Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – кратка характеристика на продукта - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоQtern
ATC кодA10BD21
Веществоsaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ПроизводителAstra Zeneca AB

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Qtern 5 mg/10 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа саксаглиптинов хидрохлорид (saxagliptin hydrochloride), еквивалентен на 5 mg саксаглиптин и дапаглифлозин пропандиол монохидрат (dapagliflozin propanediol monohydrate), еквивалентен на 10 mg дапаглифлозин.

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа 40 mg лактоза (безводна).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Светлокафява до кафява, двойно изпъкнала, 0,8 cm кръгла филмирана таблетка, с напечатано със синьо мастило “5/10” от едната страна и “1122” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Qtern, фиксирана комбинация от саксаглиптин и дапаглифлозин, е показан при възрастни на и над 18 години със захарен диабет тип 2:

-за подобряване на гликемичния контрол, когато метформин и/или сулфонилурейни производни (СУП) и един от монокомпонентите на Qtern не осигуряват достатъчен гликемичен контрол;

-когато вече са на лечение със свободната комбинация на дапаглифлозин и саксаглиптин.

(Вижте точки 4.2, 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни относно проучените комбинации.)

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза е една таблетка 5 mg саксаглиптин/10 mg дапаглифлозин веднъж дневно (вж. точки 4.5 и 4.8).

Специални популации Бъбречно увреждане

Qtern може да се използва при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане.

Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане (пациенти с креатининов клирънс [CrCl] < 60 ml/min или изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, вж. точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2). Той

не трябва да се използва също и при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж.

точки 4.4, 4.8, и 5.2).

Чернодробно увреждане

Този лекарствен продукт може да се използва при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Пациентите с умерено чернодробно увреждане трябва да се оценяват преди започване и по време на лечението. Той не се препоръчва за приложение при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).

Старческа възраст

Няма ограничения, основаващи се единствено на възрастта. При пациентите в старческа възраст (≥ 65 години), обаче, трябва да се вземе предвид бъбречната функция и риска от обемно изчерпване. Въз основа на много ограничен опит при пациенти на 75 години и по-възрастни, не се препоръчва започване на терапия с Qtern при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт при деца и юноши на възраст от 0 до < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Qtern се приема перорално веднъж дневно. Той може да се приема по всяко време на деня, със или без храна. Таблетката трябва да се преглъща цяла.

Ако се пропусне доза и остават ≥ 12 часа до следващата доза, дозата трябва да се приеме. Ако се пропусне доза и остават < 12 часа до следващата доза, забравената доза трябва да се пропусне и следващата доза трябва да се приеме в обичайното време.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или анамнеза за сериозна реакция на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем, към някой инхибитор на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), или някой инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2) (вж. точки 4.4, 4.8 и 6.1).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Qtern не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.

Остър панкреатит

Употребата на инхибитори на DPP-4 е свързана с риск от развитие на остър панкреатит. Пациентите трябва да са уведомени за характерните симптоми на остър панкреатит; персистираща, силна коремна болка. Ако се подозира панкреатит, приложението на този лекарствен продукт трябва да се преустанови. Ако острият панкреатит се потвърди, лечението не трябва да започва отново. Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за панкреатит.

По време на постмаркетинговия опит със саксаглиптин са получени спонтанни съобщения за остър панкреатит, като нежелана реакция.

Проследяване на бъбречната функция Ефикасността на дапаглифлозин зависи от бъбречната функция, като ефикасността се понижава

при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). При участници с умерено бъбречно увреждане (пациенти с CrCl < 60 ml/min или eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), по-висок процент от участниците, лекувани с дапаглифлозин, имат повишение на креатинина, фосфора, паратиреоидния хормон

(ПТХ) и хипотония, като нежелани реакции, в сравнение с плацебо. Qtern не трябва да се използва при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане (пациенти с CrCl < 60 ml/min или eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Този лекарствен продукт не е проучен при тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min или eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) или терминална бъбречна недостатъчност.

Проследяване на бъбречната функция се препоръчва както следва:

Преди започване на този лекарствен продукт и най-малко веднъж годишно след това

(вж. точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).

Преди започване на едновременно приложение на лекарствени продукти, които могат да понижат бъбречната функция, и периодично след това.

При бъбречна функция, близка до умерена степен на бъбречно увреждане, най-малко

2 до 4 пъти на година. Ако бъбречната функция се понижи под CrCl < 60 ml/min или eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, лечението с Qtern трябва да се преустанови.

Употреба при пациенти с риск от обемно изчерпване, хипотония и/или електролитен дисбаланс Поради механизма на действие на дапаглифлозин, Qtern повишава диурезата, свързана със слабо понижение на кръвното налягане (вж. точка 5.1), което може да бъде по-изразено при пациенти с много високи концентрации на глюкоза в кръвта.

Този лекарствен продукт не се препоръчва за приложение при пациенти с риск от обемно изчерпване (напр. получаващи бримкови диуретици) (вж. точка 4.5), или които са с обемно изчерпване, например поради остро заболяване (като остро стомашно-чревно заболяване с гадене, повръщане или диария).

Трябва да се внимава при пациенти, при които индуцираното от дапаглифлозин понижение на кръвното налягане би могло да представлява риск, като пациенти с известно сърдечносъдово заболяване, пациенти на антихипертензивна терапия с анамнеза за хипотония или пациенти в старческа възраст.

В случай на интеркурентни заболявания, които могат да доведат до обемно изчерпване, при пациенти, получаващи Qtern, се препоръчва внимателно мониториране на вътресъдовия обем (напр. физикален преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни тестове, включително хематокрит) и електролитите. При пациенти, които развият обемно изчерпване, се препоръчва временно прекъсване на лечението с този лекарствен продукт, докато изчерпването се коригира (вж. точка 4.8).

Употреба при пациенти с чернодробно увреждане Има ограничен опит от клиничните изпитвания при пациенти с чернодробно увреждане.

Експозицията на дапаглифлозин и саксаглиптин се повишава при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Qtern може да се използва при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане трябва да се оценяват преди започване и по време на лечението. Този лекарствен продукт не се препоръчва за приложение при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Диабетна кетоацидоза Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи, са

съобщавани в клинични изпитвания и през постмаркетинговия период при пациенти, лекувани с инхибитори на SGLT2, включително дапаглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози дапаглифлозин.

Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При появата на тези симптоми

пациентите трябва да се изследват за кетоацидоза незабавно, независимо от нивото на кръвната глюкоза.

При пациентите, при които има съмнение или е диагностицирана ДКА, лечението с Qtern трябва да се преустанови незабавно.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. В двата случая, лечението с дапаглифлозин може да се възобнови след като състоянието на пациента се стабилизира.

Преди да се започне лечение с Qtern, трябва да се вземат под внимание тези факти от анамнезата на пациента, които могат да доведат до предиспозиция за кетоацидоза.

Пациентите, при които има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрасни (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA), или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина и пациенти с повишена нужда от инсулин поради остро протичаща болест, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти инхибиторите на SGLT2 трябва да се прилагат с повишено внимание.

Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2 при пациенти с анамнеза за предходна ДКА по време на лечение с инхибитор на SGLT2, освен ако не се идентифицира и отстрани друг определен отключващ фактор.

Безопасността и ефикасността на дапаглифлозин при пациенти с диабет тип 1 не са установени и Qtern не трябва да се използва за лечение на болни с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични изпитвания предполагат, че ДКА се появява често, когато пациенти с диабет тип 1 се лекуват с инхибитори на SGLT2.

Реакции на свръхчувствителност

Qtern не трябва да се използва при пациенти, които са имали някаква сериозна реакция на свръхчувствителност към инхибитор на DPP-4 или инхибитор на SGLT2 (вж. точка 4.3).

По време на постмаркетинговия опит със саксаглиптин, включително спонтанни съобщения и клинични изпитвания, се съобщават следните нежелани реакции при употреба на саксаглиптин: сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем. Приложението на Qtern трябва да се преустанови, ако се подозира сериозна реакция на свръхчувствителност. Събитието трябва да се оцени и трябва да се започне алтернативно лечение за диабет (вж. точка 4.8).

Инфекции на пикочните пътища В обобщените данни за безопасност, инфекции на пикочните пътища се съобщават често в 3-те

групи на лечение: 5,7 % в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 7,4 % в групата на саксаглиптин плюс метформин и 5,6 % в групата на дапаглифлозин плюс метформин след 52 седмици (вж. точка 4.8). Освен това, инфекции на пикочните пътища се съобщават често в клиничните програми със саксаглиптин и дапаглифлозин.

Уросепсис и пиелонефрит Има постмаркетингови съобщения за сериозни инфекции на пикочните пътища, включително

уросепсис и пиелонефрит, които налагат хоспитализиране на пациентите, получаващи дапаглифлозин и други инхибитори на SGLT2. Лечението с инхибитори на SGLT2 повишава риска от инфекции на пикочните пътища. Пациентите с признаци и симптоми на инфекции на пикочните пътища трябва да се оценят и да се лекуват незабавно, ако е показано (вж. точка 4.8).

Старческа възраст

При пациентите в старческа възраст, вероятността от увредена бъбречна функция е по-голяма, и те може да са изложени на по-голям риск от обемно изчерпване. В допълнение, по-голяма е вероятността пациентите в старческа възраст да се лекуват с антихипертензивни лекарствени продукти, които могат да предизвикат обемно изчерпване и/или промени в бъбречната функция (напр. инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим [ACE-I] и ангиотензин II рецепторни блокери тип 1 [ARB]). Поради това, преди започване на лечение с Qtern, трябва да се имат предвид бъбречната функция и риска от обемно изчерпване. За пациенти в старческа възраст важат същите препоръки по отношение на бъбречната функция, както и за останалите пациенти

(вж. точки 4.2, 4.4, 4.8, и 5.1).

При участници на възраст ≥ 65 години, по-висок процент от участниците, лекувани с дапаглифлозин, имат нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване и бъбречно увреждане или недостатъчност, в сравнение с плацебо (вж. точка 4.8). Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с бъбречната функция, е повишение на серумния креатинин, което в повечето случаи е преходно и обратимо (вж. точка 4.8).

Терапевтичният опит с Qtern при пациенти на 65 години и по-възрастни е ограничен, и много ограничен при пациенти на 75 години и по-възрастни. Започване на терапия с този лекарствен продукт в тази популация (> 75 години) не се препоръчва (вж. точки 4.2, 4.8, и 5.2).

Кожни нарушения При неклиничните токсикологични проучвания със саксаглиптин се съобщава за улцерозни и

некротични кожни лезии по крайниците на маймуни (вж. точка 5.3). В клиничните изпитвания със саксаглиптин не е наблюдавана повишена честота на кожни лезии. В класа инхибитори на DPP-4 са описани постмаркетингови съобщения за обрив. Обрив се отбелязва също като нежелана реакция на този лекарствен продукт (вж. точка 4.8). Поради това, при рутинните грижи за пациента с диабет се препоръчва проследяване за кожни нарушения, като образуване на мехури, улцерация или обрив.

Сърдечна недостатъчност

Опитът с дапаглифлозин при NYHA клас I-II е ограничен. Няма опит от клиничните изпитвания с дапаглифлозин при NYHA клас III-IV. Опитът със саксаглиптин при NYHA клас III-IV е ограничен.

В клиничното изпитване SAVOR е наблюдавано слабо повишение на честотата на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност при пациентите, лекувани със саксаглиптин, в сравнение с плацебо, въпреки че причинно-следствена връзка не е установена (вж. точка 5.1). Допълнителен анализ не показва диференциран ефект в различните класове по NYHA.

Необходимо е повишено внимание, ако Qtern се използва при пациенти с известни рискови фактори за хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, като анамнеза за сърдечна недостатъчност или умерена до тежка степен на бъбречно увреждане. Пациентите трябва да се информират за характерните симптоми на сърдечна недостатъчност и да се съветват незабавно да съобщават за такива симптоми.

Артралгия

В постмаркетингови съобщения за инхибитори на DPP-4, се съобщава за ставна болка, която може да бъде силна (вж. точка 4.8). Пациентите получават облекчение на симптомите след преустановяване на лекарствения продукт, а някои получават рецидив на симптомите след повторно приложение на същия или друг инхибитор на DPP-4. Симптомите може да се появят бързо след започване на терапията или след по-продължителни периоди на лечение. Ако даден пациент получи силна ставна болка, продължаването на терапията трябва да се оцени индивидуално.

Употреба при пациенти, лекувани с пиоглитазон Макар че причинно-следствена връзка между дапаглифлозин и рак на пикочния мехур е малко

вероятна (вж. точки 4.8 и 5.3), като предпазна мярка, Qtern не се препоръчва за приложение при

пациенти, лекувани едновременно с пиоглитазон. Наличните епидемиологични данни за пиоглитазон показват слабо повишен риск от рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, лекувани с пиоглитазон.

Имунокомпрометирани пациенти Имунокомпрометирани пациенти, например след органна трансплантация, или пациенти със

синдрома на придобитата имунна недостатъчност, не са проучвани в клиничната програма на саксаглиптин. Ефикасността и профилът на безопасност на Qtern при тези пациенти не са установени.

Повишен хематокрит При лечение с дапаглифлозин е наблюдавано повишение на хематокрита (вж. точка 4.8).

Поради това е необходимо повишено внимание при пациенти с вече повишен хематокрит.

Употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия Както саксаглиптин, така и дапаглифлозин могат поотделно да повишат риска от хипогликемия, когато се комбинират със секретагог на инсулина. Ако Qtern се използва в

комбинация със секретагог на инсулина (сулфонилурейно производно), може да е необходимо намаляване на дозата на сулфонилурейното производно, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия (вж. точка 4.8).

Лабораторни изследвания на урината

Поради механизма му на действие, пациентите, приемащи Qtern, ще имат положителни резултати на тестовете за глюкоза в урината.

Употреба с мощни индуктори на CYP3A4

Употребата на индуктори на CYP3A4 като карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, може да намали хипогликемичния ефект на Qtern. Когато той се използва едновременно с мощен индуктор на CYP3A4/5, трябва да се оценява гликемичния контрол (вж. точка 4.5).

Лактоза Таблетките съдържат лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми, като

галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакодинамични взаимодействия

Диуретици

Дапаглифлозин може да има адитивен диуретичен ефект с този на тиазидните и бримковите диуретици, и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).

Употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия

Ако Qtern се използва в комбинация със секретагог на инсулина (сулфонилурейно производно), може да е необходимо намаляване на дозата на сулфонилурейното производно, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).

Фармакокинетични взаимодействия

Саксаглиптин: Метаболизмът на саксаглиптин се медиира главно от цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Дапаглифлозин: Метаболизмът на дапаглифлозин се извършва главно чрез глюкуронидно конюгиране, медиирано от UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A9).

Взаимодействия с други перорални антидиабетни или сърдечносъдови лекарствени продукти Саксаглиптин: Саксаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на дапаглифлозин, метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, дилтиазем или симвастатин. Тези лекарствени продукти не променят фармакокинетиката на саксаглиптин или основния му активен метаболит.

Дапаглифлозин: Дапаглифлозин не променя значимо фармакокинетиката на саксаглиптин, метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоз, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин. Тези лекарства не променят фармакокинетиката на дапаглифлозин.

Ефект на други лекарствени продукти върху саксаглиптин или дапаглифлозин Саксаглиптин: Едновременното приложение на саксаглиптин с умерения инхибитор на CYP3A4/5 дилтиазем повишава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 63 % и 2,1 пъти, а съответните стойности на активния метаболит се понижават съответно с 44 % и 34 %. Тези фармакокинетични ефекти не са клинично значими и не налагат коригиране на дозата.

Едновременното приложение на саксаглиптин с мощния инхибитор на CYP3A4/5 кетоконазол, повишава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 62 % и 2,5 пъти, а съответните стойности на активния метаболит се понижават съответно с 95 % и 88 %. Тези фармакокинетични ефекти не са клинично значими и не налагат коригиране на дозата.

Едновременното приложение на саксаглиптин с мощния индуктор на CYP3A4/5 рифампицин, понижава Cmax и AUC на саксаглиптин съответно с 53 % и 76 %. Експозицията на активния метаболит и инхибирането на активността на плазмената DPP-4 в дозовия интервал не се повлияват от рифампицин (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на саксаглиптин и индуктори на CYP3A4/5, различни от рифампицин (като карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не е проучено и може да доведе до понижение на плазмената концентрация на саксаглиптин и повишение на концентрацията на основния му метаболит. Гликемичният контрол трябва да се оценява внимателно, когато саксаглиптин се използва едновременно с мощен индуктор на CYP3A4/5.

В проучвания, проведени при здрави доброволци, фармакокинетиката нито на саксаглиптин, нито на основния му метаболит се променя значимо от метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антиациди или фамотидин.

Дапаглифлозин: След едновременно приложение на дапаглифлозин с рифампицин (индуктор на различни активни транспортери и лекарствометаболизиращи ензими), е наблюдавано 22 % понижение на системната експозиция (AUC) на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкозата в урината. Не се препоръчва коригиране на дозата. Не се очаква клинично значим ефект с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).

След едновременно приложение на дапаглифлозин с мефенаминова киселина (инхибитор на UGT1A9), е наблюдавано 55 % повишение на системната експозиция на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкозата в урината.

Ефект на саксаглиптин или дапаглифлозин върху други лекарствени продукти Саксаглиптин: Саксаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин,

глибенкламид (субстрат на CYP2C9), пиоглитазон (субстрат на CYP2C8 [главен] и на CYP3A4 [второстепенен]), дигоксин (субстрат на P-gp), симвастатин (субстрат на CYP3A4), активните съставки на комбинирания перорален контрацептив (етинилестрадиол и норгестимат), дилтиазем или кетоконазол.

Дапаглифлозин: В проучванията за взаимодействия, проведени при здрави доброволци с прилагане предимно на еднократна доза, дапаглифлозин не променя фармакокинетиката на

метформин, пиоглитазон (субстрат на CYP2C8 [основен] и на CYP3A4 [второстепенен]), ситаглиптин, глимепирид (субстрат на CYP2C9), хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, дигоксин (субстрат на P-gp) или варфарин (S-варфарин, субстрат на CYP2C9) или антикоагулантните ефекти на варфарин, измерени чрез INR. Комбинацията от единична доза 20 mg дапаглифлозин и симвастатин (субстрат на CYP3A4) води до 19 % повишение на AUC на симвастатин и 31 % повишение на AUC на симвастатинова киселина. Повишението на експозициите на симвастатин и симвастатинова киселина не се счита за клинично значимо.

Други взаимодействия Ефектите от тютюнопушене, диета, употреба на продукти от растителен произход и алкохол

върху фармакокинетиката на саксаглиптин, дапаглифлозин или комбинацията с фиксирани дози в една таблетка, не са проучени.

Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест

Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерването на 1,5-AG е ненадеждно при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Използвайте алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма данни от употребата на саксаглиптин и дапаглифлозин при бременни жени. Проучванията

при животни със саксаглиптин и дапаглифлозин показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Проучвания с дапаглифлозин при плъхове показват токсичност за развиващите се бъбреци през периода от време, съответстващ на второто и третото тримесечие на бременността при човека (вж. точка 5.3). Поради това, Qtern не трябва да се използва по време на бременност. Ако се установи бременност, лечението с Qtern трябва да се преустанови.

Кърмене Не е известно дали саксаглиптин и дапаглифлозин и/или неговите метаболити се екскретират в

кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на саксаглиптин и/или метаболит в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на дапаглифлозин/метаболити в кърмата, както и фармакологично медиирани ефекти в кърменото потомство (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Qtern не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет Ефектът на саксаглиптин и дапаглифлозин върху фертилитета при човека не е проучен. При

мъжки и женски плъхове дапаглифлозин не показва ефекти върху фертилитета при нито една от тестваните дози. Ефекти върху фертилитета са наблюдавани със саксаглиптин при мъжки и женски плъхове във високи дози, показващи явни признаци на токсичност (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Qtern не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Когато се шофира или се работи с машини, трябва да се има предвид, че в проучвания с комбинирана употреба на саксаглиптин и дапаглифлозин се съобщава за замайване. Освен това, пациентите трябва да се предупредят за риска от хипогликемия, ако използват едновременно други антидиабетни лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипогликемия (напр. сулфонилурейни продукти).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност на саксаглиптин плюс дапаглифлозин

Комбинацията на саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg при 1 169 възрастни със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и недостатъчен гликемичен контрол с метформин, е оценена в три

рандомизирани, двойнослепи, с активна контрола/плацебо-контролирани, многоцентрови клинични изпитвания фаза 3 с паралелни групи за период до 52 седмици (вж. точка 5.1). Сборният анализ по отношение на безопасността обхваща 3 групи на лечение: саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин (492 лица), саксаглиптин плюс метформин (336 лица) и дапаглифлозин плюс метформин (341 лица). Профилът на безопасност на комбинираната употреба на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин е сравним с нежеланите реакции, установени при съответните монокомпоненти.

Честотата на хипогликемия е ниска (1,4 %) при участниците, лекувани в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин. Не се съобщават епизоди на значителна хипогликемия и нито един участник не е преустановил проучваното лечение поради хипогликемия.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции на Qtern са представени в таблица 1, основаваща се на обобщените данни от сборните данни за безопасност от клиничните изпитвания с комбинацията саксаглиптин/дапаглифлозин. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота. Категориите по честота са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до

˂ 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до ˂ 1/100) и редки ( 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 1. Обобщение на съобщените нежелани реакции на Qtern

Системо-органен

 

ЧестиА

НечестиБ

 

клас

Много чести

Редки

Инфекции и

Инфекция на

Инфекция на

Гъбична инфекция

 

инфестации

горните

пикочните

 

 

 

дихателни

пътища2,

 

 

 

пътища1

вулвовагинит,

 

 

 

 

баланит и сродни

 

 

 

 

генитални

 

 

 

 

инфекции3,

 

 

 

 

гастроентеритГ

 

 

Нарушения на

 

 

Реакции на

Анафилактични

имунната система

 

 

свръхчувствител

реакции,

 

 

 

ностВ

включително

 

 

 

 

анафилактичен

 

 

 

 

шокВ

Нарушения на

ХипогликемияГ

Дислипидемия4

Обемно

Диабетна

метаболизма и

(когато се

 

изчерпванеЕ,

кетоацидозаВ

храненето

използва със

 

жажда

 

 

СУП)

 

 

 

Нарушения на

 

Главоболие,

 

 

нервната система

 

замайване

 

 

Стомашно-чревни

 

Коремна болкаВ,

Запек,сухота в

 

нарушения

 

диария,

устата,

 

 

 

диспепсияГ,

панкреатитВ

 

 

 

гастритГ, гаденеВ,

 

 

 

 

повръщанеГ

 

 

Нарушения на

 

Дизурия,

Никтурия,

 

бъбреците и

 

полиурияГ, 5

бъбречно

 

пикочните

 

 

уврежданеЕ

 

пътища

 

 

 

 

Нарушения на

 

Обрив6

ДерматитВ,

АнгиоедемВ

кожата и

 

 

сърбежВ,

 

подкожната тъкан

 

 

уртикарияВ

 

Нарушения на

 

Артралгия, болка

 

 

мускулно-

 

в гърба, миалгияГ

 

 

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Нарушения на

 

Еректилна

възпроизводителн

 

дисфункция,

ата система и

 

генитален сърбеж,

гърдата

 

вулвовагинален

 

 

сърбеж

Общи нарушения

УмораГ,

 

и ефекти на

периферен отокГ

 

мястото на

 

 

приложение

 

 

Изследвания

Понижен

Повишен

 

бъбречен

креатинин в

 

креатининов

кръвтаЕ,

 

клирънсЕ,

повишена урея в

 

повишен

кръвта, понижено

 

хематокритД

тегло

A Нежелани реакции, съобщени при ≥ 2 % от участниците, лекувани с комбинацията саксаглиптин+дапаглифлозин, в сборния анализ по отношение на безопасността или които, ако са съобщени при < 2 % в сборния анализ по отношение на безопасността, се основават на данните от самостоятелното приложение на отделните компоненти.

Б Честотата на всички нечести нежелани реакции се основават на данните от самостоятелното приложение на отделните компоненти.

В Нежелана реакция, получена от данните от постмаркетинговото наблюдение на саксаглиптин или дапаглифлозин. Г Нежелани реакции се съобщават при ≥ 2 % от участниците при самостоятелното приложение на всеки от отделните компоненти и при ≥ 1 % повече, отколкото при плацебо, но не и в сборния анализ.

Д Стойности на хематокрита > 55 % са съобщавани при 1,3 % от участниците лекувани с дапаглифлозин 10 mg спрямо 0,4 % от лицата на плацебо.

Е Вижте съответните подраздели по-долу за събития в програмата с дапаглифлозин.

1Инфекцията на горните дихателни пътища включва следните предпочитани термини: назофарингит, грип, инфекция на горните дихателни пътища, фарингит, ринит, синузит, бактериален фарингит, тонзилит, остър тонзилит, ларингит, вирусен фарингит и вирусна инфекция на горните дихателни пътища.

2Инфекция на пикочните пътища включва следните предпочитани термини: инфекция на пикочните пътища, инфекция на пикочните пътища, причинена от Escherichia, пиелонефрит и простатит.

3Вулвовагинит, баланит и сродни генитални инфекции включват следните предпочитани термини: вулвовагинална гъбична инфекция, баланопостит, генитална гъбична инфекция, вагинална инфекция и вулвовагинит.

4Дислипидемия включва следните предпочитани термини: дислипидемия, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия.

5Полиурия включва следните предпочитани термини: полиурия и полакиурия.

6Обрив се съобщава по време на постмаркетинговата употреба на саксаглиптин и дапаглофлозин. Предпочитани термини, изброени според честотата на съобщаване в клиничните проучвания на дапаглифлозин: обрив, генерализиран обрив, пруритозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив и еритематозен обрив.

СУП=сулфонилурейни производни

Описание на избрани нежелани реакции

Хипогликемия Комбинация саксаглиптин/дапаглифлозин: Честотата на хипогликемия е ниска (1,4 %) в

групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 0,3 % в групата на саксаглиптин плюс метформин и 1,8 % в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Не се съобщават епизоди на значителна хипогликемия и никой не е преустановил проучваното лечение поради хипогликемия (вж. точки 4.4 и 4.5).

Обемно изчерпване Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Събитията, свързани с обемно изчерпване

(хипотония, дехидратация и хиповолемия), отразяват нежеланите събития с дапаглифлозин и се съобщават при двама участници (0,4 %) в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин (сериозни нежелани събития със синкоп и нежелани събития с намалено отделяне на урина) и при 3 участници (0,9 %) в групата на дапаглифлозин плюс метформин (2 нежелани събития със синкоп и 1 с хипотония).

Събития, свързани с намалена бъбречна функция Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: В сборния анализ по отношение на безопасност,

честотата на нежеланите събития, свързани с намалена бъбречна функция е 2,0 % от участниците в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 1,8 % от лицата в групата на саксаглиптин плюс метформин и 0,6 % от лицата в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Участниците с бъбречно увреждане, като нежелано събитие имат по-ниски средни изходни стойности на eGFR - 61,8 ml/min/1,73 m2, в сравнение с 93,6 ml/min/1,73 m2 в общата популация. Повечето от събитията не се считат за сериозни, те са леки или умерени по интензитет и отзвучават. Промяната на средната eGFR от изходното ниво на седмица 24

е -1,17 ml/min/1,73 m2 в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, -0,46 ml/min/1,73 m2 в групата на саксаглиптин плюс метформин и 0,81 ml/min/1,73 m2 в групата на дапаглифлозин плюс метформин.

Дапаглифлозин: В сборните данни от 13 краткосрочни, плацебо-контролирани проучвания съобщените термини, отнасящи се до събитията, свързани с намалена бъбречна функция, са групирани (напр. намален бъбречен креатининов клирънс, бъбречно увреждане, повишен креатинин в кръвта и намалена скорост на гломерулна филтрация). Тази група събития се съобщава при 3,2 % и 1,8 % от пациентите, получавали съответно дапаглифлозин 10 mg и плацебо. При пациентите с нормална бъбречна функция или леко бъбречно увреждане (изходна eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m2) събития, свързани с намалена бъбречна функция, се съобщават при 1,3 % и 0,8 % от пациентите, получавали съответно дапаглифлозин 10 mg и плацебо. При пациенти с изходна eGFR ≥ 30 и < 60 ml/min/1,73 m2 тези събития са съобщени при 18,5 % и

9,3 % от пациентите на дапаглифлозин 10 mg или плацебо. Серумният креатинин е оценен допълнително при пациентите със събития, свързани с намалена бъбречна функция, като най- често наблюдаваните повишения на креатинина са ≤ 0,5 mg/dl от изходното ниво. Повишенията на креатинина обикновено са преходни по време на продължително лечение или обратими след преустановяване на лечението.

Вулвовагинит, баланит и свързани генитални инфекции Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Съобщените нежелани събития вулвовагинит,

баланит и свързани генитални инфекции, от сборния анализ по отношение на безопасността, отразяват профила на безопасност на дапаглифлозин. Генитална инфекция, като нежелано събитие се съобщава при 3,0 % в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 0,9 % в групата на саксаглиптин плюс метформин и 5,9 % от лицата в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Повечето генитални инфекции, като нежелани събития, се съобщават при жени (84 % от участниците с генитална инфекция), те са леки или умерени по интензитет, възникват в единични случаи и повечето от пациентите продължават терапията.

Инфекции на пикочните пътища Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: В сборния анализ по отношение на

безопасността, инфекциите на пикочните пътища (ИПП) са балансирани в 3-те групи на лечение: 5,7 % в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 7,4 % в групата на саксаглиптин плюс метформин и 5,6 % в групата на дапаглифлозин плюс метформин. Един пациент в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин е получил пиелонефрит като сериозно нежелано събитие и е преустановил лечението. Повечето инфекции на пикочните пътища, като нежелани събития, се съобщават при жени (81 % от участниците с ИПП), те са леки или умерени по интензитет, възникват в единични случаи и повечето от пациентите продължават терапията.

Сърдечносъдова безопасност Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Сърдечносъдови (СС) събития, които са

преценени и потвърдени като СС събития, се съобщават при общо 1,0 % от участниците в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин, 0,6 % в групата на саксаглиптин плюс метформин и при 0,9 % в групата на дапаглифлозин плюс метформин.

Злокачествени заболявания

Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Злокачествени и неуточнени неоплазми се съобщават при 3 участници, включени в сборните данни за безопасност. Те включват нежеланите събития: стомашна неоплазма, рак на панкреаса с чернодробни метастази и инвазивен дуктален карцином на гърдата, в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин. Като се има предвид краткият латентен период между първата експозиция на лекарството и диагностицирането на тумора, причинно-следствена връзка с някакъв специфичен вид тумор се счита малко вероятна.

Дапаглифлозин: В сборните данни от 21 активни, плацебо-контролирани проучвания, общият процент на лицата със злокачествени или неуточнени тумори е подобен между лекуваните с дапаглифлозин (1,50 %) и плацебо/сравнителен продукт (1,50 %), и няма сигнал за канцерогенност или мутагенност в данните при животни (вж. точка 5.3). Когато се вземат предвид случаите на тумори, възникнали в различните органи, относителният риск, свързан с дапаглифлозин е над 1 за някои тумори (пикочен мехур, простата, гърда) и под 1 за други (напр. кръв и лимфа, яйчници, бъбреци), което като цяло не води до повишен риск от развитие на тумори, асоцииран с дапаглифлозин. Повишеният/пониженият риск не е статистически значим в нито един от органите. Като се има предвид липсата на туморни находки в неклиничните проучвания, както и краткият латентен период между първата експозиция на лекарството и диагностицирането на тумора, причинно-следствената връзка се счита за малко вероятна. Числената непропорционалност на туморите на гърдата, пикочния мехур и простатата трябва да се вземат под внимание; тя ще бъде допълнително изследвана в постмаркетингови проучвания.

Лабораторни резултати Намален брой лимфоцити

Саксаглиптин: В сборни данни от 5 плацебо-контролирани проучвания, е наблюдавано слабо понижение на абсолютния брой лимфоцити, приблизително 100 клетки/микролитър, в сравнение с плацебо. Средният абсолютен брой лимфоцити остава постоянен при ежедневно приложение с продължителност до 102 седмици. Това намаление на средния абсолютен брой лимфоцити не е свързано с клинично значими нежелани реакции.

Липиди Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Данни от рамената на лечение със саксаглиптин

плюс дапаглифлозин плюс метформин, в 3 клинични изпитвания фаза 3 показват тенденция към средни процентни повишения от изходното ниво (закръглени до най-близката десетица) на общия холестерол (общ C), (граници от 0,4 % до 3,8 %), LDL-C (граници от 2,1 % до 6,9 %) и HDL-C (граници от 2,3 % до 5,2 %), заедно със средни процентни понижения на триглицеридите от изходното ниво (граници от -3,0 % до -10,8 %).

Специални популации

Старческа възраст Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: От 1 169 лекувани участници в сборните данни за

безопасност от 3-те клинични изпитвания, 1 007 участници (86,1 %) са на възраст < 65 години, 162 участници (13,9 %) са на възраст ≥ 65 години и 9 участници (0,8 %) са на възраст

75 години. По принцип, най-честите нежелани събития, съобщавани при хора на възраст

65 години, са подобни на тези < 65 години. Терапевтичният опит при пациенти на възраст 65 години и по-възрастни е ограничен, и е много ограничен при пациенти на 75 години и по- възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Саксаглиптин/дапаглифлозин комбинация: Липсва информация относно предозирането на Qtern. В случай на предозиране, трябва да се започне подходящо поддържащо лечение според клиничния статус на пациента.

Саксаглиптин и неговият основен метаболит се отстраняват чрез хемодиализа (23 % от дозата за четири часа). Отстраняването на дапаглифлозин чрез хемодиализа не е проучвано.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, комбинации от перорални лекарства, понижаващи глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD21

Механизъм на действие на Qtern

Qtern комбинира саксаглиптин и дапаглифлозин с допълващи се механизми на действие, които подобряват гликемичния контрол. Саксаглиптин, посредством селективното инхибиране на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), засилва глюкоза-медиираната секреция на инсулин (инкретинов ефект). Дапаглифлозин, селективен инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), инхибира бъбречната реабсорбция на глюкозата независимо от инсулина. Действието на двете лекарства се регулира от плазменото ниво на глюкозата.

Механизъм на действие на саксаглиптин

Саксаглиптин е много мощен (Ki: 1,3 nM), селективен, обратим и конкурентен инхибитор на DPP-4, ензим, отговорен за разграждането на инкретиновите хормони. Това води до глюкозо- зависимо повишение на инсулиновата секреция, като по този начин се понижават концентрациите на глюкозата в кръвта на гладно и постпрандиално.

Механизъм на действие на дапаглифлозин

Дапаглифлозин е с голяма активност (Ki: 0,55 nM), селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния транспортер 2 (SGLT2). Дапаглифлозин блокира реабсорбцията на филтрираната глюкоза от S1 сегмента на бъбречния тубул, като ефективно понижава глюкозата в кръвта по глюкоза-зависим и инсулин-независим механизъм. Дапаглифлозин подобрява стойностите на глюкозата в кръвта както на гладно, така и постпрандиално, чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до екскреция на глюкоза с урината. Повишената екскреция на глюкозата в урината, поради инхибиране на SGLT2, предизвиква осмотична диуреза и може да доведе до понижение на систолното артериално налягане.

Фармакодинамични ефекти При пациенти с диабет тип 2, приложението на саксаглиптин инхибира активността на ензима

DPP-4 през целия 24-часов период. Инхибирането на активността на плазмената DPP-4 със саксаглиптин, в продължение на най-малко 24 часа след пероралното му приложение, се дължи на голямата му активност, високия афинитет и продължителното свързване с активния център. Пероралното натоварване с глюкоза предизвиква повишение 2 до 3 пъти на нивата на циркулиращия глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP), понижава концентрацията на глюкагона, и повишава отговора на бета- клетките, което води до по-високи концентрации на инсулин и C-пептид. Повишената секреция на инсулин от панкреатичните бета-клетки и понижената секреция на глюкагон от панкреатичните алфа-клетки е свързано с по-ниска концентрация на глюкозата на гладно и по- малки промени в концентрацията на глюкозата след перорално натоварване с глюкоза или хранене.

Глюкуретичният ефект на дапаглифлозин е наблюдаван след първата доза, продължава през целия 24-часов интервал на дозиране и е постоянен в хода на цялото лечение. Повишение на

количеството глюкоза, екскретирано в урината, е наблюдавано при здрави доброволци и при участници със захарен диабет тип 2, след приложението на дапаглифлозин. Приблизително 70 g глюкоза на ден се екскретира в урината (съответстващо на 280 kcal/ден), при доза на дапаглифлозин 10 mg/ден, при участници със захарен диабет тип 2, в продължение на

12 седмици. Данни за продължителна екскреция на глюкоза са наблюдавани при участници със захарен диабет тип 2, получавали дапаглифлозин 10 mg/ден в продължение на до 2 години. Екскрецията на пикочна киселина в урината също е преходно повишена (за 3-7 дни) и се придружава от продължително понижение на серумната концентрация на пикочна киселина. След 24 седмици, понижението на серумната концентрация на пикочна киселина варира от –

48,3 до –18,3 микромола/l (–0,87 до –0,33 mg/dl).

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на комбинацията с фиксирани дози 5 mg саксаглиптин/10 mg дапаглифлозин са оценявани в три рандомизирани, двойнослепи, с активна контрола/плацебо- контролирани клинични изпитвания фаза 3, при 1 169 възрастни участници със захарен диабет тип 2. Едно клинично изпитване със саксаглиптин и дапаглифлозин, добавени едновременно към метформин, е проведено в продължение на 24 седмици. Две клинични изпитвания с допълваща терапия, при които се добавя или дапаглифлозин към саксаглиптин плюс метформин, или саксаглиптин към дапаглифлозин плюс метформин, също са проведени в продължение на 24 седмици, последвано от 28-седмично продължение на периода на лечение. Профилът на безопасност на комбинираната употреба на саксаглиптин плюс дапаглифлозин в тези клинични изпитвания до 52 седмици е сравним с профилите на безопасност при монокомпонентите.

Гликемичен контрол Съпътстващата терапия със саксаглиптин и дапаглифлозин при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин

Общо 534 възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол само с метформин (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%), участват в това 24-седмично рандомизирано, двойно- сляпо, контролирано с активен компаратор клинично изпитване за доказване на превъзходство при сравняване на комбинацията от саксаглиптин и дапаглифлозин, добавена едновременно към метформин, спрямо саксаглиптин (инхибитор на DPP-4) или дапаглифлозин (инхибитор на SGLT2), добавени към метформин. Пациентите са рандомизирани към една от трите двойно- слепи групи на лечение, за получаване на саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg, добавени към метформин, саксаглиптин 5 mg и плацебо, добавени към метформин, или дапаглифлозин 10 mg и плацебо, добавени към метформин.

Групата на саксаглиптин и дапаглифлозин постига значимо по-голямо понижение на HbA1c, както спрямо групата на саксаглиптин, така и спрямо групата на дапаглифлозин след 24 седмици (вж. таблица 2).

Таблица 2. HbA1c на седмица 24 в активно-контролирано проучване, сравняващо комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, добавена едновременно към метформин, или със саксаглиптин или дапаглифлозин, добавени към метформин

 

саксаглиптин

 

 

 

5 mg

 

 

Показател за ефикасност

+дапаглифлозин

саксаглиптин

дапаглифлозин

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+метформин

+метформин

+метформин

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) на седмица 241

 

 

 

 

 

 

 

Изходни стойности (средни)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Промяна от изходно ниво

 

 

 

(коригирани средни3)

 

 

 

(95 % Доверителен интервал

−1,47

−0,88

−1,20

[CI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Разлика от саксаглиптин +

 

 

 

метформин (коригирани

 

 

 

средни3)

−0,594

 

 

(95 % CI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Разлика от дапаглифлозин +

 

 

 

метформин (коригирани

 

 

 

средни3)

−0,275

 

 

(95 % CI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1.LRM=Лонгитудинални повтарящи се измервания (Longitudinal repeated measures) (използвани са стойности преди спасителните мерки).

2.Рандомизирани и лекувани пациенти с изходно измерване и най-малко 1 измерване за ефикасност след изходното ниво.

3.Средна промяна на най-малките квадрати, коригирана за изходната стойност.

4.p-стойност < 0,0001.

5.p-стойност=0,0166.

Повечето от пациентите в това проучване имат изходен HbA1c > 8 % (вж. таблица 3). Комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, добавена към метформин, последователно показва по-голямо понижение на HbA1c, независимо от изходните стойности на HbA1c, в сравнение със саксаглиптин или дапаглифлозин, добавени поотделно към метформин. В отделен, предварително уточнен анализ по подгрупи, средното понижение спрямо изходния HbA1c, обикновено е по-голямо при пациентите с по-високи изходни стойности на HbA1c.

Таблица 3. Анализ на HbA1c по подгрупи, въз основа на изходните стойности на HbA1c на седмица 24 при рандомизирани участници

 

Коригирана средна промяна от изходното ниво,

 

въз основа на изходните стойности на HbA1c

Лечение

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 % до < 9,0 %

≥ 9,0 %

 

 

 

 

 

саксаглиптин+дапаглифлозин+

 

 

 

метформин

 

 

 

Коригирана средна промяна от

–0,80

–1,17

–2,03

изходното ниво

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(95 % CI)

(–1,12; –0,47)

(–1,44; –0,90)

(–2,27; –1,80)

 

 

 

 

саксаглиптин+метформин

 

 

 

Коригирана средна промяна от

–0,69

–0,51

–1,32

изходното ниво

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

(95 % CI)

(–1,06; –0,33)

(–0,78; –0,25)

(–1,56; –1,09)

дапаглифлозин+метформин

 

 

 

Коригирана средна промяна от

–0,45

–0,84

–1,87

изходното ниво

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(95 % CI)

(–0,77; –0,13)

(–1,11; –0,57)

(–2,11; –1,63)

n=брой на лицата без липсваща стойност на изходното ниво и на седмица 24.

 

Процент пациенти, постигащи HbA1c < 7 %

Четиридесет и едно цяло и четири процента (41,4 %) (95 % CI [34,5; 48,2]) от пациентите в групата с комбинацията на саксаглиптин и дапаглифлозин, постигат нива на HbA1c под 7 %, в

сравнение с 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5]) от пациентите в групата на саксаглиптин и 22,2 % (95 % CI [16,1, 28,3]) от пациентите в групата на дапаглифлозин.

Допълваща терапия с дапаглифлозин при пациенти, недостатъчно контролирани със саксаглиптин плюс метформин

Едно 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, сравнява последователното добавяне на 10 mg дапаглифлозин към 5 mg саксаглиптин и метформин, с добавянето на плацебо към 5 mg саксаглиптин (инхибитор на DPP-4) и метформин, при пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c ≥ 7 % и

≤ 10,5 %). Триста и двадесет (320) участници са рандомизирани по равно, или в групата на лечение с дапаглифлозин, добавен към саксаглиптин плюс метформин, или в групата на лечение с плацебо плюс саксаглиптин, плюс метформин. Пациентите, които са завършили началния 24-седмичен период на проучване, са били подходящи да се включат в контролирано 28-седмично продължение на дългосрочно проучване (52 седмици).

След 24 седмици, в групата на дапаглифлозин, последователно добавен към саксаглиптин и метформин, се постига статистически значимо (p-стойност < 0,0001), по-голямо понижение на HbA1c спрямо групата на плацебо, последователно добавено към групата на саксаглиптин плюс метформин (вж. таблица 4). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52.

Допълваща терапия със саксаглиптин при пациенти, недостатъчно контролирани с дапаглифлозин плюс метформин

Едно 24-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти със захарен диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c ≥ 7 % и

≤ 10,5 %) само с метформин и дапаглифлозин, сравнява последователното добавяне на 5 mg саксаглиптин към 10 mg дапаглифлозин и метформин, с добавянето на плацебо към 10 mg дапаглифлозин и метформин; 153 пациенти са рандомизирани в групата на лечение със саксаглиптин, добавен към дапаглифлозин плюс метформин, и 162 пациенти са рандомизирани в групата на лечение с плацебо, добавено към дапаглифлозин плюс метформин. Пациентите, които са завършили началния 24-седмичен период на проучване са били подходящи да се включат в контролирано 28-седмично продължение на дългосрочно проучване (52 седмици). Профилът на безопасност на саксаглиптин, добавен към дапаглифлозин плюс метформин в периода на дългосрочно лечение, съответства на този, наблюдаван преди това в клиничното изпитване при проучването със съпътстваща терапия, и този, наблюдаван в 24-седмичния период на лечение в това проучване.

След 24 седмици, в групата на саксаглиптин, последователно добавен към дапаглифлозин и метформин, се постига статистически значимо (p-стойност < 0,0001) по-голямо понижение на HbA1c спрямо групата на плацебо, последователно добавено към дапаглифлозин плюс метформин (вж. таблица 4). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52.

Таблица 4. Промяна на HbA1c от изходно ниво на седмица 24, с изключение на данните след спасителни мерки при рандомизирани участници – проучвания MB102129 и CV181168

 

Клинични изпитвания с последователно добавяне

 

 

 

 

 

 

 

Проучване MB102129

 

Проучване CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

дапаглифлоз

 

 

саксаглиптин

 

 

Показател за

ин 10 mg,

плацебо

 

5 mg, добавен

 

 

ефикасност

добавен към

+саксаглип

 

към

 

плацебо

 

саксаглипти

тин 5 mg

 

дапаглифлозин

 

+дапаглифл

 

н 5 mg

+метформи

 

10 mg

 

озин 10 mg

 

+метформин

н

 

+метформин

 

+метформин

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

 

(N=162)

HbA1c (%) на седмица 24*

 

 

 

 

 

Изходни

8,24

8,16

 

7,95

 

7,85

стойности

 

 

 

 

 

 

(средни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна от

 

 

 

 

 

 

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

(коригирани

−0,82

−0,10

 

−0,51

 

−0,16

средни)

 

 

(95 % CI)

(−0,96; 0,69)

(−0,24; 0,04)

 

(−0,63; −0,39)

 

(−0,28; −0,04)

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в

 

 

 

 

 

 

ефекта спрямо

 

 

 

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

 

Коригирани

 

 

 

 

 

 

средни

−0,72

 

−0,35

 

(95 % CI)

(−0,91; −0,53)

 

(−0,52; −0,18)

p-стойност

< 0,0001

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

*LRM = Longitudinal repeated measures (използвани са стойности преди спасителните мерки).

N е броят на рандомизираните и лекувани пациенти с изходно измерване и най-малко 1 измерване за ефикасност след изходно ниво.

Средна промяна на най-малките квадрати, коригирана за изходна стойност. Saxa=саксаглиптин; dapa=дапаглифлозин; met=метформин

Процент пациенти, постигащи HbA1c < 7 %

Процентът пациенти, постигащи HbA1c < 7,0 % на седмица 24 в клиничното изпитване с допълваща терапия с дапаглифлозин към саксаглиптин плюс метформин, е по-висок в групата на дапаглиофлозин плюс саксаглиптин плюс метформин 38,0 % (95 % CI [30,9; 45,1]), в сравнение с групата на плацебо плюс саксаглиптин плюс метформин 12,4 % (95 % CI [7,0; 17,9]). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до седмица 52. Процентът пациенти, постигащи HbA1c < 7 % на седмица 24 в изпитване на

терапия с добавяне на саксаглиптин към дапаглифлозин плюс метформин, е по-висок в групата на саксаглиптин плюс дапаглифлозин плюс метформин 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,2]), в сравнение с групата на плацебо плюс дапаглифлозин плюс метформин 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Ефектът по отношение на HbA1c, наблюдаван на седмица 24, продължава и до

седмица 52.

Телесно тегло

В едновременното проучване, коригираната средна промяна от изходното ниво на телесното тегло на седмица 24 (без данните след спасителни мерки) е −2,05 kg (95 % CI [−2,52; −1,58]) в групата на саксаглиптин 5 mg плюс дапаглифлозин 10 mg плюс метформин, и −2,39 kg (95 % CI [−2,87; −1,91]) в групата на дапаглифлозин 10 mg плюс метформин, докато в групата на саксаглиптин 5 mg плюс метформин няма промяна (0,00 kg) (95 % CI [−0,48; 0,49]).

Кръвно налягане

Лечението с Qtern води до промяна от изходното ниво на систолното артериално налягане, в граници от –1,3 до –2,2 mmHg и на диастолното артериално налягане, в граници от –0,5 до – 1,2 mmHg, поради лекия диуретичен ефект на Qtern. Ефектите, предизвикващи слабо понижение на кръвното налягане, се запазват във времето, като подобен брой участници в групите на лечение имат систолно артериално налягане < 130 mmHg или диастолно аретриално налягане < 80 mmHg на седмица 24.

Безопасност по отношение на сърдечносъдовата система Дапаглифлозин: В клиничната програма е извършен мета-анализ на сърдечносъдовите събития.

В клиничната програма 34,4 % от участниците имат анамнеза за сърдечносъдово заболяване (с изключение на хипертония) на изходното ниво и 67,9 % имат хипертония. Коефициентът на риск, сравняващ дапаглифлозин със сравнителен лекарствен продукт е 0,79 (95 % CI: 0,58; 1,07), което показва, че в този анализ дапаглифлозин не е свързан с повишение на сърдечносъдовия риск при пациенти със захарен диабет тип 2. Сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт и инсулт са наблюдавани с коефициент на риск 0,77 (95 % CI: 0,54; 1,10).

Оценка на саксаглиптин по отношение на съдовите резултати, отбелязани при пациентите със захарен диабет - проучване на тромболиза при миокарден инфаркт (SAVOR)

SAVOR е клинично изпитване за СС резултати при 16 492 пациенти с HbA1c ≥ 6,5 % и < 12 % (12 959 с установено СС заболяване; 3 533 само с множество рискови фактори), които са рандомизирани за лечение със саксаглиптин (n=8 280) или плацебо (n=8 212), добавени към регионалните стандартни грижи при HbA1c и СС рискови фактори. Популацията в проучването включва болни на възраст ≥ 65 години (n=8 561) и ≥ 75 години (n=2 330) с нормална бъбречна функция или лека степен на бъбречно увреждане (n=13 916), както и с умерена (n=2 240) или тежка (n=336) степен на бъбречно увреждане.

Първичната крайна точка за безопасност (не по-малка ефикасност) и ефикасност (превъзходство) е съставна крайна точка, състояща се от времето до първа поява на някой от следните значителни нежелани СС събития (MACE): СС смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален исхемичен инсулт.

След средно проследяване от 2 години, клиничното изпитване постига своята първична крайна точка за безопасност, като доказва, че саксаглиптин не повишава сърдечносъдовия риск при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с плацебо, когато се добавя към текуща основна терапия.

Не се наблюдава полза по отношение на MACE или общата смъртност.

Един компонент от вторичната съставна крайна точка, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, настъпва с по-голяма честота в групата на саксаглиптин (3,5 %), в сравнение с групата на плацебо (2,8 %), с номинална статистическа значимост в полза на плацебо [HR=1,27; (95 % CI 1,07; 1,51); P=0,007]. Клинично значими фактори, предиктивни за повишен относителен риск при лечение със саксаглиптин, не могат да се определят категорично. Участниците с по-висок риск от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, независимо от назначеното лечение, могат да се идентифицират чрез известни рискови фактори за сърдечна недостатъчност, като изходна анамнеза за сърдечна недостатъчност или увредена бъбречна функция. Участниците на лечение със саксаглиптин с анамнеза за сърдечна недостатъчност или увредена бъбречна функция на изходното ниво, обаче, не са с повишен риск по отношение на плацебо за първичната или вторичната съставна крайна точка, или общата смъртност.

Друга вторична крайна точка, обща смъртност, възниква с честота 5,1 % в групата на саксаглиптин и 4,6 % в групата на плацебо. Случаите на смърт със СС произход са пропорционални между групите на различно лечение. Има числена непропорционалност на смъртните случаи с различен от СС произход с повече събития при саксаглиптин (1,8 %)

отколкото при плацебо (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P=0,051].

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Qtern във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Като цяло, фармакокинетиката на саксаглиптин и дапаглифлозин не се повлиява клинично значимо, когато се прилагат като Qtern, в сравнение с отделните дози саксаглиптин и дапаглифлозин.

Данните по-долу отразяват фармакокинетичните свойства на Qtern, освен ако не е отбелязано, че данните са от приложение на саксаглиптин или дапаглифлозин.

Потвърдена е биоеквивалентност между таблетка Qtern 5 mg/10 mg и отделните таблетки саксаглиптин 5 mg и дапаглифлозин 10 mg, след приложение на единична доза на гладно при здрави доброволци. Фармакокинетиката на дапаглифлозин и саксаглиптин и неговия основен метаболит е подобна при здрави доброволци и при пациенти с диабет тип 2.

Приложението на Qtern с храна с високо съдържание на мазнини понижава Cmax на дапаглифлозин с до 35 % и удължава tmax с приблизително с 1,5 часа, но не променя AUC в сравнение с приема на гладно. Тези промени не се считат клинично значими. Не е наблюдаван ефект на храната при саксаглиптин. Qtern може да се прилага със или без храна.

Лекарствени взаимодействия:

Комбинация на саксаглиптин/дапаглифлозин: Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия с Qtern и други лекарствени продукти. Такива проучвания са провеждани с отделните активни вещества.

Саксаглиптин: В проучвания in vitro, саксаглиптин и неговият основен метаболит нито инхибират CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, нито индуцират CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4.

Дапаглифлозин: В проучвания in vitro, дапаглифлозин нито инхибира цитохром

P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, нито индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Поради това, не се очаква дапаглифлозин да промени метаболитния клирънс на едновременно приложени лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими.

Абсорбция Саксаглиптин: Саксаглиптин се резорбира бързо след перорално приложение на гладно, като

максимални плазмени концентрации (Cmax) на саксаглиптин и неговия основен метаболит се достигат съответно до 2 и 4 часа (tmax). Стойностите на Cmax и AUC на саксаглиптин и неговия основен метаболит се повишават пропорционално с повишението на дозата на саксаглиптин и тази пропорционалност на дозата е наблюдавана при дози до 400 mg. След единична перорална доза от 5 mg саксаглиптин при здрави доброволци, средните плазмени стойности на AUC за саксаглиптин и неговия основен метаболит са съответно 78 ng h/ml и 214 ng h/ml. Съответните стойности за плазмената Cmax са съответно 24 ng/ml и 47 ng/ml. Коефициентите на

интраиндивидуална вариация за Cmax и AUC на саксаглиптин са под 12 %.

Дапаглифлозин: Дапаглифлозин се резорбира бързо и добре след перорално приложение. Максималните плазмени концентрации (Cmax) на дапаглифлозин обикновено се достигат до

2 часа след приложение на гладно. Средните геометрични стойности в стационарно състояние на Cmax и AUCτ на дапаглифлозин, след приложение веднъж дневно на дози по 10 mg дапаглифлозин , са съответно 158 ng/ml и 628 ng h/ml. Абсолютната перорална бионаличност на дапаглифлозин след приложението на доза 10 mg е 78 %.

Разпределение Саксаглиптин: Свързването на саксаглиптин и неговия основен метаболит с протеините в

човешки серум in vitro е незначително. Поради това, не се очаква промените в нивата на плазмените протеини при различни заболявания (напр. бъбречно или чернодробно увреждане) да променят разпределението на саксаглиптин. Обемът на разпределение на саксаглиптин е

205 l.

Дапаглифлозин: Дапаглифлозин се свързва с протеините приблизително в 91 %. Свързването с протеините не се променя при различни заболявания (напр. бъбречно или чернодробно увреждане). Средният обем на разпределение на дапаглифлозин в стационарно състояние е

118 l.

Биотрансформация Саксаглиптин: Биотрансформацията на саксаглиптин се медиира предимно от цитохром

P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основният активен метаболит на саксаглиптин, 5-OH-саксаглиптин, също е селективен, обратим, конкурентен инхибитор на DPP-4, с активност наполовина на тази на саксаглиптин.

Дапаглифлозин: Дапаглифлозин се метаболизира в голяма степен, предимно до дапаглифлозин 3-O-глюкуронид, който е неактивен метаболит. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или други метаболити не допринасят за

глюкозо-понижаващия ефект. Образуването на дапаглифлозин 3-O-глюкуронид се медиира от UGT1A9, ензим, присъстващ в черния дроб и бъбреците, а CYP-медиираният метаболизъм е второстепенен път на очистване при човека.

Елиминиране

Саксаглиптин: Стойностите на средния плазмен терминален полуживот (t1/2) на саксаглиптин и неговия основен метаболит са съответно 2,5 часа и 3,1 часа, а средната стойност на t1/2 за инхибиране на плазмената DPP-4 е 26,9 часа. Саксаглиптин се елиминира както чрез бъбреците, така и чрез черния дроб. След единична доза 50 mg 14C-саксаглиптин, 24 %, 36 % и 75 % от дозата се екскретира в урината, съответно като саксаглиптин, неговия активен метаболит и обща радиоактивност. Средният бъбречен клирънс на саксаглиптин (~230 ml/min) е по-голям от средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (~120 ml/min), което показва известна активна бъбречна екскреция.

Дапаглифлозин: Средният плазмен терминален полуживот (t1/2) на дапаглифлозин е 12,9 часа след единична перорална доза 10 mg дапаглифлозин при здрави доброволци. Средният общ системен клирънс на дапаглифлозин, приложен интравенозно, е 207 ml/min. Дапаглифлозин и свързаните метаболити се елиминират предимно чрез екскреция в урината, като по-малко от 2 % се отделя като непроменен дапаглифлозин.

Линейност

Саксаглиптин: Cmax и AUC на саксаглиптин и неговия основен метаболит се повишават пропорционално на дозата саксаглиптин. Не се наблюдава забележимо кумулиране нито на саксаглиптин, нито на неговия основен метаболит, при многократно приложение веднъж дневно на всички дозови нива. Не е наблюдавана зависимост от дозата и времето на клирънса на саксаглиптин и неговия основен метаболит, при приложение на саксаглиптин веднъж дневно, в продължение на 14 дни при дози, вариращи от 2,5 mg до 400 mg.

Дапаглифлозин: Експозицията на дапаглифлозин се повишава пропорционално на повишаването на дозата на дапаглифлозин в границите от 0,1 до 500 mg, и неговата фармакокинетика не се променя с времето, след многократно ежедневно приложение в продължение на до 24 седмици.

Специални популации

Бъбречно увреждане Саксаглиптин: След единична доза саксаглиптин при участници с лека, умерена или тежка

степен на бъбречно увреждане, класифицирано въз основа на креатининовия клирънс, средните стойности на AUC на саксаглиптин са съответно с 1,2, и до 2,1 и 4,5 пъти по-високи, от стойностите на AUC при лица с нормална бъбречна функция. Стойностите на AUC на 5-OH- саксаглиптин също са повишени. Степента на бъбречно увреждане не се отразява на Cmax на саксаглиптин или на неговия основен метаболит.

Дапаглифлозин: В стационарно състояние (20 mg дапаглифлозин веднъж дневно в продължение на 7 дни), участници със захарен диабет тип 2 и лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (определени чрез плазмения клирънс на йохексол) имат средни системни експозиции на дапаглифлозин съответно с 32 %, 60 % и 87 % по-високи от тези при участници със захарен диабет тип 2 и нормална бъбречна функция. 24-часовата екскреция на глюкоза в урината в стационарно състояние силно зависи от бъбречната функция, като 85, 52, 18 и 11 g глюкоза/ден се екскретират при участниците със захарен диабет тип 2, съответно с нормална бъбречна функция, или с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Ефектът на хемодиализата върху експозицията на дапаглифлозин не е известен.

Чернодробно увреждане

Саксаглиптин: При лица с лека (Child-Pugh клас A), умерена (Child-Pugh клас B) или тежка (Child-Pugh клас C) степен на чернодробно увреждане, експозициите на саксаглиптин са съответно с 1,1, 1,4 и 1,8 пъти по-високи, а експозициите на BMS-510849 (метаболит на саксаглиптин) са съответно с 22 %, 7 % и 33 % по-ниски отколкото тези, наблюдавани при здрави участници.

Дапаглифлозин: При лица с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh класове A и B), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са съответно до 12 % и 36 % по-високи в сравнение със съответстващите здрави контроли. Тези разлики не се считат за клинично значими. При участници с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C), средната Cmax и AUC на дапаглифлозин са съответно с 40 % и 67 % по-високи, отколкото при съответстващите здрави контроли.

Старческа възраст

Саксаглиптин: Пациентите в старческа възраст (65–80 години) имат около 60 % по-висока AUC на саксаглиптин, отколкото младите пациенти (18–40 години). Това не се счита за клинично значимо, поради което, не се препоръчва коригиране на дозата на саксаглиптин въз основа само на възрастта.

Дапаглифлозин: Няма клинично значимо повишение на експозицията въз основа само на възрастта при участници на възраст до 70 години. Може, обаче, да се очаква повишена експозиция поради свързано с възрастта понижение на бъбречната функция. Няма достатъчно данни, за да се направят заключения относно експозицията при пациенти > 70 години.

Пол Саксаглиптин: Жените имат приблизително 25 % по-високи стойности на системна експозиция

на саксаглиптин. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на саксаглиптин между мъжете и жените.

Дапаглифлозин: При жените е изчислена средна AUCss на дапаглифлозин с около 22 % по- висока, отколкото при мъжете.

Раса Саксаглиптин: Расата не е идентифицирана като статистически значима ковариата на

привидния клирънс на саксаглиптин и неговия метаболит.

Дапаглифлозин: Няма клинично значими разлики в системните експозиции между представителите от бялата раса, чернокожите или участниците от азиатски произход.

Телесно тегло Дапаглифлозин: Установено е, че експозицията на дапаглифлозин се понижава с повишаването

на теглото. Следователно, пациентите с ниско тегло може да имат известно повишение на експозицията, а пациентите с високо тегло да имат известно понижение на експозицията. Разликите в експозицията, обаче, не се считат за клинично значими.

Саксаглиптин: Телесното тегло има малък и клинично незначим ефект върху експозицията на саксаглиптин. Жените имат приблизително с 25 % по-високи стойности на системна експозиция на саксаглиптин. Счита се, че тази разлика не е от клинично значение.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни и на саксаглиптин, и на дапаглифлозин не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, генотоксичност или канцерогенност.

Саксаглиптин предизвиква обратими кожни лезии (струпеи, улцерации и некроза) по крайниците (опашка, пръсти, скротум и/или нос) при дългоопашати макаци. Нивото без ефект (no effect level, NOEL) по отношение на лезиите, съответно е 1 и 2 пъти по-голямо от експозицията при хора на саксаглиптин и основния му метаболит, при препоръчителната доза при хора (recommended human dose, RHD) 5 mg/ден. Клиничното значение на кожните лезии не е известно и кожни лезии не са наблюдавани при хора.

Съобщават се свързани с имунната система находки на минимална, непрогресираща, лимфоидна хиперплазия в слезката, лимфните възли и костния мозък, без нежелани последици, при всички изследвани видове при експозиции, започващи от 7 пъти над RHD.

Саксаглиптин предизвиква стомашно-чревна токсичност при кучета, включително кървави/слузести фекалии и ентеропатия при по-високи дози с NOEL 4 и 2 пъти по-високи от експозицията при хора, съответно за саксаглиптин и основния му метаболит при RHD. Ефектът върху телесното тегло на потомството се отбелязва до ден 92 и 120 постнатално, съответно при женските и мъжките животни.

Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието Саксаглиптин оказва ефекти върху фертилитета на мъжки и женски плъхове при високи дози,

предизвикващи явни признаци на токсичност. Саксаглиптин не е тератогенен при никоя от дозите, тествани при плъхове или зайци. При високи дози, саксаглиптин предизвиква намалена осификация (забавяне в развитието) на таза на фетуса и понижено телесно тегло на фетуса (при наличие на токсичност при майката), при плъхове с NOEL съответно 303 и 30 пъти над експозицията при хора на саксаглиптин и основния метаболит при RHD. При зайци, ефектите на саксаглиптин са ограничени до леки скелетни изменения, наблюдавани само при токсични за майките дози (NOEL съответно 158 и 224 пъти над експозицията при хора на саксаглиптин и основния метаболит при RHD). В едно проучване на пре- и постнаталното развитие на плъхове, саксаглиптин предизвиква понижение на теглото на малките плъхчета при токсични за майките дози, с NOEL съответно 488 и 45 пъти над експозицията при хора на саксаглиптин и основния метаболит при RHD. Ефектът върху телесното тегло на потомството се наблюдава постнатално до ден 92 и 120, съответно при женските и мъжките животни.

Директното приложение на дапаглифлозин при отбити ювенилни плъхове и индиректната експозиция по време на късната бременност (съответстваща на второто и третото тримесечие на бременността по отношение на съзряването на бъбреците при хората) и кърменето, са свързани с повишена честота и/или тежест на разширение на бъбречното легенче и тубулите в потомството.

В едно проучване при ювенилни плъхове, когато дапаглифлозин е прилаган директно на млади плъхове от постнатален ден 21 до постнатален ден 90, се съобщава за разширение на бъбречното легенче и тубулите (със свързано с дозата повишение на теглото на бъбреците и

макроскопско увеличение на бъбреците) на всички дозови нива. Експозицията на малките плъхчета при най-ниската тествана доза е ≥ 15 пъти над максималната препоръчителна доза при хора. Разширението на бъбречното легенче и тубулите, наблюдавано при ювенилните животни, не е напълно обратимо след приблизително 1-месечен период на възстановяване.

Дапаглифлозин е прилаган при плъхове от ден 6 от гестацията до постнатален ден 21, като малките са с индиректна експозиция in utero и по време на кърменето. Наблюдавана е повишена честота или тежест на разширение на бъбречното легенче при възрастното потомство на третираните майки, макар и само при най-високата тествана доза (при експозиции на дапаглифлозин при майките и малките съответно 1 415 пъти и 137 пъти над стойностите при хора, при максималната препоръчителна доза при хора [maximum recommended human dose, MRHD]). Допълнителната токсичност за развитието се ограничава до свързано с дозата намаление на телесното тегло на малките, наблюдавано само при дози ≥ 15 mg/kg на ден (експозиции при малките ≥ 29 пъти над стойностите при MRHD при хора). Токсичност при майката е видима само при най-високата тествана доза и се ограничава до преходно понижение на телесното тегло и намаляване на консумацията на храна при приложението. Нивото без наблюдаван нежелан ефект (no observed adverse effect level, NOAEL) по отношение на токсичността за развитието е свързано със системната експозиция при майката, 19 пъти над стойностите при MRHD при хора.

В проучванията на ембрио-феталното развитие при зайци, дапаглифлозин не предизвиква нито токсичност при майката, нито токсичност за развитието при никоя от тестваните дози. Най- високата тествана доза съответства на системна експозиция 1 191 пъти над MRHD. При плъхове дапаглифлозин няма нито ембриолетален, нито тератогенен ефект при експозиции до 1 441 пъти над стойностите при MRHD при хора.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза (E460i) Кроскармелоза натрий (E468) Лактоза, безводна

Магнезиев стеарат (E470b)

Силициев диоксид за дентална употреба (E551)

Филмово покритие Поли(винилов алкохол) (E1203) Макрогол 3350

Титанов диоксид (E171)

Талк (E553b)

Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Печатно мастило Шеллак

Индигокармин алуминиев лак (E132)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PA/Al/PVC-Al блистер

Опаковки по 14, 28 и 98 филмирани таблетки в календарни блистери. Опаковки по 30 филмирани таблетки в блистери.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje

Швеция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1108/001 14 филмирани таблетки

EU/1/16/1108/002 28 филмирани таблетки

EU/1/16/1108/003 98 филмирани таблетки

EU/1/16/1108/004 30 филмирани таблетки

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 15 юли 2016 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта