с най-голямо присъствие на тенофовир алафенамид в първите няколко часа, и на пикочна киселина в оставащия период.

Елиминиране

Емтрицитабин се екскретира основно от бъбреците, като цялата приложена доза се възстановява в урината (приблизително 86%) и фекалиите (приблизително 14%). Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се възстановява в урината като три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.

Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След еднократно перорално приложение на [14C]-рилпивирин, средно 85% и 6,1% от радиоактивността се откриват съответно във фекалиите и в урината. Във фекалиите, непромененият рилпивирин отговаря за средно 25% от приложената доза. В урината са открити само следи от непроменен рилпивирин (< 1% от дозата).

Бъбречната екскреция на интактен тенофовир алафенамид е второстепенен път с < 1% от дозата, която се елиминира в урината. Тенофовир алафенамид фумарат се елиминира основно след метаболизъм до тенофовир. Тенофовир се елиминира ренално посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.

Фармакокинетика при специални популации

Възраст, пол и етническа принадлежност

Не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с възрастта, пола или етническата принадлежност, за емтрицитабин, рилпивирин или тенофовир алафенамид.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на рилпивирин при нелекувани с антиретровирусна терапия HIV-1 инфектирани педиатрични пациенти на 12 до < 18 години, които са приемали рилпивирин

25 mg веднъж дневно е сравнима с тази на нелекувани HIV-1 инфектирани възрастни, които са получавали рилпивирин 25 mg веднъж дневно. Няма влияние на телесното тегло върху фармакокинетиката на рилпивирин при педиатрични пациенти в проучване С213 (33 до 93 kg) сходно на това, което е наблюдавано при възрастни. Фармакокинетиката на рилпивирин при педиатрични пациенти < 12 години се проучва.

Експозициите на емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир+кобицистат, постигнати при 24 педиатрични пациенти на възраст от 12 до < 18 години са сходни на експозициите, постигнати при нелекувани до сега възрастни (Таблица 6).

Таблица 6: Фармакокинетика на емтрицитабин и тенофовир алафенамид при нелекувани с антиретровирусна терапия юноши и възрастни

 

 

Юноши

 

 

Възрастни

 

 

Емтрицитабин +тенофовир алафенамид

Емтрицитабин +тенофовир алафенамид

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCа

TAFб

TFVб

FTCа

TAFв

TFVв

AUCtau (ng•h/ml)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)б

N/A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид; TFV = тенофовир, N/A = не е приложимо Данните са представени като средни стойности (%CV).

an = 24 юноши (GS-US-292-0106); n = 19 възрастни (GS-US-292-0102)

бn = 23 юноши (GS-US-292-0106, популация ФК анализ)

вn = 539 (TAF) или 841 (TFV) възрастни (GS-US-292-0111 и GS-US-292-0104, популация ФК анализ)

Бъбречно увреждане

Емтрицитабин принципно се елиминира чрез бъбречно екскретиране и при пациенти с бъбречно увреждане експозицията на емтрицитабин е повишена. Средната системна експозиция на емтрицитабин е била по-висока при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µgh/ml), отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция

(11,8 µgh/ml).

Фармакокинетиката на рилпивирин не е изучена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бъбречното елиминиране на рилпивирин е пренебрежимо. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминално бъбречно заболяване, плазмените концентрации могат да бъдат повишени поради промяна в абсобрцията на лекарството, разпределението и/или метаболизма, вторично на бъбречната дисфункция. Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с плазмените протеини е малко вероятно те да могат значимо да се отстранят чрез хемодиализа или перитонеална диализа (виж точка 4.9).

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на елвитегравир, кобицистат, тенофовир алафенамид или тенофовир между здравите участници и пациентите с тежко бъбречно увреждане (изчислен CrCl > 15, но < 30 ml/min) в проучвания съответно на усилен с кобицистат елвитегравир или на тенофовир алафенамид.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с различни степени на чернодробна недостатъчност; емтрицитабин, обаче, не се метаболизира в значителна степен от чернодробните ензими, така че влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено.

Рилпивирин хидрохлорид се метаболизира основно в и се елиминира в черния дроб. Впроучване, което сравнява 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (Клас по скалата на Child-Pugh A) с 8 съответни контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (Клас по скалата на Child-Pugh В) с 8 съответни контроли, експозицията на многократно приложен рилпивирин е 47% по-висок при пациенти с леко чернодробно увреждане и 5% по-висока при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Не може да се изключи обаче, че експозицията на фармакологично активен, несвързан, рилпивирин е значително повишена при умерено увреждане. Рилпивирин не е изучаван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас по скалата на Child-Pugh С) (вж. точка 4.2).

Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или неговия метаболит тенофовир при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане общите плазмени концентрации на тенофовир алафенамид и тенофовир са по-ниски от наблюдаваните при участници с нормална чернодробна функция. Когато се коригират за свързване с протеините, плазмената концентрация на несвързания (свободен) тенофовир алафенамид при пациенти с тежко чернодробно увреждане и при участници с нормална чернодробна функция е подобна.

Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С

Фармакокинетиката на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир алафенамид не е напълно оценена при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за емтрицитабин не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

Неклиничните данни за рилпивирин хидрохлорид не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, работа с лекарството, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. При гризачи е наблюдавана чернодробна токсичност, свързана с индукция на чернодробните ензими. При кучета са наблюдавани ефекти, подобни на холестаза.

Проучванията за канцерогенност с рилпивирин при мишки и плъхове демонстрират туморогенен потенциал, който е специфичен за тези видове, но се счита, че няма значение за хората.

Неклиничните проучвания на тенофовир алафенамид при плъхове и кучета демонстрира като първичен прицелен орган за токисчността костите и бъбреците. Токсичността в костите е наблюдавана като понижена костна минерална плътност при плъхове и кучета при експозиции на тенофовир поне четири пъти по-големи от тези, очаквани след приложението на Odefsey. Минимална инфилтрация с хистоцити е била налична в окото при кучета при експозиции на тенофовир алафенамид и тенофовир приблизително съответно 4 и 17 пъти по-високи, спрямо онези, очаквани след приложение на Odefsey.

Тенофовир алафенамид не е мутагенен или кластогенен при конвенционални тестове за генотоксичност.

Проучвания за карциногенност и едно перинатално проучване при плъхове са проведени само с тенофовир дизопроксил фумарат, тъй като има по-ниска експозиция на тенофовир при плъхове и мишки след приложение на тенофовир алафенамид в сравнение с тенофовир дизопроксил фумарат. Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните проучвания за карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. Проучванията за репродуктивна токсичност при плъхове и зайци не показват ефект върху чифтосването, фертилитета, бременността или параметрите на плода. Тенофовир дизопроксил фумарат, обаче, намалява индекса на жизненост и телесна маса на кутрета при проучване за пери- и постнатална токсичност при токсични дози за майката.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Кроскармелоза натрий Лактоза (като монохидрат) Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза Полисорбат 20 Повидон

Филмово покритие

Макрогол Поливинилов алкохол Талк

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, черен (E172).

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца капачка от полипропилен с непрекъсната резба, с покритие от индукционно запечатан слой от алуминиево фолио, съдържаща 30 филмирани таблетки. Всяка бутилка съдържа силикагел сушител и полиестерна спирала.

Предлагат се следните видове опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 филмирани таблетки и картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки по 30) филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT

Обединеното Кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 Юни 2016

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта