Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – кратка характеристика на продукта - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоPixuvri
ATC кодL01DB11
Веществоpixantrone dimaleate
ПроизводителCTI Life Sciences Limited

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Pixuvri 29 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа пиксантрон дималеат (pixantrone dimaleate), еквивалентен на 29 mg пиксантрон.

След разтваряне всеки ml от концентрата съдържа пиксантрон дималеат, еквивалентен на5,8 mg пиксантрон.

Помощно вещество с известно действие: Един флакон съдържа 39 mg натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор. Тъмно син лиофилизиран прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Pixuvri е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с многократно рецидивирал или рефрактерeн агресивeн неходжкинов B-клетъчeн лимфом (НХЛ). Ползата от лечението с пиксантрон не е установена при пациенти при използването му като пета или последваща линия химиотерапия при рефрактерност на последното лечение.

4.2Дозировка и начин на приложение

Pixuvri трябва да се прилага от лекари, които са запознати с употребата на антинеопластични средства и разполагат с условия за редовно проследяване на клиничните, хематологичните и биохимичните параметри по време на лечението и след него (вж. точка 6.6).

Дозировка

Препоръчваната доза е 50 mg/m2 пиксантрон на ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл за най-много 6 цикъла.

Моля, обърнете внимание:

В ЕС препоръчителната доза се отнася за базатана количеството активното вещество (пиксантрон). Изчислението на индивидуалната доза, която трябва да се приложи на пациент, трябва да се основава на количеството на активното вещество в приготвения разтвор, който съдържа 5,8 mg/ml пиксантрон и препоръчителната доза от50 mg/m2. В някои изпитвания и публикации, препоръчителната доза се базира на активното вещество под формата на сол (пиксантрон дималеат).

Преди началото на всеки цикъл обаче дозата трябва да се коригира въз основа на най-ниската стойност в кръвната картина или максималната токсичност от

предходния терапевтичен цикъл. Количеството Pixuvri в милиграми, което следва да се приложи, се определя въз основа на телесната повърхност на пациента (BSA). Тя се определя по

стандарта на лечебното заведение за изчисляването й и се основава на теглото, измерено на ден 1 от

всеки цикъл.

При пациенти със затлъстяване се препоръчва да се подхожда с повишено внимание, тъй като данните относно дозиране на базата на BSA са много ограничени за тази група.

Указания за промяна на дозата

Промяната на дозата и времето за прием на следващите дози се определят по клинична преценка в зависимост от степента и продължителността на миелосупресията. При следващите курсове предишната доза обикновено може да се повтори, ако общият брой левкоцити и тромбоцити се е възстановил до приемливи нива.

Ако на ден 1 от всеки цикъл абсолютният брой на неутрофилите (ANC) е < 1,0 x 109/l или общият брой на тромбоцитите е < 75 x 109/l, се препоръчва лечението да се отложи, докато ANC не се възстанови до ≥ 1,0 x 109/l, а общият брой тромбоцити – до ≥ 75 x 109/l.

Таблица 1 и 2 се препоръчват като ръководства относно корекциите на дозата за ден 8 и 15 от 28-дневните цикли.

Таблица 1

Промяна на дозата поради хематологична токсичност на ден 8 и 15 от всеки цикъл

Степен

Общ брой

ANC

Промяна на дозата

тромбоцити

LLN* – 50 x 109/l

LLN – 1,0 x 109/l

Без промяна на дозата или схемата.

 

 

 

Отлагане на лечението до възстановяване до

< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l

общ брой тромбоцити ≥ 50 x 109/l и

 

 

 

ANC** ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

Отлагане на лечението до възстановяване до

< 25 x 109/l

< 0,5 x 109/l

общ брой тромбоцити ≥ 50 x 109/l и

ANC** ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

Намаляване на дозата с 20%.

*LLN: Долна граница на нормата

**ANC: Абсолютен брой на неутрофилите

Таблица 2

Промяна в лечението поради нехематологични токсичности

Токсичност

Промяна

 

 

Свързана с лекарството несърдечна

Отлагане на лечението до възстановяване до

токсичност от степен 3 или 4, различна от

степен 1.

гадене или повръщане

Понижаване на дозата с 20%.

Сърдечно-съдова токсичност по NYHA* от

Отлагане на лечението и следене до

възстановяване. Да се обмисли прекратяване

степен 3 или 4 или персистиращ спад на

поради персистиращ спад на LVEF** от ≥ 15%

LVEF**

от изходната стойност.

 

*NYHA: Нюйоркско кардиологично дружество

**LVEF: Фракция на изтласкване на лявата камера

Специални популации Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Pixuvri при деца на възраст < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Старческа възраст

Не се налага конкретна корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).

Бъбречни нарушения

Безопасността и ефикасността на Pixuvri при пациенти с нарушена бъбречна функция не са установени. Пациентите със серумен креатинин > 1,5 пъти над горната граница на нормата (ULN) са изключени от рандомизираното проучване. Поради това Pixuvri трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане.

Пациенти с нарушена чернодробна функция

Безопасността и ефикасността на Pixuvri при пациенти с нарушена чернодробна функция не са установени. Pixuvri трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Pixuvri не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко екскреторно чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Пациенти с влошено функционално състояние

Понастоящем няма информация относно безопасността и ефикасността при пациенти с влошено функционално състояние (ECOG > 2). При лечението им трябва да се подхожда с

повишено внимание.

Начин на приложение

Pixuvri е предназначен само за интравенозно приложение. Безопасността му при интратекално приложение не е установена.

Pixuvri е предназначен за прилагане под формата на бавна (в продължение на най-малко

60 минути) интравенозна инфузия посредством система с филтър единствено след разтваряне с 5 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) и последващо разреждане с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) до окончателен обем от 250 ml.

За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

- Свръхчувствителност към пиксантронов дималеат или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

- Имунизация с живи вирусни ваксини - Тежка супресия на костния мозък

- Тежки отклонения в чернодробната функция

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Всяко първоначално лечение с Pixuvri трябва да се предхожда от внимателна изходна оценка на кръвната картина, серумните нива на общия билирубин, серумните нива на общия креатинин и сърдечната функция, измерена посредством фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF).

Миелосупресия

Възможно е да настъпи тежка миелосупресия. Пациентите, лекувани с Pixuvri, може да получат миелосупресия (неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения и лимфопения), като преобладаващата проява е неутропения. При препоръчваната доза и схема неутропенията обичайно е преходна, като достига най-ниската си стойност на ден 15-22 след прилагане на ден 1, 8 и 15 и възстановяването обичайно е до ден 28.

Изисква се внимателно следене на кръвната картина, включително на левкоцитите, еритроцитите, тромбоцитите и абсолютния брой на неутрофилите. Може да се използват рекомбинантни хемопоетични растежни фактори съгласно указанията на лечебното заведение или Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO). Трябва да се имат предвид промените на дозата (вж. точка 4.2).

Кардиотоксичност

По време на лечението с Pixuvri или след него е възможно да настъпят промени в сърдечната функция, включително понижена LVEF или фатална застойна сърдечна недостатъчност (CHF).

Активно или латентно сърдечно-съдово заболяване, предходна терапия с антрациклини или антрацендиони, предишно или едновременно лъчелечение в медиастиналната област или едновременна употреба на кардиотоксични лекарствени продукти могат да повишат риска от сърдечна токсичност. Сърдечна токсичност при Pixuvri може да настъпи както при наличието, така и при отсъствието на сърдечни рискови фактори.

При пациенти със сърдечно заболяване или рискови фактори, например изходна стойност на LVEF от < 45%, получена с MUGA тест (радионуклидна вентрикулография с EКГ синхронизация в еквилибриум), клинично значими сърдечно-съдови отклонения (равняващи се на степен 3 или 4 според Нюйоркското кардиологично дружество (NYHA)), миокарден инфаркт през последните 6 месеца, тежка аритмия, неконтролирана хипертония, неконтролирана стенокардия или предишни кумулативни дози

доксорубицин или еквивалент, превишаващи 450 mg/m2, трябва да се извършва внимателна преценка на риска спрямо ползата, преди да се назначава лечение с Pixuvri.

Преди започване на лечение с Pixuvri и периодично след това трябва да се проследява сърдечната функция. Ако по време на лечението се прояви сърдечна токсичност, трябва да се оцени риска спрямо ползата от продължаване на терапията с Pixuvri.

Вторично злокачествено заболяване Развитието на хематологично злокачествено заболяване като вторична остра миелоидна левкемия

(ОМЛ) или миелодиспластичен синдром (MDS) е признат риск, свързан с лечението с антрациклини и други инхибитори на топоизомераза II. Появата на вторични злокачествени заболявания, включително ОМЛ и MDS, може да настъпи по време на или след лечение с Pixuvri.

Инфекция По време на клиничните изпитвания са съобщавани инфекции, включително пневмония, целулит,

бронхит и сепсис (вж. точка 4.8). Инфекциите са свързани с хоспитализация, септичен шок и смърт. Пациентите с неутропения са по-податливи на инфекции, въпреки че при клиничните проучвания няма повишена честота на атипичните, трудни за лечение инфекции, например системни гъбични инфекции или такива с опортюнистични микроорганизми като Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri не трябва да се прилага на пациенти с активна, тежка инфекция или при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или с основни заболявания, които може допълнително да ги предразполагат към сериозни инфекции.

Синдром на туморен лизис Пиксантрон може да предизвика хиперурикемия като следствие от усиления катаболизъм на пурините,

придружаващ предизвикания от лекарства бърз лизис на неопластичните клетки (синдром на туморен лизис), и да доведе до електролитни дисбаланси, които да предизвикат бъбречно увреждане. При пациенти с висок риск от туморен лизис (повишена LDH, голям размер на тумора, високи изходни нива на пикочна киселина или серумни нива на фосфатите) след лечението трябва да се оценяват кръвните нива на пикочната киселина, калия, калциевия фосфат и креатинина. Хидратацията, алкализирането на урината и профилактиката с алопуринол или други средства за предотвратяване на хиперурикемия може да сведат до минимум потенциалните усложнения от синдрома на туморен лизис.

Имунизация

Имунизацията може да бъде неефективна, когато се прилага по време на терапията с Pixuvri. Имунизацията с живи вирусни ваксини е противопоказана поради имуносупресията, свързана с терапията с Pixuvri (вж. точка 4.3).

Екстравазация Ако настъпи екстравазация, приложението трябва да се спре незабавно и да започне отново в друга

вена. Свойството на Pixuvri да не образува мехури свежда до минимум риска от локална реакция след

екстравазация.

Профилактика на реакциите на фоточувствителност

Въз основа на in vitro и in vivo неклинични данни, фоточувствителността е потенциален риск и при програмата за клинични изпитвания не са съобщени потвърдени случаи. Като предпазна мярка пациентите трябва да бъдат посъветвани да спазват слънцезащитни стратегии, включително да носят слънцезащитно облекло и да използват слънцезащитни продукти. Тъй като повечето предизвикани от лекарствените продукти реакции на фоточувствителност се причиняват от дължини на вълната в спектъра на UV-A, се препоръчват слънцезащитни продукти,поглъщащи силно тези лъчи.

Пациенти на диета с ограничен прием на натрий

Този лекарствен продукт съдържа приблизително 1000 mg (43 mmol) натрий в доза след разреждане. Да се има предвид от пациентите на диета с контролирано съдържание на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са съобщени взаимодействия и не са провеждани проучвания за взаимодействията при хора.

Проучвания in vitro за инхибиране

Проучванията in vitro с най-разпространените изоформи на човешкия цитохром P450 (включително CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) показват възможно инхибиране от смесен тип на CYP1A2 и CYP2C8, което може да има клинично значение. Не са наблюдавани други сериозни клинично значими взаимодействия с CYPP450.

Теофилин: когато едновременно се прилага лекарственият продукт с тесен терапевтичен индекс теофилин, който се метаболизира предимно от CYP1A2, има теоретично опасение, че концентрацията на този субстрат може да се повиши, което води до теофилинова токсичност. Нивата на теофилин трябва внимателно да се проследяват през седмиците непосредствено след започване на едновременна терапия с Pixuvri.

Варфарин се метаболизира частично от CYP1A2. Затова има теоретично опасение по отношение на едновременното приложение на този лекарствен продукт и ефекта, който инхибирането на метаболизма му може да окаже върху желаното му действие. Параметрите на кръвосъсирването, по- конкретно международното нормализирано съотношение (INR),

трябва да се следят в дните непосредствено след започване на едновременна терапия с Pixuvri.

Амитриптилин, халоперидол, клозапин, ондасетрон и пропранолол се метаболизират от CYP1A2.

Затова има теоретично опасение, че едновременното приложение на Pixuvri може да повиши кръвните нива на този лекарствен продукт.

Въпреки че не може да се установи риск от инхибиране на пиксантрон спрямо CYP2C8, трябва да се подхожда с повишено внимание, когато едновременно се прилагат вещества, метаболизирани предимно чрез CYP2C8, например репаглинид, розиглитазон или паклитаксел, напр. чрез внимателно проследяване за нежелани реакции.

Въз основа на проучванията in vitro е установено, че пиксантрон се явява субстрат за мембранните транспортни протеини P-gp/BRCP и OCT1 и средствата, които ги инхибират, имат потенциала да понижават ефикасността на поемането и екскрецията му от черния дроб. Кръвната картина трябва да се проследява стриктно при едновременно приложение със средства, които инхибират тези транспортери, например циклоспорин A или такролимус, използвани често за контролиране на хронично заболяване присадка срещу гостоприемник и средствата против ХИВ ритонавир, саквинавир или нелфинавир.

Освен това трябва да се подхожда с повишено внимание при непрекъснато едновременно приложение на пиксантрон с индуктори на ефлуксния транспорт, например рифампицин, карбамазепин и глюкокортикоиди, тъй като екскрецията на пиксантрон може да бъде повишена с последващо понижение на системната експозиция.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал и техните партньори трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване.

Жените и мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 6 месеца след него.

Бременност Липсват данни от употребата на пиксантрон при бременни жени. Проучванията при животни

показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Pixuvri не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене

Не е известно дали Pixuvri/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Pixuvri.

Фертилитет

След многократно приложение на Pixuvri в дози от едва 0,1 mg/kg/ден при кучета се установява дозозависима атрофия на тестисите. Този ефект не е оценен при хора. Както останалите лекарства в общия клас на средствата, увреждащи дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК), Pixuvri може да е свързан с нарушен фертилитет. Макар ефектът върху фертилитета да не е потвърден, като предпазна мярка пациентите мъже трябва да бъдат посъветвани да използват контрацептивни методи (за предпочитане бариерни) по време на лечението и за период от 6 месеца след него, за да могат да узреят сперматозоидите. За избягване на риска от

дългосрочен стерилитет може да се обмисли и съхранение на сперма в банка.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е известно дали Pixuvri повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на Pixuvri е оценена при 407 пациенти.

Най-честата токсичност е супресия на костния мозък, най-вече на неутрофилния ред. Въпреки че честотата на тежка супресия на костния мозък с клинични последствия е относително ниска, пациентите, лекувани с Pixuvri, са следени стриктно чрез често изследване на кръвната картина, особено за неутропения. Честотата на тежки инфекции е ниска и не са наблюдавани опортюнистични инфекции, свързани с имунна недостатъчност. Въпреки че честотата на сърдечна токсичност, проявяваща се с CHF, изглежда по-ниска от очакваното при сродни лекарствени продукти, например антрациклините, се препоръчва проследяване на LVEF чрез MUGA тест или ехокардиография за оценка на субклиничната кардиотоксичност. Опитът с пиксантрон е ограничен до пациенти с LVEF ≥ 45%, като повечето имат стойности ≥ 50%. Опитът с прилагането на Pixuvri при пациенти с по-тежко нарушена сърдечна функция е ограничен и трябва да се предприема единствено в контекста на клинично изпитване. Останалите токсичности, например гадене, повръщане и диария, като цяло са нечести, леки, обратими, лечими и очаквани при пациентите, лекувани с цитотоксични средства. Ефектите върху чернодробната или бъбречната функция са минимални или липсват.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), съобщени при Pixuvri, са от окончателните данни от всички

завършени проучвания. НЛР са изброени в таблица 3 по-долу по системо-органен клас по MedDRA и

честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде направена оценка от наличните данни). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3

Съобщени нежелани лекарствени реакции, свързани с Pixuvri при завършените с него проучвания, по честота

Системо-органен клас

Честота

Нежелана лекарствена реакция

 

 

 

 

Чести

Инфекция, свързана с неутропения, инфекция на

 

дихателните пътища, инфекция

 

 

Инфекции и инфестации

 

Бронхит, кандидоза, целулит, херпес зостер, менингит,

Нечести

инфекция на ноктите, гъбична инфекция на устната

 

 

кухина, орален херпес, пневмония, салмонелен

 

 

 

 

гастроентерит, септичен шок

Новообразувания –

 

Прогресия на новообразуванието

доброкачествени, злокачествени

Нечести

Вторични злокачествени заболявания (включително

и неопределени (вкл. кисти и

 

съобщения за ОМЛ и MDS)

полипи)

 

 

 

 

 

 

 

Много

Неутропения, левкопения, лимфопения, анемия,

Нарушения на кръвта и

чести

тромбоцитопения

Чести

Фебрилна неутропения, нарушение на кръвта

лимфната система*

 

Нечести

Костномозъчна недостатъчност, еозинофилия

 

 

 

Нарушения на имунната система

Нечести

Свръхчувствителност към лекарствения продукт

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

Чести

Анорексия, хипофосфатемия

 

 

храненето

Нечести

Хиперурикемия, хипокалциемия, хипонатриемия

 

 

 

Психични нарушения

Нечести

Тревожност, безсъние, нарушение на съня

 

 

 

Нарушения на нервната

Чести

Нарушения на вкуса, парестезия, главоболие,

сомнолентност

система

 

 

Нечести

Замайване, летаргия

 

 

 

 

Нарушения на очите

Чести

Конюнктивит

 

 

Нечести

Сухота в очите, кератит

 

 

 

 

Нарушения на ухото и лабиринта

Нечести

Световъртеж

 

 

 

 

Чести

Нарушена функция на лявата камера, сърдечно

Сърдечни нарушения*

нарушение, застойна сърдечна недостатъчност,

 

блокада на крачетата на снопчето на Хис, тахикардия

 

Нечести

Аритмия

 

 

 

Съдови нарушения

Чести

Бледност, промяна на цвета на вените, хипотония

 

 

Нечести

Нарушение на вените

 

 

 

 

Респираторни, гръдни и

Чести

Диспнея, кашлица

медиастинални нарушения

Нечести

Плеврален излив, пневмонит, ринорея

 

 

 

 

Много

Гадене, повръщане

 

чести

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Стоматит, диария, запек, коремни болки, сухота в

устата, диспепсия

 

 

 

Нечести

Езофагит, орална парестезия, ректално

 

кръвотечение

 

 

Таблица 3

Съобщени нежелани лекарствени реакции, свързани с Pixuvri при завършените с него проучвания, по честота

Системо-органен клас

Честота

Нежелана лекарствена реакция

 

 

 

Хепатобилиарни нарушения

Нечести

Хипербилирубинемия

 

 

 

 

Много

Промяна на цвета на кожата, алопеция

 

чести

Нарушения на кожата и

 

Чести

Еритем, нарушения на ноктите, сърбеж

подкожната тъкан*

 

 

Нечести

Нощно изпотяване, петехии, макулозен обрив, кожна

 

 

язва

 

 

Нарушения на мускулно-

Чести

Костни болки

 

 

 

Артралгия, артрит, болки в гърба, мускулна слабост,

скелетната система и

Нечести

съединителната тъкан

мускулно-скелетна гръдна болка, мускулно- скелетна

 

 

скованост, болка в шията, болки в крайниците

 

 

 

 

Много

Хроматурия

Нарушения на бъбреците и

чести

 

Чести

Протеинурия, хематурия

пикочните пътища

 

Нечести

Олигурия

 

 

 

Нарушения на

Нечести

 

възпроизводителната система и

Спонтанна ерекция

гърдата

 

 

 

Много

Астения

 

чести

Общи нарушения и ефекти на

 

Чести

Отпадналост, възпаление на лигавиците, пирексия,

мястото на приложение

гръдна болка, едем

 

 

Нечести

Студени тръпки, студенина на мястото на

 

инжектиране, локална реакция

 

 

 

Чести

Повишена аланинаминотрансфераза, повишена

 

аспартатаминотрансфераза, повишена алкална

Изследвания

 

фосфатаза в кръвта, повишен креатинин в кръвта

 

Билирубин в урината, повишен фосфор в кръвта,

 

Нечести

повишена урея в кръвта, повишена

 

гамаглутамилтрансфераза, повишен общ брой

 

 

 

 

неутрофили, понижено тегло

* Обсъдени по-долу НЛР.

Описание на определени нежелани реакции

Хематологични токсичности и усложнения от неутропенията

Хематологичните токсичности са най-често наблюдаваните, но като цяло лесно се лекуват с имуностимуланти и трансфузии при нужда. Въпреки че в рандомизираното изпитване неутропения от степен 3-4 се проявява по-често сред приемащите Pixuvri, в повечето случаи тя е неусложнена, некумулативна и свързана с ниска честота на фебрилна неутропения или инфекции. Най-важното е, че не се налага рутинно укрепване с растежни фактори и трансфузиите на еритроцитна и тромбоцитна маса са нечести (вж. точка 4.4).

Сърдечна токсичност

По време на проучване PIX 301 при 13 пациенти (19,1%) в групата на Pixuvri се проявява понижена фракция на изтласкване. При 11 пациенти, лекувани с Pixuvri, тези събития са от степен 1-2, а при 2 – от степен 3. Те са преходни и несвързани с дозата на Pixuvri. Събития със сърдечна недостатъчност (термини по MedDRA сърдечна недостатъчност и застойна сърдечна недостатъчност) настъпват при 6 пациенти (8,8%), лекувани с Pixuvri (2 със степен 1-2, 1 със степен 3 и 3 със степен 5). Трима пациенти (4,4%) на Pixuvri имат тахикардия, аритмия, синусова тахикардия или брадикардия.

Препоръчва се изходна оценка на сърцето чрез MUGA тест или ехокардиография, особено при пациентите с рискови фактори за засилена сърдечна токсичност. При пациентите с рискови фактори, например висока кумулативна експозиция на предишни антрациклини или значимо предхождащо сърдечно заболяване, трябва да се обмислят повторни измервания на LVEF посредством MUGA тест или ехокардиография (вж. точка 4.4).

Други чести токсичности

Промяната на цвета на кожата и хроматурията са известни ефекти, свързани с приложението на Pixuvri поради цвета на съединението (син). Промяната на цвета на кожата като цяло

изчезва за няколко дни до седмици, след като лекарственият продукт се очисти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за предозиране с Pixuvri.

При клинични изпитвания с повишаване на дозата са прилагани единични дози пиксантрон, достигащи до 158 mg/m2, без данни за свързана с дозата токсичност.

Ако настъпи предозиране, се препоръчва общоукрепващо лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, антрациклини и сродни вещества. ATC

код: L01DB11

Механизъм на действие

Активното вещество в Pixuvri е пиксантрон– цитотоксичен аза-антрацендион.

За разлика от одобрените антрациклини (доксорубицин и други) и антрацендиони (митоксантрон), пиксантрон е само слаб инхибитор на топоизомераза II. При това, за разлика от тях, той алкилира пряко ДНК, като образува стабилни ДНК аддукти и двойноверижни скъсвания. Освен това, тъй като включва азотен хетероатом в пръстенната си структура и няма кетонови групи, пиксантрон има по- малък потенциал за генериране на реактивни кислородни радикали, свързване на желязото и образуване на алкохолни метаболити, за които се счита, че причиняват сърдечната токсичност на антрациклините. Поради единствената по рода си структура той води до минимална кардиотоксичност при животински модели в сравнение с доксорубицин или митоксантрон.

Обстоен ретроспективен, популационен PK/PD (фармакокинетичен/фармакодинамичен) анализ на изпитванията от фаза 1 и комбинираните режими (фаза 1/2) демонстрира, че преживяемостта без прогресия и неутропенията от степен 2-3 са свързани с експозицията на Pixuvri.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на Pixuvri като самостоятелна терапия са оценени при многоцентрово, рандомизирано, активноконтролираноизпитване при пациенти с рецидивирал или рефрактерен агресивен НХЛ след най-малко две предишни терапии (PIX301). При това проучване са рандомизирани 140 пациенти (в съотношение 1:1) към лечение с Pixuvri или избрана от изследователя самостоятелна химиотерапия в сравнителното рамо. Демографските данни и изходните характеристики на заболяването на пациентите са добре балансирани между групите на лечение, като не се отбелязват

статистически значими разлики. За проучването като цяло медианата на възрастта на пациентите е 59 години, 61% са мъже, 64%– от европеидната раса, в изходния момент 76% имат заболяване на стадий III/IV по Ann Arbor,74% – изходен скор по Международния прогностичен индекс (IPI) ≥ 2 и 60% са приели ≥ 3 предишни химиотерапии. В основното проучване не са включени пациенти с мантелноклетъчен лимфом. В PIX 301 се изисква пациентите да са били чувствителни на предишна антрациклинова терапия (потвърдено или непотвърдено CR (пълно повлияване) или PR (частично повлияване)).

Данните при вече лекувани с ритуксимаб пациенти (38 в рамото на Pixuvri и 39 в това на сравнителния продукт) са ограничени.

Повлияването на тумора е оценено от заслепена независима група експерти за централизиран преглед съгласно международния семинар за стандартизиране на критериите за повлияване на НХЛ. Пациентите, лекувани с Pixuvri, показват значително по-висока честота на пълно повлияване и непотвърдено пълно повлияване (CR/CRu) и по-висока честота на обективно повлияване (ORR) спрямо групата на сравнителния продукт (вж. таблица 4).

Таблица 4

Резюме на повлияването според независимата експертна група за оценка (популация ITT)

 

Край на лечението

 

Край на проучването

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Сравнителе

p-стой

Pixuvri

Сравнителе

p-стой

 

н продукт

н продукт

 

(n=70)

ност

(n=70)

ност

 

(n=70)

(n=70)

 

 

 

 

 

CR/CRu

14 (20,0%)

(5,7%)

0,021

17 (24,3%)

5 (7,1%)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

8 (11,4%)

(0%)

 

11 (15,7%)

0 (0,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRu

6 (8,6%)

(5,7%)

 

6 (8,6%)

5 (7,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR, CRu и PR)

26 (37,1%)

10 (14,3%)

0,003

28 (40,0%)

10 (14,3%)

0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

За съпоставяне на дяловете в групите на Pixuvri и сравнителния химиотерапевтик е използван

точния тест на Фишер.

Пациентите, лекувани с Pixuvri, демонстрират 40% подобрение в преживяемостта без прогресия спрямо лекуваните със сравнителни продукти с 2,7 месеца по-дълга медиана на PFS (коефициент на риск (HR)=0,60, logrank p=0,005) (вж. фигура 1 по-долу).

Медианата на общата преживяемост при пациентите, лекувани с Pixuvri, е с 2,6 месеца по- дълга спрямо лекуваните със сравнителен продукт (коефициент на риск (HR)=0,79, logrank p=0,25) (вж. фигура 2 по-долу).

Фигура 1

Преживяемост без прогресия в PIX301 – край на проучването

безпрогресия

 

Пиксантрон

Сравнитителен

 

 

продукт

 

N=70

N=70

Събитие (PD или

58 (83%)

64 (91%)

за преживяемост

смърт)

5,3 (2,3, 6,2)

2,6 (1,9, 3,5)

Медиана на PFS

(месеци)

logrank p-стойност = 0,005

 

 

HR = 0,60 (95% CI 0,42, 0,86)

Пиксантрон

 

Вероятност

Сравнителни продукти

 

 

 

 

 

Време от рандомизацията (месеци)

Фигура 2

Обща преживяемост в PIX301 – край на проучването

 

 

Пиксантрон

Сравнителен

преживяемост

 

 

продукт

 

logrank p-стойност = 0,251

 

 

N=70

N=70

 

Събитие (смърт)

47 (67%)

52 (74%)

 

Медиана на OS (95%

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

 

CI)

 

 

за обща

 

HR = 0,79 (95% CI 0,53, 1,18)

 

Пиксантрон

Вероятност

Сравнителни продукти

 

 

 

 

 

Време от рандомизацията (месеци)

Резултатите при вече лекуваните с ритуксимаб пациенти все пак показват по-голяма полза от лечението с Pixuvri спрямо сравнителния продукт по отношение на общата честота на повлияване (31,6% при Pixuvri спрямо 17,9% при сравнителния продукт) и медианата на преживяемостта без прогресия (3,3 месеца при Pixuvri спрямо 2,5 месеца при сравнителния продукт). Ползата от Pixuvri обаче не е установена при използването му като пета или последваща линия при рефрактерност на последното лечение, като при тази група пациенти има много ограничени данни.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Pixuvri при кърмачета от раждането до възраст под 6 месеца на основание, че НХЛ не се проявява при тази конкретна подгрупа на педиатричната популация. Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pixuvri при пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години с НХЛ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема разрешаване под условие. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След интравенозно приложение плазмените концентрации на пиксантрон достигат максимум

към края на инфузията и след това спадат полиекспоненциално. Фармакокинетиката на Pixuvri е

дозозависима в диапазона от 3 mg/m2 до 105 mg/m2 и не се наблюдават значителни разлики, когато лекарственият продукт се прилага самостоятелно или при проучвания с комбинации. На средните експозиции като самостоятелно средство отговарят:

Доза Pixuvri (mg/m2)

Брой пациенти

AUC (0-24h) (ng.h/ml)

982 ± 115

1727 ± 474

При анализ на популационните фармакокинетични (PK) данни за целева регистрирана доза от

50 mg/m2 пиксантрон, медианата на експозицията при 28-дневен цикъл е 6320 ng.h/ml (90% CI (доверителен интервал), 5990-6800 ng.h/ml) за 3 дози/4-седмичен цикъл.

Разпределение

Pixuvri има голям обем на разпределение от 25,8 l и е приблизително 50% свързан с плазмените протеини.

Биотрансформация Ацетилираните метаболити са основните продукти от биотрансформацията на пиксантрон.

Обаче превръщането му in vitro в ацетилирани метаболити от NAT1 или NAT2 е много ограничено. В човешката урина съединението се екскретира предимно в непроменен вид, като се установяват много малки количества ацетилирани метаболити от фаза I и фаза II. Затова изглежда, че метаболизмът не се явява важен път за елиминиране на пиксантрон. Ацетилираните метаболити са фармакологично неактивни и метаболитно стабилни.

Елиминиране

Pixantrone има умерен до висок общ плазмен клирънс от 72,7 l/h и ниска бъбречна екскреция, на която се падат по-малко от 10% от приложената доза за 0-24 часа. Крайният полуживот варира от

14,5 до 44,8 h със средна стойност от 23,3 ± 8,0 (n=14, CV=34%) и медиана от 21,2 h. Поради ограничения принос на бъбречния клирънс, плазменият е предимно небъбречен. Pixuvri може да бъде метаболизиран в черния дроб и/или екскретиран с жлъчката. Тъй като метаболизмът

изглежда е ограничен, билиарната екскреция на непроменен пиксантрон може би е основният път за елиминиране. Чернодробният клирънс е близък до чернодробния плазмен дебит, което показва високо съотношение на чернодробна екстракция и следователно – ефикасно елиминиране на изходното активно вещество. Ъптейкът на пиксантрон от черния дроб вероятно се медиира от активни транспортери OCT1 и билиарна екскреция от P-gp и BCRP.

Пиксантрон има само слаба или няма никаква способност да инхибира транспортния механизъм на P-gp, BCRP и BSEP in vitro.

Пиксантрон действително инхибира медиирания от OCT1 транспорт на метформин in vitro, но в клинично значими концентрации не се очаква да инхибира OTC1 in vivo.

Пиксантрон е слаб инхибитор на ъптейк-транспортерите OATP1B1 и OATP1B3 in vitro.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на пиксантрон е линейна при широк диапазон от дози – от 3 mg/m2 до

105 mg/m2.

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика Наблюдава се връзка между плазмената експозицията на пиксантрон и общия брой неутрофили.

5.3Предклинични данни за безопасност

След еднократно интравенозно приложение на Pixuvri в доза 29 mg/kg и 38 mg/kg при мишки

настъпват случаи на моментална смърт (114 mg/m2, LD10). Наблюдават се понижение на левкоцитите и еритроцитите и промени в костния мозък, далака, бъбреците и тестисите. Сходни

находки се съобщават при плъхове и кучета при доза 116 mg/m2. При кучета непосредствено след третирането се проявяват тахикардия и електрокардиографски (ЕКГ) промени.

При проучвания с многократно приложение при мишки, плъхове и кучета основните находки са миелотоксичност, нефротоксичност (с изключение на кучета) и увреждане на тестисите.

При кучета Pixuvri, прилаган в доза от 0,5 до 0,9 mg/kg в продължение на шест цикъла, не причинява смъртност или тежки клинични признаци, включително промени в ЕКГ или телесното тегло. Мъжките са по-чувствителни на третирането по отношение на понижението на левкоцитите и тромбоцитите (обратимо) и лимфоидното изчерпване (далак и тимус), както и изразената токсичност върху репродуктивните органи, както се очаква от цитотоксично средство. С изключение на преходно повишение в експозицията при женските след третия цикъл, няма изразени разлики във фармакокинетичните параметри. Мъжките обаче демонстрират малко по-висока експозиция от женските.

При кучета сърцето не е засегнато от третирането, тъй като на различни моменти от лечението не се наблюдават промени в ЕКГ, нито макроскопски и хистопатологични изменения в сърцето. Бъбречната функция и хистология също не са засегнати при 4- и 26-седмични проучвания.

Кардиотоксичният потенциал на Pixuvri е оценен спрямо еквиактивни дози доксорубицин и митоксантрон при нетретирани и третирани с доксорубицин мишки. Пиксантронов дималеат в доза до 27 mg/kg, прилаган два пъти седмично в продължение на 4 седмици, не предизвиква кардиотоксични ефекти. Същевременно, както се очаква, митоксантрон е кардиотоксичен при всички изпитвани дози (0,6, 1,6 и 1,5 mg/kg). Pixuvri предизвиква лека нефропатия. Минимална кардиотоксичност на Pixuvri е демонстрирана също и при повторни цикли на третиране в същите дози .

Проучванията за генотоксичност потвърждават потенциала за кластогенни ефекти при клетки от бозайници in vitro и in vivo. Pixuvri е мутагенен при теста на Ames, повишава броя хромозомни аберации в човешки лимфоцити и честотата на микроядра in vivo.

Pixuvri причинява майчина и фетална токсичност при плъхове и зайци, дори в доза от

1,8 mg/kg, приложена на ден 9-11 от бременността. По-високите дози водят до аборти и пълна резорбция на ембрионите. Ембриотоксичността се характеризира с понижено средно фетално тегло, фетални малформации и непълна или забавена фетална осификация. Не са провеждани дългосрочни проучвания при животни за установяване на карциногенния потенциал на Pixuvri. Не е провеждано проучване за локална поносимост.

Pixuvri доказано причинява фототоксични ефекти върху 3T3 клетки in vitro.

При проучване за колонообразуващи единици при мишки миелотоксичността на Pixuvri и митоксантрон, приложени в техните LD10 (38 mg/kg за пиксантронов малеат и 6,1 mg/kg за митоксантрон), е сходна.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Лактоза монохидрат

Натриев хидроксид (за коригиране на рН) Хлороводородна киселина (за коригиране на рН)

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

Неотворен флакон 5 години

Приготвен и разреден разтвор Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 24 часа при стайна температура

(15°C до 25°C) и излагане на дневна светлина в стандартни полиетиленови (PE) инфузионни сакове.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя, като обичайно не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разтварянето и разреждането не са извършени при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C).

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон от стъкло тип I със запушалка от сива бутилова гума, алуминиева обкатка и червена пластмасова капачка, съдържащ 50 mg пиксантронов дималеат, еквивалентен на 29 mg пиксантрон.

Опаковка, съдържаща 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Разтваряне и разреждане

Разтворете асептично всеки 29 mg флакон с 5 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Лиофилизираният прах трябва да се разтвори напълно за 60 секунди с разклащане. Така се получава тъмносин разтвор с концентрация на пиксантрон от 5,8 mg/ml.

Асептично изтеглете обема, необходим за нужната доза (въз основа на концентрация от 5,8 mg/ml), и го прехвърлете в 250 ml инфузионен сак с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)

инжекционен разтвор. Крайната концентрация на пиксантрон в инфузионния сак трябва да бъде под 580 микрограма/ml въз основа на вложения разтворен лекарствен продукт. Съвместимостта с други разтворители не е определена. След прехвърлянето щателно размесете съдържанието на инфузионния сак. Сместа трябва да представлява бистър и тъмносин разтвор.

По време на приложението на разредения разтвор на Pixuvri трябва да се използват системи с полиетерсулфонови филтри с големина на порите 0,2 µm.

Pixuvri е цитотоксично средство. Избягвайте контакт с кожата и очите. При работа с Pixuvri и процедури по почистване използвайте ръкавици, маски и защитни очила.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Pixuvri е предназначен само за еднократно приложение. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него, включително използваните за разтваряне, разреждане и приложение, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания относно цитотоксичните средства.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/764/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 10 май 2012 г. Дата на последно подновяване: 22 март 2017 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта