Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – кратка характеристика на продукта - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоProcysbi
ATC кодA16AA04
Веществоmercaptamine bitartrate
ПроизводителHorizon Pharma Europe BV

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

PROCYSBI 25 mg твърди стомашно-устойчиви капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 25 mg цистеамин (cysteamine) (под формата на меркаптаминов битартарат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда стомашно-устойчива капсула

Светлосини твърди капсули размер 3 с отпечатан с бяло мастило надпис „25 mg“ и светлосиньо капаче с отпечатано лого „Raptor“ с бяло мастило.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

PROCYSBI е показан за лечение на доказана нефропатична цистиноза. Цистеамин намалява натрупването на цистин в някои клетки (напр. левкоцити, мускулни и чернодробни клетки) при пациенти с нефропатична цистиноза, а когато лечението е започнато рано, забавя развитието на бъбречна недостатъчност.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с PROCYSBI трябва да се започва под наблюдението на лекар с опит в лечението на цистиноза.

Дозировка

Зависимата от анализ терапевтична цел е да се поддържат нивата на цистин в левкоцитите < 1 nmol хемицистин/mg протеин чрез коригиране на дозата. При пациенти, придържащи се към постоянна доза PROCYSBI, и които не разполагат с лесен достъп до

подходяща лаборатория за измерване на левкоцитните нива на цистин, целта на лечението е плазмената концентрация на цистеамин да се поддържа > 0,1 mg/l 30 минути след приема.

Преминаване на пациенти от твърди капсули цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване на PROCYSBI

Пациенти с цистиноза, приемащи цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване, могат да преминат на обща дневна доза PROCYSBI, равна на предишната им обща дневна доза цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване. Пациентите, които преминават от цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване на PROCYSBI, трябва да измерват левкоцитните нива на цистина на

2 седмици и след това на всеки 3 месеца за оценка на оптималната доза, както е описано по-горе.

Определяне на времето на измерване: Определянето на нивата на цистин в левкоцитите и/или цистеамин в плазмата трябва да се извърши 12,5 часа след приема на вечерната доза предишния ден, следователно 30 минути след прилагане на следващата сутрешна доза.

Новодиагностицирани възрастни пациенти

Лечението на новодиагностицирани възрастни пациенти трябва да започне от 1/6 до 1/4 от целевата поддържаща доза PROCYSBI. Целевата поддържаща доза е 1,3 g/m2/ден, разделена на две отделни дози, приемани на 12 часа. Дозата трябва да се повишава, ако има достатъчна поносимост и нивото на цистин в левкоцитите остава > 1 nmol хемицистин/mg протеин. Максималната препоръчителна доза цистеамин е 1,95 g/m2/ден. Не се препоръчва употребата на дози над

1,95 g/m2/ден (вж. точка 4.4).

Новодиагностицирани педиатрични пациенти

Целевата поддържаща доза от 1,3 g/m2/ден може да се изчисли приблизително по следната таблица, която взема предвид площта на телесната повърхност и телесното тегло.

Тегло в килограми

Препоръчителна доза в mg

на 12 часа

 

 

– 5

5 – 10

– 15

– 20

– 25

– 30

– 40

– 50

> 50

Специални популации

Пациенти с лоша поносимост

Пациенти с по-лоша поносимост продължават да получават значителна полза, ако нивата на цистин в левкоцитите са под 2 nmol хемицистин/mg протеин. За постигане на това ниво дозата на цистеамин може да бъде повишена до максимум 1,95 g/m2/ден. Дозата от 1,95 g/m2/ден под формата на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване е свързана с повишена честота на оттегляне от лечението поради непоносимост и повишена честота на нежелани събития. Ако цистеамин първоначално се понася лошо поради симптоми от страна на стомашно-чревния (СЧ) тракт или преходни кожни обриви, лечението трябва временно да бъде спряно, след това отново да бъде започнато с по-ниска доза, която постепенно да се увеличава до подходящата доза (вж.

точка 4.4).

Пациенти на диализа или след трансплантация

Опитът показва, че някои форми на цистеамин са с по-лоша поносимост (т.е. водят до повече нежелани реакции), ако пациентите са на диализа. При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на левкоцитните нива на цистина.

Пациенти с бъбречна недостатъчност

Обикновено не се налага промяна на дозата; левкоцитните нива на цистина обаче трябва да бъдат проследявани.

Пациенти с чернодробна недостатъчност

Обикновено не се налага промяна на дозата; левкоцитните нива на цистина обаче трябва да бъдат проследявани.

Начин на приложение

Перорално приложение. Цистеаминов битартарат не трябва да се приема с храна, богата на мазнини или протеини, или със замразени храни като сладолед.

Пропуснати дози

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме, колкото е възможно по-скоро. Ако остават до четири часа преди следващата доза, прескочете пропуснатата доза и се върнете към редовната схема на прилагане. Не вземайте двойна доза.

Приложение с храна

Пациентите трябва да се опитат системно да избягват хранене и млечни продукти в продължение на най-малко 1 час преди и 1 час след приема на PROCYSBI. Ако не е възможно въздържане от

прием на храна през този период, допустимо е да се консумира само малко количество ( 100 g) храна (за предпочитане, въглехидрати) по време на часа преди и след приложение на PROCYSBI. Важно е приемът на PROCYSBI да се съобрази с този на храната по последователен и възпроизводим във времето начин (вж. точка 5.2).

При педиатрични пациенти, при които съществува риск от аспирация, на възраст приблизително 6 години или по-малки, твърдите капсули трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху храна или течност, както е описано по-долу.

Поръсване върху храна

Капсулите за сутрешната или за вечерната доза трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху приблизително 100 g компот от ябълки или желе от горски плодове. Внимателно разбъркайте съдържимото в меката храна до получаване на смес от цистеамин гранули и храна. Трябва да се изяде цялото количество от сместа. Това може да бъде последвано от 250 ml приемлива кисела течност – плодов сок (напр. портокалов сок или какъвто и да било сок от кисели плодове). Сместа трябва да се консумира в рамките на 2 часа след приготвянето й, като в интервала от нейното приготвяне до момента на прилагане трябва да се съхранява в хладилник.

Прилагане чрез сонди за хранене

Капсулите за сутрешната или за вечерната доза трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху приблизително 100 g ябълков компот или желе от горски плодове. Внимателно разбъркайте съдържимото в меката храна до получаване на смес от цистеамин гранули и храна. Сместа трябва след това да се приложи през гастростомна тръба, назогастрална сонда или гастростомна- йеюностомна тръба. Сместа трябва да се приложи в рамките на 2 часа след приготвянето й, като в интервала от нейното приготвяне до момента на прилагане може да се съхранява в хладилник.

Поръсване в портокалов сок или сок от кисели плодове

Капсулите за сутрешната или за вечерната доза трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху 100 до 150 ml кисел плодов сок. По-долу са дадени варианти на прилагане на дозите:

Вариант 1/спринцовка: Смесете внимателно в продължение на 5 минути, след това аспирирайте сместа от цистеамин гранули и сок от кисели плодове в дозираща спринцовка.

Вариант 2/чаша: Смесете внимателно в продължение на 5 минути в чаша или леко разклащайте в продължение на 5 минути в покрита чаша (напр. бебешка чаша). Изпийте

сместа от цистеамин гранули и сок от кисели плодове.

Сместа трябва да се приложи (изпие) в рамките на 30 минути след приготвянето й, като в интервала от нейното приготвяне до момента на прилагане трябва да се съхранява в хладилник.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към която и да било форма на цистеамин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Свръхчувствителност към пенициламин

Кърмене

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се постигне максимална полза, лечението с цистеамин трябва да започне веднага след потвърждаване на диагнозата (т.е. повишени левкоцитни нива на цистин).

Не се препоръчва употребата на дози над 1,9 g/m2/ден (вж. точка 4.2).

Не е доказано, че пероралният цистеамин предпазва от отлагане на цистинови кристали в очите. Затова, когато за тази цел се използва цистеаминов офталмологичен разтвор, употребата му трябва да продължи.

Ако се диагностицира или планира бременност, лечението трябва да се преосмисли внимателно и пациентът трябва да бъде информиран за възможния тератогенен риск при цистеамин (вж.

точка 4.6).

Интактни капсули PROCYSBI не трябва да се дават на деца на възраст под приблизително 6 години поради риск от аспирация (вж. точка 4,2).

Дерматологични

Има съобщения за сериозни кожни лезии при пациенти, лекувани с високи дози цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване или други соли на цистеамин, които са се повлияли от намаляване на дозата на цистеамин. Необходимо е лекарите да провеждат рутинно наблюдение на кожата и костите на пациентите, получаващи цистеамин.

Ако се появят кожни или костни аномалии, дозата на цистеамин трябва да се намали или спре. Лечението може да се поднови с по-ниска доза при стриктно наблюдение и след това се титрира бавно до съответната терапевтична доза (вж. точка 4.2). Ако се развие тежък кожен обрив като булозна еритема мултиформе или токсична епидермална некролиза, цистеамин не трябва да се прилага повторно (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни

СЧ язва и кървене се съобщават при пациенти, лекувани с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване. Лекарите трябва да обръщат внимание на признаци на язва и кървене и да информират пациентите и/или настойниците за признаци и симптоми на сериозна СЧ токсичност и какви стъпки да се предприемат, ако се появят.

Симптоми от страна на стомашно-чревния тракт, включително гадене, повръщане, анорексия и абдоминална болка се свързват с цистеамин.

Стриктури на илео-цекума и дебелото черво (фиброзираща колонопатия) са описани за първи път при пациенти с кистозна фиброза, на които са дадени високи дози панкреасни ензими под формата на таблетки с ентеросолвентно покритие от съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат, едно от помощните вещества в PROCYSBI. Като предпазна мярка необичайни абдоминални симптоми

или промени в абдоминалните симптоми трябва да бъдат клинично оценени, за да се изключи възможността за фиброзираща колонопатия.

Централна нервна система (ЦНС)

Симптоми от страна на ЦНС като гърчове, летаргия, сомнолентност, депресия и енцефалопатия се свързват с цистеамин. Ако се проявят симптоми от страна на ЦНС, пациентът трябва да бъде внимателно оценен и при необходимост да се коригира дозата. Пациентите не трябва да извършват потенциално опасни дейности, докато станат известни ефектите от цистеамин върху психичната дейност (вж. точка 4.7).

Левкопения и абнормна чернодробна функция

Цистеамин понякога се свързва с обратима левкопения и абнормни резултати от изследвания на чернодробната функция. Поради това е необходимо проследяване на кръвната картина и чернодробната функция.

Доброкачествена интракраниална хипертония

Има съобщения за случаи на доброкачествена интракраниална хипертония (или мозъчен псевдотумор (PTC)) и/или папиледем, свързани с лечението с цистеаминов битартарат, които отшумяват с добавянето на лечение с диуретици (постмаркетингов опит с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване). Лекарите трябва да инструктират пациентите да съобщават всеки от следните симптоми: главоболие, шум в ушите, замайване, гадене, диплопия, замъглено виждане, загуба на зрение, болка зад окото или болка при движение на очите. За ранното идентифициране на това състояние е необходимо периодично провеждане на очен преглед, а когато това се случи, трябва да се предприеме своевременно лечение, за да се предотврати загуба на зрението.

Важна информация относно някои от съставките на PROCYSBI

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не може да се изключи, че цистеамин е клинично значим индуктор на CYP ензимите, инхибитор на P-gp и BCRP на интестинално ниво и инхибитор на чернодробните ъптейк транспортери

(OATP1B1, OATP1B3 и OCT1).

Едновременно приложение със заместителна терапия с електролити и минерали

Цистеамин може да се прилага със заместителна терапия с електролити (с изключение на бикарбонат) и минерали, необходима за лечение на синдрома на Fanconi, както и с витамин D и тироидни хормони. Приложението на бикарбонат трябва да бъде най-малко един час преди или един час след приложението на PROCYSBI, за да се избегне възможно по-ранно освобождаване на цистеамин.

При някои пациенти са използвани едновременно индометацин и цистеамин. В случаи на пациенти с бъбречни трансплантации заедно с цистеамин са използвани лечения срещу отхвърлянето.

Едновременното прилагане на инхибитора на протонната помпа омепразол и PROCYSBI in vivo не показва ефекти върху експозицията на цистеаминов битартарат.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на цистеамин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително тератогенеза (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ефектът на нелекуваната цистиноза върху бременността също не е известен. Поради това цистеаминов битартарат не трябва да се използва по време на бременност, особено през първия триместър, освен ако не е категорично необходимо (вж. точка 4.4).

Ако се диагностицира или планира бременност, лечението трябва да се преосмисли внимателно и пациентът трябва да бъде осведомен за възможния тератогенен риск при цистеамин.

Кърмене

Екскрецията на цистеамин в човешката кърма не е известна. Поради резултатите от проучванията при животни с кърмещи женски и новородени (вж. точка 5.3) обаче кърменето е противопоказано при жени, приемащи PROCYSBI (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Ефекти върху фертилитета са наблюдавани при проучвания върху животни (вж. точка 5.3). Азооспермия се съобщава при пациенти от мъжки пол с цистиноза.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Цистеамин повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини.

Цистеамин може да причини сомнолентност. При започване на лечението пациентите не трябва да участват в потенциално опасни дейности, докато не станат известни ефектите на лекарствения продукт върху всеки индивид.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

По отношение на лекарствената форма на битартрат цистеамин с незабавно освобождаване, при приблизително 35% от пациентите може да се очаква да се появят нежелани реакции. Те са свързани главно със стомашно-чревната и централната нервна система. Когато тези реакции се появят при започване на лечението с цистеамин, временното спиране и повторното започване на лечението с постепенно повишаващи се дози на активното вещество може да бъде ефективно за подобряване на поносимостта.

При клинични проучвания с участието на здрави доброволци най-честите нежелани лекарствени реакции са много чести стомашно-чревни симптоми (16%) и се наблюдават най-вече като единични епизоди, които са били леки до умерени по тежест. Профилът на нежеланите лекарствени реакции при здрави индивиди е подобен на този при пациенти със стомашно-чревни нарушения (диария и коремна болка).

Табличен списък на нежеланите реакции

Съобщените нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и по честота. Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Нарушения на кръвта и лимфната

Нечести: Левкопения

система

 

Нарушения на имунната система

Нечести: Анафилактична реакция

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

храненето

Много чести: Анорексия

 

 

Психични нарушения

Нечести: Нервност, халюцинации

 

 

 

Нарушения на нервната система

Чести: Главоболие, енцефалопатия

 

 

 

Нечести: Сомнолентност, гърчове

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: Повръщане, гадене, диария

 

Чести: Коремни болки, неприятен дъх,

 

диспепсия, гастроентерит

 

 

 

Нечести: Стомашно-чревна язва

 

 

Нарушения на кожата и

Чести: Лоша миризма от кожата, обрив

подкожната тъкан

Нечести: Промени в цвета на косата, кожни

 

стрии, крехка кожа (молускоиден псевдотумор

 

на лактите)

Нарушения на мускулно-

Нечести: Хиперекстензия на стави, болки в

скелетната система и

краката, genu valgum, остеопения, компресионна

съединителната тъкан

фрактура, сколиоза

 

 

 

Нарушения на бъбреците и

Нечести: Нефрозен синдром

пикочните пътища

 

Общи нарушения и ефекти на

Много чести: Летаргия, пирексия

мястото на приложение

 

Чести: Астения

 

Изследвания

Чести: Отклонения в чернодробните

 

функционални тестове

Описание на избрани нежелани реакции

Опит с PROCYSBI в клинични проучвания

В клинични проучвания, сравняващи PROCYSBI с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване, една трета от пациентите показват много чести СЧ нарушения (гадене, повръщане, болки в корема). Наблюдавани са също чести нарушения на нервната система (главоболие, сомнолентност и летаргия) и чести общи нарушения (астения).

Постмаркетингов опит с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване

Доброкачествена интракраниална хипертония (или мозъчен псевдотумор (PTC)) с папиледем; кожни лезии, молускоидни псевдотумори, стрии по кожата, крехка кожа; хиперекстензия на стави,

болки в краката, genu valgum, остеопения, компресионна фрактура и сколиоза са съобщени при приложение на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване (вж. точка 4.4).

Съобщават се два случая на нефрозен синдром до 6 месеца след започване на лечението с прогресивно възвръщане след спиране на лечението. Хистологичното изследване показва мембранозен гломерулонефрит на бъбречната алоприсадка в единия случай и хиперсензитивен интерстициален нефрит в другия.

Съобщават се няколко случая на синдром на Ehlers-Danlos на лактите при деца, хронично лекувани с високи дози от различни продукти, съдържащи цистеамин (цистеамин хлорхидрат или цистамин, или цистеаминов битартарат), предимно над максималната доза от 1,95 g/m2/ден. В някои случаи кожните лезии са свързани с кожни стрии и костни лезии, наблюдавани първоначално при рентгенологично изследване. Съобщаваните костни нарушения са genu valgum, болки в краката и стави с хиперекстензия, остеопения, компресионна фрактура и сколиоза. В няколкото случая, при които е извършен хистопатологичен преглед на кожата, резултатите предполагат ангиоендотелиоматоза. Един пациент е починал след това от остра церебрална исхемия с изразена васкулопатия. При някои пациенти кожните лезии върху лактите регресират след понижение на дозата на цистеамин с незабавно освобождаване (вж. точка 4.3).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Предозирането на цистеамин може да причини прогресивна летаргия.

В случай на предозиране трябва да се осигури подходящо подпомагане на дихателната и сърдечносъдовата система. Не е известен конкретен антидот. Не е известно дали цистеамин се отстранява чрез хемодиализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други средства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AA04.

Цистеамин е най-простият стабилен аминотиол и е продукт от разграждането на аминокиселината цистеин. В лизозомите цистеамин участва в реакция на тиол-дисулфиден обмен, превръщайки цистин в цистеин и цистеин-цистеамин смесен дисулфид, които при пациенти с цистиноза могат да излязат от лизозомата.

Нормалните индивиди и лицата, хетерозиготни за цистиноза, имат левкоцитни нива на цистин съответно < 0,2 и обикновено под 1 nmol хемицистин/mg протеин. Индивидите с цистиноза имат повишение на левкоцитните нива на цистин над 2 nmol хемицистин/mg протеин.

Левкоцитните нива на цистин при тези пациенти се мониторират за определяне на адекватността на дозиране, като при лечение с PROCYSBI измерването се извършва 30 минути след прилагане.

Основното фаза 3 рандомизирано, кръстосано ФК и ФД проучване (което е и първото по рода си рандомизирано проучване с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване) показва, че в стационарно състояние пациентите, приемащи PROCYSBI на всеки 12 часа (Q12H), имат сходно изчерпване на левкоцитните нива на цистин в сравнение с формата на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване, приемана на всеки 6 часа (Q6H). Рандомизирани са четиридесет и трима (43) пациенти; двадесет и седем (27) деца (на възраст от 6 до 12 години), петнадесет (15) юноши (на възраст от 12 до 21 години) и един (1) възрастен с цистиноза и с нормална бъбречна функция въз основа на изчислената скорост на гломерулна филтрация (GFR) (коригирана за телесната повърхност) > 30 ml/минута/1,73 m2. От тези четиридесет и трима (43) пациенти, с изключение на двама (2), брат и сестра, които се оттеглят в

края на първия период на кръстосване, поради предварително планирана операция на единия (1) от тях, четиридесет и един (41) пациенти завършват протокола. Двама (2) пациенти са били изключени от анализа по протокол, тъй като по време на периода на лечение с лекарствената форма на цистеамин с незабавно освобождаване тяхното левкоцитно ниво на цистин е нараснало над 2 nmol хемицистин/mg протеин. Тридесет и девет (39) пациенти са включени в окончателния основен анализ за ефикасност по протокол.

Популация по протокол (Per –Protocol (PP) Population) (N=39)

 

Лекарствена форма с

 

 

незабавно освобождаване

PROCYSBI

 

на цистеаминов битартарат

 

Ниво на цистин в левкоцитите

 

 

(LS средни стойности ± SE) в nmol

0.44 ± 0.05

0.51 ± 0.05

хемицистин/mg протеин

 

 

Лечебен ефект

 

 

(LS средни стойности ± SE; 95,8% ДИ;

0,08 ± 0,03; 0,01 до 0,15; < 0,0001

p-стойност)

 

 

Популация на всички оценими пациенти (ITT) (N=41)

 

Лекарствена форма с

 

 

незабавно освобождаване

PROCYSBI

 

на цистеаминов битартарат

 

Ниво на цистин в левкоцитите

 

 

(LS средни стойности ± SE) в nmol

0.74 ± 0.14

0.53 ± 0.14

хемицистин/mg протеин

 

 

Лечебен ефект

 

 

(LS средни стойности ± SE; 95,8% ДИ;

-0,21 ± 0,14; -0,48 до 0,06; < 0,001

p-стойност)

 

 

Четиридесет от четиридесет и един (40/41) пациенти, които са завършили основното проучване фаза 3, са включени в проспективно проучване с PROCYSBI, което остава отворено дотогава, докато PROCYSBI не може да бъде предписан от лекуващия им лекар. В това проучване нивото на цистин в левкоцитите винаги е било средно под оптимален контрол при < 1 nmol

хемицистин/mg протеин. Изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) не се променя за проучваната популация с течение на времето.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Относителната бионаличност е около 125% в сравнение с лекарствената форма на цистеамин с незабавно освобождаване.

Абсорбцията на PROCYSBI намалява при прием на храна 30 минути преди прилагане на дозата (приблизително 35% намаление на експозицията) и 30 минути след прилагане на дозата (съответно около 16 или 45% намаление на експозицията при интактни и отворени капсули). Приемът на храна два часа след приложение не повлиява абсорбцията на PROCYSBI.

Разпределение

Свързването на цистеамин с плазмените белтъци in vitro, предимно с албумин, е приблизително 54% и не зависи от плазмената концентрация на лекарството в рамките на терапевтичния диапазон.

Биотрансформация

Доказано е, че елиминирането на непроменен цистеамин в урината е между 0,3 и 1,7% от общата дневна доза при четирима пациенти. По-голямата част от цистеамин се екскретира като сулфат.

In vitro данни показват, че съществува вероятност цистеаминов битартарат да се метаболизира от множество CYP ензими, включително CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При експериментални условия CYP2A6 и CYP3A4 не са включени в метаболизма на цистеаминов битартарат.

Елиминиране

Терминалният полуживот на цистеаминов битартарат е приблизително 4,8 часа.

Цистеаминов битартарат не е инхибитор на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro.

In vitro: Цистеаминов битартарат е субстрат на P-gp и OCT2, но не е субстрат на BCRP, OATP1B1,

OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT1. Цистеаминов битартарат е инхибитор на OAT1, OAT3 и OCT2.

Специални популации

Фармакокинетиката на цистеаминов битартарат не е проучена при специални популации.

5.3Предклинични данни за безопасност

Проучванията за генотоксичност са публикувани, като е използван цистеамин, съобщава се за индуциране на хромозомни аберации в култури от еукариотни клетъчни линии, специалните проучвания с цистеамин не показват мутагенни ефекти при теста на Ames или кластогенен ефект при микронуклеарен тест при мишки. Проведен е бактериален тест за обратни мутации (тест на Ames) с цистеаминов битартарат, който се използва за PROCYSBI. Цистеаминов битартарат не показва мутагенни ефекти при този тест.

Проучванията върху репродукцията показват ембриофетотоксични ефекти (резорбции и загуба на фетуси след имплантацията) при плъхове при дозово ниво от 100 mg/kg/ден и при зайци, получаващи цистеамин 50 mg/kg/ден. Описани са тератогенни ефекти при плъхове, когато цистеамин се прилага през периода на органогенезата в доза от 100 mg/kg/ден.

Това се равнява на 0,6 g/m2/ден в плъха, което е малко по-малко от препоръчваната клинична

поддържаща доза цистеамин, т.е. 1,3 g/m2/ден. Наблюдава се понижен фертилитет при плъхове при 375 mg/kg/ден – доза, при която се забавя наддаването на тегло. При тази доза наддаването на тегло и преживяемостта на поколението по време на кърменето също са понижени. Високите дози

цистеамин увреждат способността на лактиращите женски да хранят своите малки. Единичните дози от лекарството инхибират секрецията на пролактин при животни.

Приложението на цистеамин при новородени плъхове предизвиква катаракти.

Високите дози цистеамин, прилагани перорално или парентерално, водят до дуоденални язви при плъхове и мишки, но не и при маймуни. Експерименталното приложение на лекарството предизвиква изчерпване на соматостатина при няколко животински вида. Последствието от това за клиничната употреба на лекарството не е известна.

Не са провеждани проучвания за карциногенност с цистеаминов битартарат твърди стомашно- устойчиви капсули.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо

микрокристална целулоза съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат хипромелоза талк триетилов цитрат

натриев лаурилсулфат

Състав на капсулата

желатин

титанов диоксид (E171) индиго кармин (E132)

Печатно мастило

шеллак

повидон

титанов диоксид (E171)

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

18 месеца Срок на годност по време на употреба: 30 дни.

6.4Специални условия на съхранение

Преди отваряне да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. След отваряне да не се съхранява над 25°C.

Съхранявайте опаковката плътно затворена, за да се предпази от светлина и влага.

6.5Данни за опаковката

50 ml бяла HDPE бутилка, съдържаща 60 капсули, с един цилиндър със сушител 2 в 1 и един цилиндър с кислороден абсорбент, със защитено от деца капаче от полипропилен

Всяка бутилка съдържа два пластмасови цилиндъра, използвани за допълнителна защита срещу влага и въздух.

Съхранявайте двата цилиндъра във всяка бутилка по време на употреба на бутилката. След употреба цилиндрите може да се изхвърлят с бутилката.

6.6Специални условия на съхранение

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Horizon Pharma Europe B.V. Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/861/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 06 Септември 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

PROCYSBI 75 mg твърди стомашно-устойчиви капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 75 mg цистеамин (cysteamine) (под формата на меркаптаминов битартарат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда стомашно-устойчива капсула

Светлосини твърди капсули размер 0 с отпечатан с бяло мастило надпис „75 mg“ и тъмносиньо капаче с отпечатано лого „Raptor“ с бяло мастило.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

PROCYSBI е показан за лечение на доказана нефропатична цистиноза. Цистеамин намалява натрупването на цистин в някои клетки (напр. левкоцити, мускулни и чернодробни клетки) при пациенти с нефропатична цистиноза, а когато лечението е започнато рано, забавя развитието на бъбречна недостатъчност.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с PROCYSBI трябва да се започва под наблюдението на лекар с опит в лечението на цистиноза.

Дозировка

Зависимата от анализ терапевтична цел е да се поддържат нивата на цистин в левкоцитите < 1 nmol хемицистин/mg протеин чрез коригиране на дозата. При пациенти, придържащи се към постоянна доза PROCYSBI, и които не разполагат с лесен достъп до

подходяща лаборатория за измерване на левкоцитните нива на цистин, целта на лечението е плазмената концентрация на цистеамин да се поддържа > 0,1 mg/l 30 минути след приема.

Преминаване на пациенти от твърди капсули цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване на PROCYSBI

Пациенти с цистиноза, приемащи цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване, могат да преминат на обща дневна доза PROCYSBI, равна на предишната им обща дневна доза цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване. Пациентите, които преминават от цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване на PROCYSBI, трябва да измерват левкоцитните нива на цистина на

2 седмици и след това на всеки 3 месеца за оценка на оптималната доза, както е описано по-горе.

Определяне на времето на измерване: Определянето на нивата на цистин в левкоцитите и/или цистеамин в плазмата трябва да се извърши 12,5 часа след приема на вечерната доза предишния ден, следователно 30 минути след прилагане на следващата сутрешна доза.

Новодиагностицирани възрастни пациенти

Лечението на новодиагностицирани възрастни пациенти трябва да започне от 1/6 до 1/4 от целевата поддържаща доза PROCYSBI. Целевата поддържаща доза е 1,3 g/m2/ден, разделена на две отделни дози, приемани на 12 часа. Дозата трябва да се повишава, ако има достатъчна поносимост и нивото на цистин в левкоцитите остава > 1 nmol хемицистин/mg протеин. Максималната препоръчителна доза цистеамин е 1,95 g/m2/ден. Не се препоръчва употребата на дози над

1,95 g/m2/ден (вж. точка 4.4).

Новодиагностицирани педиатрични пациенти

Целевата поддържаща доза от 1,3 g/m2/ден може да се изчисли приблизително по следната таблица, която взема предвид площта на телесната повърхност и телесното тегло.

Тегло в килограми

Препоръчителна доза в mg

на 12 часа

 

 

– 5

5 – 10

– 15

– 20

– 25

– 30

– 40

– 50

> 50

Специални популации

Пациенти с лоша поносимост

Пациенти с по-лоша поносимост продължават да получават значителна полза, ако нивата на цистин в левкоцитите са под 2 nmol хемицистин/mg протеин. За постигане на това ниво дозата на цистеамин може да бъде повишена до максимум 1,95 g/m2/ден. Дозата от 1,95 g/m2/ден под формата на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване е свързана с повишена честота на оттегляне от лечението поради непоносимост и повишена честота на нежелани събития. Ако цистеамин първоначално се понася лошо поради симптоми от страна на стомашно-чревния (СЧ) тракт или преходни кожни обриви, лечението трябва временно да бъде спряно, след това отново да бъде започнато с по-ниска доза, която постепенно да се увеличава до подходящата доза (вж.

точка 4.4).

Пациенти на диализа или след трансплантация

Опитът показва, че някои форми на цистеамин са с по-лоша поносимост (т.е. водят до повече нежелани реакции), ако пациентите са на диализа. При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на левкоцитните нива на цистина.

Пациенти с бъбречна недостатъчност

Обикновено не се налага промяна на дозата; левкоцитните нива на цистина обаче трябва да бъдат проследявани.

Пациенти с чернодробна недостатъчност

Обикновено не се налага промяна на дозата; левкоцитните нива на цистина обаче трябва да бъдат проследявани.

Начин на приложение

Перорално приложение. Цистеаминов битартарат не трябва да се приема с храна, богата на мазнини или протеини, или със замразени храни като сладолед.

Пропуснати дози

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме, колкото е възможно по-скоро. Ако остават до четири часа преди следващата доза, прескочете пропуснатата доза и се върнете към редовната схема на прилагане. Не вземайте двойна доза.

Приложение с храна

Пациентите трябва да се опитат системно да избягват хранене и млечни продукти в продължение на най-малко 1 час преди и 1 час след приема на PROCYSBI. Ако не е възможно въздържане от

прием на храна през този период, допустимо е да се консумира само малко количество ( 100 g) храна (за предпочитане, въглехидрати) по време на часа преди и след приложение на PROCYSBI. Важно е приемът на PROCYSBI да се съобрази с този на храната по последователен и възпроизводим във времето начин (вж. точка 5.2).

При педиатрични пациенти, при които съществува риск от аспирация, на възраст приблизително 6 години или по-малки, твърдите капсули трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху храна или течност, както е описано по-долу.

Поръсване върху храна

Капсулите за сутрешната или за вечерната доза трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху приблизително 100 g компот от ябълки или желе от горски плодове. Внимателно разбъркайте съдържимото в меката храна до получаване на смес от цистеамин гранули и храна. Трябва да се изяде цялото количество от сместа. Това може да бъде последвано от 250 ml приемлива кисела течност – плодов сок (напр. портокалов сок или какъвто и да било сок от кисели плодове). Сместа трябва да се консумира в рамките на 2 часа след приготвянето й, като в интервала от нейното приготвяне до момента на прилагане трябва да се съхранява в хладилник.

Прилагане чрез сонди за хранене

Капсулите за сутрешната или за вечерната доза трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху приблизително 100 g ябълков компот или желе от горски плодове. Внимателно разбъркайте съдържимото в меката храна до получаване на смес от цистеамин гранули и храна. Сместа трябва след това да се приложи през гастростомна тръба, назогастрална сонда или гастростомна- йеюностомна тръба. Сместа трябва да се приложи в рамките на 2 часа след приготвянето й, като в интервала от нейното приготвяне до момента на прилагане може да се съхранява в хладилник.

Поръсване в портокалов сок или сок от кисели плодове

Капсулите за сутрешната или за вечерната доза трябва да се отворят и съдържимото да се поръси върху 100 до 150 ml кисел плодов сок. По-долу са дадени варианти на прилагане на дозите:

Вариант 1/спринцовка: Смесете внимателно в продължение на 5 минути, след това аспирирайте сместа от цистеамин гранули и сок от кисели плодове в дозираща спринцовка.

Вариант 2/чаша: Смесете внимателно в продължение на 5 минути в чаша или леко разклащайте в продължение на 5 минути в покрита чаша (напр. бебешка чаша). Изпийте

сместа от цистеамин гранули и сок от кисели плодове.

Сместа трябва да се приложи (изпие) в рамките на 30 минути след приготвянето й, като в интервала от нейното приготвяне до момента на прилагане трябва да се съхранява в хладилник.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към която и да било форма на цистеамин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Свръхчувствителност към пенициламин

Кърмене

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се постигне максимална полза, лечението с цистеамин трябва да започне веднага след потвърждаване на диагнозата (т.е. повишени левкоцитни нива на цистин).

Не се препоръчва употребата на дози над 1,9 g/m2/ден (вж. точка 4.2).

Не е доказано, че пероралният цистеамин предпазва от отлагане на цистинови кристали в очите. Затова, когато за тази цел се използва цистеаминов офталмологичен разтвор, употребата му трябва да продължи.

Ако се диагностицира или планира бременност, лечението трябва да се преосмисли внимателно и пациентът трябва да бъде информиран за възможния тератогенен риск при цистеамин (вж.

точка 4.6).

Интактни капсули PROCYSBI не трябва да се дават на деца на възраст под приблизително 6 години поради риск от аспирация (вж. точка 4,2).

Дерматологични

Има съобщения за сериозни кожни лезии при пациенти, лекувани с високи дози цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване или други соли на цистеамин, които са се повлияли от намаляване на дозата на цистеамин. Необходимо е лекарите да провеждат рутинно наблюдение на кожата и костите на пациентите, получаващи цистеамин.

Ако се появят кожни или костни аномалии, дозата на цистеамин трябва да се намали или спре. Лечението може да се поднови с по-ниска доза при стриктно наблюдение и след това се титрира бавно до съответната терапевтична доза (вж. точка 4.2). Ако се развие тежък кожен обрив като булозна еритема мултиформе или токсична епидермална некролиза, цистеамин не трябва да се прилага повторно (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни

СЧ язва и кървене се съобщават при пациенти, лекувани с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване. Лекарите трябва да обръщат внимание на признаци на язва и кървене и да информират пациентите и/или настойниците за признаци и симптоми на сериозна СЧ токсичност и какви стъпки да се предприемат, ако се появят.

Симптоми от страна на стомашно-чревния тракт, включително гадене, повръщане, анорексия и абдоминална болка се свързват с цистеамин.

Стриктури на илео-цекума и дебелото черво (фиброзираща колонопатия) са описани за първи път при пациенти с кистозна фиброза, на които са дадени високи дози панкреасни ензими под формата на таблетки с ентеросолвентно покритие от съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат, едно от помощните вещества в PROCYSBI. Като предпазна мярка необичайни абдоминални симптоми

или промени в абдоминалните симптоми трябва да бъдат клинично оценени, за да се изключи възможността за фиброзираща колонопатия.

Централна нервна система (ЦНС)

Симптоми от страна на ЦНС като гърчове, летаргия, сомнолентност, депресия и енцефалопатия се свързват с цистеамин. Ако се проявят симптоми от страна на ЦНС, пациентът трябва да бъде внимателно оценен и при необходимост да се коригира дозата. Пациентите не трябва да извършват потенциално опасни дейности, докато станат известни ефектите от цистеамин върху психичната дейност (вж. точка 4.7).

Левкопения и абнормна чернодробна функция

Цистеамин понякога се свързва с обратима левкопения и абнормни резултати от изследвания на чернодробната функция. Поради това е необходимо проследяване на кръвната картина и чернодробната функция.

Доброкачествена интракраниална хипертония

Има съобщения за случаи на доброкачествена интракраниална хипертония (или мозъчен псевдотумор (PTC)) и/или папиледем, свързани с лечението с цистеаминов битартарат, които отшумяват с добавянето на лечение с диуретици (постмаркетингов опит с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване). Лекарите трябва да инструктират пациентите да съобщават всеки от следните симптоми: главоболие, шум в ушите, замайване, гадене, диплопия, замъглено виждане, загуба на зрение, болка зад окото или болка при движение на очите. За ранното идентифициране на това състояние е необходимо периодично провеждане на очен преглед, а когато това се случи, трябва да се предприеме своевременно лечение, за да се предотврати загуба на зрението.

Важна информация относно някои от съставките на PROCYSBI

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не може да се изключи, че цистеамин е клинично значим индуктор на CYP ензимите, инхибитор на P-gp и BCRP на интестинално ниво и инхибитор на чернодробните ъптейк транспортери

(OATP1B1, OATP1B3 и OCT1).

Едновременно приложение със заместителна терапия с електролити и минерали

Цистеамин може да се прилага със заместителна терапия с електролити (с изключение на бикарбонат) и минерали, необходима за лечение на синдрома на Fanconi, както и с витамин D и тироидни хормони. Приложението на бикарбонат трябва да бъде най-малко един час преди или един час след приложението на PROCYSBI, за да се избегне възможно по-ранно освобождаване на цистеамин.

При някои пациенти са използвани едновременно индометацин и цистеамин. В случаи на пациенти с бъбречни трансплантации заедно с цистеамин са използвани лечения срещу отхвърлянето.

Едновременното прилагане на инхибитора на протонната помпа омепразол и PROCYSBI in vivo не показва ефекти върху експозицията на цистеаминов битартарат.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на цистеамин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително тератогенеза (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ефектът на нелекуваната цистиноза върху бременността също не е известен. Поради това цистеаминов битартарат не трябва да се използва по време на бременност, особено през първия триместър, освен ако не е категорично необходимо (вж. точка 4.4).

Ако се диагностицира или планира бременност, лечението трябва да се преосмисли внимателно и пациентът трябва да бъде осведомен за възможния тератогенен риск при цистеамин.

Кърмене

Екскрецията на цистеамин в човешката кърма не е известна. Поради резултатите от проучванията при животни с кърмещи женски и новородени (вж. точка 5.3) обаче кърменето е противопоказано при жени, приемащи PROCYSBI (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Ефекти върху фертилитета са наблюдавани при проучвания върху животни (вж. точка 5.3). Азооспермия се съобщава при пациенти от мъжки пол с цистиноза.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Цистеамин повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини.

Цистеамин може да причини сомнолентност. При започване на лечението пациентите не трябва да участват в потенциално опасни дейности, докато не станат известни ефектите на лекарствения продукт върху всеки индивид.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

По отношение на лекарствената форма на битартрат цистеамин с незабавно освобождаване, при приблизително 35% от пациентите може да се очаква да се появят нежелани реакции. Те са свързани главно със стомашно-чревната и централната нервна система. Когато тези реакции се появят при започване на лечението с цистеамин, временното спиране и повторното започване на лечението с постепенно повишаващи се дози на активното вещество може да бъде ефективно за подобряване на поносимостта.

При клинични проучвания с участието на здрави доброволци най-честите нежелани лекарствени реакции са много чести стомашно-чревни симптоми (16%) и се наблюдават най-вече като единични епизоди, които са били леки до умерени по тежест. Профилът на нежеланите лекарствени реакции при здрави индивиди е подобен на този при пациенти със стомашно-чревни нарушения (диария и коремна болка).

Табличен списък на нежеланите реакции

Съобщените нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и по честота. Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Нарушения на кръвта и лимфната

Нечести: Левкопения

система

 

Нарушения на имунната система

Нечести: Анафилактична реакция

 

 

 

Нарушения на метаболизма и

 

храненето

Много чести: Анорексия

 

 

Психични нарушения

Нечести: Нервност, халюцинации

 

 

 

Нарушения на нервната система

Чести: Главоболие, енцефалопатия

 

 

 

Нечести: Сомнолентност, гърчове

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: Повръщане, гадене, диария

 

Чести: Коремни болки, неприятен дъх,

 

диспепсия, гастроентерит

 

 

 

Нечести: Стомашно-чревна язва

 

 

Нарушения на кожата и

Чести: Лоша миризма от кожата, обрив

подкожната тъкан

Нечести: Промени в цвета на косата, кожни

 

стрии, крехка кожа (молускоиден псевдотумор

 

на лактите)

Нарушения на мускулно-

Нечести: Хиперекстензия на стави, болки в

скелетната система и

краката, genu valgum, остеопения, компресионна

съединителната тъкан

фрактура, сколиоза

 

 

 

Нарушения на бъбреците и

Нечести: Нефрозен синдром

пикочните пътища

 

Общи нарушения и ефекти на

Много чести: Летаргия, пирексия

мястото на приложение

 

Чести: Астения

 

Изследвания

Чести: Отклонения в чернодробните

 

функционални тестове

Описание на избрани нежелани реакции

Опит с PROCYSBI в клинични проучвания

В клинични проучвания, сравняващи PROCYSBI с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване, една трета от пациентите показват много чести СЧ нарушения (гадене, повръщане, болки в корема). Наблюдавани са също чести нарушения на нервната система (главоболие, сомнолентност и летаргия) и чести общи нарушения (астения).

Постмаркетингов опит с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване

Доброкачествена интракраниална хипертония (или мозъчен псевдотумор (PTC)) с папиледем; кожни лезии, молускоидни псевдотумори, стрии по кожата, крехка кожа; хиперекстензия на стави,

болки в краката, genu valgum, остеопения, компресионна фрактура и сколиоза са съобщени при приложение на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване (вж. точка 4.4).

Съобщават се два случая на нефрозен синдром до 6 месеца след започване на лечението с прогресивно възвръщане след спиране на лечението. Хистологичното изследване показва мембранозен гломерулонефрит на бъбречната алоприсадка в единия случай и хиперсензитивен интерстициален нефрит в другия.

Съобщават се няколко случая на синдром на Ehlers-Danlos на лактите при деца, хронично лекувани с високи дози от различни продукти, съдържащи цистеамин (цистеамин хлорхидрат или цистамин, или цистеаминов битартарат), предимно над максималната доза от 1,95 g/m2/ден. В някои случаи кожните лезии са свързани с кожни стрии и костни лезии, наблюдавани първоначално при рентгенологично изследване. Съобщаваните костни нарушения са genu valgum, болки в краката и стави с хиперекстензия, остеопения, компресионна фрактура и сколиоза. В няколкото случая, при които е извършен хистопатологичен преглед на кожата, резултатите предполагат ангиоендотелиоматоза. Един пациент е починал след това от остра церебрална исхемия с изразена васкулопатия. При някои пациенти кожните лезии върху лактите регресират след понижение на дозата на цистеамин с незабавно освобождаване (вж. точка 4.3).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Предозирането на цистеамин може да причини прогресивна летаргия.

В случай на предозиране трябва да се осигури подходящо подпомагане на дихателната и сърдечносъдовата система. Не е известен конкретен антидот. Не е известно дали цистеамин се отстранява чрез хемодиализа.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други средства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AA04.

Цистеамин е най-простият стабилен аминотиол и е продукт от разграждането на аминокиселината цистеин. В лизозомите цистеамин участва в реакция на тиол-дисулфиден обмен, превръщайки цистин в цистеин и цистеин-цистеамин смесен дисулфид, които при пациенти с цистиноза могат да излязат от лизозомата.

Нормалните индивиди и лицата, хетерозиготни за цистиноза, имат левкоцитни нива на цистин съответно < 0,2 и обикновено под 1 nmol хемицистин/mg протеин. Индивидите с цистиноза имат повишение на левкоцитните нива на цистин над 2 nmol хемицистин/mg протеин.

Левкоцитните нива на цистин при тези пациенти се мониторират за определяне на адекватността на дозиране, като при лечение с PROCYSBI измерването се извършва 30 минути след прилагане.

Основното фаза 3 рандомизирано, кръстосано ФК и ФД проучване (което е и първото по рода си рандомизирано проучване с лекарствената форма на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване) показва, че в стационарно състояние пациентите, приемащи PROCYSBI на всеки 12 часа (Q12H), имат сходно изчерпване на левкоцитните нива на цистин в сравнение с формата на цистеаминов битартарат с незабавно освобождаване, приемана на всеки 6 часа (Q6H). Рандомизирани са четиридесет и трима (43) пациенти; двадесет и седем (27) деца (на възраст от 6 до 12 години), петнадесет (15) юноши (на възраст от 12 до 21 години) и един (1) възрастен с цистиноза и с нормална бъбречна функция въз основа на изчислената скорост на гломерулна филтрация (GFR) (коригирана за телесната повърхност) > 30 ml/минута/1,73 m2. От тези четиридесет и трима (43) пациенти, с изключение на двама (2), брат и сестра, които се оттеглят в

края на първия период на кръстосване, поради предварително планирана операция на единия (1) от тях, четиридесет и един (41) пациенти завършват протокола. Двама (2) пациенти са били изключени от анализа по протокол, тъй като по време на периода на лечение с лекарствената форма на цистеамин с незабавно освобождаване тяхното левкоцитно ниво на цистин е нараснало над 2 nmol хемицистин/mg протеин. Тридесет и девет (39) пациенти са включени в окончателния основен анализ за ефикасност по протокол.

Популация по протокол (Per –Protocol (PP) Population) (N=39)

 

Лекарствена форма с

 

 

незабавно освобождаване

PROCYSBI

 

на цистеаминов битартарат

 

Ниво на цистин в левкоцитите

 

 

(LS средни стойности ± SE) в nmol

0.44 ± 0.05

0.51 ± 0.05

хемицистин/mg протеин

 

 

Лечебен ефект

 

 

(LS средни стойности ± SE; 95,8% ДИ;

0,08 ± 0,03; 0,01 до 0,15; < 0,0001

p-стойност)

 

 

Популация на всички оценими пациенти (ITT) (N=41)

 

Лекарствена форма с

 

 

незабавно освобождаване

PROCYSBI

 

на цистеаминов битартарат

 

Ниво на цистин в левкоцитите

 

 

(LS средни стойности ± SE) в nmol

0.74 ± 0.14

0.53 ± 0.14

хемицистин/mg протеин

 

 

Лечебен ефект

 

 

(LS средни стойности ± SE; 95,8% ДИ;

-0,21 ± 0,14; -0,48 до 0,06; < 0,001

p-стойност)

 

 

Четиридесет от четиридесет и един (40/41) пациенти, които са завършили основното проучване фаза 3, са включени в проспективно проучване с PROCYSBI, което остава отворено дотогава, докато PROCYSBI не може да бъде предписан от лекуващия им лекар. В това проучване нивото на цистин в левкоцитите винаги е било средно под оптимален контрол при < 1 nmol

хемицистин/mg протеин. Изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) не се променя за проучваната популация с течение на времето.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Относителната бионаличност е около 125% в сравнение с лекарствената форма на цистеамин с незабавно освобождаване.

Абсорбцията на PROCYSBI намалява при прием на храна 30 минути преди прилагане на дозата (приблизително 35% намаление на експозицията) и 30 минути след прилагане на дозата (съответно около 16 или 45% намаление на експозицията при интактни и отворени капсули). Приемът на храна два часа след приложение не повлиява абсорбцията на PROCYSBI.

Разпределение

Свързването на цистеамин с плазмените белтъци in vitro, предимно с албумин, е приблизително 54% и не зависи от плазмената концентрация на лекарството в рамките на терапевтичния диапазон.

Биотрансформация

Доказано е, че елиминирането на непроменен цистеамин в урината е между 0,3 и 1,7% от общата дневна доза при четирима пациенти. По-голямата част от цистеамин се екскретира като сулфат.

In vitro данни показват, че съществува вероятност цистеаминов битартарат да се метаболизира от множество CYP ензими, включително CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При експериментални условия CYP2A6 и CYP3A4 не са включени в метаболизма на цистеаминов битартарат.

Елиминиране

Терминалният полуживот на цистеаминов битартарат е приблизително 4,8 часа.

Цистеаминов битартарат не е инхибитор на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro.

In vitro: Цистеаминов битартарат е субстрат на P-gp и OCT2, но не е субстрат на BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT1. Цистеаминов битартарат е инхибитор на OAT1, OAT3 и OCT2.

Специални популации

Фармакокинетиката на цистеаминов битартарат не е проучена при специални популации.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за генотоксичност са публикувани, като е използван цистеамин, съобщава се за индуциране на хромозомни аберации в култури от еукариотни клетъчни линии, специалните проучвания с цистеамин не показват мутагенни ефекти при теста на Ames или кластогенен ефект при микронуклеарен тест при мишки. Проведен е бактериален тест за обратни мутации (тест на Ames) с цистеаминов битартарат, който се използва за PROCYSBI. Цистеаминов битартарат не показва мутагенни ефекти при този тест.

Проучванията върху репродукцията показват ембриофетотоксични ефекти (резорбции и загуба на фетуси след имплантацията) при плъхове при дозово ниво от 100 mg/kg/ден и при зайци, получаващи цистеамин 50 mg/kg/ден. Описани са тератогенни ефекти при плъхове, когато цистеамин се прилага през периода на органогенезата в доза от 100 mg/kg/ден.

Това се равнява на 0,6 g/m2/ден в плъха, което е малко по-малко от препоръчваната клинична

поддържаща доза цистеамин, т.е. 1,3 g/m2/ден. Наблюдава се понижен фертилитет при плъхове при 375 mg/kg/ден – доза, при която се забавя наддаването на тегло. При тази доза наддаването на тегло и преживяемостта на поколението по време на кърменето също са понижени. Високите дози

цистеамин увреждат способността на лактиращите женски да хранят своите малки. Единичните дози от лекарството инхибират секрецията на пролактин при животни.

Приложението на цистеамин при новородени плъхове предизвиква катаракти.

Високите дози цистеамин, прилагани перорално или парентерално, водят до дуоденални язви при плъхове и мишки, но не и при маймуни. Експерименталното приложение на лекарството предизвиква изчерпване на соматостатина при няколко животински вида. Последствието от това за клиничната употреба на лекарството не е известна.

Не са провеждани проучвания за карциногенност с цистеаминов битартарат твърди стомашно- устойчиви капсули.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо

микрокристална целулоза съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат хипромелоза талк триетилов цитрат

натриев лаурилсулфат

Състав на капсулата

желатин

титанов диоксид (E171) индиго кармин (E132)

Печатно мастило

шеллак

повидон

титанов диоксид (E171)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

18 месеца Срок на годност по време на употреба: 30 дни.

6.4 Специални условия на съхранение

Преди отваряне да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. След отваряне да не се съхранява над 25°C.

Съхранявайте опаковката плътно затворена, за да се предпази от светлина и влага.

6.5 Данни за опаковката

400 ml бяла HDPE бутилка, съдържаща 250 капсули, с един цилиндър със сушител 2 в 1 и два цилиндъра с кислороден абсорбент, със защитено от деца капаче от полипропилен

Всяка бутилка съдържа два пластмасови цилиндъра, използвани за допълнителна защита срещу влага и въздух.

Съхранявайте трите цилиндъра във всяка бутилка по време на употреба на бутилката. След употреба цилиндрите може да се изхвърлят с бутилката.

6.6 Специални условия на съхранение

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Horizon Pharma Europe B.V. Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Нидерландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/861/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 06 Септември 2013

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта