Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – кратка характеристика на продукта - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Наименование на лекарствотоOfev
ATC кодL01XE
Веществоnintedanib
ПроизводителBoehringer Ingelheim International GmbH

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ofev 100 mg меки капсули

Ofev 150 mg меки капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Една капсула съдържа 100 mg нинтеданиб (nintedanib) (под формата на езилат) Една капсула съдържа 150 mg нинтеданиб (nintedanib) (под формата на езилат)

Помощно(и) вещество(а) с известно действие Всяка капсула съдържа 1,2 mg соев лецитин. Всяка капсула съдържа 1,8 mg соев лецитин.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Мека капсула (капсула).

Ofev 100 mg меки капсули са непрозрачни, продълговати, меки желатинови капсули с цвят на праскова, с отпечатани в черно от едната страна лого Boehringer Ingelheim и „100“.

Ofev 150 mg меки капсули са непрозрачни, продълговати меки желатинови капсули с цвят на праскова, с отпечатани в черно от едната страна лого Boehringer Ingelheim и „150“.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ofev е показан при възрастни за лечение на идиопатична белодробна фиброза (ИБФ).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Ofev трябва да бъде започнато от лекар с опит в диагностицирането и лечението на ИБФ.

Дозировка

Препоръчителната доза нинтеданиб е 150 mg два пъти дневно, приложена приблизително през 12 часа.

Дневна доза от два пъти по 100 mg се препоръчва за използване само при пациенти, които са показали непоносимост към дневна доза от два пъти по 150 mg.

Ако бъде пропусната една доза, приложението трябва да продължи от следващия планов прием при препоръчителната доза. Ако бъде пропусната доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза. Не трябва да се надвишава препоръчителната дневна доза от 300 mg.

Корекции на дозата

Вдопълнение към симптоматичното лечение, ако е приложимо, овладяването на нежеланите реакции към Ofev (вж. точки 4.4 и 4.8) може да включва понижаване на дозата и временно прекъсване докато конкретната нежелана реакция отзвучи до ниво, позволяващо продължаване на лечението. Лечението с Ofev може да бъде възобновено с пълна доза (150 mg два пъти дневно) или с намалена доза (100 mg два пъти дневно). Ако пациент не понася дозата от 100 mg два пъти дневно, лечението с Ofev трябва да се преустанови.

Вслучай на прекъсване на лечението поради повишаване на аспартат аминотрансфераза (AST) или аланин аминотрасфераза (ALT) > 3 пъти горната граница на нормата (ГГН), след като трансаминазите се върнат към изходните си стойности, лечението с Ofev може да бъде възобновено с намалена доза (100 mg два пъти дневно), която впоследствие може да бъде повишена до пълната доза (150 mg два пъти дневно) (вж. точки 4.4 и 4.8).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността при пациенти в старческа възраст. Не се налага априори адаптиране на дозата в зависимост от възрастта на пациентите. При пациентите на възраст 75 години може да има по-голяма вероятност да се налага намаляване на дозата за овладяване на нежеланите лекарствени реакции (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

По-малко от 1 % от единична доза нинтеданиб се екскретира чрез бъбреците (вж. точка 5.2). Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на нинтеданиб не са проучени при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

Чернодробно увреждане

Нинтеданиб се елиминира основно чрез екскреция с жлъчката/фецеса (> 90 %). Експозицията е повишена при пациенти с чернодробно увреждане (Child Pugh A, Child Pugh B; вж. точка 5.2). При пациенти с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A) препоръчителната доза Ofev е 100 mg два пъти дневно с интервал приблизително 12 часа. При пациенти с леко чернодробно увреждне (Child Pugh A) трябва да се обмисли прекъсване или преустановяване на приема за овладяване на нежелните рекции. Безопасността и ефикасността на нинтеданиб не е била

проучвана при пациенти с чернодробно увреждане, класифицирано като Child Pugh B и C. Не се препоръчва лечение с Ofev при пациенти с умерено (Child Pugh B) и тежко (Child Pugh C) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ofev при деца на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Ofev е предназначен за перорално приложение. Капсулите Ofev трябва да се приемат с храна, да се поглъщат цели с вода и да не се дъвчат или разтрошават.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към нинтеданиб, фъстъци или соя, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Стомашно-чревни нарушения

Диария

В изпитванията INPULSIS (вж. точка 5.1) диария е най-честата стомашно-чревна нежелана реакция, съобщена при 62,4 % спрямо 18,4 % от пациентите, лекувани съответно с Ofev и

плацебо (вж. точка 4.8). При повечето пациенти нежеланата реакция е лека до умерена и се появява в първите 3 месеца от лечението. Диарията е довела до намаляване на дозата при 10,7 % от пациентите и до прекратяване на приложението на нинтеданиб при 4,4 % от пациентите.

Диарията трябва да се лекува при първите прояви с адекватно хидратиране и противодиарийни лекарствени продукти, като лоперамид, като може да се наложи прекратяване на лечението. Лечението с Ofev може да се поднови с намалена доза (100 mg два пъти дневно) или с пълната доза (150 mg два пъти дневно). При персистиране на тежка диария, независимо от симптоматичното лечение, лечението с Ofev трябва да бъде преустановено.

Гадене и повръщане

Често съобщавани нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт са гадене и повръщане (вж. точка 4.8). При повечето пациенти с гадене и повръщане нежеланото събитие е леко до умерено. Гаденето води до преустановяване на приема на нинтеданиб при 2,0 % от пациентите. Повръщането води до преустановяване на приема при 0,8 % от пациентите.

Ако симптомите персистират независимо от подходящото поддържащо лечение (включително анти-еметична терапия), може да се наложи намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Лечението може да се поднови при намалена доза (100 mg два пъти дневно) или при пълната доза (150 mg два пъти дневно). При персистиране на тежка симптоматика, лечението с Ofev трябва да бъде преустановено.

Чернодробна функция

Не са проучени безопасността и ефикасността на Ofev при пациенти с умерено (Child Pugh B) или тежко (Child Pugh C) чернодробно увреждане. По тази причина не се препоръчва лечение с Ofev при такива пациенти (вж. точка 4.2). На база повишената експозиция, рискът за нежелани събития може да бъде повишен при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A). Пациентите с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A) трябва да бъдат лекувани с намалена доза Ofev (вж. точки 4.2 и 5.2).

Приложението на нинтеданиб е било свързано с повишение на чернодробните ензими (аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), алкална фосфатаза (ALKP), гама-глутамил-трансфераза (GGT)) с потенциално по-висок риск при за пациентите-жени. Повишаването на трансаминазите е обратимо при намаляване на дозата или прекратяване на лечението. Прилагането на нинтеданиб се свързва и с повишаване на билирубина и лекарственоиндуцирано чернодробно увреждане. Нивата на чернодробните трансаминази и билирубина трябва да се проверяват преди започване на лечението с Ofev, както и периодично след това (напр. при всяка визита на пациента) или според клиничните показания. Ако се установи повишаване на трансаминазите (AST или ALT) > 3 пъти ГГН, препоръчително е да се намали дозата или да се прекрати лечението с Ofev и пациентът да бъде под постоянно наблюдение. След като трансаминазите се върнат към началните си стойности, лечението с Ofev може да се поднови с пълната доза (150 mg два пъти дневно) или да се започне отново с по-ниска доза (100 mg два пъти дневно), която впоследствие може да се повиши до пълната доза (вж. точка 4.2). Ако повишаването на чернодробните показатели се съпровожда с клинични симптоми на чернодробно увреждане, напр. иктер, лечението с Ofev трябва да бъде преустановено окончателно. Трябва да се проверят и алтернативните причини за повишаване на чернодробните ензими.

Кръвоизлив

Потискането на рецепторите на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR) може да е свързано с повишен риск от кървене. В изпитванията INPULSIS с Ofev, дялът на пациентите със свързани с кървене нежелани събития (AE) е малко по-висока в рамото на Ofev (10,3 %) отколкото в рамото на плацебо (7,8 %). Най-честото събитие, свързано с кървене, е епистаксис, който не е бил сериозен. Сериозни събития, свързани с кървене, се наблюдават с ниска и подобна честота в двете лекувани групи (плацебо: 1,4 %; Ofev: 1,3 %).

Пациентите с известен риск за кървене, включително пациентите с наследствено предразположение към кървене или пациентите, които получават пълна доза антикоагулантно лечение, не са включени в проучванията INPULSIS. В постмаркетинговия период се съобщава за кръвоизливи (включително при пациенти, които са на или не са на антикоагулантна терапия, или са на други лекарства, които могат да причинят кървене). Така че тези пациенти трябва да бъдат лекувани с Ofev само ако очакваната полза превишава потенциалния риск.

Артериални тромбоемболични събития Пациентите с анамнеза за скорошен инфаркт на миокарда или инсулт са били изключени от

изпитванията INPULSIS. Артериални тромбоемболични събития са съобщавани нечесто: при 0,7 % от пациентите на плацебо и 2,5 % при пациентите от групата, лекувана с нинтеданиб. Докато нежеланите събития, отразяващи исхемична болест на сърцето, се проявяват балансирано между групите на нинтеданиб и плацебо, по-висок процент от пациентите получават инфаркт на миокарда в групата на нинтеданиб (1,6 %) в сравнение с групата на плацебо (0,5 %). Бъдете внимателни, когато лекувате пациенти с по-висок сърдечносъдов риск, включително известна исхемична болест на сърцето. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти, при които се развиват признаци или симптоми на остра миокардна исхемия.

Венозна тромбоемболия

В изпитванията INPULSIS не се наблюдава повишен риск от венозна тромбоемболия при лекуваните с нинтеданиб пациенти. Поради механизма на действие на нинтеданиб, пациентите може да са с повишен риск за тромбоемболични събития.

Перфорации на стомашно-чревния тракт

В изпитванията INPULSIS не се наблюдава повишен риск от стомашно-чревни перфорации при лекуваните с нинтеданиб пациенти. Поради механизма на действие на нинтеданиб пациентите може да са с повишен риск от стомашно-чревна перфорация. Необходимо е особено внимание , когато се лекуват пациенти с предходна коремна операция. Лечението с Ofev трябва да се започва най-малко 4 седмици след коремна операция. Лечението с Ofev трябва да се преустанови окончателно при пациенти, при които се развие стомашно-чревна перфорация.

Хипертония

Прилагането на Ofev може да повиши кръвното налягане. Системното кръвно налягане трябва да се измерва периодично и според клиничните показания.

Усложнения при заздравяване на рани

Не се наблюдава повишена честота на нарушено заздравяване на рани в изпитванията INPULSIS. На база на механизма на действие нинтеданиб може да наруши зарастването на рани. Не са провеждани насочени проучвания за ефекта на нинтеданиб върху зарастването на рани. По тази причина лечението с Ofev трябва да се започва или - в случай на периоперативно

прекъсване - възобновява само на база на клиничната оценка за адекватно заздравяване на раните.

Едновременно приложение с пирфенидон Едновременното лечение с нинтеданиб и пирфенидон е проучвано в изпитване с

паралелно-групов дизайн при пациенти от японски произход с ИБФ. Двадесет и четири пациенти са лекувани 28 дни със 150 mg нинтеданиб два пъти дневно (при 13 пациенти, нинтеданиб е добавен към продължително лечение със стандартна доза пирфенидон; 11 пациенти са получавали само нинтеданиб). Поради кратката продължителност на едновременната експозиция и малкия брой пациенти, не може да се определи съотношението полза/риск по отношение на едновременно приложение с пирфенидон.

Ефект върху QT интервала

Не са установени доказателства за удължение на QT интервала при нинтеданиб в програмата с клинични изпитвания (точка 5.1). Тъй като е известно, че някои други тирозинкиназни

инхибитори имат влияние върху QT интервала, трябва да се внимава при прилагането на нинтеданиб на пациенти, при които може да се развие удължаване на QTc интервала.

Алергична реакция Известно е, че хранителните продукти със соя причиняват алергични реакции, включително

тежка анафилаксия при пациенти с алергия към соя. Пациентите с известна алергия към фъстъчен протеин имат повишен риск за тежки реакции към препарати, съдържащи соя.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

P-гликопротеин (P-gp)

Нинтеданиб е субстрат на P-gp (вж. точка 5.2). Едновременното приложение с мощния инхибитор на P-gp кетоконазол повишава експозицията на нинтеданиб 1,61 пъти на база AUC и 1,83 пъти на база Cmax при едно насочено проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство. При едно проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с мощния индуктор на P-gp рифампицин, експозицията на нинтеданиб е намаляла до 50,3 % на база AUC и до 60,3 % на база Cmax при едновременно приложение с рифампицин в сравнение с приложението само на нинтеданиб. При едновременно приложение с Ofev, мощните инхибитори на P-gp (напр. кетоконазол, еритромицин или циклоспорин) могат да увеличат експозицията на нинтеданиб. В такива случаи пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за поносимост към нинтеданиб. Овладяването на нежеланите реакции може да изисква прекъсване, понижаване на дозата или преустановяване на лечението с Ofev (вж. точка 4.2).

Мощните индуктори на P-gp (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) могат да намалят експозицията на нинтеданиб. Трябва да се прецени използването на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт, който няма или има минимален потенциал за индуциране на P-gp.

Цитохром (CYP)-изоензими

Само малка част от биотрансформацията на нинтеданиб се осъществява чрез CYP метаболитни пътища. Нинтеданиб и неговите метаболити, свободната киселинна група BIBF 1202 и нейният глюкуронид BIBF 1202 глюкуронид, не са инхибирали или индуцирали CYP ензими при предклиничните проучвания (вж. точка 5.2). По тази причина се приема, че вероятността за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с нинтеданиб на база CYP метаболизъм е ниска.

Едновременно приложение с други лекарствени продукти Не е проучена вероятността за взаимодействия на нинтеданиб с хормонални контрацептиви.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал / Контрацепция Нинтеданиб може да причини увреждане на плода при хора (вж. точка 5.3). Жените с детероден

потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават лечение с Ofev. Те трябва да бъдат посъветвани да използват адекватна контрацепция по време на и поне 3 месеца след последната доза Ofev. Понеже ефектът на нинтеданиб върху метаболизма и ефикасността на хормоналните контрацептиви не е проучван, трябва да се използват бариерни методи като втора форма на контрацепция с цел избягване на бременност.

Бременност

Няма информация относно употребата на Ofev при бременни жени, но предклиничните проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност на това активно вещество (вж. точка 5.3). Понеже нинтеданиб може да причини увреждане на плода и при хора, той не трябва да се използва по време на бременност.

Пациентките трябва да бъдат посъветвани да информират своя лекар или фармацевт, ако забременеят по време на лечението с Ofev.

Ако пациентката забременее по време на приема на Ofev, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението с Ofev.

Кърмене Няма информация за екскрецията на нинтеданиб и неговите метаболити в кърмата.

Предклиничните проучвания показват, че малко количество нинтеданиб и метаболитите му (≤ 0,5 % от приложената доза) се екскретират в млякото при плъхове в период на лактация. Не

може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Ofev.

Фертилитет На база на предклиничните проучвания няма данни за нарушение на фертилитета при мъжки

животни (вж. точка 5.3). Проучвания върху подострата и хроничната токсичност не показват данни за нарушение на фертилитета при женски плъхове при системни нива на експозиция, сравними с тези при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ) от 150 mg два пъти дневно (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Ofev повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни, когато шофират или използват машини по време на лечението си с Ofev.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Нинтеданиб е проучван в клинични изпитвания при 1 529 пациенти с ИБФ. Данните за

безопасност по-долу са от двете рандомизирани, двойно слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III при 1 061 пациенти за сравняване на лечението с нинтеданиб 150 mg два пъти дневно с плацебо в продължение на 52 седмици (INPULSIS-1 и INPULSIS-2).

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на нинтеданиб, включват диария, гадене и повръщане, болка в корема, намален апетит, загуба на тегло и повишаване на чернодробните ензими.

За информация относно поведението при избрани нежелани реакции, моля, вижте също точка 4.4.

Табличен списък на нежелани лекарствени реакции

Таблицата по-долу дава обобщение на нежеланите реакции по системо-органен клас (SOC) и категория по честота по MedDRA.

Таблица 1 обобщава честотите на нежеланите лекарствени реакции (ADR), които са съобщавани при групата на нинтеданиб (638 пациенти), сборна от двете плацебо-контролирани клинични изпитвания от Фаза III с продължителност 52 седмици или от постмаркетинговия период.

Категориите по честота са дефинирани съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Обобщение на НЛР според категорията по честота

Честота

Много

Чести

Нечести

С неизвестна

 

чести

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1 000 < 1/100)

честота (от

Системо-орга

(≥ 1/10)

 

 

наличните

нен клас

 

 

 

данни не може

 

 

 

 

да бъде

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

оценка)

Нарушения на

 

 

Тромбоцитопения

 

кръвта и

 

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Нарушения на

 

Понижаване на

 

 

метаболизма и

 

теглото,

 

 

храненето

 

Намален апетит

 

 

Съдови

 

Кървене

Хипертония

 

нарушения

 

 

 

 

Стомашно-

Диария,

Повръщане

Панкреатит

 

чревни

Гадене,

 

 

 

нарушения

Абдоминал-

 

 

 

 

на болка

 

 

 

Хепатобилиар-

Повишени

Повишена

Хипербилирубине

Лекарственоин-

ни нарушения

чернодробни

алинин

мия,

дуцирано

 

ензими

аминотрансфера

Повишена алкална

чернодробно

 

 

за (ALT),

фосфатаза (АФ) в

увреждане

 

 

Повишена

кръвта

 

 

 

аспартат

 

 

 

 

аминотрансфераза

 

 

 

 

(AST),

 

 

 

 

Повишена гама

 

 

 

 

глутамил

 

 

 

 

трансфераза

 

 

 

 

(GGT)

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

Диария

За диария се съобщава при 62,4 % от пациентите, лекувани с нинтеданиб. При това събитие се съобщава за тежко протичане при 3,3 % от лекуваните с нинтеданиб пациенти. Повече от две трети от пациентите, които получават диария, съобщават за първа поява през първите три месеца на лечението. Диарията води до окончателно преустановяване на лечението при 4,4 % от пациентите; иначе събитията се овладяват с противодиарийно лечение, намаляване на дозата или прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Повишени чернодробни ензими

За повишение на чернодробните ензими (вж. точка 4.4) се съобщава при 13,6 % от лекуваните с нинтеданиб пациенти. Повишенията на чернодробните ензими са обратими и не са свързани с клинично проявено чернодробно заболяване.

За повече информация относно специални популации, препоръчителни мерки и корекции на дозата в случай на диария и повишени чернодробни ензими, направете допълнително справка съответно с точки 4.4 и 4.2.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма специфичен антидот или лечение при предозиране с Ofev. Двама пациенти от онкологичната програма са имали предозиране до максимум 600 mg два пъти дневно и до осем дни. Наблюдаваните нежелани реакции са били сходни с познатия профил на безопасност на нинтеданиб, т.е. повишени чернодробни ензими и симптоми от страна на стомашно-чревната система. И двамата пациенти са се възстановили от тези нежелани реакции. В изпитванията INPULSIS на един пациент по невнимание е прилагана доза от 600 mg дневно за общо 21 дни. Нежелано събитие (назофарингит), което не е било сериозно, се появява и преминава през периода на неправилно дозиране, като не се съобщава за проява на други събития. В случай на предозиране, лечението трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи общи поддържащи мерки.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеоплазмени агенти, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE31.

Механизъм на действие Нинтеданиб е нискомолекулен тирозин киназен инхибитор с действие върху следните рецептори

– рецептор на получения от тромбоцитите растежен фактор (PDGFR) α и β, рецептор на фибробластния растежен фактор (FGFR) 1-3 и VEGFR 1-3. Нинтеданиб се свързва конкурентно към свързващия аденозин трифосфат (АТФ) джоб на тези рецептори и блокира вътреклетъчното предаване на сигнали. Освен това нинтеданиб потиска следните кинази – Flt-3 (Fms-подобна тирозин киназа), Lck (лимфоцит-специфична тирозин киназа), Lyn (lyn тирозин-протеин киназа) и Src (src протоонкоген тирозин киназа).

Фармакодинамични ефекти

Нинтеданиб потиска активирането на сигнализиращите каскади на FGFR и PDGFR, които имат критично участие в пролиферацията, миграцията и диференциацията на белодробните фибробласти/миофибробласти, характерните клетки в патологията на идиопатичната белодробна фиброза. Потенциалното влияние на инхибирането на VEGFR от нинтеданиб и антиангиогенното действие на нинтеданиб върху патологиятана ИБФ за момента не е напълно проучено. В предклинични модели на заболяването белодробна фиброза нинтеданиб проявява мощно антифибротично и противовъзпалително действие. Нинтеданиб потиска пролиферацията, миграцията и трансформацията на човешки белодробни фибробласти в миофибробласти при пациенти с ИБФ.

Клинична ефикасност и безопасност Клиничната ефикасност на нинтеданиб е проучена при пациенти с ИБФ в две рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III с идентичен дизайн (INPULSIS-1 (1199.32) и INPULSIS-2 (1199.34)). Пациенти с изходно ниво на FVC на изходно ниво < 50 % от прогностичното или капацитет за дифузия на въглероден монооксид (DLCO, коригирано за хемоглобин) на изходно ниво < 30 % от прогностичното, са изключени от участие в изпитванията. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:2 на лечение с Ofev 150 mg или плацебо два пъти дневно за 52 седмици.

Първичната крайна точка е годишното понижение на форсирания витален капацитет (FVC). Основните вторични крайни цел са промяната спрямо изходно ниво на общия скор от въпросника на болница Сейнт Джордж (Saint George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) след

52 седмици и времето до първата остра екзацербация на ИБФ.

Годишна честота на понижение на FVC

Годишното понижение на FVC (в ml) е значително намалена при пациенти, които получават нинтеданиб в сравнение с пациентите на плацебо. Терапевтичният ефект е еднакъв в двете изпитвания. Вижте Таблица 2 за индивидуалните и сборните резултати от проучването.

Таблица 2: Годишна честота на понижение понижение на FVC (ml) в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и други сборни данни - лекувана популация

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 и

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Сборно

 

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

 

 

150 mg два

 

150 mg два

 

150 mg два

 

 

пъти

 

пъти

 

пъти

 

 

дневно

 

дневно

 

дневно

Брой

 

 

 

 

 

 

анализирани

 

 

 

 

 

 

пациенти

Честота1 (SE)

 

 

 

 

 

 

на понижение

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

за 52 седмици

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Сравнение с плацебо

 

 

 

 

 

Разлика1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95 % ДИ

 

(77,7,

 

(44,8,

 

(75,9,

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

p-стойност

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Изчислено на базата на регресионен модел с произволен коефициент. ДИ: доверителен интервал

Стабилността на ефекта на нинтеданиб по отношение на намаляване на годишното понижение на FVC е потвърдена във всички предварително определени сензитивни анализи. При пациенти с липсващи данни, при основния анализ се приема, че понижението на FVC след последната наблюдавана стойност би било подобно на понижението при другите пациенти в същата група на лечение. При сензитивен анализ, при който се приема, че при пациентите с липсващи данни за седмица 52 понижението на FVC след последната наблюдавана стойност би било същото като при всички пациенти на плацебо, коригираната разлика в годишното понижение между нинтеданиб и плацебо е била 113,9 ml/година (95 % ДИ 69,2, 158,5) в INPULSIS-1 и

83,3 ml/година(95 % ДИ 37,6, 129,0) в INPULSIS-2.

В допълнение, подобни ефекти се наблюдават и по отношение на другите крайни точки за белодробната функция, напр. промяна спрямо изходното ниво на FVC на седмица 52 и анализите на FVC респондерите, което дава допълнително доказателство за ефектите на нинтеданиб върху забавянето на развитието на болестта. Вижте Фигура 1 за еволюцията на промяната във времето спрямо изходното ниво и при двете лекувани групи, на базата на сборния анализ на проучвания

INPULSIS-1 и INPULSIS-2.

Фигура 1: Средна (SEM), наблюдавана във времето промяна на FVC спрямо изходното ниво (ml), сборни резултати от проучвания INPULSIS-1 и INPULSIS-2

bid = два пъти дневно

Анализ на FVC респондерите

И в двете изпитвания INPULSIS дялът на FVC респондерите, дефиниран като пациенти с абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност не повече от 5 % (гранична стойност, показателна за повишаване на риска от смъртност при ИБФ), е значително по-голяма в групата на нинтеданиб в сравнение с тази на плацебо. Подобни резултати са наблюдавани при анализи с използване на консервативна гранична стойност от 10 %. Вижте Таблица 3 за индивидуалните и сборните резултати от проучванията.

Таблица 3: Дял на FVC респондери на седмица 52 в проучванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и техните сборни данни - лекувана популация

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 и

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

сборно

 

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

 

 

150 mg два

 

150 mg два

 

150 mg два

 

 

пъти

 

пъти

 

пъти дневно

 

 

дневно

 

дневно

 

 

Брой

 

 

 

 

 

 

анализирани

 

 

 

 

 

 

пациенти

5 % гранична стойност

 

 

 

 

 

Брой (%) FVC

 

 

 

 

 

 

респондери1

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Сравнение с плацебо

 

 

 

 

 

Съотношение

 

 

 

 

 

 

на шансовете

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95 % ДИ

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p-стойност2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10 % гранична стойност

 

 

 

 

 

Брой (%) FVC

 

 

 

 

 

 

респондери1

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Сравнение с плацебо

 

 

 

 

 

Съотношен

 

 

 

 

 

 

ие на

 

 

 

 

 

 

шансовете

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95 % ДИ

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p-стойност2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Пациентите респондери са тези с абсолютно понижение не повече от 5 % или от 10 % от прогнозната стойност на FVC %, в зависимост от граничната стойност, и с оценка на FVC на седмица 52.

2На базата на логистична регресия

Време до прогресия (≥ 10% абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност или смърт) И в двете изпитвания INPULSIS рискът от прогресиране е бил статистически значимо понижен при пациентите, лекувани с нинтеданиб, в сравнение с лекуваните с плацебо. При сборния анализ, HR е бил 0,60, което показва 40 % спад в риска от прогресия при пациентите, лекувани с нинтеданиб, в сравнение с тези на плацебо.

Таблица 4: Честота на пациенти с ≥ 10 % абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност или смърт за период от 52 седмици и време до прогресия в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и техните сборни данни - лекувана популация

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 и

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

сборно

 

 

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

 

 

 

150 mg два

 

150 mg два

 

150 mg два

 

 

 

пъти дневно

 

пъти

 

пъти дневно

 

 

 

 

 

дневно

 

 

Брой пациенти с

 

 

 

 

 

 

риск

Пациенти със

 

събития, N (%)

83 (40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Сравнение с плацебо1

 

 

 

 

 

p-стойност2

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Коефициент на

 

 

 

 

 

 

риск3

 

0,53

 

0,67

 

0,60

95 % ДИ

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

(0,49, 0,74)

На базата на данни, събирани до 372 дни (52 седмици + 7 дни граница).

 

 

На базата на Log-rank тест.

 

 

 

 

 

На базата на регресионен модел на Cox.

 

 

 

 

Промяна спрямо изходното ниво на общия скор по SGRQ на седмица 52

Определянето на свързаното със здравето качество на живот (HRQoL) чрез общия скор по SGRQ е било анализирано в седмица 52. В INPULSIS-2 пациентите, които получават плацебо, са били с по-голямо повишение спрямо изходното ниво в общия скор по SGRQ в сравнение с пациентите, получаващи нинтеданиб 150 mg два пъти дневно. Влошаването на HRQoL е по-слабо в групата на нинтеданиб; разликата между лекуваните групи е статистически значима (-2,69; 95 %

ДИ: -4,95, -0,43; p=0,0197).

В INPULSIS-1 повишението спрямо изходното ниво на общия скор по SGRQ на седмица 52 е било сравнимо между нинтеданиб и плацебо (разлика между лекуваните групи: -0,05; 95 % ДИ: -2,50, 2,40; p=0,9657). При сборния анализ на изпитванията INPULSIS, установената средна промяна спрямо изходното ниво в седмица 52 по отношение на общия скор по SGRQ е по-малка в групата на нинтеданиб (3,53) отколкото в групата на плацебо (4,96), като разликата между лекуваните групи е -1,43 (95 % ДИ: -3,09, 0,23; p=0,0923). Като цяло ефектът на нинтеданиб върху свързаното със здравето качество на живот според определяната обща оценка по SGRQ е малък, което е показателно за по-слабо влошаване в сравнение с плацебо.

Време до първа екзацербация на ИБФ

В изпитването INPULSIS-2 рискът от първа екзацербация на ИБФ за период от 52 седмици е значително намален при пациентите, които получават нинтеданиб в сравнение с плацебо, а в проучването INPULSIS-1 не се наблюдава разлика между двете лекувани групи. При сборния анализ от изпитванията INPULSIS, по-нисък в цифрово отношение риск от първа екзацербация е наблюдаван при пациентите на нинтеданиб в сравнение с тези на плацебо. Вижте Таблица 5 за индивидуалните и сборни резултати от проучването.

Таблица 5: Честота на пациенти с екзацербация на ИБФ за период от 52 седмици и време до първия анализ на екзацербация според съобщавани от изследователите събития в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и техните сборни

данни - лекувана популация

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 и

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

сборно

 

 

Плацеб

Ofev

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

 

 

о

150 mg два

 

150 mg два

 

150 mg два

 

 

 

пъти

 

пъти

 

пъти

 

 

 

дневно

 

дневно

 

дневно

Брой пациенти с

 

 

 

 

 

 

риск

Пациенти със

 

 

 

 

 

 

събития, N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Сравнение с плацебо1

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност2

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

 

Коефициент на

 

 

 

 

 

 

 

риск3

 

1,15

 

0,38

 

0,64

 

95 % ДИ

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

На базата на данни, събирани до 372 дни (52 седмици + 7 дни граница).

 

 

На базата на Log-rank тест.

 

 

 

 

 

На базата на регресионен модел на Cox.

 

 

 

 

Всички нежелани събития с екзацербация на ИБФ, съобщавани от изследователя, се преценяват от заслепен комитет за преценка. Направен е предварително определен сензитивен анализ на сборните данни за време до първото преценено като „потвърдено“ или „подозирано“ събитие с екзацербация на ИБФ. Броят на пациентите с най-малко 1 преценена екзацербация в рамките на 52 седмици е по-ниска в групата на нинтеданиб (1,9 % от пациентите), отколкото в групата на плацебо (5,7 % от пациентите). Анализът на времето до събитието по отношение на преценените събития с екзацербация, при използване на сборните данни, показва коефициент на риск (HR) 0,32 (95 % ДИ 0,16, 0,65; p=0,0010). Това показва, че рискът от първо преценена екзацербация на ИБФ е статистически значимо по-нисък в групата на нинтеданиб отколкото в групата на плацебо във всяка времева точка.

Анализ на преживяемостта При предварително определения сборен анализ на данните за преживяемост в изпитванията

INPULSIS, общата смъртност в рамките на 52 седмици е по-ниска в групата на нинтеданиб (5,5 % от пациентите), отколкото в групата на плацебо (7,8 % от пациентите). Анализът на

времето до летален изход показва HR 0,70 (95 % ДИ 0,43, 1,12; p=0,1399). Резултатите за всички крайни точки за преживяемост (като смъртност по време на лечението и респираторна смъртност) показват съответстващи числени разлики в полза на нинтеданиб.

Таблица 6: Смъртност по всякаква причина за период от 52 седмици в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и техните сборни данни - лекувана популация

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 и

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

сборно

 

 

Плацеб

Ofev

Плацебо

Ofev

Плацебо

Ofev

 

 

о

150 mg два

 

150 mg два

 

150 mg два

 

 

 

пъти

 

пъти

 

пъти

 

 

 

дневно

 

дневно

 

дневно

Брой пациенти с

 

 

 

 

 

 

риск

Пациенти със

 

 

 

 

 

 

събития, N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Сравнение с плацебо1

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност2

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

 

Коефициент на

 

 

 

 

 

 

 

риска3

 

0,63

 

0,74

 

0,70

 

95 % ДИ

 

(0,29, 1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

(0,43, 1,12)

На базата на данни, събирани до 372 дни (52 седмици + 7 дни граница).

 

 

На базата на Log-rank тест.

 

 

 

 

 

На базата на регресионен модел на Cox.

 

 

 

 

Подкрепящо доказателство от резултатите от изпитване фаза II (1199.30) на Ofev 150 mg два пъти дневно Допълнително доказателство за ефикасност е предоставено от рандомизирано, двойно-сляпо,

плацебо-контролирано изпитване фаза ІІ за определяне на дозата, включващо група на нинтеданиб с доза 150 mg два пъти дневно.

Първичната крайна точка, понижение на FVC за период от 52 седмици, е по-ниска в рамото на нинтеданиб (-0,060 l/година, N=84) отколкото в рамото на плацебо (-0,190 l/година, N=83). Изчислената разлика между групите на лечение е 0,131 l/година (95 % ДИ 0,027, 0,235). Разликата между групите на лечение достига номинална статистическа значимост (p=0,0136).

Изчислената средна промяна спрямо изходното ниво в общия скор по SGRQ за период от

52 седмици е 5,46 за плацебо, което показва влошаване на свързаното със здравето качество на живот и -0,66 за нинтеданиб, което показва стабилност по отношение на свързаното със здравето качество на живот. Изчислената средна разлика за нинтеданиб в сравнение с плацебо е -6,12 (95 % ДИ: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Броят на пациентите с екзацербация на ИБФ за период от 52 седмици е по-малък в групата на нинтеданиб (2,3 %, N=86) в сравнение с плацебо (13,8 %, N=87). Изчисленият коефициент на риска за нинтеданиб спрямо плацебо е 0,16 (95 % ДИ 0,04, 0,71; p=0,0054).

QT интервал

При специално проучване при пациенти с бъбречноклетъчен рак са документирани измерванията на QT/QTc, които показват, че единичната перорална доза от 200 mg нинтеданиб както и многократни перорални дози от 200 mg нинтеданиб, прилагани два пъти дневно в продължение на 15 дни, не показват удължаване на QTcF интервала.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Ofev във всички подгрупи на педиатричната популация при ИБФ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Нинтеданиб достига максимални плазмени концентрации приблизително 2-4 часа след

перорално приложение под формата на мека желатинова капсула на гладно (интервал 0,5-8 часа). Абсолютната бионаличност на доза 100 mg е 4,69 % (90 % ДИ: 3,615-6,078) при здрави доброволци. Абсорбцията и бионаличността намаляват в резултат от ефектите на транспортерите и значителния метаболизъм на първо преминаване. Пропорционалността на дозата е доказана чрез повишаване на експозицията на нинтеданиб (дозов интервал 50-450 mg един път дневно и 150-300 mg два пъти дневно). Плазмени концентрации в стационарно състояние се достигат в рамките най-късно на една седмица от започване на приложението.

След прием на храна експозицията на нинтеданиб се повишава с около 20 % в сравнение с прием на гладно (ДИ: 95,3-152,5 %) и абсорбцията се забавя (медиана на tmax на гладно: 2,00 часа; след прием на храна: 3,98 часа).

Разпределение Нинтеданиб следва поне двуфазно разпределение. След интравенозна инфузия се наблюдава

висок обем на разпределение (Vss : 1 050 l, 45,0 % gCV).

In vitro нинтеданиб се свързва във висока степен с протеините в човешка плазма, със свързана фракция 97,8 %. Счита се, че серумният албумин е основният свързващ протеин. Нинтеданиб се разпределя предимно в плазмата със съотношение кръв/плазма 0,869.

Биотрансформация Основната метаболитна реакция за нинтеданиб е хидролитично разцепване чрез естерази,

водещо до свободна киселинна група BIBF 1202. В последствие BIBF 1202 се глюкуронира от уридин 5'-дифосфо-глюкуронилтрансферази (UGT), по-точно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10 до BIBF 1202 глюкуронид.

Само малка част от биотрансформацията на нинтеданиб се осъществява чрез CYP метаболитни пътища, като основният участващ ензим е CYP 3A4. Основният CYP-зависим метаболит не е открит в плазмата при проучването ADME при хора. In vitro на CYP-зависимия метаболизъм се падат около 5 % в сравнение с 25 % естерно разцепване. Нинтеданиб, BIBF 1202 и BIBF 1202 глюкуронид не инхибират и не индуцират CYP ензимите и при предклиничните проучвания. Поради това не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство на нинтеданиб и субстрати на CYP, инхибитори на CYP, или индуктори на CYP.

Елиминиране

Общият плазмен клирънс след интравенозна инфузия е висок (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). Уринарната екскреция на непромененото активно вещество за 48 часа е около 0,05 % от дозата (31,5 % gCV) след перорално и около 1,4 % от дозата (24,2 % gCV) след интравенозно приложение; бъбречният клирънс е 20 ml/min (32,6 % gCV). Основният път на елиминиране на свързаната с лекарството радиоактивност след перорално приложение на [14C] нинтеданиб е чрез екскреция с фецеса/жлъчката (93,4 % от дозата, 2,61 % gCV). Делът на бъбречната екскреция в общия клирънс е нисък (0,649 % от дозата, 26,3 % gCV). Приема се, че цялостното елиминиране завършва (над 90 %) в рамките на 4 дни след приложение. Терминалният полуживот на нинтеданиб е между 10 и 15 часа (gCV % приблизително 50 %).

Линейност/не-линейност Може да се приеме, че фармакокинетиката (ФК) на нинтеданиб е линейна по отношение на

времето (т.е. данните от единична доза могат да се екстраполират за многократно приложение). Кумулирането при многократно приложение е 1,04 пъти за Cmax и 1,38 пъти за AUCτ. Най-ниските концентрации на нинтеданиб остават стабилни за повече от една година.

Транспорт

Нинтеданиб представлява субстрат на P-gp. За информация относно потенциала за взаимодействие на нинтеданиб с този транспортер, вижте точка 4.5. Установено е, че нинтеданиб не е субстрат или инхибитор на OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2 in vitro.

Нинтеданиб не е субстрат и на BCRP. Наблюдаван е само слаб инхибиторен потенциал спрямо OCT-1, BCRP и P-gp in vitro, за който се приема, че има малко клинично значение. Същото се отнася за нинтеданиб, като субстрат на OCT-1.

Популационен фармакокинетичен анализ при специални популации Фармакокинетичните (РК) свойства на нинтеданиб са сходни при здрави доброволци, пациенти с

ИБФ и онкологични пациенти. На базата на резултатите от популационната PK (PopPK) анализ при пациенти с ИБФ и недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC) (N=1 191) и дескриптивни проучвания, експозицията на нинтеданиб не се повлиява от пола (коригиран за телесно тегло), леко и умерено бъбречно увреждане (оценено чрез креатининовия клирънс), консумацията на алкохол и P-gp генотипа. PopPK анализите показват умерени ефекти върху експозицията на нинтеданиб в зависимост от възрастта, телесното тегло и расата (вж. по-долу). На базата на наблюдаваната висока интериндивидуална вариабилност на експозицията се приема, че умерените ефекти не са клинично значими (вж. точка 4.4).

Възраст

Експозицията на нинтеданиб нараства линейно с нарастване на възрастта. AUCτ,ss намалява с 16 % при 45-годишен пациент и се увеличава с13 % при 76-годишен пациент в сравнение с пациент с медиана на възрастта 62 години. Възрастовият диапазон на анализа е от 29 до 85 години; приблизително 5 % от популацията са били по-възрастни от 75 години. На базата на PopPK модел се наблюдава повишаване на експозицията на нинтеданиб с приблизително

20-25 % при пациенти на възраст 75 години в сравнение с пациенти на възраст под 65 години.

Не са провеждани проучвания в педиатричната популация.

Телесно тегло

Наблюдавана е обратна корелация между телесното тегло и експозицията на нинтеданиб. AUCτ,ss се увеличава с 25 % при пациент с тегло 50 килограма (5ти персентил) и намалява с 19 % при пациент с тегло 100 килограма (95ти персентил), в сравнение с пациент с медиана на тегло 71,5 години.

Раса

Средната геометрична експозиция на нинтеданиб е 33 % по-висока при пациенти от китайски, тайвански и индийски произход, докато при пациенти от корейски произход е 22 % е по-ниска в сравнение с европеидната раса (коригирани за телесно тегло). Данните за чернокожи индивиди са много ограничени, но са в същия диапазон като за пациенти от европеидната раса.

Чернодробно увреждане

В едно специално проучване фаза I с единична доза и сравнение със здрави участници, експозицията на нинтеданиб, въз основа на Cmax и AUC, е била 2,2-пъти по-висока при доброволци с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A; съответно 90 % ДИ 1,3 – 3,7 за Cmax и 1,2 – 3,8 за AUC). При доброволци с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B), експозицията в била съответно 7,6 пъти по-висока, въз основа на Cmax (90% ДИ 4,4 – 13,2) и 8,7 пъти по-висока (90 % CI 5,7 – 13,1), въз основа на AUC, в сравнение със здрави доброволци. Не са проучвани участници с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C).

Съпътстващо лечение с пирфенидон

В малко проучване с паралелно-групов дизайн, проведено при пациенти с ИБФ от японски произход (13 пациенти получават нинтеданиб като добавка към продължително лечение със стандартни дози пирфенидон; 11 пациенти получават само нинтеданиб), експозицията на нинтеданиб се понижава до 68,3 % на база AUC и до 59,2 % на база Cmax при едновременно приложение с пирфенидон, в сравнение с приложението само на нинтеданиб. Нинтеданиб няма ефект върху PK на пирфенидон (вж. точка 4.4).

5.3Предклинични данни за безопасност

Обща токсикология Проучванията за токсичност на единична доза при плъхове и мишки показват нисък потенциал

за остра токсичност на нинтеданиб. При проучвания за токсичност при многократно приложение при плъхове, нежеланите лекарствени реакции (напр. задебеляване на епифизните плочки, лезии на резците) най-често са свързани с механизма на действие на нинтеданиб (т.е. инхибиране на VEGFR-2). Тези промени са познати от други VEGFR-2 инхибитори и може да се приеме, че са ефекти, типични за класа лекарства.

При токсикологични проучвания при животни, които не са гризачи, са наблюдавани диария и повръщане, придружени от намалена консумация на храна и загуба на телесно тегло.

Няма данни за повишаване на чернодробните ензими при плъхове, кучета и дългоопашати макаци. Леки повишения на чернодробните ензими, които не се дължат на сериозни нежелани ефекти като диария, са наблюдавани само при макаци резус.

Репродуктивна токсичност При плъхове са наблюдавани ембрио-фетален леталитет и тератогенни ефекти при нива на

експозиция по-ниски от експозицията при максималната препоръчителна доза за хора (МПДХ) 150 mg два пъти дневно. Ефекти върху развитието на аксиалния скелет и върху развитието на големите артерии са забелязани и при субтерапевтични нива на експозиция.

При зайци са наблюдавани ембрио-фетален леталитет и тератогенни ефекти при експозиция приблизително 3 пъти по-висока от МПДХ, но съмнителни ефекти върху ембрио-феталното развитие на аксиалния скелет и сърцето са наблюдавани при експозиция, по-малка от тази при МПДХ 150 mg два пъти дневно.

При едно проучване върху пре- и постнаталното развитие при плъхове, ефекти върху пре- и постнаталното развитие са наблюдавани при експозиция по-ниска от тази при МПДХ.

Едно проучване по отношение на фертилитета при мъжки животни и ранното ембрионално развитие до имплантацията при плъхове не показва ефекти върху репродуктивната система и фертилитета при мъжки животни.

При плъхове малки количества изотопно маркиран нинтеданиб и/или метаболити се екскретират в млякото (≤ 0,5 % от приложената доза).

От 2-годишните проучвания на карциногенност при мишки и плъхове няма данни за карциногенен потенциал на нинтеданиб.

Проучванията за генотоксичност не показват мутагенни свойства на нинтеданиб.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо средноверижни триглицериди твърди мазнини

соев лецитин (E322)

Състав на капсулата желатин глицерол (85 %)

титанов диоксид (Е171) железен оксид, червен (E172) железен оксид, жълт (Е172)

Печатно мастило шеллак

железен оксид, черен (Е172) пропиленгликол (E1520)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25 °C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Ofev 100 mg меки капсули/Ofev 150 mg меки капсули се предлагат в следните опаковки:

-30 х 1 меки капсули в перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий

-60 x 1 меки капсули в перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 януари 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта