Съдържание на статията
- 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
- 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
- 3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
- 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
- 4.1 Терапевтични показания
- 4.2 Дозировка и начин на приложение
- 4.3 Противопоказания
- 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
- 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
- 4.6 Фертилитет
- 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
- 4.8 Нежелани лекарствени реакции
- 4.9 Предозиране
- 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
- 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
- 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
- 8. НОМЕР
- 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ
- 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ranexa 375 mg таблетки с удължено освобождаване
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 375 mg ранолазин (ranolazine).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка с удължено освобождаване Бледосиня таблетка с овална форма и надпис 375 от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Препаратът Ranexa е показан при възрастни като допълнителна терапия за симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към антистенокардните средства от първа линия (като
4.2 Дозировка и начин на приложение
На пациентите трябва да бъдат предоставени листовката на Ranexa и предупредителната карта за пациента; те трябва да бъдат инструктирани да представят тази карта и лекарствения списък на своя медицинския специалист при всяко посещение.
Дозировка
Ranexa се предлага като таблетки с удължено освобождаване от 375 mg, 500 mg и 750 mg.
Възрастни: Препоръчваната начална доза Ranexa е 375 mg два пъти дневно. След
(вж. точка 5.1).
Ако пациентът преживее свързани с лечението нежелани събития (напр. световъртеж, гадене или повръщане), може да е необходимо намаляване на дозата на Ranexa до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако след намаляване на дозата симптомите не отзвучат, лечението трябва да се прекъсне.
Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и
Едновременното приложение с мощни CYP3A4 инхибитори е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.5).
Увредена бъбречна функция: При пациенти с леко до умерено увредена бъбречна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (креатининов клирънс
4.4, 4.8 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.3 и 5.2).
Увредена чернодробна функция: При пациенти с леко увредена чернодробна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция (вж. точки
4.3 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст: Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4). При пациентите в старческа възраст може да се наблюдава експозиция към повишени нива на ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция (вж. точка 5.2). Честотата на нежеланите събития е
Ниско тегло: Честотата на нежеланите събития е
(≤ 60 kg). Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти с ниско тегло (вж.
точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): Титрирането на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас
4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Ranexa при деца под
Начин на приложение
Таблетките Ranexa трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, чупят или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в . точка 6.1.
Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2). Умерено или тежко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).
Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол,
Едновременно приложение с антиаритмични средства от клас Ia (напр. хинидин) или клас III (напр. дофетилид, соталол), различни от амиодарон.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Ранолазин трябва да се предписва или неговата доза да се увеличава с повишено внимание при пациенти, при които се очаква да настъпи експозиция към повишени нива при:
∙Едновременното приложение с умерени CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.2 и 4.5).
∙Едновременното приложение с
∙Леко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).
∙Леко до умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс
∙Пациенти в напреднала възраст (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
∙Пациенти с ниско тегло (≤ 60 kg) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
∙Пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас
При пациенти с комбинация от тези фактори се очаква допълнително увеличаване на експозицията към препарата. Възможно е да се появят зависими от дозата нежелани реакции. Когато Ranexa се използва при пациенти с комбинация от няколко от тези фактори, проследяването за нежелани събития трябва да бъде често, дозата трябва да се намали и лечението да се прекъсне, ако е необходимо.
Рискът от повишена експозиция към препарата в тези различни подгрупи, водеща до появяване на нежелани събития, е
Удължаване на
Взаимодействия
Увредена бъбречна функция: С възрастта бъбречната функция намалява и затова по време на лечение с ранолазин е важно тя да се проследява през определени периоди (вж. точка 4.2, 4.3,
4.8 и 5.2).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху ранолазин
CYP3A4 или
Дилтиазем (180 до 360 mg веднъж дневно) – умерено мощен CYP3A4 инхибитор – води до зависимо от дозата увеличение от 1,5 до 2,4 пъти на средните концентрации на ранолазин в равновесно състояние
титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж.
точки 4.2 и 4.4).
Ranolazine е субстрат на
Индуктори на CYP3A4: Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява концентрациите на ранолазин в равновесно състояние
CYP2D6 инхибитори: Ранолазин се метаболизира частично от CYP2D6; затова инхибиторите на този ензим могат да увеличат плазмените концентрации на ранолазин. В доза от 20 mg веднъж дневно мощният CYP2D6 инхибитор пароксетин увеличава плазмените концентрации в равновесно състояние
Ефекти на ранолазин върху други лекарствени продукти
Ранолазин е умерен до мощен инхибитор на
Може да се наложи коригиране на дозата на CYP3A4 чувствителни субстрати (напр. симвастатин, ловастатин) и CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), тъй като Ranexa може да повиши плазмените концентрации на тези лекарства.
Наличните данни внушават, че ранолазин е слаб инхибитор на CYP2D6. При приложение на Ранекса 750 mg два пъти дневно плазмената концентрация на метопролол се увеличава 1,8 пъти. По тази причина експозицията към метопролол или субстрати на CYP2D6 (напр. пропафенон или флекаинид, или в
Потенциалът за инхибиция на CYP2B6 не е оценен. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц, циклофосфамид).
Дигоксин: При едновременно приложение на Ranexa и дигоксин се съобщава за увеличаване на плазмените концентрации на дигоксин със средно 1,5 пъти. По тази причина нивата на дигоксина трябва да се изследват след започване и спиране на лечение с Ranexa.
Симвастатин: Метаболизмът и клирънсът на симвастатин са силно зависими от CYP3A4. Ranexa 1 000 mg два пъти дневно увеличава плазмените концентрации на симвастатинов лактон
исимвастатинова киселина около 2 пъти. Рабдомиолиза е свързана с високи дози симвастатин
ипри постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи Ranexa и симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да се ограничи до 20 mg веднъж дневно, при пациенти приемащи Ranexa в каквато и да е дозировка.
Аторвастатин: Ranexa 1 000 mg два пъти дневно повишава Cmax и AUC на аторвастатин 80 mg веднъж дневно съответно с 1,4 и 1,3 пъти и променя Cmax и AUC на метаболитите на аторвастатин
При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на други статини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. ловастатин).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус: Увеличените плазмени концентрации на такролимус, CYP3A4 субстрат, са наблюдавани при пациенти след приложение на ранолазин. Препоръчително е проследяване на кръвните нива на такролимус, при едновремено приложение с Ranexa, както и съответно коригиране на дозата на такролимус. Това съще се препоръчва за други CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, сиролимус, еверолимус).
Лекарства, транспортирани чрез
1 000 mg два пъти дневно. Експозицията на други ОКТ2 субстрати, включително, но не ограничени до пиндолол и вереницлин, може да се повлияе до подобна степен.
Съществува теоретичен риск едновременното лечение с ранолазин и други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, да поражда фармакодинамично взаимодействие и да увеличава възможния риск от камерни аритмии. Примерите за такива лекарства включват определени антихистаминови средства (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), определени антиаритмични средства (напр. хинидин, дизопирамид, прокаинамид), еритромицин и трициклични антидепресанти (напр. имипрамин, доксепин, амитриптилин).
4.6 Фертилитет
, бременност и кърмене
Бременност: Няма достатъчно данни за употребата на ранолазин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността и ембрионалното/феталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ranexa не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене: Не е известно дали ранолазин се екскретира в кърмата. Екскрецията на ранолазин в кърмата не е проучвана при животни. Ranexa не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет: Проучвания за репродуктивност при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора не е известен.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите на Ranexa върху способността за шофиране и работа с машини. Ranexa може да причини замаяност, замъглено виждане, диплопия, обърканост, нарушена координация, халюцинации (вж. точка 4.8), което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции при пациенти, получаващи Ranexa, по принцип са леки до умерени по тежест и често се развиват в рамките на първите 2 седмици от лечението. Съобщавани са по време на фаза 3 на програмата за клинично развитие, включваща общо 1 030 пациенти с хронична стенокардия, лекувани с Ranexa.
Нежеланите събития, за които се смята, че поне отчасти е възможно да са свързани с лечението, са изброени
редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).
Нарушения на метаболизма и храненето Нечести: анорексия, намален апетит, дехидратация. Редки: хипонатриемия.
Психични нарушения Нечести: тревожност, безсъние, състояние на обърканост, халюцинация. Редки: дезориентация.
Нарушения на нервната система Чести: световъртеж, главоболие.
Нечести: летаргия, синкоп, хипоестезия, сомнолентност, тремор, постурална замаяност, парестезия.
Редки: амнезия, подтиснато съзнание, загуба на съзнание, нарушена координация, нарушение в походката, паросмия.
Нарушения на очите Нечести: замъглено виждане, нарушено зрение, диплопия.
Нарушения на ухото и лабиринта Нечести: вертиго, тинитус. Редки: нарушен слух.
Съдови нарушения Нечести: горещи вълни, хипотония.
Редки: студенина в периферията, ортостатична хипотония.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: диспнея, кашлица, епистаксис.
Редки: чувство за стягане в гърлото.
Нечести: коремни болки, сухост в устата, диспепсия, газове, стомашен дискомфорт. Редки: панкреатит, ерозивен дуоденит, орална хипоестезия.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: пруритус, хиперхидроза.
Редки: ангиоедем, алергичен дерматит, уртикария, студена пот, обрив.
Нарушения на
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: дизурия, хематурия, хроматурия.
Редки: остра бъбречна недостатъчност, задръжка на урина.
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Редки: еректилна дисфункция.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: астения.
Нечести: умора, периферен едем.
Изследвания
Нечести: увеличен кръвен креатинин, увеличена кръвна урея, удължаване на коригирания QT интервал, увеличен брой на тромбоцитите или левкоцитите, намалено тегло.
Редки: повишени стойности на чернодробните ензими.
Профилът на нежеланите събития по принцип е сходен в проучването
Наблюдава се повишена честота на нежелани събития сред пациентите, лекувани с ранолазин в изпитването
Пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция и ниско тегло: По принцип нежелани събития се появяват
По принцип видът и честотата на нежеланите събития, съобщени при пациенти с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), са сходни на тези при пациенти с
Лабораторни резултати: При здрави лица и при пациенти на лечение с Ranexa е наблюдавано леко и без клинично значение обратимо повишение на стойностите на серумния креатинин. Не се наблюдава свързана с тази находка бъбречна токсичност. В едно проучване на бъбречната функция при здрави доброволци се установява намаляване на креатининовия клирънс без промяна на скоростта на гломеруларната филтрация, което съответства на инхибиция на реналната тубулна секреция на креатинина.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение
V.
4.9 Предозиране
В едно проучване за поносимост към високи перорални дози при пациенти със стенокардия честотата на световъртежа, гаденето и повръщането се увеличава по зависим от дозата начин. В допълнение към тези нежелани събития, в едно проучване на предозирането по интравенозен път при здрави доброволци са наблюдавани диплопия, летаргия и синкоп. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследяван отблизо и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
Приблизително 62% от циркулиращия ранолазин е свързан с плазмени протеини и по тази причина е малко вероятно постигането на пълен клирънс чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други сърдечни препарати, ATC код: C01EB18
Механизъм на действие: До голяма степен механизмът на действие на ранолазин е неизвестен. Ранолазин може да има известни антистенокардни ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки. Това намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Счита се, че чрез своето действие за намаляване на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни дисбаланси по време на исхемия. Очаква се тази редукция на клетъчното свръхнатоварване с калций да подобри миокардната релаксация и по този начин да намали левокамерната диастолна ригидност. Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се установяват в лицето на значително скъсяване на QTc интервала и подобряване на диастолната релаксация в едно проучване без заслепяване при 5 пациенти със синдрома на удължения
Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната честота, кръвното налягане или вазодилатацията.
Фармакодинамични ефекти
Хемодинамични ефекти: При пациенти, лекувани в контролирани проучвания или само с ранолазин, или с последния в комбинация с други антистенокардни лекарствени продукти, е наблюдавано минимално намаляване на средната стойност на сърдечната честота (< 2 удара в минута) и на средната стойност на систолното кръвно налягане (< 3 mm Hg).
Електрокардиографски ефекти: Свързано с дозата и плазмената концентрация увеличаване на QTc интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти дневно), редукции на амплитудата на
T вълната и в някои случаи назъбени T вълни са наблюдавани при пациенти, лекувани с Ranexa. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху повърхностната електрокардиограма се получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което удължава камерния акционен потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия, което скъсява камерния акционен потенциал. Един популационен анализ на комбинирани данни от 1 308 пациенти и здрави доброволци демонстрира средно увеличение на QTc от базисната стойност с 2,4 msec на
1 000 ng/ml плазмена концентрация на ранолазин. Тази стойност съответства на данни от клинични проучвания за целите на регистрацията, в които след дози от 500 и 750 mg два пъти дневно QTcF (корекция на Fridericia) се променя от базисната стойност със средно съответно 1,9 и 4,9 msec. Наклонът е
В едно голямо проучване на крайните резултати
срещу 3,1%).
Не са наблюдавани проаритмични ефекти при 3 162 пациенти, лекувани с Ranexa на базата на
Клинична ефикасност и безопасност: Клинични проучвания са демонстрирали ефикасността и безопасността на Ranexa за лечение на пациенти с хронична стенокардия, когато е прилаган самостоятелно или когато ползата от други антистенокардни лекарствени продукти е субоптимална.
В основното проучване за целите на регистрацията CARISA препаратът Ranexa е добавен към лечение с атенолол 50 mg веднъж дневно, амлодипин 5 mg веднъж дневно или дилтиазем 180 mg веднъж дневно. Осемстотин двадесет и трима пациенти (23% жени) са рандомизирани за подлагане на
седмица и за двете проучвани дози, когато се използва като добавъчна терапия. Не съществува обаче разлика по отношение на продължителността на физическото натоварване между двете дози (24 секунди в сравнение с плацебо; p ≤ 0.03)
Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи за седмица и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин в сравнение с плацебо. По време на лечението не се развива привикване към ранолазин, а след рязко спиране на приема не се наблюдава ребаунд ефект на увеличаване на стенокардните пристъпи. При жените подобряването на продължителността на физическото натоварване е около 33% от това при мъжете при ниво на дозата от 1 000 mg два пъти дневно. Мъжете и жените обаче имат сходно намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и на консумацията на нитроглицерин. Като се имат предвид зависимите от дозата нежелани реакции и сходната ефикасност при 750 и 1 000 mg два пъти дневно, се препоръчва максимална доза от 750 mg два пъти дневно.
Във второ проучване – ERICA – Ranexa е добавен към лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно (максималната разрешена доза). Петстотин шестдесет и пет пациенти са рандомизирани да получават начална доза Ranexa 500 mg два пъти дневно или плацебо за 1 седмица, последвано от
В основното проучване за установяване на дозата – MARISA – ранолазин е използван като монотерапия. Сто деветдесет и един пациенти са рандомизирани за лечение с Ranexa 500 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно и съответно плацебо, всяко лечение по 1 седмица с кръстосан дизайн. Ranexa значително превъзхожда плацебо по отношение на удължаването на времето за физическо натоварване, времето до стенокарден пристъп и времето до депресия на ST сегмента с 1 mm, при всички проучени дози, с наблюдавана зависимост
сравнение с плацебо при всичките три дози на ранолазин, от 24 секунди при 500 mg два пъти дневно до 46 секунди при 1500 mg два пъти дневно, като показва свързано с дозата повлияване. В това проучване физическото натоварване е с
1 500 mg; появява се обаче диспропорционално увеличение на нежеланите реакции и дозата от 1 500 mg не е проучвана
Ведно голямо проучване на крайните резултати
Вконтролираните клинични проучвания е включен малък брой участници, непринадлежащи към бялата раса; затова не може да бъде направено заключение относно ефекта и безопасността при другите раси.
Визпитване
5,1%, р=0,074).
5.2 Фармакокинетични свойства
Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се наблюдават 2 до 6 часа след перорално приложение на Ranexa. Равновесно състояние (steady state) обикновено се постига в рамките на 3 дни при дозиране два пъти дневно.
Резорбция: Средната абсолютна бионаличност на ранолазин след перорално приложение на ранолазин таблетки с незабавно освобождаване е в границите 35−50% с голяма интериндивидуална вариабилност. Експозицията към Ranexa се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата. С увеличаване на дозата от 500 mg на 1 000 mg два пъти дневно се наблюдава 2,5 до
Разпределение: Приблизително 62% от количеството ранолазин се свързва с плазмените протеини, главно с
Елиминиране: Ранолазин се елиминира главно по метаболитен път.
Клирънсът на ранолазин е зависим от дозата, намалява с увеличаване на дозата. Полуживотът на елиминиране е около
Биотрансформация: Ранолазин бива подложен на бърз и пълен метаболизъм. При здрави млади пълнолетни лица ранолазин отговаря за приблизително 13% от радиоактивността в плазмата след еднократна перорална доза от 500 mg
Специални популации
Влиянието на различни фактори върху фармакокинетиката на ранолазин е анализирано в една фармакокинетична оценка на популационно ниво при 928 пациенти със стенокардия и при здрави лица.
Ефекти на пола: Полът няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри.
Пациенти в напреднала възраст: Сама по себе си възрастта няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри. При пациентите в напреднала възраст обаче може да се наблюдава увеличена експозиция към ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.
Телесно тегло: Изчислено е, че експозицията при пациенти с тегло 40 kg е 1,4 пъти
ХСН: Изчислява се, че при ХСН от клас III и IV по NYHA има около 1,3 пъти
Увредена бъбречна функция: В едно проучване за оценка на влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на ранолазин, AUC на последния е средно от 1,7 до 2 пъти
Във фармакокинетичния анализ на популационна основа се изчислява наличие на увеличение от 1,2 пъти на експозицията към ранолазин при пациенти с умерено увреждане (креатининов
клирънс 40 ml/min). При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс
Не е оценено влиянието на диализата върху фармакокинетиката на ранолазин.
Увредена чернодробна функция: Фармакокинетиката на ранолазин е оценена при пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция. Няма данни за пациенти с тежко увредена чернодробна функция. AUC на ранолазин остава непроменена при пациенти с леко увредена чернодробна функция, но се увеличава 1,8 пъти при пациенти с умерено увреждане.
Удължаването на QT е
Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри на ранолазин не са проучвани в педиатрични популации (< 18 години).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Ненаблюдавани в клинични проучвания, но установени при животни нежелани реакции при нива, близки до клиничната експозиция, са, както следва: Ранолазин се свързва с конвулсии и увеличена смъртност при плъхове и кучета при плазмени концентрации, приблизително 3 пъти
Проучвания за хронична токсичност при плъхове показват, че лечението е свързано с промени в надбъбреците при експозиции, малко
Не се наблюдава значимо увеличение на заболямостта от какъвто и да е вид тумори в дългосрочни проучвания за канцерогенност при дози ранолазин до 50 mg/kg/ден
(150 mg/m2/ден) при мишки и 150 mg/kg/ден (900 mg/m2/ден) при плъхове. Тези дози са еквивалентни съответно на дози 0,1 и 0,8 пъти
Признаци на ембрионална и майчина токсичност, но не и на тератогенност, са наблюдавани при дози на ранолазин до 400 mg/kg/ден (2 400 mg/m2/ден) при плъхове и 150 mg/kg/ден
(1 800 mg/m2/ден) при зайци. Тези дози представляват съответно 2,7 и 2 пъти максималната препоръчвана доза при човека.
Проучвания при животни, не показват директни или индиректни вредни ефекти на ранолазин върху фертилитета на мъжките и женските.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Помощни вещества за всички таблетки ранолазин с удължено освобождаване: Карнаубски восък Хипромелоза Магнезиев стеарат
Кополимер метакрилова
Допълнителни помощни вещества за таблетката от 375 mg: МакроголПолисорбат 80
Синьо № 2/индигокармин алуминиев лак (E132)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Опаковка блистер: 5 години Опаковка бутилка: 4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVDC/алуминиеви блистери по 15 или 20 таблетки на блистерна карта. Всяка опаковка съдържа 2, 3 или 5 блистерни карти (30, 60 или 100 таблетки) или една HDPE бутилка съдържа 60 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
Люксембург
8. НОМЕР
(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/08/462/001 60 таблетки в блистерна опаковка
EU/1/08/462/002 60 таблетки в бутилка
EU/1/08/462/007 30 таблетки в блистерна опаковка
EU/1/08/462/008 100 таблетки в блистерна опаковка
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ
/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване за употреба: 09 юли 2008 г. Дата на последно подновяване: 06 март 2013 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ranexa 500 mg таблетки с удължено освобождаване
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 500 mg ранолазин (ranolazine).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка с удължено освобождаване Светлооранжева таблетка с овална форма и надпис 500 от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Препаратът Ranexa е показан при възрастни като допълнителна терапия за симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към антистенокардните средства от първа линия (като
4.2 Дозировка и начин на приложение
На пациентите трябва да бъдат предоставени листовката на Ranexa и предупредителната карта за пациента; те трябва да бъдат инструктирани да представят тази карта и лекарствения списък на своя медицинския специалист при всяко посещение.
Дозировка
Ranexa се предлага като таблетки с удължено освобождаване от 375 mg, 500 mg и 750 mg.
Възрастни: Препоръчваната начална доза Ranexa е 375 mg два пъти дневно. След
(вж. Точка 5.1).
Ако пациентът преживее свързани с лечението нежелани събития (напр. Световъртеж, гадене или повръщане), може да е необходимо намаляване на дозата на Ranexa до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако след намаляване на дозата симптомите не отзвучат, лечението трябва да се прекъсне.
Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и
Едновременното приложение с мощни CYP3A4 инхибитори е противопоказано (вж. Точки 4.3
и 4.5).
Увредена бъбречна функция: При пациенти с леко до умерено увредена бъбречна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (креатининов клирънс
4.4, 4.8 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. Точки 4.3 и 5.2).
Увредена чернодробна функция: При пациенти с леко увредена чернодробна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. Точки 4.4 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция (вж. Точки
4.3 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст: Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. Точка 4.4). При пациентите в старческа възраст може да се наблюдава експозиция към повишени нива на ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция (вж. Точка 5.2). Честотата на нежеланите събития е
Ниско тегло: Честотата на нежеланите събития е
(≤ 60 kg). Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти с ниско тегло (вж.
Точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): Титрирането на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас
4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Ranexa при деца под
Начин на приложение
Таблетките Ranexa трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, чупят или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. Точки 4.2 и 5.2). Умерено или тежко увредена чернодробна функция (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. Итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол,
Едновременно приложение с антиаритмични средства от клас Ia (напр. Хинидин) или клас III (напр. Дофетилид, соталол), различни от амиодарон.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Ранолазин трябва да се предписва или неговата доза да се увеличава с повишено внимание при пациенти, при които се очаква да настъпи експозиция към повишени нива при:
∙Едновременното приложение с умерени CYP3A4 инхибитори (вж. Точки 4.2 и 4.5).
∙Едновременното приложение с
∙Леко увредена чернодробна функция (вж. Точки 4.2 и 5.2).
∙Леко до умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс
∙Пациенти в напреднала възраст (вж. Точки 4.2, 4.8 и 5.2).
∙Пациенти с ниско тегло (≤ 60 kg) (вж. Точки 4.2, 4.8 и 5.2).
∙Пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас
При пациенти с комбинация от тези фактори се очаква допълнително увеличаване на експозицията към препарата. Възможно е да се появят зависими от дозата нежелани реакции. Когато Ranexa се използва при пациенти с комбинация от няколко от тези фактори, проследяването за нежелани събития трябва да бъде често, дозата трябва да се намали и лечението да се прекъсне, ако е необходимо.
Рискът от повишена експозиция към препарата в тези различни подгрупи, водеща до появяване на нежелани събития, е
Удължаване на
Взаимодействия
Увредена бъбречна функция: С възрастта бъбречната функция намалява и затова по време на лечение с ранолазин е важно тя да се проследява през определени периоди (вж. Точка 4.2, 4.3,
4.8 и 5.2).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху ранолазин
CYP3A4 или
Дилтиазем (180 до 360 mg веднъж дневно) – умерено мощен CYP3A4 инхибитор – води до зависимо от дозата увеличение от 1,5 до 2,4 пъти на средните концентрации на ранолазин в равновесно състояние
мощни CYP3A4 инхибитори (напр. Еритромицин, флуконазол) се препоръчва внимателно титриране на дозата на Ranexa. Може да е необходимо низходящо титриране на Ranexa (вж.
Точки 4.2 и 4.4).
Ranolazine е субстрат на
Индуктори на CYP3A4: Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява концентрациите на ранолазин в равновесно състояние
CYP2D6 инхибитори: Ранолазин се метаболизира частично от CYP2D6; затова инхибиторите на този ензим могат да увеличат плазмените концентрации на ранолазин. В доза от 20 mg веднъж дневно мощният CYP2D6 инхибитор пароксетин увеличава плазмените концентрации в равновесно състояние
Ефекти на ранолазин върху други лекарствени продукти
Ранолазин е умерен до мощен инхибитор на
Може да се наложи коригиране на дозата на CYP3A4 чувствителни субстрати (напр. симвастатин, ловастатин) и CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), тъй като Ranexa може да повиши плазмените концентрации на тези лекарства.
Наличните данни внушават, че ранолазин е слаб инхибитор на CYP2D6. При приложение на Ранекса 750 mg два пъти дневно плазмената концентрация на метопролол се увеличава 1,8 пъти. По тази причина експозицията към метопролол или субстрати на CYP2D6 (напр. пропафенон и флекаинид, или в
Потенциалът за инхибиция на CYP2B6 не е оценен. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2B6 (напр. Бупропион, ефавиренц, циклофосфамид).
Дигоксин: При едновременно приложение на Ranexa и дигоксин се съобщава за увеличаване на плазмените концентрации на дигоксин със средно 1,5 пъти. По тази причина нивата на дигоксина трябва да се изследват след започване и спиране на лечение с Ranexa.
Симвастатин: Метаболизмът и клирънсът на симвастатин са силно зависими от CYP3A4. Ranexa 1 000 mg два пъти дневно увеличава плазмените концентрации на симвастатинов лактон
исимвастатинова киселина около 2 пъти. Рабдомиолиза е свързана с високи дози симвастатин
ипри постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи Ranexa и симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да се ограничи до 20 mg веднъж дневно, при пациенти приемащи Ranexa в каквато и да е дозировка.
Аторвастатин: Ranexa 1 000 mg два пъти дневно повишава Cmax и AUC на аторвастатин 80 mg веднъж дневно съответно с 1,4 и 1,3 пъти и променя Cmax и AUC на метаболитите на аторвастатин
При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаване на дозата на други статини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. ловастатин).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус: Увеличените плазмени концентрации на такролимус, CYP3A4 субстрат, са наблюдавани при пациенти след приложение на ранолазин. Препоръчително е проследяване на кръвните нива на такролимус, при едновремено приложение с Ranexa, както и съответно коригиране на дозата на такролимус. Това съще се препоръчва за други CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, сиролимус, еверолимус).
Лекарства, транспортирани чрез
Съществува теоретичен риск едновременното лечение с ранолазин и други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, да поражда фармакодинамично взаимодействие и да увеличава възможния риск от камерни аритмии. Примерите за такива лекарства включват определени антихистаминови средства (напр. Терфенадин, астемизол, мизоластин), определени антиаритмични средства (напр. Хинидин, дизопирамид, прокаинамид), еритромицин и трициклични антидепресанти (напр. Имипрамин, доксепин, амитриптилин).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност: Няма достатъчно данни за употребата на ранолазин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността и ембрионалното/феталното развитие (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ranexa не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене: Не е известно дали ранолазин се екскретира в кърмата. Екскрецията на ранолазин в кърмата не е проучвана при животни. Ranexa не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет: Проучвания за репродуктивност при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора не е известен.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите на Ranexa върху способността за шофиране и работа с машини. Ranexa може да причини замаяност, замъглено виждане, диплопия, обърканост, нарушена координация и халюцинации (вж. Точка 4.8), което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции при пациенти, получаващи Ranexa, по принцип са леки до умерени по тежест и често се развиват в рамките на първите 2 седмици от лечението. Съобщавани са по време на фаза 3 на програмата за клинично развитие, включваща общо 1 030 пациенти с хронична стенокардия, лекувани с Ranexa.
Нежеланите събития, за които се смята, че поне отчасти е възможно да са свързани с лечението, са изброени
редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).
Нарушения на метаболизма и храненето Нечести: анорексия, намален апетит, дехидратация. Редки: хипонатриемия.
Психични нарушения Нечести: тревожност, безсъние, състояние на обърканост, халюцинация, Редки: дезориентация.
Нарушения на нервната система Чести: световъртеж, главоболие.
Нечести: летаргия, синкоп, хипоестезия, сомнолентност, тремор, постурална замаяност, парестезия.
Редки: амнезия, подтиснато съзнание, загуба на съзнание, нарушена координация, нарушение в походката, паросмия.
Нарушения на очите Нечести: замъглено виждане, нарушено зрение, диплопия.
Нарушения на ухото и лабиринта Нечести: вертиго, тинитус. Редки: нарушен слух.
Съдови нарушения Нечести: горещи вълни, хипотония.
Редки: студенина в периферията, ортостатична хипотония.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: диспнея, кашлица, епистаксис.
Редки: чувство за стягане в гърлото.
Нечести: коремни болки, сухост в устата, диспепсия, газове, стомашен дискомфорт. Редки: панкреатит, ерозивен дуоденит, орална хипоестезия.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: пруритус, хиперхидроза.
Редки: ангиоедем, алергичен дерматит, уртикария, студена пот, обрив.
Нарушения на
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: дизурия, хематурия, хроматурия.
Редки: остра бъбречна недостатъчност, задръжка на урина.
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Редки: еректилна дисфункция.
- Adenuric - Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)
лекарства с рецепта. Производител: "Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)"
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: астения.
Нечести: умора, периферен едем.
Изследвания
Нечести: увеличен кръвен креатинин, увеличена кръвна урея, удължаване на коригирания QT интервал, увеличен брой на тромбоцитите или левкоцитите, намалено тегло.
Редки: повишени стойности на чернодробните ензими.
Профилът на нежеланите събития по принцип е сходен в проучването
Наблюдава се повишена честота на нежелани събития сред пациентите, лекувани с ранолазин в изпитването
Пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция и ниско тегло: По принцип нежелани събития се появяват
По принцип видът и честотата на нежеланите събития, съобщени при пациенти с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), са сходни на тези при пациенти с
Лабораторни резултати: При здрави лица и при пациенти на лечение с Ranexa е наблюдавано леко и без клинично значение обратимо повишение на стойностите на серумния креатинин. Не се наблюдава свързана с тази находка бъбречна токсичност. В едно проучване на бъбречната функция при здрави доброволци се установява намаляване на креатининовия клирънс без промяна на скоростта на гломеруларната филтрация, което съответства на инхибиция на реналната тубулна секреция на креатинина.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение
V.
4.9 Предозиране
В едно проучване за поносимост към високи перорални дози при пациенти със стенокардия честотата на световъртежа, гаденето и повръщането се увеличава по зависим от дозата начин. В допълнение към тези нежелани събития, в едно проучване на предозирането по интравенозен път при здрави доброволци са наблюдавани диплопия, летаргия и синкоп. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследяван отблизо и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
Приблизително 62% от циркулиращия ранолазин е свързан с плазмени протеини и по тази причина е малко вероятно постигането на пълен клирънс чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други сърдечни препарати, ATC код: C01EB18
Механизъм на действие: До голяма степен механизмът на действие на ранолазин е неизвестен. Ранолазин може да има известни антистенокардни ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки. Това намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Счита се, че чрез своето действие за намаляване на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни дисбаланси по време на исхемия. Очаква се тази редукция на клетъчното свръхнатоварване с калций да подобри миокардната релаксация и по този начин да намали левокамерната диастолна ригидност. Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се установяват в лицето на значително скъсяване на QTc интервала и подобряване на диастолната релаксация в едно проучване без заслепяване при 5 пациенти със синдрома на удължения
Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната честота, кръвното налягане или вазодилатацията.
Фармакодинамични ефекти
Хемодинамични ефекти: При пациенти, лекувани в контролирани проучвания или само с ранолазин, или с последния в комбинация с други антистенокардни лекарствени продукти, е наблюдавано минимално намаляване на средната стойност на сърдечната честота (< 2 удара в минута) и на средната стойност на систолното кръвно налягане (< 3 mm Hg).
Електрокардиографски ефекти: Свързано с дозата и плазмената концентрация увеличаване на QTc интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти дневно), редукции на амплитудата на
T вълната и в някои случаи назъбени T вълни са наблюдавани при пациенти, лекувани с Ranexa. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху повърхностната електрокардиограма се получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което удължава камерния акционен потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия, което скъсява камерния акционен потенциал. Един популационен анализ на комбинирани данни от 1 308 пациенти и здрави доброволци демонстрира средно увеличение на QTc от базисната стойност с 2,4 msec на
1 000 ng/ml плазмена концентрация на ранолазин. Тази стойност съответства на данни от клинични проучвания за целите на регистрацията, в които след дози от 500 и 750 mg два пъти
дневно QTcF (корекция на Fridericia) се променя от базисната стойност със средно съответно 1,9 и 4,9 msec. Наклонът е
В едно голямо проучване на крайните резултати
срещу 3,1%).
Не са наблюдавани проаритмични ефекти при 3 162 пациенти, лекувани с Ranexa на базата на
Клинична ефикасност и безопасност: Клинични проучвания са демонстрирали ефикасността и безопасността на Ranexa за лечение на пациенти с хронична стенокардия, когато е прилаган самостоятелно или когато ползата от други антистенокардни лекарствени продукти е субоптимална.
В основното проучване за целите на регистрацията CARISA препаратът Ranexa е добавен към лечение с атенолол 50 mg веднъж дневно, амлодипин 5 mg веднъж дневно или дилтиазем 180 mg веднъж дневно. Осемстотин двадесет и трима пациенти (23% жени) са рандомизирани за подлагане на
седмица и за двете проучвани дози, когато се използва като добавъчна терапия. Не съществува обаче разлика по отношение на продължителността на физическото натоварване между двете дози (24 секунди в сравнение с плацебо; p ≤ 0.03)
Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи за седмица и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин в сравнение с плацебо. По време на лечението не се развива привикване към ранолазин, а след рязко спиране на приема не се наблюдава ребаунд ефект на увеличаване на стенокардните пристъпи. При жените подобряването на продължителността на физическото натоварване е около 33% от това при мъжете при ниво на дозата от 1 000 mg два пъти дневно. Мъжете и жените обаче имат сходно намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и на консумацията на нитроглицерин. Като се имат предвид зависимите от дозата нежелани реакции и сходната ефикасност при 750 и 1 000 mg два пъти дневно, се препоръчва максимална доза от 750 mg два пъти дневно.
Във второ проучване – ERICA – Ranexa е добавен към лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно (максималната разрешена доза). Петстотин шестдесет и пет пациенти са рандомизирани да получават начална доза Ranexa 500 mg два пъти дневно или плацебо за 1 седмица, последвано от
В основното проучване за установяване на дозата – MARISA – ранолазин е използван като монотерапия. Сто деветдесет и един пациенти са рандомизирани за лечение с Ranexa 500 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно и съответно плацебо, всяко лечение по 1 седмица с кръстосан дизайн. Ranexa значително превъзхожда плацебо по отношение на удължаването на времето за физическо натоварване, времето до стенокарден пристъп и времето до депресия на
ST сегмента с 1 mm, при всички проучени дози, с наблюдавана зависимост
1 500 mg; появява се обаче диспропорционално увеличение на нежеланите реакции и дозата от 1 500 mg не е проучвана
Ведно голямо проучване на крайните резултати
Вконтролираните клинични проучвания е включен малък брой участници, непринадлежащи към бялата раса; затова не може да бъде направено заключение относно ефекта и безопасността при другите раси.
Визпитване
5,1%, р=0,074).
5.2 Фармакокинетични свойства
Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се наблюдават 2 до 6 часа след перорално приложение на Ranexa. Равновесно състояние (steady state) обикновено се постига в рамките на 3 дни при дозиране два пъти дневно.
Резорбция: Средната абсолютна бионаличност на ранолазин след перорално приложение на ранолазин таблетки с незабавно освобождаване е в границите 35−50% с голяма интериндивидуална вариабилност. Експозицията към Ranexa се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата. С увеличаване на дозата от 500 mg на 1 000 mg два пъти дневно се наблюдава 2,5 до
Разпределение: Приблизително 62% от количеството ранолазин се свързва с плазмените протеини, главно с
Елиминиране: Ранолазин се елиминира главно по метаболитен път.
Клирънсът на ранолазин е зависим от дозата, намалява с увеличаване на дозата. Полуживотът на елиминиране е около
Биотрансформация: Ранолазин бива подложен на бърз и пълен метаболизъм. При здрави млади пълнолетни лица ранолазин отговаря за приблизително 13% от радиоактивността в плазмата след еднократна перорална доза от 500 mg
Специални популации
Влиянието на различни фактори върху фармакокинетиката на ранолазин е анализирано в една фармакокинетична оценка на популационно ниво при 928 пациенти със стенокардия и при здрави лица.
Ефекти на пола: Полът няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри.
Пациенти в напреднала възраст: Сама по себе си възрастта няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри. При пациентите в напреднала възраст обаче може да се наблюдава увеличена експозиция към ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.
Телесно тегло: Изчислено е, че експозицията при пациенти с тегло 40 kg е 1,4 пъти
ХСН: Изчислява се, че при ХСН от клас III и IV по NYHA има около 1,3 пъти
Увредена бъбречна функция: В едно проучване за оценка на влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на ранолазин, AUC на последния е средно от 1,7 до 2 пъти
Във фармакокинетичния анализ на популационна основа се изчислява наличие на увеличение от 1,2 пъти на експозицията към ранолазин при пациенти с умерено увреждане (креатининов клирънс 40 ml/min). При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс
Не е оценено влиянието на диализата върху фармакокинетиката на ранолазин.
Увредена чернодробна функция: Фармакокинетиката на ранолазин е оценена при пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция. Няма данни за пациенти с тежко увредена чернодробна функция. AUC на ранолазин остава непроменена при пациенти с леко увредена чернодробна функция, но се увеличава 1,8 пъти при пациенти с умерено увреждане.
Удължаването на QT е
Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри на ранолазин не са проучвани в педиатрични популации (< 18 години).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Ненаблюдавани в клинични проучвания, но установени при животни нежелани реакции при нива, близки до клиничната експозиция, са, както следва: Ранолазин се свързва с конвулсии и увеличена смъртност при плъхове и кучета при плазмени концентрации, приблизително 3 пъти
Проучвания за хронична токсичност при плъхове показват, че лечението е свързано с промени в надбъбреците при експозиции, малко
Не се наблюдава значимо увеличение на заболямостта от какъвто и да е вид тумори в дългосрочни проучвания за канцерогенност при дози ранолазин до 50 mg/kg/ден
(150 mg/m2/ден) при мишки и 150 mg/kg/ден (900 mg/m2/ден) при плъхове. Тези дози са еквивалентни съответно на дози 0,1 и 0,8 пъти
Признаци на ембрионална и майчина токсичност, но не и на тератогенност, са наблюдавани при дози на ранолазин до 400 mg/kg/ден (2 400 mg/m2/ден) при плъхове и 150 mg/kg/ден
(1 800 mg/m2/ден) при зайци. Тези дози представляват съответно 2,7 и 2 пъти максималната препоръчвана доза при човека.
Проучвания при животни, не показват директни или индиректни вредни ефекти на ранолазин върху фертилитета на мъжките и женските.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Помощни вещества за всички таблетки ранолазин с удължено освобождаване: Карнаубски восък Хипромелоза Магнезиев стеарат
Кополимер метакрилова
Допълнителни помощни вещества за таблетката от 500 mg: Макрогол Поливинилов
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Талк
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Опаковка блистер: 5 години Опаковка бутилка: 4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVDC/алуминиеви блистери по 15 или 20 таблетки на блистерна карта. Всяка опаковка съдържа 2, 3 или 5 блистерни карти (30, 60 или 100 таблетки) или една HDPE бутилка съдържа 60 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare,
Люксембург
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/08/462/003 60 таблетки в блистерна опаковка
EU/1/08/462/004 60 таблетки в бутилка
EU/1/08/462/009 30 таблетки в блистерна опаковка
EU/1/08/462/010 100 таблетки в блистерна опаковка
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване за употреба: 09 юли 2008 г. Дата на последно подновяване: 06 март 2013 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ranexa 750 mg таблетки с удължено освобождаване
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 750 mg ранолазин (ranolazine).
Помощни вещества: Всяка таблетка съдържа 0,04 mg азооцветител E102 и 12,0 mg монохидратна лактоза.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка с удължено освобождаване Бледозелена таблетка с овална форма и надпис 750 от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Препаратът Ranexa е показан при възрастни като допълнителна терапия за симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към антистенокардните средства от първа линия (като
4.2 Дозировка и начин на приложение
На пациентите трябва да бъдат предоставени листовката на Ranexa и предупредителната карта за пациента; те трябва да бъдат инструктирани да представят тази карта и лекарствения списък на своя медицинския специалист при всяко посещение.
Дозировка
Ranexa се предлага като таблетки с удължено освобождаване от 375 mg, 500 mg и 750 mg.
Възрастни: Препоръчваната начална доза Ranexa е 375 mg два пъти дневно. След
(вж. точка 5.1).
Ако пациентът преживее свързани с лечението нежелани събития (напр. световъртеж, гадене или повръщане), може да е необходимо намаляване на дозата на Ranexa до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако след намаляване на дозата симптомите не отзвучат, лечението трябва да се прекъсне.
Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и
Едновременното приложение с мощни CYP3A4 инхибитори е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.5).
Увредена бъбречна функция: При пациенти с леко до умерено увредена бъбречна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (креатининов клирънс
Увредена чернодробна функция: При пациенти с леко увредена чернодробна функция се препоръчва внимателно титриране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Препаратът Ranexa е противопоказан при пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция (вж. точки
4.3 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст: Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4). При пациентите в старческа възраст може да се наблюдава експозиция към повишени нива на ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция (вж. точка 5.2). Честотата на нежеланите събития е
Ниско тегло: Честотата на нежеланите събития е
(≤ 60 kg). Дозата трябва да се титрира с повишено внимание при пациенти с ниско тегло (вж.
точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): Титрирането на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас
4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Ranexa при деца под
Начин на приложение
Таблетките Ranexa трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, чупят или дъвчат. Могат да се приемат със или без храна.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2). Умерено или тежко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).
Едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол,
Едновременно приложение с антиаритмични средства от клас Ia (напр. хинидин) или клас III (напр. дофетилид, соталол), различни от амиодарон.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Ранолазин трябва да се предписва или неговата доза да се увеличава с повишено внимание при пациенти, при които се очаква да настъпи експозиция към повишени нива при:
∙Едновременното приложение с умерени CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.2 и 4.5).
∙Едновременното приложение с
∙Леко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2).
∙Леко до умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс
∙Пациенти в напреднала възраст (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
∙Пациенти с ниско тегло (≤ 60 kg) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).
∙Пациенти с умерена до тежка ЗСН (клас
При пациенти с комбинация от тези фактори се очаква допълнително увеличаване на експозицията към препарата. Възможно е да се появят зависими от дозата нежелани реакции. Когато Ranexa се използва при пациенти с комбинация от няколко от тези фактори, проследяването за нежелани събития трябва да бъде често, дозата трябва да се намали и лечението да се прекъсне, ако е необходимо.
Рискът от повишена експозиция към препарата в тези различни подгрупи, водеща до появяване на нежелани събития, е
Удължаване на
Взаимодействия
Увредена бъбречна функция: С възрастта бъбречната функция намалява и затова по време на лечение с ранолазин е важно тя да се проследява през определени периоди (вж. точка 4.2, 4.3,
4.8 и 5.2).
Лактоза: Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редките наследствени състояния на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или
Азооцветител E102: Този лекарствен продукт съдържа азооцветителя E102, който може да предизвика алергични реакции.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху ранолазин
CYP3A4 или
вориконазол, посаконазол,
Дилтиазем (180 до 360 mg веднъж дневно) – умерено мощен CYP3A4 инхибитор – води до зависимо от дозата увеличение от 1,5 до 2,4 пъти на средните концентрации на ранолазин в равновесно състояние
точки 4.2 и 4.4).
Ranolazine е субстрат на
Индуктори на CYP3A4: Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява концентрациите на ранолазин в равновесно състояние
CYP2D6 инхибитори: Ранолазин се метаболизира частично от CYP2D6; затова инхибиторите на този ензим могат да увеличат плазмените концентрации на ранолазин. В доза от 20 mg веднъж дневно мощният CYP2D6 инхибитор пароксетин увеличава плазмените концентрации в равновесно състояние
Ефекти на ранолазин върху други лекарствени продукти
Ранолазин е умерен до мощен инхибитор на
Може да се наложи коригиране на дозата на CYP3A4 чувствителни субстрати (напр. симвастатин, ловастатин) и CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус), тъй като Ranexa може да повиши плазмените концентрации на тези лекарства.
Наличните данни внушават, че ранолазин е слаб инхибитор на CYP2D6. При приложение на Ранекса 750 mg два пъти дневно плазмената концентрация на метопролол се увеличава 1,8 пъти. По тази причина експозицията към метопролол или субстрати на CYP2D6 (напр. пропафенон и флекаинид, или в
Потенциалът за инхибиция на CYP2B6 не е оценен. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение със субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц, циклофосфамид).
Дигоксин: При едновременно приложение на Ranexa и дигоксин се съобщава за увеличаване на плазмените концентрации на дигоксин със средно 1,5 пъти. По тази причина нивата на дигоксина трябва да се изследват след започване и спиране на лечение с Ranexa.
Симвастатин: Метаболизмът и клирънсът на симвастатин са силно зависими от CYP3A4. Ranexa 1 000 mg два пъти дневно увеличава плазмените концентрации на симвастатинов лактон
исимвастатинова киселина около 2 пъти. Рабдомиолиза е свързана с високи дози симвастатин
ипри постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемащи Ranexa и симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да се ограничи до 20 mg веднъж дневно, при пациенти приемащи Ranexa в каквато и да е дозировка.
Аторвастатин: Ranexa 1 000 mg два пъти дневно повишава Cmax и AUC на аторвастатин 80 mg веднъж дневно съответно с 1,4 и 1,3 пъти и променя Cmax и AUC на метаболитите на аторвастатин
При приложение на Ranexa може да се обмисли ограничаването на дозата на други статини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. ловастатин).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус: Увеличените плазмени концентрации на такролимус, CYP3A4 субстрат, са наблюдавани при пациенти след приложение на ранолазин. Препоръчително е проследяване на кръвните нива на такролимус, при едновремено приложение с Ranexa, както и съответно коригиране на дозата на такролимус. Това съще се препоръчва за други CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен обхват (напр. циклоспорин, сиролимус, еверолимус).
Лекарства, транспортирани чрез
Съществува теоретичен риск едновременното лечение с ранолазин и други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, да поражда фармакодинамично взаимодействие и да увеличава възможния риск от камерни аритмии. Примерите за такива лекарства включват определени антихистаминови средства (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), определени антиаритмични средства (напр. хинидин, дизопирамид, прокаинамид), еритромицин и трициклични антидепресанти (напр. имипрамин, доксепин, амитриптилин).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност: Няма достатъчно данни за употребата на ранолазин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността и ембрионалното/феталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ranexa не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене: Не е известно дали ранолазин се екскретира в кърмата. Екскрецията на ранолазин в кърмата не е проучвана при животни. Ranexa не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет: Проучвания за репродуктивност при животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора не е известен
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите на Ranexa върху способността за шофиране и работа с машини. Ranexa може да причини замаяност, замъглено виждане, диплопия, обърканост, нарушена координация и халюцинации (вж. точка 4.8), което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции при пациенти, получаващи Ranexa, по принцип са леки до умерени по тежест и често се развиват в рамките на първите 2 седмици от лечението. Съобщавани са по време на фаза 3 на програмата за клинично развитие, включваща общо 1 030 пациенти с хронична стенокардия, лекувани с Ranexa.
Нежеланите събития, за които се смята, че поне отчасти е възможно да са свързани с лечението, са изброени
редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).
Нарушения на метаболизма и храненето Нечести: анорексия, намален апетит, дехидратация. Редки: хипонатриемия.
Психични нарушения Нечести: тревожност, безсъние, състояние на обърканост, халюцинация. Редки: дезориентация.
Нарушения на нервната система Чести: световъртеж, главоболие.
Нечести: летаргия, синкоп, хипоестезия, сомнолентност, тремор, постурална замаяност, парестезия.
Редки: амнезия, подтиснато съзнание, загуба на съзнание, нарушена координацията, нарушение в походката, паросмия.
Нарушения на очите Нечести: замъглено виждане, нарушено зрение, диплопия.
Нарушения на ухото и лабиринта Нечести: вертиго, тинитус. Редки: нарушен слух.
Съдови нарушения Нечести: горещи вълни, хипотония.
Редки: студенина в периферията, ортостатична хипотония.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: диспнея, кашлица, епистаксис.
Редки: чувство за стягане в гърлото.
Нечести: коремни болки, сухост в устата, диспепсия, газове, стомашен дискомфорт. Редки: панкреатит, ерозивен дуоденит, орална хипоестезия.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: пруритус, хиперхидроза.
Редки: ангиоедем, алергичен дерматит, уртикария, студена пот, обрив.
Нарушения на
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: дизурия, хематурия, хроматурия.
Редки: остра бъбречна недостатъчност, задръжка на урина.
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Редки: еректилна дисфункция.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: астения.
Нечести: умора, периферен едем.
Изследвания
Нечести: увеличен кръвен креатинин, увеличена кръвна урея, удължаване на коригирания QT интервал, увеличен брой на тромбоцитите или левкоцитите, намалено тегло.
Редки: повишени стойности на чернодробните ензими.
Профилът на нежеланите събития по принцип е сходен в проучването
Наблюдава се повишена честота на нежелани събития сред пациентите, лекувани с ранолазин в изпитването
Пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция и ниско тегло: По принцип нежелани събития се появяват
По принцип видът и честотата на нежеланите събития, съобщени при пациенти с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), са сходни на тези при пациенти с
Лабораторни резултати: При здрави лица и при пациенти на лечение с Ranexa е наблюдавано леко и без клинично значение обратимо повишение на стойностите на серумния креатинин. Не се наблюдава свързана с тази находка бъбречна токсичност. В едно проучване на бъбречната функция при здрави доброволци се установява намаляване на креатининовия клирънс без
промяна на скоростта на гломеруларната филтрация, което съответства на инхибиция на реналната тубулна секреция на креатинина.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение
V.
4.9 Предозиране
В едно проучване за поносимост към високи перорални дози при пациенти със стенокардия честотата на световъртежа, гаденето и повръщането се увеличава по зависим от дозата начин. В допълнение към тези нежелани събития, в едно проучване на предозирането по интравенозен път при здрави доброволци са наблюдавани диплопия, летаргия и синкоп. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследяван отблизо и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
Приблизително 62% от циркулиращия ранолазин е свързан с плазмени протеини и по тази причина е малко вероятно постигането на пълен клирънс чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други сърдечни препарати, ATC код: C01EB18
Механизъм на действие: До голяма степен механизмът на действие на ранолазин е неизвестен. Ранолазин може да има известни антистенокардни ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки. Това намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Счита се, че чрез своето действие за намаляване на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни дисбаланси по време на исхемия. Очаква се тази редукция на клетъчното свръхнатоварване с калций да подобри миокардната релаксация и по този начин да намали левокамерната диастолна ригидност. Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се установяват в лицето на значително скъсяване на QTc интервала и подобряване на диастолната релаксация в едно проучване без заслепяване при 5 пациенти със синдрома на удължения
Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната честота, кръвното налягане или вазодилатацията.
Фармакодинамични ефекти
Хемодинамични ефекти: При пациенти, лекувани в контролирани проучвания или само с ранолазин, или с последния в комбинация с други антистенокардни лекарствени продукти, е наблюдавано минимално намаляване на средната стойност на сърдечната честота (< 2 удара в минута) и на средната стойност на систолното кръвно налягане (< 3 mm Hg).
Електрокардиографски ефекти: Свързано с дозата и плазмената концентрация увеличаване на QTc интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти дневно), редукции на амплитудата на
T вълната и в някои случаи назъбени T вълни са наблюдавани при пациенти, лекувани с Ranexa. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху повърхностната електрокардиограма се получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което удължава камерния акционен
потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия, което скъсява камерния акционен потенциал. Един популационен анализ на комбинирани данни от 1 308 пациенти и здрави доброволци демонстрира средно увеличение на QTc от базисната стойност с 2,4 msec на 1 000 ng/ml плазмена концентрация на ранолазин. Тази стойност съответства на данни от
клинични проучвания за целите на регистрацията, в които след дози от 500 и 750 mg два пъти дневно QTcF (корекция на Fridericia) се променя от базисната стойност със средно съответно 1,9 и 4,9 msec. Наклонът е
В едно голямо проучване на крайните резултати
срещу 3,1%).
Не са наблюдавани проаритмични ефекти при 3 162 пациенти, лекувани с Ranexa на базата на
Клинична ефикасност и безопасност: Клинични проучвания са демонстрирали ефикасността и безопасността на Ranexa за лечение на пациенти с хронична стенокардия, когато е прилаган самостоятелно или когато ползата от други антистенокардни лекарствени продукти е субоптимална.
В основното проучване за целите на регистрацията CARISA препаратът Ranexa е добавен към лечение с атенолол 50 mg веднъж дневно, амлодипин 5 mg веднъж дневно или дилтиазем 180 mg веднъж дневно. Осемстотин двадесет и трима пациенти (23% жени) са рандомизирани за подлагане на
седмица и за двете проучвани дози, когато се използва като добавъчна терапия. Не съществува обаче разлика по отношение на продължителността на физическото натоварване между двете дози (24 секунди в сравнение с плацебо; p ≤ 0.03)
Ranexa води до значимо намаляване на броя на стенокардните пристъпи за седмица и на консумацията на бързодействащ нитроглицерин в сравнение с плацебо. По време на лечението не се развива привикване към ранолазин, а след рязко спиране на приема не се наблюдава ребаунд ефект на увеличаване на стенокардните пристъпи. При жените подобряването на продължителността на физическото натоварване е около 33% от това при мъжете при ниво на дозата от 1 000 mg два пъти дневно. Мъжете и жените обаче имат сходно намаляване на честотата на стенокардните пристъпи и на консумацията на нитроглицерин. Като се имат предвид зависимите от дозата нежелани реакции и сходната ефикасност при 750 и 1 000 mg два пъти дневно, се препоръчва максимална доза от 750 mg два пъти дневно.
Във второ проучване – ERICA – Ranexa е добавен към лечение с амлодипин 10 mg веднъж дневно (максималната разрешена доза). Петстотин шестдесет и пет пациенти са рандомизирани да получават начална доза Ranexa 500 mg два пъти дневно или плацебо за 1 седмица, последвано от
В основното проучване за установяване на дозата – MARISA – ранолазин е използван като монотерапия. Сто деветдесет и един пациенти са рандомизирани за лечение с Ranexa 500 mg два пъти дневно, 1 000 mg два пъти дневно и съответно плацебо, всяко лечение по 1 седмица с кръстосан дизайн. Ranexa значително превъзхожда плацебо по отношение на удължаването на времето за физическо натоварване, времето до стенокарден пристъп и времето до депресия на ST сегмента с 1 mm, при всички проучени дози, с наблюдавана зависимост
1 500 mg; появява се обаче диспропорционално увеличение на нежеланите реакции и дозата от 1 500 mg не е проучвана
Ведно голямо проучване на крайните резултати
Вконтролираните клинични проучвания е включен малък брой участници, непринадлежащи към бялата раса; затова не може да бъде направено заключение относно ефекта и безопасността при другите раси.
Визпитване
5,1%, р=0,074).
5.2 Фармакокинетични свойства
Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се наблюдават 2 до 6 часа след перорално приложение на Ranexa. Равновесно състояние (steady state) обикновено се постига в рамките на 3 дни при дозиране два пъти дневно.
Резорбция: Средната абсолютна бионаличност на ранолазин след перорално приложение на ранолазин таблетки с незабавно освобождаване е в границите 35−50% с голяма интериндивидуална вариабилност. Експозицията към Ranexa се увеличава повече, отколкото пропорционално на дозата. С увеличаване на дозата от 500 mg на 1 000 mg два пъти дневно се
наблюдава 2,5 до
Разпределение: Приблизително 62% от количеството ранолазин се свързва с плазмените протеини, главно с
Елиминиране: Ранолазин се елиминира главно по метаболитен път.
Клирънсът на ранолазин е зависим от дозата, намалява с увеличаване на дозата. Полуживотът на елиминиране е около
Биотрансформация: Ранолазин бива подложен на бърз и пълен метаболизъм. При здрави млади пълнолетни лица ранолазин отговаря за приблизително 13% от радиоактивността в плазмата след еднократна перорална доза от 500 mg
Специални популации
Влиянието на различни фактори върху фармакокинетиката на ранолазин е анализирано в една фармакокинетична оценка на популационно ниво при 928 пациенти със стенокардия и при здрави лица.
Ефекти на пола: Полът няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри.
Пациенти в напреднала възраст: Сама по себе си възрастта няма ефект от клинично значение върху фармакокинетичните параметри. При пациентите в напреднала възраст обаче може да се наблюдава увеличена експозиция към ранолазин поради свързано с възрастта намаляване на бъбречната функция.
Телесно тегло: Изчислено е, че експозицията при пациенти с тегло 40 kg е 1,4 пъти
ХСН: Изчислява се, че при ХСН от клас III и IV по NYHA има около 1,3 пъти
Увредена бъбречна функция: В едно проучване за оценка на влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на ранолазин, AUC на последния е средно от 1,7 до 2 пъти
AUC при пациенти с увредена бъбречна функция. AUC на метаболитите се увеличава с намаляването на бъбречната функция. AUC на един фармакологично активен метаболит на ранолазин е увеличена 5 пъти при пациенти с тежко увредена бъбречна функция.
Във фармакокинетичния анализ на популационна основа се изчислява наличие на увеличение от 1,2 пъти на експозицията към ранолазин при пациенти с умерено увреждане (креатининов клирънс 40 ml/min). При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс
Не е оценено влиянието на диализата върху фармакокинетиката на ранолазин.
Увредена чернодробна функция: Фармакокинетиката на ранолазин е оценена при пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция. Няма данни за пациенти с тежко увредена чернодробна функция. AUC на ранолазин остава непроменена при пациенти с леко увредена чернодробна функция, но се увеличава 1,8 пъти при пациенти с умерено увреждане.
Удължаването на QT е
Педиатрична популация: Фармакокинетичните параметри на ранолазин не са проучвани в педиатрични популации (< 18 години).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Ненаблюдавани в клинични проучвания, но установени при животни нежелани реакции при нива, близки до клиничната експозиция, са, както следва: Ранолазин се свързва с конвулсии и увеличена смъртност при плъхове и кучета при плазмени концентрации, приблизително 3 пъти
Проучвания за хронична токсичност при плъхове показват, че лечението е свързано с промени в надбъбреците при експозиции, малко
Не се наблюдава значимо увеличение на заболямостта от какъвто и да е вид тумори в дългосрочни проучвания за канцерогенност при дози ранолазин до 50 mg/kg/ден
(150 mg/m2/ден) при мишки и 150 mg/kg/ден (900 mg/m2/ден) при плъхове. Тези дози са еквивалентни съответно на дози 0,1 и 0,8 пъти
Признаци на ембрионална и майчина токсичност, но не и на тератогенност, са наблюдавани при дози на ранолазин до 400 mg/kg/ден (2 400 mg/m2/ден) при плъхове и 150 mg/kg/ден (1
800 mg/m2/ден) при зайци. Тези дози представляват съответно 2,7 и 2 пъти максималната препоръчвана доза при човека.
Проучвания при животни, не показват директни или индиректни вредни ефекти на ранолазин върху фертилитета на мъжките и женските.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Помощни вещества за всички таблетки ранолазин с удължено освобождаване: Карнаубски восък Хипромелоза Магнезиев стеарат
Кополимер метакрилова
Микрокристална целулоза Натриев хидроксид Титаниев диоксид
Допълнителни помощни вещества за таблетката от 750 mg: Глицерол триацетат Монохидратна лактоза
Синьо № 1/брилянтно синьо FCF алуминиев лак (E133) и жълто № 5/тартразинов алуминиев лак (E102)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Опаковка блистер: 5 години Опаковка бутилка: 4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVDC/алуминиеви блистери по 15 или 20 таблетки на блистерна карта. Всяка опаковка съдържа 2, 3 или 5 блистерни карти (30, 60 или 100 таблетки) или една HDPE бутилка съдържа 60 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
Люксембург
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/08/462/005 60 таблетки в блистерна опаковка
EU/1/08/462/006 60 таблетки в бутилка
EU/1/08/462/011 30 таблетки в блистерна опаковка
EU/1/08/462/012 100 таблетки в блистерна опаковка
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване за употреба: 09 юли 2008 г. Дата на последно подновяване: 06 март 2013 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
- Sovaldi
- Wakix
- Raptiva
- Memantine accord
- Celvapan
лекарства с рецепта:
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
Коментари