Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Otezla (apremilast) – кратка характеристика на продукта - L04AA32

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоOtezla
ATC кодL04AA32
Веществоapremilast
ПроизводителCelgene Europe Limited

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Otezla 10 mg филмирани таблетки

Otezla 20 mg филмирани таблетки

Otezla 30 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg апремиласт (apremilast). Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg апремиласт (apremilast). Всяка филмирана таблетка съдържа 30 mg апремиласт (apremilast).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 57 mg лактоза (под формата на лактоза монохидрат). Всяка филмирана таблетка съдържа 114 mg лактоза (под формата на лактоза монохидрат). Всяка филмирана таблетка съдържа 171 mg лактоза (под формата на лактоза монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Розови филмирани таблетки по 10 mg, осмоъгълни, със скосени ръбове и дължина 8 mm, гравирани с „APR” от едната страна и „10” от обратната страна.

Кафяви филмирани таблетки по 20 mg, осмоъгълни, със скосени ръбове и дължина 10 mm, гравирани с „APR” от едната страна и „20” от обратната страна.

Бежови филмирани таблетки по 30 mg, осмоъгълни, със скосени ръбове и дължина 12 mm, гравирани с „APR” от едната страна и „30” от обратната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Псориатичен артрит

Otezla, самостоятелно или в комбинация с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства

(Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs), е показан за лечение на активен псориатичен артрит (PsA) при възрастни пациенти, които са имали неадекватен отговор или непоносимост към предходна терапия с DMARD (вж. точка 5.1).

Псориазис

Otezla е показан за лечение на умерен до тежък хроничен плакатен псориазис при възрастни пациенти, които не са отговорили, или които имат противопоказание за или непоносимост към друг вид системна терапия, включително циклоспорин, метотрексат или псорален и UVA лъчи

(PUVA).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Otezla трябва да се започне от специалисти с опит в диагностиката и лечението на псориазис или псориатичен артрит.

Дозировка

Препоръчителната доза апремиласт е 30 mg два пъти дневно, приемана перорално, сутрин и вечер, приблизително през 12 часа, без ограничения по отношение на храненето. Необходима е схема на начално титриране на дозата, както е показано по-долу в Таблица 1. След началното титриране не е необходимо повторно титриране.

Таблица 1: Схема на титриране на дозата

 

 

 

 

 

Ден 1

Ден 2

Ден 3

Ден 4

Ден 5

Ден 6 и след

 

 

 

 

 

 

 

 

 

това

Преди

Преди

След

Преди

След

Преди

След

Преди

След

Преди

След

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

10 mg

10 mg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

20 mg

20 mg

30 mg

30 mg

30 mg

Ако пациентът пропусне доза, следващата доза трябва да се приеме колкото е възможно по- скоро. Ако наближава времето за следващата доза, пропуснатата доза не трябва да се приема и следващата доза трябва да се приеме по обичайното време.

По време на основните проучвания най-голямо подобрение е наблюдавано в рамките на първите 24 седмици от лечението. Ако пациентът не покаже никакви признаци на терапевтична полза след 24 седмици, лечението трябва да се преосмисли. Отговорът на пациента към лечението трябва да се оценява редовно. Липсва клиничен опит след 52-рата седмица (вж. точка 5.1).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата при тази популация пациенти (вж. точки 4.8 и 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Дозата апремиласт трябва да се редуцира до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малко от 30 ml на минута, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault). За началното титриране на дозата при тази група се препоръчва апремиласт да се титрира чрез използване само на плана „преди обед”, посочен в Таблица 1, и да се пропуснат дозите за приложение „след обед” (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на апремиласт при деца на възраст 0 до 17 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Otezla е предназначен за перорално приложение. Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели и могат да се приемат със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациентите с редки наследствени нарушения като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Психични нарушения Апремиласт се свързва с повишен риск от психични нарушения, като безсъние и депресия.

Случаи на суицидна идеация и поведение, включително самоубийство, са наблюдавани при пациенти със или без анамнеза за депресия (вж. точка 4.8). Рисковете и ползите от започване или продължаване на лечение с апремиласт трябва да се оценяват внимателно, ако пациентите съобщават за предходни или съществуващи психични симптоми или ако има намерение да се провежда съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, които има вероятност да причинят психични събития. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да уведомят предписващия лекар за всяка промяна в поведението или настроението и за всяка суицидна идеация. Ако пациентът е имал нови или влошаващи се психични симптоми, или бъдат установени суицидна идеация или суициден опит, препоръчително е лечението с апремиласт да бъде преустановено.

Тежко бъбречно увреждане

Дозата Otezla трябва да се понижи до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Пациенти с тегло под нормата Пациентите с тегло под нормата в началото на лечението трябва да проследяват редовно

теглото си. В случай на необяснима и клинично значима загуба на тегло, тези пациенти трябва да се прегледат от медицински специалист и трябва да се има предвид спиране на лечението.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на силен индуктор на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) като рифампицин води до понижение на системната експозиция на апремиласт, което може да доведе до загуба на ефикасност на апремиласт. Затова не се препоръчва употребата на силни индуктори на ензима CYP3A4 (напр. рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) с апремиласт. Едновременното приложение на апремиласт с многократни дози рифампицин води до намаляване на площта под кривата на концентрацията във времето (AUC)

ина максималната серумна концентрация (Cmax) за апремиласт съответно с приблизително 72%

и43%. Експозицията на апремиласт се понижава, когато той се прилага едновременно със силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин) и може да доведе до намален клиничен отговор.

При клиничните проучвания апремиласт се прилага едновременно с локална терапия (включително кортикостероиди, катранен шампоан и препарати със салицилова киселина за скалпа) и с фототерапия с UVB лъчи.

Няма клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство между кетоконазол и апремиласт. Апремиласт може да се прилага едновременно с мощен инхибитор на CYP3A4 като кетоконазол.

Няма фармакокинетично взаимодействие от типа лекарство-лекарство между апремиласт и метотрексат при пациенти с псориатичен артрит. Апремиласт може да се прилага едновременно с метотрексат.

Няма фармакокинетични взаимодействия от типа лекарство-лекарство между апремиласт и пероралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и норгестимат. Апремиласт може да се прилага едновременно с перорални контрацептиви.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Трябва да се изключи бременност преди започване на лечението. Жени с детероден потенциал

трябва да използват ефективен контрацептивен метод, за да се предпазят от бременност по време на лечението.

Бременност Има ограничени данни от употребата на апремиласт при бременни жени.

Апремиласт е противопоказан по време на бременност. Ефектите на апремиласт върху бременността включват загуба на плода при мишки и маймуни и понижено тегло на плода и забавена осификация при мишки, при дози над препоръчваната понастоящем най-висока доза при хора. Не се наблюдават такива ефекти, когато експозицията при животни е 1,3-пъти клиничната експозиция (вж. точка 5.3).

Кърмене Апремиласт се открива в млякото на мишки в период на лактация (вж. точка 5.3). Не е известно

дали апремиласт или неговите метаболити се екскретират в човешката кърма. Не може да се изключи риск за кърмачето и затова апремиласт не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за фертилитета при хора. При проучванията върху мишки не се наблюдават

никакви нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки животни при нива на експозиция 3 пъти клиничната експозиция и при женски животни при нива на експозиция един път над клиничната експозиция. За предклиничните данни за фертилитет вижте точка 5.3.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Апремиласт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при клиничните проучвания фаза III са стомашно- чревни (СЧ) нарушения, включително диария (15,7%) и гадене (13,9%). Тези СЧ нежелани реакции са в по-голямата си част леки до умерени, като 0,3% от случаите на диария и 0,3% от случаите на гадене се съобщават като тежки. Тези нежелани реакции в повечето случаи се проявяват в рамките на първите 2 седмици от лечението и обикновено отшумяват в рамките на 4 седмици. Останалите най-често съобщавани нежелани реакции включват инфекции на горните дихателни пътища (8,4%), главоболие (7,9%) и тензионно главоболие (7,2%). Като цяло повечето нежелани реакции се приемат за леки до умерено тежки.

Най-честите нежелани реакции, водещи до спиране на лечението през първите 16 седмици от лечението, са диария (1,7%) и гадене (1,5%). Общата честота на сериозни нежелани реакции е ниска и не показва засягане на конкретна система или орган.

Реакции на свръхчувствителност не се наблюдават често при клиничните проучвания с апремиласт (вж. точка 4.3).

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани с апремиласт, са изброени по-долу

по системо-органни класове (СОК) и честоти за всички нежелани реакции. В рамките на всеки СОК и групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нежеланите лекарствени реакции се определят въз основа на данните от програмата за клинично разработване на апремиласт. Честотите на нежеланите лекарствени реакции са съобщаваните в рамената на апремиласт на четирите проучвания фаза III при PsA (n = 1945) или на двете проучвания фаза III при PSOR (n=1184) (в Таблица 2 е представена най-високата честота от двете групи сборни данни).

Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000

до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000).

Таблица 2. Обобщение на нежеланите реакции при псориатичен артрит (PsA) и/или псориазис (PSOR)

Системо-органен

Честота

Нежелана реакция

клас

 

 

 

 

 

Инфекции и

Чести

Бронхит

 

Инфекция на горните дихателни пътища

инфестации

 

 

Назофарингит*

Нарушения на

Нечести

Свръхчувствителност

имунната система

 

 

Нарушения на

 

 

метаболизма и

Чести

Понижен апетит*

храненето

 

 

 

Чести

Безсъние

Психични нарушения

Депресия

 

Нечести

Суицидна идеация и поведение#

Нарушения на

 

Мигрена*

Чести

Тензионно главоболие*

нервната система

 

Главоболие*

 

 

Респираторни,

 

 

гръдни и

Чести

Кашлица

медиастинални

 

 

нарушения

 

 

 

Много чести

Диария*

 

 

Гадене*

Стомашно-чревни

 

Повръщане*

 

Диспепсия

нарушения

 

Чести

Ускорена перисталтика на червата

 

 

 

Болки в горната част на корема*

 

 

Гастроезофагеална рефлуксна болест

 

Нечести

Стомашно-чревен кръвоизлив

Нарушения на

 

 

кожата и подкожната

Нечести

Обрив

тъкан

 

 

Нарушения на

 

 

мускулно-скелетната

 

 

система и

Чести

Болки в гърба*

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Общи нарушения и

 

 

ефекти на мястото на

Чести

Умора

приложение

 

 

Изследвания

Нечести

Загуба на тегло

*Поне една от тези нежелани реакции се съобщава като сериозна

Описание на избрани нежелани реакции

# В клинични проучвания и постмаркетингови условия, има съобщения за нечести случаи на суицидна идеация и поведение, а в постмаркетинговия период се съобщава за извършено самоубийство. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да уведомяват предписващия лекар за всяка проява на суицидна идеация (вж. също точка 4.4).

Загуба на телесно тегло

Теглото на пациентите се определя рутинно при клиничните проучвания. Средната наблюдавана загуба на тегло при пациентите, лекувани до 52 седмици с апремиласт, е 1,99 kg. Общо 14,3% от пациентите, получаващи апремиласт, са имали загуба на тегло между 5-10%, докато 5,7% от пациентите, получаващи апремиласт, са имали наблюдавана загуба на тегло над 10%. Нито един от тези пациенти не е имал изявени клинични последствия в резултат на загубата на тегло. Общо 0,1% от пациентите, лекувани с апремиласт, прекратяват лечението поради нежелана реакция загуба на тегло.

Моля, вижте допълнителното предупреждение в точка 4.4 за пациенти, които са с тегло под нормата при започване на лечението.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Като цяло при клиничните проучвания не се наблюдават разлики в профила на безопасност при пациентите в старческа възраст ≥ 65 години и по-млади пациенти < 65 години.

Пациенти с чернодробно увреждане

Безопасността на апремиласт не е оценявана при пациенти с PsA или PSOR с чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

При клиничните проучвания с PsA или PSOR профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти с леко бъбречно увреждане, е сравним с този при пациенти с нормална бъбречна функция. При клиничните проучвания безопасността на апремиласт не е оценявана при пациенти с PsA или PSOR с умерено тежко или тежко бъбречно увреждане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Апремиласт е проучван при здрави лица с максимална дневна доза от 100 mg (прилагана като 50 mg два пъти дневно) за 4,5 дни без данни за дозолимитираща токсичност. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се проследява за каквито и да е признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение. В случай на предозиране се препоръчва симптоматично и поддържащо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA32

Механизъм на действие

Апремиласт е перорален нискомолекулен инхибитор на фосфодиестераза 4 (PDE4), който действа вътреклетъчно, за да модулира мрежа от провъзпалителни и противовъзпалителни медиатори. PDE4 е цикличен аденозин монофосфат (cAMP)-специфична фосфодиестераза (PDE) и доминантната PDE в клетките на възпалението. Инхибирането на PDE4 повишава вътреклетъчните нива на cAMP, което от своя страна понижава възпалителния отговор, като модулира експресията на TNF-α, IL-23, IL-17 и други възпалителни цитокини. Цикличния AMP също модулира нивата на антивъзпалителни цитокини като IL-10. Тези про- и противовъзпалителни медиатори участват в псориатичния артрит и псориазиса.

Фармакодинамични ефекти В клиничните проучвания при пациенти с псориатичен артрит, апремиласт значимо модулира,

но не инхибира напълно нивата на плазмените протеини IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 и TNF-α. След 40 седмици лечение с апремиласт има понижение на нивата на плазмените протеини IL-17 и IL-23 и повишение на IL-10. В клиничните проучвания при пациенти с псориазис, апремиласт намалява дебелината на епидермиса на кожните лезии, възпалителната клетъчна инфилтрация и експресията на провъзпалителни гени, включително тези за индуцируема синтаза на азотен оксид (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 и IL-8.

Апремиласт, прилаган при дози до 50 mg два пъти дневно, не удължава QT интервала при здрави индивиди.

Опит от клиничните проучвания

Псориатичен артрит

Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени в 3 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) със сходен дизайн при възрастни пациенти с активен PsA (≥ 3 подути стави и

≥ 3 болезнени стави), независимо от предхождащото лечение с нискомолекулни или биологични DMARDs. Общо 1 493 пациенти са рандомизирани и лекувани или с плацебо, или с апремиласт 20 mg, или с апремиласт 30 mg, прилагани перорално два пъти дневно.

Пациентите при тези проучвания са били с диагноза PsA от поне 6 месеца. При проучването PALACE 3 се изисква поне една квалифицираща псориатична кожна лезия (поне 2 cm в диаметър). Апремиласт се използва като монотерапия (34,8%) или в комбинация с постоянни дози нискомолекулни DMARDs (65,2%). Пациентите получават апремиласт в комбинация с едно или повече от следните лекарства: метотрексат (MTX, ≤ 25 mg/седмица, 54,5%), сулфасалазин (SSZ, ≤ 2 g/ден, 9,0%) и лефлуномид (LEF; ≤ 20 mg/ден, 7,4%). Едновременното лечение с биологични DMARDs, включително TNF блокери, не е било позволено. Пациенти от всеки подтип на PsA са включени в 3 проучвания, включително симетричен полиартрит (62,0%), асиметричен олигоартрит (26,9%), артрит на дисталната интерфалангеална (DIP) става (6,2%), артритис мутиланс (2,7%) и предоминантен спондилит (2,1%). Включени са пациенти с предшестваща ентезопатия (63%) или предшестващ дактилит (42%). Общо 76,4% от пациентите са лекувани преди това само с нискомолекулни DMARDs и 22,4% от пациентите са лекувани преди това с биологични DMARDs, което включва 7,8%, които са имали терапевтичен неуспех с предхождащо биологично DMARD. Медианата на продължителността на PsA е била 5 години.

Въз основа на дизайна на проучването пациентите, при които броят на болезнени и подути стави не се е подобрил с поне 20%, са приети за неотговорили на седмица 16. Пациентите на плацебо, които не са отговорили, са рандомизирани по заслепен начин повторно в съотношение

1:1 на апремиласт или 20 mg два пъти дневно, или 30 mg два пъти дневно. На седмица 24 всички останали лекувани с плацебо пациенти са преминали на лечение с апремиласт или 20, или 30 mg два пъти дневно.

Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигащи отговор по критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) 20 на седмица 16.

Лечението с апремиласт води до значителни подобрения на признаците и симптомите на PsA, както е оценен по критериите за отговор ACR 20, в сравнение с плацебо на седмица 16. Дялът на пациентите с ACR 20/50/70 (отговори при проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 и сборните данни от проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) за апремиласт 30 mg два пъти дневно на седмица 16 е показан в Таблица 3. ACR 20/50/70 отговорите се поддържат на седмица 24.

При пациентите, които са били рандомизирани първоначално на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно, честотата на ACR 20/50/70 отговори се поддържа до Седмица 52 за сборните проучвания PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 (Фигура 1).

Таблица 3. Дялът на пациентите с ACR отговори при проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 и сборните проучвания на седмица 16

 

PALACE 1

PALACE 2

PALACE 3

СБОРНИ

 

Плацебо

Апремиласт

Плацебо

Апремиласт

Плацебо

Апремиласт

Плацебо

Апремилас

 

 

30 mg BID

 

30 mg BID

 

30 mg BID

 

т 30 mg BID

 

 

+/-

 

+/-

 

+/-

 

+/-

 

+/-

DMARDs

+/-

DMARDs

+/-

DMARDs

+/-

DMARDs

 

DMARDs

 

DMARDs

 

DMARDs

 

DMARDs

 

Na

N=168

N=168

N=159

N=162

N=169

N=167

N=496

N=497

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20a

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица

19,0%

38,1%**

18,9%

32,1%*

18,3%

40,7%**

18,8%

37.0%**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица

6,0%

16,1%*

5,0%

10,5%

8,3%

15,0%

6,5%

13.9%**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица

1,2%

4,2%

0,6%

1,2%

2,4%

3,6%

1,4%

3.0%

 

 

 

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,01

за апремиласт спрямо плацебо.

 

 

 

 

 

**p ≤ 0,001 за апремиласт спрямо плацебо.

 

 

 

 

 

a N е броят на пациентите, рандомизирани и лекувани.

 

 

 

 

Фигура 1 Дялът на ACR 20/50/70 отговорили пациенти до седмица 52 при сборния

 

анализ на проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 (NRI*)

 

 

 

 

 

 

+/- SE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отговори

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

Честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Крайна точка

 

Седмица от проучването

 

n/m (%)

n/m (%)

 

n/m (%)

n/m (%)

Endpoint

 

ACR 20

184/497 (37,0)

196/497 (39,4)

 

222/497 (44,7)

209/497 (42,1)

ACR 50

69/497 (13,9)

93/497 (18,7)

 

102/497 (20,5)

90/497 (18,1)

ACR 70

15/497 (3,0)

33/497 (6,6)

 

44/497 (8,9)

38/497 (7,6)

 

Крайна точка

 

ACR 20

ACR 50

ACR 70

 

*NRI: Без изчисление на отговорили (None respoder imputation, NRI). Пациентите, които са напуснали проучването рано преди времевата точка, и пациентите, които не са имали достатъчно данни за дефинитивно

определяне на статуса на отговора към времевата точка, са приети за неотговорили.

От 497 пациенти, които първоначално са рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно, 375 (75%) пациенти са все още на това лечение на седмица 52. При тези пациенти ACR 20/50/70 отговорите на седмица 52 са съответно 57%, 25% и 11%.

Отговорите, наблюдавани при лекуваната с апремиласт група, са сходни при пациентите, получаващи и неполучаващи съпътстващо лечение с DMARDs, включително MTX. Пациентите, лекувани преди това с DMARDs или биологични лекарствени продукти, които са получавали апремиласт, постигат по-голям ACR 20 отговор на седмица 16 от пациентите, получаващи плацебо.

Сходни ACR отговори се наблюдават при пациенти с различни подтипове PsA, включително DIP. Броят на пациентите с артритис мутиланс и предоминантни подтипове спондилит е бил твърде малък, за да позволи статистически значима оценка.

При PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 подобренията в Скалата за активност на заболяването (Disease Activity Scale, DAS) 28 C-реактивен протеин (CRP) и дялът на пациентите, достигащи модифицирани PsA критерии за отговор (PsARC), са по-големи при групата на апремиласт в сравнение с плацебо на седмица 16 (съответно номинална p-стойност p≤ 0,0004,

p-стойност ≤ 0,0017). Тези подобрения се поддържат на седмица 24. При пациентите, които остават на лечението с апремиласт, на което са били рандомизирани в началото на проучването, DAS28(CRP) скора и PsARC отговора се поддържат до седмица 52.

На седмици 16 и 24 се наблюдават подобрения в параметрите на периферната активност, характерни за псориатичен артрит (напр. брой подути стави, брой болезнени/чувствителни стави, дактилит и ентезит) и на кожните прояви на псориазиса, при лекуваните с апремиласт пациенти. При пациентите, които остават на лечението с апремиласт, на което са били рандомизирани в началото на проучването, тези подобрения се поддържат до седмица 52.

Физическа функция и свързано със здравето качество на живот Лекуваните с апремиласт пациенти показват статистически значимо подобрение на

физическата функция, оценено по промяната на индекса за инвалидност от Въпросника за оценка на здравето (disability index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на седмица 16 при PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 и при сборните проучвания. Подобрението на HAQ-DI скоровете се поддържа на седмица 24.

При пациентите, които първоначално са били рандомизирани на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно, промяната на HAQ-DI скора на седмица 52 спрямо изходното ниво е -0,333 в групата на апремиласт 30 mg два пъти дневно при сборен анализ на откритата фаза от проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3.

При проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 са демонстрирани значителни подобрения на свързаното със здравето качество на живот, определено като промените от изходното ниво в домейна за физическото функциониране (PF) на Кратък въпросник за здравето, версия 2 (Short Form Health Survey версия 2, SF-36v2) и в скоровете на Функционална оценка на лечението на хронично заболяване – умора (Functional Assesment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-fatigue) при пациентите, лекувани с апремиласт, в сравнение с плацебо на седмици 16 и 24. При пациентите, които остават на лечението с апремиласт, на което те са били рандомизирани първоначално при започване на проучването, подобрението на физическата функция и FACIT- fatigue се поддържат до седмица 52.

Псориазис

Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени при две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания ESTEEM 1 и ESTEEM 2), които обхващат общо 1 257 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, които имат засягане на площ от телесната повърхност (body surface area, BSA) ≥ 10%, скор на Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, Статична обща оценка на лекаря (static Physician Global Assessment, sPGA) от ≥ 3 (умерен или тежък), и които са кандидати за фототерапия или системна терапия.

Тези проучвания имат сходен дизайн до седмица 32. И при двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на апремиласт 30 mg два пъти дневно или плацебо за 16 седмици (плацебо-контролирана фаза), а от седмици 16-32, всички пациенти получават апремиласт 30 mg два пъти дневно (поддържаща фаза). По време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение (седмици 32-52), пациентите, които първоначално са били

рандомизирани на апремиласт, които достигат поне 75% намаление на техния PASI скор (PASI- 75) (ESTEEM 1) или 50% намаление на техния PASI скор (PASI-50) (ESTEEM 2), са рандомизирани повторно на седмица 32 или на плацебо, или на апремиласт 30 mg два пъти дневно. Пациентите, които са рандомизирани повторно на плацебо и които са загубили PASI-75 отговор (ESTEEM 1) или са загубили 50% от подобрението на PASI на седмица 32 в сравнение с изходното ниво (ESTEEM 2), са лекувани повторно с апремиласт 30 mg два пъти дневно. Пациентите, които не постигат определения PASI отговор до седмица 32, или които първоначално са рандомизирани на плацебо, остават на апремиласт до седмица 52. Употребата на слаби локални кортикостероиди върху лицето, аксилите и слабините, катранен шампоан и/или препарати със салицилова киселина за кожата на главата е разрешена по време на проучванията. Освен това на седмица 32 на пациентите, които не постигат PASI-75 отговор при ESTEEM 1 или PASI-50 отговор при ESTEEM 2, се позволява да използват локални терапии за псориазис и/или фототерапия в допълнение към лечението с апремиласт 30 mg два пъти дневно.

И при двете проучвания първичната крайна точка е дялът на пациентите, които постигат PASI- 75 на седмица 16. Главната вторична крайна точка е дялът на пациентите, които постигат sPGA скор чисти (0) или почти чисти (1) на седмица 16.

Средният изходен PASI скор е 19,07 (медиана 16,80), а дялът на пациентите с sPGA скор 3 (умерен) и 4 (тежък) в началото е съответно 70,0% и 29,8% със редно изходно BSA засягане 25,19% (медиана 21,0%). Приблизително 30% от всички пациенти са получавали предходна

фототерапия и 54% са получавали предходна конвенционална системна и/или терапия с биологични лекарствени продукти за лечение на псориазис (включително неуспехите от лечението), като 37% получават предходна конвенционална системна терапия и 30% получават предходна терапия с биологични лекарствени продукти. Приблизително една трета от пациентите не са получавали предходна фототерапия, конвенционална системна или терапия с биологични лекарствени продукти. Общо 18% от пациентите имат анамнеза за псориатичен артрит.

Дялът на пациентите, постигащи PASI-50, -75 и -90 отговори и sPGA скор чисти (0) или почти чисти (1), е представен в Таблица 4 по-долу. Лечението с апремиласт води до значително подобрение на умерен до тежък плакатен псориазис, доказано от дялът на пациентите с PASI- 75 отговор на седмица 16 в сравнение с плацебо. На седмица 16 също се демонстрира клинично подобрение, измерено чрез sPGA, PASI-50 и PASI-90 отговори. Освен това апремиласт показва лечебна полза при множество манифестации на псориазис включително пруритус, заболяване на ноктите, засягане на скалпа и показателите за качество на живот.

Таблица 4. Клиничен отговор на седмица 16 при проучвания ESTEEM 1 и ESTEEM 2 (FAS aLOCFб)

 

 

 

ESTEEM 1

 

 

 

ESTEEM 2

 

Плацебо 30 mg BID APR*

Плацебо 30 mg BID APR*

N

 

PASI75, n (%)

(5,3)

(33,1)

(5,8)

79 (28.8)

sPGAг чист или почти

(3,9)

(21,7)

(4,4)

56 (20.4)

чист, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

(58,7)

(19,7)

152 (55.5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

(9,8)

(1,5)

24 (8.8)

Процент промяна BSAд

-

6,9

- 47,8

- 6,1

-48.4

(%)

± 38,95

± 38,48

± 47,57

± 40.78

средна ± СО

 

 

 

 

 

 

 

Промяна във VAS за

-

7,3

- 31,5

-

12,2

- 33.5

пруритусе (mm), средна±

± 27,08

± 32,43

± 30,94

±35.46

СО

 

 

 

 

 

 

 

Промяна в DLQIж,

-

2,1

-

6,6

 

-2,8

-6.7

средна± СО

± 5,69

± 6,66

± 7,22

± 6.95

Промяна в SF-36 MCS з,

- 1,02

2,39

0,00

2.58

средна± СО

± 9,161

± 9,504

±10,498

± 10.129

* p< 0,0001 за апремиласт спрямо плацебо, освен за ESTEEM 2 PASI 90 и промяна в SF-36 MCS, за които съответно p=0,0042 и p=0,0078.

a FAS = Пълни данни за анализ (Full Analysis Set, FAS)

б LOCF = Пренасяне на последното наблюдение напред (Last Observation Carried Forward, LOCF)

в PASI = Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис г sPGA = Статична обща оценка на лекаря

д BSA = Площ на телесната повърхност

е VAS = Визуална аналогова скала; 0 = най-добър, 100 = най-лош (Visual Analog Scale, VAS)

ж DLQI = Дерматологичен индекс за качеството на живот; 0 = най-добър, 30 = най-лош

(Dermatology Life Quality Index, DLQI)

з SF-36 MCS = Кратък въпросник за здравето с 36-точки на проучване по отношение на изхода от лечението, Обобщение на компонента за психично здраве ((Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary, SF-36 MCS)

Клиничната полза от апремиласт е демонстрирана при множество подгрупи по изходни демографски показатели и изходни характеристики на клиничното заболяване (включително продължителност на псориатичното заболяване и пациенти с анамнеза за псориатичен артрит). Клиничната полза от апремиласт е демонстрирана също независимо от предходната употреба

на лекарства за псориазис и отговора към предходните лечения на псориазиса. Сходни честоти на отговор се наблюдават за всеки диапазон на теглото.

Отговорът към апремиласт е бърз, със значително по-големи подобрения на признаците и симптомите на псориазиса, включително PASI, кожния дискомфорт/болката и пруритуса в сравнение с плацебо до седмица 2. Изобщо, PASI отговори се постигат до седмица 16 и се поддържат до седмица 32.

При двете проучвания средният процент подобрение на PASI спрямо изходното ниво остава стабилен по време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение за пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 (Таблица 5).

Таблица 5. Продължителност на ефекта при пациентите, рандомизирани на APR 30 два пъти дневно на седмица 0 и рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32 до седмица 52

 

 

ESTEEM 1

ESTEEM 2

 

Времева

Пациенти, които са

Пациенти, които са

 

достигнали PASI-75 на

достигнали PASI-50 на

 

точка

 

седмица 32

седмица 32

 

 

 

 

Процент

Седмица 16

-77,7 ± 20,30

-69,7 ± 24,23

 

промяна в PASI

Седмица 32

-88 ± 8,30

-76,7 ± 13,42

 

спрямо

 

 

 

 

изходното ниво,

Седмица 52

-80,5 ± 12,60

-74,4 ± 18,91

 

средно (%) ±

 

 

 

 

 

СОa

 

 

 

 

Процент

Седмица 16

-8,3 ± 6,26

-7,8 ± 6,41

 

промяна в DLQI

Седмица 32

-8,9 ± 6,68

-7,7 ± 5,92

 

спрямо

 

 

 

 

изходното ниво,

Седмица 52

-7,8 ± 5,75

-7,5 ± 6,27

 

средно ± СОa

 

 

 

 

Дял на

Седмица 16

40/48 (83,3)

21/37 (56,8)

 

пациентите с

Седмица 32

39/48 (81,3)

27/37 (73,0)

 

псориазис на

 

 

 

 

скалпа PGA

Седмица 52

35/48 (72,9)

20/37 (54,1)

 

(ScPGA) 0 или 1,

 

 

 

 

 

n/N (%)b

 

 

 

 

a Включва пациентите, рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32 с изходна стойност и стойност след изходното ниво на оценяваната седмица от проучването.

bN се основава на броя на пациентите с умерен или по-тежък псориазис на скалпа на изходното ниво, които са били рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32. Пациентите с липсващи данни са считани за неотговорили.

При проучването ESTEEM 1 приблизително 61% от пациентите, рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32, имат PASI-75 отговор на седмица 52. От пациентите с поне PASI-75 отговор, които са били рандомизирани повторно на плацебо на седмица 32 по време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение, 11,7% са с PASI-75 отговор на седмица 52. Медианата на времето до загуба на PASI-75 отговор сред пациентите, рандомизирани повторно на плацебо, е 5,1 седмици.

При проучването ESTEEM 2 приблизително 80,3% от пациентите, рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32, имат PASI-50 отговор на седмица 52. От пациентите с поне PASI-50 отговор, които са рандомизирани повторно на плацебо на седмица 32, 24,2% са с PASI-50 отговор на седмица 52. Медианата на времето до загуба на 50% от тяхното подобрение на седмица 32 PASI е 12,4 седмици.

След рандомизираното оттегляне от терапията на седмица 32 приблизително 70% от пациентите в проучване ESTEEM 1 и 65,6% от пациентите в проучване ESTEEM 2 възстановяват PASI-75 (ESTEEM 1) или PASI-50 (ESTEEM 2) отговори след повторното започване на лечението с апремиласт. Поради дизайна на проучването продължителността на повторната терапия е различна и варира от 2,6 до 22,1 седмици.

При проучването ESTEEM 1 пациентите, рандомизирани на апремиласт в началото на проучването, които не са постигнали PASI-75 отговор на седмица 32, могат да използват едновременни локални терапии и/или фототерапия с UVB лъчи между седмици 32 до 52. От тези пациенти 12% постигат PASI-75 отговор на седмица 52 с апремиласт плюс лечение с локална и/или фототерапия.

При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 се наблюдават значими подобрения (намаления) на псориазиса на ноктите, измерени по процента промяна в Индекса за тежест на засягане на ноктите при псориазис (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) спрямо изходното ниво, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти, на седмица 16 (съответно p< 0,0001 и p=0,0052). Допълнителни подобрения на псориазиса на ноктите се наблюдават на седмица 32 при пациенти, лекувани продължително с апремиласт.

При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 се наблюдават значими подобрения на псориазиса на скалпа с поне средна тежест (≥3), измерени чрез дял на пациентите, постигащи Обща оценка на лекаря за псориазис на скалпа (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment, ScPGA) чист (0)

или минимален (1) на седмица 16, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (p< 0,0001 и за двете проучвания). Подобренията в повечето случаи се поддържат при пациентите, които са рандомизирани повторно на Otezla на седмица 32 до седмица 52 (Таблица 5).

При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 са доказани значими подобрения в качеството на живот, определени чрез Дерматологичен индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) и SF-36v2MCS, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (Таблица 4). Подобренията на DLQI се поддържат до седмица 52 при пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 (Таблица 5). Освен това, при проучването ESTEEM 1 се постига значително подобрение на

индекса по Въпросника за ограниченията при работа (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с плацебо.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Апремиласт се абсорбира добре с абсолютна перорална бионаличност приблизително 73% и с

пикови плазмени концентрации (Cmax) с медиана на времето за достигане (tmax) приблизително 2,5 часа. Фармакокинетиката на апремиласт е линейна с пропорционално на дозата повишение в системната експозиция в дозовия диапазон от 10 до 100 mg дневно. Кумулирането е минимално, когато апремиласт се прилага веднъж дневно и приблизително 53% при здравите индивиди и 68% при пациентите с псориазис, когато се прилага два пъти дневно. Едновременното приложение с храна не променя бионаличността и затова апремиласт може да се прилага със или без храна.

Разпределение Свързването на апремиласт с човешките плазмени протеини е приблизително 68%. Средният

привиден обем на разпределение (Vd) е 87 l, което показва екстраваскуларно разпределение.

Биотрансформация

Апремиласт се метаболизира в значителна степен както по CYP-медиирани, така и по не-CYP медиирани пътища, включващи окисление, хидролиза и конюгиране, което предполага, че е малко вероятно инхибирането само на един път на очистване да предизвика значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство. Окислителният метаболизъм на апремиласт се

медиира основно от CYP3A4 с минимално участие на CYP1A2 и CYP2A6. Апремиласт е основният компонент в кръвообращението след перорално приложение. Апремиласт се метаболизира в значителна степен като само 3% и 7% от приложеното изходно вещество се откриват съответно в урината и фецеса. Основният циркулиращ неактивен метаболит е глюкурониден конюгат на O-деметилирания апремиласт (M12). В съответствие с това, че апремиласт е субстрат за CYP3A4, експозицията на апремиласт се понижава, когато той се прилага заедно с рифампицин, който е силен индуктор на CYP3A4.

In vitro апремиласт не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром P450 ензимите. Затова е малко вероятно апремиласт, прилаган заедно със субстрати на CYP ензимите, да повлияе клирънса и експозицията на активните вещества, които се метаболизират чрез CYP ензимите.

In vitro апремиласт е субстрат и слаб инхибитор на P-гликопротеина (IC50>50µM), но не се очаква да възникнат клинично значими лекарствени взаимодействия, медиирани чрез P-gp.

In vitro апремиласт има слаб или изобщо няма инхибиторен ефект (IC50>10µM) върху транспортерите на органични аниони (OAT)1 и OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)2, транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP) 1B1 и OATP1B3 или протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и не е субстрат за тези транспортери. Следователно са малко вероятни клинично значими взаимодействия от типа лекарство- лекарство, когато апремиласт се прилага заедно с лекарства, които са субстрати или инхибитори на тези транспортери.

Елиминиране

Плазменият клирънс на апремиласт е средно около 10 l/час при здрави лица, с терминален елиминационен полуживот приблизително 9 часа. След перорално приложение на изотопно маркиран апремиласт около 58% и 39% от радиоактивността се открива съответно в урината и фецеса, като около 3% и 7% от радиоактивната доза се откриват под формата на апремиласт съответно в урината и фецеса.

Пациенти в старческа възраст Апремиласт е проучван при здрави млади хора и здрави хора в старческа възраст. Експозицията

при хора в старческа възраст (65 до 85-годишна възраст) е с около 13% по-висока по AUC и около 6% по-висока по Cmax за апремиласт отколкото при млади лица (18 до 55-годишна възраст). Има ограничени фармакокинетични данни при лица над 75-годишна възраст при клиничните проучвания. Не е необходимо адаптиране на дозата за пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане Няма значими разлики във ФК на апремиласт между пациенти с леко или умерено бъбречно

увреждане и съответстващите здрави лица (N=8 във всяка група). Резултатите потвърждават, че не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Трябва да се намали дозата на апремиласт до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR по-малко от 30 ml/мин/1,73 m2 или CLcr < 30 ml/мин). При

8 пациенти с тежко бъбречно увреждане, на които е била приложена единична доза от 30 mg апремиласт, AUC и Cmax на апремиласт са се повишили с приблизително съответно 89% и 42%.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на апремиласт и неговия главен метаболит M12 не се повлияват от умерено или тежко чернодробно увреждане. Не е необходимо адаптиране на дозата за пациенти с чернодробно увреждане.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност и токсичност при многократно прилагане. Няма доказателства за имунотоксичност, дразнене на кожата или фототоксичен потенциал.

Фертилитет и ранно ембрионално развитие При едно проучване по отношение на фертилитета при мъжки мишки, апремиласт, при

перорални дози от 1, 10, 25 и 50 mg/kg/ден, няма ефекти върху фертилитета. Нивото без наблюдавани нежелани ефекти (No observed adverse effect level, NOAEL) по отношение на фертилитета при мъжки животни е над 50 mg/kg/ден (3 пъти клиничната експозиция).

При едно комбинирано проучване по отношение на фертилитета при женски мишки и токсичност за ембрио-феталното развитие при перорални дози от 10, 20, 40 и 80 mg/kg/ден се наблюдават удължаване на естрогенните цикли и на времето до чифтосване при 20 mg/kg/ден и по-високи дози. Независимо от това всички мишки се чифтосват и честота на бременност не е засегната. Нивото без наблюдавани ефекти (NOEL), по отношение на женския фертилитет е 10 mg/kg/ден (1,0 път клиничната експозиция).

Ембрио-фетално развитие При едно комбинирано проучване по отношение на фертилитета при женски мишки и

токсичност за ембрио-феталното развитие при перорални дози от 10, 20, 40 и 80 mg/kg/ден абсолютното и/или относителното тегло на сърцата на животните майки е повишено при 20, 40 и 80 mg/kg/ден. Наблюдават се повишен брой на ранни резорбции и понижен брой на осифициралите тарзални кости при дози от 20, 40 и 80 mg/kg/ден. Наблюдават се понижено тегло на плода и забавена осификация на супраокципиталната кост на черепа при дози от 40 и 80 mg/kg/ден. NOEL за животните майки и за развитието при мишки е 10 mg/kg/ден (1,3 пъти клиничната експозиция).

При едно проучване за токсичност за ембрио-феталното развитие при маймуни с перорални дози от 20, 50, 200 и 1 000 mg/kg/ден, до свързано с дозата повишение на пренатални загуби (аборти) водят дозите от 50 mg/kg/ден и по-високи. Не са наблюдавани свързани с изследваното вещество ефекти при доза от 20 mg/kg/ден (1,4 пъти клиничната експозиция).

Пре- и постнатално развитие При едно пре- и постнатално проучване апремиласт се прилага перорално на бременни женски

мишки при дози от 10, 80 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден (ГД) 6 до Ден 20 от лактацията. Наблюдават се понижение на телесното тегло на майката и наддаването на тегло, и един смъртен случай, свързан със затруднено раждане, при доза 300 mg/kg/ден. Наблюдават се също физически признаци на токсичност при майката, свързани с раждането, при една мишка при всяка от дозите от 80 и 300 mg/kg/ден. Повишени пери- и постнатални смъртни случаи при малките и понижено тегло на малките през първата седмица от лактацията се наблюдават при ≥ 80 mg/kg/ден (≥ 4,0 пъти клиничната експозиция). Няма свързани с апремиласт ефекти върху продължителността на бременността, броя на бременните мишки в края на гестационния период, броя на мишките, които дават потомство, или каквито и да е ефекти върху развитието на малките след постнатален ден 7. Възможно е ефектите върху развитието при малките, наблюдавани през първата седмица от постнаталния период, да са свързани с апремиласт- свързана токсичност при малките (понижени тегло и жизнеспособност на малките) и/или липса на майчини грижи (по-висока честота на липса на мляко в стомаха на малките). Всички ефекти върху развитието се наблюдават през първата седмица от постнаталния период; не се наблюдават апремиласт-свързани ефекти по време на останалите периоди преди и след отбиването, включително параметри на полово съзряване, поведенчески параметри, параметри на чифтосване, фертилитет и маточни параметри. NOEL при мишките за токсичност при майката и поколението F1 е 10 mg/kg/ден (1,3 пъти клиничната AUC).

Проучвания за канцерогенност Проучванията за канцерогенност при мишки и плъхове не показват данни за канцерогенност, свързана с лечението с апремиласт.

Проучвания за генотоксичност

Апремиласт не е генотоксичен. Апремиласт не индуцира мутации при теста на Ames или хромозомни аберации в култура от човешки лимфоцити от периферна кръв при наличие или липса на метаболитно активиране. Апремиласт не е кластогенен при in vivo микронуклеарен тест при мишки при дози до 2000 mg/kg/ден.

Други проучвания Няма данни за имунотоксичност, дразнене на кожата или фототоксичен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 Талк

Червен железен оксид (E172)

Таблетките от 20 mg съдържат също и жълт железен оксид (E172).

Таблетките от 30 mg съдържат също жълт железен оксид (E172) и черен железен оксид (E172).

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

24 месеца.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Опаковката за започване на лечение съдържа 27 филмирани таблетки (4 x10 mg, 4x 20 mg, 19 x 30 mg).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Celgene Europe Ltd. 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge

UB11 1DB

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/981/001

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 януари 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Otezla 30 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 30 mg апремиласт (apremilast).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 171 mg лактоза (под формата на лактоза монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Бежови филмирани таблетки по 30 mg, осмоъгълни, със скосени ръбове и дължина 12 mm, гравирани с „APR” от едната страна и „30” от обратната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Псориатичен артрит

Otezla, самостоятелно или в комбинация с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства

(Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs), е показан за лечение на активен псориатичен артрит (PsA) при възрастни пациенти, които са имали неадекватен отговор или непоносимост към предходна терапия с DMARD (вж. точка 5.1).

Псориазис

Otezla е показан за лечение на умерен до тежък хроничен плакатен псориазис при възрастни пациенти, които не са отговорили, или които имат противопоказание за или непоносимост към друг вид системна терапия, включително циклоспорин, метотрексат или псорален и UVA лъчи

(PUVA).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Otezla трябва да се започне от специалисти с опит в диагностиката и лечението на псориазис или псориатичен артрит.

Дозировка

Препоръчителната доза апремиласт е 30 mg два пъти дневно, приемана перорално, сутрин и вечер, приблизително през 12 часа, без ограничения по отношение на храненето. Необходима е схема на начално титриране на дозата, както е показано по-долу в Таблица 1. След началното титриране не е необходимо повторно титриране.

Таблица 1: Схема на титриране на дозата

 

 

 

 

 

Ден 1

Ден 2

Ден 3

Ден 4

Ден 5

Ден 6 и след

 

 

 

 

 

 

 

 

 

това

Преди

Преди

След

Преди

След

Преди

След

Преди

След

Преди

След

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

обед

10 mg

10 mg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

20 mg

20 mg

30 mg

30 mg

30 mg

Ако пациентът пропусне доза, следващата доза трябва да се приеме колкото е възможно по- скоро. Ако наближава времето за следващата доза, пропуснатата доза не трябва да се приема и следващата доза трябва да се приеме по обичайното време.

По време на основните проучвания най-голямо подобрение е наблюдавано в рамките на първите 24 седмици от лечението. Ако пациентът не покаже никакви признаци на терапевтична полза след 24 седмици, лечението трябва да се преосмисли. Отговорът на пациента към лечението трябва да се оценява редовно. Липсва клиничен опит след 52-рата седмица (вж. точка 5.1).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата при тази популация пациенти (вж. точки 4.8 и 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Дозата апремиласт трябва да се редуцира до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малко от 30 ml на минута, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault). За началното титриране на дозата при тази група се препоръчва апремиласт да се титрира чрез използване само на плана „преди обед”, посочен в Таблица 1, и да се пропуснат дозите за приложение „след обед” (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на апремиласт при деца на възраст 0 до 17 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Otezla е предназначен за перорално приложение. Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели и могат да се приемат със или без храна.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациентите с редки наследствени нарушения като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Психични нарушения Апремиласт се свързва с повишен риск от психични нарушения, като безсъние и депресия.

Случаи на суицидна идеация и поведение, включително самоубийство, са наблюдавани при пациенти със или без анамнеза за депресия (вж. точка 4.8). Рисковете и ползите от започване или продължаване на лечение с апремиласт трябва да се оценяват внимателно, ако пациентите

съобщават за предходни или съществуващи психични симптоми или ако има намерение да се провежда съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, които има вероятност да причинят психични събития. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да уведомят предписващия лекар за всяка промяна в поведението или настроението и за всяка суицидна идеация. Ако пациентът е имал нови или влошаващи се психични симптоми, или бъдат установени суицидна идеация или суициден опит, препоръчително е лечението с апремиласт да бъде преустановено.

Тежко бъбречно увреждане

Дозата Otezla трябва да се понижи до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Пациенти с тегло под нормата Пациентите с тегло под нормата в началото на лечението трябва да проследяват редовно

теглото си. В случай на необяснима и клинично значима загуба на тегло, тези пациенти трябва да се прегледат от медицински специалист и трябва да се има предвид спиране на лечението.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на силен индуктор на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) като рифампицин води до понижение на системната експозиция на апремиласт, което може да доведе до загуба на ефикасност на апремиласт. Затова не се препоръчва употребата на силни индуктори на ензима CYP3A4 (напр. рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) с апремиласт. Едновременното приложение на апремиласт с многократни дози рифампицин води до намаляване на площта под кривата на концентрацията във времето (AUC)

ина максималната серумна концентрация (Cmax) за апремиласт съответно с приблизително 72%

и43%. Експозицията на апремиласт се понижава, когато той се прилага едновременно със силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин) и може да доведе до намален клиничен отговор.

При клиничните проучвания апремиласт се прилага едновременно с локална терапия (включително кортикостероиди, катранен шампоан и препарати със салицилова киселина за скалпа) и с фототерапия с UVB лъчи.

Няма клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство между кетоконазол и апремиласт. Апремиласт може да се прилага едновременно с мощен инхибитор на CYP3A4 като кетоконазол.

Няма фармакокинетично взаимодействие от типа лекарство-лекарство между апремиласт и метотрексат при пациенти с псориатичен артрит. Апремиласт може да се прилага едновременно с метотрексат.

Няма фармакокинетични взаимодействия от типа лекарство-лекарство между апремиласт и пероралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и норгестимат. Апремиласт може да се прилага едновременно с перорални контрацептиви.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Трябва да се изключи бременност преди започване на лечението. Жени с детероден потенциал

трябва да използват ефективен контрацептивен метод, за да се предпазят от бременност по време на лечението.

Бременност Има ограничени данни от употребата на апремиласт при бременни жени.

Апремиласт е противопоказан по време на бременност. Ефектите на апремиласт върху бременността включват загуба на плода при мишки и маймуни и понижено тегло на плода и забавена осификация при мишки, при дози над препоръчваната понастоящем най-висока доза при хора. Не се наблюдават такива ефекти, когато експозицията при животни е 1,3-пъти клиничната експозиция (вж. точка 5.3).

Кърмене Апремиласт се открива в млякото на мишки в период на лактация (вж. точка 5.3). Не е известно

дали апремиласт или неговите метаболити се екскретират в човешката кърма. Не може да се изключи риск за кърмачето и затова апремиласт не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет Няма данни за фертилитета при хора. При проучванията върху мишки не се наблюдават

никакви нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки животни при нива на експозиция 3 пъти клиничната експозиция и при женски животни при нива на експозиция един път над клиничната експозиция. За предклиничните данни за фертилитет вижте точка 5.3.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Апремиласт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при клиничните проучвания фаза III са стомашно- чревни (СЧ) нарушения, включително диария (15,7%) и гадене (13,9%). Тези СЧ нежелани реакции са в по-голямата си част леки до умерени, като 0,3% от случаите на диария и 0,3% от случаите на гадене се съобщават като тежки. Тези нежелани реакции в повечето случаи се проявяват в рамките на първите 2 седмици от лечението и обикновено отшумяват в рамките на 4 седмици. Останалите най-често съобщавани нежелани реакции включват инфекции на горните дихателни пътища (8,4%), главоболие (7,9%) и тензионно главоболие (7,2%). Като цяло повечето нежелани реакции се приемат за леки до умерено тежки.

Най-честите нежелани реакции, водещи до спиране на лечението през първите 16 седмици от лечението, са диария (1,7%) и гадене (1,5%). Общата честота на сериозни нежелани реакции е ниска и не показва засягане на конкретна система или орган.

Реакции на свръхчувствителност не се наблюдават често при клиничните проучвания с апремиласт (вж. точка 4.3).

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани с апремиласт, са изброени по-долу

по системо-органни класове (СОК) и честоти за всички нежелани реакции. В рамките на всеки СОК и групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нежеланите лекарствени реакции се определят въз основа на данните от програмата за клинично разработване на апремиласт. Честотите на нежеланите лекарствени реакции са съобщаваните в рамената на апремиласт на четирите проучвания фаза III при PsA (n = 1945) или на двете проучвания фаза III при PSOR (n=1184) (в Таблица 2 е представена най-високата честота от двете групи сборни данни).

Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000

до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000).

Таблица 2. Обобщение на нежеланите реакции при псориатичен артрит (PsA) и/или псориазис (PSOR)

Системо-органен

Честота

Нежелана реакция

клас

 

 

 

 

 

Инфекции и

Чести

Бронхит

 

Инфекция на горните дихателни пътища

инфестации

 

 

Назофарингит*

Нарушения на

Нечести

Свръхчувствителност

имунната система

 

 

Нарушения на

 

 

метаболизма и

Чести

Понижен апетит*

храненето

 

 

 

Чести

Безсъние

Психични нарушения

Депресия

 

Нечести

Суицидна идеация и поведение#

Нарушения на

 

Мигрена*

Чести

Тензионно главоболие*

нервната система

 

Главоболие*

 

 

Респираторни,

 

 

гръдни и

Чести

Кашлица

медиастинални

 

 

нарушения

 

 

 

Много чести

Диария*

 

Гадене*

 

 

 

 

Повръщане*

Стомашно-чревни

 

Диспепсия

нарушения

Чести

Ускорена перисталтика на червата

 

 

Болки в горната част на корема*

 

 

Гастроезофагеална рефлуксна болест

 

Нечести

Стомашно-чревен кръвоизлив

Нарушения на

 

 

кожата и подкожната

Нечести

Обрив

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

мускулно-скелетната

 

 

система и

Чести

Болки в гърба*

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Общи нарушения и

 

 

ефекти на мястото на

Чести

Умора

приложение

 

 

Изследвания

Нечести

Загуба на тегло

*Поне една от тези нежелани реакции се съобщава като сериозна

Описание на избрани нежелани реакции

# В клинични проучвания и постмаркетингови условия, има съобщения за нечести случаи на суицидна идеация и поведение, а в постмаркетинговия период се съобщава за извършено самоубийство. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да уведомяват предписващия лекар за всяка проява на суицидна идеация (вж. също точка 4.4).

Загуба на телесно тегло

Теглото на пациентите се определя рутинно при клиничните проучвания. Средната наблюдавана загуба на тегло при пациентите, лекувани до 52 седмици с апремиласт, е 1,99 kg. Общо 14,3% от пациентите, получаващи апремиласт, са имали загуба на тегло между 5-10%, докато 5,7% от пациентите, получаващи апремиласт, са имали наблюдавана загуба на тегло над 10%. Нито един от тези пациенти не е имал изявени клинични последствия в резултат на загубата на тегло. Общо 0,1% от пациентите, лекувани с апремиласт, прекратяват лечението поради нежелана реакция загуба на тегло.

Моля, вижте допълнителното предупреждение в точка 4.4 за пациенти, които са с тегло под нормата при започване на лечението.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Като цяло при клиничните проучвания не се наблюдават разлики в профила на безопасност при пациентите в старческа възраст ≥ 65 години и по-млади пациенти < 65 години.

Пациенти с чернодробно увреждане

Безопасността на апремиласт не е оценявана при пациенти с PsA или PSOR с чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

При клиничните проучвания с PsA или PSOR профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти с леко бъбречно увреждане, е сравним с този при пациенти с нормална бъбречна функция. При клиничните проучвания безопасността на апремиласт не е оценявана при пациенти с PsA или PSOR с умерено тежко или тежко бъбречно увреждане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Апремиласт е проучван при здрави лица с максимална дневна доза от 100 mg (прилагана като 50 mg два пъти дневно) за 4,5 дни без данни за дозолимитираща токсичност. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се проследява за каквито и да е признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение. В случай на предозиране се препоръчва симптоматично и поддържащо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA32

Механизъм на действие

Апремиласт е перорален нискомолекулен инхибитор на фосфодиестераза 4 (PDE4), който действа вътреклетъчно, за да модулира мрежа от провъзпалителни и противовъзпалителни медиатори. PDE4 е цикличен аденозин монофосфат (cAMP)-специфична фосфодиестераза (PDE) и доминантната PDE в клетките на възпалението. Инхибирането на PDE4 повишава

вътреклетъчните нива на cAMP, което от своя страна понижава възпалителния отговор, като модулира експресията на TNF-α, IL-23, IL-17 и други възпалителни цитокини. Цикличния AMP също модулира нивата на антивъзпалителни цитокини като IL-10. Тези про- и противовъзпалителни медиатори участват в псориатичния артрит и псориазиса.

Фармакодинамични ефекти В клиничните проучвания при пациенти с псориатичен артрит, апремиласт значимо модулира,

но не инхибира напълно нивата на плазмените протеини IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 и TNF-α. След 40 седмици лечение с апремиласт има понижение на нивата на плазмените протеини IL-17 и IL-23 и повишение на IL-10. В клиничните проучвания при пациенти с псориазис, апремиласт намалява дебелината на епидермиса на кожните лезии, възпалителната клетъчна инфилтрация и експресията на провъзпалителни гени, включително тези за индуцируема синтаза на азотен оксид (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 и IL-8.

Апремиласт, прилаган при дози до 50 mg два пъти дневно, не удължава QT интервала при здрави индивиди.

Опит от клиничните проучвания

Псориатичен артрит

Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени в 3 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) със сходен дизайн при възрастни пациенти с активен PsA (≥ 3 подути стави и

≥ 3 болезнени стави), независимо от предхождащото лечение с нискомолекулни или биологични DMARDs. Общо 1 493 пациенти са рандомизирани и лекувани или с плацебо, или с апремиласт 20 mg, или с апремиласт 30 mg, прилагани перорално два пъти дневно.

Пациентите при тези проучвания са били с диагноза PsA от поне 6 месеца. При проучването PALACE 3 се изисква поне една квалифицираща псориатична кожна лезия (поне 2 cm в диаметър). Апремиласт се използва като монотерапия (34,8%) или в комбинация с постоянни дози нискомолекулни DMARDs (65,2%). Пациентите получават апремиласт в комбинация с едно или повече от следните лекарства: метотрексат (MTX, ≤ 25 mg/седмица, 54,5%), сулфасалазин (SSZ, ≤ 2 g/ден, 9,0%) и лефлуномид (LEF; ≤ 20 mg/ден, 7,4%). Едновременното лечение с биологични DMARDs, включително TNF блокери, не е било позволено. Пациенти от всеки подтип на PsA са включени в 3 проучвания, включително симетричен полиартрит (62,0%), асиметричен олигоартрит (26,9%), артрит на дисталната интерфалангеална (DIP) става (6,2%), артритис мутиланс (2,7%) и предоминантен спондилит (2,1%). Включени са пациенти с предшестваща ентезопатия (63%) или предшестващ дактилит (42%). Общо 76,4% от пациентите са лекувани преди това само с нискомолекулни DMARDs и 22,4% от пациентите са лекувани преди това с биологични DMARDs, което включва 7,8%, които са имали терапевтичен неуспех с предхождащо биологично DMARD. Медианата на продължителността на PsA е била 5 години.

Въз основа на дизайна на проучването пациентите, при които броят на болезнени и подути стави не се е подобрил с поне 20%, са приети за неотговорили на седмица 16. Пациентите на плацебо, които не са отговорили, са рандомизирани по заслепен начин повторно в съотношение 1:1 на апремиласт или 20 mg два пъти дневно, или 30 mg два пъти дневно. На седмица 24 всички останали лекувани с плацебо пациенти са преминали на лечение с апремиласт или 20, или 30 mg два пъти дневно.

Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигащи отговор по критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) 20 на седмица 16.

Лечението с апремиласт води до значителни подобрения на признаците и симптомите на PsA, както е оценен по критериите за отговор ACR 20, в сравнение с плацебо на седмица 16. Дялът на пациентите с ACR 20/50/70 (отговори при проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 и сборните данни от проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) за апремиласт 30 mg

два пъти дневно на седмица 16 е показан в Таблица 3. ACR 20/50/70 отговорите се поддържат на седмица 24.

При пациентите, които са били рандомизирани първоначално на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно, честотата на ACR 20/50/70 отговори се поддържа до Седмица 52 за сборните проучвания PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 (Фигура 1).

Таблица 3. Дялът на пациентите с ACR отговори при проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 и сборните проучвания на седмица 16

 

PALACE 1

 

 

PALACE 2

PALACE 3

СБОРНИ

 

Плацебо

Апремиласт

Плацебо

Апремиласт

Плацебо

Апремиласт

Плацебо

Апремиласт

 

 

30 mg BID

 

 

 

30 mg BID

 

30 mg BID

 

30 mg BID

 

+/-

+/- DMARDs

 

+/-

 

+/- DMARDs

+/-

+/- DMARDs

+/-

+/-

 

DMARDs

 

DMARDs

 

DMARDs

 

DMARDs

DMARDs

Na

N=168

N=168

N=159

N=162

N=169

N=167

N=496

N=497

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица

19,0%

38,1%**

18,9%

32,1%*

18,3%

40,7%**

18,8%

37.0%**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица

6,0%

16,1%*

5,0%

10,5%

8,3%

15,0%

6,5%

13.9%**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

Седмица

1,2%

4,2%

0,6%

1,2%

2,4%

3,6%

1,4%

3.0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,01 за апремиласт спрямо плацебо.

 

 

 

 

 

 

 

**p ≤ 0,001 за апремиласт спрямо плацебо.

 

 

 

 

 

 

a N е броят на пациентите, рандомизирани и лекувани.

 

 

 

 

 

Фигура 1 Дялът на ACR 20/50/70 отговорили пациенти до седмица 52 при сборния

 

 

 

анализ на проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 (NRI*)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/- SE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отговори

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица от проучването

 

Крайна точка

 

 

 

 

 

 

 

 

n/m (%)

 

n/m (%)

 

 

n/m (%)

n/m (%)

 

Endpoint

 

 

 

 

 

ACR 20

 

184/497 (37,0)

196/497 (39,4)

222/497 (44,7)

209/497 (42,1)

 

ACR 50

 

69/497 (13,9)

93/497 (18,7)

102/497 (20,5)

90/497 (18,1)

 

ACR 70

 

15/497 (3,0)

33/497 (6,6)

44/497 (8,9)

38/497 (7,6)

 

 

 

 

Крайна точка

 

ACR 20

ACR 50

ACR 70

 

 

 

*NRI: Без изчисление на отговорили (None respoder imputation, NRI). Пациентите, които са

 

напуснали проучването рано преди времевата точка, и пациентите, които не са имали

 

достатъчно данни за дефинитивно определяне на статуса на отговора към времевата точка, са приети за неотговорили.

От 497 пациенти, които първоначално са рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно, 375 (75%) пациенти са все още на това лечение на седмица 52. При тези пациенти ACR 20/50/70 отговорите на седмица 52 са съответно 57%, 25% и 11%.

Отговорите, наблюдавани при лекуваната с апремиласт група, са сходни при пациентите, получаващи и неполучаващи съпътстващо лечение с DMARDs, включително MTX. Пациентите, лекувани преди това с DMARDs или биологични лекарствени продукти, които са получавали апремиласт, постигат по-голям ACR 20 отговор на седмица 16 от пациентите, получаващи плацебо.

Сходни ACR отговори се наблюдават при пациенти с различни подтипове PsA, включително DIP. Броят на пациентите с артритис мутиланс и предоминантни подтипове спондилит е бил твърде малък, за да позволи статистически значима оценка.

При PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 подобренията в Скалата за активност на заболяването (Disease Activity Scale, DAS) 28 C-реактивен протеин (CRP) и дялът на пациентите, достигащи модифицирани PsA критерии за отговор (PsARC), са по-големи при групата на апремиласт в сравнение с плацебо на седмица 16 (съответно номинална p-стойност p≤ 0,0004,

p-стойност ≤ 0,0017). Тези подобрения се поддържат на седмица 24. При пациентите, които остават на лечението с апремиласт, на което са били рандомизирани в началото на проучването, DAS28(CRP) скора и PsARC отговора се поддържат до седмица 52.

На седмици 16 и 24 се наблюдават подобрения в параметрите на периферната активност, характерни за псориатичен артрит (напр. брой подути стави, брой болезнени/чувствителни стави, дактилит и ентезит) и на кожните прояви на псориазиса, при лекуваните с апремиласт пациенти. При пациентите, които остават на лечението с апремиласт, на което са били рандомизирани в началото на проучването, тези подобрения се поддържат до седмица 52.

Физическа функция и свързано със здравето качество на живот Лекуваните с апремиласт пациенти показват статистически значимо подобрение на

физическата функция, оценено по промяната на индекса за инвалидност от Въпросника за оценка на здравето (disability index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на седмица 16 при PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 и при сборните проучвания. Подобрението на HAQ-DI скоровете се поддържа на седмица 24.

При пациентите, които първоначално са били рандомизирани на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно, промяната на HAQ-DI скора на седмица 52 спрямо изходното ниво е -0,333 в групата на апремиласт 30 mg два пъти дневно при сборен анализ на откритата фаза от проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3.

При проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 са демонстрирани значителни подобрения на свързаното със здравето качество на живот, определено като промените от изходното ниво в домейна за физическото функциониране (PF) на Кратък въпросник за здравето, версия 2 (Short Form Health Survey версия 2, SF-36v2) и в скоровете на Функционална оценка на лечението на хронично заболяване – умора (Functional Assesment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-fatigue) при пациентите, лекувани с апремиласт, в сравнение с плацебо на седмици 16 и 24. При пациентите, които остават на лечението с апремиласт, на което те са били рандомизирани първоначално при започване на проучването, подобрението на физическата функция и FACIT- fatigue се поддържат до седмица 52.

Псориазис

Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени при две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания ESTEEM 1 и

ESTEEM 2), които обхващат общо 1 257 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, които имат засягане на площ от телесната повърхност (body surface area, BSA) ≥ 10%, скор на Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, Статична обща оценка на лекаря (static Physician Global Assessment, sPGA) от ≥ 3 (умерен или тежък), и които са кандидати за фототерапия или системна терапия.

Тези проучвания имат сходен дизайн до седмица 32. И при двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на апремиласт 30 mg два пъти дневно или плацебо за 16 седмици (плацебо-контролирана фаза), а от седмици 16-32, всички пациенти получават апремиласт 30 mg два пъти дневно (поддържаща фаза). По време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение (седмици 32-52), пациентите, които първоначално са били рандомизирани на апремиласт, които достигат поне 75% намаление на техния PASI скор

(PASI-75) (ESTEEM 1) или 50% намаление на техния PASI скор (PASI-50) (ESTEEM 2), са рандомизирани повторно на седмица 32 или на плацебо, или на апремиласт 30 mg два пъти дневно. Пациентите, които са рандомизирани повторно на плацебо и които са загубили PASI-75 отговор (ESTEEM 1) или са загубили 50% от подобрението на PASI на седмица 32 в сравнение с изходното ниво (ESTEEM 2), са лекувани повторно с апремиласт 30 mg два пъти дневно. Пациентите, които не постигат определения PASI отговор до седмица 32, или които първоначално са рандомизирани на плацебо, остават на апремиласт до седмица 52. Употребата на слаби локални кортикостероиди върху лицето, аксилите и слабините, катранен шампоан и/или препарати със салицилова киселина за кожата на главата е разрешена по време на проучванията. Освен това на седмица 32 на пациентите, които не постигат PASI-75 отговор при ESTEEM 1 или PASI-50 отговор при ESTEEM 2, се позволява да използват локални терапии за псориазис и/или фототерапия в допълнение към лечението с апремиласт 30 mg два пъти дневно.

И при двете проучвания първичната крайна точка е дялът на пациентите, които постигат PASI-75 на седмица 16. Главната вторична крайна точка е дялът на пациентите, които постигат sPGA скор чисти (0) или почти чисти (1) на седмица 16.

Средният изходен PASI скор е 19,07 (медиана 16,80), а дялът на пациентите с sPGA скор 3 (умерен) и 4 (тежък) в началото е съответно 70,0% и 29,8% със редно изходно BSA засягане 25,19% (медиана 21,0%). Приблизително 30% от всички пациенти са получавали предходна фототерапия и 54% са получавали предходна конвенционална системна и/или терапия с биологични лекарствени продукти за лечение на псориазис (включително неуспехите от лечението), като 37% получават предходна конвенционална системна терапия и 30% получават предходна терапия с биологични лекарствени продукти. Приблизително една трета от пациентите не са получавали предходна фототерапия, конвенционална системна или терапия с биологични лекарствени продукти. Общо 18% от пациентите имат анамнеза за псориатичен артрит.

Дялът на пациентите, постигащи PASI-50, -75 и -90 отговори и sPGA скор чисти (0) или почти чисти (1), е представен в Таблица 4 по-долу. Лечението с апремиласт води до значително подобрение на умерен до тежък плакатен псориазис, доказано от дялът на пациентите с PASI-75 отговор на седмица 16 в сравнение с плацебо. На седмица 16 също се демонстрира клинично подобрение, измерено чрез sPGA, PASI-50 и PASI-90 отговори. Освен това апремиласт показва лечебна полза при множество манифестации на псориазис включително пруритус, заболяване на ноктите, засягане на скалпа и показателите за качество на живот.

Таблица 4. Клиничен отговор на седмица 16 при проучвания ESTEEM 1 и ESTEEM 2 (FAS aLOCFб)

 

 

 

ESTEEM 1

 

 

 

ESTEEM 2

 

Плацебо 30 mg BID APR*

Плацебо 30 mg BID APR*

N

 

PASI75, n (%)

(5,3)

(33,1)

(5,8)

79 (28.8)

sPGAг чист или почти

(3,9)

(21,7)

(4,4)

56 (20.4)

чист, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

(58,7)

(19,7)

152 (55.5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

(9,8)

(1,5)

24 (8.8)

Процент промяна BSAд

-

6,9

- 47,8

- 6,1

-48.4

(%)

± 38,95

± 38,48

± 47,57

± 40.78

средна ± СО

 

 

 

 

 

 

 

Промяна във VAS за

-

7,3

- 31,5

-

12,2

- 33.5

пруритусе (mm), средна±

± 27,08

± 32,43

± 30,94

±35.46

СО

 

 

 

 

 

 

 

Промяна в DLQIж,

-

2,1

-

6,6

 

-2,8

-6.7

средна± СО

± 5,69

± 6,66

± 7,22

± 6.95

Промяна в SF-36 MCS з,

- 1,02

2,39

0,00

2.58

средна± СО

± 9,161

± 9,504

±10,498

± 10.129

* p< 0,0001 за апремиласт спрямо плацебо, освен за ESTEEM 2 PASI 90 и промяна в SF-36 MCS, за които съответно p=0,0042 и p=0,0078.

a FAS = Пълни данни за анализ (Full Analysis Set, FAS)

б LOCF = Пренасяне на последното наблюдение напред (Last Observation Carried Forward, LOCF)

в PASI = Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис г sPGA = Статична обща оценка на лекаря

д BSA = Площ на телесната повърхност

е VAS = Визуална аналогова скала; 0 = най-добър, 100 = най-лош (Visual Analog Scale, VAS)

ж DLQI = Дерматологичен индекс за качеството на живот; 0 = най-добър, 30 = най-лош

(Dermatology Life Quality Indeex, DLQI)

з SF-36 MCS = Кратък въпросник за здравето с 36-точки на проучване по отношение на изхода от лечението, Обобщение на компонента за психично здраве ((Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary, SF-36 MCS)

Клиничната полза от апремиласт е демонстрирана при множество подгрупи по изходни демографски показатели и изходни характеристики на клиничното заболяване (включително продължителност на псориатичното заболяване и пациенти с анамнеза за псориатичен артрит). Клиничната полза от апремиласт е демонстрирана също независимо от предходната употреба на лекарства за псориазис и отговора към предходните лечения на псориазиса. Сходни честоти на отговор се наблюдават за всеки диапазон на теглото.

Отговорът към апремиласт е бърз, със значително по-големи подобрения на признаците и симптомите на псориазиса, включително PASI, кожния дискомфорт/болката и пруритуса в сравнение с плацебо до седмица 2. Изобщо, PASI отговори се постигат до седмица 16 и се поддържат до седмица 32.

При двете проучвания средният процент подобрение на PASI спрямо изходното ниво остава стабилен по време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение за пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 (Таблица 5).

Таблица 5. Продължителност на ефекта при пациентите, рандомизирани на APR 30 два пъти дневно на седмица 0 и рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32 до седмица 52

 

 

ESTEEM 1

ESTEEM 2

 

Времева

Пациенти, които са

Пациенти, които са

 

достигнали PASI-75 на

достигнали PASI-50 на

 

точка

 

седмица 32

седмица 32

 

 

 

 

Процент

Седмица 16

-77,7 ± 20,30

-69,7 ± 24,23

 

промяна в PASI

Седмица 32

-88 ± 8,30

-76,7 ± 13,42

 

спрямо

 

 

 

 

изходното ниво,

Седмица 52

-80,5 ± 12,60

-74,4 ± 18,91

 

средно (%) ±

 

 

 

 

 

СОa

 

 

 

 

Процент

Седмица 16

-8,3 ± 6,26

-7,8 ± 6,41

 

промяна в DLQI

Седмица 32

-8,9 ± 6,68

-7,7 ± 5,92

 

спрямо

 

 

 

 

изходното ниво,

Седмица 52

-7,8 ± 5,75

-7,5 ± 6,27

 

средно ± СОa

 

 

 

 

Дял на

Седмица 16

40/48 (83,3)

21/37 (56,8)

 

пациентите с

Седмица 32

39/48 (81,3)

27/37 (73,0)

 

псориазис на

 

 

 

 

скалпа PGA

Седмица 52

35/48 (72,9)

20/37 (54,1)

 

(ScPGA) 0 или 1,

 

 

 

 

 

n/N (%)b

 

 

 

 

a Включва пациентите, рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32 с изходна стойност и стойност след изходното ниво на оценяваната седмица от проучването.

bN се основава на броя на пациентите с умерен или по-тежък псориазис на скалпа на изходното ниво, които са били рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32. Пациентите с липсващи данни са считани за неотговорили.

При проучването ESTEEM 1 приблизително 61% от пациентите, рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32, имат PASI-75 отговор на седмица 52. От пациентите с поне PASI-75 отговор, които са били рандомизирани повторно на плацебо на седмица 32 по време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение, 11,7% са с PASI-75 отговор на седмица 52. Медианата на времето до загуба на PASI-75 отговор сред пациентите, рандомизирани повторно на плацебо, е 5,1 седмици.

При проучването ESTEEM 2 приблизително 80,3% от пациентите, рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32, имат PASI-50 отговор на седмица 52. От пациентите с поне PASI-50 отговор, които са рандомизирани повторно на плацебо на седмица 32, 24,2% са с PASI-50 отговор на седмица 52. Медианата на времето до загуба на 50% от тяхното подобрение на седмица 32 PASI е 12,4 седмици.

След рандомизираното оттегляне от терапията на седмица 32 приблизително 70% от пациентите в проучване ESTEEM 1 и 65,6% от пациентите в проучване ESTEEM 2 възстановяват PASI-75 (ESTEEM 1) или PASI-50 (ESTEEM 2) отговори след повторното започване на лечението с апремиласт. Поради дизайна на проучването продължителността на повторната терапия е различна и варира от 2,6 до 22,1 седмици.

При проучването ESTEEM 1 пациентите, рандомизирани на апремиласт в началото на проучването, които не са постигнали PASI-75 отговор на седмица 32, могат да използват едновременни локални терапии и/или фототерапия с UVB лъчи между седмици 32 до 52. От тези пациенти 12% постигат PASI-75 отговор на седмица 52 с апремиласт плюс лечение с локална и/или фототерапия.

При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 се наблюдават значими подобрения (намаления) на псориазиса на ноктите, измерени по процента промяна в Индекса за тежест на засягане на

ноктите при псориазис (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) спрямо изходното ниво, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти, на седмица 16 (съответно p< 0,0001 и p=0,0052). Допълнителни подобрения на псориазиса на ноктите се наблюдават на седмица 32 при пациенти, лекувани продължително с апремиласт.

При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 се наблюдават значими подобрения на псориазиса на скалпа с поне средна тежест (≥3), измерени чрез дял на пациентите, постигащи Обща оценка на лекаря за псориазис на скалпа (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment, ScPGA) чист (0)

или минимален (1) на седмица 16, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (p< 0,0001 и за двете проучвания). Подобренията в повечето случаи се поддържат при пациентите, които са рандомизирани повторно на Otezla на седмица 32 до седмица 52 (Таблица 5).

При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 са доказани значими подобрения в качеството на живот, определени чрез Дерматологичен индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) и SF-36v2MCS, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (Таблица 4). Подобренията на DLQI се поддържат до седмица 52 при пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 (Таблица 5). Освен това, при проучването ESTEEM 1 се постига значително подобрение на

индекса по Въпросника за ограниченията при работа (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с плацебо.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Апремиласт се абсорбира добре с абсолютна перорална бионаличност приблизително 73% и с

пикови плазмени концентрации (Cmax) с медиана на времето за достигане (tmax) приблизително 2,5 часа. Фармакокинетиката на апремиласт е линейна с пропорционално на дозата повишение в системната експозиция в дозовия диапазон от 10 до 100 mg дневно. Кумулирането е минимално, когато апремиласт се прилага веднъж дневно и приблизително 53% при здравите индивиди и 68% при пациентите с псориазис, когато се прилага два пъти дневно. Едновременното приложение с храна не променя бионаличността и затова апремиласт може да се прилага със или без храна.

Разпределение Свързването на апремиласт с човешките плазмени протеини е приблизително 68%. Средният

привиден обем на разпределение (Vd) е 87 l, което показва екстраваскуларно разпределение.

Биотрансформация

Апремиласт се метаболизира в значителна степен както по CYP-медиирани, така и по не-CYP медиирани пътища, включващи окисление, хидролиза и конюгиране, което предполага, че е малко вероятно инхибирането само на един път на очистване да предизвика значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство. Окислителният метаболизъм на апремиласт се медиира основно от CYP3A4 с минимално участие на CYP1A2 и CYP2A6. Апремиласт е основният компонент в кръвообращението след перорално приложение. Апремиласт се метаболизира в значителна степен като само 3% и 7% от приложеното изходно вещество се откриват съответно в урината и фецеса. Основният циркулиращ неактивен метаболит е глюкурониден конюгат на O-деметилирания апремиласт (M12). В съответствие с това, че апремиласт е субстрат за CYP3A4, експозицията на апремиласт се понижава, когато той се прилага заедно с рифампицин, който е силен индуктор на CYP3A4.

In vitro апремиласт не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром P450 ензимите. Затова е малко вероятно апремиласт, прилаган заедно със субстрати на CYP ензимите, да повлияе клирънса и експозицията на активните вещества, които се метаболизират чрез CYP ензимите.

In vitro апремиласт е субстрат и слаб инхибитор на P-гликопротеина (IC50>50µM), но не се очаква да възникнат клинично значими лекарствени взаимодействия, медиирани чрез P-gp.

In vitro апремиласт има слаб или изобщо няма инхибиторен ефект (IC50>10µM) върху транспортерите на органични аниони (OAT)1 и OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)2, транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP) 1B1 и OATP1B3 или протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и не е субстрат за тези транспортери. Следователно са малко вероятни клинично значими взаимодействия от типа лекарство- лекарство, когато апремиласт се прилага заедно с лекарства, които са субстрати или инхибитори на тези транспортери.

Елиминиране

Плазменият клирънс на апремиласт е средно около 10 l/час при здрави лица, с терминален елиминационен полуживот приблизително 9 часа. След перорално приложение на изотопно маркиран апремиласт около 58% и 39% от радиоактивността се открива съответно в урината и фецеса, като около 3% и 7% от радиоактивната доза се откриват под формата на апремиласт съответно в урината и фецеса.

Пациенти в старческа възраст Апремиласт е проучван при здрави млади хора и здрави хора в старческа възраст. Експозицията

при хора в старческа възраст (65 до 85-годишна възраст) е с около 13% по-висока по AUC и около 6% по-висока по Cmax за апремиласт отколкото при млади лица (18 до 55-годишна възраст). Има ограничени фармакокинетични данни при лица над 75-годишна възраст при клиничните проучвания. Не е необходимо адаптиране на дозата за пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане Няма значими разлики във ФК на апремиласт между пациенти с леко или умерено бъбречно

увреждане и съответстващите здрави лица (N=8 във всяка група). Резултатите потвърждават, че не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Трябва да се намали дозата на апремиласт до 30 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR по-малко от 30 ml/мин/1,73 m2 или CLcr < 30 ml/мин). При

8 пациенти с тежко бъбречно увреждане, на които е била приложена единична доза от 30 mg апремиласт, AUC и Cmax на апремиласт са се повишили с приблизително съответно 89% и 42%.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на апремиласт и неговия главен метаболит M12 не се повлияват от умерено или тежко чернодробно увреждане. Не е необходимо адаптиране на дозата за пациенти с чернодробно увреждане.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност и токсичност при многократно прилагане. Няма доказателства за имунотоксичност, дразнене на кожата или фототоксичен потенциал.

Фертилитет и ранно ембрионално развитие При едно проучване по отношение на фертилитета при мъжки мишки, апремиласт, при

перорални дози от 1, 10, 25 и 50 mg/kg/ден, няма ефекти върху фертилитета. Нивото без наблюдавани нежелани ефекти (No observed adverse effect level, NOAEL) по отношение на фертилитета при мъжки животни е над 50 mg/kg/ден (3 пъти клиничната експозиция).

При едно комбинирано проучване по отношение на фертилитета при женски мишки и токсичност за ембрио-феталното развитие при перорални дози от 10, 20, 40 и 80 mg/kg/ден се наблюдават удължаване на естрогенните цикли и на времето до чифтосване при 20 mg/kg/ден и по-високи дози. Независимо от това всички мишки се чифтосват и честота на бременност не е засегната. Нивото без наблюдавани ефекти (NOEL), по отношение на женския фертилитет е 10 mg/kg/ден (1,0 път клиничната експозиция).

Ембрио-фетално развитие При едно комбинирано проучване по отношение на фертилитета при женски мишки и

токсичност за ембрио-феталното развитие при перорални дози от 10, 20, 40 и 80 mg/kg/ден абсолютното и/или относителното тегло на сърцата на животните майки е повишено при 20, 40 и 80 mg/kg/ден. Наблюдават се повишен брой на ранни резорбции и понижен брой на осифициралите тарзални кости при дози от 20, 40 и 80 mg/kg/ден. Наблюдават се понижено тегло на плода и забавена осификация на супраокципиталната кост на черепа при дози от 40 и 80 mg/kg/ден. NOEL за животните майки и за развитието при мишки е 10 mg/kg/ден (1,3 пъти клиничната експозиция).

При едно проучване за токсичност за ембрио-феталното развитие при маймуни с перорални дози от 20, 50, 200 и 1 000 mg/kg/ден, до свързано с дозата повишение на пренатални загуби (аборти) водят дозите от 50 mg/kg/ден и по-високи. Не са наблюдавани свързани с изследваното вещество ефекти при доза от 20 mg/kg/ден (1,4 пъти клиничната експозиция).

Пре- и постнатално развитие При едно пре- и постнатално проучване апремиласт се прилага перорално на бременни женски

мишки при дози от 10, 80 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден (ГД) 6 до Ден 20 от лактацията. Наблюдават се понижение на телесното тегло на майката и наддаването на тегло, и един смъртен случай, свързан със затруднено раждане, при доза 300 mg/kg/ден. Наблюдават се също физически признаци на токсичност при майката, свързани с раждането, при една мишка при всяка от дозите от 80 и 300 mg/kg/ден. Повишени пери- и постнатални смъртни случаи при малките и понижено тегло на малките през първата седмица от лактацията се наблюдават при ≥ 80 mg/kg/ден (≥ 4,0 пъти клиничната експозиция). Няма свързани с апремиласт ефекти върху продължителността на бременността, броя на бременните мишки в края на гестационния период, броя на мишките, които дават потомство, или каквито и да е ефекти върху развитието на малките след постнатален ден 7. Възможно е ефектите върху развитието при малките, наблюдавани през първата седмица от постнаталния период, да са свързани с апремиласт- свързана токсичност при малките (понижени тегло и жизнеспособност на малките) и/или липса на майчини грижи (по-висока честота на липса на мляко в стомаха на малките). Всички ефекти върху развитието се наблюдават през първата седмица от постнаталния период; не се наблюдават апремиласт-свързани ефекти по време на останалите периоди преди и след отбиването, включително параметри на полово съзряване, поведенчески параметри, параметри на чифтосване, фертилитет и маточни параметри. NOEL при мишките за токсичност при майката и поколението F1 е 10 mg/kg/ден (1,3 пъти клиничната AUC).

Проучвания за канцерогенност Проучванията за канцерогенност при мишки и плъхове не показват данни за канцерогенност, свързана с лечението с апремиласт.

Проучвания за генотоксичност

Апремиласт не е генотоксичен. Апремиласт не индуцира мутации при теста на Ames или хромозомни аберации в култура от човешки лимфоцити от периферна кръв при наличие или липса на метаболитно активиране. Апремиласт не е кластогенен при in vivo микронуклеарен тест при мишки при дози до 2000 mg/kg/ден.

Други проучвания Няма данни за имунотоксичност, дразнене на кожата или фототоксичен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий

Магнезиев стеарат

Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 Талк

Червен железен оксид (E172)

Таблетките от 30 mg съдържат също жълт железен оксид (E172) и черен железен оксид (E172).

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

24 месеца.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери от PVC/алуминиево фолио, съдържащи 14 филмирани таблетки, в опаковки по 56 таблетки (30 mg) и по 168 таблетки (30 mg).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Celgene Europe Ltd. 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge

UB11 1DB

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/981/002

EU/1/14/981/003

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 януари 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта