Palonosetron Accord (palonosetron) – кратка характеристика на продукта - A04AA05

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Палоносетрон Accord 250 микрограма инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml разтвор съдържа 50 микрограма палоносетрон (palonosetron) (под формата на хидрохлорид).

Всеки флакон от 5 ml разтвор съдържа 250 микрограма палоносетрон (под формата на хидрохлорид).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор Бистър, безцветен разтвор

pH : между 3,0 и 3,9

Осмоларитет : 260-320 mOsm/l

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Палоносетрон Accord е показан при възрастни за:

•предотвратяване на силно гадене и повръщане, свързани със силно еметогенна антитуморна химиотерапия,

•предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с умерено еметогенна антитуморна химиотерапия.

Палоносетрон Accord е показан при педиатрични пациенти на възраст 1 месец и по-големи за:

•предотвратяване на остро гадене и повръщане, свързани със силно еметогенна антитуморна химиотерапия, и предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с умерено еметогенна антитуморна химиотерапия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Палоносетрон Accord трябва да се използва само преди прилагане на химиотерапия. Този лекарствен продукт трябва да се прилага от медицински специалист при подходящо медицинско наблюдение.

Дозировка

Възрастни

250 микрограма палоносетрон се прилага под формата на еднократна интравенозна болус инжекция около 30 минути преди започване на химиотерапията. Палоносетрон Accord трябва да се инжектира в продължение на поне 30 секунди.

Ефикасността на палоносетрон за предотвратяване на гадене и повръщане, индуцирани от силно еметогенна химиотерапия, може да се повиши чрез приложение на кортикостероид непосредствено

преди химиотерапията.

Популация в старческа възраст

Не е необходимо адаптиране на дозата при хора в старческа възраст.

Педиатрична популация

Деца и юноши (на възраст от 1 месец до 17 години):

20 микрограма/kg (максималната обща доза не трябва да надвишава 1500 микрограма) палоносетрон, приложен като еднократна 15-минутна интравенозна инфузия, започваща приблизително 30 минути преди началото на химиотерапията.

Безопасността и ефикасността на палоносетрон при деца на възраст под 1 месец не са установени. Липсват данни. Това са ограничени данни за употребата на палоносетрон за предотвратяване на гадене и повръщане при деца под 2-годишна възраст.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с увредена чернодробна функция.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция.

Няма данни за пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване, подложени на хемодиализа.

Начин на приложение За интравенозно приложение.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Тъй като палоносетрон може да увеличи времето за преминаване през червата, пациенти с анамнеза за запек или със симптоми на подостра чревна обструкция, трябва внимателно да се наблюдават след приложението. Съобщени са два случая на запек с обструкция от фекални маси, свързани с палоносетрон 750 микрограма, при които се е наложила хоспитализация.

При всички изследвани дози палоносетрон не е довел до клинично значимо удължаване на QTc интервала. Проведено е конкретно цялостно проучване на QT/QTc при здрави доброволци за дефинитивни данни, показващи ефекта на палносетрон върху QT/QTc (вж. точка 5.1).

Въпреки това, както и при другите 5-HT3 антагонисти, трябва да се внимава при употребата на палоносетрон при пациенти, които имат или биха могли да развият удължаване на QT интервала. Тези условия включват пациенти с лична или семейна анамнеза за удължаване на QT интервала, електролитни отклонения, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии, нарушения на проводимостта и при пациенти, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, които водят до удължаване на QT интервала или електролитни отклонения. Хипокалиемията и хипомагнеземията трябва да се коригират преди приложение на 5-HT3- антагонист.

Има съобщения за серотонинов синдром при употребата на 5-HT3 антагонисти или самостоятелно, или в комбинация с други серотонинергични лекарства (вкл. инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) и инхибитори на обратното захващане на серотонин/норадреналин (SNRI).

Препоръчва се подходящо наблюдение на пациентите за симптоми, подобни на серотонинов синдром.

Палоносетрон Accord не трябва да се използва за превенция или лечение на гадене и повръщане в дните след химиотерапията, ако не се асоциира с друго приложение на химиотерапия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Палоносетрон се метаболизира основно от CYP2D6 с минимално участие на изоензимите CYP3A4 и CYP1A2. Резултатите от in vitro проучвания показват, че палоносетрон не инхибира и не индуцира цитохром Р450 изоензимите в клинично значими концентрации.

Химиотерапевтични средства В предклинични проучвания палоносетрон не инхибира антитуморната активност на 5 проучени

химиотерапевтични средства (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, доксорубицин и митомицин

C).

Метоклопрамид В клинично проучване не е показано значимо фармакокинетично взаимодействие между единична

интравенозна доза палоносетрон и стационарната концентрация на перорално приет метоклопрамид, който е инхибитор на CYP2D6.

Индуктори и инхибитори на CYP2D6

Популационен фармакокинетичен анализ показва, че няма значим ефект върху клирънса на палоносетрон при едновременна употреба с CYP2D6 индуктори (дексаметазон и рифампицин) и инхибитори (включително амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, халоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин).

Кортикостероиди Палоносетрон е прилаган безопасно с кортикостероиди.

Серотонинергични лекарства (напр. SSRI и SNRI)

Има съобщения за серотонинов синдром след едновременната употреба на 5-HT3 антагонисти и други серотонинергични лекарства (вкл. SSRI и SNRI).

Други лекарствени продукти Палоносетрон е прилаган безопасно с аналгетици, антиеметици/средства против гадене,

антиспазмолитици и антихолинергични лекарствени продукти.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

За палоносетрон няма клинични данни за случаи на експозиция по време на бременност. Експерименталните проучвания при животни не показват преки или непреки вредни ефекти върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие. По отношение на преминаването през плацентата са налични ограничени данни от проучвания при животни (вж. точка 5.3).

Няма наличен опит с палоносетрон по време на бременността при човека. Следователно палоносетрон не трябва да се използва при бременни жени, освен ако лекуващият лекар не реши, че е наложително.

Кърмене Тъй като няма данни за екскретирането на палоносетрон в кърмата, кърменето трябва да се

преустанови по време на терапията.

Фертилитет Няма данни относно ефекта на палоносетрон върху фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

Тъй като палоносетрон може да индуцира замаяност, сънливост или умора, пациентите трябва да внимават при шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Вклинични проучвания при възрастни при доза от 250 микрограма (общо 633 пациента) най- честите нежелани лекарствени реакции, поне евентуално свързани с палоносетрон, са главоболие (9 %) и запек (5 %).

Вклиничните проучвания са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции (НЛР), евентуално или вероятно свързани спалоносетрон. Те са класифицирани като чести (≥ 1/100 до

<1/10) или нечести (≥ 1/1000 до < 1/100). От постмаркетинговия опит се съобщава за много редки (< 1/10 000) нежелани лекарствени реакции.

Във всяка група по честота нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу в низходящ ред според тяхната сериозност.

Педиатрична популация

В педиатрични клинични изпитвания за предотвратяване на гадене и повръщане, индуцирани от умерено или силно еметогенна химиотерапия, 402 пациенти получават единична доза палоносетрон (3, 10 или 20 µg/kg). Следните чести или нечести нежелани реакции се съобщават за палоносетрон, като никоя не се съобщава с честота >1%.

Нежеланите реакции са оценени при педиатрични пациенти, получавали палоносетрон за максимум 4 цикъла химиотерапия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за случаи на предозиране.

В клиничните проучвания при възрастни са използвани дози до 6 mg. Групата на най-висока доза показва подобна честота на нежелани лекарствени реакции спрямо групите на по-ниски дози, без да се наблюдава зависимост между дозата и проявата на НЛР. В малко вероятните случаи на предозиране с палоносетрон е необходимо да се приложи поддържащо лечение. Не са провеждани проучвания при диализа, но поради големия обем на разпределение, диализата не се очаква да бъде

ефективно лечение при предозиране с палоносетрон.

Педиатрична популация

При педиатричните клинични проучвания не се съобщават случаи на предозиране.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиеметици и средства против гадене, серотонин (5 HT3) антагонисти. АТС код: A04AA05

Палоносетрон е селективен с висок афинитет рецепторен антагонист на 5HT3 рецепторa.

В две рандомизирани двойно-слепи проучвания при общо 1 132 пациента, подложени на умерено еметогенна химиотерапия, включваща цисплатин ≤ 50 mg/m2, карбоплатин,

циклофосфамид ≤ 1 500 mg/m2 и доксорубицин > 25 mg/m2, палоносетрон 250 микрограма и

750 микрограма е сравняван с ондансетрон 32 mg (4 часа полуживот) или доласетрон 100 mg (7,3 часа полуживот), приложени интравенозно в Ден 1, без дексаметазон.

В едно рандомизирано двойно-сляпо проучване при общо 667 пациента, подложени на силно еметогенна химиотерапия, включваща цисплатин ≥ 60 mg/m2, циклофосфамид ≥ 1 500 mg/m2 и дакарбазин, палоносетрон 250 микрограма и 750 микрограма е сравняван с ондансетрон 32 mg, приложен интравенозно в Ден 1. Дексаметазон е приложен профилактично преди химиотерапия при 67 % от пациентите.

Основните проучвания нямат за цел да се оцени ефикасността на палоносетрон върху забавяне на пристъпите на повръщане и гадене. Антиеметичното действие е наблюдавано в продължение на 0- 24 часа, 24-120 часа и 0-120 часа. Резултатите от проучванията при умерено еметогенна химиотерапия и тези при силно еметогенна химиотерапия са обобщени в дадените по-долу таблици.

Палоносетрон е не по-малко активен от сравняваните продукти в острата фаза на емезис, както при умерено, така и при силно еметогенни условия.

Въпреки че сравнителната ефикасност на палоносетрон при множествени цикли не е установена в контролирани клинични проучвания, 875 пациенти, включени в три проучвания във фаза 3, са продължили в едно отворено проучване върху безопасността, като са лекувани с палоносетрон 750 микрограма до максимум 9 допълнителни цикъла химиотерапия. Общата безопасност се поддържа по време на всички цикли.

Таблица 1: Процент пациентиа, отговорили на лечението, представени според групата на лечение и фазата на проучването „Умерено еметогенна химиотерапия” в сравнение с ондансетрон

а"Intent-to-treat" група

бПроучването цели да покаже не по-малка ефикасност("non-inferiority"). По-ниска граница, надвишаваща -15 %, показва не по-малка ефикасност на палоносетрон и сравнявания с него продукт.

вChi-square тест. Ниво на значимост α = 0,05.

Таблица 2: Процент пациентиа, отговорили на лечението, представени според групата на лечение и фазата на проучването „Умерено еметогенна химиотерапия” в сравнение с доласетрон

а"Intent-to-treat" група

бПроучването цели да покаже не по-малка ефикасност. По-ниска граница, надвишаваща -15 %, показва не

по-малка ефикасност на палоносетрон и сравнявания с него продукт.

вChi-square тест. Ниво на значимост α = 0,05.

Таблица 3: Процент пациентиа, отговорили на лечението, представени според групата на лечение и фазата на проучването „Силно еметогенна химиотерапия” в сравнение с ондансетрон

а"Intent-to-treat" група

бПроучването цели да покаже не по-малка ефикасност. По-ниска граница, надвишаваща -15 %, показва не

по-малка ефикасност на палоносетрон и сравнявания с него продукт.

вChi-square тест. Ниво на значимост α = 0,05.

Ефектът на палоносетрон върху кръвното налягане, сърдечната честота и параметрите на ЕКГ, включително и QTc, са сравними с ондансетрон и доласетрон при клинични проучвания на индуцирани от химиотерапевтична схема гадене и повръщане (CINV). При неклинични проучвания палоносетрон притежава способността да блокира йонните канали, участващи във вентрикуларната де- и реполяризация, и да увеличи продължителността на акционния потенциал.

Ефектът на палоносетрон върху QTc интервала е оценен в двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно, плацебо и позитивно (моксифлоксацин) контролирано проучване при възрастни мъже и жени. Целта е да се оценят ЕКГ ефектите наинтравенозно приложен палоносетрон в единични дози от по 0,25, 0,75 или 2,25 mg при 221 здрави лица. Проучването не показва никакъв ефект върху продължителността на QT/QTc интервала, както и върху всякакъв друг ЕКГ интервал при дози до 2,25 mg. Не са показани никакви клинично значими промени на сърдечната честота, атриовентрикуларната (AV) проводимост и сърдечната реполяризация.

Педиатрична популация

Превенция на гадене и повръщане, индуцирани от химиотерапия (CINV):

Безопасността и ефикасността на палоносетрон, приложен интравенозно в единични дози от 3 µg/kg и 10 µg/kg са изследвани в първото клинично проучване при 72 пациенти в следните

възрастови групи: >28 дни до 23 месеца (12 пациенти), 2 до 11 години (31 пациенти) и 12- до 17- годишна възраст (29 пациенти), получаващи силно или умерено еметогенна химиотерапия. И при двете дозови нива не са възникнали съображения за безопасност. Първичната променлива за ефикасност е процентът пациенти с пълен отговор (CR, дефиниран като липса на еметичен епизод и без животоспасяващо лечение) през първите 24 часа след началото на прилагане на химиотерапията. Ефикасността след палоносетрон 10 µg/kg в сравнение с палоносетрон 3 µg/kg е респективно 54,1% и 37,1%.

Ефикасността на палоносетрон за предотвратяване на индуцираните от химиотерапия гадене и повръщане при болни от рак педиатрични пациенти е показана във второ основно проучване за не по-малка ефикасност, сравняващо еднократна интравенозна инфузия на палоносетрон спрямо интравенозна схема с ондансетрон. Общо 493 педиатрични пациенти на възраст 64 дни до 16,9 години, получаващи умерено (69,2%) до силно еметогенна химиотерапия (30,8%), са лекувани с палоносетрон 10 µg/kg (максимум 0,75 mg), палоносетрон 20 µg/kg (максимум 1,5 mg) или ондансетрон (3 x 0,15 mg/kg, максимална обща доза 32 mg) 30 минути преди началото на еметогенната химиотерапия по време на Цикъл 1. При повечето пациенти е била прилагана химиотерапия (78,5%) във всички групи за лечение. Приложените еметогенни химиотерапии включват доксорубицин, циклофосфамид (< 1500 mg/m2), ифосфамид, цисплатин, дактиномицин, карбоплатин и даунорубицин. Адювантни кортикостероиди, включващи дексаметазон, са приложени с химиотерапията при 55% от пациентите. Първичната крайна точка за ефикасност е пълен отговор в акутната фаза от първия цикъл химиотерапия, дефиниран като липса на повръщане, липса на гадене и без животоспасяващо лечение през първите 24 часа след започване на химиотерапията. Ефикасността се основава на доказване на не по-малка ефикасност на палоносетрон, приложен интравенозно, в сравнение с ондансетрон, приложен интравенозно. Критериите за не по-малка ефикасност са изпълнени, ако по-ниската граница на 97,5% доверителния интервал за разликата между честотата на пълно повлияване от интравенозните дози палоносетрон минус интравенозно приложения ондансетрон е по-голяма от -15%. В групите на палоносетрон 10 µg/kg, 20 µg/kg и ондансетрон процентът на пациентите с CR0-24h е 54,2%, 59,4% и 58,6%. Тъй като 97,5% доверителния интервал (коригиран по страти Mantel-Haenszel тест) на разликата в CR0-24h между палоносетрон 20 µg/kg и ондансетрон е [-11,7%, 12,4%], дозата от 20 µg/kg палоносетрон показва не по-малка ефикасност спрямо ондансетрон.

Въпреки че това проучване показва, че педиатричните пациенти се нуждаят от по-висока доза палоносетрон от възрастните за предотвратяване на индуцирани от химиотерапия гадене и повръщане, профилът на безопасност съответства на установения профил при възрастните (вж. точка 4.8). Фармакокинетична информация е предоставена в точка 5.2.

Превенция на постоперативно гадене и повръщане (PONV):

Проведени са две педиатрични изпитвания. Безопасността и ефикасността на палоносетрон, приложен интравенозно в единични дози от 1 µg/kg и 3 µg/kg, са сравнени в първото клинично проучване при 150 пациенти в следните възрастови групи: >28 дни до 23 месеца (7 пациенти), 2 до 11 години (96 пациенти) и 12- до 16-годишна възраст (47 пациенти), претърпели планова хирургична интервенция. В никоя от групите за лечение не са възникнали съображения за безопасност. Процентът пациенти без повръщане в периода 0-72 часа след операцията е подобен след палоносетрон 1 µg/kg или 3 µg/kg (88% спр. 84%).

Второто педиатрично изпитване е многоцентрово, двойносляпо, двойнозаслепено, рандомизирано проучване с паралелни групи, с активна контрола, с единична доза, за доказване на не по-малка ефикасност, сравняващо интравенозен палоносетрон (1 µg/kg, макс. 0,075 mg) и интравенозен ондансетрон. Участват общо 670 педиатрични хирургични пациенти на възраст от 30 дни до 16,9 години. Първичната крайна точка за ефикасност, пълен отговор (CR: липса на повръщане, липса на

гадене и без антиеметично животоспасяващо лечение) през първите 24 часа след операцията, се постига при 78,2% от пациентите в групата на палоносетрон и 82,7% в групата на ондансетрон. Като се има предвид предварително определената граница за не по-малка ефикасност -10%, коригираният по страти Mantel-Haenszel статистически доверителен интервал за не по малка ефикасност за разликата в първичната крайна точка, пълен отговор (CR) е [-10,5, 1,7%], следователно не се доказва не по-малка ефикасност. Не са възникнали нови проблеми с безопасността и при двете групи за лечение.

Моля, вижте точка 4.2 за информация за педиатрична употреба.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След интравенозното приложение първоначално се наблюдава понижение на плазмените

концентрации, последвано от бавно елиминиране от организма, при среден терминален елиминационен полуживот от порядъка на 40 часа. Средните максимални плазмени концентрации (Сmax) и площта под кривата на съотношението концентрация/време (AUC0-∞) обикновено са пропорционални на дозата, при дози вариращи от 0,3-90 µg/kg при здрави индивиди и болни от рак пациенти.

След интравенозно приложение на палоносетрон 0,25 mg веднъж през ден за 3 дози при 11 пациенти с тестикуларен рак средното (± SD) увеличение на плазмената концентрация от ден 1 до ден 5 е 42 ± 34 %. След интравенозно приложение на палоносетрон 0,25 mg веднъж дневно за 3 дни при 12 здрави лица, средното (± SD) увеличение на плазмената концентрация на палоносетрон от ден 1 до ден 3 е 110 ± 45 %.

Фармакокинетичните симулации показват, че цялостната експозиция (AUC0-∞) на 0,25 mg интравенозно приложен палоносетрон веднъж дневно за 3 последователни дни е подобна на единична интравенозна доза от 0,75 mg, въпреки че Cmax на единичната доза от 0,75 mg е по-висока.

Разпределение В препоръчваната доза палоносетрон се разпределя широко в организма с обем на разпределение

приблизително от 6,9 до 7,9 l/kg. Около 62 % от палоносетрон се свързва с плазмените протеини.

Биотрансформация Палоносетрон се елиминира по два начина, около 40 % чрез бъбреците и около 50 % се

метаболизира до два основни метаболита, които имат по-малко от 1 % от активността на палоносетрон като 5HT3 рецепторен антагонист. Проучванията in vitro на метаболизма показват, че изоензимите CYP2D6 и в по-малка степен, CYP3А4 и CYP1А2, участват в метаболизма на палоносетрон. Клиничните фармакокинетични параметри, обаче, не се различават значително между слабите и силни метаболизатори на субстрати на CYP2D6. Палоносетрон не инхибира и не индуцира цитохром P450 изоензимите в клинично значими концентрации.

Елиминиране

След единична интравeнозна доза от 10 микрограма/kg [14C]-палоносетрон, приблизително 80 % от дозата се отделя в рамките на 144 часа в урината, като съдържанието на палоносетрон е около 40 % от приетата доза, под формата на непроменено активно вещество. След еднократна интравенозна болус инжекция при здрави индивиди тоталният телесен клирънс на палоносетрон е 173 +

73 ml/min, а бъбречният клирънс е 53+ 29 ml/min. Ниският тотален телесен клирънс и големият обем на разпределение водят до терминален елиминационен полуживот от плазмата приблизително 40 часа. При 10 % от пациентите средният терминален елиминационен полуживот е над 100 часа.

Фармакокинетични свойства при отделни популации

Старческа възраст

Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на палоносетрон. Не е необходимо адаптиране на дозата при хора в старческа възраст.

Пол

Полът не оказва влияние върху фармакокинетиката на палоносетрон. Не е необходимо адаптиране на дозата в зависимост от пола на пациента.

Педиатрична популация

Фармакокинетични данни за единична доза интравенозно приложен палоносетрон са получени от подгрупа болни от рак педиатрични пациенти (n=280), които са получили 10 µg/kg или 20 µg/kg. Когато дозата е увеличена от 10 µg/kg на 20 µg/kg, се наблюдава пропорционално на дозата увеличение на средната AUC. След единична интравенозна инфузия на палоносетрон 20 µg/kg пиковите плазмени концентрации (CT), съобщени в края на 15-минутната инфузия, са силно вариабилни във всички възрастови групи и обикновено са по-ниски при пациенти < 6 години, отколкото при по-големи педиатрични пациенти. Медианата на полуживот е 29,5 часа във всички възрастови групи и варира от около 20 до 30 часа между възрастовите групи след приложение на

20 µg/kg.

Тоталният телесен клирънс (l/h/kg) при пациентите на възраст от 12 до 17 години е подобен на този при здравите възрастни. Няма привидни различия в обема на разпределение, изразен в l/kg.

Таблица 4. Фармакокинетични параметри при болни от рак педиатрични пациенти след интравенозна инфузия на палоносетрон с доза 20 µg /kg в продължение на 15 min и при болни от рак възрастни, получаващи дози от 3 и 10 µg/kg палоносетрон посредством интравенозна болус инжекция.

a ФК параметри, изразени като средно геометрично (CV) освен за T½, което представлява медиана.

б ФК параметри, изразени като средно аритметично (SD)

вКлирънсът и обемът на разпределение при педиатричните пациенти са изчислени и коригирани спрямо теглото както от групата на доза 10 µg /kg, така и на 20 µg /kg комбинирано. При възрастни

взаглавието на колоната са указани различните дозови нива.

г Vss се съобщава за педиатрични болни от рак пациенти, докато Vz се съобщава за болни от рак възрастни .

Бъбречно увреждане

Лекото до умерено бъбречно увреждане не оказва значимо влияние върху фармакокинетичните параметри на палоносетрон. Тежката бъбречна недостатъчност намалява бъбречния клирънс, но въпреки това тоталният телесен клирънс при такива пациенти е подобен на този при здрави индивиди. Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност. Няма налични фармакокинетични данни за пациенти на хемодиализа.

Чернодробно увреждане

Чернодробното увреждане не оказва значимо влияние върху тоталният телесен клирънс на палоносетрон при сравнение със здрави индивиди. Въпреки че терминалният елиминационен полуживот и средната системна експозиция на палоносетрон се увеличават при пациенти с тежко чернодробно увреждане, това не изисква намаляване на дозата.

5.3Предклинични данни за безопасност

При неклиничните проучвания само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи от максималната експозиция при хора, се наблюдават ефекти, които показват малкo значение за клиничната употреба.

Неклинични проучвания показват, че палоносетрон само в много високи концентрации може да блокира йонните канали, участващи във вентрикуларната де- и реполяризация, и да увеличи продължителността на акционния потенциал.

Експерименталните проучвания при животни не показват преки или непреки вредни ефекти върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие. В проучванията при животни има ограничени данни, отнасящи се до преминаването през плацентата (вж. точка 4.6).

Палоносетрон не е мутагенен. Високи дози палоносетрон (всяка равняваща се на поне 30 пъти терапевтичната експозиция при хората), прилагани ежедневно в продължение на период от две години, водят до повишена честота на тумори в черния дроб, ендокринни неоплазми (в щитовидната и хипофизната жлеза, панкреаса, надбъбречната кора) и кожни тумори, но само при плъхове, не и при мишки. Обуславящите ги механизми не са напълно известни, но поради приложените високи дози и тъй като палоносетрон е показан за еднократно приложение при хора, не се смята, че тези данни имат значение при клинична употреба.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Манитол Лимонена киселина монохидрат Натриев цитрат Динатриев едетат

Натриев хидроксид (за корекция на pH)

Хлороводородна киселина, концентрирана (за корекция на pH)

Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години След като флаконът веднъж бъде отворен, използвайте веднага и изхвърлете всяко количество

неизползван разтвор.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Цилиндричен флакон 6 ml от прозрачно стъкло тип І, затворен със запушалка от хлоробутилова гума и запечатан с отчупваща се алуминиева обкатка.

Предлага се в опаковка от 1 флакон, съдържащ 5 ml разтвор.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Само за еднократна употреба, целият неизползван разтвор трябва да се изхвърли. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено кралство

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1104/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu