Perjeta (pertuzumab) – кратка характеристика на продукта - L01XC13

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Perjeta 420 mg концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон от 14 ml концентрат съдържа 420 mg пертузумаб (pertuzumab) в концентрация

30 mg/ml.

След разреждане, един ml от разтвора съдържа приблизително 3,02 mg пертузумаб за началната доза и приблизително 1,59 mg пертузумаб за поддържащата доза (вж. точка 6.6).

Пертузумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, произведено в клетки на бозайник (яйчници на китайски хамстер) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледожълта течност

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Метастазирал рак на гърдата

Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел при възрастни пациенти с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на гърдата, които не са получавали предшестваща анти-HER2 терапия или химиотерапия за своето метастазирало заболяване.

Неоадювантно лечение на рак на гърдата

Perjeta е показан в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за неоадювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, локално авансирал, възпалителен карцином или рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Perjeta се отпуска по ограничено лекарско предписание и терапията трябва да се започва само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови средства. Perjeta трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладее анафилаксия и при наличие на пълни условия за незабавна ресуситация.

Пациентите, лекувани с Perjeta, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3+ при имунохистохимичен метод (ИХХ) и/или коефициент > 2,0 при in situ хибридизация (ИСХ), оценени посредством валидиран тест.

За осигуряване на точни и възпроизводими резултати тестът трябва да се извърши в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на тестовите процедури. За пълни указания относно извършването и интерпретирането на теста, моля направете справка с листовките на валидирани тестове за HER2.

Дозировка

Препоръчителната начална натоварваща доза на Perjeta е 840 mg, приложена под формата на 60-минутна интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 420 mg, прилагана за период от 30 до 60 минути през 3 седмици.

Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната начална натоварваща доза на трастузумаб е

8 mg/kg телесно тегло, приложена като интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 6 mg/kg телесно тегло през 3 седмици.

Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната начална доза на доцетаксел е 75 mg/m2, прилагана след това по 3-седмична схема. Дозата на доцетаксел може да се увеличи до

100 mg/m2 при последващите цикли, ако началната доза се понася добре (дозата на доцетаксел не трябва да се повишава, когато се използва в комбинация с карбоплатин, трастузумаб и

Perjeta).

Лекарствените продукти трябва да се прилагат последователно и да не се смесват в един и същи инфузионен сак. Perjeta и трастузумаб може да се прилагат във всякакъв ред. Когато пациентът получава доцетаксел, той трябва да сe приложи след Perjeta и трастузумаб.

Препоръчва се период на наблюдение от 30 до 60 минути след всяка инфузия на Perjeta и преди започване на всяка последваща инфузия на трастузумаб или доцетаксел (вж. точка 4.4).

Метастазирал рак на гърдата

Пациентите трябва да сe лекуват с Perjeta и трастузумаб до прогресия на заболяването или появата на токсичност, която не се поддава на контрол.

Неоадювантно лечение на рак на гърдата

Perjeta трябва да се прилага за 3 до 6 цикъла в комбинация с трастузумаб като неоадювантно лечение и химиотерапия като част от терапевтичната схема за ранен рак на гърдата. След хирургично лечение, пациентите трябва да бъдат подложени на адювантно лечение с трастузумаб до завършване на лечението за период от 1 година (вж. точка 5.1).

Закъснение или пропускане на дози

Ако времето между две последователни инфузии е по-малко от 6 седмици, Perjeta трябва да се приложи възможно най-скоро в доза от 420 mg, независимо от следващата планирана доза.

Ако времето между две последователни инфузии е 6 седмици или повече, началната натоварваща доза от 840 mg Perjeta трябва да се приложи отново като 60-минутна интравенозна инфузия, последвана от поддържаща доза от 420 mg, прилагана за период от 30 до 60 минути през 3 седмици.

Промяна на дозата

Промяна на дозата на Perjeta не се препоръчва.

Пациентите може да продължат терапията по време на периоди на обратима миелосупресия, предизвикана от химиотерапията, но през това време те трябва да се проследяват внимателно за усложнения от неутропения. За промени в дозата на доцетаксел и друг вид химиотерапия, вижте съответната Кратка характеристика на продукта (КХП).

За трастузумаб не се препоръчва намаление на дозата, вижте Кратка характеристика на продукта (КХП) на трастузумаб.

Ако лечението с трастузумаб се преустанови, и лечението с Perjeta трябва да се преустанови.

Ако прилагането на доцетаксел се преустанови, лечението с Perjeta и трастузумаб може да продължи до прогресия на заболяването или до появата на токсичност, която не се поддава на контрол при наличие на метастази.

Левокамерна дисфункция

Приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре най-малко за 3 седмици поради една от следните причини:

-признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (приложението на Perjeta трябва да се преустанови, ако се потвърди симптоматична сърдечна недостатъчност)

-спад в левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) до по-малко от 40%

-ЛКФИ от 40%-45%, свързана със спадане от >10% точки под стойностите преди лечението.

Приложението на Perjeta и трастузумаб може да се поднови, ако ЛКФИ се възстанови до > 45% или до 40-45%, свързано с < 10% точки под стойността преди лечението.

Ако след повторна оценка след приблизително 3 седмици, ЛКФИ не се подобри или се понижи още, решително трябва да се обмисли преустановяване на Perjeta и трастузумаб, освен ако не се реши, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете (вж. точка 4.4).

Реакции към инфузията

Скоростта на инфузията може да се забави или тя да се прекъсне, ако пациентът развие реакция към инфузията (вж. точка 4.8). Инфузията може да се поднови, когато симптомите отзвучат. Лечение, включващо кислород, бета агонисти, антихистамини, бързо вливане на i.v. течности и антипиретици може също да помогнат за облекчаване на симптомите.

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Инфузията трябва да се преустанови незабавно и окончателно, ако пациентът получи реакция степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспасъм или остър респираторен дистрес синдром (вж. точка 4.4).

Пациенти в старческа възраст

Има ограничени данни относно безопасността и ефикасността на Perjeta при пациенти на възраст ≥ 65 години. Не са наблюдавани значими разлики в безопасността и ефикасността на Perjeta между пациентите в старческа възраст на 65 до 75 години и възрастни пациенти на възраст < 65 години. Не е необходимо коригиране на дозата при популацията пациенти в

старческа възраст ≥ 65 години. Има много ограничени данни при пациенти на възраст > 75 години.

Пациенти с бъбречно увреждане

Коригиране на дозата на Perjeta не е необходимо при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Не може да се направят препоръки за дозировката при пациенти с тежко бъбречно увреждане поради ограничените фармакокинетични данни (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на Perjeta не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Не могат да се направят конкретни препоръки за дозировката.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Perjeta при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Няма съответно приложение на Perjeta в педиатричната популация за показанието рак на гърдата.

Начин на приложение

Perjeta се прилага интравенозно чрез инфузия. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. За указания относно разреждането на Perjeta преди приложение вижте точки 6.2 и 6.6.

За началната доза препоръчителният период на инфузия е 60 минути. Ако първата инфузия се понася добре, последващите инфузии може да сe прилагат за период от 30 минути до 60 минути (вж. точка 4.4).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към пертузумаб или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва да бъдат ясно записани (или обявени) в картона на пациента.

Левокамерна дисфункция (включително застойна сърдечна недостатъчност)

Съобщава се за намаление на ЛКФИ при лекарствени продукти, които блокират активността на HER2, включително Perjeta. Пациентите, които са получавали преди това антрациклини или лъчетерапия в областта на гърдите, може да са изложени на по-висок риск от намаление на ЛКФИ. В основното клинично изпитване CLEOPATRA при пациенти с метастазирал рак на гърдата, приложението на Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел не се свързва с по- голяма честота на симптоматична левокамерна систолична дисфункция (ЛКД) или спадане на ЛКФИ в сравнение с плацебо и трастузумаб и доцетаксел (вж. точка 4.8).

През неоадювантния период на NEOSPHERE честотата на ЛКД е била по-висока при групите, лекувани с Perjeta, отколкото при тези, които не са получавали Perjeta. При пациентите, лекувани с Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, е наблюдавана също и повишена честота на спадане на ЛКФИ; ЛКФИ се е възстановила до ≥50% при всички пациенти. Находките са подобни и в другите изпитвания с неоадювантно лечение (вж. точка 5.1).

Perjeta не е проучван при пациенти със: стойност на ЛКФИ преди лечението < 50%; минала анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН); намаление на ЛКФИ до < 50% при предшестваща адювантна терапия с трастузумаб или състояния, които биха могли да увредят левокамерната функция, като напр. неконтролирана хипертония, пресен миокарден инфаркт, сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, или кумулативна предшестваща експозиция на антрациклини до > 360 mg/m2 доксорубицин или негов еквивалент.

ЛКФИ трябва да се оценява преди започване на лечение с Perjeta и по време на лечението с Perjeta (на всеки 3 цикъла при наличие на метастази и на всеки 2 цикъла при неоадювантно лечение), за да е сигурно, че ЛКФИ е в приетите границите на нормата. Ако ЛКФИ е < 40% или 40%-45%, свързано с ≥ 10% точки под стойността преди лечението, приложението на Perjeta и трастузумаб трябва да се спре и да се извърши повторна оценка на ЛКФИ в рамките на приблизително 3 седмици. Ако ЛКФИ не се подобри или се понижи още, решително трябва да се обмисли преустановяване на Perjeta и трастузумаб, освен ако не се счете, че ползите за отделния пациент надхвърлят рисковете (вж. точка 4.2).

Преди използване на Perjeta с антрациклин трябва внимателно да се прецени сърдечният риск и да се съпостави с медицинските нужди на отделния пациент. Има ограничени данни за безопасност от изпитването TRYPHAENA относно последователното или едновременното приложение на Perjeta с епирубицин като част от FEC схемата (вж. точки 4.8 и 5.1). Данните по отношение на сърдечната безопасност от проучването BERENICE, при което пациентите са лекувани последователно или с епирубицин, или с доксорубицин, последвано от Perjeta и трастузумаб, съответстват на предишните данни при неоадювантно лечение (вж. точка 4.8).

Въз основа на фармакологичното действие на пертузумаб и антрациклини може да се очаква повишен риск от сърдечна токсичност при едновременно приложение на тези лекарствени продукти, в сравнение с последователната употреба, въпреки че такъв не е наблюдаван в изпитването TRYPHAENA. В това изпитване само нелекувани с химиотерапия пациенти, които не са получавали допълнително химиотерапия след хирургично лечение, са лекувани с ниска кумулативна доза епирубицин, т.е. до 300 mg/m2.

Реакции към инфузията

Приложението на Perjeta е свързано с реакции към инфузията (вж. точка 4.8). Препоръчва се стриктно наблюдение на пациента по време на и в продължение на 60 минути след първата инфузия на Perjeta и по време на и за 30-60 минути след последващите инфузии на Perjeta. Ако възникне значима реакция към инфузията, скоростта трябва да се забави или инфузията да се прекъсне и трябва да се приложи подходящо лечение. Пациентите трябва да се оценяват и внимателно да се проследяват до пълното отзвучаване на признаците и симптомите. При пациенти с тежки реакции към инфузията трябва да се обмисли окончателно преустановяване на лечението. Тази клинична преценка трябва да се основава на тежестта на предходната реакция и на отговора към приложеното лечение за нежеланата реакция (вж. точка 4.2).

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност. В клиничните изпитвания с Perjeta е наблюдавана тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия (вж. точка 4.8). Лекарства за лечение на такива реакции, както и оборудване за спешна помощ, трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба. Лечението с Perjeta трябва да се преустанови окончателно в случай на реакции на свръхчувствителност степен 4 по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазъм или остър респираторен дистрес синдром (вж. точка 4.2). Perjeta е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към пертузумаб или към някое от помощните вещества (вж. точка 4.3).

Фебрилна неутропения

Пациентите, лекувани с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, са изложени на повишен риск от фебрилна неутропения, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особено през първите 3 цикъла на лечение (вж. точка 4.8). В изпитването CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, надирът на броя на неутрофилите е сходен при пациентите, лекувани с Perjeta и плацебо. По-високата честота на фебрилна неутропения при пациентите, лекувани с Perjeta, е свързана с по-високата честота на мукозит и диария при тези пациенти. За мукозита и диарията трябва да се приложи симптоматично лечение. Не се съобщават събития на фебрилна неутропения след прекратяване на приложението на доцетаксел.

Диария

Пертузумаб може да предизвика тежка диария. В случай на поява на тежка диария, трябва да се назначат антидиарични лекарства и да се обмисли прекъсване на лечението с пертузумаб, ако не се постигне подобрение на състоянието. Когато диарията е под контрол, лечението с пертузумаб може да се възобнови.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

В едно подизпитване при 37 пациенти в рамките на рандомизираното основно клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, не са наблюдавани фармакокинетични (ФК) взаимодействия между пертузумаб и трастузумаб, или между пертузумаб и доцетаксел. Освен това, при популационния ФК анализ няма данни за взаимодействие лекарство-лекарство между пертузумаб и трастузумаб, или между пертузумаб

идоцетаксел. Тази липса на взаимодействие лекарство-лекарство е потвърдена от фармакокинетичните данни от изпитването NEOSPHERE при неоадювантно лечение.

Четири изпитвания са оценявали ефектите на пертузумаб върху ФК на едновремнно прилагани цитотоксични средства, съответно доцетаксел, гемцитабин, ерлотиниб и капецитабин. Няма данни за ФК взаимодействие между пертузумаб и някое от тези средства. ФК на пертузумаб в тези изпитвания е сравнима с наблюдаваната при изпитванията с едно средство.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато получават Perjeta и в продължение на 6 месеца след последната доза на Perjeta.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на пертузумаб при бременни жени. Изпитванията върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Perjeta не се препоръчва за употреба по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене

Тъй като човешкият IgG се екскретира в кърмата и потенциалът за абсорбция и увреждане на кърмачето не е известен, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с Perjeta за жената (вж. точка 5.2).

Фертилитет

Не са извършвани конкретни изпитвания за оценка на ефекта на пертузумаб върху фертилитета при животни. Има много ограничени данни от изпитванията за токсичност при многократно приложение, по отношение на риска от нежелани ефекти върху репродуктивната система при мъжки животни. Не са наблюдавани нежелани ефекти при полово зрели женски дългоопашати макаци, изложени на пертузумаб.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Въз основа на съобщените нежелани реакции, не се очаква Perjeta да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, получили реакции към инфузията, трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини, докато симптомите не отзвучат.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Perjeta е оценявана при повече от 2 000 пациенти в рандомизираните клинични изпитвания CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) и TRYPHAENA (n=225), и в изпитвания фаза I и фаза II, проведени при пациенти с различни злокачествени заболявания, лекувани предимно с Perjeta в комбинация с други антинеопластични средства. Безопасността на Perjeta в проучванията фаза I и фаза II (включително изпитването BERENICE) като цяло е в съответствие с тази, наблюдавана в изпитванията CLEOPATRA, NEOSPHERE и TRYPHAENA (обобщена в таблица 1), въпреки че честотата и най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) варират в зависимост от това дали Perjeta се прилага като монотерапия или в комбинация с антинеопластични средства.

Метастазирал рак на гърдата

Восновното клинично изпитване CLEOPATRA, 408 пациенти са получили най-малко една доза Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Най-честите НЛР (≥ 50%), наблюдавани при Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел са диария, алопеция и неутропения. Най- честите НЛР степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 (>10%) са неутропения, фебрилна неутропения и левкопения, а най-честите сериозни нежелани събития са фебрилна неутропения, неутропения

идиария. Смъртни случаи, свързани с лечението, са настъпили при 1,2% от пациентите в групата, лекувана с Perjeta, и 1,5% от пациентите в групата с плацебо, като те се дължат предимно на фебрилна неутропения и/или инфекция.

Восновното изпитване CLEOPATRA НЛР се съобщават по-рядко след прекратяване на лечението с доцетаксел. След прекратяване на лечението с доцетаксел, НЛР при групата, лекувана с Perjeta и трастузумаб, са настъпили при < 10% от пациентите, с изключение на диария (28,1%), инфекция на горните дихателни пътища (18,3%), обрив (18,3%), главоболие (17,0%), умора (13,4%), назофарингит (17,0%), астения (13,4%), пруритус (13,7%), артралгия (11,4%), гадене (12,7%), болка в крайниците (13,4%), болка в гърба (12,1%) и кашлица (12,1%).

Неоадювантно лечение на рак на гърдата

Визпитването с неоадювантно лечение NEOSPHERE, най-честите НЛР (≥50%), наблюдавани при лечение с Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, са алопеция и неутропения. Най-честата НЛР (≥10%) степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е неутропения.

Визпитването с неоадювантно лечение TRYPHAENA, когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и FEC (5-флуороурацил, епирубицин, циклофосфамид) за 3 цикъла, последвани от 3 цикъла на Perjeta, трастузумаб и доцетаксел, най-честите НЛР (≥50%) са неутропения, диария и гадене. Най-честите НЛР (≥10%) степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 са неутропения, фебрилна неутропения и левкопения. Когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел за 3 цикъла, последвани от 3 цикъла FEC (5-флуороцил, епирубицин, циклофосфамид), най-

честите НЛР (≥50%) са диария, гадене и алопеция. Най-честите НЛР (≥10%) степен 3-4 по NCI- CTCAE v.3 са неутропения и левкопения. По същия начин, когатo Perjeta се прилага в комбинация с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб) за 6 цикъла, най-честите НЛР (≥50%) са диария и алопеция. Най-честите НЛР (≥10%) степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 са неутропения, фебрилна неутропения, анемия, левкопения и диария. Безопасността на Perjeta, приложена за повече от 6 цикъла при неоадювантно лечение, не е установена.

В клиничното изпитване BERENICE, където Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и паклитаксел в продължение на четири цикъла, след четири цикъла с доксорубицин и циклофосфамид през две седмици (дозиране на доксорубицин и циклофосфамид на по-къси интервали, dose dense AC), най-честите НЛР (≥ 50%) са гадене, дирия, умора и алопеция. Най- честата НЛР степен 3-4 по NCI-CTCAE (v.4) (≥ 10%) е неутропения. Когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел в продължение на четири цикъла след четири цикъла FEC, най-честите НЛР (≥ 50%) са гадене, диария и алопеция. Най-честите НЛР степен 3-4 по NCI-CTCAE (v.4) (≥ 10%) са фебрилна неутропения и диария. Общият профил на безопасност, наблюдаван в BERENICE, съответства на наблюдавания профил при предишни данни при неоадювантно лечение в NEOSPHERE и TRYPHAENA.

Таблично представен списък на нежеланите реакции

В Таблица 1 са обобщени НЛР от основното изпитване CLEOPATRA, при което Perjeta е прилаган в комбинация с доцетаксел и трастузумаб при пациенти с метастазирал рак на гърдата и от неоадювантните изпитвания NEOSPHERE и TRYPHAENA, при които Pеrjeta е прилаган в комбинация с трастузумаб и химиотерапия при пациенти с ранен рак на гърдата. Тъй като Perjeta се използва с трастузумаб и химиотерапия, е трудно да се установи причинно- следствената връзка на дадено нежелано събитие с конкретен лекарствен продукт.

НЛР са изброени по-долу по системо-органни класове (СОК) по MedDRA и категории по честота:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

Много редки (< 1/10 000)

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Във всяка група по честота и СОК нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Обобщение на НЛР при пациенти, лекувани с Perjeta при наличие на метастази и като неоадювантно лечение^

^ Таблица 1 показва сборните данни от общия период на лечение в CLEOPATRA (крайна дата

11 февруари 2014 г.; медианата на броя цикли на Perjeta е 24) и от периода на неоадювантното лечение в NEOSPHERE (медианата на броя цикли на Perjeta във всички групи на лечение е 4) и TRYPHAENA (медианата на броя цикли на Perjeta в групите на лечение е 3-6).

* Включително нежелани реакции с фатален изход.

**За целия срок на лечение по време на трите изпитвания

† С изключение на фебрилна неутропения, неутропения, левкопения, повишено слъзоотделяне, интерстициална белодробна болест, паронихия и алопеция, всички събития в тази таблица се съобщават също при най-малко 1% от пациентите, участващи в клиничните изпитвания с монотерапия с Perjeta, въпреки че изследователят не ги счита непременно причинно свързани с приложението на Perjeta. Много

честите събития (съобщавани при ≥ 10% от пациентите, лекувани с монотерапия с Perjeta) са отбелязани в таблицата с †.

° Свръхчувствителност/анафилактична реакция се основава на група термини.

°° Реакцията към инфузията/синдромът на освобождаване на цитокини включват редица различни термини във времевия прозорец, вижте “Описание на избрани нежелани реакции” по-долу.

Описание на избрани нежелани реакции

Левокамерна дисфункция

Восновното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, честотата на ЛКД по време на изпитваното лечение е по-висока в групата, лекувана с плацебо, отколкото в групата, лекувана с Perjeta (съответно 8,6% и 6,6%). Честотата на симптоматична ЛКД е също по-ниска в групата, лекувана с Perjeta (1,8% в групата, лекувана с плацебо, спрямо 1,5% в групата, лекувана с Perjeta) (вж. точка 4.4).

Визпитването с неоадювантно лечение NEOSPHERE, при което пациентите са получавали 4 цикъла на Perjeta като неоадювантно лечение, честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е по-висока в групата, лекувана с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел (7,5%), в сравнение с групата, лекувана с трастзумаб и доцетаксел (1,9%). Имало е един случай на симптоматична ЛКД в групата на Perjeta и трастузумаб. В изпитването с неоадювантно лечение TRYPHAENA, честотата на ЛКД (по време на целия период на лечение) е 8,3% в групата, лекувана с Perjeta плюс трастузумаб и FEC (последвано от Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел); 9,3% в групата, лекувана с Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел, след FEC, и 6,6% в групата, лекувана с Perjeta в комбинация с TСH. Честотата на симптоматична ЛКД (конгестивна сърдечна недостатъчност) е 1,3% в групата, лекувана с Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел, след FEC (с изключение на един пациент, който е получил симптоматична ЛКД по време на лечение с FEC, преди приложението на Pеrjeta плюс трастузумаб и доцетаксел) и също 1,3% в групата пациенти, лекувани с Perjeta в комбинация с ТСН. Нито един пациент в групата

сPerjeta плюс трастузумаб и FEC, последвано от Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД.

През неоадювантния период на клиничното изпитване BERENICE честотата на симптоматична ЛКД клас III/IV по NYHA (застойна сърдечна недостатъчност според NCI-CTCAE v.4) е 1,5% в групата, лекувана с дозиране на доксорубицин и циклофосфамид на по-къси интервали (dose dense AC), последвано от Perjeta плюс трастузумаб и паклитаксел, а нито един от пациентите

(0%) в групата, лекувана с FEC, последвано от Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, не е получил симптоматична ЛКД. Честотата на безсимптомна ЛКД (понижена фракция на изтласкване според NCI-CTCAE v.4) е 7% в групата, лекувана с дозиране на доксорубицин и циклофосфамид на по-къси интервали (dose dense AC), последвано от Perjeta плюс трастузумаб и паклитаксел, и 3,5% в групата, лекувана с FEC, последвано от Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел.

Реакции към инфузията

В основното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, реакция към инфузията се определя като всяко събитие, съобщено като свръхчувствителност, анафилактична реакция, остра реакция към инфузията или синдром на освобождаване на цитокини, възникнало по време на или в деня на инфузията. В основното клинично изпитване CLEOPATRA, началната доза на Perjeta е прилагана в деня преди приложението на трастузумаб и доцетаксел, за да има възможност за преглед за реакции, свързани с Perjeta. В първия ден, когато е прилаган само Perjeta, общата честота на реакции към инфузията е 9,8% в групата, лекувана с плацебо, и 13,2% в групата, лекувана с Perjeta, като повечето реакции към инфузията са леки или умерени. Най-честите реакции към инфузията (≥ 1,0%) в групата, лекувана с Perjeta, са пирексия, студени тръпки, умора, главоболие, астения, свръхчувствителност и повръщане.

По време на втория цикъл, когато всички лекарствени продукти са прилагани в същия ден, най- честите реакции към инфузията в групата, лекувана с Perjeta (≥ 1,0%), са умора, дисгеузия, лекарствена свръхчувствителност, миалгия и повръщане (вж. точка 4.4).

В изпитванията NEOSPHERE и TRYPHAENA с неоадювантно лечение, Perjeta е прилаган в същия ден, както и другите лекарства от изпитването във всички цикли. Реакциите към инфузията са в съответствие с тези, наблюдавани в CLEOPATRA в циклите, когато Perjeta е прилаган в същия ден както трастузумаб и доцетаксел, като в по-голямата си част реакциите са били леки или средно тежки.

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Восновното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, общата честота на съобщени от изследователя събития на свръхчувствителност/анафилаксия по време на целия период на лечение е 9,3% в групата, лекувана с плацебо, и 11,3% в групата, лекувана с Perjeta, от които съответно 2,5% и 2,0% са степен 3-4 по NCI-CTCAE. Общо 2 пациенки в групата, лекувана с плацебо, и 4 пациенти в групата, лекувана с Perjeta, са получили събития, описани от изследователя като анафилаксия (вж. точка 4.4).

Като цяло, повечето реакции на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест и отзвучават при лечение. Въз основа на измененията, направени в изпитваното лечение, повечето реакции се оценяват като следствие на инфузиите с доцетаксел.

Визпитванията NEOSPHERE и TRYPHAENA с неоадювантно лечение, събитията на свръхчувствителност/анафилаксия са в съответствие с тези, наблюдавани в CLEOPATRA. В NEOSPHERE двама пациенти в групата, лекувана с Perjeta и доцетаксел, са получили анафилаксия. В TRYPHAENA общата честота на свръхчувствителност/анафилаксия е била най- висока в групата, лекувана с Perjeta и ТСН (13,2%), като 2,6% от тях са били степен 3-4 по NCI- CTCAE v.3.

Фебрилна неутропения

Восновното клинично изпитване CLEOPATRA, повечето от пациентите в двете групи на лечение са получили най-малко едно левкопенично събитие (63,0% от пациентите в групата, лекувана с Perjeta, и 58,3% от болните в групата, лекувана с плацебо), от които повечето са неутропенични събития. Фебрилна неутропения възниква при 13,7% от пациентите, лекувани с Perjeta, и 7,6% от пациентите, лекувани с плацебо. В двете групи на лечение процентът на пациентите, получили фебрилна неутропения, е най-висок в първия цикъл на терапия и намалява стабилно след това. По-висока честота на фебрилна неутропения е наблюдавана при пациентите от азиатски произход в двете групи на лечение, в сравнение с болните от други раси

иот други географски региони. При пациентите от азиатски произход, честотата на фебрилна неутропения е по-висока в групата, лекувана с Perjeta (25,8%), в сравнение с групата, лекувана с плацебо (11,3%).

Визпитването NEOSPHERE 8,4% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjetа, трастузумаб и доцетаксел са получили фебрилна неутропения в сравнение с 7,5% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPHAENA фебрилна неутропения е настъпила при 17,1% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH и при 9,3% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC. В изпитването TRYPHAENA честотата на фебрилна неутропения е била по-висока при пациенти, които са получили 6 цикъла Perjeta, в сравнение с пациенти, които са получили 3 цикъла Perjeta, независимо от прилаганата химиотерапия. В изпитването CLEOPATRA е установена по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения при пациенти от азиатски произход в сравнение с други пациенти в двете изпитвания с неоадювантно лечение. В NEOSPHERE 8,3% от пациентите от азиатски произход на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел са получили фебрилна неутропения в сравнение с 0,4% от пациентите от азиатски произход на неоадювантно лечение с трастузумаб и доцетаксел.

Диария

Восновното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, диария възниква при 68,4% от пациентите, лекувани с Perjeta, и при 48,7% от болните, лекувани с плацебо. Повечето събития са леки до умерени по тежест и възникват през първите няколко цикъла от лечението. Честотата на диария степен 3-4 по NCI-CTCAE е 9,3% при пациентите, лекувани с Perjeta, срещу 5,1% от болните, лекувани с плацебо. Медианната продължителност на най-дългия епизод е 18 дни при пациентите, лекувани с Perjeta, и 8 дни при болните, лекувани с плацебо. Диарийните събития се повлияват добре от проактивно лечение с противодиарийни средства.

Визпитването NEOSPHERE диария е наблюдавана при 45,8% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 33,6% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPНAENA диария е наблюдавана при 72,3% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH, и при 61,4% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC. И при двете изпитвания повечето от събитията са били леки до умерени по тежест.

Обрив

Восновното изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, обрив възниква при 51,7% от пациентите, лекувани с Perjeta, в сравнение с 38,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Повечето събития са с тежест степен 1 или 2, възникват през първите два цикъла и се повлияват от стандартните видове лечение, като напр. локално или перорално лечение за акне.

Визпитването NEOSPHERE обрив настъпва при 40,2% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 29,0% от пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел. В изпитването TRYPНAENA обрие е наблюдаван при 36,8% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH и при 20,% от пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC. Честотата на обрив е по- висока при пациенти, които са получили 6 цикъла Perjeta, в сравнение с пациенти, които са получили три цикъла на лечение с Perjeta, независимо от прилаганата химиотерапия.

Лабораторни отклонения

Восновното клинично изпитване CLEOPATRA при метастазирал рак на гърдата, честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е пропорционална в двете групи на лечение (86,3% от пациентите, лекувани с Perjeta, и 86,6% от болните, лекувани с плацебо, включително съответно 60,7% и 64,8% с неутропения степен 4).

Визпитването NEOSPHERE честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е 74,5% при пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 84,5% при пациентите, лекувани с трастузумаб и доцетаксел, включително неутропения степен 4, съответно 50,9% и 60,2%. В изпитването TRYPНAENA честотата на неутропения степен 3-4 по NCI-CTCAE v.3 е 85,3% при пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta + TCH и 77,0% при пациентите на неоадювантно лечение с Perjeta, трастузумаб и доцетаксел след FEC, включително неутропения степен 4, съответно 66,7% и 59,5% .

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Максималната поносима доза на Perjeta не е определена. В клиничните изпитвания единични дози по-високи от 25 mg/kg (1 727 mg) не са изследвани.

В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават стриктно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC13

Механизъм на действие

Perjeta е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което се прицелва специфично в екстрацелуларния димеризационен домейн (субдомейн II) на протеина на рецептора на човешкия епидермален растежен фактор тип 2 (HER2), като по този начин блокира лиганд- зависимата хетеродимеризация на HER2 с други членове на семейството на HER, включително EGFR, HER3 и HER4. В резултат на това Perjeta инхибира лиганд-инициираното интрацелуларно сигнализиране посредством два основни сигнални пътя, митоген-активираната протеин (MAP) киназа и фосфоинозитид 3-киназа (ФИ3K). Инхибирането на тези сигнални пътища може да доведе съответно до спиране на клетъчния растеж и апоптоза. Освен това Perjeta медиира антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност (АЗКЦ).

Докато самостоятелното приложение на Perjeta инхибира пролиферацията на човешки туморни клетки, комбинацията на Perjeta и трастузумаб значимо повишава антитуморната активност в HER2-свръхекспресиращи ксенографтни модели.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на Perjeta при HER2-положителен рак на гърдата се подкрепя от данните от едно рандомизирано сравнително клинично изпитване фаза III при метастазирал рак на гърдата и две изпитвания фаза II (едно клинично изпитване с едно рамо при метастазирал рак на гърдата и едно рандомизирано сравнително клинично изпитване при неоадювантно лечение).

Метастазирал рак на гърдата

Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел

CLEOPATRA (WO20698) е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано клинично изпитване фаза III, проведено при 808 пациенти с HER2-положителен метастазирал или локално рецидивирал неоперабилен рак на гърдата. Пациенти с клинично значими сърдечни рискови фактори не са включени (вж. точка 4.4). Поради изключване на пациенти с мозъчни метастази няма данни относно активността на Perjeta върху мозъчните метастази. Има много малко налични данни за пациенти с локален неоперабилен рецидивирал рак. Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават плацебо+трастузумаб+доцетаксел или Perjeta+трастузумаб+доцетаксел.

Perjeta и трастузумаб са прилагани в стандартни дози за 3 седмици. Пациентите са лекувани с Perjeta и трастузумаб до прогресия на заболяването, оттегляне на съгласието или поява на токсичност, която не се поддава на контрол. Доцетаксел е прилаган с начална доза от 75 mg/m2 като интравенозна инфузия през три седмици в продължение на най-малко 6 цикъла. Дозата на доцетаксел може да се повиши до 100 mg/m2 по преценка на изследователя, ако начална дозата се понася добре.

Първичната крайна точка на клиничното изпитване е преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от независима надзорна институция (ННИ) и определена като времето от датата на рандомизиране до датата на прогресия на заболяването или смърт (по всякаква причина), ако смъртта настъпи до 18 седмици от последната оценка на тумора. Вторичните крайни точки са обща преживяемост (ОП), ПБП (оценена от изследователя), степен на обективно повлияване (СОП), продължителност на повлияване и време до прогресия на симптомите, според въпросника за качеството на живот FACT B.

Приблизително половината от пациентите във всяка група на лечение са имали заболяване, положително за хормонални рецептори (определено като положителни за естрогенови рецептори (ER) и/или положителни за прогестеронови рецептори (PgR)) и приблизително половината от болните във всяка група на лечение са имали предшестваща адювантна или неоадювантна терапия. Повечето от тези пациенти са получавали преди това антрациклин и около 11% от всички пациенти са получавали преди това трастузумаб. Общо 43% от пациентите в двете групи на лечение са получавали преди това лъчелечение. Средната ЛКФИ на болните на изходно ниво е 65,0% (граници 50% – 88%) в двете групи.

Резултатите за ефикасност от клиничното изпитване CLEOPATRA са обобщени в Таблица 2. Статистически значимо подобрение на ПБП, оценено от ННИ е показано в групата, лекувана с Perjeta, в сравнение с групата, лекувана с плацебо. Резултатите за оценената от изследователя ПБП са подобни на тези за ПБП, оценена от ННИ.

Таблица 2: Обобщение на данните за ефикасност от клиничното изпитване CLEOPATRA

*Първичен анализ на преживяемостта без прогресия, крайна дата 13-ти май 2011 г.

**Краен анализ на общата преживяемост, крайна дата 11-ти февруари 2014 г.

***Пациенти с най-добро общо повлияване от потвърден ПО или ЧО по RECIST.

† Оценено при пациенти с най-добро общо повлияване от ПО или ЧО.

^ Степента на обективно повлияване и продължителността на повлияване се основават на оценки на тумора, направени от ННИ.

Съпоставими резултати са наблюдавани при предварително определните подгрупи пациенти, включително подгрупите, базирани на стратификационни фактори за географски регион и предшестваща адювантна/неоадювантна терапия или de novo метастазирал рак на гърдата (вж. Фигура 1). Post hoc експлораторен анализ показва, че при пациентите, лекувани преди това с трастузумаб (n=88), коефициентът на риск за ПБП, оценен от ННИ, е 0,62 (95% CI 0,35, 1,07), в сравнение с 0,60 (95% CI 0,43, 0,83) при пациентите, получавали предшестващо лечение, което не е включвало трастузумаб (n=288).

Фигура 1 ПБП, оценена от ННИ, по подгрупи пациенти

Крайният анализ на ОП е извършен, когато 389 пациенти са починали (221 в групата, лекувана с плацебо и 168 в групата, лекувана с Perjeta). Статистически значимата полза по отношение на ОП за групата, лекувана с Perjeta, която е наблюдавана преди това при междинен алнализ на ОП (извършен една година след първичния анализ), се запазва (HR 0,68, p = 0,0002 логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на времето до смърт е 40,8 месеца в групата, лекувана с плацебо и 56,5 месеца в групата, лекувана с Perjeta (вж. Таблица 2,

Фигура 2).

Фигура 2 Крива на Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия

HR=коефициент на риск; CI=доверителен интервал; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб (Perjeta); T=трастузумаб (Herceptin); D=доцетаксел.

Не се откриват статистически значими разлики между двете групи на лечение по отношение на качеството на живот, свързано със здравето, оценено чрез FACT-B и TOI-PFB скорове.

Информация от допълнителни поддържащи клинични изпитвания

BO17929 - клинично изпитване с едно рамо при метастазирал рак на гърдата

BO17929 е нерандомизирано клинично изпитване фаза ІІ с Perjeta, проведено при пациенти с метастазирал рак на гърдата, при които е настъпила прогресия по време на лечение с трастузумаб. Лечението с Perjeta и трастузумаб е довело до честота на отговор 24,2%, като при 25,8% от тях е наблюдавано стабилизиране на заболяването, с продължителност най-малко

6 месеца, което показва че Perjeta действа след прогресия при лечение с трастузумаб.

Неоадювантно лечение на рак на гърдата

При неоадювантно лечение, локално авансиралият и възпалителният карцином на гърдата се считат за високорискови, независимо от статуса по отношение на хормоналните рецептори. При рак на гърдата в ранен стадий, при оценката на риска трябва да се вземат под внимание размерът на тумора, стадият, статусът по отношение на хормоналните рецептори и метастазите в лимфните възли.

Показанието при неоадювантно лечение на рак на гърдата се базира на данни за подобрение на степента на патологичен пълен отговор и тенденцията към подобрение на преживяемостта без заболяване, въпреки че тя не създава и не измерва прецизно ползата по отношение на дългосрочните резултати, като например общата преживяемост или преживяемостта без заболяване.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE е многоцентрово, многонационално, рандомизирано, контролирано изпитване фаза II с Perjeta и е проведено при 417 възрастни пациентки с новодиагностициран ранен, възпалителен, или локално авансирал HER2-положителен рак на гърдата (Т2-4d; първичен тумор > 2 cm в диаметър), които не са имали предшестваща терапия с трастузумаб, химиотерапия или лъчетерапия. Пациентки с метастази, двустранен рак на гърдата, с клинично значими сърдечни рискови фактори (вж. точка 4.4) или ЛКФИ < 55% не са били включени. По- голямата част от пациентките са били на възраст под 65 години.

Пациентките са били рандомизирани да получават една от следните схеми на неоадювантно лечение за 4 цикъла преди оперативно лечение:

•Трастузумаб плюс доцетаксел

•Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел

•Perjeta плюс трастузумаб

•Perjeta плюс доцетаксел

Рандомизирането е стратифицирано по тип рак на гърдата (операбилен, локално авансирал или възпалителен) и ER или PgR позитивност.

Perjeta е прилаган интравенозно с начална доза 840 mg, последвана от 420 mg на всеки три седмици. Трастузумаб е прилаган интравенозно с начална доза 8 mg/kg, последвана от 6 mg/kg на всеки три седмици. Доцетаксел е прилаган интравенозно с начална доза 75 mg/m2, последвана от 75 mg/m2 или 100 mg/m2 (при добра поносимост) на всеки 3 седмици. След оперативното лечение всички пациентки са получили 3 цикъла с 5-флуороурацил (600 mg/m2), епирубицин (90 mg/m2), циклофосфамид (600 mg/m2) (FEC), прилагани инатрвенозно на всеки 3 седмици, както и трастузумаб, прилаган интравенозно на всеки три седмици до завършване на лечението за период от 1 година. Пациентките, които са получавали само Perjeta плюс трастузумаб преди операцията, впоследствие са получили FEC и доцетаксел следоперативно.

Първичната крайна точка на клиничното изпитване е степента на патологичен пълен отговор (pCR) в млечната жлеза (ypT0/is). Вторичните крайни точки са степента на клиничен отговор, процентът на съхраняващо млечната жлеза хирургично лечение (само за Т2-3 тумори), преживяемост без заболяване (DFS) и PFS. Допълнителните експлораторни степени на pCR включват статус на лимфните възли (ypT0/isN0 и ypT0N0).

Демографските показатели са добре балансирани (медиана на възрастта 49-50 години, по- голямата част от кавказката раса (71%)) и всички пациенти са били от женски пол. Общо 7% от пациентките са имали възпалителен карцином на гърдата, 32% са били с локално авансирал рак на гърдата и 61% са били с операбилен рак на гърдата. Около половината от пациентките от всяка група на лечение са били с положително за хормонални рецептори заболяване (определено като ER позитивно и/или PgR позитивно).

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 3. Статистически значимо подобрение в степента на pCR (ypT0/is) е наблюдавано при пацеинтки, получаващи Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с пациентки, получаващи трастузумаб и доцетаксел (45,8% спрямо 29,0%, p стойност 0,0141). Наблюдавано е съответствие на резултатите, независимо от дефиницията на pCR. Счита се, че разликата в степента на pCR вероятно ще доведе до клинично значима разлика в дългосрочните резултати, което се подкрепя от положителната тенденция при PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) и DFS (HR 0,60, 95% CI 0,28, 1,27).

Степента на pCR както и величината на ползата от Perjeta (Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел в сравнение с пациентите, получаващи трастузумаб и доцетаксел) са по-ниски в подгрупата пациенти с положителни за хормонални рецептори тумори (разлика от 6% в pCR в млечната жлеза), отколкото при пациенти с отрицателни за хормонални рецептори тумори (разлика от 26,4% в pCR в млечната жлеза). Степента на pCR е сходна при пациенти с

операбилно и с локално авансирало заболяване. Пациентите с възпалителен карцином на гърдата са твърде малко, за да се направи категорично заключение, но степента на pCR е по- висока при пациентките, които са получавали Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA е многоцентрово, рандомизирано фаза II клинично изпитване, проведено при 225 възрастни пациенти от женски пол с HER-2 позитивен локално авансирал, операбилен или възпалителен карцином на гърдата (T2-4d; първичен тумор > 2 сm в диаметър), които не са получавали преди това трастузумаб, химиотерапия или лъчетерапия. Пациентки с метастази, двустранен рак на гърдата, клинично значими сърдечни рискови фактори (вж. точка 4.4) или ЛКФИ < 55% не са били включени. По-голямата част от пациентките са били на възраст под 65 години. Пациентките са били рандомизирани да получават една от трите схеми на неоадювантно лечение преди операцията, както следва:

•3 цикъла FEC, последвани от 3 цикъла доцетаксел, всички прилагани едновременно с Perjeta и трастузумаб

•3 цикъла FEC самостоятелно, последвани от 3 цикъла доцетаксел, всички прилагани едновременно с трастузумаб и Perjeta

•6 цикъла ТСН в комбинация с Perjeta.

Рандомизирането е стратифицирано по тип рак на гърдата (операбилен, локално авансирал или възпалителен) и ER и/или PgR позитивност.

Perjeta е прилаган интравенозно с начална доза 840 mg, последвана от 420 mg на всеки 3 седмици. Трастузумаб е прилаган интравенозно с начална доза 8 mg/kg, последвана от

6 mg/kg на всеки три седмици. FEC (5-флуороурацил [500 mg/m2], епирубицин [100 mg/m2], циклофосфамид [600 mg/m2]) са прилагани интравенозно на всеки 3 седмици за три цикъла. Доцетаксел е бил прилаган в начална доза 75 mg/m2 чрез интравенозна инфузия на всеки три седмици, с възможност за повишаване на дозата до 100 mg/m2 по преценка на изследователя, ако началната доза е понесена добре. В групата, лекувана с Perjeta в комбинация с TCH, доцетаксел е прилаган интравенозно в доза 75 mg/m2 (не е разрешено повишаване на дозата), а карбоплатин (AUC 6) е прилаган интравенозно на всеки три седмици. След хирургичното лечение, всички пациентки са получавали трастузумаб до завършване на лечението за период от 1 година.

Първичната крайна точка на това изпитване е безопасността по отношение на сърцето по време на периода на неоадювантно лечение на изпитването. Вторичните крайни точки са степента на pCR в млечната жлеза (ypT0/is), DFS, PFS и OS.

Демографските показатели са добре балансирани между групите (медианата на възрастта е 49- 50 години, по-голямата част от пациентите са били от бялата раса [77%]) и всички са били жени. Общо 6% от пациентките са имали възпалителен карцином на гърдата, 25% са били с локално авансирал рак на гърдата и 69% са били с операбилен рак на гърдата. Около половината от пациентките от всяка група на лечение са били с ER-позитивно и/или PgR-позитивно заболяване.

В сравнение с публикуваните данни от подобни схеми на лечение без пертузумаб, висока степен на pCR е наблюдавана във всичките 3 групи на лечение (вж. Таблица 3). Наблюдавано е съответствие на резултатите, независимо от дефиницията на pCR. Степента на pCR е по-ниска в подгрупата пациентки с положителни за хормонални рецептори тумори (диапазон 46,2% до 50,0%), отколкото при пациентки с отрицателни за хормонални рецептори тумори (диапазон

65,0% до 83,8%).

Степента на pCR е сходна при пациентки с операбилно и локално авансирало заболяване. Пациентките с възпалителен карцином на гърдата са твърде малко, за да се направят някакви категорични заключения.

Клиничен отговор5 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%)

FEC: 5-флуороурацил, епирубицин, циклофосфамид; TCH: доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб, CMH:

Cochran–Mantel–Haenszel

1.95% CI за една биномна проба с използване на метода на Pearson-Clopper.

2.Схемите на лечение Perjeta+Трастузумаб +Доцетаксел и Perjeta+Трастузумаб са сравними с Трастузумаб+ Доцетаксел, докато Perjeta+Доцетаксел е сравнима с Perjeta+Трастузумаб +Доцетаксел.

3.Приблизителен 95% CI за разликата в две степени на отговор, с използване на метода на Hauck- Anderson.

4.p-стойност от теста на Cochran-Mantel-Haenszel, с коригиране за множественост по Simes.

5.Клиничният отговор представлява пациентите с най-добър общ отговор на CR или PR по време на неоадювантния период (в първичната лезия в млечната жлеза).

BERENICE (WO29217)

BERENICE е нерандомизирано, открито, многоцентрово, многонационално клинично изпитване фаза II, проведено при 401 пациенти с HER2-положителен, локално авансирал,

възпалителен карцином или рак на млeчната жлеза в ранен стадий (с първични тумори > 2 cm в диаметър или заболяване с позитивиране на лимфните възли).

Проучването BERENICE включва две успоредни групи пациенти. Пациентите, които се считат подходящи за неоадювантно лечение с трастузумаб плюс химиотерапия на базата на антрациклини/таксани, са разпределени да получават една от следните две схеми на лечение преди операция, а именно:

•Кохорта A - 4 цикъла с доксорубицин и циклофосфамид през две седмици с дозиране на по-къси интервали, последвани от 4 цикъла с Perjeta в комбинация с трастузумаб и паклитаксел.

•Кохорта Б - 4 цикъла с FEC, последвани от 4 цикъла с Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел.

След операция всички пациенти получават Perjeta и трастузумаб интравенозно през 3 седмици до навършване на 1 година от терапията.

Първичната крайна точка на клиничното изпитване BERENICE е сърдечна безопасност през неоадювантния период на изпитването. Първичната крайна точка сърдечна безопасност, т.е. честотата на ЛКД и ЛКФИ клас III/IV по NYHA намалява, което съответства на предишните данни при неоадювантно лечение (вж. точка 4.4. и 4.8).

Имуногенност

Пациентите в основното клинично изпитване CLEOPATRA са тествани в множество времеви точки за антилекарствени антитела (AЛA) към Perjeta. 3,3% (13/389 пациенти) от лекуваните с Perjeta и 6,7% (25/372 пациенти) от лекуваните с плацебо пациенти показват положителен резултат за AЛA. Нито един от тези 38 пациенти не е получил тежка (степен 4 по NCI-CTCAE) реакция към инфузията или реакции на свръхчувствителност (анафилаксия), които да са категорично свързани с AЛA. В неоадювантната част на клиничното изпитване BERENICE 0,3% (1/383) от пациентите лекувани с Perjeta, показват положителни резултати за АЛА. Този пациент не е получил никакви анафилактични реакции или реакции на свръхчувствителност. Реакции на свръхчувствителност степен 3, свързани с измерими AЛA, обаче са възникнали при 2 от 366 (0,5%) пациенти, лекувани с Perjeta в изпитванията фаза I и II. Понастоящем няма достатъчно данни за оценка на ефектите на AЛA върху ефикасността на Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Perjeta във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Извършен е популационен фармакокинетичен анализ с данни от 481 пациенти от различните клинични изпитвания (фаза I, II и III) с различни видове авансирали злокачествени заболявания, които са получавали Perjeta като самостоятелно средство или в комбинация в дози, вариращи от 2 до 25 mg/kg, приложени през 3 седмици под формата на 30-60-минутна интравенозна инфузия.

Абсорбция

Perjeta е прилаган като интравенозна инфузия. Не са извършвани изпитвания при други пътища на въвеждане.

Разпределение

При всички клинични изпитвания обемът на разпределение в централния (Vc) и периферния (Vp) компартимент на типичния пациент е съответно 3,11 литра и 2,46 литра.

Биотрансформация

Метаболизмът на Perjeta не е изследван директно. Антителата се отстраняват предимно чрез катаболизъм.

Елиминиране

Медианата на клирънс (CL) на Perjeta е 0,235 литра/ден, а медианата на полуживот е 18 дни.

Линейност/нелинейност

Perjeta показва линейна фармакокинетика в препоръчваните дозови граници.

Пациенти в старческа възраст

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не е наблюдавана значима разлика във фармакокинетиката на Perjeta между пациенти < 65 години (n=306) и пациенти ≥ 65 години

(n=175).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не са провеждани специални изпитвания с Perjeta при бъбречно увреждане. Въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ експозицията на Perjeta при пациенти с леко (креатининов клирънс [CLcr] 60 до 90 ml/min, N=200) и умерено бъбречно увреждане (CLcr 30 до 60 ml/min, N=71) е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция

(CLcr над 90 ml/min, N=200). Не е наблюдавана връзка между CLcr и експозицията на Perjeta в граници на CLcr (27 до 244 ml/min).

Други специални популации

Популационният ФК анализ не показва ФК разлики въз основа на възраст, пол и етническа принадлежност (японски произход спрямо различен от японски произход). Изходното ниво на албумина и телесното тегло без мастната тъкан са най-значимите ковариати, повлияващи CL. CL намалява при пациенти с по-високи изходни концентрации на албумин и е повишен при пациенти с по-голямо телесно тегло без мастната тъкан. Анализите на чувствителността, извършени при препоръчваната доза и схема на приложение на Perjeta, обаче показват, че при крайните стойности на тези две ковариати, няма значимо повлияние на способността за достигане на таргетните концентрации в стационарно състояние, определени при предклинични ксенографтни туморни модели. Поради това, не необходимо да се коригира дозата на Perjeta въз основа на тези ковариати.

ФК резултатите за пертузумаб в изпитването NEOSPHERE са в съответствие с предвижданите от предишния популационен ФК модел.

5.3Предклинични данни за безопасност

Не са провеждани конкретни изпитвания по отношение на фертилитета при животни за оценка на ефекта на пертузумаб. Не може да се направи окончателен извод за нежелани реакции върху мъжките репродуктивни органи от изпитване за токсичност при многократно приложение при дългоопашати макаци.

Изпитвания за репродуктивна токсичност са провеждани при бременни дългоопашати макаци (от гестационен ден (ГД) 19 до ГД 50) при начални дози от 30 до 150 mg/kg, последвано от дози от 10 до 100 mg/kg през две седмици. Тези дозови нива водят до клинично значима експозиция от 2,5 до 20 пъти по-голяма от препоръчителната доза при хора въз основа на Cmax. Интравенозното приложение на пертузумаб от ГД19 до ГД50 (период на органогенеза) е ембриотоксично, като дозозависимо повишава ембрио-феталната смърт между ГД25 до ГД70. Честота на ембрио-фетална загуба е 33, 50 и 85% при бременни женски маймуни, третирани през две седмици с пертузумаб съответно с дози от 10, 30 и 100 mg/kg (2,5 до 20 пъти над препоръчваната доза при хора въз основа на Cmax). При цезаровото сечение на ГД100 във всички дозови групи на пертузумаб се установява олигохидрамнион, намалено относително тегло на белите дробове и бъбреците и микроскопски данни за бъбречна хипоплазия, съответстващи на забавено бъбречно развитие. Освен това в съответствие с ограниченията във феталния растеж, вследствие на олигохидрамнион, се установяват също белодробна хипоплазия (1 от 6 в групата с 30 mg/kg и 1 от 2 в групата с 100 mg/kg), дефекти на камерния септум (1 от 6 в групата с 30 mg/kg), тънка камерна стена (1 от 2 в групата с 100 mg/kg) и малки скелетни дефекти (външни - 3 от 6 в групата с 30 mg/kg). Съобщава се за експозиция на пертузумаб при потомството във всички третирани групи с нива от 29% до 40% от серумните нива на майката на ГД100.

При дългоопашати макаци ежеседмичното интравенозно приложение на пертузумаб в дози до 150 mg/kg/доза обикновено се понася добре. При дози от 15 mg/kg и по-високи се установява интермитентна лека диария, свързана с лечението. При една подгрупа маймуни, продължително приложение (7 до 26 ежеседмични дози) е довело до епизоди на тежка секреторна диария. Диарията се подава на лечение (с изключение на евтаназия на едно животно, 50 mg/kg/доза) с поддържащи грижи, включително интравенозна заместителна терапия с течности.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Perjeta не съдържа антимикробен консервант. Поради това, трябва да се внимава да се гарантира стерилността на приготвения инфузионен разтвор и той трябва да се приготвя от медицински специалист.

Perjeta е само за еднократно приложение и се прилага интравенозно чрез инфузия.

Флаконът не трябва да се разклаща. Трябва да се изтегли 14 ml от Perjeta концентрат от флакона и да се разреди в инфузионен сак от ПВХ или не-ПВХ полиолефин с 250 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). След разреждане, един ml от разтвора съдържа приблизително 3,02 mg пертузумаб (840mg/278 ml) за началната доза, когато се изискват два флакона и приблизително 1,59 mg пертузумаб (420 mg/264 ml) за поддържащата доза, когато се изисква един флакон. Сакът трябва внимателно да се обърне, за да се смеси разтвора, така че да се избегне образуването на пяна.

Преди приложението парентералните лекарствени продукти трябва да се прегледат визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета. Ако се наблюдават частици или промяна на цвета, разтворът не трябва да се използва. След като инфузията е приготвена, тя трябва да се приложи незабавно (вж. точка 6.3).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/813/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 4 март 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.