Ranexa (Latixa) (ranolazine) – кратка характеристика на продукта - C01EB18

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ranexa 375 mg таблетки с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 375 mg ранолазин (ranolazine).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване Бледосиня таблетка с овална форма и надпис 375 от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Препаратът Ranexa е показан при възрастни като допълнителна терапия за симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към антистенокардните средства от първа линия (като бета-блокерите и/или калциевите антагонисти).

4.2 Дозировка и начин на приложение

На пациентите трябва да бъдат предоставени листовката на Ranexa и предупредителната карта за пациента; те трябва да бъдат инструктирани да представят тази карта и лекарствения списък на своя медицинския специалист при всяко посещение.

Дозировка

Ranexa се предлага като таблетки с удължено освобождаване от 375 mg, 500 mg и 750 mg.

Възрастни: Препоръчваната начална доза Ranexa е 375 mg два пъти дневно. След 2–4 седмици дозата трябва да се увеличи до 500 mg два пъти дневно, като според повлияването на пациента може допълнително да се увеличи до препоръчвана максимална доза от 750 mg два пъти дневно

(вж. точка 5.1).

Ако пациентът преживее свързани с лечението нежелани събития (напр. световъртеж, гадене или повръщане), може да е необходимо намаляване на дозата на Ranexa до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако след намаляване на дозата симптомите не отзвучат, лечението трябва да се прекъсне.

Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp): При пациенти, лекувани с умерени CYP3A4 инхибитори (напр. дилтиазем, флуконазол, еритромицин) или P-gp инхибитори (напр. верапамил, циклоспорин), се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. точки 4.4 и 4.5).

Едновременното приложение с мощни CYP3A4 инхибитори е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.5).

Увредена бъбречна функция: При пациенти с леко до умерено увредена бъбречна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (креатининов клирънс 30–80 ml/min) ( вж. точки

4.4, 4.8 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.3 и 5.2).

Увредена чернодробна функция: При пациенти с леко увредена чернодробна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция (вж. точки

4.3 и 5.2).

Пациенти в старческа възраст: Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4). При пациентите в старческа възраст може да се наблюдава експозиция към повишени нива на ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция (вж. точка 5.2). Честотата на нежеланите събития е по-висока при пациентите в старческа възраст (вж. точка 4.8).

Ниско тегло: Честотата на нежеланите събития е по-висока при пациенти с ниско тегло

(≤ 60 kg). Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти с ниско тегло (вж.

точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): Титрирането на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас III–IV на NYHA) (вж. точки

4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ranexa при деца под 18-годишна възраст не е установена. Няма налични данни.

Начин на приложение

Таблетките Ranexa трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, чупят или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в . точка 6.1.

Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2). Умерено или тежко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).

Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, HIV-протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (вж. точки 4.2 и 4.5).

Едновременно приложение с антиаритмични средства от клас Ia (напр. хинидин) или клас III (напр. дофетилид, соталол), различни от амиодарон.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Ранолазин трябва да се предписва или неговата доза да се увеличава с повишено внимание при пациенти, при които се очаква да настъпи експозиция към повишени нива при:

∙Едновременното приложение с умерени CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.2 и 4.5).

∙Едновременното приложение с P-gp инхибитори (вж. точки 4.2 и 4.5).

∙Леко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).

∙Леко до умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 30–80 ml/min) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти в напреднала възраст (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти с ниско тегло (≤ 60 kg) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас III–IV на NYHA) (вж. точки 4.2 и 5.2).

При пациенти с комбинация от тези фактори се очаква допълнително увеличаване на експозицията към препарата. Възможно е да се появят зависими от дозата нежелани реакции. Когато Ranexa се използва при пациенти с комбинация от няколко от тези фактори, проследяването за нежелани събития трябва да бъде често, дозата трябва да се намали и лечението да се прекъсне, ако е необходимо.

Рискът от повишена експозиция към препарата в тези различни подгрупи, водеща до появяване на нежелани събития, е по-висок при пациенти с липсваща активност на CYP2D6 (бавни метаболизатори), отколкото при лица с метаболизиращ капацитет на CYP2D6 (бързи метаболизатори) (вж. точка 5.2). Горепосочените предпазни мерки се базират на риска при един пациент-бавен метаболизатор по отношение на CYP2D6 и са необходими, когато статусът във връзка с CYP2D6 е неуточнен. При пациенти със статус на бързи метаболизатори по отношение на CYP2D6 има по-малка нужда от предпазни мерки. Ако статусът на пациента по отношение на CYP2D6 е бил определен (напр. чрез генотипизация) или е известно от по-рано, че е бърз метаболизатор, Ranexa може да се използва с повишено внимание при такива пациенти, когато при тях се наблюдава комбинация от няколко от горепосочените фактори на риска.

Удължаване на QT-интервала: Анализ на популационна основа на комбинирани данни от пациенти и здрави доброволци демонстрира, че наклонът на кривата на зависимостта плазмена концентрация-QTc се изчислява на 2,4 msec на 1 000 ng/ml, което е приблизително равно на увеличение от 2- до 7-msec в рамките на диапазона на плазмената концентрация на ранолазин за дози от 500 до 1 000 mg два пъти дневно. По тази причина с повишено внимание трябва да се лекуват пациенти с анамнеза за вроден синдром на удължен QT-интервал или фамилна анамнеза за наличие на синдром на удължен QT-интервал, както и пациенти с установено придобито удължение на QT-интервала и пациенти, лекувани с лекарства, влияещи върху QTc интервала (вж. също точка 4.5).

Взаимодействия лекарство-лекарство: Очаква се едновременното приложение с индуктори на CYP3A4 да доведе до липса на ефикасност. Ranexa не трябва да се използва при пациенти на лечение с индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) (вж. точка 4.5).

Увредена бъбречна функция: С възрастта бъбречната функция намалява и затова по време на лечение с ранолазин е важно тя да се проследява през определени периоди (вж. точка 4.2, 4.3,

4.8 и 5.2).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху ранолазин

CYP3A4 или P-gp инхибитори: Ранолазин е субстрат на цитохром CYP3A4. Инхибиторите на CYP3A4 повишават плазмените концентрации на ранолазин. С повишените плазмени концентрации може също да се увеличи вероятността за появяване на зависими от дозата нежелани събития (напр. гадене, световъртеж). Едновременното лечение с кетоконазол 200 mg два пъти дневно увеличава AUC на ранолазин 3,0 до 3,9 пъти по време на терапия с ранолазин. Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, HIV-протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) е противопоказано (вж. точка 4.3). Сокът от грейпфрут също е мощен CYP3A4 инхибитор.

Дилтиазем (180 до 360 mg веднъж дневно) – умерено мощен CYP3A4 инхибитор – води до зависимо от дозата увеличение от 1,5 до 2,4 пъти на средните концентрации на ранолазин в равновесно състояние (steady-state). При пациенти на лечение с дилтиазем и други умерено мощни CYP3A4 инхибитори (напр. еритромицин, флуконазол) се препоръчва внимателно

титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Ranolazine е субстрат на P-gp. Инхибиторите на P-gp (напр. циклоспорин, верапамил) повишават плазмените нива на ранолазин. Верапамил (120 mg три пъти дневно) увеличава 2,2 пъти концентрациите в равновесно състояние (steady-state) на ранолазин. При пациенти на лечение с P-gp инхибитори се препоръчва внимателно титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж. точки 4.2 и 4.4).

Индуктори на CYP3A4: Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява концентрациите на ранолазин в равновесно състояние (steady-state) с приблизително 95%. Започване на лечение с Ranexa трябва да се избягва по време на приложение на индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) (вж. точка 4.4).

CYP2D6 инхибитори: Ранолазин се метаболизира частично от CYP2D6; затова инхибиторите на този ензим могат да увеличат плазмените концентрации на ранолазин. В доза от 20 mg веднъж дневно мощният CYP2D6 инхибитор пароксетин увеличава плазмените концентрации в равновесно състояние (steady-state) на ранолазин по 1 000 mg два пъти дневно средно 1,2 пъти. Не е необходима корекция на дозата. На ниво на дозата 500 mg два пъти дневно едновременното приложение с мощен инхибитор на CYP2D6 би могло да доведе до увеличение на AUC на ранолазин с около 62%.

Ефекти на ранолазин върху други лекарствени продукти

Ранолазин е умерен до мощен инхибитор на P-gp и слаб инхибитор на CYP3A4, като може да увеличи плазмените концентрации на субстратите на P-gp или CYP3A4. Може да се увеличи тъканното разпределение на лекарства, които се транспортират от P-gp.

Може да се наложи коригиране на дозата на CYP3A4 чувствителни субстрати (напр. симвастатин, ловастатин) и CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), тъй като Ranexa може да повиши плазмените концентрации на тези лекарства.

Наличните данни внушават, че ранолазин е слаб инхибитор на CYP2D6. При приложение на Ранекса 750 mg два пъти дневно плазмената концентрация на метопролол се увеличава 1,8 пъти. По тази причина експозицията към метопролол или субстрати на CYP2D6 (напр. пропафенон или флекаинид, или в по-малка степен трициклични антидепресанти и антипсихотични средства) може да се увеличи по време на едновременно приложение с Ranexa, като може да са необходими по-ниски дози на тези лекарствени продукти.

Потенциалът за инхибиция на CYP2B6 не е оценен. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц, циклофосфамид).

Дигоксин: При едновременно приложение на Ranexa и дигоксин се съобщава за увеличаване на плазмените концентрации на дигоксин със средно 1,5 пъти. По тази причина нивата на дигоксина трябва да се изследват след започване и спиране на лечение с Ranexa.

Симвастатин: Метаболизмът и клирънсът на симвастатин са силно зависими от CYP3A4. Ranexa 1 000 mg два пъти дневно увеличава плазмените концентрации на симвастатинов лактон

исимвастатинова киселина около 2 пъти. Рабдомиолиза е свързана с високи дози симвастатин

ипри постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи Ranexa и симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да се ограничи до 20 mg веднъж дневно, при пациенти приемащи Ranexa в каквато и да е дозировка.

Аторвастатин: Ranexa 1 000 mg два пъти дневно повишава Cmax и AUC на аторвастатин 80 mg веднъж дневно съответно с 1,4 и 1,3 пъти и променя Cmax и AUC на метаболитите на аторвастатин по-малко от 35%. При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на аторвастатин и подходящо клинично проследяване.

При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на други статини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус: Увеличените плазмени концентрации на такролимус, CYP3A4 субстрат, са наблюдавани при пациенти след приложение на ранолазин. Препоръчително е проследяване на кръвните нива на такролимус, при едновремено приложение с Ranexa, както и съответно коригиране на дозата на такролимус. Това съще се препоръчва за други CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, сиролимус, еверолимус).

Лекарства, транспортирани чрез транспортер-2 на органични катиони (ОКТ2): Плазмената експозиция на метформин (1 000 mg два пъти дневно) се увеличава с 1,4 и 1,8 пъти при лица със захарен диабет тип 2, когато се прилага едновременно съответно с Ranexa 500 mg и

1 000 mg два пъти дневно. Експозицията на други ОКТ2 субстрати, включително, но не ограничени до пиндолол и вереницлин, може да се повлияе до подобна степен.

Съществува теоретичен риск едновременното лечение с ранолазин и други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, да поражда фармакодинамично взаимодействие и да увеличава възможния риск от камерни аритмии. Примерите за такива лекарства включват определени антихистаминови средства (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), определени антиаритмични средства (напр. хинидин, дизопирамид, прокаинамид), еритромицин и трициклични антидепресанти (напр. имипрамин, доксепин, амитриптилин).

4.6 Фертилитет

, бременност и кърмене

Бременност: Няма достатъчно данни за употребата на ранолазин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността и ембрионалното/феталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ranexa не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене: Не е известно дали ранолазин се екскретира в кърмата. Екскрецията на ранолазин в кърмата не е проучвана при животни. Ranexa не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет: Проучвания за репродуктивност при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора не е известен.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите на Ranexa върху способността за шофиране и работа с машини. Ranexa може да причини замаяност, замъглено виждане, диплопия, обърканост, нарушена координация, халюцинации (вж. точка 4.8), което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции при пациенти, получаващи Ranexa, по принцип са леки до умерени по тежест и често се развиват в рамките на първите 2 седмици от лечението. Съобщавани са по време на фаза 3 на програмата за клинично развитие, включваща общо 1 030 пациенти с хронична стенокардия, лекувани с Ranexa.

Нежеланите събития, за които се смята, че поне отчасти е възможно да са свързани с лечението, са изброени по-долу по телесни системи, органен клас и абсолютна честота. По честота се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100),

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).

Нарушения на метаболизма и храненето Нечести: анорексия, намален апетит, дехидратация. Редки: хипонатриемия.

Психични нарушения Нечести: тревожност, безсъние, състояние на обърканост, халюцинация. Редки: дезориентация.

Нарушения на нервната система Чести: световъртеж, главоболие.

Нечести: летаргия, синкоп, хипоестезия, сомнолентност, тремор, постурална замаяност, парестезия.

Редки: амнезия, подтиснато съзнание, загуба на съзнание, нарушена координация, нарушение в походката, паросмия.

Нарушения на очите Нечести: замъглено виждане, нарушено зрение, диплопия.

Нарушения на ухото и лабиринта Нечести: вертиго, тинитус. Редки: нарушен слух.

Съдови нарушения Нечести: горещи вълни, хипотония.

Редки: студенина в периферията, ортостатична хипотония.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: диспнея, кашлица, епистаксис.

Редки: чувство за стягане в гърлото.

Стомашно-чревни нарушения Чести: запек, повръщане, гадене.

Нечести: коремни болки, сухост в устата, диспепсия, газове, стомашен дискомфорт. Редки: панкреатит, ерозивен дуоденит, орална хипоестезия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: пруритус, хиперхидроза.

Редки: ангиоедем, алергичен дерматит, уртикария, студена пот, обрив.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Нечести: болки в крайниците, мускулни крампи, ставни отоци, мускулна слабост.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: дизурия, хематурия, хроматурия.

Редки: остра бъбречна недостатъчност, задръжка на урина.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Редки: еректилна дисфункция.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: астения.

Нечести: умора, периферен едем.

Изследвания

Нечести: увеличен кръвен креатинин, увеличена кръвна урея, удължаване на коригирания QT интервал, увеличен брой на тромбоцитите или левкоцитите, намалено тегло.

Редки: повишени стойности на чернодробните ензими.

Профилът на нежеланите събития по принцип е сходен в проучването MERLIN-TIMI 36. В това дългосрочно проучване е докладвана и остра бъбречна недостатъчност с честота, по-ниска от 1%, при пациенти на плацебо и при лекувани с ранолазин. Оценките при пациенти, които могат да се разглеждат като изложени на по-висок риск от нежелани събития, когато са на лечение с други антистенокардни лекарствени продукти, напр. пациенти с диабет, сърдечна недостатъчност от клас I и II или обструктивна болест на въздушните пътища, потвърждават, че тези състояния не са свързани с увеличаване на честотата на нежеланите събития от клинично значение.

Наблюдава се повишена честота на нежелани събития сред пациентите, лекувани с ранолазин в изпитването RIVER-PCI (вж. точка 5.1), при което на пациентите с непълна реваскуларизация след перкутанна коронарна интервенция (percutaneous coronary intervention, PCI) се прилага ранолазин до 1 000 mg два пъти дневно или плацебо за приблизително 70 седмици. В това проучване е налице по-висока честота на съобщаване на застойна сърдечна недостатъчност в групата на ранолазин (2,2% спрямо 1,0% при плацебо). Също така, преходни исхемични атаки се изявяват по-често при пациенти, лекувани с ранолазин 1 000 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо (съответно 1,0% спрямо 0,2%); честотата на инсулт между двете групи на лечение обаче е сходна (ранолазин 1,7% спрямо плацебо 1,5%).

Пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция и ниско тегло: По принцип нежелани събития се появяват по-често при пациенти в напреднала възраст и пациенти с бъбречно увреждане; видът на нежеланите събития при тези подгрупи обаче е сходен с наблюдаваните в общото население. От най-често съобщаваните, следните събития се появяват по-често при лечение с Ranexa (честоти с корекция за плацебо) при пациенти в старческа възраст (≥ 75 години), отколкото при по-млади пациенти (< 75 години): запек (8% с/у 5%), гадене (6% с/у 3%), хипотония (5% с/у 1%) и повръщане (4% с/у 1%).

Най-често съобщаваните нежелани събития с плацебо-коригирани честоти при пациенти с леко или умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 30-80 ml/min) в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс > 80 ml/min) включват: запек (8% с/у 4%), световъртеж (7% с/у 5%) и гадене (4% с/у 2%).

По принцип видът и честотата на нежеланите събития, съобщени при пациенти с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), са сходни на тези при пациенти с по-високо тегло (> 60 kg); честотите на следните чести нежелани събития с корекция за плацебо обаче са по-високи при пациенти с ниско телесно тегло, отколкото при по-тежки пациенти: гадене (14% с/у 2%), повръщане (6% с/у 1%) и хипотония (4% с/у 2%).

Лабораторни резултати: При здрави лица и при пациенти на лечение с Ranexa е наблюдавано леко и без клинично значение обратимо повишение на стойностите на серумния креатинин. Не се наблюдава свързана с тази находка бъбречна токсичност. В едно проучване на бъбречната функция при здрави доброволци се установява намаляване на креатининовия клирънс без промяна на скоростта на гломеруларната филтрация, което съответства на инхибиция на реналната тубулна секреция на креатинина.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

В едно проучване за поносимост към високи перорални дози при пациенти със стенокардия честотата на световъртежа, гаденето и повръщането се увеличава по зависим от дозата начин. В допълнение към тези нежелани събития, в едно проучване на предозирането по интравенозен път при здрави доброволци са наблюдавани диплопия, летаргия и синкоп. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследяван отблизо и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.

Приблизително 62% от циркулиращия ранолазин е свързан с плазмени протеини и по тази причина е малко вероятно постигането на пълен клирънс чрез хемодиализа.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други сърдечни препарати, ATC код: C01EB18

Механизъм на действие: До голяма степен механизмът на действие на ранолазин е неизвестен. Ранолазин може да има известни антистенокардни ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки. Това намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Счита се, че чрез своето действие за намаляване на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни дисбаланси по време на исхемия. Очаква се тази редукция на клетъчното свръхнатоварване с калций да подобри миокардната релаксация и по този начин да намали левокамерната диастолна ригидност. Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се установяват в лицето на значително скъсяване на QTc интервала и подобряване на диастолната релаксация в едно проучване без заслепяване при 5 пациенти със синдрома на удължения QT-интервал (LQT3 с генната мутация SCN5A ∆KPQ).

Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната честота, кръвното налягане или вазодилатацията.

Фармакодинамични ефекти

Хемодинамични ефекти: При пациенти, лекувани в контролирани проучвания или само с ранолазин, или с последния в комбинация с други антистенокардни лекарствени продукти, е наблюдавано минимално намаляване на средната стойност на сърдечната честота (< 2 удара в минута) и на средната стойност на систолното кръвно налягане (< 3 mm Hg).

Електрокардиографски ефекти: Свързано с дозата и плазмената концентрация увеличаване на QTc интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти дневно), редукции на амплитудата на

T вълната и в някои случаи назъбени T вълни са наблюдавани при пациенти, лекувани с Ranexa. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху повърхностната електрокардиограма се получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което удължава камерния акционен потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия, което скъсява камерния акционен потенциал. Един популационен анализ на комбинирани данни от 1 308 пациенти и здрави доброволци демонстрира средно увеличение на QTc от базисната стойност с 2,4 msec на

1 000 ng/ml плазмена концентрация на ранолазин. Тази стойност съответства на данни от клинични проучвания за целите на регистрацията, в които след дози от 500 и 750 mg два пъти дневно QTcF (корекция на Fridericia) се променя от базисната стойност със средно съответно 1,9 и 4,9 msec. Наклонът е по-голям при пациенти с клинично значимо чернодробно увреждане.

В едно голямо проучване на крайните резултати (MERLIN-TIMI 36) при 6 560 пациенти с остър коронарен синдром вследствие на нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без ST елевация (UA/NSTEMI ACS) няма разлика между Ranexa и плацебо по отношение на риска от обща смъртност (относителен риск ранолазин:плацебо 0,99), внезапна сърдечна смърт (относителен риск ранолазин:плацебо 0,87) или честотата на симптоматични документирани аритмии (3,0%

срещу 3,1%).

Не са наблюдавани проаритмични ефекти при 3 162 пациенти, лекувани с Ranexa на базата на 7-дневен Holter мониторинг в проучването MERLIN-TIMI 36. Установява се значително по-ниска заболяемост от аритмии при пациенти, лекувани с Ranexa (80%), в сравнение с плацебо (87%), включително камерна тахикардия ≥ 8 удара (5% в сравнение с 8%).

Клинична ефикасност и безопасност: Клинични проучвания са демонстрирали ефикасността и безопасността на Ranexa за лечение на пациенти с хронична стенокардия, когато е прилаган самостоятелно или когато ползата от други антистенокардни лекарствени продукти е субоптимална.

В основното проучване за целите на регистрацията CARISA препаратът Ranexa е добавен към лечение с атенолол 50 mg веднъж дневно, амлодипин 5 mg веднъж дневно или дилтиазем 180 mg веднъж дневно. Осемстотин двадесет и трима пациенти (23% жени) са рандомизирани за подлагане на 12-седмично лечение с Ranexa 750 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно или плацебо. И при двете дози, Ranexa показва по-голяма ефикасност от плацебо за удължаване на времето за физическо натоварване при най-ниска концентрация на 12-тата

седмица и за двете проучвани дози, когато се използва като добавъчна терапия. Не съществува обаче разлика по отношение на продължителността на физическото натоварване между двете дози (24 секунди в сравнение с плацебо; p ≤ 0.03)

Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи за седмица и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин в сравнение с плацебо. По време на лечението не се развива привикване към ранолазин, а след рязко спиране на приема не се наблюдава ребаунд ефект на увеличаване на стенокардните пристъпи. При жените подобряването на продължителността на физическото натоварване е около 33% от това при мъжете при ниво на дозата от 1 000 mg два пъти дневно. Мъжете и жените обаче имат сходно намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и на консумацията на нитроглицерин. Като се имат предвид зависимите от дозата нежелани реакции и сходната ефикасност при 750 и 1 000 mg два пъти дневно, се препоръчва максимална доза от 750 mg два пъти дневно.

Във второ проучване – ERICA – Ranexa е добавен към лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно (максималната разрешена доза). Петстотин шестдесет и пет пациенти са рандомизирани да получават начална доза Ranexa 500 mg два пъти дневно или плацебо за 1 седмица, последвано от 6-седмично лечение с Ranexa 1 000 mg два пъти дневно или плацебо, в допълнение към едновременно лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно. В допълнение 45% от популацията на проучването също получава дългодействащи нитрати. Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи на седмица (p = 0,028) и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин (p = 0,014) в сравнение с плацебо. Както средният брой на стенокардните пристъпи, така и броят на консумираните таблетки нитроглицерин намалява с приблизително един/а на седмица.

В основното проучване за установяване на дозата – MARISA – ранолазин е използван като монотерапия. Сто деветдесет и един пациенти са рандомизирани за лечение с Ranexa 500 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно и съответно плацебо, всяко лечение по 1 седмица с кръстосан дизайн. Ranexa значително превъзхожда плацебо по отношение на удължаването на времето за физическо натоварване, времето до стенокарден пристъп и времето до депресия на ST сегмента с 1 mm, при всички проучени дози, с наблюдавана зависимост доза-отговор. Подобряването на продължителността на физическото натоварване е статистически значимо в

сравнение с плацебо при всичките три дози на ранолазин, от 24 секунди при 500 mg два пъти дневно до 46 секунди при 1500 mg два пъти дневно, като показва свързано с дозата повлияване. В това проучване физическото натоварване е с най-голяма продължителност в групата с

1 500 mg; появява се обаче диспропорционално увеличение на нежеланите реакции и дозата от 1 500 mg не е проучвана по-нататък.

Ведно голямо проучване на крайните резултати (MERLIN-TIMI 36) при 6 560 пациенти с ОКС с нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без ST елевация не се наблюдава разлика в риска от обща смъртност (относителен риск ранолазин:плацебо 0,99), внезапна сърдечна смърт (относителен риск ранолазин:плацебо 0,87) или в честотата на симптоматичните документирани аритмии (3,0% с/у 3,1%) между Ranexa и плацебо след добавяне към стандартното медикаментозно лечение (включващо бета-блокери, блокери на калциевите канали, нитрати, антитромбоцитни средства, липидопонижаващи лекарствени продукти и ACE-инхибитори).Приблизително половината от пациентите в MERLIN-TIMI 36 имат анамнеза за стенокардия. Резултатите показват, че продължителността на физическото натоварване е с 31 секунди по-голяма при пациентите на ранолазин в сравнение с тези на плацебо (p = 0,002). Сиатълският въпросник за стенокардията показва значими ефекти в няколко измерения, включително при честотата на стенокардните пристъпи (p < 0,001), в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо.

Вконтролираните клинични проучвания е включен малък брой участници, непринадлежащи към бялата раса; затова не може да бъде направено заключение относно ефекта и безопасността при другите раси.

Визпитване (RIVER-PCI) фаза 3, двойносляпо, плацебо-контролирано, зависещо от определени събития при 2 604 пациенти на възраст ≥ 18 години с анамнеза за хронична стенокардия и непълна реваскуларизация след перкутанна коронарна интервенция (PCI), дозата се увеличава до 1 000 mg два пъти дневно (дозировка, която не е одобрена в настоящата КХП). Не се наблюдават значими разлики в съставната първична крайна точка (време до изява на реваскуларизация поради исхемия или на хоспитализация поради исхемия без реваскуларизация) в групата на ранолазин (26,2%) спрямо групата на плацебо (28,3%), съотношение на риска 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0,48. Рискът от обща смъртност, сърдечносъдова смъртност или голямо нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular event, MACE) и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност е сходен между групите на лечение в общата популация. MACE обаче се съобщават по-често при пациенти ≥ 75 години, лекувани с ранолазин в сравнение с плацебо (съответно 17,0% спрямо 11,3%). Освен това е налице числено увеличение в общата смъртност при пациенти ≥ 75 години (9,2% спрямо

5,1%, р=0,074).

5.2 Фармакокинетични свойства

Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се наблюдават 2 до 6 часа след перорално приложение на Ranexa. Равновесно състояние (steady state) обикновено се постига в рамките на 3 дни при дозиране два пъти дневно.

Резорбция: Средната абсолютна бионаличност на ранолазин след перорално приложение на ранолазин таблетки с незабавно освобождаване е в границите 35−50% с голяма интериндивидуална вариабилност. Експозицията към Ranexa се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата. С увеличаване на дозата от 500 mg на 1 000 mg два пъти дневно се наблюдава 2,5 до 3-кратно увеличаване на AUC в равновесно състояние (steady-state). В едно фармакокинетично проучване върху здрави доброволци Cmax в равновесно състояние (steady-state) е средно приблизително 1 770 (SD 1040) ng/ml, а AUC0-12 в равновесно състояние

(steady-state) е средно 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, след доза от 500 mg два пъти дневно. Храната не влияе върху скоростта и степента на резорбция на ранолазин.

Разпределение: Приблизително 62% от количеството ранолазин се свързва с плазмените протеини, главно с алфа-1 кисел гликопротеин и слабо с албумин. Средният обем на разпределение (Vss) в равновесно състояние (steady-state) е около 180 l.

Елиминиране: Ранолазин се елиминира главно по метаболитен път. По-малко от 5% от дозата се екскретира непроменена в урината и изпражненията. След перорално приложение на еднократна доза от 500 mg [14C]-ранолазин на здрави лица, 73% от радиоактивността показва аналитичен добив в урината, а 25% в изпражненията.

Клирънсът на ранолазин е зависим от дозата, намалява с увеличаване на дозата. Полуживотът на елиминиране е около 2-3 часа след интравенозно приложение. Терминалният полуживот в равновесно състояние (steady state) след перорално приложение на ранолазин е около 7 часа поради ограниченото от скоростта на абсорбция елиминиране.

Биотрансформация: Ранолазин бива подложен на бърз и пълен метаболизъм. При здрави млади пълнолетни лица ранолазин отговаря за приблизително 13% от радиоактивността в плазмата след еднократна перорална доза от 500 mg [14C]-ранолазин. Голям брой метаболити са идентифицирани в човешка плазма (47 метаболита), урина (> 100 метаболита) и изпражнения (25 метаболита). Идентифицирани са 14 първостепенни пътя, от които най-важни са O-деметилирането и N-деалкилирането. In vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че ранолазин се метаболизира главно от CYP3A4, но също и от CYP2D6. При 500 mg два пъти дневно лицата с липсваща CYP2D6 активност (бавни метаболизатори) имат 62% по-висока AUC, отколкото лицата с наличие на метаболизиращ капацитет на CYP2D6 (бързи метаболизатори). Кореспондиращата разлика при 1 000 mg два пъти дневно е 25%.

Специални популации

Влиянието на различни фактори върху фармакокинетиката на ранолазин е анализирано в една фармакокинетична оценка на популационно ниво при 928 пациенти със стенокардия и при здрави лица.

Ефекти на пола: Полът няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри.

Пациенти в напреднала възраст: Сама по себе си възрастта няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри. При пациентите в напреднала възраст обаче може да се наблюдава увеличена експозиция към ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.

Телесно тегло: Изчислено е, че експозицията при пациенти с тегло 40 kg е 1,4 пъти по-висока в сравнение с пациенти с тегло 70 kg.

ХСН: Изчислява се, че при ХСН от клас III и IV по NYHA има около 1,3 пъти по-високи плазмени концентрации.

Увредена бъбречна функция: В едно проучване за оценка на влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на ранолазин, AUC на последния е средно от 1,7 до 2 пъти по-висока при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Съществува голяма интериндивидуална вариабилност по отношение на AUC при пациенти с увредена бъбречна функция. AUC на метаболитите се увеличава с намаляването на бъбречната функция. AUC на един фармакологично активен метаболит на ранолазин е увеличена 5 пъти при пациенти с тежко увредена бъбречна функция.

Във фармакокинетичния анализ на популационна основа се изчислява наличие на увеличение от 1,2 пъти на експозицията към ранолазин при пациенти с умерено увреждане (креатининов

клирънс 40 ml/min). При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 10–30 ml/min) се изчислява увеличение от 1,3 до 1,8 пъти на експозицията към ранолазин.

Не е оценено влиянието на диализата върху фармакокинетиката на ранолазин.

Увредена чернодробна функция: Фармакокинетиката на ранолазин е оценена при пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция. Няма данни за пациенти с тежко увредена чернодробна функция. AUC на ранолазин остава непроменена при пациенти с леко увредена чернодробна функция, но се увеличава 1,8 пъти при пациенти с умерено увреждане.

Удължаването на QT е по-изразено при тези пациенти.

Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри на ранолазин не са проучвани в педиатрични популации (< 18 години).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ненаблюдавани в клинични проучвания, но установени при животни нежелани реакции при нива, близки до клиничната експозиция, са, както следва: Ранолазин се свързва с конвулсии и увеличена смъртност при плъхове и кучета при плазмени концентрации, приблизително 3 пъти по-високи, отколкото предложената максимална клинична доза.

Проучвания за хронична токсичност при плъхове показват, че лечението е свързано с промени в надбъбреците при експозиции, малко по-високи от наблюдаваните при клинични пациенти. Този ефект е свързан с повишени плазмени концентрации на холестерола. При хора не се установяват подобни промени. При хора не се установява ефект върху адренокортикалната ос.

Не се наблюдава значимо увеличение на заболямостта от какъвто и да е вид тумори в дългосрочни проучвания за канцерогенност при дози ранолазин до 50 mg/kg/ден

(150 mg/m2/ден) при мишки и 150 mg/kg/ден (900 mg/m2/ден) при плъхове. Тези дози са еквивалентни съответно на дози 0,1 и 0,8 пъти по-високи от максималната препоръчвана доза от 2 грама при човека на база mg/m2 и представляват максимално поносимите дози при тези видове.

Признаци на ембрионална и майчина токсичност, но не и на тератогенност, са наблюдавани при дози на ранолазин до 400 mg/kg/ден (2 400 mg/m2/ден) при плъхове и 150 mg/kg/ден

(1 800 mg/m2/ден) при зайци. Тези дози представляват съответно 2,7 и 2 пъти максималната препоръчвана доза при човека.

Проучвания при животни, не показват директни или индиректни вредни ефекти на ранолазин върху фертилитета на мъжките и женските.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Помощни вещества за всички таблетки ранолазин с удължено освобождаване: Карнаубски восък Хипромелоза Магнезиев стеарат

Кополимер метакрилова киселина-етил акрилат (1:1) Микрокристална целулоза Натриев хидроксид Титаниев диоксид

Допълнителни помощни вещества за таблетката от 375 mg: МакроголПолисорбат 80

Синьо № 2/индигокармин алуминиев лак (E132)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

Опаковка блистер: 5 години Опаковка бутилка: 4 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

PVC/PVDC/алуминиеви блистери по 15 или 20 таблетки на блистерна карта. Всяка опаковка съдържа 2, 3 или 5 блистерни карти (30, 60 или 100 таблетки) или една HDPE бутилка съдържа 60 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Люксембург

8. НОМЕР

(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/462/001 60 таблетки в блистерна опаковка

EU/1/08/462/002 60 таблетки в бутилка

EU/1/08/462/007 30 таблетки в блистерна опаковка

EU/1/08/462/008 100 таблетки в блистерна опаковка

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ

/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 09 юли 2008 г. Дата на последно подновяване: 06 март 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ranexa 500 mg таблетки с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 500 mg ранолазин (ranolazine).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване Светлооранжева таблетка с овална форма и надпис 500 от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Препаратът Ranexa е показан при възрастни като допълнителна терапия за симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към антистенокардните средства от първа линия (като бета-блокерите и/или калциевите антагонисти).

4.2 Дозировка и начин на приложение

На пациентите трябва да бъдат предоставени листовката на Ranexa и предупредителната карта за пациента; те трябва да бъдат инструктирани да представят тази карта и лекарствения списък на своя медицинския специалист при всяко посещение.

Дозировка

Ranexa се предлага като таблетки с удължено освобождаване от 375 mg, 500 mg и 750 mg.

Възрастни: Препоръчваната начална доза Ranexa е 375 mg два пъти дневно. След 2–4 седмици дозата трябва да се увеличи до 500 mg два пъти дневно, като според повлияването на пациента може допълнително да се увеличи до препоръчвана максимална доза от 750 mg два пъти дневно

(вж. Точка 5.1).

Ако пациентът преживее свързани с лечението нежелани събития (напр. Световъртеж, гадене или повръщане), може да е необходимо намаляване на дозата на Ranexa до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако след намаляване на дозата симптомите не отзвучат, лечението трябва да се прекъсне.

Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp): При пациенти, лекувани с умерени CYP3A4 инхибитори (напр. Дилтиазем, флуконазол, еритромицин) или P-gp инхибитори (напр. Верапамил, циклоспорин), се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. Точки 4.4 и 4.5).

Едновременното приложение с мощни CYP3A4 инхибитори е противопоказано (вж. Точки 4.3

и 4.5).

Увредена бъбречна функция: При пациенти с леко до умерено увредена бъбречна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (креатининов клирънс 30–80 ml/min) ( вж. Точки

4.4, 4.8 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. Точки 4.3 и 5.2).

Увредена чернодробна функция: При пациенти с леко увредена чернодробна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. Точки 4.4 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция (вж. Точки

4.3 и 5.2).

Пациенти в старческа възраст: Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. Точка 4.4). При пациентите в старческа възраст може да се наблюдава експозиция към повишени нива на ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция (вж. Точка 5.2). Честотата на нежеланите събития е по-висока при пациентите в старческа възраст (вж. Точка 4.8).

Ниско тегло: Честотата на нежеланите събития е по-висока при пациенти с ниско тегло

(≤ 60 kg). Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти с ниско тегло (вж.

Точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): Титрирането на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас III–IV на NYHA) (вж. Точки

4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ranexa при деца под 18-годишна възраст не е установена. Няма налични данни.

Начин на приложение

Таблетките Ranexa трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, чупят или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. Точки 4.2 и 5.2). Умерено или тежко увредена чернодробна функция (вж. Точки 4.2 и 5.2).

Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. Итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, HIV-протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (вж. Точки 4.2 и 4.5).

Едновременно приложение с антиаритмични средства от клас Ia (напр. Хинидин) или клас III (напр. Дофетилид, соталол), различни от амиодарон.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Ранолазин трябва да се предписва или неговата доза да се увеличава с повишено внимание при пациенти, при които се очаква да настъпи експозиция към повишени нива при:

∙Едновременното приложение с умерени CYP3A4 инхибитори (вж. Точки 4.2 и 4.5).

∙Едновременното приложение с P-gp инхибитори (вж. Точки 4.2 и 4.5).

∙Леко увредена чернодробна функция (вж. Точки 4.2 и 5.2).

∙Леко до умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 30–80 ml/min) (вж. Точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти в напреднала възраст (вж. Точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти с ниско тегло (≤ 60 kg) (вж. Точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас III–IV на NYHA) (вж. Точки 4.2 и 5.2).

При пациенти с комбинация от тези фактори се очаква допълнително увеличаване на експозицията към препарата. Възможно е да се появят зависими от дозата нежелани реакции. Когато Ranexa се използва при пациенти с комбинация от няколко от тези фактори, проследяването за нежелани събития трябва да бъде често, дозата трябва да се намали и лечението да се прекъсне, ако е необходимо.

Рискът от повишена експозиция към препарата в тези различни подгрупи, водеща до появяване на нежелани събития, е по-висок при пациенти с липсваща активност на CYP2D6 (бавни метаболизатори), отколкото при лица с метаболизиращ капацитет на CYP2D6 (бързи метаболизатори) (вж. Точка 5.2). Горепосочените предпазни мерки се базират на риска при един пациент-бавен метаболизатор по отношение на CYP2D6 и са необходими, когато статусът във връзка с CYP2D6 е неуточнен. При пациенти със статус на бързи метаболизатори по отношение на CYP2D6 има по-малка нужда от предпазни мерки. Ако статусът на пациента по отношение на CYP2D6 е бил определен (напр. Чрез генотипизация) или е известно от по-рано, че е бърз метаболизатор, Ranexa може да се използва с повишено внимание при такива пациенти, когато при тях се наблюдава комбинация от няколко от горепосочените фактори на риска.

Удължаване на QT-интервала: Анализ на популационна основа на комбинирани данни от пациенти и здрави доброволци демонстрира, че наклонът на кривата на зависимостта плазмена концентрация-QTc се изчислява на 2,4 msec на 1 000 ng/ml, което е приблизително равно на увеличение от 2- до 7-msec в рамките на диапазона на плазмената концентрация на ранолазин за дози от 500 до 1 000 mg два пъти дневно. По тази причина с повишено внимание трябва да се лекуват пациенти с анамнеза за вроден синдром на удължен QT-интервал или фамилна анамнеза за наличие на синдром на удължен QT-интервал, както и пациенти с установено придобито удължение на QT-интервала и пациенти, лекувани с лекарства, влияещи върху QTc интервала (вж. Също точка 4.5).

Взаимодействия лекарство-лекарство: Очаква се едновременното приложение с индуктори на CYP3A4 да доведе до липса на ефикасност. Ranexa не трябва да се използва при пациенти на лечение с индуктори на CYP3A4 (напр. Рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) (вж. Точка 4.5).

Увредена бъбречна функция: С възрастта бъбречната функция намалява и затова по време на лечение с ранолазин е важно тя да се проследява през определени периоди (вж. Точка 4.2, 4.3,

4.8 и 5.2).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху ранолазин

CYP3A4 или P-gp инхибитори: Ранолазин е субстрат на цитохром CYP3A4. Инхибиторите на CYP3A4 повишават плазмените концентрации на ранолазин. С повишените плазмени концентрации може също да се увеличи вероятността за появяване на зависими от дозата нежелани събития (напр. Гадене, световъртеж). Едновременното лечение с кетоконазол 200 mg два пъти дневно увеличава AUC на ранолазин 3,0 до 3,9 пъти по време на терапия с ранолазин. Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. Итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, HIV-протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) е противопоказано (вж. Точка 4.3). Сокът от грейпфрут също е мощен CYP3A4 инхибитор.

Дилтиазем (180 до 360 mg веднъж дневно) – умерено мощен CYP3A4 инхибитор – води до зависимо от дозата увеличение от 1,5 до 2,4 пъти на средните концентрации на ранолазин в равновесно състояние (steady-state). При пациенти на лечение с дилтиазем и други умерено

мощни CYP3A4 инхибитори (напр. Еритромицин, флуконазол) се препоръчва внимателно титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж.

Точки 4.2 и 4.4).

Ranolazine е субстрат на P-gp. Инхибиторите на P-gp (напр. Циклоспорин, верапамил) повишават плазмените нива на ранолазин. Верапамил (120 mg три пъти дневно) увеличава 2,2 пъти концентрациите в равновесно състояние (steady-state) на ранолазин. При пациенти на лечение с P-gp инхибитори се препоръчва внимателно титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж. Точки 4.2 и 4.4).

Индуктори на CYP3A4: Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява концентрациите на ранолазин в равновесно състояние (steady-state) с приблизително 95%. Започване на лечение с Ranexa трябва да се избягва по време на приложение на индуктори на CYP3A4 (напр. Рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) (вж. Точка 4.4).

CYP2D6 инхибитори: Ранолазин се метаболизира частично от CYP2D6; затова инхибиторите на този ензим могат да увеличат плазмените концентрации на ранолазин. В доза от 20 mg веднъж дневно мощният CYP2D6 инхибитор пароксетин увеличава плазмените концентрации в равновесно състояние (steady-state) на ранолазин по 1 000 mg два пъти дневно средно 1,2 пъти. Не е необходима корекция на дозата. На ниво на дозата 500 mg два пъти дневно едновременното приложение с мощен инхибитор на CYP2D6 би могло да доведе до увеличение на AUC на ранолазин с около 62%.

Ефекти на ранолазин върху други лекарствени продукти

Ранолазин е умерен до мощен инхибитор на P-gp и слаб инхибитор на CYP3A4, като може да увеличи плазмените концентрации на субстратите на P-gp или CYP3A4. Може да се увеличи тъканното разпределение на лекарства, които се транспортират от P-gp.

Може да се наложи коригиране на дозата на CYP3A4 чувствителни субстрати (напр. симвастатин, ловастатин) и CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), тъй като Ranexa може да повиши плазмените концентрации на тези лекарства.

Наличните данни внушават, че ранолазин е слаб инхибитор на CYP2D6. При приложение на Ранекса 750 mg два пъти дневно плазмената концентрация на метопролол се увеличава 1,8 пъти. По тази причина експозицията към метопролол или субстрати на CYP2D6 (напр. пропафенон и флекаинид, или в по-малка степен трициклични антидепресанти и антипсихотични средства) може да се увеличи по време на едновременно приложение с Ranexa, като може да са необходими по-ниски дози на тези лекарствени продукти.

Потенциалът за инхибиция на CYP2B6 не е оценен. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2B6 (напр. Бупропион, ефавиренц, циклофосфамид).

Дигоксин: При едновременно приложение на Ranexa и дигоксин се съобщава за увеличаване на плазмените концентрации на дигоксин със средно 1,5 пъти. По тази причина нивата на дигоксина трябва да се изследват след започване и спиране на лечение с Ranexa.

Симвастатин: Метаболизмът и клирънсът на симвастатин са силно зависими от CYP3A4. Ranexa 1 000 mg два пъти дневно увеличава плазмените концентрации на симвастатинов лактон

исимвастатинова киселина около 2 пъти. Рабдомиолиза е свързана с високи дози симвастатин

ипри постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи Ranexa и симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да се ограничи до 20 mg веднъж дневно, при пациенти приемащи Ranexa в каквато и да е дозировка.

Аторвастатин: Ranexa 1 000 mg два пъти дневно повишава Cmax и AUC на аторвастатин 80 mg веднъж дневно съответно с 1,4 и 1,3 пъти и променя Cmax и AUC на метаболитите на аторвастатин по-малко от 35%. При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на аторвастатин и подходящо клинично проследяване.

При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на други статини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус: Увеличените плазмени концентрации на такролимус, CYP3A4 субстрат, са наблюдавани при пациенти след приложение на ранолазин. Препоръчително е проследяване на кръвните нива на такролимус, при едновремено приложение с Ranexa, както и съответно коригиране на дозата на такролимус. Това съще се препоръчва за други CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, сиролимус, еверолимус).

Лекарства, транспортирани чрез транспортер-2 на органични катиони (ОКТ2): Плазмената експозиция на метформин (1 000 mg два пъти дневно) се увеличава с 1,4 и 1,8 пъти при лица със захарен диабет тип 2, когато се прилага едновременно съответно с Ranexa 500 mg и 1 000 mg два пъти дневно. Експозицията на други ОКТ2 субстрати, включително, но не ограничени до пиндолол и вереницлин, може да се повлияе до подобна степен.

Съществува теоретичен риск едновременното лечение с ранолазин и други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, да поражда фармакодинамично взаимодействие и да увеличава възможния риск от камерни аритмии. Примерите за такива лекарства включват определени антихистаминови средства (напр. Терфенадин, астемизол, мизоластин), определени антиаритмични средства (напр. Хинидин, дизопирамид, прокаинамид), еритромицин и трициклични антидепресанти (напр. Имипрамин, доксепин, амитриптилин).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност: Няма достатъчно данни за употребата на ранолазин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността и ембрионалното/феталното развитие (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ranexa не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене: Не е известно дали ранолазин се екскретира в кърмата. Екскрецията на ранолазин в кърмата не е проучвана при животни. Ranexa не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет: Проучвания за репродуктивност при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора не е известен.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите на Ranexa върху способността за шофиране и работа с машини. Ranexa може да причини замаяност, замъглено виждане, диплопия, обърканост, нарушена координация и халюцинации (вж. Точка 4.8), което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции при пациенти, получаващи Ranexa, по принцип са леки до умерени по тежест и често се развиват в рамките на първите 2 седмици от лечението. Съобщавани са по време на фаза 3 на програмата за клинично развитие, включваща общо 1 030 пациенти с хронична стенокардия, лекувани с Ranexa.

Нежеланите събития, за които се смята, че поне отчасти е възможно да са свързани с лечението, са изброени по-долу по телесни системи, органен клас и абсолютна честота. По честота се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100),

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).

Нарушения на метаболизма и храненето Нечести: анорексия, намален апетит, дехидратация. Редки: хипонатриемия.

Психични нарушения Нечести: тревожност, безсъние, състояние на обърканост, халюцинация, Редки: дезориентация.

Нарушения на нервната система Чести: световъртеж, главоболие.

Нечести: летаргия, синкоп, хипоестезия, сомнолентност, тремор, постурална замаяност, парестезия.

Редки: амнезия, подтиснато съзнание, загуба на съзнание, нарушена координация, нарушение в походката, паросмия.

Нарушения на очите Нечести: замъглено виждане, нарушено зрение, диплопия.

Нарушения на ухото и лабиринта Нечести: вертиго, тинитус. Редки: нарушен слух.

Съдови нарушения Нечести: горещи вълни, хипотония.

Редки: студенина в периферията, ортостатична хипотония.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: диспнея, кашлица, епистаксис.

Редки: чувство за стягане в гърлото.

Стомашно-чревни нарушения Чести: запек, повръщане, гадене.

Нечести: коремни болки, сухост в устата, диспепсия, газове, стомашен дискомфорт. Редки: панкреатит, ерозивен дуоденит, орална хипоестезия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: пруритус, хиперхидроза.

Редки: ангиоедем, алергичен дерматит, уртикария, студена пот, обрив.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Нечести: болки в крайниците, мускулни крампи, ставни отоци, мускулна слабост.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: дизурия, хематурия, хроматурия.

Редки: остра бъбречна недостатъчност, задръжка на урина.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Редки: еректилна дисфункция.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: астения.

Нечести: умора, периферен едем.

Изследвания

Нечести: увеличен кръвен креатинин, увеличена кръвна урея, удължаване на коригирания QT интервал, увеличен брой на тромбоцитите или левкоцитите, намалено тегло.

Редки: повишени стойности на чернодробните ензими.

Профилът на нежеланите събития по принцип е сходен в проучването MERLIN-TIMI 36. В това дългосрочно проучване е докладвана и остра бъбречна недостатъчност с честота, по-ниска от 1%, при пациенти на плацебо и при лекувани с ранолазин.Оценките при пациенти, които могат да се разглеждат като изложени на по-висок риск от нежелани събития, когато са на лечение с други антистенокардни лекарствени продукти, напр. пациенти с диабет, сърдечна недостатъчност от клас I и II или обструктивна болест на въздушните пътища, потвърждават, че тези състояния не са свързани с увеличаване на честотата на нежеланите събития от клинично значение.

Наблюдава се повишена честота на нежелани събития сред пациентите, лекувани с ранолазин в изпитването RIVER-PCI (вж. точка 5.1), при което на пациентите с непълна реваскуларизация след перкутанна коронарна интервенция (percutaneous coronary intervention, PCI) се прилага ранолазин до 1 000 mg два пъти дневно или плацебо за приблизително 70 седмици. В това проучване е налице по-висока честота на съобщаване на застойна сърдечна недостатъчност в групата на ранолазин (2,2% спрямо 1,0% при плацебо). Също така, преходни исхемични атаки се изявяват по-често при пациенти, лекувани с ранолазин 1 000 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо (съответно 1,0% спрямо 0,2%); честотата на инсулт между двете групи на лечение обаче е сходна (ранолазин 1,7% спрямо плацебо 1,5%).

Пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция и ниско тегло: По принцип нежелани събития се появяват по-често при пациенти в напреднала възраст и пациенти с бъбречно увреждане; видът на нежеланите събития при тези подгрупи обаче е сходен с наблюдаваните в общото население. От най-често съобщаваните, следните събития се появяват по-често при лечение с Ranexa (честоти с корекция за плацебо) при пациенти в старческа възраст (≥ 75 години), отколкото при по-млади пациенти (< 75 години): запек (8% с/у 5%), гадене (6% с/у 3%), хипотония (5% с/у 1%) и повръщане (4% с/у 1%).

Най-често съобщаваните нежелани събития с плацебо-коригирани честоти при пациенти с леко или умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 30-80 ml/min) в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс > 80 ml/min) включват: запек (8% с/у 4%), световъртеж (7% с/у 5%) и гадене (4% с/у 2%).

По принцип видът и честотата на нежеланите събития, съобщени при пациенти с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), са сходни на тези при пациенти с по-високо тегло (> 60 kg); честотите на следните чести нежелани събития с корекция за плацебо обаче са по-високи при пациенти с ниско телесно тегло, отколкото при по-тежки пациенти: гадене (14% с/у 2%), повръщане (6% с/у 1%) и хипотония (4% с/у 2%).

Лабораторни резултати: При здрави лица и при пациенти на лечение с Ranexa е наблюдавано леко и без клинично значение обратимо повишение на стойностите на серумния креатинин. Не се наблюдава свързана с тази находка бъбречна токсичност. В едно проучване на бъбречната функция при здрави доброволци се установява намаляване на креатининовия клирънс без промяна на скоростта на гломеруларната филтрация, което съответства на инхибиция на реналната тубулна секреция на креатинина.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

В едно проучване за поносимост към високи перорални дози при пациенти със стенокардия честотата на световъртежа, гаденето и повръщането се увеличава по зависим от дозата начин. В допълнение към тези нежелани събития, в едно проучване на предозирането по интравенозен път при здрави доброволци са наблюдавани диплопия, летаргия и синкоп. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследяван отблизо и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.

Приблизително 62% от циркулиращия ранолазин е свързан с плазмени протеини и по тази причина е малко вероятно постигането на пълен клирънс чрез хемодиализа.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други сърдечни препарати, ATC код: C01EB18

Механизъм на действие: До голяма степен механизмът на действие на ранолазин е неизвестен. Ранолазин може да има известни антистенокардни ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки. Това намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Счита се, че чрез своето действие за намаляване на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни дисбаланси по време на исхемия. Очаква се тази редукция на клетъчното свръхнатоварване с калций да подобри миокардната релаксация и по този начин да намали левокамерната диастолна ригидност. Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се установяват в лицето на значително скъсяване на QTc интервала и подобряване на диастолната релаксация в едно проучване без заслепяване при 5 пациенти със синдрома на удължения QT-интервал (LQT3 с генната мутация SCN5A ∆KPQ).

Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната честота, кръвното налягане или вазодилатацията.

Фармакодинамични ефекти

Хемодинамични ефекти: При пациенти, лекувани в контролирани проучвания или само с ранолазин, или с последния в комбинация с други антистенокардни лекарствени продукти, е наблюдавано минимално намаляване на средната стойност на сърдечната честота (< 2 удара в минута) и на средната стойност на систолното кръвно налягане (< 3 mm Hg).

Електрокардиографски ефекти: Свързано с дозата и плазмената концентрация увеличаване на QTc интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти дневно), редукции на амплитудата на

T вълната и в някои случаи назъбени T вълни са наблюдавани при пациенти, лекувани с Ranexa. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху повърхностната електрокардиограма се получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което удължава камерния акционен потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия, което скъсява камерния акционен потенциал. Един популационен анализ на комбинирани данни от 1 308 пациенти и здрави доброволци демонстрира средно увеличение на QTc от базисната стойност с 2,4 msec на

1 000 ng/ml плазмена концентрация на ранолазин. Тази стойност съответства на данни от клинични проучвания за целите на регистрацията, в които след дози от 500 и 750 mg два пъти

дневно QTcF (корекция на Fridericia) се променя от базисната стойност със средно съответно 1,9 и 4,9 msec. Наклонът е по-голям при пациенти с клинично значимо чернодробно увреждане.

В едно голямо проучване на крайните резултати (MERLIN-TIMI 36) при 6 560 пациенти с остър коронарен синдром вследствие на нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без ST елевация (UA/NSTEMI ACS) няма разлика между Ranexa и плацебо по отношение на риска от обща смъртност (относителен риск ранолазин:плацебо 0,99), внезапна сърдечна смърт (относителен риск ранолазин:плацебо 0,87) или честотата на симптоматични документирани аритмии (3,0%

срещу 3,1%).

Не са наблюдавани проаритмични ефекти при 3 162 пациенти, лекувани с Ranexa на базата на 7-дневен Holter мониторинг в проучването MERLIN-TIMI 36. Установява се значително по-ниска заболяемост от аритмии при пациенти, лекувани с Ranexa (80%), в сравнение с плацебо (87%), включително камерна тахикардия ≥ 8 удара (5% в сравнение с 8%).

Клинична ефикасност и безопасност: Клинични проучвания са демонстрирали ефикасността и безопасността на Ranexa за лечение на пациенти с хронична стенокардия, когато е прилаган самостоятелно или когато ползата от други антистенокардни лекарствени продукти е субоптимална.

В основното проучване за целите на регистрацията CARISA препаратът Ranexa е добавен към лечение с атенолол 50 mg веднъж дневно, амлодипин 5 mg веднъж дневно или дилтиазем 180 mg веднъж дневно. Осемстотин двадесет и трима пациенти (23% жени) са рандомизирани за подлагане на 12-седмично лечение с Ranexa 750 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно или плацебо. И при двете дози, Ranexa показва по-голяма ефикасност от плацебо за удължаване на времето за физическо натоварване при най-ниска концентрация на 12-тата

седмица и за двете проучвани дози, когато се използва като добавъчна терапия. Не съществува обаче разлика по отношение на продължителността на физическото натоварване между двете дози (24 секунди в сравнение с плацебо; p ≤ 0.03)

Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи за седмица и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин в сравнение с плацебо. По време на лечението не се развива привикване към ранолазин, а след рязко спиране на приема не се наблюдава ребаунд ефект на увеличаване на стенокардните пристъпи. При жените подобряването на продължителността на физическото натоварване е около 33% от това при мъжете при ниво на дозата от 1 000 mg два пъти дневно. Мъжете и жените обаче имат сходно намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и на консумацията на нитроглицерин. Като се имат предвид зависимите от дозата нежелани реакции и сходната ефикасност при 750 и 1 000 mg два пъти дневно, се препоръчва максимална доза от 750 mg два пъти дневно.

Във второ проучване – ERICA – Ranexa е добавен към лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно (максималната разрешена доза). Петстотин шестдесет и пет пациенти са рандомизирани да получават начална доза Ranexa 500 mg два пъти дневно или плацебо за 1 седмица, последвано от 6-седмично лечение с Ranexa 1 000 mg два пъти дневно или плацебо, в допълнение към едновременно лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно. В допълнение 45% от популацията на проучването също получава дългодействащи нитрати. Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи на седмица (p = 0,028) и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин (p = 0,014) в сравнение с плацебо. Както средният брой на стенокардните пристъпи, така и броят на консумираните таблетки нитроглицерин намалява с приблизително един/а на седмица.

В основното проучване за установяване на дозата – MARISA – ранолазин е използван като монотерапия. Сто деветдесет и един пациенти са рандомизирани за лечение с Ranexa 500 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно и съответно плацебо, всяко лечение по 1 седмица с кръстосан дизайн. Ranexa значително превъзхожда плацебо по отношение на удължаването на времето за физическо натоварване, времето до стенокарден пристъп и времето до депресия на

ST сегмента с 1 mm, при всички проучени дози, с наблюдавана зависимост доза-отговор. Подобряването на продължителността на физическото натоварване е статистически значимо в сравнение с плацебо при всичките три дози на ранолазин, от 24 секунди при 500 mg два пъти дневно до 46 секунди при 1500 mg два пъти дневно, като показва свързано с дозата повлияване. В това проучване физическото натоварване е с най-голяма продължителност в групата с

1 500 mg; появява се обаче диспропорционално увеличение на нежеланите реакции и дозата от 1 500 mg не е проучвана по-нататък.

Ведно голямо проучване на крайните резултати (MERLIN-TIMI 36) при 6 560 пациенти с ОКС с нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без ST елевация не се наблюдава разлика в риска от обща смъртност (относителен риск ранолазин:плацебо 0,99), внезапна сърдечна смърт (относителен риск ранолазин:плацебо 0,87) или в честотата на симптоматичните документирани аритмии (3,0% с/у 3,1%) между Ranexa и плацебо след добавяне към стандартното медикаментозно лечение (включващо бета-блокери, блокери на калциевите канали, нитрати, антитромбоцитни средства, липидопонижаващи лекарствени продукти и ACE-инхибитори).Приблизително половината от пациентите в MERLIN-TIMI 36 имат анамнеза за стенокардия. Резултатите показват, че продължителността на физическото натоварване е с 31 секунди по-голяма при пациентите на ранолазин в сравнение с тези на плацебо (p = 0,002). Сиатълският въпросник за стенокардията показва значими ефекти в няколко измерения, включително при честотата на стенокардните пристъпи (p < 0,001), в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо.

Вконтролираните клинични проучвания е включен малък брой участници, непринадлежащи към бялата раса; затова не може да бъде направено заключение относно ефекта и безопасността при другите раси.

Визпитване (RIVER-PCI) фаза 3, двойносляпо, плацебо-контролирано, зависещо от определени събития при 2 604 пациенти на възраст ≥ 18 години с анамнеза за хронична стенокардия и непълна реваскуларизация след перкутанна коронарна интервенция (PCI), дозата се увеличава до 1 000 mg два пъти дневно (дозировка, която не е одобрена в настоящата КХП). Не се наблюдават значими разлики в съставната първична крайна точка (време до изява на реваскуларизация поради исхемия или на хоспитализация поради исхемия без реваскуларизация) в групата на ранолазин (26,2%) спрямо групата на плацебо (28,3%), съотношение на риска 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0,48. Рискът от обща смъртност, сърдечносъдова смъртност или голямо нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular event, MACE) и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност е сходен между групите на лечение в общата популация. MACE обаче се съобщават по-често при пациенти ≥ 75 години, лекувани с ранолазин в сравнение с плацебо (съответно 17,0% спрямо 11,3%). Освен това е налице числено увеличение в общата смъртност при пациенти ≥ 75 години (9,2% спрямо

5,1%, р=0,074).

5.2 Фармакокинетични свойства

Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се наблюдават 2 до 6 часа след перорално приложение на Ranexa. Равновесно състояние (steady state) обикновено се постига в рамките на 3 дни при дозиране два пъти дневно.

Резорбция: Средната абсолютна бионаличност на ранолазин след перорално приложение на ранолазин таблетки с незабавно освобождаване е в границите 35−50% с голяма интериндивидуална вариабилност. Експозицията към Ranexa се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата. С увеличаване на дозата от 500 mg на 1 000 mg два пъти дневно се наблюдава 2,5 до 3-кратно увеличаване на AUC в равновесно състояние (steady-state). В едно фармакокинетично проучване върху здрави доброволци Cmax в равновесно състояние (steady-state) е средно приблизително 1 770 (SD 1040) ng/ml, а AUC0-12 в равновесно състояние

(steady-state) е средно 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, след доза от 500 mg два пъти дневно. Храната не влияе върху скоростта и степента на резорбция на ранолазин.

Разпределение: Приблизително 62% от количеството ранолазин се свързва с плазмените протеини, главно с алфа-1 кисел гликопротеин и слабо с албумин. Средният обем на разпределение (Vss) в равновесно състояние (steady-state) е около 180 l.

Елиминиране: Ранолазин се елиминира главно по метаболитен път. По-малко от 5% от дозата се екскретира непроменена в урината и изпражненията. След перорално приложение на еднократна доза от 500 mg [14C]-ранолазин на здрави лица, 73% от радиоактивността показва аналитичен добив в урината, а 25% в изпражненията.

Клирънсът на ранолазин е зависим от дозата, намалява с увеличаване на дозата. Полуживотът на елиминиране е около 2-3 часа след интравенозно приложение. Терминалният полуживот в равновесно състояние (steady state) след перорално приложение на ранолазин е около 7 часа поради ограниченото от скоростта на абсорбция елиминиране.

Биотрансформация: Ранолазин бива подложен на бърз и пълен метаболизъм. При здрави млади пълнолетни лица ранолазин отговаря за приблизително 13% от радиоактивността в плазмата след еднократна перорална доза от 500 mg [14C]-ранолазин. Голям брой метаболити са идентифицирани в човешка плазма (47 метаболита), урина (> 100 метаболита) и изпражнения (25 метаболита). Идентифицирани са 14 първостепенни пътя, от които най-важни са O-деметилирането и N-деалкилирането. In vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че ранолазин се метаболизира главно от CYP3A4, но също и от CYP2D6. При 500 mg два пъти дневно лицата с липсваща CYP2D6 активност (бавни метаболизатори) имат 62% по-висока AUC, отколкото лицата с наличие на метаболизиращ капацитет на CYP2D6 (бързи метаболизатори). Кореспондиращата разлика при 1 000 mg два пъти дневно е 25%.

Специални популации

Влиянието на различни фактори върху фармакокинетиката на ранолазин е анализирано в една фармакокинетична оценка на популационно ниво при 928 пациенти със стенокардия и при здрави лица.

Ефекти на пола: Полът няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри.

Пациенти в напреднала възраст: Сама по себе си възрастта няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри. При пациентите в напреднала възраст обаче може да се наблюдава увеличена експозиция към ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.

Телесно тегло: Изчислено е, че експозицията при пациенти с тегло 40 kg е 1,4 пъти по-висока в сравнение с пациенти с тегло 70 kg.

ХСН: Изчислява се, че при ХСН от клас III и IV по NYHA има около 1,3 пъти по-високи плазмени концентрации.

Увредена бъбречна функция: В едно проучване за оценка на влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на ранолазин, AUC на последния е средно от 1,7 до 2 пъти по-висока при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Съществува голяма интериндивидуална вариабилност по отношение на AUC при пациенти с увредена бъбречна функция. AUC на метаболитите се увеличава с намаляването на бъбречната функция. AUC на един фармакологично активен метаболит на ранолазин е увеличена 5 пъти при пациенти с тежко увредена бъбречна функция.

Във фармакокинетичния анализ на популационна основа се изчислява наличие на увеличение от 1,2 пъти на експозицията към ранолазин при пациенти с умерено увреждане (креатининов клирънс 40 ml/min). При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 10–30 ml/min) се изчислява увеличение от 1,3 до 1,8 пъти на експозицията към ранолазин.

Не е оценено влиянието на диализата върху фармакокинетиката на ранолазин.

Увредена чернодробна функция: Фармакокинетиката на ранолазин е оценена при пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция. Няма данни за пациенти с тежко увредена чернодробна функция. AUC на ранолазин остава непроменена при пациенти с леко увредена чернодробна функция, но се увеличава 1,8 пъти при пациенти с умерено увреждане.

Удължаването на QT е по-изразено при тези пациенти.

Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри на ранолазин не са проучвани в педиатрични популации (< 18 години).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ненаблюдавани в клинични проучвания, но установени при животни нежелани реакции при нива, близки до клиничната експозиция, са, както следва: Ранолазин се свързва с конвулсии и увеличена смъртност при плъхове и кучета при плазмени концентрации, приблизително 3 пъти по-високи, отколкото предложената максимална клинична доза.

Проучвания за хронична токсичност при плъхове показват, че лечението е свързано с промени в надбъбреците при експозиции, малко по-високи от наблюдаваните при клинични пациенти. Този ефект е свързан с повишени плазмени концентрации на холестерола. При хора не се установяват подобни промени. При хора не се установява ефект върху адренокортикалната ос.

Не се наблюдава значимо увеличение на заболямостта от какъвто и да е вид тумори в дългосрочни проучвания за канцерогенност при дози ранолазин до 50 mg/kg/ден

(150 mg/m2/ден) при мишки и 150 mg/kg/ден (900 mg/m2/ден) при плъхове. Тези дози са еквивалентни съответно на дози 0,1 и 0,8 пъти по-високи от максималната препоръчвана доза от 2 грама при човека на база mg/m2 и представляват максимално поносимите дози при тези видове.

Признаци на ембрионална и майчина токсичност, но не и на тератогенност, са наблюдавани при дози на ранолазин до 400 mg/kg/ден (2 400 mg/m2/ден) при плъхове и 150 mg/kg/ден

(1 800 mg/m2/ден) при зайци. Тези дози представляват съответно 2,7 и 2 пъти максималната препоръчвана доза при човека.

Проучвания при животни, не показват директни или индиректни вредни ефекти на ранолазин върху фертилитета на мъжките и женските.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Помощни вещества за всички таблетки ранолазин с удължено освобождаване: Карнаубски восък Хипромелоза Магнезиев стеарат

Кополимер метакрилова киселина-етил акрилат (1:1) Микрокристална целулоза Натриев хидроксид Титаниев диоксид

Допълнителни помощни вещества за таблетката от 500 mg: Макрогол Поливинилов алкохол-част хидролизиран

Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Талк

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

Опаковка блистер: 5 години Опаковка бутилка: 4 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

PVC/PVDC/алуминиеви блистери по 15 или 20 таблетки на блистерна карта. Всяка опаковка съдържа 2, 3 или 5 блистерни карти (30, 60 или 100 таблетки) или една HDPE бутилка съдържа 60 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Люксембург

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/462/003 60 таблетки в блистерна опаковка

EU/1/08/462/004 60 таблетки в бутилка

EU/1/08/462/009 30 таблетки в блистерна опаковка

EU/1/08/462/010 100 таблетки в блистерна опаковка

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 09 юли 2008 г. Дата на последно подновяване: 06 март 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ranexa 750 mg таблетки с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 750 mg ранолазин (ranolazine).

Помощни вещества: Всяка таблетка съдържа 0,04 mg азооцветител E102 и 12,0 mg монохидратна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване Бледозелена таблетка с овална форма и надпис 750 от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Препаратът Ranexa е показан при възрастни като допълнителна терапия за симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към антистенокардните средства от първа линия (като бета-блокерите и/или калциевите антагонисти).

4.2 Дозировка и начин на приложение

На пациентите трябва да бъдат предоставени листовката на Ranexa и предупредителната карта за пациента; те трябва да бъдат инструктирани да представят тази карта и лекарствения списък на своя медицинския специалист при всяко посещение.

Дозировка

Ranexa се предлага като таблетки с удължено освобождаване от 375 mg, 500 mg и 750 mg.

Възрастни: Препоръчваната начална доза Ranexa е 375 mg два пъти дневно. След 2–4 седмици дозата трябва да се увеличи до 500 mg два пъти дневно, като според повлияването на пациента може допълнително да се увеличи до препоръчвана максимална доза от 750 mg два пъти дневно

(вж. точка 5.1).

Ако пациентът преживее свързани с лечението нежелани събития (напр. световъртеж, гадене или повръщане), може да е необходимо намаляване на дозата на Ranexa до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако след намаляване на дозата симптомите не отзвучат, лечението трябва да се прекъсне.

Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp): При пациенти, лекувани с умерени CYP3A4 инхибитори (напр. дилтиазем, флуконазол, еритромицин) или P-gp инхибитори (напр. верапамил, циклоспорин), се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. точки 4.4 и 4.5).

Едновременното приложение с мощни CYP3A4 инхибитори е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.5).

Увредена бъбречна функция: При пациенти с леко до умерено увредена бъбречна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (креатининов клирънс 30–80 ml/min) ( вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.3 и 5.2).

Увредена чернодробна функция: При пациенти с леко увредена чернодробна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция (вж. точки

4.3 и 5.2).

Пациенти в старческа възраст: Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4). При пациентите в старческа възраст може да се наблюдава експозиция към повишени нива на ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция (вж. точка 5.2). Честотата на нежеланите събития е по-висока при пациентите в старческа възраст (вж. точка 4.8).

Ниско тегло: Честотата на нежеланите събития е по-висока при пациенти с ниско тегло

(≤ 60 kg). Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти с ниско тегло (вж.

точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): Титрирането на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас III–IV на NYHA) (вж. точки

4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ranexa при деца под 18-годишна възраст не е установена. Няма налични данни.

Начин на приложение

Таблетките Ranexa трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, чупят или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2). Умерено или тежко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).

Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, HIV-протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (вж. точки 4.2 и 4.5).

Едновременно приложение с антиаритмични средства от клас Ia (напр. хинидин) или клас III (напр. дофетилид, соталол), различни от амиодарон.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Ранолазин трябва да се предписва или неговата доза да се увеличава с повишено внимание при пациенти, при които се очаква да настъпи експозиция към повишени нива при:

∙Едновременното приложение с умерени CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.2 и 4.5).

∙Едновременното приложение с P-gp инхибитори (вж. точки 4.2 и 4.5).

∙Леко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).

∙Леко до умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 30–80 ml/min) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти в напреднала възраст (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти с ниско тегло (≤ 60 kg) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

∙Пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас III–IV на NYHA) (вж. точки 4.2 и 5.2).

При пациенти с комбинация от тези фактори се очаква допълнително увеличаване на експозицията към препарата. Възможно е да се появят зависими от дозата нежелани реакции. Когато Ranexa се използва при пациенти с комбинация от няколко от тези фактори, проследяването за нежелани събития трябва да бъде често, дозата трябва да се намали и лечението да се прекъсне, ако е необходимо.

Рискът от повишена експозиция към препарата в тези различни подгрупи, водеща до появяване на нежелани събития, е по-висок при пациенти с липсваща активност на CYP2D6 (бавни метаболизатори), отколкото при лица с метаболизиращ капацитет на CYP2D6 (бързи метаболизатори) (вж. точка 5.2). Горепосочените предпазни мерки се базират на риска при един пациент-бавен метаболизатор по отношение на CYP2D6 и са необходими, когато статусът във връзка с CYP2D6 е неуточнен. При пациенти със статус на бързи метаболизатори по отношение на CYP2D6 има по-малка нужда от предпазни мерки. Ако статусът на пациента по отношение на CYP2D6 е бил определен (напр. чрез генотипизация) или е известно от по-рано, че е бърз метаболизатор, Ranexa може да се използва с повишено внимание при такива пациенти, когато при тях се наблюдава комбинация от няколко от горепосочените фактори на риска.

Удължаване на QT-интервала: Анализ на популационна основа на комбинирани данни от пациенти и здрави доброволци демонстрира, че наклонът на кривата на зависимостта плазмена концентрация-QTc се изчислява на 2,4 msec на 1 000 ng/ml, което е приблизително равно на увеличение от 2- до 7-msec в рамките на диапазона на плазмената концентрация на ранолазин за дози от 500 до 1 000 mg два пъти дневно. По тази причина с повишено внимание трябва да се лекуват пациенти с анамнеза за вроден синдром на удължен QT-интервал или фамилна анамнеза за наличие на синдром на удължен QT-интервал, както и пациенти с установено придобито удължение на QT-интервала и пациенти, лекувани с лекарства, влияещи върху QTc интервала (вж. също точка 4.5).

Взаимодействия лекарство-лекарство: Очаква се едновременното приложение с индуктори на CYP3A4 да доведе до липса на ефикасност. Ranexa не трябва да се използва при пациенти на лечение с индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) (вж. точка 4.5).

Увредена бъбречна функция: С възрастта бъбречната функция намалява и затова по време на лечение с ранолазин е важно тя да се проследява през определени периоди (вж. точка 4.2, 4.3,

4.8 и 5.2).

Лактоза: Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редките наследствени състояния на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Азооцветител E102: Този лекарствен продукт съдържа азооцветителя E102, който може да предизвика алергични реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху ранолазин

CYP3A4 или P-gp инхибитори: Ранолазин е субстрат на цитохром CYP3A4. Инхибиторите на CYP3A4 повишават плазмените концентрации на ранолазин. С повишените плазмени концентрации може също да се увеличи вероятността за появяване на зависими от дозата нежелани събития (напр. гадене, световъртеж). Едновременното лечение с кетоконазол 200 mg два пъти дневно увеличава AUC на ранолазин 3,0 до 3,9 пъти по време на терапия с ранолазин. Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. итраконазол, кетоконазол,

вориконазол, посаконазол, HIV-протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) е противопоказано (вж. точка 4.3). Сокът от грейпфрут също е мощен CYP3A4 инхибитор.

Дилтиазем (180 до 360 mg веднъж дневно) – умерено мощен CYP3A4 инхибитор – води до зависимо от дозата увеличение от 1,5 до 2,4 пъти на средните концентрации на ранолазин в равновесно състояние (steady-state). При пациенти на лечение с дилтиазем и други умерено мощни CYP3A4 инхибитори (напр. еритромицин, флуконазол) се препоръчва внимателно титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Ranolazine е субстрат на P-gp. Инхибиторите на P-gp (напр. циклоспорин, верапамил) повишават плазмените нива на ранолазин. Верапамил (120 mg три пъти дневно) увеличава 2,2 пъти концентрациите в равновесно състояние (steady-state) на ранолазин. При пациенти на лечение с P-gp инхибитори се препоръчва внимателно титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж. точки 4.2 и 4.4).

Индуктори на CYP3A4: Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява концентрациите на ранолазин в равновесно състояние (steady-state) с приблизително 95%. Започване на лечение с Ranexa трябва да се избягва по време на приложение на индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, жълт кантарион) (вж. точка 4.4).

CYP2D6 инхибитори: Ранолазин се метаболизира частично от CYP2D6; затова инхибиторите на този ензим могат да увеличат плазмените концентрации на ранолазин. В доза от 20 mg веднъж дневно мощният CYP2D6 инхибитор пароксетин увеличава плазмените концентрации в равновесно състояние (steady-state) на ранолазин по 1 000 mg два пъти дневно средно 1,2 пъти. Не е необходима корекция на дозата. На ниво на дозата 500 mg два пъти дневно едновременното приложение с мощен инхибитор на CYP2D6 би могло да доведе до увеличение на AUC на ранолазин с около 62%.

Ефекти на ранолазин върху други лекарствени продукти

Ранолазин е умерен до мощен инхибитор на P-gp и слаб инхибитор на CYP3A4, като може да увеличи плазмените концентрации на субстратите на P-gp или CYP3A4. Може да се увеличи тъканното разпределение на лекарства, които се транспортират от P-gp.

Може да се наложи коригиране на дозата на CYP3A4 чувствителни субстрати (напр. симвастатин, ловастатин) и CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), тъй като Ranexa може да повиши плазмените концентрации на тези лекарства.

Наличните данни внушават, че ранолазин е слаб инхибитор на CYP2D6. При приложение на Ранекса 750 mg два пъти дневно плазмената концентрация на метопролол се увеличава 1,8 пъти. По тази причина експозицията към метопролол или субстрати на CYP2D6 (напр. пропафенон и флекаинид, или в по-малка степен трициклични антидепресанти и антипсихотични средства) може да се увеличи по време на едновременно приложение с Ranexa, като може да са необходими по-ниски дози на тези лекарствени продукти.

Потенциалът за инхибиция на CYP2B6 не е оценен. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц, циклофосфамид).

Дигоксин: При едновременно приложение на Ranexa и дигоксин се съобщава за увеличаване на плазмените концентрации на дигоксин със средно 1,5 пъти. По тази причина нивата на дигоксина трябва да се изследват след започване и спиране на лечение с Ranexa.

Симвастатин: Метаболизмът и клирънсът на симвастатин са силно зависими от CYP3A4. Ranexa 1 000 mg два пъти дневно увеличава плазмените концентрации на симвастатинов лактон

исимвастатинова киселина около 2 пъти. Рабдомиолиза е свързана с високи дози симвастатин

ипри постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи Ranexa и симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да се ограничи до 20 mg веднъж дневно, при пациенти приемащи Ranexa в каквато и да е дозировка.

Аторвастатин: Ranexa 1 000 mg два пъти дневно повишава Cmax и AUC на аторвастатин 80 mg веднъж дневно съответно с 1,4 и 1,3 пъти и променя Cmax и AUC на метаболитите на аторвастатин по-малко от 35%. При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на аторвастатин и подходящо клинично проследяване.

При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаването на дозата на други статини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус: Увеличените плазмени концентрации на такролимус, CYP3A4 субстрат, са наблюдавани при пациенти след приложение на ранолазин. Препоръчително е проследяване на кръвните нива на такролимус, при едновремено приложение с Ranexa, както и съответно коригиране на дозата на такролимус. Това съще се препоръчва за други CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, сиролимус, еверолимус).

Лекарства, транспортирани чрез транспортер-2 на органични катиони (ОКТ2): Плазмената експозицията на метформин (1 000 mg два пъти дневно) се увеличава с 1,4 и 1,8 пъти при лица със захарен диабет тип 2, когато се прилага едновременно съответно с Ranexa 500 mg и 1 000 mg два пъти дневно. Експозицията на други ОКТ2 субстрати, включително, но не ограничени до пиндолол и вереницлин, може да се повлияе до подобна степен.

Съществува теоретичен риск едновременното лечение с ранолазин и други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, да поражда фармакодинамично взаимодействие и да увеличава възможния риск от камерни аритмии. Примерите за такива лекарства включват определени антихистаминови средства (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), определени антиаритмични средства (напр. хинидин, дизопирамид, прокаинамид), еритромицин и трициклични антидепресанти (напр. имипрамин, доксепин, амитриптилин).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност: Няма достатъчно данни за употребата на ранолазин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността и ембрионалното/феталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ranexa не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене: Не е известно дали ранолазин се екскретира в кърмата. Екскрецията на ранолазин в кърмата не е проучвана при животни. Ranexa не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет: Проучвания за репродуктивност при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора не е известен

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите на Ranexa върху способността за шофиране и работа с машини. Ranexa може да причини замаяност, замъглено виждане, диплопия, обърканост, нарушена координация и халюцинации (вж. точка 4.8), което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции при пациенти, получаващи Ranexa, по принцип са леки до умерени по тежест и често се развиват в рамките на първите 2 седмици от лечението. Съобщавани са по време на фаза 3 на програмата за клинично развитие, включваща общо 1 030 пациенти с хронична стенокардия, лекувани с Ranexa.

Нежеланите събития, за които се смята, че поне отчасти е възможно да са свързани с лечението, са изброени по-долу по телесни системи, органен клас и абсолютна честота. По честота се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100),

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).

Нарушения на метаболизма и храненето Нечести: анорексия, намален апетит, дехидратация. Редки: хипонатриемия.

Психични нарушения Нечести: тревожност, безсъние, състояние на обърканост, халюцинация. Редки: дезориентация.

Нарушения на нервната система Чести: световъртеж, главоболие.

Нечести: летаргия, синкоп, хипоестезия, сомнолентност, тремор, постурална замаяност, парестезия.

Редки: амнезия, подтиснато съзнание, загуба на съзнание, нарушена координацията, нарушение в походката, паросмия.

Нарушения на очите Нечести: замъглено виждане, нарушено зрение, диплопия.

Нарушения на ухото и лабиринта Нечести: вертиго, тинитус. Редки: нарушен слух.

Съдови нарушения Нечести: горещи вълни, хипотония.

Редки: студенина в периферията, ортостатична хипотония.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: диспнея, кашлица, епистаксис.

Редки: чувство за стягане в гърлото.

Стомашно-чревни нарушения Чести: запек, повръщане, гадене.

Нечести: коремни болки, сухост в устата, диспепсия, газове, стомашен дискомфорт. Редки: панкреатит, ерозивен дуоденит, орална хипоестезия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: пруритус, хиперхидроза.

Редки: ангиоедем, алергичен дерматит, уртикария, студена пот, обрив.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Нечести: болки в крайниците, мускулни крампи, ставни отоци, мускулна слабост.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: дизурия, хематурия, хроматурия.

Редки: остра бъбречна недостатъчност, задръжка на урина.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Редки: еректилна дисфункция.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: астения.

Нечести: умора, периферен едем.

Изследвания

Нечести: увеличен кръвен креатинин, увеличена кръвна урея, удължаване на коригирания QT интервал, увеличен брой на тромбоцитите или левкоцитите, намалено тегло.

Редки: повишени стойности на чернодробните ензими.

Профилът на нежеланите събития по принцип е сходен в проучването MERLIN-TIMI 36. В това дългосрочно проучване е докладвана и остра бъбречна недостатъчност с честота, по-ниска от 1%, при пациенти на плацебо и при лекувани с ранолазин.Оценките при пациенти, които могат да се разглеждат като изложени на по-висок риск от нежелани събития, когато са на лечение с други антистенокардни лекарствени продукти, напр. пациенти с диабет, сърдечна недостатъчност от клас I и II или обструктивна болест на въздушните пътища, потвърждават, че тези състояния не са свързани с увеличаване на честотата на нежеланите събития от клинично значение.

Наблюдава се повишена честота на нежелани събития сред пациентите, лекувани с ранолазин в изпитването RIVER-PCI (вж. точка 5.1), при което на пациентите с непълна реваскуларизация след перкутанна коронарна интервенция (percutaneous coronary intervention, PCI) се прилага ранолазин до 1 000 mg два пъти дневно или плацебо за приблизително 70 седмици. В това проучване е налице по-висока честота на съобщаване на застойна сърдечна недостатъчност в групата на ранолазин (2,2% спрямо 1,0% при плацебо). Също така, преходни исхемични атаки се изявяват по-често при пациенти, лекувани с ранолазин 1 000 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо (съответно 1,0% спрямо 0,2%); честотата на инсулт между двете групи на лечение обаче е сходна (ранолазин 1,7% спрямо плацебо 1,5%).

Пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция и ниско тегло: По принцип нежелани събития се появяват по-често при пациенти в напреднала възраст и пациенти с бъбречно увреждане; видът на нежеланите събития при тези подгрупи обаче е сходен с наблюдаваните в общото население. От най-често съобщаваните, следните събития се появяват по-често при лечение с Ranexa (честоти с корекция за плацебо) при пациенти в старческа възраст (≥ 75 години), отколкото при по-млади пациенти (< 75 години): запек (8% с/у 5%), гадене (6% с/у 3%), хипотония (5% с/у 1%) и повръщане (4% с/у 1%).

Най-често съобщаваните нежелани събития с плацебо-коригирани честоти при пациенти с леко или умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 30-80 ml/min) в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс > 80 ml/min) включват: запек (8% с/у 4%), световъртеж (7% с/у 5%) и гадене (4% с/у 2%).

По принцип видът и честотата на нежеланите събития, съобщени при пациенти с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), са сходни на тези при пациенти с по-високо тегло (> 60 kg); честотите на следните чести нежелани събития с корекция за плацебо обаче са по-високи при пациенти с ниско телесно тегло, отколкото при по-тежки пациенти: гадене (14% с/у 2%), повръщане (6% с/у 1%) и хипотония (4% с/у 2%).

Лабораторни резултати: При здрави лица и при пациенти на лечение с Ranexa е наблюдавано леко и без клинично значение обратимо повишение на стойностите на серумния креатинин. Не се наблюдава свързана с тази находка бъбречна токсичност. В едно проучване на бъбречната функция при здрави доброволци се установява намаляване на креатининовия клирънс без

промяна на скоростта на гломеруларната филтрация, което съответства на инхибиция на реналната тубулна секреция на креатинина.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

В едно проучване за поносимост към високи перорални дози при пациенти със стенокардия честотата на световъртежа, гаденето и повръщането се увеличава по зависим от дозата начин. В допълнение към тези нежелани събития, в едно проучване на предозирането по интравенозен път при здрави доброволци са наблюдавани диплопия, летаргия и синкоп. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследяван отблизо и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.

Приблизително 62% от циркулиращия ранолазин е свързан с плазмени протеини и по тази причина е малко вероятно постигането на пълен клирънс чрез хемодиализа.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други сърдечни препарати, ATC код: C01EB18

Механизъм на действие: До голяма степен механизмът на действие на ранолазин е неизвестен. Ранолазин може да има известни антистенокардни ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки. Това намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Счита се, че чрез своето действие за намаляване на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни дисбаланси по време на исхемия. Очаква се тази редукция на клетъчното свръхнатоварване с калций да подобри миокардната релаксация и по този начин да намали левокамерната диастолна ригидност. Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се установяват в лицето на значително скъсяване на QTc интервала и подобряване на диастолната релаксация в едно проучване без заслепяване при 5 пациенти със синдрома на удължения QT-интервал (LQT3 с генната мутация SCN5A ∆KPQ).

Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната честота, кръвното налягане или вазодилатацията.

Фармакодинамични ефекти

Хемодинамични ефекти: При пациенти, лекувани в контролирани проучвания или само с ранолазин, или с последния в комбинация с други антистенокардни лекарствени продукти, е наблюдавано минимално намаляване на средната стойност на сърдечната честота (< 2 удара в минута) и на средната стойност на систолното кръвно налягане (< 3 mm Hg).

Електрокардиографски ефекти: Свързано с дозата и плазмената концентрация увеличаване на QTc интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти дневно), редукции на амплитудата на

T вълната и в някои случаи назъбени T вълни са наблюдавани при пациенти, лекувани с Ranexa. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху повърхностната електрокардиограма се получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което удължава камерния акционен

потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия, което скъсява камерния акционен потенциал. Един популационен анализ на комбинирани данни от 1 308 пациенти и здрави доброволци демонстрира средно увеличение на QTc от базисната стойност с 2,4 msec на 1 000 ng/ml плазмена концентрация на ранолазин. Тази стойност съответства на данни от

клинични проучвания за целите на регистрацията, в които след дози от 500 и 750 mg два пъти дневно QTcF (корекция на Fridericia) се променя от базисната стойност със средно съответно 1,9 и 4,9 msec. Наклонът е по-голям при пациенти с клинично значимо чернодробно увреждане.

В едно голямо проучване на крайните резултати (MERLIN-TIMI 36) при 6 560 пациенти с остър коронарен синдром вследствие на нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без ST елевация (UA/NSTEMI ACS) няма разлика между Ranexa и плацебо по отношение на риска от обща смъртност (относителен риск ранолазин:плацебо 0,99), внезапна сърдечна смърт (относителен риск ранолазин:плацебо 0,87) или честотата на симптоматични документирани аритмии (3,0%

срещу 3,1%).

Не са наблюдавани проаритмични ефекти при 3 162 пациенти, лекувани с Ranexa на базата на 7-дневен Holter мониторинг в проучването MERLIN-TIMI 36. Установява се значително по-ниска заболяемост от аритмии при пациенти, лекувани с Ranexa (80%), в сравнение с плацебо (87%), включително камерна тахикардия ≥ 8 удара (5% в сравнение с 8%).

Клинична ефикасност и безопасност: Клинични проучвания са демонстрирали ефикасността и безопасността на Ranexa за лечение на пациенти с хронична стенокардия, когато е прилаган самостоятелно или когато ползата от други антистенокардни лекарствени продукти е субоптимална.

В основното проучване за целите на регистрацията CARISA препаратът Ranexa е добавен към лечение с атенолол 50 mg веднъж дневно, амлодипин 5 mg веднъж дневно или дилтиазем 180 mg веднъж дневно. Осемстотин двадесет и трима пациенти (23% жени) са рандомизирани за подлагане на 12-седмично лечение с Ranexa 750 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно или плацебо. И при двете дози, Ranexa показва по-голяма ефикасност от плацебо за удължаване на времето за физическо натоварване при най-ниска концентрация на 12-тата

седмица и за двете проучвани дози, когато се използва като добавъчна терапия. Не съществува обаче разлика по отношение на продължителността на физическото натоварване между двете дози (24 секунди в сравнение с плацебо; p ≤ 0.03)

Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи за седмица и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин в сравнение с плацебо. По време на лечението не се развива привикване към ранолазин, а след рязко спиране на приема не се наблюдава ребаунд ефект на увеличаване на стенокардните пристъпи. При жените подобряването на продължителността на физическото натоварване е около 33% от това при мъжете при ниво на дозата от 1 000 mg два пъти дневно. Мъжете и жените обаче имат сходно намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и на консумацията на нитроглицерин. Като се имат предвид зависимите от дозата нежелани реакции и сходната ефикасност при 750 и 1 000 mg два пъти дневно, се препоръчва максимална доза от 750 mg два пъти дневно.

Във второ проучване – ERICA – Ranexa е добавен към лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно (максималната разрешена доза). Петстотин шестдесет и пет пациенти са рандомизирани да получават начална доза Ranexa 500 mg два пъти дневно или плацебо за 1 седмица, последвано от 6-седмично лечение с Ranexa 1 000 mg два пъти дневно или плацебо, в допълнение към едновременно лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно. В допълнение 45% от популацията на проучването също получава дългодействащи нитрати. Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи на седмица (p = 0,028) и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин (p = 0,014) в сравнение с плацебо. Както средният брой на стенокардните пристъпи, така и броят на консумираните таблетки нитроглицерин намалява с приблизително един/а на седмица.

В основното проучване за установяване на дозата – MARISA – ранолазин е използван като монотерапия. Сто деветдесет и един пациенти са рандомизирани за лечение с Ranexa 500 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно и съответно плацебо, всяко лечение по 1 седмица с кръстосан дизайн. Ranexa значително превъзхожда плацебо по отношение на удължаването на времето за физическо натоварване, времето до стенокарден пристъп и времето до депресия на ST сегмента с 1 mm, при всички проучени дози, с наблюдавана зависимост доза-отговор. Подобряването на продължителността на физическото натоварване е статистически значимо в сравнение с плацебо при всичките три дози на ранолазин, от 24 секунди при 500 mg два пъти дневно до 46 секунди при 1500 mg два пъти дневно, като показва свързано с дозата повлияване. В това проучване физическото натоварване е с най-голяма продължителност в групата с

1 500 mg; появява се обаче диспропорционално увеличение на нежеланите реакции и дозата от 1 500 mg не е проучвана по-нататък.

Ведно голямо проучване на крайните резултати (MERLIN-TIMI 36) при 6 560 пациенти с ОКС с нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без ST елевация не се наблюдава разлика в риска от обща смъртност (относителен риск ранолазин:плацебо 0,99), внезапна сърдечна смърт (относителен риск ранолазин:плацебо 0,87) или в честотата на симптоматичните документирани аритмии (3,0% с/у 3,1%) между Ranexa и плацебо след добавяне към стандартното медикаментозно лечение (включващо бета-блокери, блокери на калциевите канали, нитрати, антитромбоцитни средства, липидопонижаващи лекарствени продукти и ACE-инхибитори).Приблизително половината от пациентите в MERLIN-TIMI 36 имат анамнеза за стенокардия. Резултатите показват, че продължителността на физическото натоварване е с 31 секунди по-голяма при пациентите на ранолазин в сравнение с тези на плацебо (p = 0,002). Сиатълският въпросник за стенокардията показва значими ефекти в няколко измерения, включително при честотата на стенокардните пристъпи (p < 0,001), в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо.

Вконтролираните клинични проучвания е включен малък брой участници, непринадлежащи към бялата раса; затова не може да бъде направено заключение относно ефекта и безопасността при другите раси.

Визпитване (RIVER-PCI) фаза 3, двойносляпо, плацебо-контролирано, зависещо от определени събития при 2 604 пациенти на възраст ≥ 18 години с анамнеза за хронична стенокардия и непълна реваскуларизация след перкутанна коронарна интервенция (PCI), дозата се увеличава до 1 000 mg два пъти дневно (дозировка, която не е одобрена в настоящата КХП). Не се наблюдават значими разлики в съставната първична крайна точка (време до изява на реваскуларизация поради исхемия или на хоспитализация поради исхемия без реваскуларизация) в групата на ранолазин (26,2%) спрямо групата на плацебо (28,3%), съотношение на риска 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0,48. Рискът от обща смъртност, сърдечносъдова смъртност или голямо нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular event, MACE) и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност е сходен между групите на лечение в общата популация. MACE обаче се съобщават по-често при пациенти ≥ 75 години, лекувани с ранолазин в сравнение с плацебо (съответно 17,0% спрямо 11,3%). Освен това е налице числено увеличение в общата смъртност при пациенти ≥ 75 години (9,2% спрямо

5,1%, р=0,074).

5.2 Фармакокинетични свойства

Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се наблюдават 2 до 6 часа след перорално приложение на Ranexa. Равновесно състояние (steady state) обикновено се постига в рамките на 3 дни при дозиране два пъти дневно.

Резорбция: Средната абсолютна бионаличност на ранолазин след перорално приложение на ранолазин таблетки с незабавно освобождаване е в границите 35−50% с голяма интериндивидуална вариабилност. Експозицията към Ranexa се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата. С увеличаване на дозата от 500 mg на 1 000 mg два пъти дневно се

наблюдава 2,5 до 3-кратно увеличаване на AUC в равновесно състояние (steady-state). В едно фармакокинетично проучване върху здрави доброволци Cmax в равновесно състояние (steady-state) е средно приблизително 1 770 (SD 1040) ng/ml, а AUC0-12 в равновесно състояние

(steady-state) е средно 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, след доза от 500 mg два пъти дневно. Храната не влияе върху скоростта и степента на резорбция на ранолазин.

Разпределение: Приблизително 62% от количеството ранолазин се свързва с плазмените протеини, главно с алфа-1 кисел гликопротеин и слабо с албумин. Средният обем на разпределение (Vss) в равновесно състояние (steady-state) е около 180 l.

Елиминиране: Ранолазин се елиминира главно по метаболитен път. По-малко от 5% от дозата се екскретира непроменена в урината и изпражненията. След перорално приложение на еднократна доза от 500 mg [14C]-ранолазин на здрави лица, 73% от радиоактивността показва аналитичен добив в урината, а 25% в изпражненията.

Клирънсът на ранолазин е зависим от дозата, намалява с увеличаване на дозата. Полуживотът на елиминиране е около 2-3 часа след интравенозно приложение. Терминалният полуживот в равновесно състояние (steady state) след перорално приложение на ранолазин е около 7 часа поради ограниченото от скоростта на абсорбция елиминиране.

Биотрансформация: Ранолазин бива подложен на бърз и пълен метаболизъм. При здрави млади пълнолетни лица ранолазин отговаря за приблизително 13% от радиоактивността в плазмата след еднократна перорална доза от 500 mg [14C]-ранолазин. Голям брой метаболити са идентифицирани в човешка плазма (47 метаболита), урина (> 100 метаболита) и изпражнения (25 метаболита). Идентифицирани са 14 първостепенни пътя, от които най-важни са O-деметилирането и N-деалкилирането. In vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че ранолазин се метаболизира главно от CYP3A4, но също и от CYP2D6. При 500 mg два пъти дневно лицата с липсваща CYP2D6 активност (бавни метаболизатори) имат 62% по-висока AUC, отколкото лицата с наличие на метаболизиращ капацитет на CYP2D6 (бързи метаболизатори). Кореспондиращата разлика при 1 000 mg два пъти дневно е 25%.

Специални популации

Влиянието на различни фактори върху фармакокинетиката на ранолазин е анализирано в една фармакокинетична оценка на популационно ниво при 928 пациенти със стенокардия и при здрави лица.

Ефекти на пола: Полът няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри.

Пациенти в напреднала възраст: Сама по себе си възрастта няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри. При пациентите в напреднала възраст обаче може да се наблюдава увеличена експозиция към ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.

Телесно тегло: Изчислено е, че експозицията при пациенти с тегло 40 kg е 1,4 пъти по-висока в сравнение с пациенти с тегло 70 kg.

ХСН: Изчислява се, че при ХСН от клас III и IV по NYHA има около 1,3 пъти по-високи плазмени концентрации.

Увредена бъбречна функция: В едно проучване за оценка на влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на ранолазин, AUC на последния е средно от 1,7 до 2 пъти по-висока при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Съществува голяма интериндивидуална вариабилност по отношение на

AUC при пациенти с увредена бъбречна функция. AUC на метаболитите се увеличава с намаляването на бъбречната функция. AUC на един фармакологично активен метаболит на ранолазин е увеличена 5 пъти при пациенти с тежко увредена бъбречна функция.

Във фармакокинетичния анализ на популационна основа се изчислява наличие на увеличение от 1,2 пъти на експозицията към ранолазин при пациенти с умерено увреждане (креатининов клирънс 40 ml/min). При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 10–30 ml/min) се изчислява увеличение от 1,3 до 1,8 пъти на експозицията към ранолазин.

Не е оценено влиянието на диализата върху фармакокинетиката на ранолазин.

Увредена чернодробна функция: Фармакокинетиката на ранолазин е оценена при пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция. Няма данни за пациенти с тежко увредена чернодробна функция. AUC на ранолазин остава непроменена при пациенти с леко увредена чернодробна функция, но се увеличава 1,8 пъти при пациенти с умерено увреждане.

Удължаването на QT е по-изразено при тези пациенти.

Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри на ранолазин не са проучвани в педиатрични популации (< 18 години).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ненаблюдавани в клинични проучвания, но установени при животни нежелани реакции при нива, близки до клиничната експозиция, са, както следва: Ранолазин се свързва с конвулсии и увеличена смъртност при плъхове и кучета при плазмени концентрации, приблизително 3 пъти по-високи, отколкото предложената максимална клинична доза.

Проучвания за хронична токсичност при плъхове показват, че лечението е свързано с промени в надбъбреците при експозиции, малко по-високи от наблюдаваните при клинични пациенти. Този ефект е свързан с повишени плазмени концентрации на холестерола. При хора не се установяват подобни промени. При хора не се установява ефект върху адренокортикалната ос.

Не се наблюдава значимо увеличение на заболямостта от какъвто и да е вид тумори в дългосрочни проучвания за канцерогенност при дози ранолазин до 50 mg/kg/ден

(150 mg/m2/ден) при мишки и 150 mg/kg/ден (900 mg/m2/ден) при плъхове. Тези дози са еквивалентни съответно на дози 0,1 и 0,8 пъти по-високи от максималната препоръчвана доза от 2 грама при човека на база mg/m2 и представляват максимално поносимите дози при тези видове.

Признаци на ембрионална и майчина токсичност, но не и на тератогенност, са наблюдавани при дози на ранолазин до 400 mg/kg/ден (2 400 mg/m2/ден) при плъхове и 150 mg/kg/ден (1

800 mg/m2/ден) при зайци. Тези дози представляват съответно 2,7 и 2 пъти максималната препоръчвана доза при човека.

Проучвания при животни, не показват директни или индиректни вредни ефекти на ранолазин върху фертилитета на мъжките и женските.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Помощни вещества за всички таблетки ранолазин с удължено освобождаване: Карнаубски восък Хипромелоза Магнезиев стеарат

Кополимер метакрилова киселина-етил акрилат (1:1)

Микрокристална целулоза Натриев хидроксид Титаниев диоксид

Допълнителни помощни вещества за таблетката от 750 mg: Глицерол триацетат Монохидратна лактоза

Синьо № 1/брилянтно синьо FCF алуминиев лак (E133) и жълто № 5/тартразинов алуминиев лак (E102)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

Опаковка блистер: 5 години Опаковка бутилка: 4 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5 Данни за опаковката

PVC/PVDC/алуминиеви блистери по 15 или 20 таблетки на блистерна карта. Всяка опаковка съдържа 2, 3 или 5 блистерни карти (30, 60 или 100 таблетки) или една HDPE бутилка съдържа 60 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Люксембург

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/462/005 60 таблетки в блистерна опаковка

EU/1/08/462/006 60 таблетки в бутилка

EU/1/08/462/011 30 таблетки в блистерна опаковка

EU/1/08/462/012 100 таблетки в блистерна опаковка

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 09 юли 2008 г. Дата на последно подновяване: 06 март 2013 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.