Съдържание на статията
- 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
- 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
- 3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
- 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
- 4.1 Терапевтични показания
- 4.2 Дозировка и начин на приложение
- 4.3 Противопоказания
- 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
- 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
- 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
- 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
- 4.8 Нежелани лекарствени реакции
- 4.9 Предозиране
- 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
- 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
- 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Perjeta 420 mg концентрат за инфузионен разтвор
2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един флакон от 14 ml концентрат съдържа 420 mg пертузумаб (pertuzumab) в концентрация
30 mg/ml.
След разреждане, един ml от разтвора съдържа приблизително 3,02 mg пертузумаб за началната доза и приблизително 1,59 mg пертузумаб за поддържащата доза (вж. точка 6.6).
Пертузумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произведено в клетки на бозайник (яйчници на китайски хамстер) чрез рекомбинантна ДНК технология.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Концентрат за инфузионен разтвор Бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледожълта течност
4.КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1Терапевтични показания
Метастазирал рак на гърдата
Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел при възрастни пациенти с
Неоадювантно лечение на рак на гърдата
Perjeta е показан в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за неоадювантно лечение на възрастни пациенти с
4.2Дозировка и начин на приложение
Perjeta се отпуска по ограничено лекарско предписание и терапията трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Perjeta трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладее анафилаксия и при наличие на пълни условия за незабавна ресуситация.
Пациентите, лекувани с Perjeta, трябва да имат
За осигуряване на точни и възпроизводими резултати тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на тестовите процедури. За пълни указания относно извършването и интерпретирането на теста, моля направете справка с листовките на валидирани тестове за HER2.
Дозировка
Препоръчителната начална натоварваща доза на Perjeta е 840 mg, приложена под формата на
Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната начална натоварваща доза на трастузумаб е
8 mg/kg телесно тегло, приложена като интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 6 mg/kg телесно тегло през 3 седмици.
Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната начална доза на доцетаксел е 75 mg/m2, прилагана след това по
100 mg/m2 при последващите цикли, ако началната доза се понася добре (дозата на доцетаксел не трябва да се повишава, когато се използва в комбинация с карбоплатин, трастузумаб и
Perjeta).
Лекарствените продукти трябва да се прилагат последователно и да не се смесват в един и същи инфузионен сак. Perjeta и трастузумаб може да се прилагат във всякакъв ред. Когато пациентът получава доцетаксел, той трябва да сe приложи след Perjeta и трастузумаб.
Препоръчва се период на наблюдение от 30 до 60 минути след всяка инфузия на Perjeta и преди започване на всяка последваща инфузия на трастузумаб или доцетаксел (вж. точка 4.4).
Метастазирал рак на гърдата
Пациентите трябва да сe лекуват с Perjeta и трастузумаб до прогресия на заболяването или появата на токсичност, която не се поддава на контрол.
Неоадювантно лечение на рак на гърдата
Perjeta трябва да се прилага за 3 до 6 цикъла в комбинация с трастузумаб като неоадювантно лечение и химиотерапия като част от терапевтичната схема за ранен рак на гърдата. След хирургично лечение, пациентите трябва да бъдат подложени на адювантно лечение с трастузумаб до завършване на лечението за период от 1 година (вж. точка 5.1).
Закъснение или пропускане на дози
Ако времето между две последователни инфузии е
Ако времето между две последователни инфузии е 6 седмици или повече, началната натоварваща доза от 840 mg Perjeta трябва да се приложи отново като
Промяна на дозата
Промяна на дозата на Perjeta не се препоръчва.
Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, предизвикана от химиотерапията, но през това време те трябва да се проследяват внимателно за усложнения от неутропения. За промени в дозата на доцетаксел и друг вид химиотерапия, вижте съответната Кратка характеристика на продукта (КХП).
За трастузумаб не се препоръчва намаление на дозата, вижте Кратка характеристика на продукта (КХП) на трастузумаб.
Ако лечението с трастузумаб се преустанови, и лечението с Perjeta трябва да се преустанови.
Ако прилагането на доцетаксел се преустанови, лечението с Perjeta и трастузумаб може да продължи до прогресия на заболяването или до появата на токсичност, която не се поддава на контрол при наличие на метастази.
Левокамерна дисфункция
Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре
-признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (приложението на Perjeta трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност)
-спад в левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) до
-ЛКФИ от
Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45% или до
Ако след повторна оценка след приблизително 3 седмици, ЛКФИ не се подобри или се понижи още, решително трябва да се обмисли преустановяване на Perjeta и трастузумаб, освен ако не се реши, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете (вж. точка 4.4).
Реакции към инфузията
Скоростта на инфузията може да се забави или тя да се прекъсне, ако пациентът развие реакция към инфузията (вж. точка 4.8). Инфузията може да се поднови, когато симптомите отзвучат. Лечение, включващо кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо вливане на i.v. течности и антипиретици може също да помогнат за облекчаване на симптомите.
Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия
Инфузията трябва да се преустанови незабавно и окончателно, ако пациентът получи реакция степен 4 по
Пациенти в старческа възраст
Има ограничени данни относно безопасността и ефикасността на Perjeta при пациенти на възраст ≥ 65 години. Не са наблюдавани значими разлики в безопасността и ефикасността на Perjeta между пациентите в старческа възраст на 65 до 75 години и възрастни пациенти на възраст < 65 години. Не е необходимо коригиране на дозата при популацията пациенти в
старческа възраст ≥ 65 години. Има много ограничени данни при пациенти на възраст > 75 години.
Пациенти с бъбречно увреждане
Коригиране на дозата на Perjeta не е необходимо при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Не може да се направят препоръки за дозировката при пациенти с тежко бъбречно увреждане поради ограничените фармакокинетични данни (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Perjeta не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Не могат да се направят конкретни препоръки за дозировката.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Perjeta при деца и юноши под
Начин на приложение
Perjeta се прилага интравенозно чрез инфузия. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. За указания относно разреждането на Perjeta преди приложение вижте точки 6.2 и 6.6.
За началната доза препоръчителният период на инфузия е 60 минути. Ако първата инфузия се понася добре, последващите инфузии може да сe прилагат за период от 30 минути до 60 минути (вж. точка 4.4).
4.3Противопоказания
Свръхчувствителност към пертузумаб или към някое от помощните вещества, изброени в точка
6.1.
4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани (или обявени) в картона на пациента.
Левокамерна дисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност)
Съобщава се за намаление на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Perjeta. Пациентите, които са получавали преди това антрациклини или лъчетерапия в областта на гърдите, може да са изложени на
През неоадювантния период на NEOSPHERE честотата на ЛКД е била
Perjeta не е проучван при пациенти със: стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%; минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); намаление на ЛКФИ до < 50% при предшестваща адювантна терапия с трастузумаб или състояния, които биха могли да увредят левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, пресен миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предшестваща експозиция на антрациклини до > 360 mg/m2 доксорубицин или негов еквивалент.
ЛКФИ трябва да се оценява преди започване на лечение с Perjeta и по време на лечението с Perjeta (на всеки 3 цикъла при наличие на метастази и на всеки 2 цикъла при неоадювантно лечение), за да е сигурно, че ЛКФИ е в приетите границите на нормата. Ако ЛКФИ е < 40% или
Преди използване на Perjeta с антрациклин трябва внимателно да се прецени сърдечният риск и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Има ограничени данни за безопасност от изпитването TRYPHAENA относно последователното или едновременното приложение на Perjeta с епирубицин като част от FEC схемата (вж. точки 4.8 и 5.1). Данните по отношение на сърдечната безопасност от проучването BERENICE, при което пациентите са лекувани последователно или с епирубицин, или с доксорубицин, последвано от Perjeta и трастузумаб, съответстват на предишните данни при неоадювантно лечение (вж. точка 4.8).
Въз основа на фармакологичното действие на пертузумаб и антрациклини може да се очаква повишен риск от сърдечна токсичност при едновременно приложение на тези лекарствени продукти, в сравнение с последователната употреба, въпреки че такъв не е наблюдаван в изпитването TRYPHAENA. В това изпитване само нелекувани с химиотерапия пациенти, които не са получавали допълнително химиотерапия след хирургично лечение, са лекувани с ниска кумулативна доза епирубицин, т.е. до 300 mg/m2.
Реакции към инфузията
Приложението на Perjeta е свързано с реакции към инфузията (вж. точка 4.8). Препоръчва се стриктно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 60 минути след първата инфузия на Perjeta и по време на и за
Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. В клиничните изпитвания с Perjeta е наблюдавана тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия (вж. точка 4.8). Лекарства за лечение на такива реакции, както и оборудване за спешна помощ, трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба. Лечението с Perjeta трябва да се преустанови окончателно в случай на реакции на свръхчувствителност степен 4 по
Фебрилна неутропения
Пациентите, лекувани с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено през първите 3 цикъла на лечение (вж. точка 4.8). В изпитването CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, надирът на броя на неутрофилите е сходен при пациентите, лекувани с Perjeta и плацебо.
Диария
Пертузумаб може да предизвика тежка диария. В случай на поява на тежка диария, трябва да се назначат антидиарични лекарства и да се обмисли прекъсване на лечението с пертузумаб, ако не се постигне подобрение на състоянието. Когато диарията е под контрол, лечението с пертузумаб може да се възобнови.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
В едно подизпитване при 37 пациенти в рамките на рандомизираното основно клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, не са наблюдавани фармакокинетични (ФК) взаимодействия между пертузумаб и трастузумаб, или между пертузумаб и доцетаксел. Освен това, при популационния ФК анализ няма данни за взаимодействие
идоцетаксел. Тази липса на взаимодействие
Четири изпитвания са оценявали ефектите на пертузумаб върху ФК на едновремнно прилагани цитотоксични средства, съответно доцетаксел, гемцитабин, ерлотиниб и капецитабин. Няма данни за ФК взаимодействие между пертузумаб и някое от тези средства. ФК на пертузумаб в тези изпитвания е сравнима с наблюдаваната при изпитванията с едно средство.
4.6Фертилитет, бременност и кърмене
Контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато получават Perjeta и в продължение на 6 месеца след последната доза на Perjeta.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на пертузумаб при бременни жени. Изпитванията върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Perjeta не се препоръчва за употреба по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Тъй като човешкият IgG се екскретира в кърмата и потенциалът за абсорбция и увреждане на кърмачето не е известен, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с Perjeta за жената (вж. точка 5.2).
Фертилитет
Не са извършвани конкретни изпитвания за оценка на ефекта на пертузумаб върху фертилитета при животни. Има много ограничени данни от изпитванията за токсичност при многократно приложение, по отношение на риска от нежелани ефекти върху репродуктивната система при мъжки животни. Не са наблюдавани нежелани ефекти при полово зрели женски дългоопашати макаци, изложени на пертузумаб.
4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Въз основа на съобщените нежелани реакции, не се очаква Perjeta да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, получили реакции към инфузията, трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини, докато симптомите не отзвучат.
4.8Нежелани лекарствени реакции
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на Perjeta е оценявана при повече от 2 000 пациенти в рандомизираните клинични изпитвания CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) и TRYPHAENA (n=225), и в изпитвания фаза I и фаза II, проведени при пациенти с различни злокачествени заболявания, лекувани предимно с Perjeta в комбинация с други антинеопластични средства. Безопасността на Perjeta в проучванията фаза I и фаза II (включително изпитването BERENICE) като цяло е в съответствие с тази, наблюдавана в изпитванията CLEOPATRA, NEOSPHERE и TRYPHAENA (обобщена в таблица 1), въпреки че честотата и
Метастазирал рак на гърдата
Восновното клинично изпитване CLEOPATRA, 408 пациенти са получили
идиария. Смъртни случаи, свързани с лечението, са настъпили при 1,2% от пациентите в групата, лекувана с Perjeta, и 1,5% от пациентите в групата с плацебо, като те се дължат предимно на фебрилна неутропения и/или инфекция.
Восновното изпитване CLEOPATRA НЛР се съобщават
Неоадювантно лечение на рак на гърдата
Визпитването с неоадювантно лечение NEOSPHERE,
Визпитването с неоадювантно лечение TRYPHAENA, когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и FEC
честите НЛР (≥50%) са диария, гадене и алопеция.
В клиничното изпитване BERENICE, където Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и паклитаксел в продължение на четири цикъла, след четири цикъла с доксорубицин и циклофосфамид през две седмици (дозиране на доксорубицин и циклофосфамид на
Таблично представен списък на нежеланите реакции
В Таблица 1 са обобщени НЛР от основното изпитване CLEOPATRA, при което Perjeta е прилаган в комбинация с доцетаксел и трастузумаб при пациенти с метастазирал рак на гърдата и от неоадювантните изпитвания NEOSPHERE и TRYPHAENA, при които Pеrjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия при пациенти с ранен рак на гърдата. Тъй като Perjeta се използва с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно- следствената връзка на дадено нежелано събитие с конкретен лекарствен продукт.
НЛР са изброени
Много чести (≥ 1/10)
Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)
Много редки (< 1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Във всяка група по честота и СОК нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Обобщение на НЛР при пациенти, лекувани с Perjeta при наличие на метастази и като неоадювантно лечение^
| Много чести | Чести | Нечести | ||
|
|
|
|
| |
|
|
|
| ||
Инфекции и | Инфекция на горните | Паронихия |
| ||
инфестации | дихателни пътища |
|
| ||
| Назофарингит |
|
| ||
Нарушения на кръвта и | Фебрилна |
|
| ||
лимфната система | неутропения* |
|
| ||
| Неутропения |
|
| ||
| Левкопения |
|
| ||
| Анемия |
|
| ||
Нарушения на | Реакция на |
|
| ||
имунната система | свръхчувствителност/ |
|
| ||
| анафилактична |
|
| ||
| реакция° |
|
| ||
| Реакция към инфузията |
|
| ||
| /синдром на |
|
| ||
| освобождаване на |
|
| ||
| цитокини °° |
|
| ||
Нарушения на | Намален апетит† |
|
| ||
метаболизма и |
|
|
|
|
|
храненето |
|
|
|
|
|
Психични нарушения | Безсъние |
|
| ||
Нарушения на | Периферна невропатия | Периферна сензорна |
| ||
нервната система | Главоболие† | невропатия |
| ||
| Дисгеузия | Замайване |
| ||
Нарушения на очите |
|
|
| Повишено |
|
|
|
|
| сълзоотделяне |
|
Сърдечни нарушения |
|
|
| Левокамерна |
|
|
|
|
| дисфункция† |
|
|
|
|
| (включително застойна |
|
|
|
|
| сърдечна |
|
|
|
|
| недостатъчност**) |
|
Респираторни, гръдни | Кашлица† | Плеврален излив | Интерстициална | ||
и медиастинални |
|
|
| Диспнея† | белодробна болест |
нарушения |
|
|
|
|
|
Диария† |
|
| |||
нарушения | Повръщане† |
|
| ||
| Стоматит |
|
| ||
| Гадене† |
|
| ||
| Запек† |
|
| ||
| Диспепсия |
|
| ||
Нарушения на кожата и | Алопеция | Сърбеж |
| ||
подкожната тъкан | Обрив† | Сухота на кожата |
| ||
| Нарушение на ноктите |
|
| ||
|
|
|
|
|
|

| Много чести | Чести | Нечести | ||
|
|
|
|
| |
|
|
|
| ||
Нарушения на | Миалгия |
|
| ||
Артралгия |
|
| |||
система и |
|
|
|
|
|
съединителната тъкан |
|
|
|
|
|
Общи нарушения и | Мукозит/възпаление на | Студени тръпки |
| ||
ефекти на мястото на | лигавиците |
|
| ||
приложение | Болка† |
|
| ||
| Оток† |
|
| ||
| Пирексия |
|
| ||
| Умора† |
|
| ||
| Астения† |
|
|
^ Таблица 1 показва сборните данни от общия период на лечение в CLEOPATRA (крайна дата
11 февруари 2014 г.; медианата на броя цикли на Perjeta е 24) и от периода на неоадювантното лечение в NEOSPHERE (медианата на броя цикли на Perjeta във всички групи на лечение е 4) и TRYPHAENA (медианата на броя цикли на Perjeta в групите на лечение е
* Включително нежелани реакции с фатален изход.
**За целия срок на лечение по време на трите изпитвания
† С изключение на фебрилна неутропения, неутропения, левкопения, повишено слъзоотделяне, интерстициална белодробна болест, паронихия и алопеция, всички събития в тази таблица се съобщават също при
честите събития (съобщавани при ≥ 10% от пациентите, лекувани с монотерапия с Perjeta) са отбелязани в таблицата с †.
° Свръхчувствителност/анафилактична реакция се основава на група термини.
°° Реакцията към инфузията/синдромът на освобождаване на цитокини включват редица различни термини във времевия прозорец, вижте “Описание на избрани нежелани реакции”
Описание на избрани нежелани реакции
Левокамерна дисфункция
Восновното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, честотата на ЛКД по време на изпитваното лечение е
Визпитването с неоадювантно лечение NEOSPHERE, при което пациентите са получавали 4 цикъла на Perjeta като неоадювантно лечение, честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е
сPerjeta плюс трастузумаб и FEC, последвано от Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД.
През неоадювантния период на клиничното изпитване BERENICE честотата на симптоматична ЛКД клас III/IV по NYHA (застойна сърдечна недостатъчност според
(0%) в групата, лекувана с FEC, последвано от Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД. Честотата на безсимптомна ЛКД (понижена фракция на изтласкване според
Реакции към инфузията
В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, реакция към инфузията се определя като всяко събитие, съобщено като свръхчувствителност, анафилактична реакция, остра реакция към инфузията или синдром на освобождаване на цитокини, възникнало по време на или в деня на инфузията. В основното клинично изпитване CLEOPATRA, началната доза на Perjeta е прилагана в деня преди приложението на трастузумаб и доцетаксел, за да има възможност за преглед за реакции, свързани с Perjeta. В първия ден, когато е прилаган само Perjeta, общата честота на реакции към инфузията е 9,8% в групата, лекувана с плацебо, и 13,2% в групата, лекувана с Perjeta, като повечето реакции към инфузията са леки или умерени.
По време на втория цикъл, когато всички лекарствени продукти са прилагани в същия ден, най- честите реакции към инфузията в групата, лекувана с Perjeta (≥ 1,0%), са умора, дисгеузия, лекарствена свръхчувствителност, миалгия и повръщане (вж. точка 4.4).
В изпитванията NEOSPHERE и TRYPHAENA с неоадювантно лечение, Perjeta е прилаган в същия ден, както и другите лекарства от изпитването във всички цикли. Реакциите към инфузията са в съответствие с тези, наблюдавани в CLEOPATRA в циклите, когато Perjeta е прилаган в същия ден както трастузумаб и доцетаксел, като в
Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия
Восновното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, общата честота на съобщени от изследователя събития на свръхчувствителност/анафилаксия по време на целия период на лечение е 9,3% в групата, лекувана с плацебо, и 11,3% в групата, лекувана с Perjeta, от които съответно 2,5% и 2,0% са степен
Като цяло, повечето реакции на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест и отзвучават при лечение. Въз основа на измененията, направени в изпитваното лечение, повечето реакции се оценяват като следствие на инфузиите с доцетаксел.
Визпитванията NEOSPHERE и TRYPHAENA с неоадювантно лечение, събитията на свръхчувствителност/анафилаксия са в съответствие с тези, наблюдавани в CLEOPATRA. В NEOSPHERE двама пациенти в групата, лекувана с Perjeta и доцетаксел, са получили анафилаксия. В TRYPHAENA общата честота на свръхчувствителност/анафилаксия е била най- висока в групата, лекувана с Perjeta и ТСН (13,2%), като 2,6% от тях са били степен
Фебрилна неутропения
Восновното клинично изпитване CLEOPATRA, повечето от пациентите в двете групи на лечение са получили
иот други географски региони. При пациентите от азиатски произход, честотата на фебрилна неутропения е
Визпитването NEOSPHERE 8,4% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjetа, трастузумаб и доцетаксел са получили фебрилна неутропения в сравнение с 7,5% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPHAENA фебрилна неутропения е настъпила при 17,1% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH и при 9,3% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC. В изпитването TRYPHAENA честотата на фебрилна неутропения е била
Диария
Восновното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, диария възниква при 68,4% от пациентите, лекувани с Perjeta, и при 48,7% от болните, лекувани с плацебо. Повечето събития са леки до умерени по тежест и възникват през първите няколко цикъла от лечението. Честотата на диария степен
Визпитването NEOSPHERE диария е наблюдавана при 45,8% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 33,6% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPНAENA диария е наблюдавана при 72,3% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH, и при 61,4% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC. И при двете изпитвания повечето от събитията са били леки до умерени по тежест.
- Pritor
- Nimvastid
- Duloxetine mylan
- Temozolomide sandoz
- Tadalafil lilly
- Starlix
лекарства с рецепта:
Обрив
Восновното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, обрив възниква при 51,7% от пациентите, лекувани с Perjeta, в сравнение с 38,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Повечето събития са с тежест степен 1 или 2, възникват през първите два цикъла и се повлияват от стандартните видове лечение, като напр. локално или перорално лечение за акне.
Визпитването NEOSPHERE обрив настъпва при 40,2% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 29,0% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPНAENA обрие е наблюдаван при 36,8% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH и при 20,% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC. Честотата на обрив е по- висока при пациенти, които са получили 6 цикъла Perjeta, в сравнение с пациенти, които са получили три цикъла на лечение с Perjeta, независимо от прилаганата химиотерапия.

Лабораторни отклонения
Восновното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, честотата на неутропения степен
Визпитването NEOSPHERE честотата на неутропения степен
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
4.9Предозиране
Максималната поносима доза на Perjeta не е определена. В клиничните изпитвания единични дози
В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават стриктно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение.
5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC13
Механизъм на действие
Perjeta е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което се прицелва специфично в екстрацелуларния димеризационен домейн (субдомейн II) на протеина на рецептора на човешкия епидермален растежен фактор тип 2 (HER2), като по този начин блокира лиганд- зависимата хетеродимеризация на HER2 с други членове на семейството на HER, включително EGFR, HER3 и HER4. В резултат на това Perjeta инхибира
Докато самостоятелното приложение на Perjeta инхибира пролиферацията на човешки туморни клетки, комбинацията на Perjeta и трастузумаб значимо повишава антитуморната активност в
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Perjeta при
Метастазирал рак на гърдата
Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел
CLEOPATRA (WO20698) е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано клинично изпитване фаза III, проведено при 808 пациенти с
Perjeta и трастузумаб са прилагани в стандартни дози за 3 седмици. Пациентите са лекувани с Perjeta и трастузумаб до прогресия на заболяването, оттегляне на съгласието или поява на токсичност, която не се поддава на контрол. Доцетаксел е прилаган с начална доза от 75 mg/m2 като интравенозна инфузия през три седмици в продължение на
Първичната крайна точка на клиничното изпитване е преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от независима надзорна институция (ННИ) и определена като времето от датата на рандомизиране до датата на прогресия на заболяването или смърт (по всякаква причина), ако смъртта настъпи до 18 седмици от последната оценка на тумора. Вторичните крайни точки са обща преживяемост (ОП), ПБП (оценена от изследователя), степен на обективно повлияване (СОП), продължителност на повлияване и време до прогресия на симптомите, според въпросника за качеството на живот FACT B.
Приблизително половината от пациентите във всяка група на лечение са имали заболяване, положително за хормонални рецептори (определено като положителни за естрогенови рецептори (ER) и/или положителни за прогестеронови рецептори (PgR)) и приблизително половината от болните във всяка група на лечение са имали предшестваща адювантна или неоадювантна терапия. Повечето от тези пациенти са получавали преди това антрациклин и около 11% от всички пациенти са получавали преди това трастузумаб. Общо 43% от пациентите в двете групи на лечение са получавали преди това лъчелечение. Средната ЛКФИ на болните на изходно ниво е 65,0% (граници 50% – 88%) в двете групи.
Резултатите за ефикасност от клиничното изпитване CLEOPATRA са обобщени в Таблица 2. Статистически значимо подобрение на ПБП, оценено от ННИ е показано в групата, лекувана с Perjeta, в сравнение с групата, лекувана с плацебо. Резултатите за оценената от изследователя ПБП са подобни на тези за ПБП, оценена от ННИ.

Таблица 2: Обобщение на данните за ефикасност от клиничното изпитване CLEOPATRA
Показател | Плацебо+ | Perjeta+ | HR | p- | |
| трастузумаб | трастузумаб | (95% CI) | стойност | |
| + доцетаксел | + доцетаксел |
|
| |
| n=406 | n=402 |
|
| |
|
|
|
|
|
|
Преживяемост без |
|
|
|
|
|
прогресия |
|
|
|
|
|
(независим преглед) – |
|
|
|
|
|
първична крайна точка* |
|
|
|
|
|
Брой пациенти със събитие | 242 (59%) | 191 (47,5%) | 0,62 | <0,0001 | |
Медиана месеци |
| 12,4 | 18,5 | [0,51;0,75] |
|
|
|
|
|
|
|
Обща преживяемост – |
|
|
|
|
|
вторична крайна точка** |
|
|
|
|
|
Брой пациенти със събитие | 221 (54,4%) | 168 (41,8%) | 0,68 | 0,0002 | |
Медиана месеци |
| 40,8 | 56,5 | [0,56;0,84] |
|
|
|
|
|
|
|
Степен на обективно |
|
|
|
|
|
повлияване (СОП)^ - |
|
|
|
|
|
вторична крайна точка |
|
|
|
|
|
Брой пациенти с измеримо |
| Разлика в | 0,0011 | ||
заболяване |
| ||||
Отговорили на лечението*** | (69,3 %) | 275 (80,2 %) | СОП: |
| |
95% CI за СОП | [64,1; 74,2] | [ 75,6; 84,3] | 10,8% |
| |
Пълен отговор (ПО) | (4,2 %) | 19 (5,5 %) | [4,2,17,5] |
| |
Частичен отговор (ЧО) | (65,2 %) | 256 (74,6 %) |
|
| |
Стабилно заболяване (СЗ) | 70 (20,8 %) | 50 (14,6 %) |
|
| |
Прогресиращо заболяване | (8,3 %) | 13 (3,8 %) |
|
| |
(ПЗ) |
|
|
|
|
|
Продължителност на |
|
|
|
|
|
повлияване†^ |
|
|
| ||
n= |
|
|
| ||
Медиана седмици |
| 54,1 | 87,6 |
|
|
95% CI за медианата | [46;64] | [71;106] |
|
|
*Първичен анализ на преживяемостта без прогресия, крайна дата
**Краен анализ на общата преживяемост, крайна дата
***Пациенти с
† Оценено при пациенти с
^ Степента на обективно повлияване и продължителността на повлияване се основават на оценки на тумора, направени от ННИ.
Съпоставими резултати са наблюдавани при предварително определните подгрупи пациенти, включително подгрупите, базирани на стратификационни фактори за географски регион и предшестваща адювантна/неоадювантна терапия или de novo метастазирал рак на гърдата (вж. Фигура 1). Post hoc експлораторен анализ показва, че при пациентите, лекувани преди това с трастузумаб (n=88), коефициентът на риск за ПБП, оценен от ННИ, е 0,62 (95% CI 0,35, 1,07), в сравнение с 0,60 (95% CI 0,43, 0,83) при пациентите, получавали предшестващо лечение, което не е включвало трастузумаб (n=288).

Фигура 1 ПБП, оценена от ННИ, по подгрупи пациенти
Крайният анализ на ОП е извършен, когато 389 пациенти са починали (221 в групата, лекувана с плацебо и 168 в групата, лекувана с Perjeta). Статистически значимата полза по отношение на ОП за групата, лекувана с Perjeta, която е наблюдавана преди това при междинен алнализ на ОП (извършен една година след първичния анализ), се запазва (HR 0,68, p = 0,0002 логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на времето до смърт е 40,8 месеца в групата, лекувана с плацебо и 56,5 месеца в групата, лекувана с Perjeta (вж. Таблица 2,
Фигура 2).

Фигура 2 Крива на
HR=коефициент на риск; CI=доверителен интервал; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб (Perjeta); T=трастузумаб (Herceptin); D=доцетаксел.
Не се откриват статистически значими разлики между двете групи на лечение по отношение на качеството на живот, свързано със здравето, оценено чрез
Информация от допълнителни поддържащи клинични изпитвания
BO17929 - клинично изпитване с едно рамо при метастазирал рак на гърдата
BO17929 е нерандомизирано клинично изпитване фаза ІІ с Perjeta, проведено при пациенти с метастазирал рак на гърдата, при които е настъпила прогресия по време на лечение с трастузумаб. Лечението с Perjeta и трастузумаб е довело до честота на отговор 24,2%, като при 25,8% от тях е наблюдавано стабилизиране на заболяването, с продължителност
6 месеца, което показва че Perjeta действа след прогресия при лечение с трастузумаб.
Неоадювантно лечение на рак на гърдата
При неоадювантно лечение, локално авансиралият и възпалителният карцином на гърдата се считат за високорискови, независимо от статуса по отношение на хормоналните рецептори. При рак на гърдата в ранен стадий, при оценката на риска трябва да се вземат под внимание размерът на тумора, стадият, статусът по отношение на хормоналните рецептори и метастазите в лимфните възли.
Показанието при неоадювантно лечение на рак на гърдата се базира на данни за подобрение на степента на патологичен пълен отговор и тенденцията към подобрение на преживяемостта без заболяване, въпреки че тя не създава и не измерва прецизно ползата по отношение на дългосрочните резултати, като например общата преживяемост или преживяемостта без заболяване.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE е многоцентрово, многонационално, рандомизирано, контролирано изпитване фаза II с Perjeta и е проведено при 417 възрастни пациентки с новодиагностициран ранен, възпалителен, или локално авансирал
Пациентките са били рандомизирани да получават една от следните схеми на неоадювантно лечение за 4 цикъла преди оперативно лечение:
•Трастузумаб плюс доцетаксел
•Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел
•Perjeta плюс трастузумаб
•Perjeta плюс доцетаксел
Рандомизирането е стратифицирано по тип рак на гърдата (операбилен, локално авансирал или възпалителен) и ER или PgR позитивност.
Perjeta е прилаган интравенозно с начална доза 840 mg, последвана от 420 mg на всеки три седмици. Трастузумаб е прилаган интравенозно с начална доза 8 mg/kg, последвана от 6 mg/kg на всеки три седмици. Доцетаксел е прилаган интравенозно с начална доза 75 mg/m2, последвана от 75 mg/m2 или 100 mg/m2 (при добра поносимост) на всеки 3 седмици. След оперативното лечение всички пациентки са получили 3 цикъла с
Първичната крайна точка на клиничното изпитване е степента на патологичен пълен отговор (pCR) в млечната жлеза (ypT0/is). Вторичните крайни точки са степента на клиничен отговор, процентът на съхраняващо млечната жлеза хирургично лечение (само за
Демографските показатели са добре балансирани (медиана на възрастта
Резултатите за ефикасност са представени в таблица 3. Статистически значимо подобрение в степента на pCR (ypT0/is) е наблюдавано при пацеинтки, получаващи Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с пациентки, получаващи трастузумаб и доцетаксел (45,8% спрямо 29,0%, p стойност 0,0141). Наблюдавано е съответствие на резултатите, независимо от дефиницията на pCR. Счита се, че разликата в степента на pCR вероятно ще доведе до клинично значима разлика в дългосрочните резултати, което се подкрепя от положителната тенденция при PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) и DFS (HR 0,60, 95% CI 0,28, 1,27).
Степента на pCR както и величината на ползата от Perjeta (Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел в сравнение с пациентите, получаващи трастузумаб и доцетаксел) са
операбилно и с локално авансирало заболяване. Пациентите с възпалителен карцином на гърдата са твърде малко, за да се направи категорично заключение, но степента на pCR е по- висока при пациентките, които са получавали Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA е многоцентрово, рандомизирано фаза II клинично изпитване, проведено при 225 възрастни пациенти от женски пол с
•3 цикъла FEC, последвани от 3 цикъла доцетаксел, всички прилагани едновременно с Perjeta и трастузумаб
•3 цикъла FEC самостоятелно, последвани от 3 цикъла доцетаксел, всички прилагани едновременно с трастузумаб и Perjeta
•6 цикъла ТСН в комбинация с Perjeta.
Рандомизирането е стратифицирано по тип рак на гърдата (операбилен, локално авансирал или възпалителен) и ER и/или PgR позитивност.
Perjeta е прилаган интравенозно с начална доза 840 mg, последвана от 420 mg на всеки 3 седмици. Трастузумаб е прилаган интравенозно с начална доза 8 mg/kg, последвана от
6 mg/kg на всеки три седмици. FEC
Първичната крайна точка на това изпитване е безопасността по отношение на сърцето по време на периода на неоадювантно лечение на изпитването. Вторичните крайни точки са степента на pCR в млечната жлеза (ypT0/is), DFS, PFS и OS.
Демографските показатели са добре балансирани между групите (медианата на възрастта е 49- 50 години,
В сравнение с публикуваните данни от подобни схеми на лечение без пертузумаб, висока степен на pCR е наблюдавана във всичките 3 групи на лечение (вж. Таблица 3). Наблюдавано е съответствие на резултатите, независимо от дефиницията на pCR. Степента на pCR е
65,0% до 83,8%).
Степента на pCR е сходна при пациентки с операбилно и локално авансирало заболяване. Пациентките с възпалителен карцином на гърдата са твърде малко, за да се направят някакви категорични заключения.
Таблица 3 | NEOSPHERE (WO20697) и TRYPHAENA (BO22280): Обобщение на |
| |||||||
|
| ефикасността (популация „Intent to Treat”) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
| NEOSPHERE (WO20697) |
| TRYPHAENA (BO22280) | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Perjeta+ |
|
|
|
| Трастузу | Perjeta+ |
|
| Трастузумаб+ | FEC |
|
| |
| Perjeta+ | Perjeta | FEC | Perjeta+ |
|
| |||
| Трастузу |
| Perjeta | ||||||
Показа- | маб+Доце | Трастузума | +Доцетаксе | Perjeta+ | Трастузумаб |
| |||
маб+ |
| +TCH | |||||||
тел | таксел | б | л | Трастузумаб | + |
| |||
Доцетаксел |
| N=77 | |||||||
| N=107 | N=107 | N=96 | + | Доцетаксел |
| |||
| N=107 |
|
| ||||||
|
|
|
|
| Доцетаксел | N=75 |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
| N=73 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Степен на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pCR в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
млечната | 31 (29,0%) | 49 (45,8%) | 18 (16,8%) | 23 (24,0%) | 45 (61,6%) | 43 (57,3%) |
| 51 (66,2%) | |
жлеза |
| ||||||||
[20,6; 38,5] | [36,1; 55,7] | [10,3; 25,3] | [15,8; 33,7] | [49,5; 72,8] | [45,4; 68,7] |
| [54,6; 76,6] | ||
(ypT0/is) |
| ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
n (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
[95% CI]1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Разлика в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
степента |
|
| +16,8 % | NA | NA |
| NA | ||
на pCR2 |
|
| [3,5; 30,1] |
| |||||
[95% CI]3 |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| 0,0141 | 0,0198 | 0,0030 |
|
|
|
| |
(с кор. по |
|
| (спрямо | (спрямо | (спрямо |
|
|
|
|
Simes за |
|
| Трастузумаб | Трастузумаб | Perjeta+ | NA | NA |
| NA |
CMH |
|
| +Доцетак- | +Доцетак- | Трастузумаб+ |
|
|
|
|
тест)4 |
|
| сел) | сел) | Доцетаксел) |
|
|
|
|
Степен на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pCR в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
млечната |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
жлеза и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лимфн. | 23 (21,5%) | 42 (39,3%) | 12 (11.2%) | 17 (17,7%) | 41 (56,2%) | 41 (54,7%) |
| 49 (63,6%) | |
възли | [14,1; 30,5] | [30,3; 49,2] | [5.9; 18.8] | [10,7; 26,8] | [44,1; 67,8] | [42,7; 66,2] |
| [51,9; 74,3] | |
(ypT0/is |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N0) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
[95% CI] |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ypT0 N0 | 13 (12,1%) | 35 (32,7%) | 6 (5,6%) | 13 (13,2%) | 37 (50,7%) | 34 (45,3%) |
| 40 (51,9%) | |
n (%) |
| ||||||||
[6,6; 19,9] | [24,0; 42,5] | [2.1; 11.8] | [7,4; 22,0] | [38,7; 62,6] | [33,8; 57,3] |
| [40,3; 63,5] | ||
[95% CI] |
| ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|

|
| NEOSPHERE (WO20697) |
| TRYPHAENA (BO22280) | ||||
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| Perjeta+ |
|
| |
| Трастузу | Perjeta+ |
|
| Трастузумаб+ | FEC |
| |
| Perjeta+ | Perjeta | FEC | Perjeta+ |
| |||
| Трастузу | Perjeta | ||||||
Показа- | маб+Доце | Трастузума | +Доцетаксе | Perjeta+ | Трастузумаб | |||
маб+ | +TCH | |||||||
тел | таксел | б | л | Трастузумаб | + | |||
Доцетаксел | N=77 | |||||||
| N=107 | N=107 | N=96 | + | Доцетаксел | |||
| N=107 |
| ||||||
|
|
|
| Доцетаксел | N=75 |
| ||
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
| N=73 |
|
|
Клиничен отговор5 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%)
FEC:
1.95% CI за една биномна проба с използване на метода на
2.Схемите на лечение Perjeta+Трастузумаб +Доцетаксел и Perjeta+Трастузумаб са сравними с Трастузумаб+ Доцетаксел, докато Perjeta+Доцетаксел е сравнима с Perjeta+Трастузумаб +Доцетаксел.
3.Приблизителен 95% CI за разликата в две степени на отговор, с използване на метода на Hauck- Anderson.
4.
5.Клиничният отговор представлява пациентите с
BERENICE (WO29217)
BERENICE е нерандомизирано, открито, многоцентрово, многонационално клинично изпитване фаза II, проведено при 401 пациенти с
възпалителен карцином или рак на млeчната жлеза в ранен стадий (с първични тумори > 2 cm в диаметър или заболяване с позитивиране на лимфните възли).
Проучването BERENICE включва две успоредни групи пациенти. Пациентите, които се считат подходящи за неоадювантно лечение с трастузумаб плюс химиотерапия на базата на антрациклини/таксани, са разпределени да получават една от следните две схеми на лечение преди операция, а именно:
•Кохорта A - 4 цикъла с доксорубицин и циклофосфамид през две седмици с дозиране на
•Кохорта Б - 4 цикъла с FEC, последвани от 4 цикъла с Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел.
След операция всички пациенти получават Perjeta и трастузумаб интравенозно през 3 седмици до навършване на 1 година от терапията.
Първичната крайна точка на клиничното изпитване BERENICE е сърдечна безопасност през неоадювантния период на изпитването. Първичната крайна точка сърдечна безопасност, т.е. честотата на ЛКД и ЛКФИ клас III/IV по NYHA намалява, което съответства на предишните данни при неоадювантно лечение (вж. точка 4.4. и 4.8).
Имуногенност
Пациентите в основното клинично изпитване CLEOPATRA са тествани в множество времеви точки за антилекарствени антитела (AЛA) към Perjeta. 3,3% (13/389 пациенти) от лекуваните с Perjeta и 6,7% (25/372 пациенти) от лекуваните с плацебо пациенти показват положителен резултат за AЛA. Нито един от тези 38 пациенти не е получил тежка (степен 4 по
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Perjeta във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2Фармакокинетични свойства
Извършен е популационен фармакокинетичен анализ с данни от 481 пациенти от различните клинични изпитвания (фаза I, II и III) с различни видове авансирали злокачествени заболявания, които са получавали Perjeta като самостоятелно средство или в комбинация в дози, вариращи от 2 до 25 mg/kg, приложени през 3 седмици под формата на
Абсорбция
Perjeta е прилаган като интравенозна инфузия. Не са извършвани изпитвания при други пътища на въвеждане.
Разпределение
При всички клинични изпитвания обемът на разпределение в централния (Vc) и периферния (Vp) компартимент на типичния пациент е съответно 3,11 литра и 2,46 литра.
Биотрансформация
Метаболизмът на Perjeta не е изследван директно. Антителата се отстраняват предимно чрез катаболизъм.
Елиминиране
Медианата на клирънс (CL) на Perjeta е 0,235 литра/ден, а медианата на полуживот е 18 дни.
Линейност/нелинейност
Perjeta показва линейна фармакокинетика в препоръчваните дозови граници.
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана значима разлика във фармакокинетиката на Perjeta между пациенти < 65 години (n=306) и пациенти ≥ 65 години
(n=175).
Пациенти с бъбречно увреждане
Не са провеждани специални изпитвания с Perjeta при бъбречно увреждане. Въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ експозицията на Perjeta при пациенти с леко (креатининов клирънс [CLcr] 60 до 90 ml/min, N=200) и умерено бъбречно увреждане (CLcr 30 до 60 ml/min, N=71) е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция
(CLcr над 90 ml/min, N=200). Не е наблюдавана връзка между CLcr и експозицията на Perjeta в граници на CLcr (27 до 244 ml/min).
Други специални популации
Популационният ФК анализ не показва ФК разлики въз основа на възраст, пол и етническа принадлежност (японски произход спрямо различен от японски произход). Изходното ниво на албумина и телесното тегло без мастната тъкан са
ФК резултатите за пертузумаб в изпитването NEOSPHERE са в съответствие с предвижданите от предишния популационен ФК модел.
5.3Предклинични данни за безопасност
Не са провеждани конкретни изпитвания по отношение на фертилитета при животни за оценка на ефекта на пертузумаб. Не може да се направи окончателен извод за нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи от изпитване за токсичност при многократно приложение при дългоопашати макаци.
Изпитвания за репродуктивна токсичност са провеждани при бременни дългоопашати макаци (от гестационен ден (ГД) 19 до ГД 50) при начални дози от 30 до 150 mg/kg, последвано от дози от 10 до 100 mg/kg през две седмици. Тези дозови нива водят до клинично значима експозиция от 2,5 до 20 пъти
При дългоопашати макаци ежеседмичното интравенозно приложение на пертузумаб в дози до 150 mg/kg/доза обикновено се понася добре. При дози от 15 mg/kg и
6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1Списък на помощните вещества
Ледена оцетна киселина
Захароза Полисорбат 20 Вода за инжекции
6.2Несъвместимости
Не са наблюдавани несъвместимости между Perjeta и сакове от поливинилхлорид (PVC) или несъдържащи PVC сакове от полиолефин, включително полиетилен. Не трябва да се използва разтвор на глюкоза (5%) за разреждане на Perjeta, тъй като той е химически и физически нестабилен в такива разтвори.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
6.3Срок на годност
Неотворен флакон 2 години.
Разреден разтвор
Химическата и физическата стабилност по време на употреба са доказани за 24 часа на 30°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не би трябвало да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
6.4Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник
Да не се замразява.
Флаконът да се съхранява във външната картонена кутия, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
6.5Вид и съдържание на опаковката
Флакон (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума), съдържащ 14 ml разтвор.
Опаковка от 1 флакон.
6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Perjeta не съдържа антимикробен консервант. Поради това, трябва да се внимава да се гарантира стерилността на приготвения инфузионен разтвор и той трябва да се приготвя от медицински специалист.
Perjeta е само за еднократно приложение и се прилага интравенозно чрез инфузия.
Флаконът не трябва да се разклаща. Трябва да се изтегли 14 ml от Perjeta концентрат от флакона и да се разреди в инфузионен сак от ПВХ или
Преди приложението парентералните лекарствени продукти трябва да се прегледат визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета. Ако се наблюдават частици или промяна на цвета, разтворът не трябва да се използва. След като инфузията е приготвена, тя трябва да се приложи незабавно (вж. точка 6.3).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Обединено кралство
8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/13/813/001
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 4 март 2013 г.
10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
Коментари