Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – кратка характеристика на продукта - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоOrphacol
ATC кодA05AA03
Веществоcholic acid
ПроизводителLaboratoires CTRS

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Orphacol 50 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 50 mg холева киселина (cholic acid).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: лактоза (145,79 mg на капсула).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула)

Продълговати, непрозрачни синьо-бели капсули

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Orphacol е показан за лечение на вродени грешки в синтеза на първичните жлъчни киселини,

дължащи се на дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза или на

4−3−оксостероид−5β−редуктаза, при кърмачета, деца и юноши на възраст от 1 месец до 18 години, и възрастни.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от опитен гастроентеролог/хепатолог или детски гастроентеролог/хепатолог в случай на педиатрични пациенти.

В случай на трайна липса на терапевтичен отговор към лечение само с холева киселина, трябва да се обсъдят други възможности за терапия (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да бъдат проследявани, както следва: на 3 месеца през първата година, на 6 месеца по време на следващите три години и след това всяка година (вж. по-долу).

Дозировка Дозата трябва да се коригира за всеки отделен пациент в специализирано отделение в зависимост

от хроматографските профили на жлъчните киселини в кръвта и/или урината.

Дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза

Дневната доза е в граници от 5 до 15 mg/kg при кърмачета, деца, юноши и възрастни. При всички възрастови групи минималната доза е 50 mg, като дозата се коригира със стъпки от 50 mg. При възрастни дневната доза не трябва да превишава 500 mg.

Дефицит на 4−3−оксостероид−5β−редуктаза

Дневната доза е в граница от 5 до 15 mg/kg при кърмачета , деца, юноши и възрастни. При всички възрастови групи минималната доза е 50 mg, като дозата се коригира със стъпки от 50 mg. При възрастни дневната доза не трябва да превишава 500 mg.

Дневната доза може да бъде разделена, ако се състои от повече от една капсула, за да се наподоби непрекъснатото образуване на холева киселина в организма и да се намали броят на капсулите, необходими за един прием.

По време на започването на лечението и коригирането на дозата нивата на жлъчните киселини в серума и/или урината трябва да бъдат активно проследявани (най-малко на всеки три месеца през първата година от лечението и на всеки шест месеца през втората година) с използването на използването на подходящи аналитични методи. Трябва да се определи концентрацията на абнормните метаболити на жлъчните киселини, синтезирани при дефицит на

хидрокси5C27стероид оксидоредуктаза (3β, 7αдихидроксии 3β, 7α, 12αтрихидрокси5холеноеви киселини) или на 43оксостероидредуктаза

(3-оксохидрокси и 3оксо7α, 12αдихидрокси4холеноеви киселини). При всяко изследване трябва да се обмисля необходимостта от коригиране на дозата. Трябва да се избира най-ниската доза холева киселина, която ефективно намалява количеството на метаболитите на жлъчните киселини възможно най-близо до нула.

Пациенти, които преди това са лекувани с други жлъчни киселини или други препарати с холева киселина, трябва внимателно да бъдат наблюдавани по време на започване на лечението с Orphacol. Дозата трябва да се коригира съответно, както е описано по-горе.

Чернодробните параметри също трябва да се наблюдават, за предпочитане по-често от нивата на жлъчните киселини в серума и/или урината. Едновременното повишаване над нормата на гама глутамилтрансферазата (GGT), аланин аминотрансферазата (ALT) и/или жлъчните киселини в серума може да показва предозиране. Наблюдавани са преходни повишения на трансаминазите при започване на лечение с холева киселина, като това не показва необходимост от намаляване на дозата, ако гама глутамилтрансферазата не е повишена и ако нивата на жлъчните киселини в серума спадат или са в нормални граници.

След периода на започване на лечениетонивата на жлъчните киселини в серума и/или урината (с използване на подходящи аналитични методи) и чернодробните параметри трябва да се определят поне веднъж годишно и дозата да се коригира съответно. Допълнителни или по-чести изследвания трябва да се предприемат за проследяване на лечението по време на периоди на бърз растеж, съпътстващо заболяване и бременност (вж. точка 4.6).

Специални популации

Популация в старческа възраст (≥ 65 години)

Няма опит при пациенти в старческа възраст. Дозата на холевата киселина трябва да се коригира индивидуално.

Бъбречно увреждане

Липсват данни при пациенти с бъбречно увреждане. Дозата на холевата киселина трябва да се коригира индивидуално.

Чернодробно увреждане

Има ограничени данни за приложение при пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане,

свързано с дефицит на 3βхидрокси5C27стероид оксидоредуктаза или

43оксостероидредуктаза. Очаква се пациентите да имат някаква степен на чернодробно увреждане при поставяне на диагнозата, което се подобрява по време на лечение с холева киселина. Дозата на холевата киселина трябва да се коригира индивидуално.

Няма опит при пациенти с чернодробно увреждане по причини, различни от дефицит на

хидрокси5C27стероид оксидоредуктаза или 43оксостероидредуктаза, и не може да се даде препоръка за дозата. Пациентите с чернодробно нарушение трябва да бъдат строго проследявани.

Фамилна хипертриглицеридемия

Очаква се пациентите с новодиагностицирана или с фамилна анамнеза за фамилна хипертриглицеридемия да имат слаба абсорбция на холева киселина в червата. Дозата холева киселина при пациенти с фамилна хипертриглицеридемия ще трябва да бъде установена и коригирана, както е описано, но повишена доза, значително по-висока от дневния лимит от 500 mg при възрастни пациенти, може да бъде необходима и безопасна.

Педиатрична популация

Лечение с холева киселина е било използвано при кърмачета след навършване на един месец, както и при деца и юноши. Препоръките за дозиране отразяват приложението при тази популация. Дневната доза при кърмачета на възраст от 1 месец до 2 години, деца и юноши е в граници от 5 до 15 mg/kg и трябва да бъде коригирана индивидуално за всеки пациент.

Начин на приложение

Orphacol капсули трябва да се приемат с храна, приблизително по едно и също време всеки ден, сутрин и/или вечер. Приемът с храна може да повиши бионаличността на холева киселина и да подобри поносимостта. Редовният прием в точно определено време спомага за спазване схемата на лечение от пациента или човека, който се грижи за него. Капсулите трябва да се гълтат цели с вода, без да се дъвчат.

При кърмачета и деца, които не могат да гълтат капсули, те могат да бъдат отворени и съдържанието им – добавено към адаптирано мляко или сок. За повече информация вижте точка

6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към холева киселина или към някое от помощните вещества.

Едновременен прием на фенобарбитал с холева киселина (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Лечението с холева киселина трябва да се спре, ако абнормната хепатоцелуларна функция, оценена чрез протромбиновото време, не се подобрява в рамките на 3 месеца от започване на лечението с холева киселина. Трябва да се наблюдава съпътстващо понижаване на нивото на общите жлъчни киселини в урината. Лечението трябва да се спре по-рано, ако има ясни индикации за тежка чернодробна недостатъчност.

Фамилна хипертриглицеридемия Пациентите с новодиагностицирана или с фамилна анамнеза за фамилна хипертриглицеридемия

може да имат слаба абсорбция на холева киселина в червата. Дозата на холева киселина при такива

пациенти трябва да бъде установена и коригирана, както е описано, но повишена доза, значително по-висока от дневния лимит от 500 mg за възрастни пациенти, може да бъде необходима.

Помощни вещества

Orphacol капсули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фенобарбитал антагонизира ефекта на холевата киселина. Противопоказана е употребата на

фенобарбитал при пациенти с дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза или

4−3−оксостероид−5β−редуктаза, лекувани с холева киселина (вж. точка 4.3). Трябва да се използва алтернативно лечение.

Циклоспорин променя фармакокинетиката на холевата киселина, като инхибира захващането на жлъчни киселини от черния дроб и секретирането им в хепатобилиарната система, както и фармакодинамиката чрез инхибиране на 7α-хидроксилазата. Едновременното приложение трябва да се избягва. Ако приложението на циклоспорин се смята за необходимо, нивата на жлъчните киселини в серума и урината трябва да бъдат строго проследявани и дозата на холевата киселина да се коригира съответно.

Секвестрантите на жлъчните киселини (холестирамин, колестипол, колесевелам) и определени антиациди (напр. алуминиев хидроксид) свързват жлъчните киселини и водят до тяхното елиминиране. Приложението на тези лекарствени продукти се очаква да доведе до понижаване на ефекта на холевата киселина. Приемът на секвестранти на жлъчните киселини или антиациди трябва да бъде отделен от този на холева киселина с интервал от 5 часа, без значениекой лекарствен продукт се приема първо.

Влиянието на храната върху бионаличността на холевата киселина не е проучено. Съществува теоретична възможност приложението едновременно с храна да повишава бионаличността на холевата киселина и да подобрява поносимостта.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Не са необходими контрацептивни мерки при жени с детероден потенциал, които се лекуват с

холева киселина или при техните партньори. Жените с детероден потенциал трябва да проведат тест за бременност веднага щом възникне съмнение за бременност.

Бременност Има ограничени данни (по-малко от 20 изхода на бременност) от употребата на холева киселина

при бременни жени. Експонираните бременности не показват нежелани реакции на холева киселина и завършват с раждането на нормални, здрави деца. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).

Изключително важно е бременните жени да продължат лечението си по време на бременност. Като предпазна мярка бременната и фетусът трябва да бъдат строго проследявани.

Кърмене Холевата киселина и нейните метаболити се екскретират в кърмата, но при използване на

терапевтични дози Orphacol не се очакват ефекти върху новородените/кърмачетата. Orphacol може да се приема по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за влияние на холевата киселина върху фертилитета. При използване на терапевтични

дози не се очаква влияние върху фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Холевата киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

В следната таблица са изброени нежеланите реакции, съобщени в литературата, наблюдавани при лечение с холева киселина. Честотата на тези реакции е неизвестна (не може да бъде определена от наличните данни).

Стомашно-чревни нарушения

Диария

Хепатобилиарни нарушения

Повишени трансаминази

 

Жлъчни камъни

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Сърбеж

По време на лечение с Orphacolсе наблюдава развитие на сърбеж и/или диария. Тези реакции отзвучават след намаляване на дозата и предполагат предозиране. Пациенти със сърбеж и/или продължителна диария трябва да бъдат изследвани за потенциално предозиране чрез тест за нивото на жлъчните киселини в серума и/или урината (вж. точка 4.9).

Има съобщения за камъни в жлъчката след продължителна употреба.

Педиатрична популация Представената информация за безопасност е получена основно от педиатрични пациенти.

Наличната литература не е достатъчна за откриване на разлики в безопасността на холевата киселина в рамките на различните педиатрични възрастови групи или между педиатрични пациенти и възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Съобщавани са епизоди на симптоматично предозиране, включително случайно предозиране. Клиничната картина е ограничена до сърбеж и диария. Лабораторните тестове показват повишение на серумните нива на гама глутамилтрансферазата (GGT), трансаминазите и жлъчната киселина. Понижението на дозата е довело до подобряване на клиничните признаци и корекция на абнормните лабораторни параметри.

В случай на случайно предозиране лечението трябва да бъде продължено с препоръчителната доза след нормализиране на клиничните признаци и/или биологичните отклонения.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лечение на жлъчка и черен дроб, лекарствени форми с жлъчни киселини, АТС код: A05AA03

Холевата киселина е предоминиращата първична жлъчна киселина при човека. При пациенти с

вроден дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза и

4−3−оксостероид−5β−редуктаза, биосинтезът на първични жлъчни киселини е намален или липсва. И двете вродени заболявания са изключително редки с разпространение в Европа от около

3 до 5 пациенти с дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза на 10 милиона население и изчислено десет пъти по-малко разпространение за дефицит на

4−3−оксостероид−5β−редуктаза. При липса на лечение в черния дроб, серума и урината преобладават нефизиологични холестатични и хепатотоксични метаболити на жлъчните киселини. Основата за лечението се състои въввъзстановяване на зависимия от жлъчни киселини компонент на жлъчния поток, което прави възможно възстановяването на секрецията на жлъчка и елиминирането чрез нея на токсични метаболити; потискане на продукцията на токсични метаболити на жлъчните киселини чрез отрицателно обратно влияние върху холестерол

7α−хидроксилаза, която е скоростоопределящ ензим в синтеза на жлъчни киселини; и подобряване на хранителния статус на пациента чрез коригиране на чревната малабсорбция на масти и мастноразтворими витамини.

В литературата е съобщен клиничен опит от малки кохорти от пациенти и съобщения за единични случаи; абсолютният брой пациенти е малък поради рядкото разпространение на заболяванията. Това рядкото разпространение също така прави невъзможно провеждането на контролирани клинични проучвания. Като цяло в литературата са съобщени резултати от лечение с холева

киселина при около 60 пациенти с дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза. Подробни дългосрочни данни от монотерапия с холева киселина са налични за 14 пациенти, наблюдавани в продължение на 12,9 години. В литературата са съобщени резултати от лечение с

холева киселина на седем пациенти с дефицит на 4−3−оксостероид−5β−редуктаза в продължение на 14 години. Налични са подробни средносрочни до дългосрочни данни за 5-ма от тези пациенти, от които 1 е лекуван с холева киселина като монотерапия. Доказано е, че пероралната терапия с холева киселина: забавя или премахва необходимостта от чернодробна трансплантация; възстановява нормалните лабораторни параметри; подобрява състоянието на хистологичните лезии на черния дроб и значимо подобрява всички симптоми на пациента. Масспектрометричен анализ на урината по време на лечение с холева киселина показва наличие на холева киселина и значително намаляване или дори пълно елиминиране на токсични метаболити на жлъчни киселини. Това отразява възстановяването на ефективен обратен контрол на синтеза на жлъчни киселини и метаболитно равновесие. В допълнение концентрацията на холева киселина в кръвта е нормална и мастноразтворимите витамини са възстановени в нормални граници.

Педиатрична популация Съобщеният в литературата клиничен опит е от пациентска популация с вроден дефицит на

3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза или 4−3−оксостероид−5β−редуктаза, която включва основно кърмачета на възраст над един месец, деца и юноши. Абсолютният брой случаи обаче е малък.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта и по етични причини до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП ще се актуализира според изискванията.

5.2Фармакокинетични свойства

Холевата киселина, първична жлъчна киселина, се абсорбира частично в илеума. Останалата част се трансформира чрез редукция на 7α−хидроксилната група до дезоксихолева киселина (3α, 12α−дихидрокси) от чревни бактерии. Дезоксихолевата киселина е вторична жлъчна киселина.

Повече от 90 % от първичните и вторични жлъчни киселини се реабсорбират в илеума с помощта на специфичен активен транспортер и стигат до черния дроб чрез порталната вена; останалата част се екскретира с фекалиите. Малка част от жлъчните киселини се екскретират в урината.

Липсват данни за Orphacol от фармакокинетични проучвания.

5.3Предклинични данни за безопасност

Наличните в литературата неклинични данни не показват особен риск за хора на базата на фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност. Въпреки това проучванията не са били проведени толкова детайлно, както за лекарствено средство, тъй като холевата киселина е физиологична субстанция при животни и хора.

LD50 при интравенозно приложение на холева киселина на мишки е 350 mg/kg телесно тегло. Парентералното приложение може да причини хемолиза и сърдечен арест. При перорално приложение жлъчните киселини и соли като цяло имат много малък токсичен потенциал. LD50 при перорално приложение на мишки е 1520 mg/kg. В проучвания с многократно прилагане често съобщаваните ефекти на холевата киселина включват намалено телесно тегло, диария и увреждане на черния дроб с повишени трансаминази. Повишаване на теглото на черния дроб и жлъчни камъни са съобщени в проучвания с многократно прилагане, при които холевата киселина е прилагана едновременно с холестерол.

Холевата киселина показва незначителна мутагенна активност в батерия от тестове за генотоксичност, проведени in vitro. Проучвания при животни показват, че холевата киселина не причинява тератогенен ефект или фетална токсичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Лактоза монохидрат,

Силициев диоксид, колоиден безводен, Магнезиев стеарат.

Състав на капсулата: Желатин,

Титанов диоксид (E171), Индигокармин (E132).

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30°C.

6.5Данни за опаковката

PVC-алуминиев блистер от 10 капсули. Видове опаковки: 30, 60, 120.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Употреба при педиатричната популация Вижте също точка 4.2. При кърмачета и деца, които не могат да гълтат капсули, те могат да бъдат

отворени и съдържанието им – добавено към адаптирано мляко или сок от ябълки/портокали или ябълки/кайсии. Възможно е други храни, например плодов компот или кисело мляко, да са подходящи за приложение, но няма данни за съвместимостта или вкусовите качества.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Франция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 12 септември 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

11/11/2013

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Orphacol 250 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 250 mg холева киселина (cholic acid).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: лактоза (66,98 mg на капсула).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула)

Продълговати, непрозрачни зелено-бели капсули.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Orphacol е показан за лечение на вродени грешки в синтеза на първични жлъчни киселини,

дължащи се на дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза или на

4−3−оксостероид−5β−редуктаза, при кърмачета, деца и юноши на възраст от 1 месец до 18 години, и възрастни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от опитен гастроентеролог/хепатолог или детски гастроентеролог/хепатолог в случай на педиатрични пациенти.

В случай на трайна липса на терапевтичен отговор към лечение с холева киселина, трябва да се обсъдят други възможности за терапия (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да бъдат проследявани, както следва: на 3 месеца през първата година, на 6 месеца по време на следващите три години и след това всяка година (вж. по-долу).

Дозировка Дозата трябва да се коригира за всеки отделен пациент в специализирано отделение в зависимост

от хроматографските профили на жлъчните киселини в кръвта и/или урината.

Дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза

Дневната доза е в граници от 5 до 15 mg/kg при кърмачета, деца, юноши и възрастни. При всички възрастови групи минималната доза е 50 mg, като дозата се коригира със стъпки от 50 mg. При възрастни дневната доза не трябва да превишава 500 mg.

Дефицит на 4−3−оксостероид−5β−редуктаза

Дневната доза е в граница от 5 до 15 mg/kg при кърмачета , деца, юноши и възрастни. При всички възрастови групи минималната доза е 50 mg, като дозата се коригира със стъпки от 50 mg. При възрастни дневната доза не трябва да превишава 500 mg.

Дневната доза може да бъде разделена, ако се състои от повече от една капсула, за да се наподоби непрекъснатото образуване на холева киселина в организма и да се намали броят на капс улите, необходими за един прием.

По време на започването на лечението и коригирането на дозата нивата на жлъчните киселини в серума и/или урината трябва да бъдат активно проследявани (най-малко на всеки три месеца през първата година от лечението и на всеки шест месеца през втората година) с използването на използването на подходящи аналитични методи. Трябва да се определи концентрацията на абнормните метаболити на жлъчните киселини, синтезирани при дефицит на

хидрокси5C27стероид оксидоредуктаза (3β, 7αдихидроксии 3β, 7α, 12αтрихидрокси5холеноеви киселини) или на 43оксостероидредуктаза

(3-оксохидрокси и 3оксо7α, 12αдихидрокси4холеноеви киселини). При всяко изследване трябва да се обмисля необходимостта от коригиране на дозата. Трябва да се избира най-ниската доза холева киселина, която ефективно намалява количеството на метаболитите на жлъчните киселини възможно най-близо до нула.

Пациенти, които преди това са лекувани с други жлъчни киселини или други препарати с холева киселина, трябва внимателно да бъдат наблюдавани по време на започване на лечението с Orphacol. Дозата трябва да се коригира съответно, както е описано по-горе.

Чернодробните параметри също трябва да се наблюдават, за предпочитане по-често от нивата на жлъчните киселини в серума и/или урината. Едновременното повишаване над нормата на гама глутамилтрансферазата (GGT), аланин аминотрансферазата (ALT) и/или жлъчните киселини в серума може да показва предозиране. Наблюдавани са преходни повишения на трансаминазите при започване на лечение с холева киселина, като това не показва необходимост от намаляване на дозата, ако гама глутамилтрансферазата не е повишена и ако нивата на жлъчните киселини в серума спадат или са в нормални граници.

След периода на започване на лечението нивата на жлъчните киселини в серума и/или урината (с използване на подходящи аналитични методи) и чернодробните параметри трябва да се определят поне веднъж годишно и дозата да се коригира съответно. Допълнителни или по-чести изследвания трябва да се предприемат за проследяване на лечението по време на периоди на бърз растеж, съпътстващо заболяване и бременност (вж. точка 4.6).

Специални популации

Популация в старческа възраст (≥ 65 години)

Няма опит при пациенти в старческа възраст. Дозата на холевата киселина трябва да се коригира индивидуално.

Бъбречно увреждане

Липсват данни при пациенти с бъбречно увреждане. Дозата на холевата киселина трябва да се коригира индивидуално.

Чернодробно увреждане

Има ограничени данни за приложение при пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане,

свързано с дефицит на 3βхидрокси5C27стероид оксидоредуктаза или

43оксостероидредуктаза. Очаква се пациентите да имат някаква степен на чернодробно увреждане при поставяне на диагнозата, което се подобрява по време на лечение с холева киселина. Дозата на холевата киселина трябва да се коригира индивидуално.

Няма опит при пациенти с чернодробно увреждане по причини, различни от дефицит на

хидрокси5C27стероид оксидоредуктаза или 43оксостероидредуктаза, и не може да се даде препоръка за дозата. Пациентите с чернодробно нарушение трябва да бъдат строго проследявани.

Фамилна хипертриглицеридемия

Очаква се пациентите с новодиагностицирана или с фамилна анамнеза за фамилна хипертриглицеридемия да имат слаба абсорбция на холева киселина в червата. Дозата холева киселина при пациенти с фамилна хипертриглицеридемия ще трябва да бъде установена и коригирана, както е описано, но повишена доза, значително по-висока от дневния лимит от 500 mg при възрастни пациенти, може да бъде необходима и безопасна.

Педиатрична популация

Лечение с холева киселина е било използвано при кърмачета след навършване на един месец, както и при деца и юноши. Препоръките за дозиране отразяват приложението при тази популация. Дневната доза при кърмачета на възраст от 1 месец до 2 години, деца и юноши е в граници от 5 до 15 mg/kg и трябва да бъде коригирана индивидуално за всеки пациент.

Начин на приложение

Orphacol капсули трябва да се приемат с храна, приблизително по едно и също време всеки ден, сутрин и/или вечер. Приемът с храна може да повиши бионаличността на холева киселина и да подобри поносимостта. Редовният прием в точно определено време спомага за спазване схемата на лечение от пациента или човека, който се грижи за него. Капсулите трябва да се гълтат цели с вода, без да се дъвчат.

При кърмачета и деца, които не могат да гълтат капсули, те могат да бъдат отворени и съдържанието им – добавено към адаптирано мляко или сок. За повече информация вижте точка

6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към холева киселина или към някое от помощните вещества.

Едновременен прием на фенобарбитал с холева киселина (вж. точка 4.5).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Лечението с холева киселина трябва да се спре, ако абнормната хепатоцелуларна функция, оценена чрез протромбиновото време, не се подобрява в рамките на 3 месеца от започване на лечението с холева киселина. Трябва да се наблюдава съпътстващо понижаване на нивото на общите жлъчни киселини в урината. Лечението трябва да се спре по-рано, ако има ясни индикации за тежка чернодробна недостатъчност.

Фамилна хипертриглицеридемия Пациентите с новодиагностицирана или с фамилна анамнеза за фамилна хипертриглицеридемия

може да имат слаба абсорбция на холева киселина в червата. Дозата холева киселина при такива

пациенти трябва да бъде установена и коригирана, както е описано, но повишена доза, значително по-висока от дневния лимит от 500 mg за възрастни пациенти, може да бъде необходима.

Помощни вещества

Orphacol капсули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фенобарбитал антагонизира ефекта на холевата киселина. Противопоказана е употребата на

фенобарбитал при пациенти с дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза или

4−3−оксостероид−5β−редуктаза лекувани с холева киселина (вж. точка 4.3). Трябва да се използва алтернативно лечение.

Циклоспорин променя фармакокинетиката на холевата киселина, като инхибира захващането на жлъчни киселини от черния дроб и секретирането им в хепатобилиарната система, както и фармакодинамиката чрез инхибиране на 7α-хидроксилазата. Едновременното приложение трябва да се избягва. Ако приложението на циклоспорин се смята за необходимо, нивата на жлъчните киселини в серума и урината трябва да бъдат строго проследявани и дозата на холевата киселина да се коригира съответно.

Секвестрантите на жлъчните киселини (холестирамин, колестипол, колесевелам) и определени антиациди (напр. алуминиев хидроксид) свързват жлъчните киселини и водят до тяхното елиминиране. Приложението на тези лекарствени продукти се очаква да доведе до понижаване на ефекта на холевата киселина. Приемът на секвестранти на жлъчните киселини или антиациди трябва да бъде отделен от този на холева киселина с интервал от 5 часа, без значениекой лекарствен продукт се приема първо.

Влиянието на храната върху бионаличността на холевата киселина не е проучено. Съществува теоретична възможност приложението едновременно с храна да повишава бионаличността на холевата киселина и да подобрява поносимостта.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Не са необходими контрацептивни мерки при жени с детероден потенциал, които се лекуват с

холева киселина или при техните партньори. Жените с детероден потенциал трябва да проведат тест за бременност веднага щом възникне съмнение за бременност.

Бременност Има ограничени данни (по-малко от 20 изхода на бременност) от употребата на холева киселина

при бременни жени. Експонираните бременности не показват нежелани реакции на холева киселина и завършват с раждането на нормални, здрави деца. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).

Изключително важно е бременните жени да продължат лечението си по време на бременност. Като предпазна мярка бременната и фетусът трябва да бъдат строго проследявани.

Кърмене Холевата киселина и нейните метаболити се екскретират в кърмата, но при използване на

терапевтични дози Orphacol не се очакват ефекти върху новородените/кърмачетата. Orphacol може да се приема по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за влияние на холевата киселина върху фертилитета. При използване на терапевтични

дози не се очаква влияние върху фертилитета.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Холевата киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

В следната таблица са изброени нежеланите реакции, съобщени в литературата, наблюдавани при лечение с холева киселина. Честотата на тези реакции е неизвестна (не може да бъде определена от наличните данни).

Стомашно-чревни нарушения

Диария

Хепатобилиарни нарушения

Повишени трансаминази

 

Жлъчни камъни

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Сърбеж

По време на лечение с Orphacolсе наблюдава развитие на сърбеж и/или диария. Тези реакции отзвучават след намаляване на дозата и предполагат предозиране. Пациенти със сърбеж и/или продължителна диария трябва да бъдат изследвани за потенциално предозиране чрез тест за нивото на жлъчните киселини в серума и/или урината (вж. точка 4.9).

Има съобщения за камъни в жлъчката след продължителна употреба.

Педиатрична популация Представената информация за безопасност е получена основно от педиатрични пациенти.

Наличната литература не е достатъчна за откриване на разлики в безопасността на холевата киселина в рамките на различните педиатрични възрастови групи или между педиатрични пациенти и възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Съобщавани са епизоди на симптоматично предозиране, включително случайно предозиране. Клиничната картина е ограничена до сърбеж и диария. Лабораторните тестове показват повишение на серумните нива на гама глутамилтрансферазата (GGT), трансаминазите и жлъчната киселина. Понижението на дозата е довело до подобряване на клиничните признаци и корекция на абнормните лабораторни параметри.

В случай на случайно предозиране лечението трябва да бъде продължено с препоръчителната доза след нормализиране на клиничните признаци и/или биологичните отклонения.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лечение на жлъчка и черен дроб, лекарствени форми с жлъчни киселини, АТС код: A05AA03

Холевата киселина е предоминиращата първична жлъчна киселина при човека. При пациенти с

вроден дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза и

4−3−оксостероид−5β−редуктаза, биосинтезът на първични жлъчни киселини е намален или липсва. И двете вродени заболявания са изключително редки с разпространение в Европа от около

3 до 5 пациенти с дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза на 10 милиона население и изчислено десет пъти по-малко разпространение за дефицит на

4−3−оксостероид−5β−редуктаза. При липса на лечение в черния дроб, серума и урината преобладават нефизиологични холестатични и хепатотоксични метаболити на жлъчните киселини. Основата за лечението се състои във възстановяване на зависимия от жлъчни киселини компонент на жлъчния поток, което прави възможно възстановяването на секрецията на жлъчка и елиминирането чрез нея на токсични метаболити; потискане на продукцията на токсични метаболити на жлъчните киселини чрез отрицателно обратно влияние върху холестерол

7α−хидроксилаза, която е скоростоопределящ ензим в синтеза на жлъчни киселини; и подобряване на хранителния статус на пациента чрез коригиране на чревната малабсорбция на масти и мастноразтворими витамини.

В литературата е съобщен клиничен опит от малки кохорти от пациенти и съобщения за единични случаи; абсолютният брой пациенти е малък поради рядкото разпространение на заболяванията. Това рядко разпространение също така прави невъзможно провеждането на контролирани клинични проучвания. Като цяло в литературата са съобщени резултати от лечението с холева

киселина ри около 60 пациенти с дефицит на 3β−хидрокси− 5−C27 стероид оксидоредуктаза. Подробни дългосрочни данни от монотерапия с холева киселина са налични за 14 пациенти, наблюдавани в продължение на 12,9 години. В литературата са съобщени резултати от лечение с

холева киселина на седем пациенти с дефицит на 4−3−оксостероид−5β−редуктаза в продължение на 14 години. Налични са подробни средносрочни до дългосрочни данни за 5-ма от тези пациенти, от които 1 е лекуван с холева киселина като монотерапия. Доказано е, че пероралната терапия с холева киселина: забавя или премахва необходимостта от чернодробна трансплантация; възстановява нормалните лабораторни параметри; подобрява състоянието на хистологичните лезии на черния дроб и значимо подобрява всички симптоми на пациента. Масспектрометричен анализ на урината по време на лечение с холева киселина показва наличие на холева киселина и значително намаляване или дори пълно елиминиране на токсични метаболити на жлъчни киселини. Това отразява възстановяването на ефективен обратен контрол на синтеза на жлъчни киселини и метаболитно равновесие. В допълнение концентрацията на холева киселина в кръвта е нормална и мастноразтворимите витамини са възстановени в нормални граници.

Педиатрична популация Съобщеният в литературата клиничен опит е от пациентска популация с вроден дефицит на

3β−хидрокси− 5−C27−стероид оксидоредуктаза или 4−3−оксостероид−5β−редуктаза, която включва основно кърмачета на възраст над един месец, деца и юноши. Абсолютният брой случаи обаче е малък.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта и по етични причини до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП ще се актуализира според изискванията.

5.2 Фармакокинетични свойства

Холевата киселина, първична жлъчна киселина, се абсорбира частично в илеума. Останалата част се трансформира чрез редукция на 7α−хидроксилната група до дезоксихолева киселина (3α, 12α−дихидрокси) от чревни бактерии. Дезоксихолевата киселина е вторична жлъчна киселина.

Повече от 90 % от първичните и вторични жлъчни киселини се реабсорбират в илеума с помощта на специфичен активен транспортер и стигат до черния дроб чрез порталната вена; останалата част се екскретира с фекалиите. Малка част от жлъчните киселини се екскретират в урината.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Наличните в литературата неклинични данни не показват особен риск за хора на базата на фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност. Въпреки това проучванията не са били проведени толкова детайлно, както за лекарствено средство, тъй като холевата киселина е физиологична субстанция при животни и хора.

LD50 при интравенозно приложение на холева киселина на мишки е 350 mg/kg телесно тегло. Парентералното приложение може да причини хемолиза и сърдечен арест. При перорално приложение жлъчните киселини и соли като цяло имат много малък токсичен потенциал. LD50 при перорално приложение на мишки е 1520 mg/kg. В проучвания с многократно прилагане често съобщаваните ефекти на холевата киселина включват намалено телесно тегло, диария и увреждане на черния дроб с повишени трансаминази. Повишаване на теглото на черния дроб и жлъчни камъни са съобщени в проучвания с многократно прилагане, при които холевата киселина е прилагана едновременно с холестерол.

Холевата киселина показва незначителна мутагенна активност в батерия от тестове за генотоксичност, проведени in vitro. Проучвания при животни показват, че холевата киселина не причинява тератогенен ефект или фетална токсичност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Лактоза монохидрат,

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат.

Състав на капсулата: Желатин,

Титанов диоксид (E171), Индигокармин (E132), Жълт железен оксид (Е172).

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30°C.

6.5 Данни за опаковката

PVC-алуминиев блистер от 10 капсули. Видове опаковки: 30, 60, 120.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Употреба при педиатрична популация

Вижте също точка 4.2. При кърмачета и деца, които не могат да гълтат капсули, те могат да бъдат отворени и съдържанието им добавено към адаптирано мляко или сок от ябълки/портокали или ябълки/кайсии. Възможно е други храни, например плодов компот или кисело мляко, да са подходящи за приложение, но няма данни за съвместимостта или вкусовите качества.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Франция

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 12 септември 2013

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

11/11/2013

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта