Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – кратка характеристика на продукта - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоRapamune
ATC кодL04AA10
Веществоsirolimus
ПроизводителPfizer Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Rapamune 1 mg/mL перорален разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки mL съдържа 1 mg сиролимус (sirolimus). Всяка бутилка от 60 mL съдържа 60 mg сиролимус.

Помощни вещества с известно действие

Всеки mL съдържа 20 mg етанол и 20 mg соево масло.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор. Бледожълт до жълт разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Rapamune е показан при възрастни пациенти за профилактика на органното отхвърляне след бъбречна трансплантация с нисък до умерен имунологичен риск. Препоръчва се първоначално Rapamune да се използва в комбинация с микроемулсионен циклоспорин и кортикостероиди в продължение на 2 до 3 месеца. Rapamune може да се продължи като поддържаща терапия с кортикостероиди, само ако микроемулсионният циклоспорин може постепенно да се спре (вж.

точки 4.2 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се назначи и да остане под контрола на специалист-трансплантолог с подходяща квалификация.

Дозировка

Първоначална терапия (2 до 3 месеца след трансплантацията)

Обичайната схема на дозиране за Rapamune е 6 mg еднократна перорална натоварваща доза, приложена колкото се може по-скоро след трансплантацията, последвана от 2 mg веднъж дневно, до получаване на резултати от терапевтичния мониторинг на лекарствения продукт

(вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Дозата на

Rapamune след това трябва да се индивидуализира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла кръв от 4 до 12 ng/mL (хроматографски анализ). Терапията с Rapamune трябва да се оптимизира с намаляващи дози стероиди и микроемулсионен циклоспорин. За първите 2-3 месеца след трансплантацията препоръчителният диапазон на най-ниски концентрации за циклоспорин е 150 – 400 ng/mL (анализ с моноклонални антитела или равностойна техника) (вж. точка 4.5).

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема по едно и също време спрямо циклоспорин, 4 часа след дозата циклоспорин и винаги по един и същ начин - със или без храна (вж. точка 5.2).

Поддържаща терапия

Циклоспорин трябва да се спре постепенно в продължение на 4 до 8 седмици и дозата на Rapamune трябва да се коригира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла кръв от 12 до

20 ng/mL (хроматографски анализ; вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Rapamune трябва да се дава с кортикостероиди. Ако за определени пациенти спирането на лечението с циклоспорин е или неуспешно, или не може да се опита, комбинацията от циклоспорин и Rapamune не трябва да се поддържа повече от 3 месеца след трансплантацията. При такива пациенти, когато е клинично уместно, Rapamune трябва да се преустанови и да се назначи алтернативна имуносупресивна схема на лечение.

Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата

Нивата на сиролимус в цяла кръв трябва да се следят внимателно при следните популации:

(1)при пациенти с чернодробно увреждане

(2)когато индуктори или инхибитори на CYP3A4 се прилагат едновременно и след прекратяването им (вж. точка 4.5) и/или

(3)ако дозирането на циклоспорин се намали значително, или се преустанови, тъй като вероятността тези популации да имат специални изисквания за дозиране е най-голяма.

Терапевтичният мониторинг на лекарствения продукт не трябва да бъде единственото основание за коригиране на терапията със сиролимус. Трябва да се обръща нужното внимание и на клиничните признаци/симптоми, тъканните биопсии и лабораторните параметри.

Повечето пациенти, получили 2 mg Rapamune 4 часа след циклоспорин, са имали най-ниски концентрации на сиролимус в цяла кръв в рамките на целевия диапазон от 4 до 12 ng/mL (изразено като стойности от хроматографски анализ). Оптималната терапия изисква мониториране на терапевтичната концентрация на лекарствения продукт при всички пациенти.

В оптималния случай коригирането на дозата на Rapamune трябва да се базира на повече от едно най-ниско ниво, получено повече от 5 дни след предхождаща промяна на дозата.

Пациентите могат да преминат от Rapamune перорален разтвор на таблетна форма въз основа на преизчисление mg за mg. Препоръчва се 1 или 2 седмици след смяна на лекарствената форма или на количеството на активното вещество в таблетките да се измери най-ниската концентрация, за да се потвърди, че тази концентрация е в рамките на препоръчвания целеви диапазон.

След прекратяването на терапията с циклоспорин се препоръчва целеви диапазон на най- ниските концентрации от 12 до 20 ng/mL (хроматографски анализ). Циклоспорин инхибира метаболизма на сиролимус и следователно нивата на сиролимус ще намалеят, когато циклоспорин се прекрати, освен ако не се увеличи дозата сиролимус. Дозата сиролимус ще трябва да бъде средно 4 пъти по-висока, за да се компенсира както липсата на фармакокинетично взаимодействие (2-кратно увеличение), така и повишената нужда от имуносупресори в отсъствие на циклоспорин (2-кратно увеличение). Степента, в която се увеличава дозата сиролимус, трябва да съответства на степента на елиминиране на циклоспорин.

Ако по време на поддържащата терапия се налага(т) допълнително(и) коригиране(ия) на дозата (след спирането на циклоспорин), при повечето пациенти тези корекции могат да се базират на просто съотношение: нова доза Rapamune = доза в момента х (целева концентрация / концентрация в момента). В допълнение към нова поддържаща доза трябва да се има предвид и натоварваща доза, когато се налага значително да се повишат най-ниските концентрации на сиролимус: натоварваща доза Rapamune = 3 х (нова поддържаща доза – поддържаща доза в момента). Максималната доза Rapamune, приложена в един ден, не трябва да надвишава 40 mg. Ако изчислената дневна доза надвишава 40 mg поради добавянето на натоварваща доза, натоварващата доза трябва да се приложи в продължение на 2 дни. Най-ниските концентрации на сиролимус трябва да се следят най-малко 3-4 дни след натоварваща(и) доза(и).

Препоръчваните 24-часови диапазони на най-ниската концентрация на сиролимус се основават на хроматографски методи. Използвани са няколко метода за количествено определяне на концентрациите на сиролимус в цяла кръв. Понастоящем в клиничната практика концентрациите на сиролимус в цяла кръв се измерват както с хроматографски, така и с имунологични методи. Стойностите за концентрацията, получени чрез тези различни методи, не са взаимозаменяеми. Всички концентрации на сиролимус, цитирани в тази Кратка характеристика на продукта, са измерени с хроматографски методи или са преобразувани в еквиваленти на хроматографския метод. Целевият диапазон трябва да се коригира в зависимост от метода за количествено определяне, използван за определяне на най-ниските концентрации на сиролимус. Тъй като резултатите зависят от метода за количествено определяне и лабораторията и могат да се променят с времето, корекции на целевия терапевтичен диапазон трябва да се правят при детайлно познаване на използвания в дадената лаборатория метод. Следователно лекарите трябва да бъдат постоянно информирани от отговорни представители за тяхната местна лаборатория относно използвания на място метод за определяне на концентрацията на сиролимус.

Специални популации

Чернокожа популация Налице е ограничена информация в подкрепа на факта, че чернокожите реципиенти на

бъбречни транспланти (главно афро-американци) се нуждаят от по-високи дози и по-високи най-ниски нива на сиролимус, за да се постигне същата ефикасност както при нечернокожи пациенти. Понастоящем данните за ефикасността и безопасността са твърде ограничени, за да позволяват конкретни препоръки за употреба на сиролимус при чернокожи реципиенти.

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Rapamune перорален разтвор не са обхванали достатъчен брой пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще отговорят по-различно от по-младите пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане Клирънсът на сиролимус може да е намален при пациенти с увредена чернодробна функция

(вж.точка 5.2). При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва поддържащата доза Rapamune да бъде намалена приблизително наполовина.

Препоръчва се внимателно да се мониторират най-ниските нива на сиролимус в цяла кръв при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Не се налага да се променя натоварващата доза Rapamune.

При пациенти с тежко чернодробно увреждане трябва да се извършва мониториране на всеки 5 до 7 дни, докато 3 последователни най-ниски нива покажат стабилни концентрации на сиролимус след коригиране на дозата или след натоварваща доза поради забавеното достигане на стационарно състояние, дължащо се на удължения полуживот.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Rapamune при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени.

Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Rapamune е предназначен само за перорално приложение.

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема винаги по един и същ начин – или със, или без храна.

Трябва да се избягва сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Rapamune перорален разтвор съдържа соево масло. Пациенти, алергични към фъстъци или соя, не трябва да приемат това лекарство.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Rapamune не е достатъчно проучен при пациенти с висок имунологичен риск, следователно не се препоръчва употребата му при тази група пациенти (вж. точка 5.1).

При пациенти със забавено функциониране на присадката сиролимус може да забави възстановяването на бъбречната функция.

Реакции на свръхчувствителност

С приема на сиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност, в т.ч. анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, ексфолиативен дерматит и васкулит вследствие на свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Съпътстваща терапия

Имуносупресори

В клинични проучвания сиролимус се прилага едновременно със следните лекарствени продукти: такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетил, кортикостероиди и цитотоксични антитела. Комбинираното приложение на сиролимус с други имуносупресори не е изследвано подробно.

При едновременно прилагане на Rapamune и циклоспорин трябва да се следи бъбречната функция. При пациенти с повишени серумни нива на креатинин трябва да се помисли за съответно коригиране на схемата за имуносупресия. Трябва да се внимава при едновременно прилагане на други лекарствени продукти, за които се знае, че имат вредно въздействие върху бъбречната функция.

Пациенти, лекувани с циклоспорин и Rapamune повече от 3 месеца, са имали по-висок серумен креатинин и по-ниска изчислена скорост на гломерулна филтрация в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин и плацебо или с азатиоприн като контрола. Пациентите, при които прилагането на циклоспорин е преустановено успешно, са имали по-ниски нива на серумния креатинин и по-висока изчислена скорост на гломерулна филтрация, а така също и по-ниска честота на злокачествени заболявания, в сравнение с пациентите, останали на циклоспорин. Продължителното едновременно прилагане на циклоспорин и Rapamune като поддържаща терапия не може да се препоръча.

На базата на информация от последващи клинични проучвания използването на Rapamune, микофенолат мофетил и кортикостероиди в комбинация с индуциране на IL-2 рецептор на антитяло (IL2R Ab) не се препоръчва при de novo бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1).

Препоръчва се периодично количествено проследяване на екскрецията на протеини в урината. В едно проучване за оценка на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация често се наблюдава увеличена екскреция на протеини в урината от 6 до 24 месеца след преминаването към Rapamune (вж. точка 5.1). При 2% от пациентите в проучването се съобщава също за нова проява на остра нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4.8). В отворено рандомизирано проучване, преминаването от инхибитора на калциневрин такролимус към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация се свързва с неблагоприятен профил на безопасност без полза по отношение на ефикасността и по тази причина не може да се препоръча (вж. точка 5.1).

Съпътстващата употреба на Rapamune с инхибитор на калциневрин може да повиши риска от хемолитично-уремичен синдром/тромботична тромбоцитопенична пурпура/тромботична микроангиопатия (HUS/TTP/TMA), индуцирани от инхибитора на калциневрин.

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата

При клинични проучвания едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати се е понасяло добре. По време на терапия с Rapamune със или без CsA пациентите трябва да се наблюдават за повишени липиди, а пациентите, приемащи инхибитор на HMG-CoA редуктазата и/или фибрат, трябва да се наблюдават за евентуално развитие на рабдомиолиза и други нежелани реакции, описани в съответната Кратка характеристика на продукта за тези лекарства.

Цитохром P450 изоензими

Едновременното прилагане на сиролимус с мощни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или с индуктори на CYP3A4 (като рифампин, рифабутин) не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Ангиоедем

Едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) е причинило реакции от типа ангионевротичен оток. Повишените нива на сиролимус, например поради взаимодействие с мощни инхибитори на CYP3A4 (със/без едновременно прилагани ACE инхибитори), също могат да потенцират ангиоедем (вж. точка 4.5). В някои случаи ангиоедемът изчезва при прекратяване или намаляване на дозата на Rapamune.

При едновременната употреба на сиролимус с ACE инхибитори се наблюдават повишени честоти на биопсично доказано остро отхвърляне (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) (вж. точка 5.1). Пациентите, приемащи сиролимус, трябва да се следят внимателно, ако приемат едновременно ACE инхибитори.

Ваксиниране

Имуносупресорите могат да повлияят отговора към ваксините. По време на лечение с имуносупресори, в т. ч. и Rapamune, ваксинирането може да има по-слаб ефект. Употребата на живи ваксини трябва да се избягва при лечение с Rapamune.

Злокачествени заболявания

Имуносупресията може да доведе до повишена податливост на инфекции и до възможно развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Както обикновено при пациенти с повишен риск от рак на кожата, излагането на слънчева светлина и ултравиолетови (УВ) лъчи трябва да се ограничи, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен крем с висок защитен фактор.

Инфекции

Прекомерното потискане на имунната система може също да повиши податливостта на инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с фатален изход и сепсис.

Сред тези заболявания са нефропатия, свързана с BK вирус, и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо ниво на имуносупресия и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

При пациенти, неполучавали антимикробна профилактика, се съобщават случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Следователно през първите 12 месеца след трансплантацията трябва да се прилага антимикробна профилактика срещу пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.

В продължение на 3 месеца след трансплантацията се препоръчва профилактика срещу цитомегаловирус (CMV), особено при пациенти с повишен риск от CMV заболяване.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва внимателно да се следят най-ниските нива на сиролимус в цяла кръв. При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва намаляване на поддържащата доза наполовина на базата на намаления клирънс (вж. точки 4.2 и 5.2). Тъй като при тези пациенти полуживотът е удължен, след натоварваща доза или промяна на дозата трябва да се извърши терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт за по- продължителен период от време, докато се достигнат стабилни концентрации (вж. точки 4.2 и 5.2).

Популации с белодробни и чернодробни трансплантации

Безопасността и ефикасността на Rapamune като имуносупресираща терапия не са установени при пациенти с чернодробни и белодробни трансплантации, и следователно не се препоръчва употребата му.

В две клинични проучвания на пациенти с de novo чернодробни трансплантации употребата на сиролимус заедно с циклоспорин или такролимус се свързва с увеличение на случаите на тромбоза на чернодробната артерия, водеща главно до загуба на присадката или смърт.

Едно клинично проучване, при което пациенти след чернодробна трансплантация са рандомизирани да преминат от схема с инхибитор на калциневрин (CNI) към схема със сиролимус, в съпоставка с това да продължат схемата с CNI, 6-144 месеца след чернодробната трансплантация, не показва предимство по отношение на коригираната спрямо изходната GFR на 12-ия месец (съответно -4,45 mL/min и -3,07 mL/min). Също така проучването не показва по- лоши резултати по отношение на честотата на комбинирана загуба на присадката, липсващи данни за преживяемост или смъртност за групата с преминаване на сиролимус в сравнение с групата с продължаване на приема на CNI. Честота на смъртните случаи в групата с преминаване на сиролимус е по-висока от тази с продължаване на CNI, въпреки че честотите не се различват статистически значимо. Честотата на преждевременно оттегляне от клиничното изпитване, на нежеланите реакции като цяло (и специално на инфекциите) и на доказано чрез биопсия остро отхвърляне на чернодробната присадка на 12-ия месец е значимо по-висока в групата с преминаване на сиролимус в сравнение с групата с продължаване на CNI.

Съобщават се случаи на дехисценция на бронхиални анастомози, повечето фатални, при пациенти с de novo белодробни трансплантации, когато сиролимус се използва като част от схемата за имуносупресия.

Системни ефекти

Има съобщения за нарушено или забавено заздравяване на раните, включително лимфоцеле или дехисценция на раната, при пациенти, получаващи Rapamune. Според данни от медицинската литература при пациенти с индекс на телесна маса (ИТМ) по-висок от 30 kg/m2 може да има повишен риск от нарушено зарастване на раните.

Има съобщения и за събиране на течност, включително периферен едем, лимфедем, плеврален излив и перикардни изливи (включително и хемодинамично значими изливи при деца и възрастни) при пациенти, получаващи Rapamune.

Употребата на Rapamune при пациенти с бъбречна трансплантация се свързва с повишени серумен холестерол и триглицериди, което може да изисква лечение. Пациентите, на които е предписан Rapamune, трябва да се мониторират за хиперлипидемия с лабораторни тестове и при откриване на хиперлипидемия да се предприемат последващи интервенции като диета, физически упражнения и антилипемични средства. При пациенти с установена хиперлипидемия трябва да се прецени съотношението риск/полза, преди да се назначи имуносупресираща схема на лечение, включваща Rapamune. По подобен начин съотношението риск/полза от продължаващата терапия с Rapamune трябва да се прецени отново при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия.

Етанол

Rapamune перорален разтвор съдържа до 2,5 об. % етанол (алкохол). Една натоварваща доза от 6 mg съдържа до150 mg алкохол, което е еквивалентно на 3 mL бира или 1,25 mL вино. Това количество може да е потенциално вредно при лица, страдащи от алкохолизъм, и трябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия.

Поддържащите дози от 4 mg или по-ниски съдържат малки количества етанол (100 mg или по- малко), които вероятно са твърде ниски, за да бъдат вредни.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Сиролимус се метаболизира главно от изоензима CYP3A4 в чревната стена и черния дроб. Сиролимус е също субстрат за ефлуксната помпа за множествена лекарствена резистентност, P-гликопротеин (P-gp), намираща се в тънките черва. Следователно, абсорбцията и последващото елиминиране на сиролимус може да се повлияят от вещества, които засягат тези протеини. Инхибиторите на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, или кларитромицин) намаляват метаболизма на сиролимус и увеличават нивата на сиролимус. Индукторите на CYP3A4 (като рифампин или рифабутин) увеличават метаболизма на сиролимус и намаляват нивата му. Едновременното приемане на сиролимус с мощни инхибитори на CYP3A4 или индуктори на CYP3A4 не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Рифампицин (CYP3A4 индуктор)

Прилагането на многократни дози рифампицин понижава концентрациите на сиролимус в цяла кръв след еднократна доза от 10 mg Rapamune перорален разтвор. Рифампицин увеличава клирънса на сиролимус с приблизително 5,5 пъти и намалява AUC и Cmax съответно с приблизително 82% и 71%. Едновременното прилагане на сиролимус и рифампицин не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Кетоконазол (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози кетоконазол значително повлиява скоростта и степента на абсорбция и експозицията на сиролимус от Rapamune перорален разтвор, изразени чрез

увеличаването на Cmax, tmax, и AUC на сиролимус съответно 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 10,9- пъти. Едновременното приемане на сиролимус и кетоконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Вориконазол (CYP3A4 инхибитор)

Съобщава се, че едновременното приемане на сиролимус (2 mg еднократна доза) с перорално прилагане на многократни дози вориконазол (400 mg на всеки 12 часа в продължение на 1 ден, след което по 100 mg на всеки 12 часа в продължение на 8 дни) при здрави лица увеличава Cmax и AUC на сиролимус със средно съответно 7 пъти и 11 пъти. Едновременното прилагане на сиролимус и вориконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Дилтиазем (CYP3A4 инхибитор)

Едновременното перорално прилагане на 10 mg Rapamune перорален разтвор и 120 mg дилтиазем значително повлиява бионаличността на сиролимус. Cmax, tmax, и AUC на сиролимус се повишават съответно 1,4 пъти, 1,3 пъти, и 1,6 пъти. Сиролимус не повлиява фармакокинетиката нито на дилтиазем, нито на неговите метаболити дезацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем. Ако се прилага дилтиазем, трябва да се следят кръвните нива на сиролимус и може да се наложи коригиране на дозата.

Верапамил (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози верапамил и перорален разтвор на сиролимус значително повлиява скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. Cmax, tmax, и AUC на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно 2,3 пъти, 1,1 пъти, и 2,2 пъти. Cmax и AUC в плазмата за S-(-) верапамил се увеличават с по 1,5 пъти, а tmax намалява с 24%. Нивата на сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и на двата лекарствени продукта.

Еритромицин (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози еритромицин и перорален разтвор на сиролимус значително повишава скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. Cmax, tmax, и AUC на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно с 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 4,2 пъти. Cmax, tmax, и AUC на еритромицин от плазмата се увеличават съответно 1,6 пъти, 1,3 пъти, и 1,7 пъти. Нивата на сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и на двата лекарствени продукта.

Циклоспорин (субстрат на CYP3A4)

Скоростта и степента на абсорбция на сиролимус значително се увеличава от циклоспорин A (CsA). Сиролимус, прилаган едновременно (5 mg), и на 2 часа (5 mg) и 4 часа (10 mg) след CsA (300 mg), води до повишена AUC на сиролимус съответно с приблизително 183%, 141% и 80%. Ефектът на CsA също се изразява и в повишаване на Cmax и tmax на сиролимус. Когато сиролимус се дава 2 часа преди прилагането на CsA, неговите Cmax и AUC не се повлияват. Еднократните дози сиролимус не повлияват фармакокинетиката на циклоспорин (микроемулсия) у здрави доброволци, когато се прилагат едновременно или през интервал от 4 часа. Препоръчва се Rapamune да се дава 4 часа след циклоспорин (микроемулсия).

Перорални контрацептиви

Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между Rapamune перорален разтвор и 0,3 mg норгестрел/0,03 mg етинилестрадиол. Въпреки че резултатите от проучване на взаимодействието на еднократни дози с перорален контрацептив предполагат липсата на фармакокинетично взаимодействие, резултатите не могат да изключат възможността от промени във фармакокинетиката, които биха могли да повлияят върху ефикасността на пероралния контрацептив по време на дългосрочно лечение с Rapamune.

Други възможни взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 могат да забавят метаболизма на сиролимус и да повишат нивата на сиролимус в кръвта. Такива инхибитори включват някои противогъбични (напр. клотримазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), някои антибиотици (напр. тролеандомицин, телитромицин, кларитромицин), някои протеазни инхибитори (напр. ритонавир, индинавир, боцепревир, телапревир), никардипин, бромокриптин, циметидин и даназол.

Индукторите на CYP3A4 могат да ускорят метаболизма на сиролимус и да понижат нивата на сиролимус в кръвта (напр. жълт кантарион (Hypericum perforatum), антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Въпреки че сиролимус инхибира човешкия чернодробен микрозомален цитохром P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4/5 in vitro, не се очаква активното вещество да инхибира действието на тези изоензими in vivo, тъй като концентрациите на сиролимус, необходими да се осъществи инхибиране, са много по-високи от наблюдаваните при пациенти, получаващи терапевтични дози Rapamune. Инхибитори на P-gp може да намалят ефлукса на сиролимус от чревните клетки и да повишат нивата на сиролимус.

Сокът от грейпфрут оказва влияние върху CYP3A4-медиирания метаболизъм и следователно трябва да се избягва.

Може да се наблюдават фармакокинетични взаимодействия с гастроинтестинални прокинетични препарати като цизаприд и метоклопрамид.

Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между сиролимус и някое от следните вещества: ацикловир, аторвастатин, дигоксин, глибенкламид, метилпреднизолон, нифедипин, преднизолон и триметоприм/сулфаметоксазол.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

По време на лечението с Rapamune и в продължение на 12 седмици след спирането на Rapamune трябва да се използва ефективна контрацепция (вж. точка 4.5).

Бременност

Липсват или има ограничени данни за употребата на сиролимус при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Rapamune не трябва да се използва при бременност освен в случай на категорична необходимост. По време на терапията с Rapamune и 12 седмици след прекратяването му трябва да се използва ефективна контрацепция.

Кърмене

След прилагане на белязан с радиоизотоп сиролимус, в кърмата на лактиращи плъхове се екскретира радиоактивност. Не е известно дали сиролимус се екскретира в кърмата. Поради вероятността от нежелани реакции при кърмачета, причинени от сиролимус, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Rapamune.

Фертилитет

При някои от пациентите, лекувани с Rapamune, се наблюдава влошаване на параметрите на спермата. Тези ефекти в повечето случаи са обратими при прекратяване на Rapamune (вж. точка

5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е известно Rapamune да повлиява способността за шофиране и работа с машини. Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани реакции (възникващи при 10% от пациентите) са тромбоцитопения, анемия, пирексия, хипертония, хипокалемия, хипофосфатемия, инфекции на пикочните пътища, хиперхолестеролемия, хипергликемия, хипертриглицеридемия, коремни болки, лимфоцеле, периферен оток, артралгия, акне, диария, болка, запек, гадене, главоболие, повишен креатинин в кръвта и повишена кръвна лактат дехидрогеназа (LDH).

Честотата на нежеланите реакции може да се увеличи с повишаване на най-ниското ниво на сиролимус.

Следният списък на нежелани реакции се основава на опита от клиничните проучвания и на постмаркетинговия опит.

За всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени в подразделения за честота (брой пациенти, за които се очаква да получат реакцията), като се използват следните категории: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Повечето пациенти са били на имуносупресиращи схеми на лечение, които са включвали Rapamune в комбинация с други имуносупресиращи средства.

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен клас

(≥1/10)

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1 000 до

(≥1/10 000

честота

 

 

 

<1/100)

до <1/1 000)

(от наличните

 

 

 

 

 

данни не може

 

 

 

 

 

да бъде

 

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

 

оценка)

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Пневмония;

Сепсис;

Clostridium

 

 

инфестации

Гъбична

Пиелонефрит;

difficile колит;

 

 

 

инфекция;

Цитомегало-

Микобактериалн

 

 

 

Вирусна

вирусна

а инфекция

 

 

 

инфекция;

инфекция;

(включително

 

 

 

Бактериална

Херпес зостер

туберкулоза);

 

 

 

инфекция;

причинен от

инфекция с

 

 

 

Херпес

варицела-зостер

вируса на

 

 

 

симплекс

вирус

Epstein-Barr

 

 

 

инфекция;

 

 

 

 

 

Инфекция на

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неоплазми –

 

Немеланомен рак

Лимфом*;

 

Невроендо-

добро-

 

на кожата*

Злокачествен

 

кринен

качествени,

 

 

меланом*; Пост-

 

карцином на

злокачествени

 

 

трансплантацион

 

кожата*

и неопределени

 

 

ен лимфо-

 

 

(вкл. кисти и

 

 

пролиферативен

 

 

полипи)

 

 

процес

 

 

Нарушения на

Тромбо-

Хемолитично-

Панцитопения;

 

 

кръвта и

цитопения;

уремичен

Тромботична

 

 

лимфната

Анемия;

синдром;

тромбо-

 

 

система

Левкопения

Неутропения

цитопенична

 

 

 

 

 

пурпура

 

 

Нарушения на

 

Реакции на

 

 

 

имунната

 

свръхчувстви-

 

 

 

система

 

телност (в т.ч.

 

 

 

 

 

ангиоедем,

 

 

 

 

 

анафилактична и

 

 

 

 

 

анафилактоидна

 

 

 

 

 

реакция)

 

 

 

Нарушения на

Хипокалемия;

 

 

 

 

метаболизма и

Хипофосфатем

 

 

 

 

храненето

ия;

 

 

 

 

 

Хиперлипидем

 

 

 

 

 

ия (вкл.

 

 

 

 

 

хиперхолестер

 

 

 

 

 

олемия);

 

 

 

 

 

Хипергликеми

 

 

 

 

 

я;

 

 

 

 

 

Хипер-

 

 

 

 

 

триглицеридем

 

 

 

 

 

ия;

 

 

 

 

 

Захарен диабет

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен клас

(≥1/10)

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1 000 до

(≥1/10 000

честота

 

 

 

<1/100)

до <1/1 000)

(от наличните

 

 

 

 

 

данни не може

 

 

 

 

 

да бъде

 

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

 

оценка)

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

Синдром на

нервната

 

 

 

 

постериорна

система

 

 

 

 

обратима

 

 

 

 

 

енцефалопатия

Сърдечни

Тахикардия

Перикарден излив

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Съдови

Хипертония;

Венозна тромбоза

Лимфедем

 

 

нарушения

Лимфоцеле

(включително

 

 

 

 

 

тромбоза на

 

 

 

 

 

дълбоките вени)

 

 

 

Респираторни,

 

Белодробна

Белодробен

Алвеоларна

 

гръдни и

 

емболия;

кръвоизлив

протеиноза

 

медиастинални

 

Пневмонит*;

 

 

 

нарушения

 

Плеврален излив;

 

 

 

 

 

Епистаксис

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

Коремни

Панкреатит;

 

 

 

чревни

болки;

Стоматит;

 

 

 

нарушения

Диария;

Асцит

 

 

 

 

Запек;

 

 

 

 

 

Гадене

 

 

 

 

Хепато-

 

 

Чернодробна

 

 

билиарни

 

 

недостатъчност*

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Нарушения на

Обрив;

 

Ексфолиативен

Хиперсензи

 

кожата и

Акне

 

дерматит

тивен

 

подкожната

 

 

 

васкулит

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

Артралгия

Костна некроза

 

 

 

мускулно-

 

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

Протеинурия

 

Нефротичен

 

 

бъбреците и

 

 

синдром (вж.

 

 

пикочните

 

 

точка 4.4);

 

 

пътища

 

 

Огнищна

 

 

 

 

 

сегментна

 

 

 

 

 

гломеруло-

 

 

 

 

 

склероза*

 

 

Нарушения на

Менструални

Oвариални кисти

 

 

 

възпроизводите

нарушения

 

 

 

 

лната система и

(вкл. аменорея

 

 

 

 

гърдата

и менорагия)

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен клас

(≥1/10)

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1 000 до

(≥1/10 000

честота

 

 

 

<1/100)

до <1/1 000)

(от наличните

 

 

 

 

 

данни не може

 

 

 

 

 

да бъде

 

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

 

оценка)

 

 

 

 

 

 

Общи

Оток;

 

 

 

 

нарушения и

Периферен

 

 

 

 

ефекти на

оток;

 

 

 

 

мястото на

Пирексия;

 

 

 

 

приложение

Болка;

 

 

 

 

 

Нарушено

 

 

 

 

 

заздравяване

 

 

 

 

 

на раните*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

Повишена

 

 

 

 

 

кръвна лактат

 

 

 

 

 

дехидрогеназа;

 

 

 

 

 

Повишен

 

 

 

 

 

креатинин в

 

 

 

 

 

кръвта;

 

 

 

 

 

Нарушени

 

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

 

показатели

 

 

 

 

 

(вкл. повишена

 

 

 

 

 

аспартат

 

 

 

 

 

аминотрансфе-

 

 

 

 

 

раза и

 

 

 

 

 

повишена

 

 

 

 

 

аланин

 

 

 

 

 

аминотрансфе-

 

 

 

 

 

раза)

 

 

 

 

*Вижте по-долу.

 

 

 

 

 

Описание на определени нежелани реакции

Имуносупресията увеличава податливостта на развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4).

Съобщават се случаи на свързана с BK вирус нефропатия, както и на свързана с JC вирус прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително Rapamune.

Има данни за хепатотоксичност. Рискът може да нарасне с повишаване на най-ниското ниво на сиролимус. Съобщава се за редки случаи на фатална хепатална некроза при повишени най- ниски нива на сиролимус.

Има случаи на интерстициално белодробно заболяване (в т.ч. пневмонит и рядко облитериращ бронхиолит (BOOP), прерастващ в пневмония и белодробна фиброза), някои от които фатални, без определен инфекциозен причинител при пациенти на имуносупресиращи схеми на лечение, в т.ч. и Rapamune. В някои случаи интерстициалното белодробно заболяване изчезва при прекратяване или намаляване на дозата на Rapamune. Рискът може да нарасне с повишаване на най-ниското ниво на сиролимус.

Има данни за нарушено зарастване на раните след трансплантационна хирургична намеса, в т.ч. дехисценция на фасциите, постоперативна херния след инцизия и изпускане на анастомозите (напр. рана, съдове, дихателни пътища, уретери, жлъчни пътища).

При някои от пациентите, лекувани с Rapamune, се наблюдава влошаване на параметрите на спермата. Тези ефекти в повечето случаи са обратими при прекратяване на Rapamune (вж. точка

5.3).

При пациенти със забавено функциониране на присадката сиролимус може да забави възстановяването на бъбречната функция.

Едновременната употреба на сиролимус с инхибитор на калциневрин може да увеличи риска от HUS/TTP/TM, индуцирани от инхибитора на калциневрин.

Съобщава се за фокална сегментна гломерулосклероза.

Има съобщения и за натрупване на течност, включително периферен едем, лимфедем, плеврален излив и перикардни изливи (включително и хемодинамично значими изливи при деца и възрастни) при пациенти, получаващи Rapamune.

При едно проучване за оценка на безопасността и ефикасността на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към сиролимус (целеви нива 12 – 20 ng/mL) за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация, набирането на пациенти е спряно в подгрупата (n=90) с изходна гломерулна филтрация под 40 mL/min (вж. точка 5.1). В рамото на лечение със сиролимус се наблюдава по-висока степен на сериозни нежелани реакции, в т.ч. пневмония, остро органно отхвърляне, загуба на присадката и смърт (n=60, средно време след трансплантацията 36 месеца).

Има съобщения за овариални кисти и менструални нарушения (вкл. аменорея и менорагия). Пациентите със симптоматични овариални кисти трябва да бъдат насочени за допълнителна оценка. Честотата на овариални кисти може да бъде по-висока при жени в предменопауза, в сравнение с жени в постменопауза. В някои случаи овариалните кисти и тези менструални нарушения отшумяват след прекъсване на Rapamune.

Педиатрична популация

При деца и юноши под 18-годишна възраст не са провеждани контролирани клинични проучвания с дозировка, сравнима с понастоящем показаната за употребата на Rapamune при възрастни.

Безопасността е оценена при контролирано клинично проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст под 18 години, за които е преценено, че са с висок имунологичен риск, дефиниран като анамнеза за един или повече епизоди на остро отхвърляне на алоприсадката и/или наличие на хронична нефропатия на алоприсадката при бъбречна биопсия (вж. точка 5.1). Употребата на Rapamune в комбинация с инхибитори на калциневрина и кортикостероиди е свързана с повишен риск от влошаване на бъбречната функция, патологични отклонения на серумните липиди (включително, но не само, повишени серумни триглицериди и общ холестерол) и инфекции на пикочните пътища. Проучената терапевтична схема (продължителна употреба на Rapamune в комбинация с инхибитор на калциневрина) не е показана нито за възрастни пациенти, нито за деца (вж. точка 4.1).

При друго проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на 20 и по- малко години, с цел да се оцени безопасността на прогресивното спиране на кортикостероидите (започващо шест месеца след трансплантацията) от схема за имуносупресия, започната при трансплантацията, включваща имуносупресия с пълна доза Rapamune и инхибитор на калциневрина в комбинация с индукция с базиликсимаб, от набраните 274 пациенти при 19

(6,9%) се съобщава, че развиват посттрансплантационен лимфопролиферативен процес (ПТЛПП). От 89 пациенти, за които е известно, че са били Epstein-Barr вирус (EBV) серонегативни преди трансплантацията, при 13 (15,6%) се съобщава, че са развили ПТЛПП. Всички пациенти, които са развили ПТЛПП, са били на възраст под 18 години.

Няма достатъчно опит, за да се препоръча употребата на Rapamune при деца и юноши (вж. точка 4.2).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

За момента е налице минимален опит с предозиране. Един пациент е преживял епизод на предсърдно мъждене след прием на 150 mg Rapamune. Общо взето нежеланите реакции при предозиране съвпадат с изброените в точка 4.8. Във всички случаи на предозиране трябва да се предприемат общи поддържащи мерки. Като се има предвид слабата разтворимост във вода и високата степен на свързване на Rapamune с еритроцитите и плазмените белтъци, се очаква, че Rapamune няма да се диализира в значима степен.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори. ATC код: L04AA10.

Сиролимус инхибира активирането на T-клетките, индуцирано от повечето стимули, като блокира зависимата и независимата от калций интрацелуларна сигнална трансдукция. Проучванията показват, че неговите въздействия са медиирани от механизъм, различен от този на циклоспорин, такролимус и други имуносупресори. Експерименталните данни предполагат, че сиролимус се свързва със специфичния цитозолен белтък FKPB-12 и че комплексът

FKPB 12-сиролимус инхибира активирането на ензим, който е прицелен за Rapamycin при бозайници (mTOR), и представлява киназа от критично значение за прогресията на клетъчния цикъл. Инхибирането на mTOR води до блокиране на няколко специфични пътя на сигнална трансдукция. В крайна сметка се стига до инхибиране на активирането на лимфоцитите, което води до имуносупресия.

При животни сиролимус повлиява директно активирането на T и B клетките, като потиска имунно-медиирани реакции като отхвърляне на алоприсадката.

Клинични проучвания

При фаза 3 проучване със спиране на лечението с циклоспорин и поддържащо лечение с Rapamune са изследвани пациенти с нисък до умерен имунологичен риск, като участниците са получили бъбречна алоприсадка от трупен или жив донор. Освен това са включени и реципиенти с ретрансплантация, чиито предишни графтове са били с преживяемост най-малко 6 месеца след трансплантацията. Лечението с циклоспорин не е прекратено при пациентите, претърпяващи епизоди на остро отхвърляне степен 3 по Banff, които са били зависими от диализа, които са имали серумен креатинин над 400 mol/l, или неадекватна бъбречна функция, за да понесат спирането на циклоспорин. При проучванията със спиране на лечението с циклоспорин и поддържащо лечение с Rapamune не са изследвани достатъчно на брой

пациенти с висок имунологичен риск от загуба на графта и за тях не се препоръчва тази схема на лечение.

Преживяемостта на присадката и пациента са подобни и за двете групи на 12, 24 и 36 месеца. На 48 месеца има статистически значима разлика в преживяемостта на присадката в полза на групата на Rapamune след спиране на лечението с циклоспорин в сравнение с групата на Rapamune и лечение с циклоспорин (като се включат и изключат загубите при проследяването). Наблюдавана е значително по-висока степен на доказано с първа биопсия отхвърляне в групата със спиране на лечението с циклоспорин в сравнение с групата с поддържане на лечението с циклоспорин в периода до 12 месеца след рандомизацията (съответно 9,8% към 4,2%). Оттам нататък разликата между двете групи не е значима.

Средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (GFR) на 12, 24, 36, 48 и 60 месеца е значително по-висока за пациенти, получаващи Rapamune след спиране на лечението с циклоспорин, отколкото за онези в групата на Rapamune и лечение с циклоспорин. Въз основа на анализа на данни от 36 месеца и след това, показващи растяща разлика в преживяемостта на присадката и бъбречната функция, а така също и значително по-ниско кръвно налягане в групата със спиране на лечението с циклоспорин, е решено да се оттеглят обектите от групата на Rapamune и лечение с циклоспорин. До 60-ия месец честотата на некожни злокачествени заболявания е значително по-висока в групата, продължаваща с циклоспорин, в сравнение с групата, на която е прекратено лечението с циклоспорин (съответно 8,4% към 3,8%). Медианното време до първото възникване на кожен карцином е значително забавено.

Безопасността и ефикасността на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация (6-120 месеца след трансплантацията) са преценени в едно рандомизирано, многоцентрово, контролирано проучване, стратифицирано по изчислено изходно GFR (20-40 mL/min към над 40 mL/min). Сред едновременно прилаганите имуносупресори са микофенолат мофетил, азатиоприн и кортикостероиди. Включването в подгрупата на пациенти с изчислено изходно GFR под

40 mL/min е прекратено поради дисбаланс в реакциите за безопасност (вж. точка 4.8).

В подгрупата пациенти с изчислено изходно GFR над 40 mL/min бъбречната функция като цяло не е подобрена. Степените на остро отхвърляне, загуба на присадката и смърт са подобни на 1 и 2 години. Възникващи в резултат от лечението нежелани реакции се появяват по-често през първите 6 месеца след преминаване към Rapamune. В подгрупата с изчислено изходно GFR над 40 mL/min на 24-ия месец средните и медианни стойности на белтък в урината спрямо креатинин са значително по-високи в групата, преминала на Rapamune, в сравнение с тези на групата, продължила на инхибитори на калциневрин (вж. точка 4.4). Съобщава се също за нова проява на нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4.8).

На 2 години степента на немеланомни злокачествени кожни заболявания е значително по-ниска в групата, преминала на Rapamune, в сравнение с групата, продължила на инхибитори на калциневрин (1,8% и 6,9%). В една подгрупа от изследваните пациенти с изходно GFR над

40 mL/min и нормална уринарна екскреция на протеин, изчисленото GFR е по-високо на 1 и 2 години при пациенти, преминали на Rapamune, отколкото при съответстващата подгрупа пациенти, продължили на инхибитори на калциневрин. Степените на остро отхвърляне, загуба на присадката и смърт са подобни, но уринарната екскреция на протеин е увеличена в рамото на лечение с Rapamune от тази подгрупа.

В отворено, рандомизирано, сравнително многоцентрово проучване, при което пациенти с бъбречна трансплантация са преминали от такролимус към сиролимус 3 до 5 месеца след трансплантацията или са продължили на такролимус, няма значителна разлика в бъбречната функция след 2 години. Има повече нежелани реакции (99,2% спрямо 91,1%, p=0.002*) и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани събития (26,7% спрямо 4,1%, p<0.001*) в групата, преминала на сиролимус, в сравнение с групата, продължила на такролимус. Честотата на потвърдено с биопсия остро отхвърляне е по-висока (p=0,020*) при пациенти в групата на сиролимус (11, 8,4%) в сравнение с групата на такролимус (2, 1,6%) в

продължение на 2 години; повечето отхвърляния са леки по тежест (8 от 9 [89%] T-клетъчен BCAR, 2 от 4 [50%] медииран от антитела BCAR) в групата на сиролимус. Пациенти с медиирано от антитела отхвърляне и медиирано от T-клетки отхвърляне при една и съща биопсия са отчетени веднъж за всяка категория. Повече пациенти, преминали на сиролимус, развиват новопоявил се захарен диабет, определен като 30-дневно или по-дълго постоянно или най-малко 25-дневно непрекъснато (без пропуск) приложение на каквото и да е лечение на диабет след рандомизация, с глюкоза на гладно ≥126 mg/dL или глюкоза след хранене ≥200 mg/dL след рандомизация (18,3% спрямо 5,6%, p=0.025*). В групата на сиролимус се наблюдава по-ниска честота на сквамозен клетъчен карцином на кожата (0% спрямо 4,9%).*Забележка: p-стойностите не са контролирани за многократни изпитвания.

В две многоцентрови клинични проучвания пациенти с de novo бъбречна присадка, лекувани със сиролимус, микофенолат мофетил (MMF), кортикостероиди и IL-2 рецепторен антагонист имат значително по-висока степен на остро отхвърляне и по-висока смъртност в цифрово изражение в сравнение с пациенти, лекувани с инхибитор на калциневрин, микофенолат мофетил, кортикостероиди и IL-2 рецепторен антагонист (вж. точка 4.4). Бъбречната функция не е по-добра в рамената на лечение de novo със сиролимус без инхибитор на калциневрин. В едно от проучванията е използван съкратена схема на дозиране на даклизумаб.

При рандомизирана, сравнителна оценка на рамиприл спрямо плацебо за профилактика на протеинурия при пациенти след бъбречна трансплантация, преминали от калциневринови инхибитори на сиролимус, се наблюдава разлика в броя пациенти с BCAR до седмица 52 [съответно 13 (9,5%) спрямо 5 (3,2%), p = 0,073]. При пациентите, започнали лечение с рамиприл 10 mg, има по-висока честота на BCAR (15%) в сравнение със започналите лечение с рамиприл 5 mg (5%). Повечето отхвърляния настъпват през първите шест месеца след смяната на лечението и са леки по тежест. Няма съобщения за загуба на присадка по време на проучването (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Rapamune е оценен при 36-месечно контролирано клинично проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст под 18 години с висок имунологичен риск, дефиниран като анамнеза за един или повече епизоди на остро отхвърляне на алоприсадката и/или наличие на хронична нефропатия на алоприсадката при бъбречна биопсия. Пациентите е трябвало да приемат Rapamune (таргетни концентрации на сиролимус от 5 до 15 ng/mL) в комбинация с калциневринов инхибитор и кортикостеориди или да получават имуносупресия с калциневринов инхибитор без Rapamune. Групата на Rapamune не показва превъзходство спрямо контролната група по отношение на първата проява на биопсично потвърдено остро отхвърляне, загуба на присадката или смъртни случаи. Във всяка група има по един смъртен случай. Употребата на Rapamune в комбинация с калциневринови инхибитори и кортикостероиди е свързана с повишен риск от влошаване на бъбречната функция, патологични отклонения на серумните липиди (включително, но не само, повишени серумни триглицериди и общ холестерол) и инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4.8).

При едно педиатрично клинично трансплантационно проучване се наблюдава неприемливо висока честота на ПТЛПП, когато на деца и юноши е прилагана пълната доза Rapamune в допълнение към пълна доза калциневринови инхибитори с базиликсимаб и кортикостероиди

(вж. точка 4.8).

При ретроспективен преглед на венооклузивна болест на черния дроб (ВОБ) при пациенти, претърпели миелоаблативна трансплантация на стволови клетки с използване на циклофосфамид и общо облъчване на тялото, се наблюдава увеличена честота на ВОБ на черния дроб при пациенти, лекувани с Rapamune, особено при едновременна употреба на метотрексат.

5.2Фармакокинетични свойства

Перорален разтвор

След прием на Rapamune перорален разтвор сиролимус бързо се абсорбира, с време до пиковата концентрация от 1 час при здрави лица, получаващи еднократни дози, и 2 часа при пациенти със стабилни бъбречни алоприсадки, получаващи многократни дози. Системната наличност на сиролимус в комбинация с едновременно прилаган циклоспорин (Sandimune) е приблизително 14%. При повтаряне на приложението средната кръвна концентрация на сиролимус се увеличава приблизително 3 пъти. Терминалният полуживот при стабилни пациенти с бъбречна трансплантация след многократни перорални дози е 62 16 часа. Ефективният полуживот обаче е по-кратък и това означава, че стабилни концентрации се постигат след 5 до 7 дни. Съотношението кръв/плазма (B/P) е 36 и показва, че сиролимус се разпределя предимно във формените елементи на кръвта.

Сиролимус е субстрат както за цитохром P450 IIIA4 (CYP3A4), така и за P-гликопротеин. Сиролимус се метаболизира значително от O-деметилиране и/или хидроксилиране. В цяла кръв се откриват седем основни метаболита, в т.ч. хидроксил, деметил и хидроксидеметил. Сиролимус е основният компонент в човешката цяла кръв и допринася за повече от 90% от имуносупресивното действие. След еднократна доза [14C] сиролимус при здрави доброволци голямата част (91.1%) от радиоактивността се установява във фекалиите и само малко количество (2.2%) се екскретира в урината.

Клиничните проучвания на Rapamune не включват достатъчен брой пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще реагират различно от по-младите пациенти. Данните за най-ниските концентрации на сиролимус от 35 пациенти с бъбречна трансплантация над 65 години са подобни на тези при групата на възраст от 18 до 65 години (n = 822).

При деца на диализа (30% до 50% редукция на гломерулната филтрация) във възрастовите групи от 5 до 11 години и от 12 до 18 години средният тегловно нормализиран CL/F е по-голям при по-малките (580 mL/h/kg) отколкото при по-големите деца (450 mL/h/kg) в сравнение с възрастните (287 mL/h/kg). Наблюдават се голeми вариации в резултатите за отделните индивиди вътре във възрастовите групи.

Концентрациите на сиролимус са измервани при проучвания с контрол на концентрацията при педиатрични пациенти с бъбречна трансплантация, които също са получавали циклоспорин и кортикостероиди. Най-ниската таргетна концентрация е 10-20 ng/mL. При стационарно състояние 8 деца на възраст 6-11 години са получавали средни дози 1,75 0,71 mg/ден (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), докато 14 юноши на възраст 12-18 години са получавали средни дози 2,79 1,25 mg/ден (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). По-малките деца са имали по-висока нормализирана спрямо теглото Cl/F (214 mL/h/kg) в сравнение с юношите (136 mL/h/kg). Тези данни показват, че по-малките деца може да се нуждаят от по-високи изчислени спрямо теглото дози от юношите и възрастните, за да постигнат сходни таргетни концентрации. Въпреки това обаче, за да бъде категорично потвърдено разработването на такива специални препоръки за дозиране при деца, са необходими повече данни.

При пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (по класификацията на Child-Pugh стадий A или B) средните стойности на AUC и t1/2 за сиролимус се увеличават съответно с 61% и 43% и CL/F намалява с 33% в сравнение с нормални здрави лица. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (по класификацията на Child-Pugh стадий С) средните стойности на AUC и t1/2 за сиролимус се увеличават съответно с 210% и 170%, а CL/F намалява с 67% в сравнение с нормални здрави лица. По-дългият полуживот, наблюдаван при пациенти с чернодробно увреждане, забавя достигането на стационарно състояние.

Връзка фармакокинетика-фармакодинамика

Фармакокинетиката на сиролимус е подобна в различни групи с бъбречна функция, варираща от нормална до липсваща (пациенти на диализа).

5.3Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, но се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция и имат възможно значение за клиничната употреба, са както следва: вакуолизация на панкреатични островни клетки, тубуларна дегенерация на тестисите, образуване на гастроинтестинални язви, костни фрактури и калуси, чернодробно кръвотворене и белодробна фосфолипидоза.

Сиролимус не се оказва мутагенен в in vitro тестовете за обратни мутации при бактерии, хромозомни аберации в клетки от яйчник на Китайски хамстер, прави мутации в клетки от миши лимфом, или при in vivo теста за микроядра при мишки.

Проучванията за карциногенност при мишки и плъхове показват увеличена честота на лимфоми (мъжки и женски мишки), хепатоцелуларен аденом и карцином (мъжки мишки) и гранулоцитна левкемия (женски мишки). Известно е, че като вторично явление от хроничната употреба на имуносупресиращи средства може да се развият злокачествени заболявания (лимфом) и в редки случаи се съобщават за някои пациенти. При мишките са били увеличени хроничните язвени кожни лезии. Промените вероятно са свързани с хроничната имуносупресия. При плъховете тестикуларните инстерстициални клетъчни аденоми по всяка вероятност са показателни за видово специфична реакция спрямо нивата на лутеинизиращия хормон и обикновено се приема, че имат ограничена клинична значимост.

При проучвания за репродуктивна токсичност се наблюдава намалена фертилност у мъжки плъхове. Отчасти обратимо намаляване на броя сперматозоиди се съобщава при едно 13- седмично проучване с плъхове. Наблюдавани са намаляване на теглото на тестисите и/или хистологични лезии (напр. тубуларна атрофия и тубуларни гигантски клетки) при плъхове и при едно проучване с маймуни. При плъховете сиролимус причинява ембрио/фетотоксичност, проявяваща се с повишена смъртност и намалено фетално тегло (и свързаното с него забавяне на осификацията на скелета) (вж. точка 4.6).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Полисорбат 80 (E433)

Фозал 50 PG (фосфатидилхолин, пропиленгликол, моно- и диглицериди, етанол, соеви мастни киселини и аскорбилпалмитат).

6.2Несъвместимости

Rapamune не трябва да се разтваря в сок от грейпфрут или друга течност, различна от вода или портокалов сок (вж. точка 6.6).

Rapamune перорален разтвор съдържа полисорбат-80, за който е известно, че увеличава степента на екстракция на ди–(2–етилхексил)фталат (DEHP) от поливинилхлорид (PVC). Важно е да се спазват указанията Rapamune перорален разтвор да се изпива веднага и наведнъж, когато се използва пластмасов съд за неговото разтваряне или приемане (вж. точка

6.6).

6.3Срок на годност

3 години.

30 дни за отворената бутилка.

24 часа в спринцовката за дозиране (на стайна температура, но не по-висока от 25 C).

След разтваряне (вж. точка 6.6) лекарството трябва да се употреби веднага.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 C - 8 C).

Да се съхранява в оригиналната бутилка, за да се предпази от светлина.

При необходимост пациентът може да съхранява бутилките при стайна температура до 25 C за кратък период от време (24 часа).

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Всяка опаковка съдържа: една бутилка (тъмно стъкло), съдържаща 60 mL Rapamune разтвор, един адаптор за спринцовка, 30 спринцовки за дозиране (тъмен полипропилен) и един калъф за носене на спринцовката.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Указания за употреба и работа:

Спринцовката за дозиране трябва да се използва за изтегляне на предписаното количество Rapamune от бутилката. Прехвърлете точното количество Rapamune от спринцовката само в стъклена или пластмасова чаша с минимум 60 mL вода или портокалов сок в нея. Никакви други течности, в т.ч. сок от грейпфрут, не трябва да се използват за разреждане. Разбъркайте енергично и изпийте наведнъж. Напълнете чашата с допълнителен обем (минимум 120 mL) вода или портокалов сок, разбъркайте енергично и изпийте наведнъж.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Великобритания

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/171/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 март 2001 г. Дата на последно подновяване: 13 март 2011 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки

Rapamune 1 mg обвити таблетки

Rapamune 2 mg обвити таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки

Всяка обвита таблетка съдържа 0,5 mg сиролимус (sirolimus).

Rapamune 1 mg обвити таблетки

Всяка обвита таблетка съдържа 1 mg сиролимус (sirolimus).

Rapamune 2 mg обвити таблетки

Всяка обвита таблетка съдържа 2 mg сиролимус (sirolimus).

Помощни вещества с известно действие

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки

Всяка таблетка съдържа 86,4 mg лактоза монохидрат и 215,7 mg захароза.

Rapamune 1 mg обвити таблетки

Всяка таблетка съдържа 86,4 mg лактоза монохидрат и 215,8 mg захароза.

Rapamune 2 mg обвити таблетки

Всяка таблетка съдържа 86,4 mg лактоза монохидрат и 214,4 mg захароза.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Обвита таблетка (таблетка).

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки

Обвита таблетка с жълто-кафяв цвят, триъгълна форма и надпис “RAPAMUNE 0,5 mg” от едната страна.

Rapamune 1 mg обвити таблетки

Обвита таблетка с бял цвят, триъгълна форма и надпис “RAPAMUNE 1 mg” от едната страна.

Rapamune 2 mg обвити таблетки

Обвита таблетка с жълто-бежов цвят, триъгълна форма и надпис “RAPAMUNE 2 mg” от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Rapamune е показан при възрастни пациенти за профилактика на органното отхвърляне след бъбречна трансплантация с нисък до умерен имунологичен риск. Препоръчва се първоначално Rapamune да се използва в комбинация с микроемулсионен циклоспорин и кортикостероиди в продължение на 2 до 3 месеца. Rapamune може да се продължи като поддържаща терапия с

кортикостероиди, само ако микроемулсионният циклоспорин може постепенно да се спре (вж.

точки 4.2 и 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се назначи и да остане под контрола на специалист-трансплантолог с подходяща квалификация.

Дозировка

Първоначална терапия (2 до 3 месеца след трансплантацията)

Обичайната схема на дозиране за Rapamune е 6 mg еднократна перорална натоварваща доза, приложена колкото се може по-скоро след трансплантацията, последвана от 2 mg веднъж дневно, до получаване на резултати от терапевтичния мониторинг на лекарствения продукт

(вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Дозата на

Rapamune след това трябва да се индивидуализира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла кръв от 4 до 12 ng/mL (хроматографски анализ). Терапията с Rapamune трябва да се оптимизира с намаляващи дози стероиди и микроемулсионен циклоспорин. За първите 2-3 месеца след трансплантацията препоръчителният диапазон на най-ниски концентрации за циклоспорин е 150 – 400 ng/mL (анализ с моноклонални антитела или равностойна техника) (вж. точка 4.5).

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема по едно и също време спрямо циклоспорин, 4 часа след дозата циклоспорин и винаги по един и същ начин - със или без храна (вж. точка 5.2).

Поддържаща терапия

Циклоспорин трябва да се спре постепенно в продължение на 4 до 8 седмици и дозата на Rapamune трябва да се коригира, за да се постигнат най-ниски нива в цяла кръв от 12 до

20 ng/mL (хроматографски анализ; вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Rapamune трябва да се дава с кортикостероиди. Ако за определени пациенти спирането на лечението с циклоспорин е или неуспешно, или не може да се опита, комбинацията от циклоспорин и Rapamune не трябва да се поддържа повече от 3 месеца след трансплантацията. При такива пациенти, когато е клинично уместно, Rapamune трябва да се преустанови и да се назначи алтернативна имуносупресивна схема на лечение.

Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата

Нивата на сиролимус в цяла кръв трябва да се следят внимателно при следните популации:

(1)при пациенти с чернодробно увреждане

(2)когато индуктори или инхибитори на CYP3A4 се прилагат едновременно и след прекратяването им (вж. точка 4.5) и/или

(3)ако дозирането на циклоспорин се намали значително, или се преустанови, тъй като вероятността тези популации да имат специални изисквания за дозиране е най-голяма.

Терапевтичният мониторинг на лекарствения продукт не трябва да бъде единственото основание за коригиране на терапията със сиролимус. Трябва да се обръща нужното внимание и на клиничните признаци/симптоми, тъканните биопсии и лабораторните параметри.

Повечето пациенти, получили 2 mg Rapamune 4 часа след циклоспорин, са имали най-ниски концентрации на сиролимус в цяла кръв в рамките на целевия диапазон от 4 до 12 ng/mL (изразено като стойности от хроматографски анализ). Оптималната терапия изисква мониториране на терапевтичната концентрация на лекарствения продукт при всички пациенти.

В оптималния случай коригирането на дозата на Rapamune трябва да се базира на повече от едно най-ниско ниво, получено повече от 5 дни след предхождаща промяна на дозата.

Пациентите могат да преминат от Rapamune перорален разтвор на таблетна форма въз основа на преизчисление mg за mg. Препоръчва се 1 или 2 седмици след смяна на лекарствената форма или на количеството на активното вещество в таблетките да се измери най-ниската концентрация, за да се потвърди, че тази концентрация е в рамките на препоръчвания целеви диапазон.

След прекратяването на терапията с циклоспорин се препоръчва целеви диапазон на най- ниските концентрации от 12 до 20 ng/mL (хроматографски анализ). Циклоспорин инхибира метаболизма на сиролимус и следователно нивата на сиролимус ще намалеят, когато циклоспорин се прекрати, освен ако не се увеличи дозата сиролимус. Дозата сиролимус ще трябва да бъде средно 4 пъти по-висока, за да се компенсира както липсата на фармакокинетично взаимодействие (2-кратно увеличение), така и повишената нужда от имуносупресори в отсъствие на циклоспорин (2-кратно увеличение). Степента, в която се увеличава дозата сиролимус, трябва да съответства на степента на елиминиране на циклоспорин.

Ако по време на поддържащата терапия се налага(т) допълнително(и) коригиране(ия) на дозата (след спирането на циклоспорин), при повечето пациенти тези корекции могат да се базират на просто съотношение: нова доза Rapamune = доза в момента х (целева концентрация / концентрация в момента). В допълнение към нова поддържаща доза трябва да се има предвид и натоварваща доза, когато се налага значително да се повишат най-ниските концентрации на сиролимус: натоварваща доза Rapamune = 3 х (нова поддържаща доза – поддържаща доза в момента). Максималната доза Rapamune, приложена в един ден, не трябва да надвишава 40 mg. Ако изчислената дневна доза надвишава 40 mg поради добавянето на натоварваща доза, натоварващата доза трябва да се приложи в продължение на 2 дни. Най-ниските концентрации на сиролимус трябва да се следят най-малко 3-4 дни след натоварваща(и) доза(и).

Препоръчваните 24-часови диапазони на най-ниската концентрация на сиролимус се основават на хроматографски методи. Използвани са няколко метода за количествено определяне на концентрациите на сиролимус в цяла кръв. Понастоящем в клиничната практика концентрациите на сиролимус в цяла кръв се измерват както с хроматографски, така и с имунологични методи. Стойностите за концентрацията, получени чрез тези различни методи, не са взаимозаменяеми. Всички концентрации на сиролимус, цитирани в тази Кратка характеристика на продукта, са измерени с хроматографски методи или са преобразувани в еквиваленти на хроматографския метод. Целевият диапазон трябва да се коригира в зависимост от метода за количествено определяне, използван за определяне на най-ниските концентрации на сиролимус. Тъй като резултатите зависят от метода за количествено определяне и лабораторията и могат да се променят с времето, корекции на целевия терапевтичен диапазон трябва да се правят при детайлно познаване на използвания в дадената лаборатория метод. Следователно лекарите трябва да бъдат постоянно информирани от отговорни представители за тяхната местна лаборатория относно използвания на място метод за определяне на концентрацията на сиролимус.

Специални популации

Чернокожа популация Налице е ограничена информация в подкрепа на факта, че чернокожите реципиенти на

бъбречни транспланти (главно афро-американци) се нуждаят от по-високи дози и по-високи най-ниски нива на сиролимус, за да се постигне същата ефикасност както при нечернокожи пациенти. Понастоящем данните за ефикасността и безопасността са твърде ограничени, за да позволяват конкретни препоръки за употреба на сиролимус при чернокожи реципиенти.

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Rapamune перорален разтвор не са обхванали достатъчен брой пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще отговорят по-различно от по-младите пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане Клирънсът на сиролимус може да е намален при пациенти с увредена чернодробна функция

(вж.точка 5.2). При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва поддържащата доза Rapamune да бъде намалена приблизително наполовина.

Препоръчва се внимателно да се мониторират най-ниските нива на сиролимус в цяла кръв при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт и коригиране на дозата). Не се налага да се променя натоварващата доза Rapamune.

При пациенти с тежко чернодробно увреждане трябва да се извършва мониториране на всеки 5 до 7 дни, докато 3 последователни най-ниски нива покажат стабилни концентрации на сиролимус след коригиране на дозата или след натоварваща доза поради забавеното достигане на стационарно състояние, дължащо се на удължения полуживот.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Rapamune при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени.

Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Rapamune е предназначен само за перорално приложение.

Не е определена бионаличността след разтрошаване, сдъвкване или разделяне на таблетките и следователно това не се препоръчва.

За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune трябва да се приема винаги по един и същ начин – или със, или без храна.

Трябва да се избягва сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

Няколко таблетки от 0,5 mg не трябва да се използват като заместител на таблетката от 1 mg или на таблетки с различно количество на активното вещество (вж. точка 5.2).

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Rapamune не е достатъчно проучен при пациенти с висок имунологичен риск, следователно не се препоръчва употребата му при тази група пациенти (вж. точка 5.1).

При пациенти със забавено функциониране на присадката сиролимус може да забави възстановяването на бъбречната функция.

Реакции на свръхчувствителност

С приема на сиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност, в т.ч. анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, ексфолиативен дерматит и васкулит вследствие на свръхчувствителност (вж. точка 4.8).

Съпътстваща терапия

Имуносупресори

В клинични проучвания сиролимус се прилага едновременно със следните лекарствени продукти: такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетил, кортикостероиди и цитотоксични антитела. Комбинираното приложение на сиролимус с други имуносупресори не е изследвано подробно.

При едновременно прилагане на Rapamune и циклоспорин трябва да се следи бъбречната функция. При пациенти с повишени серумни нива на креатинин трябва да се помисли за съответно коригиране на схемата за имуносупресия. Трябва да се внимава при едновременно прилагане на други лекарствени продукти, за които се знае, че имат вредно въздействие върху бъбречната функция.

Пациенти, лекувани с циклоспорин и Rapamune повече от 3 месеца, са имали по-висок серумен креатинин и по-ниска изчислена скорост на гломерулна филтрация в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин и плацебо или с азатиоприн като контрола. Пациентите, при които прилагането на циклоспорин е преустановено успешно, са имали по-ниски нива на серумния креатинин и по-висока изчислена скорост на гломерулна филтрация, а така също и по-ниска честота на злокачествени заболявания, в сравнение с пациентите, останали на циклоспорин. Продължителното едновременно прилагане на циклоспорин и Rapamune като поддържаща терапия не може да се препоръча.

На базата на информация от последващи клинични проучвания използването на Rapamune, микофенолат мофетил и кортикостероиди в комбинация с индуциране на IL-2 рецептор на антитяло (IL2R Ab) не се препоръчва при de novo бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1).

Препоръчва се периодично количествено проследяване на екскрецията на протеини в урината. В едно проучване за оценка на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация често се наблюдава увеличена екскреция на протеини в урината от 6 до 24 месеца след преминаването към Rapamune (вж. точка 5.1). При 2% от пациентите в проучването се съобщава също за нова проява на остра нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4.8). В отворено рандомизирано проучване, преминаването от инхибитора на калциневрин такролимус към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация се свързва с неблагоприятен профил на безопасност без полза по отношение на ефикасността и по тази причина не може да се препоръча (вж. точка 5.1).

Съпътстващата употреба на Rapamune с инхибитор на калциневрин може да повиши риска от хемолитично-уремичен синдром/тромботична тромбоцитопенична пурпура/тромботична микроангиопатия (HUS/TTP/TMA), индуцирани от инхибитора на калциневрин.

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата

При клинични проучвания едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати се е понасяло добре. По време на терапия с Rapamune със или без CsA пациентите трябва да се наблюдават за повишени липиди, а пациентите, приемащи инхибитор на HMG-CoA редуктазата и/или фибрат, трябва да се наблюдават за евентуално развитие на рабдомиолиза и други нежелани реакции, описани в съответната Кратка характеристика на продукта за тези лекарства.

Цитохром P450 изоензими

Едновременното прилагане на сиролимус с мощни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или с индуктори на CYP3A4 (като рифампин, рифабутин) не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Ангиоедем

Едновременното прилагане на Rapamune и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) е причинило реакции от типа ангионевротичен оток. Повишените нива на сиролимус, например поради взаимодействие с мощни инхибитори на CYP3A4 (със/без едновременно прилагани ACE инхибитори), също могат да потенцират ангиоедем (вж. точка 4.5). В някои случаи ангиоедемът изчезва при прекратяване или намаляване на дозата на Rapamune.

При едновременната употреба на сиролимус с ACE инхибитори се наблюдават повишени честоти на биопсично доказано остро отхвърляне (BCAR) (вж. точка 5.1). Пациентите, приемащи сиролимус, трябва да се следят внимателно, ако приемат едновременно ACE инхибитори.

Ваксиниране

Имуносупресорите могат да повлияят отговора към ваксините. По време на лечение с имуносупресори, в т. ч. и Rapamune, ваксинирането може да има по-слаб ефект. Употребата на живи ваксини трябва да се избягва при лечение с Rapamune.

Злокачествени заболявания

Имуносупресията може да доведе до повишена податливост на инфекции и до възможно развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Както обикновено при пациенти с повишен риск от рак на кожата, излагането на слънчева светлина и ултравиолетови (УВ) лъчи трябва да се ограничи, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен крем с висок защитен фактор.

Инфекции

Прекомерното потискане на имунната система може също да повиши податливостта на инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с фатален изход и сепсис.

Сред тези заболявания са нефропатия, свързана с BK вирус, и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо ниво на имуносупресия и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

При пациенти, неполучавали антимикробна профилактика, се съобщават случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Следователно през първите 12 месеца след трансплантацията трябва да се прилага антимикробна профилактика срещу пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.

В продължение на 3 месеца след трансплантацията се препоръчва профилактика срещу цитомегаловирус (CMV), особено при пациенти с повишен риск от CMV заболяване.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва внимателно да се следят най-ниските нива на сиролимус в цяла кръв. При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва намаляване на поддържащата доза наполовина на базата на намаления клирънс (вж. точки 4.2 и 5.2). Тъй като при тези пациенти полуживотът е удължен, след натоварваща доза или промяна на дозата трябва да се извърши терапевтичен мониторинг на лекарствения продукт за по- продължителен период от време, докато се достигнат стабилни концентрации (вж. точки 4.2 и 5.2).

Популации с белодробни и чернодробни трансплантации

Безопасността и ефикасността на Rapamune като имуносупресираща терапия не са установени при пациенти с чернодробни и белодробни трансплантации, и следователно не се препоръчва употребата му.

В две клинични проучвания на пациенти с de novo чернодробни трансплантации употребата на сиролимус заедно с циклоспорин или такролимус се свързва с увеличение на случаите на тромбоза на чернодробната артерия, водеща главно до загуба на присадката или смърт.

Едно клинично проучване, при което пациенти след чернодробна трансплантация са рандомизирани да преминат от схема с инхибитор на калциневрин (CNI) към схема със сиролимус, в съпоставка с това да продължат схемата с CNI, 6-144 месеца след чернодробната трансплантация, не показва предимство по отношение на коригираната спрямо изходната GFR на 12-ия месец (съответно -4,45 mL/min и -3,07 mL/min). Също така проучването не показва по- лоши резултати по отношение на честотата на комбинирана загуба на присадката, липсващи данни за преживяемост или смъртност за групата с преминаване на сиролимус в сравнение с групата с продължаване на приема на CNI. Честота на смъртните случаи в групата с преминаване на сиролимус е по-висока от тази с продължаване на CNI, въпреки че честотите не се различват статистически значимо. Честотата на преждевременно оттегляне от клиничното изпитване, на нежеланите реакции като цяло (и специално на инфекциите) и на доказано чрез биопсия остро отхвърляне на чернодробната присадка на 12-ия месец е значимо по-висока в групата с преминаване на сиролимус в сравнение с групата с продължаване на CNI.

Съобщават се случаи на дехисценция на бронхиални анастомози, повечето фатални, при пациенти с de novo белодробни трансплантации, когато сиролимус се използва като част от схемата за имуносупресия.

Системни ефекти

Има съобщения за нарушено или забавено заздравяване на раните, включително лимфоцеле или дехисценция на раната, при пациенти, получаващи Rapamune. Според данни от медицинската литература при пациенти с индекс на телесна маса (ИТМ) по-висок от 30 kg/m2 може да има повишен риск от нарушено зарастване на раните.

Има съобщения и за събиране на течност, включително периферен едем, лимфедем, плеврален излив и перикардни изливи (включително и хемодинамично значими изливи при деца и възрастни) при пациенти, получаващи Rapamune.

Употребата на Rapamune при пациенти с бъбречна трансплантация се свързва с повишени серумен холестерол и триглицериди, което може да изисква лечение. Пациентите, на които е предписан Rapamune, трябва да се мониторират за хиперлипидемия с лабораторни тестове и при откриване на хиперлипидемия да се предприемат последващи интервенции като диета, физически упражнения и антилипемични средства. При пациенти с установена хиперлипидемия трябва да се прецени съотношението риск/полза, преди да се назначи имуносупресираща схема на лечение, включваща Rapamune. По подобен начин съотношението риск/полза от продължаващата терапия с Rapamune трябва да се прецени отново при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия.

Захароза и лактоза

Захароза

Пациенти с редки наследствени проблеми на фруктозна непоносимост, глюкозо-галактозна малабсорбция или сукраза-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат това лекарство.

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Сиролимус се метаболизира главно от изоензима CYP3A4 в чревната стена и черния дроб. Сиролимус е също субстрат за ефлуксната помпа за множествена лекарствена резистентност, P-гликопротеин (P-gp), намираща се в тънките черва. Следователно, абсорбцията и последващото елиминиране на сиролимус може да се повлияят от вещества, които засягат тези протеини. Инхибиторите на CYP3A4 (като кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, или кларитромицин) намаляват метаболизма на сиролимус и увеличават нивата на сиролимус. Индукторите на CYP3A4 (като рифампин или рифабутин) увеличават метаболизма на сиролимус и намаляват нивата му. Едновременното приемане на сиролимус с мощни инхибитори на CYP3A4 или индуктори на CYP3A4 не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Рифампицин (CYP3A4 индуктор)

Прилагането на многократни дози рифампицин понижава концентрациите на сиролимус в цяла кръв след еднократна доза от 10 mg Rapamune перорален разтвор. Рифампицин увеличава клирънса на сиролимус с приблизително 5,5 пъти и намалява AUC и Cmax съответно с приблизително 82% и 71%. Едновременното прилагане на сиролимус и рифампицин не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Кетоконазол (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози кетоконазол значително повлиява скоростта и степента на абсорбция и експозицията на сиролимус от Rapamune перорален разтвор, изразени чрез увеличаването на Cmax, tmax, и AUC на сиролимус съответно 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 10,9- пъти. Едновременното приемане на сиролимус и кетоконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Вориконазол (CYP3A4 инхибитор)

Съобщава се, че едновременното приемане на сиролимус (2 mg еднократна доза) с перорално прилагане на многократни дози вориконазол (400 mg на всеки 12 часа в продължение на 1 ден, след което по 100 mg на всеки 12 часа в продължение на 8 дни) при здрави лица увеличава Cmax и AUC на сиролимус със средно съответно 7 пъти и 11 пъти. Едновременното прилагане на сиролимус и вориконазол не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Дилтиазем (CYP3A4 инхибитор)

Едновременното перорално прилагане на 10 mg Rapamune перорален разтвор и 120 mg дилтиазем значително повлиява бионаличността на сиролимус. Cmax, tmax, и AUC на сиролимус се повишават съответно 1,4 пъти, 1,3 пъти, и 1,6 пъти. Сиролимус не повлиява фармакокинетиката нито на дилтиазем, нито на неговите метаболити дезацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем. Ако се прилага дилтиазем, трябва да се следят кръвните нива на сиролимус и може да се наложи коригиране на дозата.

Верапамил (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози верапамил и перорален разтвор на сиролимус значително повлиява скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. Cmax, tmax, и AUC на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно 2,3 пъти, 1,1 пъти, и 2,2 пъти. Cmax и AUC в плазмата за S-(-) верапамил се увеличават с по 1,5 пъти, а tmax намалява с 24%. Нивата на сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и на двата лекарствени продукта.

Еритромицин (CYP3A4 инхибитор)

Прилагането на многократни дози еритромицин и перорален разтвор на сиролимус значително повишава скоростта и степента на абсорбция и на двата лекарствени продукта. Cmax, tmax, и AUC на сиролимус в цяла кръв се увеличават съответно с 4,4 пъти, 1,4 пъти, и 4,2 пъти. Cmax, tmax, и AUC на еритромицин от плазмата се увеличават съответно 1,6 пъти, 1,3 пъти, и 1,7 пъти. Нивата на сиролимус трябва да се следят и да се има предвид съответно да се намалят дозите и на двата лекарствени продукта.

Циклоспорин (субстрат на CYP3A4)

Скоростта и степента на абсорбция на сиролимус значително се увеличава от циклоспорин A (CsA). Сиролимус, приеман едновременно (5 mg), и на 2 часа (5 mg) и 4 часа (10 mg) след CsA (300 mg), води до повишена AUC за сиролимус съответно с приблизително 183%, 141% и 80%. Ефектът на CsA също се изразява и в повишаване на Cmax и tmax на сиролимус. Когато сиролимус се дава 2 часа преди прилагането на CsA, неговите Cmax и AUC не се повлияват. Еднократните дози сиролимус не повлияват фармакокинетиката на циклоспорин (микроемулсия) у здрави доброволци, когато се прилагат едновременно или през интервал от 4 часа. Препоръчва се Rapamune да се дава 4 часа след циклоспорин (микроемулсия).

Перорални контрацептиви

Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между Rapamune перорален разтвор и 0,3 mg норгестрел/0,03 mg етинилестрадиол. Въпреки че резултатите от проучване на взаимодействието на еднократни дози с перорален контрацептив предполагат липсата на фармакокинетично взаимодействие, резултатите не могат да изключат възможността от промени във фармакокинетиката, които биха могли да повлияят върху ефикасността на пероралния контрацептив по време на дългосрочно лечение с Rapamune.

Други възможни взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 могат да забавят метаболизма на сиролимус и да повишат нивата на сиролимус в кръвта. Такива инхибитори включват някои противогъбични (напр. клотримазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), някои антибиотици (напр. тролеандомицин, телитромицин, кларитромицин), някои протеазни инхибитори (напр. ритонавир, индинавир, боцепревир, телапревир), никардипин, бромокриптин, циметидин и даназол.

Индукторите на CYP3A4 могат да ускорят метаболизма на сиролимус и да понижат нивата на сиролимус в кръвта (напр. жълт кантарион (Hypericum perforatum), антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Въпреки че сиролимус инхибира човешкия чернодробен микрозомален цитохром P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4/5 in vitro, не се очаква активното вещество да инхибира действието на тези изоензими in vivo, тъй като концентрациите на сиролимус, необходими да се осъществи инхибиране, са много по-високи от наблюдаваните при пациенти, получаващи терапевтични дози Rapamune. Инхибитори на P-gp може да намалят ефлукса на сиролимус от чревните клетки и да повишат нивата на сиролимус.

Сокът от грейпфрут оказва влияние върху CYP3A4-медиирания метаболизъм и следователно трябва да се избягва.

Може да се наблюдават фармакокинетични взаимодействия с гастроинтестинални прокинетични препарати като цизаприд и метоклопрамид.

Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично взаимодействие между сиролимус и някое от следните вещества: ацикловир, аторвастатин, дигоксин, глибенкламид, метилпреднизолон, нифедипин, преднизолон и триметоприм/сулфаметоксазол.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

По време на лечението с Rapamune и в продължение на 12 седмици след спирането на Rapamune трябва да се използва ефективна контрацепция (вж. точка 4.5).

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на сиролимус при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Rapamune не трябва да се използва при бременност освен в случай на категорична необходимост. По време на терапията с Rapamune и 12 седмици след прекратяването му трябва да се използва ефективна контрацепция.

Кърмене

След прилагане на белязан с радиоизотоп сиролимус, в кърмата на лактиращи плъхове се екскретира радиоактивност. Не е известно дали сиролимус се екскретира в кърмата. Поради вероятността от нежелани реакции при кърмачета, причинени от сиролимус, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Rapamune.

Фертилитет

При някои от пациентите, лекувани с Rapamune, се наблюдава влошаване на параметрите на спермата. Тези ефекти в повечето случаи са обратими при прекратяване на Rapamune (вж. точка

5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е известно Rapamune да повлиява способността за шофиране и работа с машини. Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани реакции (възникващи при 10% от пациентите) са тромбоцитопения, анемия, пирексия, хипертония, хипокалемия, хипофосфатемия, инфекции на пикочните пътища, хиперхолестеролемия, хипергликемия, хипертриглицеридемия, коремни болки, лимфоцеле, периферен оток, артралгия, акне, диария, болка, запек, гадене, главоболие, повишен креатинин в кръвта и повишена кръвна лактатдехидрогеназа (LDH).

Честотата на нежеланите реакции може да се увеличи с повишаване на най-ниското ниво на сиролимус.

Следният списък на нежелани реакции се основава на опита от клиничните проучвания и на постмаркетинговия опит.

За всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени в подразделения за честота (брой пациенти, за които се очаква да получат реакцията), като се използват следните категории: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Повечето пациенти са били на имуносупресиращи схеми на лечение, които са включвали Rapamune в комбинация с други имуносупресиращи средства.

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен клас

(≥1/10)

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1 000 до

(≥1/10 000

честота

 

 

 

<1/100)

до <1/1 000)

(от

 

 

 

 

 

наличните

 

 

 

 

 

данни не

 

 

 

 

 

може да бъде

 

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

 

оценка)

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

Пневмония;

Сепсис;

Clostridium

 

 

инфестации

Гъбична

Пиелонефрит;

difficile колит;

 

 

 

инфекция;

Цитомегало-

Микобактериалн

 

 

 

Вирусна

вирусна

а инфекция

 

 

 

инфекция;

инфекция;

(включително

 

 

 

Бактериална

Херпес зостер

туберкулоза);

 

 

 

инфекция;

причинен от

инфекция с

 

 

 

Херпес

варицела-зостер

вируса на

 

 

 

симплекс

вирус

Epstein-Barr

 

 

 

инфекция;

 

 

 

 

 

Инфекция на

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неоплазми –

 

Немеланомен рак

Лимфом*;

 

Невроендо-

добро-

 

на кожата*

Злокачествен

 

кринен

качествени,

 

 

меланом*;

 

карцином на

злокачествени

 

 

Пост-

 

кожата*

и неопределени

 

 

трансплантацион

 

 

(вкл. кисти и

 

 

но лимфо-

 

 

полипи)

 

 

пролиферативно

 

 

 

 

 

заболяване

 

 

Нарушения на

Тромбо-

Хемолитично-

Панцитопения;

 

 

кръвта и

цитопения;

уремичен

Тромботична

 

 

лимфната

Анемия;

синдром;

тромбо-

 

 

система

Левкопения

Неутропения

цитопенична

 

 

 

 

 

пурпура

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Реакции на

 

 

 

имунната

 

свръхчувстви-

 

 

 

система

 

телност (в т.ч.

 

 

 

 

 

ангиоедем,

 

 

 

 

 

анафилактична и

 

 

 

 

 

анафилактоидна

 

 

 

 

 

реакция)

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен клас

(≥1/10)

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1 000 до

(≥1/10 000

честота

 

 

 

<1/100)

до <1/1 000)

(от

 

 

 

 

 

наличните

 

 

 

 

 

данни не

 

 

 

 

 

може да бъде

 

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

 

оценка)

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Хипокалемия;

 

 

 

 

метаболизма и

Хипофосфатем

 

 

 

 

храненето

ия;

 

 

 

 

 

Хиперлипидем

 

 

 

 

 

ия (вкл.

 

 

 

 

 

хиперхолестер

 

 

 

 

 

олемия);

 

 

 

 

 

Хипергликеми

 

 

 

 

 

я;

 

 

 

 

 

Хипер-

 

 

 

 

 

триглицеридем

 

 

 

 

 

ия;

 

 

 

 

 

Захарен диабет

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

Синдром на

нервната

 

 

 

 

постериорна

система

 

 

 

 

обратима

 

 

 

 

 

енцефалопати

 

 

 

 

 

я

Сърдечни

Тахикардия

Перикарден излив

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Съдови

Хипертония;

Венозна тромбоза

Лимфедем

 

 

нарушения

Лимфоцеле

(включително

 

 

 

 

 

тромбоза на

 

 

 

 

 

дълбоките вени)

 

 

 

Респираторни,

 

Белодробна

Белодробен

Алвеоларна

 

гръдни и

 

емболия;

кръвоизлив

протеиноза

 

медиастинални

 

Пневмонит*;

 

 

 

нарушения

 

Плеврален излив;

 

 

 

 

 

Епистаксис

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

Коремни

Панкреатит;

 

 

 

чревни

болки;

Стоматит;

 

 

 

нарушения

Диария;

Асцит

 

 

 

 

Запек;

 

 

 

 

 

Гадене

 

 

 

 

Хепато-

 

 

Чернодробна

 

 

билиарни

 

 

недостатъчност*

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Нарушения на

Обрив;

 

Ексфолиативен

Хиперсензи

 

кожата и

Акне

 

дерматит

тивен

 

подкожната

 

 

 

васкулит

 

тъкан

 

 

 

 

 

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен клас

(≥1/10)

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1 000 до

(≥1/10 000

честота

 

 

 

<1/100)

до <1/1 000)

(от

 

 

 

 

 

наличните

 

 

 

 

 

данни не

 

 

 

 

 

може да бъде

 

 

 

 

 

направена

 

 

 

 

 

оценка)

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Артралгия

Костна некроза

 

 

 

мускулно-

 

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

Протеинурия

 

Нефротичен

 

 

бъбреците и

 

 

синдром (вж.

 

 

пикочните

 

 

точка 4.4);

 

 

пътища

 

 

Огнищна

 

 

 

 

 

сегментна

 

 

 

 

 

гломеруло-

 

 

 

 

 

склероза*

 

 

Нарушения на

Менструални

Oвариални кисти

 

 

 

възпроизводите

нарушения

 

 

 

 

лната система и

(вкл. аменорея

 

 

 

 

гърдата

и менорагия)

 

 

 

 

Общи

Оток;

 

 

 

 

нарушения и

Периферен

 

 

 

 

ефекти на

оток;

 

 

 

 

мястото на

Пирексия;

 

 

 

 

приложение

Болка;

 

 

 

 

 

Нарушено

 

 

 

 

 

заздравяване

 

 

 

 

 

на раните*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

Повишена

 

 

 

 

 

кръвна

 

 

 

 

 

лактатдехидро

 

 

 

 

 

геназа;

 

 

 

 

 

Повишен

 

 

 

 

 

креатинин в

 

 

 

 

 

кръвта;

 

 

 

 

 

Нарушени

 

 

 

 

 

чернодробни

 

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

 

показатели

 

 

 

 

 

(вкл. повишена

 

 

 

 

 

аспартат

 

 

 

 

 

аминотрансфе-

 

 

 

 

 

раза и

 

 

 

 

 

повишена

 

 

 

 

 

аланин

 

 

 

 

 

аминотрансфе-

 

 

 

 

 

раза)

 

 

 

 

*Вижте по-долу.

 

 

 

 

 

Описание на определени нежелани реакции

Имуносупресията увеличава податливостта на развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4).

Съобщават се случаи на свързана с BK вирус нефропатия, както и на свързана с JC вирус прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително Rapamune.

Има данни за хепатотоксичност. Рискът може да нарасне с повишаване на най-ниското ниво на сиролимус. Съобщава се за редки случаи на фатална хепатална некроза при повишени най- ниски нива на сиролимус.

Има случаи на интерстициално белодробно заболяване (в т.ч. пневмонит и рядко облитериращ бронхиолит (BOOP), прерастващ в пневмония и белодробна фиброза), някои от които фатални, без определен инфекциозен причинител при пациенти на имуносупресиращи схеми на лечение, в т.ч. и Rapamune. В някои случаи интерстициалното белодробно заболяване изчезва при прекратяване или намаляване на дозата на Rapamune. Рискът може да нарасне с повишаване на най-ниското ниво на сиролимус.

Има данни за нарушено зарастване на раните след трансплантационна хирургична намеса, в т.ч. дехисценция на фасциите, постоперативна херния след инцизия и изпускане на анастомозите (напр. рана, съдове, дихателни пътища, уретери, жлъчни пътища).

При някои от пациентите, лекувани с Rapamune, се наблюдава влошаване на параметрите на спермата. Тези ефекти в повечето случаи са обратими при прекратяване на Rapamune (вж. точка

5.3).

При пациенти със забавено функциониране на присадката сиролимус може да забави възстановяването на бъбречната функция.

Едновременната употреба на сиролимус с инхибитор на калциневрин може да увеличи риска от HUS/TTP/TM, индуцирани от инхибитора на калциневрин.

Съобщава се за фокална сегментна гломерулосклероза.

Има съобщения и за натрупване на течност, включително периферен едем, лимфедем, плеврален излив и перикардни изливи (включително и хемодинамично значими изливи при деца и възрастни) при пациенти, получаващи Rapamune.

При едно проучване за оценка на безопасността и ефикасността на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към сиролимус (целеви нива 12 – 20 ng/mL) за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация, набирането на пациенти е спряно в подгрупата (n=90) с изходна гломерулна филтрация под 40 mL/min (вж. точка 5.1). В рамото на лечение със сиролимус се наблюдава по-висока степен на сериозни нежелани реакции, в т.ч. пневмония, остро органно отхвърляне, загуба на присадката и смърт (n=60, средно време след трансплантацията 36 месеца).

Има съобщения за овариални кисти и менструални нарушения (вкл. аменорея и менорагия). Пациентите със симптоматични овариални кисти трябва да бъдат насочени за допълнителна оценка. Честотата на овариални кисти може да бъде по-висока при жени в предменопауза, в сравнение с жени в постменопауза. В някои случаи овариалните кисти и тези менструални нарушения отшумяват след прекъсване на Rapamune.

Педиатрична популация

При деца и юноши под 18-годишна възраст не са провеждани контролирани клинични проучвания с дозировка, сравнима с понастоящем показаната за употребата на Rapamune при възрастни.

Безопасността е оценена при контролирано клинично проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст под 18 години, за които е преценено, че са с висок имунологичен риск, дефиниран като анамнеза за един или повече епизоди на остро отхвърляне на алоприсадката и/или наличие на хронична нефропатия на алоприсадката при бъбречна биопсия (вж. точка 5.1). Употребата на Rapamune в комбинация с инхибитори на калциневрина и кортикостероиди е свързана с повишен риск от влошаване на бъбречната функция, патологични отклонения на серумните липиди (включително, но не само, повишени серумни триглицериди и общ холестерол) и инфекции на пикочните пътища. Проучената терапевтична схема (продължителна употреба на Rapamune в комбинация с инхибитор на калциневрина) не е показана нито за възрастни пациенти, нито за деца (вж. точка 4.1).

При друго проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на 20 и по- малко години, с цел да се оцени безопасността на прогресивното спиране на кортикостероидите (започващо шест месеца след трансплантацията) от схема за имуносупресия, започната при трансплантацията, включваща имуносупресия с пълна доза Rapamune и инхибитор на калциневрина в комбинация с индукция с базиликсимаб, от набраните 274 пациенти при 19 (6,9%) се съобщава, че развиват посттрансплантационен лимфопролиферативен процес (ПТЛПП). От 89 пациенти, за които е известно, че са били Epstein-Barr вирус (EBV) серонегативни преди трансплантацията, при 13 (15,6%) се съобщава, че са развили ПТЛПП. Всички пациенти, които са развили ПТЛПП, са били на възраст под 18 години.

Няма достатъчно опит, за да се препоръча употребата на Rapamune при деца и юноши (вж. точка 4.2).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

За момента е налице минимален опит с предозиране. Един пациент е преживял епизод на предсърдно мъждене след прием на 150 mg Rapamune. Общо взето нежеланите реакции при предозиране съвпадат с изброените в точка 4.8. Във всички случаи на предозиране трябва да се предприемат общи поддържащи мерки. Като се има предвид слабата разтворимост във вода и високата степен на свързване на Rapamune с еритроцитите и плазмените белтъци, се очаква, че Rapamune няма да се диализира в значима степен.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори. ATC код: L04AA10.

Сиролимус инхибира активирането на T-клетките, индуцирано от повечето стимули, като блокира зависимата и независимата от калций интрацелуларна сигнална трансдукция. Проучванията показват, че неговите въздействия са медиирани от механизъм, различен от този

на циклоспорин, такролимус и други имуносупресори. Експерименталните данни предполагат, че сиролимус се свързва със специфичния цитозолен белтък FKPB-12 и че комплексът

FKPB 12-сиролимус инхибира активирането на ензим, който е прицелен за Rapamycin при бозайници (mTOR), и представлява киназа от критично значение за прогресията на клетъчния цикъл. Инхибирането на mTOR води до блокиране на няколко специфични пътя на сигнална трансдукция. В крайна сметка се стига до инхибиране на активирането на лимфоцитите, което води до имуносупресия.

При животни сиролимус повлиява директно активирането на T и B клетките, като потиска имунно-медиирани реакции като отхвърляне на алоприсадката.

Клинични проучвания

При фаза 3 проучване със спиране на лечението с циклоспорин и поддържащо лечение с Rapamune са изследвани пациенти с нисък до умерен имунологичен риск, като участниците са получили бъбречна алоприсадка от трупен или жив донор. Освен това са включени и реципиенти с ретрансплантация, чиито предишни графтове са били с преживяемост най-малко 6 месеца след трансплантацията. Лечението с циклоспорин не е прекратено при пациентите, претърпяващи епизоди на остро отхвърляне степен 3 по Banff, които са били зависими от диализа, които са имали серумен креатинин над 400 mol/l, или неадекватна бъбречна функция, за да понесат спирането на циклоспорин. При проучванията със спиране на лечението с циклоспорин и поддържащо лечение с Rapamune не са изследвани достатъчно на брой пациенти с висок имунологичен риск от загуба на графта и за тях не се препоръчва тази схема на лечение.

Преживяемостта на присадката и пациента са подобни и за двете групи на 12, 24 и 36 месеца. На 48 месеца има статистически значима разлика в преживяемостта на присадката в полза на групата на Rapamune след спиране на лечението с циклоспорин в сравнение с групата на Rapamune и лечение с циклоспорин (като се включат и изключат загубите при проследяването). Наблюдавана е значително по-висока степен на доказано с първа биопсия отхвърляне в групата със спиране на лечението с циклоспорин в сравнение с групата с поддържане на лечението с циклоспорин в периода до 12 месеца след рандомизацията (съответно 9,8% към 4,2%). Оттам нататък разликата между двете групи не е значима.

Средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (GFR) на 12, 24, 36, 48 и 60 месеца е значително по-висока за пациенти, получаващи Rapamune след спиране на лечението с циклоспорин, отколкото за онези в групата на Rapamune и лечение с циклоспорин. Въз основа на анализа на данни от 36 месеца и след това, показващи растяща разлика в преживяемостта на присадката и бъбречната функция, а така също и значително по-ниско кръвно налягане в групата със спиране на лечението с циклоспорин, е решено да се оттеглят обектите от групата на Rapamune и лечение с циклоспорин. До 60-ия месец честотата на некожни злокачествени заболявания е значително по-висока в групата, продължаваща с циклоспорин, в сравнение с групата, на която е прекратено лечението с циклоспорин (съответно 8,4% към 3,8%). Медианното време до първото възникване на кожен карцином е значително забавено.

Безопасността и ефикасността на преминаването от лечение с инхибитори на калциневрин към Rapamune за поддържане на пациенти след бъбречна трансплантация (6-120 месеца след трансплантацията) са преценени в едно рандомизирано, многоцентрово, контролирано проучване, стратифицирано по изчислено изходно GFR (20-40 mL/min към над 40 mL/min). Сред едновременно прилаганите имуносупресори са микофенолат мофетил, азатиоприн и кортикостероиди. Включването в подгрупата пациенти с изчислено изходно GFR под

40 mL/min е прекратено поради дисбаланс в реакциите за безопасност (вж. точка 4.8).

В подгрупата пациенти с изчислено изходно GFR над 40 mL/min бъбречната функция като цяло не е подобрена. Степените на остро отхвърляне, загуба на присадката и смърт са подобни на 1 и 2 години. Възникващи в резултат от лечението нежелани реакции се появяват по-често през първите 6 месеца след преминаване към Rapamune. В подгрупата с изчислено изходно GFR над

40 mL/min на 24-ия месец средните и медианни стойности на белтък в урината спрямо креатинин са значително по-високи в групата, преминала на Rapamune, в сравнение с тези на групата, продължила на инхибитори на калциневрин (вж. точка 4.4). Съобщава се също за нова проява на нефроза (нефротичен синдром) (вж. точка 4.8).

На 2 години степента на немеланомни злокачествени кожни заболявания е значително по-ниска в групата, преминала на Rapamune, в сравнение с групата, продължила на инхибитори на калциневрин (1,8% и 6,9%). В една подгрупа от изследваните пациенти с изходно GFR над 40 mL/min и нормална уринарна екскреция на протеин, изчисленото GFR е по-високо на 1 и 2 години при пациенти, преминали на Rapamune, отколкото при съответстващата подгрупа пациенти, продължили на инхибитори на калциневрин. Степените на остро отхвърляне, загуба на присадката и смърт са подобни, но уринарната екскреция на протеин е увеличена в рамото на лечение с Rapamune от тази подгрупа.

Вотворено, рандомизирано, сравнително многоцентрово проучване, при което пациенти с бъбречна трансплантация са преминали от такролимус към сиролимус 3 до 5 месеца след трансплантацията или са продължили на такролимус, няма значителна разлика в бъбречната функция след 2 години. Има повече нежелани реакции (99,2% спрямо 91,1%, p=0.002*) и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани събития (26,7% спрямо 4,1%, p<0.001*) в групата, преминала на сиролимус, в сравнение с групата, продължила на такролимус. Честотата на потвърдено с биопсия остро отхвърляне е по-висока (p=0,020*) при пациенти в групата на сиролимус (11, 8,4%) в сравнение с групата на такролимус (2, 1,6%) в продължение на 2 години; повечето отхвърляния са леки по тежест (8 от 9 [89%] T-клетъчен BCAR, 2 от 4 [50%] медииран от антитела BCAR) в групата на сиролимус. Пациенти с медиирано от антитела отхвърляне и медиирано от T-клетки отхвърляне при една и съща биопсия са отчетени веднъж за всяка категория. Повече пациенти, преминали на сиролимус, развиват новопоявил се захарен диабет, определен като 30-дневно или по-дълго постоянно или най-малко 25-дневно непрекъснато (без пропуск) приложение на каквото и да е лечение на диабет след рандомизация, с глюкоза на гладно ≥126 mg/dL или глюкоза след хранене ≥200 mg/dL след рандомизация (18,3% спрямо 5,6%, p=0.025*). В групата на сиролимус се наблюдава по-ниска честота на сквамозен клетъчен карцином на кожата (0% спрямо 4,9%).*Забележка: p-стойностите не са контролирани за многократни изпитвания.

Вдве многоцентрови клинични проучвания пациенти с de novo бъбречна присадка, лекувани със сиролимус, микофенолат мофетил (MMF), кортикостероиди и IL-2 рецепторен антагонист имат значително по-висока степен на остро отхвърляне и по-висока смъртност в цифрово изражение в сравнение с пациенти, лекувани с инхибитор на калциневрин, микофенолат мофетил, кортикостероиди и IL-2 рецепторен антагонист (вж. точка 4.4). Бъбречната функция не е по-добра в рамената на лечение de novo със сиролимус без инхибитор на калциневрин. В едно от проучванията е използван съкратена схема на дозиране на даклизумаб.

При рандомизирана, сравнителна оценка на рамиприл спрямо плацебо за профилактика на протеинурия при пациенти след бъбречна трансплантация, преминали от калциневринови инхибитори на сиролимус, се наблюдава разлика в броя пациенти с BCAR до седмица 52 [съответно 13 (9,5%) спрямо 5 (3,2%), p = 0,073]. При пациентите, започнали лечение с рамиприл 10 mg, има по-висока честота на BCAR (15%) в сравнение със започналите лечение с рамиприл 5 mg (5%). Повечето отхвърляния настъпват през първите шест месеца след смяната на лечението и са леки по тежест. Няма съобщения за загуба на присадка по време на проучването (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Rapamune е оценен при 36-месечно контролирано клинично проучване, при което са набрани пациенти с бъбречна трансплантация на възраст под 18 години с висок имунологичен риск, дефиниран като анамнеза за един или повече епизоди на остро отхвърляне на алоприсадката и/или наличие на хронична нефропатия на алоприсадката при бъбречна биопсия. Пациентите е трябвало да приемат Rapamune (таргетни концентрации на сиролимус от 5 до 15 ng/mL) в

комбинация с калциневринов инхибитор и кортикостеориди или да получават имуносупресия с калциневринов инхибитор без Rapamune. Групата на Rapamune не показва превъзходство спрямо контролната група по отношение на първата проява на биопсично потвърдено остро отхвърляне, загуба на присадката или смъртни случаи. Във всяка група има по един смъртен случай. Употребата на Rapamune в комбинация с калциневринови инхибитори и кортикостероиди е свързана с повишен риск от влошаване на бъбречната функция, патологични отклонения на серумните липиди (включително, но не само, повишени серумни триглицериди и общ холестерол) и инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4.8).

При едно педиатрично клинично трансплантационно проучване се наблюдава неприемливо висока честота на ПТЛПП, когато на деца и юноши е прилагана пълната доза Rapamune в допълнение към пълна доза калциневринови инхибитори с базиликсимаб и кортикостероиди

(вж. точка 4.8).

При ретроспективен преглед на венооклузивна болест на черния дроб (ВОБ) при пациенти, претърпели миелоаблативна трансплантация на стволови клетки с използване на циклофосфамид и общо облъчване на тялото, се наблюдава увеличена честота на ВОБ на черния дроб при пациенти, лекувани с Rapamune, особено при едновременна употреба на метотрексат.

5.2 Фармакокинетични свойства

Голяма част от общата фармакокинетична информация е получена от употребата на Rapamune перорален разтвор, която е обобщена първа. Информацията, пряко свързана с таблетките като лекарствена форма, се обобщава по-конкретно в подточка Перорална таблетка.

Перорален разтвор

След прием на Rapamune перорален разтвор сиролимус бързо се абсорбира, с време до пиковата концентрация от 1 час при здрави лица, получаващи еднократни дози, и 2 часа при пациенти със стабилни бъбречни алоприсадки, получаващи многократни дози. Системната наличност на сиролимус в комбинация с едновременно прилаган циклоспорин (Sandimune) е приблизително 14%. При повтаряне на приложението средната кръвна концентрация на сиролимус се увеличава приблизително 3 пъти. Терминалният полуживот при стабилни пациенти с бъбречна трансплантация след многократни перорални дози е 6 16 часа. Ефективният полуживот обаче е по-кратък и това означава, че стабилни концентрации се постигат след 5 до 7 дни. Съотношението кръв/плазма (B/P) е 36 и показва, че сиролимус се разпределя предимно във формените елементи на кръвта.

Сиролимус е субстрат както за цитохром P450 IIIA4 (CYP3A4), така и за P-гликопротеин. Сиролимус се метаболизира значително от O-деметилиране и/или хидроксилиране. В цяла кръв се откриват седем основни метаболита, в т.ч. хидроксил, деметил и хидроксидеметил. Сиролимус е основният компонент в човешката цяла кръв и допринася за повече от 90% от имуносупресивното действие. След еднократна доза [14C] сиролимус при здрави доброволци голямата част ִ◌(91.1%) от радиоактивността се установява във фекалиите и само малко количество (2.2%) се екскретира в урината.

Клиничните проучвания на Rapamune не включват достатъчен брой пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще реагират различно от по-младите пациенти. Данните за най-ниските концентрации на сиролимус от 35 пациенти с бъбречна трансплантация над 65 години са подобни на тези при групата на възраст от 18 до 65 години (n = 822).

При деца на диализа (30% до 50% редукция на гломерулната филтрация) във възрастовите групи от 5 до 11 години и от 12 до 18 години средният тегловно нормализиран CL/F е по-голям при по-малките (580 mL/h/kg) отколкото при по-големите деца (450 mL/h/kg) в сравнение с възрастните (287 mL/h/kg). Наблюдават се голeми вариации в резултатите за отделните индивиди вътре във възрастовите групи.

Концентрациите на сиролимус са измервани при проучвания с контрол на концентрацията при педиатрични пациенти с бъбречна трансплантация, които също са получавали циклоспорин и кортикостероиди. Най-ниската таргетна концентрация е 10-20 ng/mL. При стационарно състояние 8 деца на възраст 6-11 години са получавали средни дози 1,75 0,71 mg/ден (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), докато 14 юноши на възраст 12-18 години са получавали средни дози 2,79 1,25 mg/ден (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). По-малките деца са имали по-висока нормализирана спрямо теглото Cl/F (214 mL/h/kg) в сравнение с юношите (136 mL/h/kg). Тези данни показват, че по-малките деца може да се нуждаят от по-високи изчислени спрямо теглото дози от юношите и възрастните, за да постигнат сходни таргетни концентрации. Въпреки това обаче, за да бъде категорично потвърдено разработването на такива специални препоръки за дозиране при деца, са необходими повече данни.

При пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (по класификацията на Child-Pugh стадий A или B) средните стойности на AUC и t1/2 за сиролимус се увеличават съответно с 61% и 43% и CL/F намалява с 33% в сравнение с нормални здрави лица. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (по класификацията на Child-Pugh стадий С) средните стойности на AUC и t1/2 за сиролимус се увеличават съответно с 210% и 170%, а CL/F намалява с 67% в сравнение с нормални здрави лица. По-дългият полуживот, наблюдаван при пациенти с чернодробно увреждане, забавя достигането на стационарно състояние.

Връзка фармакокинетика-фармакодинамика

Фармакокинетиката на сиролимус е подобна в различни групи с бъбречна функция, варираща от нормална до липсваща (пациенти на диализа).

Перорална таблетка

Таблетката от 0,5 mg не е напълно биоеквивалентна на таблетките от 1 mg, 2 mg и 5 mg при сравнение на Cmax. Следователно, няколко таблетки от 0,5 mg не трябва да се използват като заместител на таблетки с различно количество на активното вещество.

При здрави пациенти средната степен на бионаличност на сиролимус след приемане на еднократна доза таблетки е с около 27% по-висока спрямо пероралния разтвор. Средното Cmax намалява с 35%, а средното tmax се увеличава с 82%. Разликата в бионаличността е по-слабо изразена при приложение в равновесно състояние на пациенти с бъбречна трансплантация, а в едно рандомизирано проучване с 477 пациенти е демонстрирана терапевтична еквивалентност. Когато се променя лекарствената форма на пациентите от перорален разтвор на таблетки, се препоръчва да се дава същата доза и да се провери най-ниската концентрация на сиролимус 1 до 2 седмици по-късно, за да се гарантира, че е в рамките на препоръчания целеви диапазон. Освен това, когато се преминава на таблетки с различна сила, също се препоръчва да се проверят най-ниските концентрации.

При 24 здрави доброволци, получаващи Rapamune таблетки с храна с високо съдържание на мазнини, Cmax, tmax и AUC са показали увеличение съответно от 65%, 32% и 23%. За да се сведе до минимум вариабилността, Rapamune таблетки трябва да се вземат винаги по един начин – със или без храна. Сокът от грейпфрут повлиява CYP3A4-медиирания метаболизъм и следователно трябва да се избягва.

Концентрациите на сиролимус след прилагане на Rapamune таблетки (5 mg) на здрави лица в еднократни дози са пропорционални на дозата между 5 и 40 mg.

Клиничните проучвания на Rapamune не включват достатъчен брой пациенти над 65 години, за да се определи дали те ще се повлияят различно от по-младите пациенти. Резултатите при таблетки Rapamune, прилагани на 12 пациенти с бъбречна трансплантация над 65 години са подобни на тези при възрастни пациенти (n = 167) от 18 до 65 години.

Първоначална терапия (2 до 3 месеца след трансплантацията): При повечето пациенти,

приемащи Rapamune таблетки с натоварваща доза от 6 mg, последвана от първоначална поддържаща доза от 2 mg, най-ниските концентрации на сиролимус в цяла кръв бързо достигат концентрациите в стабилно състояние в рамките на препоръчвания целеви диапазон (4 до 12 ng/mL, хроматографски анализ). Фармакокинетичните параметри на сиролимус след ежедневни дози от 2 mg Rapamune таблетки, прилагани в комбинация с микроемулсионен циклоспорин (4 часа преди Rapamune таблетки) и кортикостероиди при 13 пациенти с бъбречна трансплантация, въз основа на данни, събрани през месеците 1 и 3 след трансплантацията, са:

Cmin,ss, 7,39 2,18 ng/mL; Cmax,ss, 15,0 4,9 ng/mL; tmax,ss, 3,46 2,40 часа;

AUC ,ss, 230 67 ng h/mL; CL/F/WT, 139 63 mL/h/kg (параметри, изчислени от резултатите на

LC-MS/MS анализа). Съответстващите резултати за пероралния разтвор в същото клинично

изпитване са: Cmin,ss 5,40 2,50 ng/mL, Cmax,ss 14,4 5,3 ng/mL, tmax,ss 2,12 0,84 часа, AUC ,ss

194 78 ng h/mL, CL/F/W 173 50 mL/h/kg. Най-ниските концентрации на сиролимус в цяла кръв, измерени от LC/MS/MS, корелират в значителна степен (r2 = 0.85) с AUC ,ss.

Въз основа на мониториране на всички пациенти в периода на съпътстваща терапия с циклоспорин, са установени средни (10-ти, 90-ти процентил) най-ниски дози (изразено като стойности от хроматографски анализ) и дневни дози съответно 8,6 3,0 ng/mL (5,0 до 13 ng/mL) и 2,1 0,70 mg (1.5 до 2.7 mg) (вж. точка 4.2).

Поддържаща терапия: От месец 3 до месец 12, след спирането на циклоспорин средните (10-ти, 90-ти процентил) най-ниски дози (изразено като стойности от хроматографски анализ) и

дневните дози са били съответно 19 4,1 ng/mL (14 до 24 ng/mL) и 8,2 4,2 mg (3,6 до 13,6 mg) (вж. точка 4.2). Следователно, дозата сиролимус е била приблизително 4 пъти по-висока, за да се компенсира както липсата на фармакокинетично взаимодействие с циклоспорин (2-кратно увеличение), така и повишената потребност от имуносупресия при липса на циклоспорин (2- кратно увеличение).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, но се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция и имат възможно значение за клиничната употреба, са както следва: вакуолизация на панкреасни островни клетки, тубуларна дегенерация на тестисите, образуване на гастроинтестинални язви, костни фрактури и калуси, чернодробно кръвотворене и белодробна фосфолипидоза.

Сиролимус не се оказва мутагенен в in vitro тестовете за обратни мутации при бактерии, хромозомни аберации в клетки от яйчник на Китайски хамстер, прави мутации в клетки от миши лимфом, или при in vivo теста за микроядра при мишки.

Проучванията за карциногенност при мишки и плъхове показват увеличена честота на лимфоми (мъжки и женски мишки), хепатоцелуларен аденом и карцином (мъжки мишки) и гранулоцитна левкемия (женски мишки). Известно е, че като вторично явление от хроничната употреба на имуносупресиращи средства може да се развият злокачествени заболявания (лимфом) и в редки случаи се съобщават за някои пациенти. При мишките са били увеличени хроничните язвени кожни лезии. Промените вероятно са свързани с хроничната имуносупресия. При плъховете тестикуларните инстерстициални клетъчни аденоми по всяка вероятност са показателни за видово специфична реакция спрямо нивата на лутенизиращия хормон и обикновено се приема, че имат ограничена клинична значимост.

При проучвания за репродуктивна токсичност се наблюдава намалена фертилност у мъжки плъхове. Отчасти обратимо намаляване на броя сперматозоиди се съобщава при едно 13- седмично проучване с плъхове. Наблюдавани са намаляване на теглото на тестисите и/или хистологични лезии (напр. тубуларна атрофия и тубуларни гигантски клетки) при плъхове и при едно проучване с маймуни. При плъховете сиролимус причинява ембрио/фетотоксичност, проявяваща се с повишена смъртност и намалено фетално тегло (и свързаното с него забавяне на осификацията на скелета) (вж. точка 4.6).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:

Лактоза монохидрат Макрогол Магнезиев стеарат Талк

Таблетна обвивка:

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки Макрогол Глицеролови моноолеати Гланц (шеллак)

Калциев сулфат Микрокристална целулоза Захароза Титанов диоксид

Жълт железен оксид (E172) Кафяв железен оксид (E172) Полоксамер 188-токоферол Повидон Карнаубски восък

Печатно мастило (шеллак, червен железен оксид, пропилен гликол, амониев хидроксид, симетикон)

Rapamune 1 mg обвити таблетки Макрогол Глицеролови моноолеати Гланц (шеллак)

Калциев сулфат Микрокристална целулоза Захароза Титанов диоксид Полоксамер 188-токоферол Повидон

Карнаубски восък Печатно мастило (шеллак, червен железен оксид, пропилен гликол, амониев хидроксид, симетикон)

Rapamune 2 mg обвити таблетки Макрогол Глицеролови моноолеати Гланц (шеллак)

Калциев сулфат Микрокристална целулоза Захароза Титанов диоксид

Жълт железен оксид (E172) Кафяв железен оксид (E172)

Полоксамер 188-токоферол Повидон Карнаубски восък

Печатно мастило (шеллак, червен железен оксид, пропилен гликол, амониев хидроксид, симетикон)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки 2 години.

Rapamune 1 mg обвити таблетки 3 години.

Rapamune 2 mg обвити таблетки 3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява при температура над 25ºC.

Съхранявайте блистера в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Блистерни опаковки от прозрачен поливинилхлорид (PVC)/полиетилен (PE)/полихлоротрифлуороетилен (Aclar) - алуминий с по 30 и 100 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Великобритания

8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Rapamune 0,5 mg обвити таблетки

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg обвити таблетки

Rapamune 2 mg обвити таблетки

EU/1/01/171/009-010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 март 2001 г. Дата на последно подновяване: 13 март 2011 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта