Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – кратка характеристика на продукта - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Наименование на лекарствотоRelistor
ATC кодA06AH01
Веществоmethylnaltrexone bromide
ПроизводителPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Relistor 12 mg /0,6 ml инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон от 0,6 ml съдържа 12 mg метилналтрексон бромид (methylnaltrexone bromide). Един ml от разтвора съдържа 20 mg метилналтрексон бромид.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор Бистър разтвор, безцветен до бледо жълт, практически без видими частици.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Relistor e показан за лечение на опиоид-индуциран запек, когато отговорът към терапията с лаксативи не е достатъчен, при възрастни пациенти на и над 18-годишна възраст.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с хронична болка (с изключение на пациенти с напреднало заболяване, получаващи палиативни грижи)

Препоръчителната доза метилналтрексон бромид е 12 mg (0,6 ml разтвор) подкожно, според необходимостта, прилаган като поне 4 дози седмично до веднъж дневно (7 дози седмично).

При тези пациенти терапията с обичайните лаксативи трябва да се спре, когато се започва лечение с Relistor (вж. точка 5.1).

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване (пациенти, получаващи палиативни грижи)

Препоръчителната доза метилналтрексон бромид е 8 mg (0,4 ml разтвор) (за пациенти с тегло 38-61 kg) или 12 mg (0,6 ml разтвор) (за пациенти с тегло 62-114 kg).

Обичайният режим на приложение е една еднократна доза през ден. Дозите могат да се дават и на по-големи интервали, според клиничната нужда.

Пациентите могат да получат две последователни дози през 24 часа, само ако няма никакъв отговор (дефекация) към дозата от предишния ден.

Пациентите, чието тегло попада извън тези граници, трябва да получават доза от 0,15 mg/kg. Обемът за инжектиране при тези пациенти трябва да се изчислява, както следва:

Доза (ml) = тегло на пациента (kg) x 0,0075

При пациентите, получаващи палиативни грижи, Relistor се добавя към обичайната терапия с лаксативи (вж. точка 5.1).

Специални популации

Популация в старческа възраст

Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/мин), дозата на метилналтрексон бромид трябва да се намали от 12 mg до 8 mg (0,4 ml разтвор) за пациенти с тегло 62 до 114 kg. Пациенти с тежко бъбречно увреждане, чието тегло е извън диапазона 62 до 114 kg (вж. точка 5.2), трябва да намалят дозата си в mg/kg с 50 %. Тези пациенти трябва да използват флакони Relistor, а не предварително напълнена спринцовка. Липсват данни от пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на диализа, и метилналтрексон бромид не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Липсват данни от пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и метилналтрексон бромид не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на метилналтрексон бромид при деца под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Relistor се дава чрез подкожна инжекция.

Препоръчва се да се сменят местата на инжектиране. Не се препоръчва да се инжектира на места, където кожата е нежна, насинена, зачервена или твърда. Области с белези или стрии трябва да се избягват.

Трите области на тялото, препоръчвани за инжектиране на Relistor, са бедрата, корема и мишниците.

Relistor може да се инжектира без оглед на храненето.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Противопоказана е употребата на метилналтрексон бромид при пациенти с известна или подозирана механична гастроинтестинална обструкция, пациенти с повишен риск от рекурентна обструкция или при пациенти с остър хирургичен корем, поради възможността за стомашно-чревна перфорация.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Тежест и влошаване на симптомите На пациентите трябва да се даде съвет да съобщават незабавно за тежки, персистиращи и/или влошаващи се симптоми.

Ако по време на лечението настъпи тежка или персистираща диария, пациентите трябва да бъдат посъветвани да не продължават терапията с метилналтрексон бромид и да се консултират със своя лекар.

Запек, който не е свързан с употребата на опиоиди Действието на метилналтрексон бромид е проучвано при пациенти със запек, индуциран от

опиоиди. Затова Relistor не следва да се използва за лечение на пациенти със запек, несвързан с употребата на опиоиди.

Бързо начало на дефекация Данните от клиничните проучвания предполагат, че лечението с метилналтрексон бромид

може да доведе до бързо начало (средно в рамките на 30-60 минути) на дефекация.

Продължителност на лечението

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване

Лечението с метилналтрексон бромид не е проучвано при възрастни пациенти с напреднало заболяване в клинични проучвания за повече от 4 месеца и следователно трябва да се използва само за ограничен период (вж. точка 5.1)

Чернодробно или бъбречно увреждане Метилналтрексон бромид не се препоръчва на пациенти с тежко чернодробно увреждане или с

терминална бъбречна недостатъчност, нуждаещи се от диализа (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни заболявания и стомашно-чревна перфорация Метилналтрексон бромид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни или подозирани лезии на стомашно-чревния тракт.

Употребата на метилналтрексон бромид при пациенти с колостомия, перитонеален катетър, активен дивертикулит или фекално задръстване не е проучвана. Следователно, Relistor трябва да се прилага само предпазливо при тези пациенти.

В периода след разрешаване за употреба, са съобщени случаи на стомашно-чревна перфорация след употреба на метилналтрексон бромид при пациенти със състояния, които могат да бъдат свързани с локализирано или дифузно нарушаване на структурната цялост на стената на стомашно-чревния тракт (напр. пептична язва,псевдообструкция (синдром на Ogilvie), дивертикулит, инфилтративни злокачествени заболявания на стомашно-чревния тракт или перитонеални метастази). Трябва да се прецени общият профил полза/риск при употреба на метилналтрексон бромид при пациенти с тези заболявания или други състояния, които могат да доведат до нарушаване на структурната цялост на стената на стомашно-чревния тракт (напр. болест на Crohn). Пациентите трябва да бъдат проследявани за тежка, персистираща или влошаваща се коремна болка; метилналтрексон бромид трябва да бъде спрян ако такъв симптом се появи.

Oпиоидна абстиненция

Симптоми, свързани с опиоидна абстиненция, включващи хиперхидроза, студени тръпки, повръщане, коремна болка, палпитации и зачервяване са се появили при пациенти лекувани с метилналтрексон бромид. Пациенти с нарушения на кръвно-мозъчната бариера може да са изложени на повишен риск от опиоидна абстиненция и/или намалена аналгезия. Това трябва да бъде взето под внимание при предписването на метилналтрексон бромид при тези пациенти.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Метилналтрексон бромид не повлиява фармакокинетиката на лекарствените продукти, метаболизирани от цитохром P450 (CYP) изоензимите. Метилналтрексон бромид се метаболизира в минимална степен от CYP изоензимите. In vitro проучванията върху метаболизма предполагат, че метилналтрексон бромид не инхибира активността на CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, като е слаб инхибитор на метаболизма на модел на субстрат на CYP2D6. При клинично проучване на лекарственото взаимодействие при здрави възрастни мъже подкожна доза от 0,3 mg/kg метилналтрексон бромид не повлиява значимо метаболизма на декстрометорфан, който е субстрат на CYP2D6.

Възможността за свързано с транспортери на органични катиони (ОСТ) лекарство-лекарство взаимодействие между метилналтрексон бромид и инхибитор на OCT е проучена при 18 здрави лица чрез сравняване на фармакокинетичните профили на еднократни дози метилналтрексон бромид преди и след многократни дози от 400 mg циметидин. Бъбречният клирънс на метилналтрексон бромид е понижен след многократно прилагане на циметидин (от 31 l/час до 18 l/час). Това обаче води до леко понижение на общия клирънс (от 107 l/час до 95 l/час). Следователно не се наблюдава никаква значима промяна в AUC на метилналтрексон бромид в допълнение към Cmax преди и след многократно прилагане на циметидин.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на метилналтрексон бромид при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Метилналтрексон бромид не трябва да се използва при бременност освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали метилналтрексон бромид се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на метилналтрексон бромид в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се продължи/спре кърменето или да се продължи/спре терапията с метилналтрексон бромид, като се отчете ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с метилналтрексон бромид за жената.

Фертилитет

Подкожните инжекции на Relistor при 150 mg/kg/ден намаляват фертилитета при плъхове. Дозите до 25 mg/kg/ден (18 пъти експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) не оказват влияние върху фертилитета или общата репродуктивна функция.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Метилналтрексон бромид повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Може да се появи замайване и това може да има ефект върху способността за шофиране и работата с машини (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Най-честите нежелани реакции при всички пациенти, изложени на метилналтрексон бромид по време на всички фази на плацебо контролирани проучвания, са коремни болки, гадене, диария и газове. По правило тези реакции са леки до умерени.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са класифицирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10);

нечести (≥1/1 000 до <1/100); pедки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност:

Нарушения на нервната система

Чести: замайване

Чести: симптоми, подобни на опиоидна абстиненция (като студени тръпки, тремор, ринорея, пилоерекция, топли вълни, палпитации, хиперхидроза, повръщане, коремна болка)

Стомашно-чревни нарушения

C неизвестна честота: стомашно-чревна перфорация (вж. точка 4.4)

Чести: повръщане

Много чести: болка в корема, гадене, диария, газове

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: реакции на мястото на инжектиране (напр. сърбеж, парене, болка, зачервяване, едем)

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Едно проучване при здрави доброволци отбелязва ортостатична хипотония, свързана с доза от 0,64 mg/kg, прилагана като интравенозна болус инжекция.

В случай на предозиране признаците и симптомите на ортостатична хипотония трябва да се проследяват и да се съобщават на лекар. При нужда трябва да се започне съответно лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лаксативи, Периферни опиоидни рецепторни антагонисти, ATC

код: A06AH01

Механизъм на действие

Метилналтрексон бромид е селективен антагонист на свързването на опиоидите към мю- рецептора. In vitro проучванията показват, че метилналтрексон е антагонист на мю-опиоидните рецептори (константа на инхибиране [Ki] = 28 nM), като е с 8 пъти по-слабо действие върху

каппа опиоидните рецептори (Ki = 230 nM) и много понижен афинитет към делта опиоидните рецептори.

Като четвъртичен амин способността на метилналтрексон бромид да преминава кръвно- мозъчната бариера е ограничена. Това позволява на метилналтрексон бромид да действа като периферен мю-опиоиден антагонист в тъкани като стомашно-чревен тракт, без да повлиява опиоид-медиираните аналгетични ефекти върху централната нервна система.

Клинична ефикасност и безопасност

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с хронична неракова болка

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид при лечение на опиоид-индуциран запек при пациенти с хронична неракова болка са демонстрирани в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (проучване 3356). В това проучване медианата на възрастта на пациентите е 49 години (граници 23-83); 60 % са жени. По-голямата част от пациентите са с основна диагноза болки в гърба.

Проучване 3356 сравнява 4-седмичните режими на лечение с метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно и метилналтрексон бромид 12 mg през ден спрямо плацебо. 4-седмичният, двойносляп период е последван от 8-седмичен, открит период, през който метилналтрексон бромид е използван според необходимостта, но не по-често от веднъж дневно. Общо 460 пациенти (метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно, n=150, метилналтрексон бромид

12 mg през ден, n=148, плацебо, n=162) са лекувани през двойнослепия период. Пациентите са с анамнеза за хронична неракова болка и са приемали опиоиди в стабилни дози от поне 50 mg перорални морфинови еквиваленти на ден. Пациентите са с опиоид-индуциран запек (< 3 пасажа без допълнителен прием на лаксатив на седмица по време на скрининговия

период). От пациентите се изисква да прекъснат всички предходни терапии с лаксативи.

Първата от съвместните крайни точки е делът на пациентите с възстановен пасаж без допълнителен прием (ПБДП) на лаксатив в рамките на 4 часа след прилагането на първата доза, а втората – процентът на инжекциите с активното вещество, водещи до ПБДП в рамките на 4 часа по време на двойносляпата фаза. ПБДП е дефиниран като пасаж без употреба на лаксатив през предходните 24 часа.

Делът на пациентите с ПБДП в рамките на 4 часа след първата доза е 34,2 % в комбинираната група с метилналтрексон бромид спрямо 9,9 % в групата с плацебо (p<0,001). Средният процент за метилналтрексон бромид, водещ до ПБДП в рамките на 4 часа, е съответно 28,9 % и 30,2 % за групите с приложение веднъж дневно и през ден в сравнение със съответно 9,4 % и 9,3 % за съответстващия режим с плацебо (p < 0,001).

Основната вторична крайна точка – коригираната средна промяна от изходно ниво по отношение на ПБДП е 3,1 в терапевтичната група с метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно, 2,1 в групата с метилналтрексон бромид 12 mg през ден и 1,5 в терапевтичната група с прием на плацебо по време на двойнослепия период. Разликата между метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно и плацебо от 1,6 ПБДП на седмица е статистически (p < 0,001) и клинично значима.

Друга вторична крайна точка оценява дела на пациентите с ≥3 ПБДП на седмица по време на 4-седмичната двойносляпа фаза. Това се постига при 59 % от пациентите в групата с ежедневен прием на метилналтрексон 12 mg (p<0,001 спрямо плацебо), при 61 % от пациентите с прием през ден (p<0,001 спрямо плацебо) и при 38 % от пациентите, третирани с плацебо. Допълнителен анализ оценява процента на пациентите, постигащи ≥3 пълни ПБДП на седмица и увеличение от ≥1 пълни ПБДП на седмица през поне 3 от 4-те седмици на лечение. Това се постига при 28,7 % от пациентите в групата, получаваща дневно метилналтрексон 12 mg (p<0,001 спрямо плацебо), при 14,9 % от пациентите, получаващи го през ден (p=0,012 спрямо плацебо) и при 6,2 % от пациентите, третирани с плацебо.

Няма доказателства за диференциален ефект на пола върху безопасността и ефикасността. Ефектът на расата не може да бъде анализиран, тъй като популацията на проучването е предимно европеидна (90 %). Медианата на дневната доза опиоид не варира значимо от изходно ниво нито при пациентите, лекувани с метилналтрексон бромид, нито при пациентите, третирани с плацебо.

Няма клинично значими промени от изходно ниво по отношение на резултатите за болка при пациентите, лекувани с метилналтрексон бромид и плацебо.

Употребата на метилналтрексон бромид за лечение на опиоид-индуциран запек след 48 седмици не е оценена в клинични проучвания.

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид при лечението на опиоид- индуциран запек при пациенти, получаващи палиативни грижи, е показано при две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. При тези проучвания медианата на възрастта е 68 години (граници 21-100); 51 % са жени. При двете проучвания пациентите имат напреднала терминална болест и намалена продължителност на живота, като повечето имат начална диагноза нелечим рак. Останалите начални диагнози включват терминална ХОББ/емфизем, сърдечносъдово заболяване/сърдечна недостатъчност, болест на Алцхаймер/деменция, HIV/СПИН и други напреднали заболявания. Преди скрининга пациентите са имали опиоид-индуциран запек дефиниран като или <3 дефекации през предхождащата седмица, или липса на каквато и да е дефекация за >2 дни.

Проучване 301 сравнява метилналтрексон бромид, даван като единична, двойно-заслепена, подкожна доза от 0,15 mg/kg или 0,3 mg/kg спрямо плацебо. Двойно-заслепената доза е последвана от открит, 4 седмичен период на прилагане, когато метилналтрексон бромид може да се използва при нужда, не по-често от 1 доза за период от 24 часа. По време на двата периода на проучването пациентите поддържат своя обичаен лаксативен режим. Общо 154 пациенти (метилналтрексон бромид 0,15 mg/kg, n = 47, метилналтрексон бромид 0,3 mg/kg,

n = 55, плацебо, n = 52) са били лекувани през двойно-заслепения период. Първичната крайна точка е делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа след двойно-заслепената доза от лекарствения продукт по проучването. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти имат значимо по- висока честота на лаксации в рамките на 4 часа след двойно-заслепената доза (62 % за

0,15 mg/kg и 58 % за 0,3 mg/kg) отколкото лекуваните с плацебо пациенти (14 %); p<0,0001 за всяка доза спрямо плацебо.

Проучване 302 сравнява двойно-заслепени, подкожни дози от метилналтрексон бромид, давани през ден за 2 седмици, спрямо плацебо. През първата седмица (дни 1, 3, 5, 7), пациентите получават или метилналтрексон бромид 0,15 mg/kg или плацебо. През втората седмица предписаната на пациента доза може да бъде повишена до 0,30 mg/kg, ако пациентът е имал 2 или по-малко възстановявания на пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство до ден 8. Определената доза за пациента може да бъде намалена по всяко време въз основа на поносимостта. Анализирни са данните от 133 (62 метилналтрексон бромид, 71 плацебо) пациенти. Първичните крайни цели са две: делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа от първата доза от лекарствения продукт по проучването и делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа след поне 2 от първите 4 дози от лекарствения продукт. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти имат по- висока честота на лаксация в рамките на 4 часа след първата доза (48 %) от пациентите,

третирани с плацебо (16 %); p<0,0001. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти също имат значимо по-високи честоти на лаксация в рамките на 4 часа след поне 2 от първите 4 дози (52 %) отколкото третираните с плацебо пациенти (9 %); p<0,0001. Консистенцията на изпражненията не е значимо подобрена при пациенти, които са имали меки изпражнения на базовата линия.

При двете проучвания няма доказателства, които да предполагат различни ефекти на възрастта и пола върху безопасността или ефикасността. Ефектът в зависимост от расата не може да бъде анализиран, тъй като популацията в проучванията е предимно от европеидната раса (88 %).

Продължителността на отговора е показана при Проучване 302, при което честотата на лаксативен отговор е в съответствие от доза 1 до доза 7 в хода на двуседмичния двойно- заслепен период.

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид е доказана още при открито лечение, прилагано от Ден 2 до Седмица 4 при Проучване 301, и при две открити продължаващи проучвания (301EXT и 302EXT), при които метилналтрексон бромид е прилаган при нужда до 4 месеца (само 8 пациенти до тази точка). Общо 136, 21 и 82 пациента получават поне една открита доза съответно в проучвания 301, 301EXT и 302EXT. Relistor се прилага на всеки 3,2 дни (медиана на интервала на дозиране, с диапазон от 1-39 дни).

Честотата на лаксативен отговор е поддържана през продълженията на проучването при пациентите, които са продължили лечението.

Няма значима връзка между изходната опиоидна доза и лаксативния отговор при лекувани с метилналтрексон бромид пациенти при тези проучвания. Освен това медианата на дневната доза на опиоидите не варира значимо от изходното ниво, било то при лекуваните с метилналтрексон бромид или с плацебо пациенти. Няма клинично значими промени в скоровете за болка спрямо изходните, било то при лекуваните с метилналтрексон бромид или с плацебо пациенти.

Ефект върху сърдечната реполяризация

При едно двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно-групово ЕКГ проучване на еднократни подкожни дози от метилналтрeксон бромид (0,15, 0,30 и 0,50 mg/kg) при 207 здрави доброволци не се откриват признаци за удължаване на QT/QTc или какъвто и да било ефект върху вторичните ЕКГ параметри или формата на вълната в сравнение с плацебо или позитивна контрола (перорално приложени 400 mg моксифлоксацин).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Метилналтрексон бромид се абсорбира бързо, като върховите концентрации (Cmax) се достигат приблизително 0,5 часа след подкожното приложение. Cmax и площта под кривата на плазмената концентрация във времето (AUC) се повишават с повишаването на дозата от

0,15 mg/kg до 0,5 mg/kg пропорционално на дозата. Абсолютната бионаличност на 0,30 mg/kg подкожна доза спрямо 0,30 mg/kg интравенозна доза е 82 %.

Разпределение

Метилналтрексон бромид претърпява умерено разпределение в тъканите. Стационарният обем на разпределение (Vss) е приблизително 1,1 l/kg. Метилналтрексон бромид се свързва в минимална степен с белтъците в човешката плазма (11,0 % до 15,3 %), което е определено от равновесната диализа.

Биотрансформация

Метилналтрексон бромид се метаболизира в умерена степен при хора според количеството на метаболитите на метилналтрексон бромид, които се отделят с изпражненията. Превръщането в метил-6-налтрексол изомери и метилналтрексонсулфат изглежда е основният път на

метаболизма. Всеки от изомерите на метил-6-налтрексол има донякъде по-малко действие като антагонист отколкото основното съединение и ниска експозиция в плазмата на приблизително 8 % от свързаните с лекарството вещества. Метилналтрексонсулфат е неактивен метаболит и присъства в плазмата на ниво приблзително 25 % от свързани с лекарството вещества. N- деметилирането на метилналтрексон бромид до налтрексон не е значимо, като на него се падат 0,06 % от приложената доза.

Елиминиране

Метилналтрексон бромид се елиминира основно като непроменено активно вещество. Приблизително половината от дозата се екскретира в урината и по-малко във фекалиите. Терминалният диспозиционен полуживот (t1/2) е приблизително 8 часа.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Ефектът на леката до умерено тежка чернодробна недостатъчност върху системната експозиция на метилналтрексон бромид е проучена при 8 лица за всяка степен, като клас А и B по Child-Pugh са сравнени със здрави лица. Резултатите не показват никакъв значим ефект на чернодробната недостатъчност върху AUC или Cmax на метилналтрексон бромид. Не е проучван ефектът на тежката чернодробна недостатъчност върху фармакокинетиката на метилналтрексон бромид.

Бъбречно увреждане

При едно проучване на доброволци с различни степени на бъбречно увреждане, получаващи еднократна доза от 0,30 mg/kg метилналтрексон бромид, бъбречната недостатъчност е имала изразен ефект върху бъбречната екскреция на метилналтрексон бромид. Бъбречният клирънс на метилналтрексон бромид се понижава с повишаване на сериозността на бъбречната недостатъчност. Тежката бъбречна недостатъчност понижава бъбречния клирънс на метилналтрексон бромид с 8 до 9 пъти. Това обаче води само до двукратно повишение на общата експозиция на метилналтрексон бромид (AUC). Cmax не се променя значимо. Не са провеждани проучвания при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, които се нуждаят се от диализа.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при деца (вж. точка 4.2).

Популация в старческа възраст

При едно проучване, сравняващо фармакокинетичните профили на еднократно и многократно интравенозно прилагане на метиналтрексон бромид в доза от 24 mg на здрави, млади (от 18 до 45 годишна възраст n = 10) и в старческа възраст (над 65 годишна възраст n = 10) лица, ефектът на възрастта върху експозицията на метилналтрексон бромид е бил малък. Средните стационарни Cmax и AUC за лицата в старческа възраст са 545 ng/ml и 412 ng·h/ml, приблизително с 8,1 % и 20 %, съответно по-високи от тези за млади лица. Затова не се препоръчва промяна на дозата въз основа на възрастта.

Пол

Не се наблюдават значими различия по отношение на пола.

Тегло

Интегрираният анализ на фармакокинетичните данни от здрави лица показва, че експозицията на метилналтрексон бромид, адаптирана за mg/kg доза, нараства с повишаване на теглото. Средната експозиция на метилналтрексон бромид при 0,15 mg/kg за границите на теглото от 38 до 114 kg е 179 (обхват = 139-240) ng•h/ml. Тази експозиция за дозата 0,15 mg/kg може да се постигне с промяна на дозата, основана на границите на теглото, като се използва доза от 8 mg за телесното тегло от 38 до по-малко от 62 kg и доза от 12 mg за телесното тегло от 62 до

114 kg, което дава средна експозиция от 187 (обхват = 148-220) ng•h/ml. Освен това анализът показва, че дозата от 8 mg за теглото от 38 до по-малко от 62 kg и дозата от 12 mg за телесното тегло от 62 до 114 kg съответства на средни дози от съответно 0,16 (обхват = 0,21-0,13) mg/kg и 0,16 (обхват = 0,19-0,11) mg/kg въз основа на разпределението по телесно тегло на пациентите, участващи в проучвания 301 и 302.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и карциногенен потенциал. При някои неклинични проучвания при кучета са наблюдавани ефекти по отношение на сърцето (удължаване на потенциала за действие във влакна на Пуркиние или удължаване на QTc-интервала). Механизмът на този ефект обаче е неизвестен, йонният калиев канал в сърцето при хора (hERG) по всяка вероятност не участва.

Подкожните инжекции на Relistor в доза 150 mg/kg/ден понижават фертилитета при плъхове. Дозите до 25 mg/kg/ден (18 пъти над експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) не повлияват фертилитета или общото репродуктивно поведение.

Няма доказателства за тератогенност при плъхове или зайци. Подкожните инжекции на Relistor при 150/100 mg/kg/ден на плъхове водят до понижено тегло на поколението. Дозите до

25 mg/kg/ден (18 пъти над експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) нямат ефект върху раждането или преживяемостта и растежа на поколението.

Метилналтрексон бромид се екскретира чрез млякото на лактиращи плъхове.

Провеждани са проучвания при млади плъхове и кучета. След интравенозно инжектиране на метилналтрексон бромид, младите плъхове са станали по-чувствителни от възрастните по отношение на токсичността, свързана с метилналтрексон. При млади плъхове, при които е прилаган интравенозно метилналтрексон бромид в продължение на 13 седмици, нежеланите клинични признаци (случаи на гърчове и затруднено дишане) са се проявявали при дозировка (≥ 3 mg/kg/ден) и експозиция (5,4 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора при подкожно прилагана доза от 0,15 mg/kg), които са били по-ниски от тези, причинили подобна токсичност при възрастни плъхове (20 mg/kg/ден). Не са възниквали нежелани ефекти при млади плъхове при доза 1 mg/kg/ден или при възрастни плъхове при доза 5 mg/kg/ден (съответно 1,6 пъти и 7,8 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора при подкожно прилагана доза 0,15 mg/kg).

След интравенозно инжектиране на метилналтрексон бромид в продължение на 13 седмици подобна токсичност, свързана с метилналтрексон, е наблюдавана при млади и възрастни кучета. При възрастни и млади кучета с прилаган метилналтрексон бромид в доза 20 mg/kg/ден са наблюдавани клинични признаци, показателни за токсичност за ЦНС, както и удължаване на QTc интервала. Не са възниквали нежелани ефекти при млади или възрастни кучета при доза

5 mg/kg/ден (44 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора с подкожно прилагана доза

0,15 mg/kg).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Натриево-калциев едетат Глицин хидрохлорид Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH)

Натриев хидроксид (за корекция на pH)

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

4 години

След изтегляне в спринцовката:

Поради чувствителност към светлината инжекционният разтвор трябва да се използва в рамките на 24 часа.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствения продукт в спринцовката вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон за еднократна употреба от прозрачно (тип I), твърдо стъкло със сива запушалка от бутилова гума и алуминиева обкатка с отчупваща се капачка.

Всеки флакон съдържа 0,6 ml инжекционен разтвор.

Видове опаковки:

1флакон,

2флакона с 2 стерилни спринцовки от 1 ml с изтегляща се инжекционна игла и 4 тампона със спирт; или

7флакона със 7 стерилни спринцовки от 1 ml с изтегляща се инжекционна игла и 14 тампона със спирт.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

всъответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Чешка република

8.НОМЕР(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 02 юли 2008 Дата на последно подновяване: 27 май 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Relistor 8 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка от 0,4 ml съдържа 8 mg метилналтрексон бромид

(methylnaltrexone bromide).

Един ml от разтвора съдържа 20 mg метилналтрексон бромид.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция).

Бистър разтвор, безцветен до бледо жълт, практически без видими частици.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Relistor e показан за лечение на опиоид-индуциран запек, когато отговорът към терапията с лаксативи не е достатъчен, при възрастни пациенти на и над 18-годишна възраст.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с хронична болка (с изключение на пациенти с напреднало заболяване, получаващи палиативни грижи)

Препоръчителната доза метилналтрексон бромид е 12 mg (0,6 ml разтвор) подкожно, според необходимостта, прилаган като поне 4 дози седмично до веднъж дневно (7 дози седмично).

При тези пациенти терапията с обичайните лаксативи трябва да се спре, когато се започва лечение с Relistor (вж. точка 5.1).

Предварително напълнената спринцовка с 8 mg Relistor трябва да се използва за лечение на тези пациенти само когато с оглед на съществуващите медицински заболявания се изисква намаляване на дозата до 8 mg (0,4 ml разтвор); вижте "Специални популации".

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване (пациенти, получаващи палиативни грижи)

Препоръчителната доза метилналтрексон бромид е 8 mg (0,4 ml разтвор) (за пациенти с тегло 38-61 kg) или 12 mg (0,6 ml разтвор) (за пациенти с тегло 62-114 kg).

Обичайният режим на приложение е една еднократна доза през ден. Дозите могат да се дават и на по-големи интервали, според клиничната нужда.

Пациентите могат да получат две последователни дози през 24 часа, само ако няма никакъв отговор (дефекация) към дозата от предишния ден.

Пациенти с тегло под 38 kg или над 114 kg трябва да използват флакони Relistor, тъй като препоръчваната доза в mg/kg не може да се достави точно с предварително напълнената спринцовка.

При пациентите, получаващи палиативни грижи, Relistor се добавя към обичайната терапия с лаксативи (вж. точка 5.1).

Специални популации

Популация в старческа възраст

Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/мин), дозата на метилналтрексон бромид трябва да се намали от 12 mg до 8 mg (0,4 ml ) за пациенти с тегло 62 до 114 kg. Пациенти с тежко бъбречно увреждане, чието тегло е извън диапазона 62 до 114 kg (вж. точка 5.2) трябва да намалят дозата си в mg/kg с 50 %. Тези пациенти трябва да използват флакони Relistor, а не предварително напълнена спринцовка. Липсват данни от пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на диализа, и метилналтрексон бромид не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Липсват данни от пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и метилналтрексон бромид не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на метилналтрексон бромид при деца под 18-годишна възраст не са установени, Липсват данни.

Начин на приложение

Relistor се дава чрез подкожна инжекция.

Препоръва се да се сменят местата на инжектиране. Не се препоръчва да се инжектира на места, където кожата е нежна, насинена, зачервена или твърда. Области с белези или стрии трябва да се избягват.

Трите области на тялото, препоръчвани за инжектиране на Relistor, са бедрата, корема и мишниците.

Relistor може да се инжектира без оглед на храненето.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Противопоказана е употребата на метилналтрексон бромид при пациенти с известна или подозирана механична гастроинтестинална обструкция, пациенти с повишен риск от рекурентна обструкция или при пациенти с остър хирургичен корем, поради възможността за стомашно-чревна перфорация.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Тежест и влошаване на симптомите На пациентите трябва да се даде съвет да съобщават незабавно за тежки, персистиращи и/или влошаващи се симптоми.

Ако по време на лечението настъпи тежка или персистираща диария, пациентите трябва да бъдат посъветвани да не продължават терапията с метилналтрексон бромид и да се консултират със своя лекар.

Запек, който не е свързан с употребата на опиоиди Действието на метилналтрексон бромид е проучвано при пациенти със запек, индуциран от

опиоиди. Затова Relistor не следва да се използва за лечение на пациенти със запек, несвързан с употребата на опиоиди.

Бързо начало на дефекация Данните от клиничните проучвания предполагат, че лечението с метилналтрексон бромид

може да доведе до бързо начало (средно в рамките на 30-60 минути) на дефекация.

Продължителност на лечението

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване

Лечението с метилналтрексон бромид не е проучвано при възрастни пациенти с напреднало заболяване в клинични проучвания за повече от 4 месеца и следователно трябва да се използва само за ограничен период (вж. точка 5.1).

Чернодробно или бъбречно увреждане Метилналтрексон бромид не се препоръчва на пациенти с тежко чернодробно увреждане или с

терминална бъбречна недостатъчност, нуждаещи се от диализа (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни заболявания и стомашно-чревна перфорация Метилналтрексон бромид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни или подозирани лезии на стомашно-чревния тракт

Употребата на метилналтрексон бромид при пациенти с колостомия, перитонеален катетър, активен дивертикулит или фекално задръстване не е проучвана. Следователно, Relistor трябва да се прилага само предпазливо при тези пациенти.

В периода след разрешаване за употреба, са съобщени случаи на стомашно-чревна перфорация след употреба на метилналтрексон бромид при пациенти със състояния, които могат да бъдат свързани с локализирано или дифузно нарушаване на структурната цялост на стената на стомашно-чревния тракт (напр. пептична язва, псевдообструкция (синдром на Ogilvie), дивертикулит, инфилтративни злокачествени заболявания на стомашно-чревния тракт или перитонеални метастази). Трябва да се прецени общият профил полза/риск при употреба на метилналтрексон бромид при пациенти с тези заболявания или други състояния, които могат да доведат до нарушаване на структурната цялост на стената на стомашно-чревния тракт (напр. болест на Crohn). Пациентите трябва да бъдат проследявани за тежка, персистираща или влошаваща се коремна болка; метилналтрексон бромид трябва да бъде спрян ако такъв симптом се появи.

Oпиоидна абстиненция

Симптоми, свързани с опиоидна абстиненция, включващи хиперхидроза, студени тръпки, повръщане, коремна болка, палпитации и зачервяване са се появили при пациенти лекувани с метилналтрексон бромид. Пациенти с нарушения на кръвно-мозъчната бариера може да са изложени на повишен риск от опиоидна абстиненция и/или намалена аналгезия. Това трябва да бъде взето под внимание при предписването на метилналтрексон бромид при тези пациенти.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Метилналтрексон бромид не повлиява фармакокинетиката на лекарствените продукти, метаболизирани от цитохром P450 (CYP) изоензимите. Метилналтрексон бромид се метаболизира в минимална степен от CYP изоензимите. In vitro проучванията върху метаболизма предполагат, че метилналтрексон бромид не инхибира активността на CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, като е слаб инхибитор на метаболизма на модел на субстрат на CYP2D6. При клинично проучване на лекарственото взаимодействие при здрави възрастни мъже подкожна доза от 0,3 mg/kg метилналтрексон бромид не повлиява значимо метаболизма на декстрометорфан, който е субстрат на CYP2D6.

Възможността за свързано с транспортери на органични катиони (ОСТ) лекарство-лекарство взаимодействие между метилналтрексон бромид и инхибитор на OCT е проучена при 18 здрави лица чрез сравняване на фармакокинетичните профили на еднократни дози метилналтрексон бромид преди и след многократни дози от 400 mg циметидин. Бъбречният клирънс на метилналтрексон бромид е понижен след многократно прилагане на циметидин (от 31 l/час до 18 l/час). Това обаче води до леко понижение на общия клирънс (от 107 l/час до 95 l/час). Следователно не се наблюдава никаква значима промяна в AUC на метилналтрексон бромид в допълнение към Cmax преди и след многократно прилагане на циметидин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на метилналтрексон бромид при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Метилналтрексон бромид не трябва да се използва при бременност освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали метилналтрексон бромид се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на метилналтрексон бромид в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се продължи/спре кърменето или да се продължи/спре терапията с метилналтрексон бромид , като се отчете ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с метилналтрексон бромид за жената.

Фертилитет

Подкожните инжекции на Relistor при 150 mg/kg/ден намаляват фертилитета при плъхове. Дозите до 25 mg/kg/ден (18 пъти експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) не оказват влияние върху фертилитета или общата репродуктивна функция.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Метилналтрексон бромид повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Може да се появи замайване и това може да има ефект върху способността за шофиране и работата с машини (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Най-честите нежелани реакции при всички пациенти, изложени на метилналтрексон бромид по време на всички фази на плацебо контролирани проучвания, са коремни болки, гадене, диария и газове. По правило тези реакции са леки до умерени.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са класифицирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10);

нечести (≥1/1 000 до <1/100); pедки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност:

Нарушения на нервната система

Чести: замайване

Чести: симптоми, подобни на опиодна абстиненция (като студени тръпки, тремор, ринорея, пилоерекция, топли вълни, палпитации, хиперхидроза, повръщане, коремна болка)

Стомашно-чревни нарушения

C неизвестна честота: стомашно-чревна перфорация (вж. точка 4.4)

Чести: повръщане

Много чести: болка в корема, гадене, диария, газове

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: реакции на мястото на инжектиране (напр. сърбеж, парене, болка, зачервяване, едем)

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Едно проучване при здрави доброволци отбелязва ортостатична хипотония, свързана с доза от 0,64 mg/kg, прилагана като интравенозна болус инжекция.

В случай на предозиране признаците и симптомите на ортостатична хипотония трябва да се проследяват и да се съобщават на лекар. При нужда трябва да се започне съответно лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лаксативи. Периферни опиоидни рецепторни антагонисти, ATC

код: A06AH01

Механизъм на действие

Метилналтрексон бромид е селективен антагонист на свързването на опиоидите към мю- рецептора. In vitro проучванията показват, че метилналтрексон е антагонист на мю-опиоидните рецептори (константа на инхибиране [Ki] = 28 nM), като е с 8 пъти по-слабо действие върху каппа опиоидните рецептори (Ki = 230 nM) и много понижен афинитет към делта опиоидните рецептори.

Като четвъртичен амин способността на метилналтрексон бромид да преминава кръвно- мозъчната бариера е ограничена. Това позволява на метилналтрексон бромид да действа като периферен мю-опиоиден антагонист в тъкани като стомашно-чревен тракт, без да повлиява опиоид-медиираните аналгетични ефекти върху централната нервна система.

Клинична ефикасност и безопасност

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с хронична неракова болка (12 mg доза)

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид при лечение на опиоид-индуциран запек при пациенти с хронична неракова болка са демонстрирани в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (проучване 3356). В това проучване медианата на възрастта на пациентите е 49 години (граници 23-83); 60 % са жени. По-голямата част от пациентите са с основна диагноза болки в гърба.

Проучване 3356 сравнява 4-седмичните режими на лечение с метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно и метилналтрексон бромид 12 mg през ден спрямо плацебо. 4-седмичният, двойно-сляп период е последван от 8-седмичен, открит период, през който метилналтрексон бромид е използван според необходимостта, но не по-често от веднъж дневно. Общо 460 пациенти (метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно, n=150, метилналтрексон бромид 12 mg през ден, n=148, плацебо, n=162) са лекувани през двойно-слепия период. Пациентите са с анамнеза за хронична неракова болка и са приемали опиоиди в стабилни дози от поне 50 mg перорални морфинови еквиваленти на ден. Пациентите са с опиоид-индуциран запек (< 3 пасажа без допълнителен прием на лаксатив на седмица по време на скрининговия

период). От пациентите се изисква да прекъснат всички предходни терапии с лаксативи.

Първата от съвместните крайни точки е делът на пациентите с възстановен пасаж без допълнителен прием (ПБДП) на лаксатив в рамките на 4 часа след прилагането на първата доза, а втората – процентът на инжекциите с активното вещество, водещи до ПБДП в рамките на 4 часа по време на двойно-сляпата фаза. ПБДП е дефиниран като пасаж без употреба на лаксатив през предходните 24 часа.

Делът на пациентите с ПБДП в рамките на 4 часа след първата доза е 34,2 % в комбинираната група с метилналтрексон бромид спрямо 9,9 % в групата с плацебо (p<0,001). Средният процент за метилналтрексон бромид, водещ до ПБДП в рамките на 4 часа, е съответно 28,9 % и 30,2 % за групите с приложение веднъж дневно и през ден в сравнение със съответно 9,4 % и 9,3 % за съответстващия режим с плацебо (p < 0,001).

Основната вторична крайна точка – коригираната средна промяна от изходно ниво по отношение на ПБДП е 3,1 в терапевтичната група с метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно, 2,1 в групата с метилналтрексон бромид 12 mg през ден и 1,5 в терапевтичната група с прием на плацебо по време на двойно-слепия период. Разликата между метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно и плацебо от 1,6 ПБДП на седмица е статистически (p < 0,001) и клинично значима.

Друга вторична крайна точка оценява дела на пациентите с ≥3 ПБДП на седмица по време на 4-седмичната двойно-сляпа фаза. Това се постига при 59 % от пациентите в групата с ежедневен прием на метилналтрексон 12 mg (p<0,001 спрямо плацебо), при 61 % от пациентите с прием през ден (p<0,001 спрямо плацебо) и при 38 % от пациентите, третирани с плацебо. Допълнителен анализ оценява процента на пациентите, постигащи ≥3 пълни ПБДП на седмица и увеличение от ≥1 пълни ПБДП на седмица през поне 3 от 4-те седмици на лечение. Това се

постига при 28,7 % от пациентите в групата, получаваща дневно метилналтрексон 12 mg (p<0,001 спрямо плацебо), при 14,9 % от пациентите, получаващи го през ден (p=0,012 спрямо плацебо) и при 6,2 % от пациентите, третирани с плацебо.

Няма доказателства за диференциален ефект на пола върху безопасността и ефикасността. Ефектът на расата не може да бъде анализиран, тъй като популацията на проучването е предимно европеидна (90 %). Медианата на дневната доза опиоид не варира значимо от изходно ниво нито при пациентите, лекувани с метилналтрексон бромид, нито при пациентите, третирани с плацебо.

Няма клинично значими промени от изходно ниво по отношение на резултатите за болка при пациентите, лекувани с метилналтрексон бромид и плацебо.

Употребата на метилналтрексон бромид за лечение на опиоид-индуциран запек след 48 седмици не е оценена в клинични проучвания.

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид при лечението на опиоид- индуциран запек при пациенти, получаващи палиативни грижи, е показано при две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. При тези проучвания медианата на възрастта е 68 години (граници 21-100); 51 % са жени. При двете проучвания пациентите имат напреднала терминална болест и намалена продължителност на живота, като повечето имат начална диагноза нелечим рак. Останалите начални диагнози включват терминална ХОББ/емфизем, сърдечносъдово заболяване/сърдечна недостатъчност, болест на Алцхаймер/деменция, HIV/СПИН и други напреднали заболявания. Преди скрининга пациентите са имали опиоид-индуциран запек дефиниран като или <3 дефекации през предхождащата седмица или липса на каквато и да е дефекация за >2 дни.

Проучване 301 сравнява метилналтрексон бромид, даван като единична, двойно-заслепена, подкожна доза от 0,15 mg/kg или 0,3 mg/kg спрямо плацебо. Двойно-заслепената доза е последвана от открит, 4 седмичен период на прилагане, когато метилналтрексон бромид може да се използва при нужда, не по-често от 1 доза за период от 24 часа. По време на двата периода на проучването пациентите поддържат своя обичаен лаксативен режим. Общо 154 пациенти (метилналтрексон бромид 0,15 mg/kg, n = 47, метилналтрексон бромид 0,3 mg/kg, n = 55, плацебо, n = 52) са били лекувани през двойно-заслепения период. Първичната крайна точка е делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа след двойно-заслепената доза от лекарствения продукт по проучването. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти имат значимо по- висока честота на лаксации в рамките на 4 часа след двойно-заслепената доза (62 % за

0,15 mg/kg и 58 % за 0,3 mg/kg) отколкото лекуваните с плацебо пациенти (14 %); p<0,0001 за всяка доза спрямо плацебо.

Проучване 302 сравнява двойно-заслепени, подкожни дози от метилналтрексон бромид, давани през ден за 2 седмици, спрямо плацебо. През първата седмица (дни 1, 3, 5, 7), пациентите получават или метилналтрексон бромид 0,15 mg/kg или плацебо. През втората седмица предписаната на пациента доза може да бъде повишена до 0,30 mg/kg, ако пациентът е имал 2 или по-малко възстановявания на пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекрство до ден 8. Определената доза за пациента може да бъде намалена по всяко време въз основа на поносимостта. Анализирни са данните от 133 (62 метилналтрексон бромид, 71 плацебо) пациенти. Първичните крайни цели са две: делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа от първата доза от лекарствения продукт по проучването и делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа след поне 2 от първите 4 дози от лекарствения продукт. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти имат по- висока честота на лаксация в рамките на 4 часа след първата доза (48 %) от пациентите,

третирани с плацебо (16 %); p<0,0001. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти също

имат значимо по-високи честоти на лаксация в рамките на 4 часа след поне 2 от първите 4 дози (52 %) отколкото третираните с плацебо пациенти (9 %); p<0,0001. Консистенцията на изпражненията не е значимо подобрена при пациенти, които са имали меки изпражнения на базовата линия.

При двете проучвания няма доказателства, които да предполагат различни ефекти на възрастта и пола върху безопасността или ефикасността. Ефектът в зависимост от расата не може да бъде анализиран, тъй като популацията в проучванията е предимно от европеидната раса (88 %).

Продължителността на отговора е показана при Проучване 302, при което честотата на лаксативен отговор е в съответствие от доза 1 до доза 7 в хода на двуседмичния двойно- заслепен период.

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид е доказана още при открито лечение, прилагано от Ден 2 до Седмица 4 при Проучване 301, и при две открити продължаващи проучвания (301EXT и 302EXT), при които метилналтрексон бромид е прилаган при нужда до 4 месеца (само 8 пациенти до тази точка). Общо 136, 21 и 82 пациента получават поне една открита доза съответно в проучвания 301, 301EXT и 302EXT. Relistor се прилага на всеки 3,2 дни (медиана на интервала на дозиране, с диапазон от 1-39 дни).

Честотата на лаксативен отговор е поддържана през продълженията на проучването при пациентите, които са продължили лечението.

Няма значима връзка между изходната опиоидна доза и лаксативния отговор при лекувани с метилналтрексон бромид пациенти при тези проучвания. Освен това медианата на дневната доза на опиоидите не варира значимо от изходното ниво, било то при лекуваните с метилналтрексон бромид или с плацебо пациенти. Няма клинично значими промени в скоровете за болка спрямо изходните, било то при лекуваните с метилналтрексон бромид или с плацебо пациенти.

Ефект върху сърдечната реполяризация

При едно двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно-групово ЕКГ проучване на еднократни подкожни дози от метилналтрeксон бромид (0,15, 0,30 и 0,50 mg/kg) при 207 здрави доброволци не се откриват признаци за удължаване на QT/QTc или какъвто и да било ефект върху вторичните ЕКГ параметри или формата на вълната в сравнение с плацебо или позитивна контрола (перорално приложени 400 mg моксифлоксацин).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Метилналтрексон бромид се абсорбира бързо, като върховите концентрации (Cmax) се достигат приблизително 0,5 часа след подкожното приложение. Cmax и площта под кривата на плазмената концентрация във времето (AUC) се повишават с повишаването на дозата от

0,15 mg/kg до 0,5 mg/kg пропорционално на дозата. Абсолютната бионаличност на 0,30 mg/kg подкожна доза спрямо 0,30 mg/kg интравенозна доза е 82 %.

Разпределение

Метилналтрексон бромид претърпява умерено разпределение в тъканите. Стационарният обем на разпределение (Vss) е приблизително 1,1 l/kg. Метилналтрексон бромид се свързва в минимална степен с белтъците в човешката плазма (11,0 % до 15,3 %), което е определено от равновесната диализа.

Биотрансформация

Метилналтрексон бромид се метаболизира в умерена степен при хора според количеството на метаболитите на метилналтрексон бромид, които се отделят с изпражненията. Превръщането в метил-6-налтрексол изомери и метилналтрексонсулфат изглежда е основният път на метаболизма. Всеки от изомерите на метил-6-налтрексол има донякъде по-малко действие като антагонист отколкото основното съединение и ниска експозиция в плазмата на приблизително 8 % от свързаните с лекарството вещества. Метилналтрексонсулфат е неактивен метаболит и присъства в плазмата на ниво приблзително 25 % от свързани с лекарството вещества. N- деметилирането на метилналтрексон бромид до налтрексон не е значимо, като на него се падат 0,06 % от приложената доза.

Елиминиране

Метилналтрексон бромид се елиминира основно като непроменено активно вещество. Приблизително половината от дозата се екскретира в урината и по-малко във фекалиите. Терминалният диспозиционен полуживот (t1/2) е приблизително 8 часа.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Ефектът на леката до умерено тежка чернодробна недостатъчност върху системната експозиция на метилналтрексон бромид е проучена при 8 лица за всяка степен, като клас А и B по Child-Pugh са сравнени със здрави лица. Резултатите не показват никакъв значим ефект на чернодробната недостатъчност върху AUC или Cmax на метилналтрексон бромид. Не е проучван ефектът на тежката чернодробна недостатъчност върху фармакокинетиката на метилналтрексон бромид.

Бъбречно увреждане

При едно проучване на доброволци с различни степени на бъбречно увреждане, получаващи еднократна доза от 0,30 mg/kg метилналтрексон бромид, бъбречната недостатъчност е имала изразен ефект върху бъбречната екскреция на метилналтрексон бромид. Бъбречният клирънс на метилналтрексон бромид се понижава с повишаване на сериозността на бъбречната недостатъчност. Тежката бъбречна недостатъчност понижава бъбречния клирънс на метилналтрексон бромид с 8 до 9 пъти. Това обаче води само до двукратно повишение на общата експозиция на метилналтрексон бромид (AUC). Cmax не се променя значимо. Не са провеждани проучвания при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, които се нуждаят се от диализа.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при деца (вж. точка 4.2).

Популация на пациенти в старческа възраст

При едно проучване, сравняващо фармакокинетичните профили на еднократно и многократно интравенозно прилагане на метиналтрексон бромид в доза от 24 mg на здрави, млади (от 18 до 45 годишна възраст n = 10) и в старческа възраст (над 65 годишна възраст n = 10) лица, ефектът на възрастта върху експозицията на метилналтрексон бромид е бил малък. Средните стационарни Cmax и AUC за лицата в старческа възраст са 545 ng/ml и 412 ng·h/ml, приблизително с 8,1 % и 20 %, съответно по-високи от тези за млади лица. Затова не се препоръчва промяна на дозата въз основа на възрастта.

Пол

Не се наблюдават значими различия по отношение на пола.

Тегло

Интегрираният анализ на фармакокинетичните данни от здрави лица показва, че експозицията на метилналтрексон бромид, адаптирана за mg/kg доза, нараства с повишаване на теглото.

Средната експозиция на метилналтрексон бромид при 0,15 mg/kg за границите на теглото от 38 до 114 kg е 179 (обхват = 139-240) ng•h/ml. Тази експозиция за дозата 0,15 mg/kg може да се постигне с промяна на дозата, основана на границите на теглото, като се използва доза от 8 mg за телесното тегло от 38 до по-малко от 62 kg и доза от 12 mg за телесното тегло от 62 до

114 kg, което дава средна експозиция от 187 (обхват = 148-220) ng•h/ml. Освен това анализът показва, че дозата от 8 mg за теглото от 38 до по-малко от 62 kg и дозата от 12 mg за телесното тегло от 62 до 114 kg съответства на средни дози от съответно 0,16 (обхват = 0,21-0,13) mg/kg и 0,16 (обхват = 0,19-0,11) mg/kg въз основа на разпределението по телесно тегло на пациентите, участващи в проучвания 301 и 302.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и карциногенен потенциал. При някои неклинични проучвания при кучета са наблюдавани ефекти по отношение на сърцето (удължаване на потенциала за действие във влакна на Пуркиние или удължаване на QTc-интервала). Механизмът на този ефект обаче е неизвестен, йонният калиев канал в сърцето при хора (hERG) по всяка вероятност не участва.

Подкожните инжекции на Relistor в доза 150 mg/kg/ден понижават фертилитета при плъхове. Дозите до 25 mg/kg/ден (18 пъти над експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) не повлияват фертилитета или общото репродуктивно поведение.

Няма доказателства за тератогенност при плъхове или зайци. Подкожните инжекции на Relistor при 150/100 mg/kg/ден на плъхове водят до понижено тегло на поколението. Дозите до

25 mg/kg/ден (18 пъти над експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) нямат ефект върху раждането или преживяемостта и растежа на поколението.

Метилналтрексон бромид се екскретира чрез млякото на лактиращи плъхове.

Провеждани са проучвания при млади плъхове и кучета. След интравенозно инжектиране на метилналтрексон бромид, младите плъхове са станали по-чувствителни от възрастните по отношение на токсичността, свързана с метилналтрексон. При млади плъхове, при които е прилаган интравенозно метилналтрексон бромид в продължение на 13 седмици, нежеланите клинични признаци (случаи на гърчове и затруднено дишане) са се проявявали при дозировка (≥ 3 mg/kg/ден) и експозиция (5,4 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора при подкожно прилагана доза от 0,15 mg/kg), които са били по-ниски от тези, причинили подобна токсичност при възрастни плъхове (20 mg/kg/ден). Не са възниквали нежелани ефекти при млади плъхове при доза 1 mg/kg/ден или при възрастни плъхове при доза 5 mg/kg/ден (съответно 1,6 пъти и 7,8 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора при подкожно прилагана доза 0,15 mg/kg).

След интравенозно инжектиране на метилналтрексон бромид в продължение на 13 седмици подобна токсичност, свързана с метилналтрексон, е наблюдавана при млади и възрастни кучета. При възрастни и млади кучета с прилаган метилналтрексон бромид в доза 20 mg/kg/ден са наблюдавани клинични признаци, показателни за токсичност за ЦНС, както и удължаване на QTc интервала. Не са възниквали нежелани ефекти при млади или възрастни кучета при доза

5 mg/kg/ден (44 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора с подкожно прилагана доза

0,15 mg/kg).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев хлорид

Натриево-калциев едетат Глицин хидрохлорид Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

18 месеца.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30°C.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,4 ml инжекционен разтвор.

Предварително напълнена спринцовка от прозрачно стъкло тип I с игла от неръждаема стомана, пластмасово бутало и твърд полипропиленов предпазител на иглата.

Опаковки с 4, 7, 8 и 10 предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Чешка република

8. НОМЕР(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 02 юли 2008 Дата на последно подновяване: 27 май 2013

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Relistor 12 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка от 0,6 ml съдържа 12 mg метилналтрексон бромид

(methylnaltrexone bromide).

Един ml от разтвора съдържа 20 mg метилналтрексон бромид.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция).

Бистър разтвор, безцветен до бледо жълт, практически без видими частици.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Relistor e показан за лечение на опиоид-индуциран запек, когато отговорът към терапията с лаксативи не е достатъчен, при възрастни пациенти на и над 18-годишна възраст.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с хронична болка (с изключение на пациенти с напреднало заболяване, получаващи палиативни грижи)

Препоръчителната доза метилналтрексон бромид е 12 mg (0,6 ml разтвор) подкожно, според необходимостта, прилаган като поне 4 дози седмично до веднъж дневно (7 дози седмично).

При тези пациенти терапията с обичайните лаксативи трябва да се спре, когато се започва лечение с Relistor (вж. точка 5.1).

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване (пациенти, получаващи палиативни грижи)

Препоръчителната доза метилналтрексон бромид е 8 mg (0,4 ml разтвор) (за пациенти с тегло 38-61 kg) или 12 mg (0,6 ml разтвор) (за пациенти с тегло 62-114 kg).

Обичайният режим на приложение е една еднократна доза през ден. Дозите могат да се дават и на по-големи интервали, според клиничната нужда.

Пациентите могат да получат две последователни дози през 24 часа, само ако няма никакъв отговор (дефекация) към дозата от предишния ден.

Пациенти с тегло под 38 kg или над 114 kg трябва да използват флакони Relistor, тъй като препоръчваната доза в mg/kg не може да се достави точно с предварително напълнената спринцовка.

При пациентите, получаващи палиативни грижи, Relistor се добавя към обичайната терапия с лаксативи (вж. точка 5.1).

Специални популации

Популация в старческа възраст

Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).

Пациенти сбъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/мин), дозата на метилналтрексон бромид трябва да се намали от 12 mg до 8 mg (0,4 ml разтвор) за пациенти с тегло 62 до 114 kg. Пациенти с тежко бъбречно увреждане, чието тегло е извън диапазона 62 до 114 kg (вж. точка 5.2) трябва да намалят дозата си в mg/kg с 50 %. Тези пациенти трябва да използват флакони Relistor, а не предварително напълнена спринцовка. Липсват данни от пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на диализа, и метилналтрексон бромид не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Липсват данни от пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и метилналтрексон бромид не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на метилналтрексон бромид при деца под 18-годишна възраст не са установени, Липсват данни.

Начин на приложение

Relistor се дава чрез подкожна инжекция.

Препоръва се да се сменят местата на инжектиране. Не се препоръчва да се инжектира на места, където кожата е нежна, насинена, зачервена или твърда. Области с белези или стрии трябва да се избягват.

Трите области на тялото, препоръчвани за инжектиране на Relistor, са бедрата, корема и мишниците.

Relistor може да се инжектира без оглед на храненето.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Противопоказана е употребата на метилналтрексон бромид при пациенти с известна или подозирана механична гастроинтестинална обструкция, пациенти с повишен риск от рекурентна обструкция или при пациенти с остър хирургичен корем, поради възможността за стомашно-чревна перфорация.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Тежест и влошаване на симптомите На пациентите трябва да се даде съвет да съобщават незабавно за тежки, персистиращи и/или влошаващи се симптоми.

Ако по време на лечението настъпи тежка или персистираща диария, пациентите трябва да бъдат посъветвани да не продължават терапията с метилналтрексон бромид и да се консултират със своя лекар.

Запек, който не е свързан с употребата на опиоиди Действието на метилналтрексон бромид е проучвано при пациенти със запек, индуциран от

опиоиди. Затова Relistor не следва да се използва за лечение на пациенти със запек, несвързан с употребата на опиоиди.

Бързо начало на дефекация Данните от клиничните проучвания предполагат, че лечението с метилналтрексон бромид

може да доведе до бързо начало (средно в рамките на 30-60 минути) на дефекация.

Продължителност на лечението

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване

Лечението с метилналтрексон бромид не е проучвано при възрастни пациенти с напреднало заболяване в клинични проучвания за повече от 4 месеца и следователно трябва да се използва само за ограничен период (вж. точка 5.1).

Чернодробно или бъбречно увреждане Метилналтрексон бромид не се препоръчва на пациенти с тежко чернодробно увреждане или с

терминална бъбречна недостатъчност, нуждаещи се от диализа (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни заболявания и стомашно-чревна перфорация Метилналтрексон бромид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни или подозирани лезии на стомашно-чревния тракт

Употребата на метилналтрексон бромид при пациенти с колостомия, перитонеален катетър, активен дивертикулит или фекално задръстване не е проучвана. Следователно, Relistor трябва да се прилага само предпазливо при тези пациенти.

В периода след разрешаване за употреба, са съобщени случаи на стомашно-чревна перфорация след употреба на метилналтрексон бромид при пациенти със състояния, които могат да бъдат свързани с локализирано или дифузно нарушаване на структурната цялост на стената на стомашно-чревния тракт (напр. пептична язва, псевдообструкция (синдром на Ogilvie), дивертикулит, инфилтративни злокачествени заболявания на стомашно-чревния тракт или перитонеални метастази). Трябва да се прецени общият профил полза/риск при употреба на метилналтрексон бромид при пациенти с тези заболявания или други състояния, които могат да доведат до нарушаване на структурната цялост на стената на стомашно-чревния тракт (напр. болест на Crohn). Пациентите трябва да бъдат проследявани за тежка, персистираща или влошаваща се коремна болка; метилналтрексон бромид трябва да бъде спрян ако такъв симптом се появи.

Oпиоидна абстиненция

Симптоми, свързани с опиоидна абстиненция, включващи хиперхидроза, студени тръпки, повръщане, коремна болка, палпитации и зачервяване са се появили при пациенти лекувани с метилналтрексон бромид. Пациенти с нарушения на кръвно-мозъчната бариера може да са изложени на повишен риск от опиоидна абстиненция и/или намалена аналгезия. Това трябва да бъде взето под внимание при предписването на метилналтрексон бромид при тези пациенти.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Метилналтрексон бромид не повлиява фармакокинетиката на лекарствените продукти, метаболизирани от цитохром P450 (CYP) изоензимите. Метилналтрексон бромид се метаболизира в минимална степен от CYP изоензимите. In vitro проучванията върху метаболизма предполагат, че метилналтрексон бромид не инхибира активността на CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, като е слаб инхибитор на метаболизма на модел на субстрат на CYP2D6. При клинично проучване на лекарственото взаимодействие при здрави възрастни мъже подкожна доза от 0,3 mg/kg метилналтрексон бромид не повлиява значимо метаболизма на декстрометорфан, който е субстрат на CYP2D6.

Възможността за свързано с транспортери на органични катиони (ОСТ) лекарство-лекарство взаимодействие между метилналтрексон бромид и инхибитор на OCT е проучена при 18 здрави лица чрез сравняване на фармакокинетичните профили на еднократни дози метилналтрексон бромид преди и след многократни дози от 400 mg циметидин. Бъбречният клирънс на метилналтрексон бромид е понижен след многократно прилагане на циметидин (от 31 l/час до 18 l/час). Това обаче води до леко понижение на общия клирънс (от 107 l/час до 95 l/час). Следователно не се наблюдава никаква значима промяна в AUC на метилналтрексон бромид в допълнение към Cmax преди и след многократно прилагане на циметидин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на метилналтрексон бромид при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Метилналтрексон бромид не трябва да се използва при бременност освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали метилналтрексон бромид се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на метилналтрексон бромид в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се продължи/спре кърменето или да се продължи/спре терапията с метилналтрексон бромид, като се отчете ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с метилналтрексон бромид за жената.

Фертилитет

Подкожните инжекции на Relistor при 150 mg/kg/ден намаляват фертилитета при плъхове. Дозите до 25 mg/kg/ден (18 пъти експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) не оказват влияние върху фертилитета или общата репродуктивна функция.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Метилналтрексон бромид повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Може да се появи замайване и това може да има ефект върху способността за шофиране и работата с машини (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Най-честите нежелани реакции при всички пациенти, изложени на метилналтрексон бромид по време на всички фази на плацебо контролирани проучвания, са коремни болки, гадене, диария и газове. По правило тези реакции са леки до умерени.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са класифицирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10);

нечести (≥1/1 000 до <1/100); pедки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност:

Нарушения на нервната система

Чести: замайване

Чести: симптоми, подобни на опиоидна абстиненция (като студени тръпки, тремор, ринорея, пилоерекция, топли вълни, палпитации, хиперхидроза, повръщане, коремна болка)

Стомашно-чревни нарушения

C неизвестна честота: стомашно-чревна перфорация (вж. точка 4.4)

Чести: повръщане

Много чести: болка в корема, гадене, диария, газове

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: реакции на мястото на инжектиране (напр. сърбеж, парене, болка, зачервяване, едем)

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Едно проучване при здрави доброволци отбелязва ортостатична хипотония, свързана с доза от 0,64 mg/kg, прилагана като интравенозна болус инжекция.

В случай на предозиране признаците и симптомите на ортостатична хипотония трябва да се проследяват и да се съобщават на лекар. При нужда трябва да се започне съответно лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лаксативи. Периферни опиоидни рецепторни антагонисти, ATC

код: A06AH01

Механизъм на действие

Метилналтрексон бромид е селективен антагонист на свързването на опиоидите към мю- рецептора. In vitro проучванията показват, че метилналтрексон е антагонист на мю-опиоидните рецептори (константа на инхибиране [Ki] = 28 nM), като е с 8 пъти по-слабо действие върху каппа опиоидните рецептори (Ki = 230 nM) и много понижен афинитет към делта опиоидните рецептори.

Като четвъртичен амин способността на метилналтрексон бромид да преминава кръвно- мозъчната бариера е ограничена. Това позволява на метилналтрексон бромид да действа като периферен мю-опиоиден антагонист в тъкани като стомашно-чревен тракт, без да повлиява опиоид-медиираните аналгетични ефекти върху централната нервна система.

Клинична ефикасност и безопасност

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с хронична неракова болка

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид при лечение на опиоид-индуциран запек при пациенти с хронична неракова болка са демонстрирани в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (проучване 3356). В това проучване медианата на възрастта на пациентите е 49 години (граници 23-83); 60 % са жени. По-голямата част от пациентите са с основна диагноза болки в гърба.

Проучване 3356 сравнява 4-седмичните режими на лечение с метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно и метилналтрексон бромид 12 mg през ден спрямо плацебо. 4-седмичният, двойно-сляп период е последван от 8-седмичен, открит период, през който метилналтрексон бромид е използван според необходимостта, но не по-често от веднъж дневно. Общо 460 пациенти (метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно, n=150, метилналтрексон бромид 12 mg през ден, n=148, плацебо, n=162) са лекувани през двойно-слепия период. Пациентите са с анамнеза за хронична неракова болка и са приемали опиоиди в стабилни дози от поне 50 mg перорални морфинови еквиваленти на ден. Пациентите са с опиоид-индуциран запек (< 3 пасажа без допълнителен прием на лаксатив на седмица по време на скрининговия

период). От пациентите се изисква да прекъснат всички предходни терапии с лаксативи.

Първата от съвместните крайни точки е делът на пациентите с възстановен пасаж без допълнителен прием (ПБДП) на лаксатив в рамките на 4 часа след прилагането на първата доза, а втората – процентът на инжекциите с активното вещество, водещи до ПБДП в рамките на 4 часа по време на двойно-сляпата фаза. ПБДП е дефиниран като пасаж без употреба на лаксатив през предходните 24 часа.

Делът на пациентите с ПБДП в рамките на 4 часа след първата доза е 34,2 % в комбинираната група с метилналтрексон бромид спрямо 9,9 % в групата с плацебо (p<0,001). Средният процент за метилналтрексон бромид, водещ до ПБДП в рамките на 4 часа, е съответно 28,9 % и 30,2 % за групите с приложение веднъж дневно и през ден в сравнение със съответно 9,4 % и 9,3 % за съответстващия режим с плацебо (p < 0,001).

Основната вторична крайна точка – коригираната средна промяна от изходно ниво по отношение на ПБДП е 3,1 в терапевтичната група с метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно, 2,1 в групата с метилналтрексон бромид 12 mg през ден и 1,5 в терапевтичната група с прием на плацебо по време на двойно-слепия период. Разликата между метилналтрексон бромид 12 mg веднъж дневно и плацебо от 1,6 ПБДП на седмица е статистически (p < 0,001) и клинично значима.

Друга вторична крайна точка оценява дела на пациентите с ≥3 ПБДП на седмица по време на 4-седмичната двойно-сляпа фаза. Това се постига при 59 % от пациентите в групата с ежедневен прием на метилналтрексон 12 mg (p<0,001 спрямо плацебо), при 61 % от пациентите с прием през ден (p<0,001 спрямо плацебо) и при 38 % от пациентите, третирани с плацебо. Допълнителен анализ оценява процента на пациентите, постигащи ≥3 пълни ПБДП на седмица и увеличение от ≥1 пълни ПБДП на седмица през поне 3 от 4-те седмици на лечение. Това се

постига при 28,7 % от пациентите в групата, получаваща дневно метилналтрексон 12 mg (p<0,001 спрямо плацебо), при 14,9 % от пациентите, получаващи го през ден (p=0,012 спрямо плацебо) и при 6,2 % от пациентите, третирани с плацебо.

Няма доказателства за диференциален ефект на пола върху безопасността и ефикасността. Ефектът на расата не може да бъде анализиран, тъй като популацията на проучването е предимно европеидна (90 %). Медианата на дневната доза опиоид не варира значимо от изходно ниво нито при пациентите, лекувани с метилналтрексон бромид, нито при пациентите, третирани с плацебо.

Няма клинично значими промени от изходно ниво по отношение на резултатите за болка при пациентите, лекувани с метилналтрексон бромид и плацебо.

Употребата на метилналтрексон бромид за лечение на опиоид-индуциран запек след 48 седмици не е оценена в клинични проучвания.

Опиоид-индуциран запек при възрастни пациенти с напреднало заболяване

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид при лечението на опиоид- индуциран запек при пациенти, получаващи палиативни грижи, е показано при две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. При тези проучвания медианата на възрастта е 68 години (граници 21-100); 51 % са жени. При двете проучвания пациентите имат напреднала терминална болест и намалена продължителност на живота, като повечето имат начална диагноза нелечим рак. Останалите начални диагнози включват терминална ХОББ/емфизем, сърдечносъдово заболяване/сърдечна недостатъчност, болест на Алцхаймер/деменция, HIV/СПИН и други напреднали заболявания. Преди скрининга пациентите са имали опиоид-индуциран запек дефиниран като или <3 дефекации през предхождащата седмица или липса на каквато и да е дефекация за >2 дни.

Проучване 301 сравнява метилналтрексон бромид, даван като единична, двойно-заслепена, подкожна доза от 0,15 mg/kg или 0,3 mg/kg спрямо плацебо. Двойно-заслепената доза е последвана от открит, 4 седмичен период на прилагане, когато метилналтрексон бромид може да се използва при нужда, не по-често от 1 доза за период от 24 часа. По време на двата периода на проучването пациентите поддържат своя обичаен лаксативен режим. Общо 154 пациенти (метилналтрексон бромид 0,15 mg/kg, n = 47, метилналтрексон бромид 0,3 mg/kg,

n = 55, плацебо, n = 52) са били лекувани през двойно-заслепения период. Първичната крайна точка е делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа след двойно-заслепената доза от лекарствения продукт по проучването. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти имат значимо по- висока честота на лаксации в рамките на 4 часа след двойно-заслепената доза (62 % за

0,15 mg/kg и 58 % за 0,3 mg/kg) отколкото лекуваните с плацебо пациенти (14 %); p<0,0001 за всяка доза спрямо плацебо.

Проучване 302 сравнява двойно-заслепени, подкожни дози от метилналтрексон бромид, давани през ден за 2 седмици, спрямо плацебо. През първата седмица (дни 1, 3, 5, 7), пациентите получават или метилналтрексон бромид 0,15 mg/kg или плацебо. През втората седмица предписаната на пациента доза може да бъде повишена до 0,30 mg/kg, ако пациентът е имал 2 или по-малко възстановявания на пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекрство до ден 8. Определената доза за пациента може да бъде намалена по всяко време въз основа на поносимостта. Анализирни са данните от 133 (62 метилналтрексон бромид, 71 плацебо) пациенти. Първичните крайни цели са две: делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа от първата доза от лекарствения продукт по проучването и делът на пациентите, които възстановяват пасажа без допълнителен прием на лаксативно лекарство в рамките на 4 часа след поне 2 от първите 4 дози от лекарствения продукт. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти имат по- висока честота на лаксация в рамките на 4 часа след първата доза (48 %) от пациентите,

третирани с плацебо (16 %); p<0,0001. Лекуваните с метилналтрексон бромид пациенти също

имат значимо по-високи честоти на лаксация в рамките на 4 часа след поне 2 от първите 4 дози (52 %) отколкото третираните с плацебо пациенти (9 %); p<0,0001. Консистенцията на изпражненията не е значимо подобрена при пациенти, които са имали меки изпражнения на базовата линия.

При двете проучвания няма доказателства, които да предполагат различни ефекти на възрастта и пола върху безопасността или ефикасността. Ефектът в зависимост от расата не може да бъде анализиран, тъй като популацията в проучванията е предимно от европеидната раса (88 %).

Продължителността на отговора е показана при Проучване 302, при което честотата на лаксативен отговор е в съответствие от доза 1 до доза 7 в хода на двуседмичния двойно- заслепен период.

Ефикасността и безопасността на метилналтрексон бромид е доказана още при открито лечение, прилагано от Ден 2 до Седмица 4 при Проучване 301, и при две открити продължаващи проучвания (301EXT и 302EXT), при които метилналтрексон бромид е прилаган при нужда до 4 месеца (само 8 пациенти до тази точка). Общо 136, 21 и 82 пациента получават поне една открита доза съответно в проучвания 301, 301EXT и 302EXT. Relistor се прилага на всеки 3,2 дни (медиана на интервала на дозиране, с диапазон от 1-39 дни).

Честотата на лаксативен отговор е поддържана през продълженията на проучването при пациентите, които са продължили лечението.

Няма значима връзка между изходната опиоидна доза и лаксативния отговор при лекувани с метилналтрексон бромид пациенти при тези проучвания. Освен това медианата на дневната доза на опиоидите не варира значимо от изходното ниво, било то при лекуваните с метилналтрексон бромид или с плацебо пациенти. Няма клинично значими промени в скоровете за болка спрямо изходните, било то при лекуваните с метилналтрексон бромид или с плацебо пациенти.

Ефект върху сърдечната реполяризация

При едно двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно-групово ЕКГ проучване на еднократни подкожни дози от метилналтрeксон бромид (0,15, 0,30 и 0,50 mg/kg) при 207 здрави доброволци не се откриват признаци за удължаване на QT/QTc или какъвто и да било ефект върху вторичните ЕКГ параметри или формата на вълната в сравнение с плацебо или позитивна контрола (перорално приложени 400 mg моксифлоксацин).

5.2 Фармакокинетични свойства

Метилналтрексон бромид се абсорбира бързо, като върховите концентрации (Cmax) се достигат приблизително 0,5 часа след подкожното приложение. Cmax и площта под кривата на плазмената концентрация във времето (AUC) се повишават с повишаването на дозата от

0,15 mg/kg до 0,5 mg/kg пропорционално на дозата. Абсолютната бионаличност на 0,30 mg/kg подкожна доза спрямо 0,30 mg/kg интравенозна доза е 82 %.

Разпределение

Метилналтрексон бромид претърпява умерено разпределение в тъканите. Стационарният обем на разпределение (Vss) е приблизително 1,1 l/kg. Метилналтрексон бромид се свързва в минимална степен с белтъците в човешката плазма (11,0 % до 15,3 %), което е определено от равновесната диализа.

Биотрансформация

Метилналтрексон бромид се метаболизира в умерена степен при хора според количеството на метаболитите на метилналтрексон бромид, които се отделят с изпражненията. Превръщането в метил-6-налтрексол изомери и метилналтрексонсулфат изглежда е основният път на метаболизма. Всеки от изомерите на метил-6-налтрексол има донякъде по-малко действие като антагонист отколкото основното съединение и ниска експозиция в плазмата на приблизително 8 % от свързаните с лекарството вещества. Метилналтрексонсулфат е неактивен метаболит и присъства в плазмата на ниво приблзително 25 % от свързани с лекарството вещества. N- деметилирането на метилналтрексон бромид до налтрексон не е значимо, като на него се падат 0,06 % от приложената доза.

Елиминиране

Метилналтрексон бромид се елиминира основно като непроменено активно вещество. Приблизително половината от дозата се екскретира в урината и по-малко във фекалиите. Терминалният диспозиционен полуживот (t1/2) е приблизително 8 часа.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Ефектът на леката до умерено тежка чернодробна недостатъчност върху системната експозиция на метилналтрексон бромид е проучена при 8 лица за всяка степен, като клас А и B по Child-Pugh са сравнени със здрави лица. Резултатите не показват никакъв значим ефект на чернодробната недостатъчност върху AUC или Cmax на метилналтрексон бромид. Не е проучван ефектът на тежката чернодробна недостатъчност върху фармакокинетиката на метилналтрексон бромид.

Бъбречно увреждане

При едно проучване на доброволци с различни степени на бъбречно увреждане, получаващи еднократна доза от 0,30 mg/kg метилналтрексон бромид, бъбречната недостатъчност е имала изразен ефект върху бъбречната екскреция на метилналтрексон бромид. Бъбречният клирънс на метилналтрексон бромид се понижава с повишаване на сериозността на бъбречната недостатъчност. Тежката бъбречна недостатъчност понижава бъбречния клирънс на метилналтрексон бромид с 8 до 9 пъти. Това обаче води само до двукратно повишение на общата експозиция на метилналтрексон бромид (AUC). Cmax не се променя значимо. Не са провеждани проучвания при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, които се нуждаят се от диализа.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при деца (вж. точка 4.2).

Популация в старческа възраст

При едно проучване, сравняващо фармакокинетичните профили на еднократно и многократно интравенозно прилагане на метиналтрексон бромид в доза от 24 mg на здрави, млади (от 18 до 45 годишна възраст n = 10) и в старческа възраст (над 65 годишна възраст n = 10) лица, ефектът на възрастта върху експозицията на метилналтрексон бромид е бил малък. Средните стационарни Cmax и AUC за лицата в старческа възраст са 545 ng/ml и 412 ng·h/ml, приблизително с 8,1 % и 20 %, съответно по-високи от тези за млади лица. Затова не се препоръчва промяна на дозата въз основа на възрастта.

Пол

Не се наблюдават значими различия по отношение на пола.

Тегло

Интегрираният анализ на фармакокинетичните данни от здрави лица показва, че експозицията на метилналтрексон бромид, адаптирана за mg/kg доза, нараства с повишаване на теглото. Средната експозиция на метилналтрексон бромид при 0,15 mg/kg за границите на теглото от 38

до 114 kg е 179 (обхват = 139-240) ng•h/ml. Тази експозиция за дозата 0,15 mg/kg може да се постигне с промяна на дозата, основана на границите на теглото, като се използва доза от 8 mg за телесното тегло от 38 до по-малко от 62 kg и доза от 12 mg за телесното тегло от 62 до

114 kg, което дава средна експозиция от 187 (обхват = 148-220) ng•h/ml. Освен това анализът показва, че дозата от 8 mg за теглото от 38 до по-малко от 62 kg и дозата от 12 mg за телесното тегло от 62 до 114 kg съответства на средни дози от съответно 0,16 (обхват = 0,21-0,13) mg/kg и 0,16 (обхват = 0,19-0,11) mg/kg въз основа на разпределението по телесно тегло на пациентите, участващи в проучвания 301 и 302.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане и генотоксичност. При някои неклинични проучвания при кучета са наблюдавани ефекти по отношение на сърцето (удължаване на потенциала за действие във влакна на Пуркиние или удължаване на QTc-интервала). Механизмът на този ефект обаче е неизвестен, йонният калиев канал в сърцето при хора (hERG) по всяка вероятност не участва.

Подкожните инжекции на Relistor в доза 150 mg/kg/ден понижават фертилитета при плъхове. Дозите до 25 mg/kg/ден (18 пъти над експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) не повлияват фертилитета или общото репродуктивно поведение.

Няма доказателства за тератогенност при плъхове или зайци. Подкожните инжекции на Relistor при 150/100 mg/kg/ден на плъхове водят до понижено тегло на поколението. Дозите до

25 mg/kg/ден (18 пъти над експозицията [AUC] при хора при подкожна доза от 0,3 mg/kg) нямат ефект върху раждането или преживяемостта и растежа на поколението.

Метилналтрексон бромид се екскретира чрез млякото на лактиращи плъхове.

Провеждани са проучвания при млади плъхове и кучета. След интравенозно инжектиране на метилналтрексон бромид, младите плъхове са станали по-чувствителни от възрастните по отношение на токсичността, свързана с метилналтрексон. При млади плъхове, при които е прилаган интравенозно метилналтрексон бромид в продължение на 13 седмици, нежеланите клинични признаци (случаи на гърчове и затруднено дишане) са се проявявали при дозировка (≥ 3 mg/kg/ден) и експозиция (5,4 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора при подкожно прилагана доза от 0,15 mg/kg), които са били по-ниски от тези, причинили подобна токсичност при възрастни плъхове (20 mg/kg/ден). Не са възниквали нежелани ефекти при млади плъхове при доза 1 mg/kg/ден или при възрастни плъхове при доза 5 mg/kg/ден (съответно 1,6 пъти и 7,8 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора при подкожно прилагана доза 0,15 mg/kg).

След интравенозно инжектиране на метилналтрексон бромид в продължение на 13 седмици подобна токсичност, свързана с метилналтрексон, е наблюдавана при млади и възрастни кучета. При възрастни и млади кучета с прилаган метилналтрексон бромид в доза 20 mg/kg/ден са наблюдавани клинични признаци, показателни за токсичност за ЦНС, както и удължаване на QTc интервала. Не са възниквали нежелани ефекти при млади или възрастни кучета при доза

5 mg/kg/ден (44 пъти над експозицията {AUC} при възрастни хора с подкожно прилагана доза

0,15 mg/kg).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Натриево-калциев едетат

Глицин хидрохлорид Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

18 месеца.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30°C.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,6 ml инжекционен разтвор.

Предварително напълнена спринцовка от прозрачно стъкло тип I с игла от неръждаема стомана, пластмасово бутало и твърд полипропиленов предпазител на иглата.

Опаковки с 4, 7, 8 и 10 предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Чешка република

8. НОМЕР(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 02 юли 2008 Дата на последно подновяване: 27 май 2013

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта