Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Raloxifene Teva (raloxifene hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - G03XC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоRaloxifene Teva
ATC кодG03XC01
Веществоraloxifene hydrochloride
ПроизводителTeva B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ралоксифен Teva 60 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg ралоксифенов хидрохлорид (raloxifene hudrochloride), еквивалентни на 56 mg ралоксифен свободна база.

За пълният списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бяла до почти бяла филмирана таблетка с елипсовидна форма, с релефно означение на числото “60” от едната страна на таблетката и “N” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ралоксифен е показан за лечение и профилактика на остеопороза при жени в постменопауза. Установено е значително намаление в честотата на вертебралните, но не и на бедрените фрактури.

При избор между ралоксифен или друго лечение, включително естрогени, при всяка отделна жена в постменопаузата трябва да се имат предвид симптомите по време на менопаузата, ефектите върху тъканите на матката и млечните жлези и сърдечно-съдовия риск, и потенциалните ползи (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчаната доза е една таблетка дневно Поради естеството на заболяването ралоксифен е предназначен за продължителна употреба.

По принцип се препоръчва добавянето на калций и витамин Д при жени, чиято диета е бедна на тези вещества.

Пациенти в старческа възраст:

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентки в старческа възраст.

Пациенти с бъбречно увреждане Ралоксифен не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.3).

При пациенти с умерено и лекостепенно бъбречно увреждане, ралоксифен трябва да се използва внимателно.

Пациенти с чернодробно увреждане Ралоксифен не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Деца:

Ралоксифен не трябва да се употребява при деца. Няма приложение на ралоксифен в педиатрична възраст.

Начин на приложение Перорално приложение

Таблетката може да се приема по всяко време на деня, независимо от храненето.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в т.6.1.

Не трябва да се използва при жени със запазен детероден потенциал.

Сегашни или минали епизоди на венозна тромбоемболия (ВТЕ), включително дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на ретиналната вена.

Чернодробно увреждане включително холестаза.

Тежко бъбречно увреждане.

Маточно кръвотечение с неясна причина.

Ралоксифен не трябва да се използва при пациенти с признаци или симптоми на ендометриален карцином, тъй като безопасността в тази група пациенти не е адекватно проучена.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Употребата на ралоксифен е свързана с повишен риск от поява на венозни тромбоемболии, подобно докладвания риск свързан с прилагането на хормоно-заместителна терапия. При пациенти с риск от венозна тромбоемболия независимо от етиологията й, трябва да се има в предвид съотношението риск-полза. Прилагането на ралоксифен трябва да се прекрати в случаите на болести или състояния, водещи до продължителна имобилизация. Терапията трябва да се спре веднага след началото на заболяването или 3 дни преди да се направи имобилизация. Лечението не трябва да се продължава преди да са отстранени причините за имобилизацията и подвижността на пациента да е напълно възстановена.

В клинично проучване на жени в менопауза с документирано заболяване на коронарните артерии на сърцето или увеличен риск от коронарни инциденти, ралоксифен не е повлиял честотата на случаите на миокарден инфаркт, хоспитализация поради остър коронарен синдром, общата смъртност, включително общата смъртност от сърдечно-съдови заболявания или инсулт, в сравнение с плацебо. Имало е обаче увеличение на смъртността поради инсулт при жени, на които е бил предписан ралоксифен. Увеличението на смъртността от инсулт е било 1,5 на 1 000 жени за година при плацебо спрямо 2,2 на 1 000 жени на година за ралоксифен. Тази находка трябва да се има предвид при предписване на ралоксифен на жени в постменопауза с анамнеза за инсулт или други значителни рискови фактори за инсулт, като преходни исхемични атаки или предсърдно мъждене.

Няма доказателства, че ралоксифен предизвиква ендометриална пролиферация. Всяко маточно кръвотечение по време на терапията с ралоксифен е неочаквано и трябва да бъде внимателно изяснено от специалист. Двете най-важни диагнози свързани с маточно кървене по време на терапията с ралоксифен са били атрофия на ендометриума и доброкачествени полипи на ендометриума. При жени в постменопауза, които са получавали терапия с ралоксифен в продължение на 4 години, доброкачествените полипи на матката са били съобщавани в 0,9 % в сравнение с 0,3 % при жени, които са получавали плацебо.

Ралоксифен се метаболизира главно в черния дроб. Еднократни дози ралоксифен прилагани на пациенти с цироза и лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) са довели до плазмени концентрации на ралоксифен приблизително 2,5-кратно по-високи от контролните.

Повишението корелира с концентрацията на общия билирубин. Докато не бъдат получени повече данни за безопасността и ефикасността на продукта при пациенти с чернодробна недостатъчност, употребата на ралоксифен не се препоръчва при тази популация. Тоталният серумен билирубин, гама-глутамил трансферазата, алкалната фосфатаза, AЛАТ и AСАТ трябва да бъдат внимателно контролирани по време на лечението, ако са били установени повишени нива.

Ограничени клинични данни предполагат, че при пациенти с анамнеза за индуцирана от перорални естрогени хипертриглицеридемия (> 5,6 mmol/l), употребата на ралоксифен може да бъде свързана с изразено повишение на серумните триглицериди. Пациенти с подобна анамнеза трябва да бъдат мониторирани по време на приема на ралоксифен.

Безопасността на ралоксифен при пациентки с карцином на млечната жлеза не е адекватно проучена. Няма налични данни за едновременната употреба на ралоксифен и лекарствени продукти използвани в лечението на ранен или авансирал карцином на млечната жлеза. Затова ралоксифен трябва да бъде прилаган за лечение и превенция на остеопороза само след лечението на карцином на млечната жлеза, включително и след завършване на адювантната терапия.

Тъй като информацията по отношение на безопасността от едновременното приложение на ралоксифен със системни естрогени е ограничена, подобна употреба не се препоръчва.

Ралоксифен не е ефикасен в намаляване на вазодилатацията (“горещи вълни”) или други симптоми на менопаузата,свързани с дефицита на естрогени.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на калциев карбонат или алуминий- и магнезиев хидроксид съдържащи антиациди не повлиява системната експозиция на ралоксифен.

Едновременното приложение на ралоксифен и варфарин не променя фармакокинетиката на двете съединения. Наблюдавано е умерено намаление на протромбиновото време и затова, ако ралоксифен се прилага заедно с варфарин или други кумаринови производни, протромбиновото време трябва да бъде мониторирано. Ефектите върху протромбиновото време може да се развият в рамките на няколко седмици, ако лечението с ралоксифен е започнало при пациенти, които вече са на антикоагулантна терапия.

Ралоксифен няма ефект върху фармакокинетиката на метилпреднизолон приложен като еднократна доза.

Ралоксифен не повлиява AUC в стационарно състояние (steady-state) на дигоксин. Cmax се повишава с не повече от 5 %.

Влиянието на едновременното приемане на други лекарства върху плазмената концентрация на ралоксифен е било оценено в проучвания за профилактично и лечебно действие. Най-често прилаганите едновременно лекарствени продукти включват: парацетамол, нестероидни противовъзпалителни средства (като ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и напроксен), перорални антибиотици, Н1-антагонисти, Н2-антагонисти и бензодиазепинови производни. Не са установени клинично значими промени в плазмената концентрация на ралоксифен при едновременното приложение на тези лекарства с него.

Едновременната употреба на вагинални продукти, съдържащи естрогени е била разрешена в програмата на едно клинично изпитване, ако е необходимо да се лекуват симптоми на

вагинална атрофия. В сравнение с плацебо групата, честотата на използване на такива продукти в групата с ралоксифен не е била увеличена.

Ралоксифен не повлиява свързването на варфарин, фенитоин или тамоксифен при поучвания in vitro.

Ралоксифен не трябва да се прилага едновременно с холестирамин (или други анионобменни смоли), който значително понижава абсорбцията и ентерохепаталния кръговрат на ралоксифен.

Пиковите плазмени концентрации на ралоксифен са намалени при едновременното му прилагане с ампицилин. Все пак, тъй като степента на абсорбция и скоростта на елиминация на ралоксифен не са променени, ралоксифен може да бъде прилаган едновременно с ампицилин.

Ралоксифен предизвиква слабо повишение на концентрацията на хормон-свързващите глобулини, включително и на глобулините, свързващи половите стероиди (ГСПС), тироксин- свързващия глобулин (ТСГ) и кортикостероид-свързващия глобулин (КССГ), като се наблюдава и съответното повишаване на тоталните концентрации на хормоните. Тези промени не повлияват концентрациите на свободните хормони.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Ралоксифен се прилага само при жени в менопауза.

Ралоксифен не трябва да бъде използван от жени с детероден потенциал. Ралоксифен може да предизвика фетални увреждания когато се прилага на бременни жени. Ако този лекарствен продукт се използва по погрешка по време на бременност или пациентката е забременяла докато го приема, тя трябва да бъде информирана за възможните рискове от увреждане на плода (вж. точка 5.3).

Кърмене Не е известно дали ралоксифен се екскретира в кърмата. Затова неговата клинична употреба не

може да бъде препоръчана при жени, които кърмят. Ралоксифен може да повлияе развитието на кърмачето.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Ралоксифен няма или има пренебрежимо влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8. Нежелани лекарствени реакции

а. Резюме на профила за безопасност Клинично най-важните нежелани реакции при жени в менопауза лекувани с с ралоксифен са

венозна тромбоемболия (вижте точка 4.4.), които настъпват при по-малко от 1% от лекуваните пациентки.

б. Резюме на нежеланите лекарствени реакции Таблицата по-долу показва нежеланите реакции и честотите наблюдавани при лечение и

профилактика, включващи 13 000 жени в постменопауза, заедно с нежеланите реакции, произтичащи от постмаркетинговите доклади. Продължителността на лечението при тези проучвания е варирала между 6-60 месеца. Повечето от нежеланите реакции обикновено не изискват прекъсване на лечението.

Честотата от постмаркетинговите доклади е изчислена от плацебо-контролирани клинични изпитвания (възлизащи на общо 15 234 пациенти, от които 7 601 на ралоксифен и 7 633 на плацебо) при жени в постменопауза с остеопороза или установена исхемична болест на сърцето

(ИБС) или повишен риск от ИБС, без да се сравнява честотата на нежеланите лекарствени реакции на плацебо-групата.

В популацията изследвана за профилактично действие, честотата на прекратяване на лечението поради нежелани лекарствени реакции е била 10,7 % сред 581 лекувани с ралоксифен пациентки и 11,1 % сред 584 пациентки на плацебо. В популация изследвана за терапевтично действие, прекратяване на терапията вследствие на каквито и да е клинично събитие е настъпило при 12,8 % сред 2557 пациенти на ралоксифен, в сравнение с 11,1 % от 2 576 пациенти с плацебо.

За класификацията на нежеланите реакции е използвано следното споразумение: много чести

(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде направена оценка от наличните данни).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести: Тромбоцитопения

Нарушения на нервната система:

Чести: Главоболие, включително : мигренаа Нечести: Фатален инсулт

Съдови нарушения

Много чести: вазодилатация (горещи вълни)

Нечести: Случаи на венозна тромбоемболия, включително дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм, венозна тромбоза на ретината, тромбофлебит на повърхностните вени, Артериални тромбоемболични реакцииа

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: Стомашно-чревни симптомиа като гадене, повръщане, коремна болка, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Обрива

Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: Крампи на долните крайници

Нарушения на репродуктивната система и гърдата

Чести: Леки симптомиа като болка, уголемяване или напрежение на гърдата

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: грипен синдром Чести: Периферни отоци

Проучвания

Много чести: Повишено кръвно налягане аТермин(и) включени въз основа на постмаркетинговите изследвания c. Описание на избрани нежелани реакции

Всравнение с пациентите на плацебо, настъпването на вазодилатация (горещи върни) е било умерено повишено в групата с ралоксифен (клинични изпитвания за профилактика на остеопороза, 2 до 8 години след настъпване на менопауза, 24,3 % ралоксифен и 18,2 % плацебо; клинично изпитване за лечение на остеопороза, средна възраст 66 години, 10,6 % за групата с ралоксифен и 7,1 % за групата с плацебо). Тази нежелана реакция е била най-честа през първите 6 месеца от лечението и рядко се е появявала de novo след това.

Впроучване, включващо 10 101 жени в менопауза и доказана исхемична болест на сърцето или с повишен риск от коронарни инциденти, честотата на вазодилатация (горещи вълни) е била 7,8 % в групата пациенти лекувани с ралоксифен и 4,7 % в групата с плацебо.

При всички плацебо контролирани клинични изпитвания на ралоксифен при остеопороза, венозната тромбоемболия, включително дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на ретиналната вена е наблюдавана с честота от приблизително 0,8 % или 3,22 случая на 1 000 пациентки за година. При пациенти приемали ралоксифен е установен относителен риск от 1,60 (CI 0,95; 2,71) в сравнение с плацебо. Рискът от тромбоемболични събития е бил

по-голям през първите четири месеца от началото на терапията. Тромбофлебит на повърхностните вени е наблюдаван в честота по-малка от 1 %.

ВRUTH проучването, венозната тромбоемболия се е появявяла в честота от приблизително 2,0 % или 3,88 случая на 1 000 пациентки за година в групата с ралоксифен и 1,4 % или 2,70 случая на 1 000 пациентки за година в групата с плацебо. Съотношението на риска за всички тромбоемболични нежелани реакции в това проучване е бил HR = 1,44; (1,06 – 1,95).

Тромбофлебит на повърхностните вени е наблюдаван в честота от 1 % в групата с ралоксифен и 0,6 % в групата с плацебо.

Впроучването на RUTH ралоксифен не влияе на честотата на инсулта в сравнение с плацебо. Въпреки това се наблюдава увеличаване на смъртността поради инсулт при жените с предписан ралоксифен. Честотата на смъртността поради инсулт е 2,2 на 1,000 годишно при жени на ралоксифен, за плацебо (виж точка 4.4). По време на средното проследяване от 5,6 години, 59 (1,2%) лекувани с ралоксифен жени са починали в резултат на инсулт в сравнение с 39 (0,8%) плацебо лекувани жени.

Друга наблюдавана нежелана лекарствена реакция са били крампи на мускулите.(5,5 % за ралоксифен, 1,9 % за плацебо в популацията включена в изпитване на профилактика и 9,2 % за ралоксифен, 6,0 % за плацебо в популацията включена в изпитване за лечение). В RUTH проучването крампи на крайниците са били наблюдавани при 12,1 % от пациентките лекувани с ралоксифен и 8,3 % от пациентките с плацебо.

В 16,2 % от пациентките с ралоксифен и 14,0 % от пациентките с плацебо е било съобщено за грипоподобен синдром.

Друга наблюдавана промяна, която не е статистически значима (р > 0,05), но е показала значителна зависимост от дозата. Касае се за периферен оток, който е възникнал в популацията включена в изпитването за профилактика в честота от 3,1 % за ралоксифен и 1,9 % за плацебо; в популацията за лечение честотата му е била 7,1 % за ралоксифен и 6,1 % за плацебо.

В проучването RUTH периферен оток се е появил при 14,1 % от пациентите с ралоксифен и 11,7 % от пациентите в групата с плацебо, което е статистически значимо. По време на лечението с ралоксифен в плацебо контролирани клинични изпитвания на ралоксифен, за остеопороза са получени съобщения за леко понижение (6-10 %) на тромбоцитния брой.

Били са съобщавани и редки случаи на умерено повишаване на AЛАТ и/или AСАТ като не може да се изключи причинно-следствената връзка с приложението на ралоксифен. Подобна честота на повишение на тези чернодробни ензими е била забелязана и сред пациентите на плацебо.

Ведно проучване (RUTH) на жени в менопауза с доказана исхемична болест на сърцето или с повишен риск за коронарни инциденти, е била регистрирана холелитиаза като допълнителна нежелана реакция, набюдавана в 3,3 % от пациентите лекувани с ралоксифен и в 2,6 % от пациентите с плацебо. Честотите на холецистектомия (2,3 %) са били статистически незначимо различни в сравнение с плацебо (2,0 %).

Внякои клинични изпитвания е проведено сравнение между пациенти с ралоксифен (n = 317) и пациенти на продължителна комбинирана (n = 110) хормоно-заместителна терапия (HRT) или циклична (n = 205) HRT. Честота на симптомите свързани с млечните жлези и маточно кръвотечение в групата жени лекувани с ралоксифен, е била значително по-ниска отколкото в групата жени лекувани с една от двете форми на хормоно-заместителна терапия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

По време на някои клинични изпитвания са били давани дневни дози до 600 mg в продължение на 8 седмици и 120 mg в продължение 3 години. По време на клинични изпитвания не са били съобщавани случаи на предозиране с ралоксифен.

При възрастни пациенти приели повече от 120 mg като единична доза, са били съобщавани крампи на крайниците и замайване.

При инцидентно предозиране при деца по-малки от 2 годишна възраст, максималната съобщена доза е била 180 mg. В тези случаи симптомите на предозиране са включвали атаксия, замайване, повръщане, обрив, диария, тремор, дифузно зачервяване на кожата и повишаване на алкалната фосфатаза.

Най-високата доза е била приблизително 1,5 g. Не са докладвани фатални случаи на предозиране.

Няма известен специфичен антидот за ралоксифенов хидрохлорид.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Селективен модулатор на естрогенните рецептори. АТС код:

G03XC01

Механизъм на действие и фармакодиначен ефект

Като селективен модулатор на естрогенните рецептори, ралоксифен е селективен агонист или антагонист на тъканите чувствителни на естрогени. Той действа като агонист в костите и в частност на холестероловия метаболизъм (понижава тоталния и LDL-холестерол), но не и в хипоталамуса, матката или тъканта на млечните жлези.

Биологичната активност на ралоксифен подобно на тази на естрогените е медиирана посредством високоафинитетно свързване за естрогенните рецептори и регулация на генната експресия. Това води до диференцирана експресия на множество естроген-регулирани гени в различни тъкани. Най-новите данни показват, че естрогенния рецептор може да регулира генната експресия посредством поне два различни механизма, които са лиганда-, тъканен- и/или ген-специфични.

а) Скелетни ефекти

Намалената бионаличност на естрогени по време на менопаузата води до подчертано повишаване на костната резорбция, костна загуба и риск от фрактури. Костната загуба е особено бърза през първите 10 години след менопаузата, когато компенсаторното повишаване на натрупване на костна тъкан е неадекватно за баланс на резорбтивните загуби. Други рискови фактори, които могат да доведат до развитието на остеопороза включват ранна менопауза; остеопения (поне 1 стандартно отклонение под пиковата костна маса); грацилна костна структура; принадлежност към европеидната или монголоидна раса; фамилна анамнеза за остеопороза (фамилна обремененост). Заместителната терапия по правило забавя процесите на прекомерна костна резорбция. При жени в менопауза с остеопороза ралоксифен намалява честотата на вертебралните фрактури, съхранява костната маса и повишава костната минерална плътност (КМП).

Въз основа на тези рискови фактори, профилактиката на остеопороза с ралоксифен е показана при жени излезли от климактериума преди не повече от десет години, с КМП на гръбначния стълб между 1,0 и 2,5 стандартни отклонения под средната стойност за нормалната популация млади жени, като се има предвид високия риск от фрактури, дължащи се на остеопороза, свързан с напредналата възраст. Също така ралоксифен е показан за лечение на остеопороза или доказана остеопороза при жени с КМП на гръбначния стълб 2,5 стандартни отклонения под средната стойност на нормалната популация млади жени и/или с вертебрални фрактури, без значение от стойностите на КМП.

i) Честота на фрактурите. При изследване на 7 705 жени в менопауза, на средна възраст

66 години и с остеопороза или остеопороза и съществуваща фрактура, лечението с ралоксифен в продължение на 3 години е намалило честотата на вертебралните фрактури с 47 % (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p < 0.001) и с 31 % съответно (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p < 0.001). Четиредесет и пет жени с остеопороза или 15 жени с остеопороза със съществуваща фрактура би трябвало да се лекуват с ралоксифен в продължение на 3 години, за да се предотвратят една или множество вертебрални фрактури. Лечението с ралоксифен в продължение на 4 години е намалило честотата на вертебралните фрактури с 46 % (RR 0,54; CI 0,38; 0,75) и 32 % съответно за пациенти с остеопороза или остеопороза с налична вече фрактура. При приемането му в продължение на 4 години самостоятелно, ралоксифен е намалил риска от нови вертебрални фрактури с 39 % (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Ефект по отношение на други фрактури (различни от вертебрални) не е бил доказан. Между 4-та и 8-ма година на пациентките е било разрешено да приемат допълнително бифосфонати, калцитонин и флуориди и всички пациентки в това изпитване са получавали добавки на калций и витамин Д.

В проучването RUTH всички клинично проявени фрактури са били събрани като вторична крайна точка. Ралоксифен е намалил честотата на клинично проявените вертебрални фрактури с 35 % в сравнение с плацебо (HR 0,65; CI 0,47 0,89). Тези резултати биха могли да са объркани от изходните разлики в КМП и вертебралните фрактури. Между двете терапевтични групи не е установена разлика в честота на не-вертебралните фрактури. През цялата продължителност на изпитването е бил разрешен съпътстващия прием на други костно-активни средства.

ii)Костна минерална плътност (КМП): ефикасността на ралоксифен веднъж дневно при жени в менопауза на възраст до 60 години и с или без хистеректомия е била установена в продължение на двегодишен период на лечение. Жените са влезли в периода на менопауза преди 2 до 8 години. Три изпитвания са включвали 1 764 жени в менопауза, които са лекувани с

ралоксифен и калций или с плацебо плюс калций. В едно от тези проучвания жените са били с предшестваща хистеректомия. Ралоксифен е довел до значително повишаване на костната плътност на бедрената кост и гръбнака, както и на общата костна минерална маса в сравнение с плацебо. Подобно повишаване на КМП е било наблюдавано в популацията на лечение, която е получавала ралоксифен в продължение на до 7 години. В изпитванията за профилактиктично действие, процентът на хората получили повишаване или понижаване на КМП по време на лечението с ралоксифен е бил: за гръбначен стълб 37 % понижение и 67 % повишение; за цялото бедро 29 % понижение и 71 % повишение.

iii)Калциева кинетика. Ралоксифен и естрогени повлияват костното ремоделиране и калциевия метаболизъм по подобен начин. Ралоксифен се свързва с намаляване на костната резорбция и позитивиране на общия калциев баланс с 60 mg дневно, вследствие главно на намаляване на калциевите загуби с урината.

iv)Хистоморфометрия (качество на костите). В проучване сравняващо ралоксифен и естрогени

ебило установено, че костите на пациенти лекувани с който и да е от двата продукта са били хистологично нормални, без доказателства за дефекти в минерализацията, костна или костно- мозъчна фиброза.

Ралоксифен намалява резорбцията на костно вещество; този ефект върху костите се проявява с намаляване на нивата на маркерите за костен кръговрат в серума и урината, намаляване на

резорбцията на костно вещество установено чрез изследване на кинетиката на радиоактивен изотоп на калция, увеличаване на костната плътност и намаляване честотата на фрактурите

б) Ефекти върху липидната обмяна и сърдечно-съдовия риск

Клиничните изпитвания са показали, че дневна доза от 60 mg ралоксифен значително понижава общия холестерол (3 до 6 %) и LDL-холестерола (4 до 10 %). Жени с по-високи изходни нива на холестерол са получили по-изразено понижение. Концентрациите на HDL-холестерола и триглицеридите не са били променени значително. След 3 години продължило лечение, ралоксифен е довел до понижаване на фибриногена (6,71 %). В изпитването за проучване на терапията на остеопорозата, значително по-малко пациенти лекувани с ралоксифен са имали необходимост от започване на липидопонижаваща терапия в сравнение с плацебо.

Лечението с ралоксифен в продължение на 8 години не е повлияло в значителна степен риска от сърдечно-съдови инциденти при пациентки включени в изпитването за лечение на остеопорозата. Подобно на това и в проучването RUTH, ралоксифен не е променил честотата на инфаркт на миокарда, хоспитализация по повод на остър коронарен синдром, мозъчен инсулт или общата смъртност, включително обобщената сърдечно-съдова смъртност в сравнение с плацебо (за повишаване на риска от фатален мозъчен инсулт вж. точка 4.4).

Относителният риск от венозна тромбоемболия наблюдаван по време на лечението с ралоксифен е бил 1,60 (CI 0,95; 2,71) при сравняване с плацебо и 1,0 (CI 0,3; 6,2) когато е сравняван с естрогени или хормоно-заместителна терапия. Рискът от тромбоемболични инциденти е бил по-голям пред първите четири месеца от началото на терапията.

в) Ефекти върху ендометриума и тазовото дъно

В клиничните изпитвания било установено, че ралоксифен не стимулира ендометриума на постклимактеричната матка. Сравнен с плацебо, ралоксифен не предизвиква зацапване или кървене от матката или ендометриална хиперплазия. Във всички дозови групи са били оценени приблизително 3 000 трансвагинални ултрасонографии на 831 жени. Жените получавали ралоксифен са били с плътност на ендометриума, която не се различава от тази при плацебо. След 3-годишен период на лечение, при 1,9 % от 211 жени получавали по 60 mg/дневно ралоксифен, е било установено поне 5 mm нарастване дебелината на ендометриума, оценена посредством трансвагинална ултрасонография, в сравнение с 1,8 % от 219 жени с плацебо. Не са установени различия между групите с ралоксифен и с плацебо по отношение на честотата на съобщенията за маточно кръвотечение.

Ендометриална биопсия направена шест месеца след терапия с ралоксифен 60 mg дневно, е показала непролиферирал ендометриум при всички пациентки. В допълнение, в едно проучване с 2,5 х от препоръчваната дневна доза ралоксифен, не са били намерени доказателства за ендометриална пролиферация и нарастване на обема на матката.

При клиничните изпитвания за лечение на остеопороза, дебелината на ендометриума е била определяна ежегодно в продължение на 4 години за извадка от популацията (1 644 пациентки). Измерването на дебелината на ендометриума на жени лекувани с ралоксифен не се е различавало от изходните стойности след 4 години терапия. Не са били установени различия между жените с ралоксифен и тези с плацебо по отношение на честотата на вагинално кървене (зацапване) или вагинално течение. Броят на жените лекувани с ралоксифен, при които се е налагало оперативно лечение по повод пролапс на матката е бил по-малък отколкото тези с плацебо. Данните за безопасност след 3 годишно лечение с ралоксифен подсказват, че лечението с ралоксифен не увеличава отпускането на тазовото дъно и операциите на тазовото дъно.

Прилаган в продължение на 4 години, ралоксифен не е повишил риска от карцином на ендометриума или яйчниците. При 0,9 % от жени в менопауза, които са получавали лечение с

ралоксифен в продължение на 4 години, има съобщения за развитие на доброкачествени ендометриални полипи, сравнени с 0,3 % от жените получавали плацебо.

г) Ефекти върху тъканите на млечните жлези

Ралоксифен не стимулира тъканта на млечните жлези. При всички проведени плацебо контролирани клинични изпитвания, ралоксифен е бил неразличим от плацебо по отношение на честотата и тежестта на проявите от страна на млечните жлези (липсва набъбване, напрежение и болка в гърдите).

По време на 4-годишно клинично изпитване за лечение на остеопороза (включващо 7705 пациенти), лечението с ралоксифен сравнено с плацебо е понижило риска от общ рак на гърдата с 62 % (RR 0,38; CI 0,21; 0,69), риска от инвазивен карцином на гърдата със 71 %

(RR 0,29; CI 0,13; 0,58) и риска от инвазивен карцином с естрогенни рецептори (ЕР) със 79 % (RR 0,21; CI 0,07; 0,50). Ралоксифен няма отношение към риска от ЕР негативен карцином на млечната жлеза. Тези наблюдения подкрепят заключението, че ралоксифен не проявява вътрешно естроген агонистично действие върху тъканите на млечната жлеза.

e)Ефекти върху когнитивната функция.

Не са наблюдавани нежелани реакции по отношение на когнитивната функция.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Ралоксифен се абсорбира бързо след перорално приложение. Абсорбира се приблизително 60 % от пероралната доза. Пресистемната глюкуронидация се извършва в голяма степен. Абсолютната бионаличност на ралоксифен е 2 %. Средното време за достигане на максимална плазмена концентрация и бионаличност са функция на системния метаболизъм и ентерохепаталния кръговрат на ралоксифен и неговите глюкуронидови метаболити.

Разпределение

Ралоксифен се разпределя в организма в голяма степен. Обемът на разпределение не зависи от дозата. Ралоксифен се свързва с плазмените протеини в голяма степен (98-99 %).

Биотрансформация

При първо преминаване през черния дроб, ралоксифен се конюгира в голяма степен до глюкуронидни конюгати: ралоксифен-4’-глюкуронид, ралоксифен-6’-глюкуронид и ралоксифен-6, 4’-диглюкуронид. Не са открити други метаболити. Ралоксифен представлява по-малко от 1 % от комбинираните концентрации на ралоксифен и неговите глюкуронидни метаболити. Нивата на ралоксифен се подържат чрез ентерохепаталния кръговрат като се постига плазмен полуживот от 27,7 часа.

На базата на резултатите от перорално прилагана еднократна доза ралоксифен са изведени фармакокинетичните показатели за многократните дози. Повишаването на дозите на ралоксифен води до малко по-ниско от пропорционалното повишаване на площта под кривата на плазмената концентрация в зависимост от времето (AUC).

ЕлиминиранеЕкскреция

Голяма част от дозата ралоксифен и неговите метаболити се екскретират в рамките на 5 дни и се намират главно във фецеса и по-малко от 6 % в урината.

Специални популации

Бъбречна недостатъчност - По-малко от 6 % от общата доза се елиминира с урината. В популационно фармакокинетично проучване е установено, че намаляване с 47 % на креатининовия клирънс преизчислен към общата телесна маса, води до понижаване на клирънса на ралоксифен с 15 %, а клирънса на неговите метаболити със 17 %.

Чернодробна недостатъчност - Фармакокинетиката на еднократна доза ралоксифен при пациенти с чернодробна цироза и лекостепенно чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A) е била сравнена с тази при здрави индивиди. Плазмените концентрации на ралоксифен са били приблизително 2,5-кратно по-високи от тези в конторлите и са корелирали с концентрациите на билирубина.

5.3Предклинични данни за безопасност

В двугодишно проучване за карциногенност при плъхове с високи дози (279 mg/kg/дневно) при женски индивиди, е било наблюдавано повишаване на овариалните тумори с гранулозен/тека- клетъчен произход. Системната експозиция на ралоксифен в тази група е била приблизително 400 пъти по-висока от тази при жени в менопауза, на които е прилагана доза от 60 mg дневно. В 21-дневно изпитване за карциногенност на мишки е установено повишаване на честотата на тестикуларните тумори от интерстициални клетки и простатни аденоми и аденокарциноми при мъже получавали 41 до 210 mg/kg, както и простатен лейомиобластом при мъже, на които е давана доза от 210 mg/kg. При женски мишки е било установено увеличаване на честотата на овариалните тумори при животните на които е даван ралоксифен в доза 9 до 242 mg/kg (0,3 до 32 пъти над AUC при хора), включително доброкачествени тумори на гранулозните/тека- клетките и доброкачествени тумори от епителен произход. Женските гризачи в тези проучвания са били третирани по време на техния репродуктивен период, когато яйчниците са функционирали и са били много чувствителни на хормонална стимулация. За разлика от високо чувствителните яйчници при тези животни, човешките яйчници след менопаузата са сравнително нереагиращи на репродуктивна хормонална стимулация.

Посредством голям набор от тестове е било установено, че ралоксифен не е генотоксичен. Ефектите върху репродукцията и развитието наблюдавани при животни са в съответствие с известния фармакологичен профил на ралоксифен. При дози от 0,1 до 10 mg/kg на ден приложени върху женски плъхове, ралоксифен нарушава естрозния цикъл на женските плъхове през периода на лечението, но не забавя оплодителния коитус след спиране на препарата и в незначителна степен намалява броя на потомството, повишава гестационното време и променя времетраенето на събитията в неонаталното развитие. Когато се прилага по време на преимплантационния период, ралоксифен забавя и нарушава процеса на имплантиране на ембриона, което води до по-голяма продължителност на бременността и намаляване на броя на новородените, но не влияе върху процесите на развитието на малките до възрастта за отбиване. Тератологични изследвания са проведени върху зайци и плъхове. При зайците препаратът предизвика абортиране и дефекти на междукамерната преграда, които са с ниска честота

(≥ 0,1 mg/kg), както и хидроцефалия (≥ 10 mg/kg). При плъхове са наблюдавани забавяне в развитието на зародиша, вълнообразно нагънати ребра и вдлъбване на бъбреците (≥ 1 mg/kg).

Ралоксифен упражнява мощен антиестрогенен ефект върху матката при плъхове и предотвратява растежа на естроген-зависими тумори на млечните жлези при плъхове и мишки.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Прежелатинизирано нишесте (царевично) Магнезиев стеарат

Повидон (К30)

Силициев диоксид, колоиден, безводен Микрокристална целулоза, обработена със силициев диоксид

Филмово покритие: Полидекстроза (E1200) Титанов диоксид (Е171) Хипромелоза (Е464) Макрогол 4000

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

2 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 25°С. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Прозрачни PVC/PVdC-Алуминиеви блистери. Размер на опаковката от 14, 28 и 84 таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/627/001-003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 29 април 2010 Дата на първо подновяване: 06 февруари 2015

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта