Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – кратка характеристика на продукта - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоSamsca
ATC кодC03XA01
Веществоtolvaptan
ПроизводителOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Samsca 15 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 15 mg толваптан (tolvaptan).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа около 35 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Синя, триъгълна, леко изпъкнала, с вдлъбнато релефно означение “OTSUKA” и “15” от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на възрастни пациенти с вторична хипонатриемия, възникнала в резултат на синдром на несъответна секреция на антидиуретичен хормон (SIADH).

4.2Дозировка и начин на приложение

Поради необходимостта от фаза на титриране на дозата с внимателно мониториране на серумния натрий и обемния статус (вж. точка 4.4), лечението със Samsca трябва да започне в болница.

Дозировка

Лечението с толваптан трябва да започне с доза от 15 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до максимум 60 mg веднъж дневно, според поносимостта, за достигане на желаното ниво на серумния натрий. По време на титриране пациентите трябва да се мониторират по отношение на серумния натрий и обемния статус (вж. точка 4.4). В случай на недостатъчно подобряване на нивата на серумния натрий трябва да се вземат предвид други терапевтични опции вместо или в допълнение към толваптан. Приложението на толваптан в комбинация с други опции може да увеличи риска от твърде бързо коригиране на серумния натрий (вж. точки 4.4 и 4.5). При пациентите с достатъчно повишаване на серумния натрий, подлежащото заболяване и нивата на серумния натрий трябва да се мониторират на редовни интервали за оценка на допълнителната нужда от лечение с толваптан. В случай на хипонатриемия продължителността на лечението се определя от подлежащото заболяване и неговото лечение. Очаква се лечението с толваптан да продължи докато подлежащото заболяване е съответно излекувано или докато хипонатриемията вече не представлява клиничен проблем.

Samsca не трябва да се приема със сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

Пациенти с бъбречно увреждане

Толваптан е противопоказан при пациенти с анурия (вж. точка 4.3).

Толваптан не е проучен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. Ефикасността и безопасността при тази популация не са добре установени.

Въз основа на наличните данни не се изисква коригиране на дозата при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане.

Пациенти с чернодробно увреждане

Няма налична информация при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). При тези пациенти приложението трябва да става с особено внимание, а електролитният и обемният статус трябва да се мониторират (вж. точка 4.4). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A и B).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на толваптан при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Не се препоръчва употребата на Samsca в педиатричната възрастова група.

Начин на приложение За перорално приложение.

За предпочитане е приложението да е сутрин, без оглед на храненето. Таблетките трябва да се гълтат с чаша вода, без да се дъвчат.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Анурия

Хиповолемия

Хиповолемична хипонатриемия

Хипернатриемия

Пациенти, които не могат да усещат жажда

Бременност (вж. точка 4.6)

Кърмене (вж. точка 4.6)

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Спешна нужда от активно повишаване на серумния натрий

Толваптан не е проучен в условия на спешна нужда от активно повишаване на серумния натрий. При такива пациенти трябва да се обсъди алтернативно лечение.

Достъп до вода

Толваптан може да предизвика нежелани реакции, свързани със загуба на вода, като жажда, сухота в устата и дехидратация (вж. точка 4.8). Следователно пациентите трябва да имат достъп до вода и да могат да пият достатъчни количества вода. Ако пациенти, при които се прилага ограничаване на течностите, се лекуват с толваптан, трябва да се положи особено внимание, за да се гарантира, че пациентите не са прекалено дехидратирани.

Дехидратация

Обемният статус трябва да се проследява при пациентите, приемащи толваптан, тъй като лечението с толваптан може да предизвика тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. В случай на поява на дехидратация, предприемете подходящи действия, което може да включва необходимост от прекъсване или намаляване на дозата на толваптан и увеличаване на приема на течности.

Обструкция на оттока на урина

Трябва да се осигури отделяне на урината. Пациентите с частична обструкция на оттока на урината, например пациенти с хипертрофия на простатата или затруднено уриниране, са с повишен риск от развиване на остро задържане на урина.

Водно-електролитен баланс

Водно-електролитният баланс трябва да се следи при всички пациенти и особено при пациентите с бъбречно и чернодробно увреждане. Приложението на толваптан може да предизвика твърде бързо повишаване на серумния натрий (≥ 12 mmol/l на 24 часа, вж. по-долу); поради това проследяването на серумния натрий при всички пациенти трябва да започне не по- късно от 4-6 часа след започване на лечението. През първите 1-2 дена и до стабилизирането на дозата на толваптан серумният натрий и обемният статус трябва да се проследяват поне на всеки 6 часа.

Твърде бързо коригиране на серумния натрий

Пациентите с много ниски изходни концентрации на серумния натрий може да са изложени на по-голям риск от твърде бързо коригиране на серумния натрий.

Твърде бързото коригиране на хипонатриемията (покачване от ≥ 12 mmol/l/24 часа) може да предизвика осмотична демиелинизация, водеща до дизартрия, мутизъм, дисфагия, летаргия, афективни промени, спастична квадрипареза, гърчове, кома или смърт. Поради това след започване на лечението пациентите трябва да се проследяват внимателно по отношение на серумния натрий и обемния статус (вж. по-горе).

За намаляване до минимум на риска от твърде бързо коригиране на хипонатриемията покачването на серумния натрий трябва да е по-малко от 10-12 mmol/l/24 часа и по-малко от 18 mmol/l/48 часа. Поради това през ранната терапевтична фаза са приложими по-внимателно определени граници.

Ако коригирането на натрия превишава съответно 6 mmol/l през първите 6 часа на приложението или 8 mmol/l по време на първите 6-12 часа, трябва да се вземе предвид вероятността от твърде бързо коригиране на серумния натрий. Тези пациенти трябва да се проследяват по-често по отношение на серумния натрий и се препоръчва прилагането на хипотоничен разтвор. Ако серумният натрий се повиши ≥ 12 mmol/l в рамките на 24 часа или ≥ 18 mmol/l за 48 часа, лечението с толваптан трябва да се прекъсне или преустанови като се приложи хипотоничен разтвор.

При пациентите с по-висок риск от демиелинизационни синдроми, като пациентите с хипоксия, алкохолизъм или недохранване, подходящата скорост на коригиране на натрия може да е по- ниска от тази при пациентите без рискови фактори; тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.

Пациентите, които преди започване на лечението със Samsca са получили друго лечение за хипонатриемия или лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий, трябва да се лекуват с повишено внимание. Тези пациенти може да са изложени на по-висок риск от бързо коригиране на серумния натрий през първите 1-2 дена на лечението поради потенциалните адитивни ефекти.

Съвместното прилагане на Samsca с други видове лечение за хипонатриемия и препарати, които повишават концентрацията на серумния натрий, не се препоръчва по време на началното лечение или при други пациенти с много ниски изходни концентрации на серумния натрий (вж. точка 4.5).

Захарен диабет

При пациенти с диабет, с повишена концентрация на глюкозата (напр. над 300 mg/dl), може да се прояви псевдохипонатриемия. Това състояние трябва да се изключи преди и по време на лечение с толваптан.

Толваптан може да предизвика хипергликемия (вж. точка 4.8). Следователно пациентите с диабет, лекувани с толваптан, трябва да се лекуват с повишено внимание. Това се отнася особено за пациенти с неадекватно контролиран диабет тип II.

Хепатотоксичност

В клинични проучвания, изследващи различно потенциално показание (автозомно-доминантна бъбречна поликистоза) с дългосрочно приложение на толваптан при дози, по-високи от дозите за одобреното показание, е наблюдавано индуцирано от лекарството чернодробно увреждане

(вж. точка 4.8.).

При тези клинични проучвания, клинично значими повишения (над 3 x горната граница на нормата) на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) и клинично значими повишения (над 2 x горната граница на нормата) на серумния общ билирубин са наблюдавани при 3-ма пациенти, лекувани с толваптан. Освен това, е наблюдавана увеличена честота на значимо повишаване на ALT при пациенти, лекувани с толваптан [4,4% (42/958)], в сравнение с пациентите, приемали плацебо [1,0% (5/484)]. Наблюдавано е повишение (>3 x ULN) на серумната аспартат аминотрансфераза (AST) при 3,1% (30/958) от пациентите на терапия с толваптан о 0,8% (4/484) при пациенти, приемащи плацебо. Повечето от отклоненията в чернодробните ензими са наблюдавани през първите 18 месеца от лечението. Повишенията постепенно се нормализират след прекратяване на приема на толваптан. Тези находки може да предполагат, че толваптан притежава потенциал за предизвикване на необратимо и потенциално фатално чернодробно увреждане.

Незабавно трябва да се извършват изследвания на чернодробната функция при пациентите, получаващи толваптан, които съобщят за симптоми, показателни за чернодробно увреждане, включително умора, анорексия, дискомфорт в горната дясна коремна област, потъмняване на урината или жълтеница. При подозрение за чернодробно уреждане приемът на толваптан трябва своевременно да се спре, да се приложи подходящо лечение и да се направят изследвания за определяне на възможната причина. При тези пациенти лечението с толваптан не трябва да се започва отново, освен ако категорично не е установено, че причината за наблюдаваното чернодробно увреждане не е свързана с лечението с толваптан.

Анафилаксия

По време на постмаркетинговия опит се съобщава много рядко за анафилаксия (включително анафилактичен шок и генерализиран обрив) след прилагане на Samsca. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на лечението. При възникване на анафилактична реакция или други сериозни алергични реакции прилагането на Samsca трябва незабавно да се прекрати и да се започне подходящо лечение.

Непоносимост към лактоза и галактоза

Samsca съдържа лактоза като помощно вещество. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременно прилагане с други лечения за хипонатриемия и лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий

Липсва опит от контролирани клинични проучвания със съпътстваща употреба на Samsca и други лечения за хипонатриемия, като хипертоничен солеви разтвор, перорални натриеви препарати, както и лекарствени продукти, които повишават концентрацията на серумния натрий. Лекарствените продукти с високо съдържание на натрий, като ефервесцентни аналгетични препарати и някои натрий-съдържащи препарати за лечение на диспепсия, също може да повишат концентрацията на серумния натрий. Едновременното прилагане на Samsca с други лечения за хипонатриемия или други лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий, може да доведе до по-висок риск от бързо коригиране на серумния натрий (вж. точка 4.4) и следователно не се препоръчва по време на първоначалното лечение или при други пациенти с много ниски изходни концентрации на серумния натрий, при които бързото коригиране може да представлява риск за осмотична демиелинизация (вж.

точка 4.4).

CYP3A4 инхибитори

Плазмените концентрации на толваптан се повишават до 5,4 пъти площта под кривата време- концентрация (AUC) след прилагане на мощни CYP3A4 инхибитори. Необходимо е повишено внимание при съвместно прилагане на CYP3A4 инхибитори (напр. кетоконазол, макролидни антибиотици, дилтиазем) с толваптан (вж. точка 4.4).

Едновременното приемане на сок от грейпфрут и толваптан доведе до 1,8-кратно повишение на експозицията на толваптан. Пациентите, приемащи толваптан, трябва да избягват консумирането на сок от грейпфрут.

CYP3 индуктори

Плазмените концентрации на толваптан намаляват до 87% (AUC) след прилагане на CYP3A4 индуктори. Необходимо е повишено внимание при съвместно прилагане на CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, барбитурати) с толваптан.

CYP3A4 субстрати

При здрави доброволци толваптан, който е CYP3A4 субстрат, няма ефект върху плазмените концентрации на някои други CYP3A4 субстрати (напр. варфарин или амиодарон). Толваптан увеличава плазмените нива на ловастатин от 1,3 до 1,5 пъти. Независимо че това повишение няма клинично значение, то показва, че толваптан може потенциално да увеличи експозицията на CYP3A4 субстрати.

Диуретици

Независимо че не изглежда да има синергичен или адитивен ефект при едновременната употреба на толваптан с бримкови и тиазидни диуретици, всеки клас препарати притежава потенциал да предизвика тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. В случай на поява на дехидратация или бъбречна дисфункция, предприемете подходящи действия, което може да включва необходимост от прекъсване или намаляване на дозите на толваптан и/или диуретиците, увеличаване на приема на течности, оценка и отстраняване на други потенциални причини за бъбречна дисфункция или дехидратация.

Дигоксин

Стационарните концентрации на дигоксин се увеличават (1,3-кратно увеличение на максималната наблюдавана плазмена концентрация [Cmax] и 1,2-кратно увеличение на площта под кривата плазмена концентрация-време за интервала на приема [AUC ]), когато се прилага едновременно с многократни ежедневни 60 mg дози толваптан. Поради това състоянието на пациентите, получаващи дигоксин, трябва да се преценява за прекомерни ефекти на дигоксин, когато се лекуват с толваптан.

Едновременно прилагане с вазопресинови аналози

В допълнение към бъбречния акваретичен ефект, толваптан може да блокира васкуларните вазопресинови V2 рецептори, участващи в освобождаването на коагулационни фактори (напр. фактор на von Willebrand) от ендотелните клетки. Следователно, ефектът на вазопресиновите аналози, като десмопресин, може да бъде намален при пациенти, използващи такива аналози за превенция или контрол на кръвоизливи, когато се прилагат съвместно с толваптан.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни от употребата на толваптан при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Samsca не трябва да се използва по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на употребата на толваптан.

Кърмене Не е известно дали толваптан се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват

екскретиране на толваптан в млякото в периода на лактация.

Потенциалният риск при хора не е известен. Samsca е противопоказан в периода на кърмене

(вж. точка 4.3).

Фертилитет Две проучвания за фертилитета при плъхове показват ефекти върху родителското поколение

(намален прием на храна и на наддаване на тегло, саливация), но толваптан не повлиява репродуктивните функции при мъжките плъхове и не се наблюдават ефекти при фетусите. И в двете проучвания при женските плъхове се наблюдава абнормен естрален цикъл.

Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (NOAEL) по отношение на ефекти върху репродукцията при женските плъхове (100 mg/kg/ден), е около 16-пъти максималната препоръчителна доза при хора на базата на mg/m2.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Samsca не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при управление на превозни средства или работата с машини трябва да се има предвид, че понякога може да се получат замайване, астения или синкоп.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Профилът на толваптан по отношение на нежеланите реакции се основава на база данни от клинични проучвания с 3294 пациенти, лекувани с толваптан, и съответства на фармакологията на активното вещество. Предвижданите от фармакодинамична гледна точка и най-често съобщаваните нежелани реакции са жажда, сухота в устата и полакиурия, които се получават при около 18%, 9% и 6% от пациентите.

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на нежеланите реакции съответстват на категориите много чести (≥1/10), чести

(≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки

(<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-

Честота

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

С неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

 

 

анафилактичен

имунната

 

 

 

шок,

система

 

 

 

генерализиран

 

 

 

 

обрив

Нарушения на

 

полидипсия,

 

 

метаболизма и

 

дехидратация,

 

 

храненето

 

хиперкалиемия,

 

 

 

 

хипергликемия,

 

 

 

 

намален апетит

 

 

Нарушения на

 

 

дисгеузия

 

нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

Честота

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

С неизвестна

 

 

 

 

честота

Съдови

 

ортостатична

 

 

нарушения

 

хипотония

 

 

Стомашно-

гадене

констипация,

 

 

чревни

 

сухота в устата

 

 

нарушения

 

 

 

 

Нарушения на

 

екхимоза,

 

 

кожата и

 

пруритус

 

 

подкожната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

полакиурия,

бъбречно

 

бъбреците и

 

полиурия

нарушение

 

пикочните

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Общи

жажда

астения,

 

 

нарушения и

 

пирексия

 

 

ефекти на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

Изследвания

 

повишен

 

 

 

 

креатинин в

 

 

 

 

кръвта

 

 

Хирургически и

 

бързо

 

 

медицински

 

коригиране на

 

 

интервенции

 

хипонатриемия,

 

 

 

 

което понякога

 

 

 

 

води до

 

 

 

 

неврологични

 

 

 

 

симптоми

 

 

При клинични проучвания за изследване на други показания са наблюдавани следните нежелани реакции:

Чести: повишена аланин аминотрансфераза (вж. точка 4.4), повишена аспартат аминотрансфераза (вж. точка 4.4), хипернатриемия, хипогликемия, хиперурикемия, синкоп, замайване, главоболие, неразположеност, диария, наличие на кръв в урината.

Нечести: повишен билирубин (вж. точка 4.4), сърбящ обрив. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Единични дози до 480 mg и многократни дози до 300 mg на ден за 5 дни се понасят добре при клинични проучвания със здрави доброволци.

Медианата на пероралната летална доза (LD50) на толваптан при плъхове и кучета е

>2 000 mg/kg. Не се наблюдава смъртност при плъхове или кучета след единични перорални дози от 2 000 mg/kg (максималната възможна доза). Единична перорална доза от 2 000 mg/kg е

летална при мишки, като симптомите на токсичност при засегнатите мишки включват намалена двигателна активност, залитаща походка, тремор и хипотермия.

Очаква се обилна и продължителна аквареза (клирънс на свободна вода). Трябва да се поддържа достатъчен прием на течности.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Диуретици, антагонисти на вазопресин, ATC код C03XA01

Толваптан е избирателен вазопресин V2-рецепторен антагонист с афинитет към V2-рецептора, по-голям от този на естествения аргинин вазопресин. При перорален прием дози от 15 до 60 mg толваптан предизвикват увеличаване на отделянето на урина, водещо до увеличена аквареза, намален осмолалитет на урината и повишени концентрации на серумния натрий. Екскрецията на натрий и калий с урината не се повлиява значително. Изглежда, че метаболитите на толваптан нямат значима фармакологична активност в клинични концентрации при хора.

Пероралното приложение на толваптан в дози от 15 до 120 mg предизвиква значително увеличаване на скоростта на отделянето на урина до 2 часа след прилагане. Увеличението на 24-часовия обем на урината е доза-зависимо. След единични перорални дози от 15 до 60 mg скоростите на отделяне на урина се връщат на изходните нива след 24 часа. Отделят се средно около 7 литра в периода от 0 до 12 часа, независимо от дозата. Значително по-високи дози толваптан предизвикват по-постоянни отговори без засягане на степента на екскретиране, тъй като активните концентрации на толваптан са налични за по-дълги периоди от време.

Хипонатриемия

В 2 основни, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания общо 424 пациенти с еуволемична или хиповолемична хипонатриемия (серумен натрий <135 mEq/l), дължаща се на различни обуславящи причини (сърдечна недостатъчност [СН], чернодробна цироза, SIADH и др.), са лекувани за 30 дни с толваптан (n=216) или плацебо (n=208) в начална доза от

15 mg/ден. Можело е дозата да бъде увеличена на 30 и 60 mg/ден в зависимост от отговора, като се използва 3-дневна схема на титриране. Средната серумна концентрация на натрия при включване в проучването е 129 mEq/l (диапазон 114–136).

Първичната крайна точка за тези проучвания е средната дневна AUC за промяна в серумния натрий от изходното ниво до ден 4 и изходното ниво до ден 30. Толваптан показва превъзходство спрямо плацебо (p<0,0001) за двата периода и в двете проучвания. Този ефект се наблюдава при всички пациенти − в подгрупите на тежко болните (серумен натрий:

<130 mEq/l) и леко болните (серумен натрий: 130–<135 mEq/l) и за всички етиологични подгрупи (напр. СН, цироза, SIADH/други). Седем дни след прекратяване на лечението нивата на натрия намаляват до нивата на пациентите, приемали плацебо.

След 3 дни лечение сборният анализ на двете проучвания показва, че пет пъти повече пациенти на толваптан, отколкото пациенти на плацебо, постигат нормализиране на концентрациите на серумния натрий (49% спрямо 11%). Този ефект продължава както на ден 30, когато повече пациенти на толваптан, отколкото пациенти на плацебо, все още имат нормални концентрации (60% спрямо 27%). Тези отговори се наблюдават при пациентите независимо от подлежащото заболяване. Резултатите от самооценка на здравословното състояние с използване на Здравен въпросник в кратка форма (SF-12) за резултати по отношение на психичното състояние показват статистически значими и клинично релевантни подобрения за лечението с толваптан в сравнение с плацебо.

Данните за дългосрочната безопасност и ефикасност на толваптан са оценени за период до 106 седмици в клинично проучване с пациенти (с всякаква етиология), които са завършили едно от основните проучвания за хипонатриемия. Общо 111 пациенти започват лечение с толваптан в открито продължение на проучване, независимо от рандомизирането им преди това. Подобрения на нивата на серумния натрий се наблюдават още от първия ден след прилагане и

продължават при оценките по време на лечение до седмица 106. При прекратяване на лечението концентрациите на серумния натрий намаляват приблизително до изходните стойности, независимо от възобновяването на стандартната терапия.

Клинични данни от проучвания при други популации пациенти

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan

(Проучване за резултат с толваптан за ефикасността на антагонизма към вазопресин при сърдечна недостатъчност)) е двойносляпо, контролирано клинично проучване за дългосрочни резултати при хоспитализирани пациенти с влошаваща се СН и признаци и симптоми на обемно претоварване. В проучването за дългосрочни резултати общо 2072 пациенти получават 30 mg толваптан със стандартните грижи (СГ), а 2061получават плацебо със СГ. Първичната цел на проучването е да се сравнят ефектите на толваптан + СГ с плацебо + СГ върху времето до смърт по всички причини и върху времето до първата поява на сърдечно-съдова (СС) смъртност или хоспитализиране за СН. Лечението с толваптан няма клинично значим ефект, желан или нежелан, върху оцеляването или комбинираната крайна точка за СС смъртност или хоспитализация за СН.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Samsca в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на дилутационна хипонатриемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция и разпределение

След перорално приложение толваптан се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации се достигат около 2 часа след приемане. Абсолютната бионаличност на толваптан е около 56%. Едновременното приложение с храна няма ефект върху плазмените концентрации. След единични перорални дози от ≥ 300 mg пиковите плазмени концентрации изглежда се стабилизират, вероятно поради насищане на абсорбцията. Терминалният елиминационен полуживот е около 8 часа, а стационарните концентрации на толваптан се получават след първата доза. Толваптан се свързва обратимо (98%) с плазмени протеини.

Биотрансформация и елиминиране

Толваптан се метаболизира изключително в черния дроб. По-малко от 1% от интактното активно вещество се екскретира непроменено в урината. Експериментите с радиомаркиран толваптан показват, че 40% от радиоактивността се открива в урината и 59% във фекалиите, където непромененият толваптан дава 32% от радиоактивността. Толваптан е само незначителна съставка на плазмата (3%).

Линейност

Толваптан има линейна фармакокинетика за дози от 15 до 60 mg.

Фармакокинетика при специални популации

Клирънсът на толваптан не се повлиява значимо от възрастта.

Ефектът на леко или умерено нарушена чернодробна функция (Child-Pugh клас A и B) върху фармакокинетиката на толваптан е изследван при 87 пациенти с чернодробно заболяване от различен произход. Не са наблюдавани клинично значими промени в клирънса за дози в

диапазона от 5 до 60 mg. Налична е много ограничена информация при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C).

При популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с оток на черния дроб AUC на толваптан при пациенти с тежко (Child-Pugh клас C) и леко или умерено (Child-Pugh класове A и B) чернодробно увреждане са 3,1 и 2,3 пъти по-високи, отколкото при здрави лица.

При популационен фармакокинетичен анализ при пациенти със сърдечна недостатъчност концентрациите на толваптан при пациенти с леко (креатининов клирънс (Ccr) 50 до 80 ml/min) или умерено (Ccr 20 до 50 ml/min) нарушена бъбречна функция не се различават значимо от концентрациите на толваптан при пациенти с нормална бъбречна функция (Ccr 80 до

150 ml/min). Ефикасността и безопасността на толваптан при пациентите с креатининов клирънс <10 ml/min не е оценявана и следователно не е известна.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност или карциногенен потенциал.

Наблюдава се тератогенност при зайци, получавали 1 000 mg/kg/ден (15 пъти експозицията от препоръчителната доза при хора на база AUC). Не са наблюдавани тератогенни ефекти при зайци при 300 mg/kg/ден (около 2,5 до 5,3 пъти експозицията при хора при препоръчителната доза, базирана на AUC).

При пери- и постнатални проучвания при плъхове се наблюдава забавена осификация и намалено тегло на малките при високи дози от 1 000 mg/kg/ден.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Царевично нишесте Хидроксипропилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза

Индиго кармин (E 132) алуминиев лак

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

10 x 1 таблетки в перфориран еднодозов блистер от PVC/алуминий. 30 x 1 таблетки в перфориран еднодозов блистер от PVC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/539/001-002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 03/08/2009 Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Samsca 30 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 30 mg толваптан (tolvaptan).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка съдържа около 70 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Синя, кръгла, леко изпъкнала, с вдлъбнато релефно означение “OTSUKA” и “30” от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на възрастни пациенти с вторична хипонатриемия, възникнала в резултат на синдром на несъответна секреция на антидиуретичен хормон (SIADH).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Поради необходимостта от фаза на титриране на дозата с внимателно мониториране на серумния натрий и обемния статус (вж. точка 4.4), лечението със Samsca трябва да започне в болница.

Дозировка

Лечението с толваптан трябва да започне с доза от 15 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до максимум 60 mg веднъж дневно, според поносимостта, за достигане на желаното ниво на серумния натрий. По време на титриране пациентите трябва да се мониторират по отношение на серумния натрий и обемния статус (вж. точка 4.4). В случай на недостатъчно подобряване на нивата на серумния натрий трябва да се вземат предвид други терапевтични опции вместо или в допълнение към толваптан. Приложението на толваптан в комбинация с други опции може да увеличи риска от твърде бързо коригиране на серумния натрий (вж. точки 4.4 и 4.5). При пациентите с достатъчно повишаване на серумния натрий подлежащото заболяване и нивата на серумния натрий трябва да се мониторират на редовни интервали за оценка на допълнителната нужда от лечение с толваптан. В случай на хипонатриемия продължителността на лечението се определя от подлежащото заболяване и неговото лечение. Очаква се лечението с толваптан да продължи докато подлежащото заболяване е съответно излекувано или докато хипонатриемията вече не представлява клиничен проблем.

Samsca не трябва да се приема със сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

Пациенти с бъбречно увреждане

Толваптан е противопоказан при пациенти с анурия (вж. точка 4.3).

Толваптан не е проучен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. Ефикасността и безопасността при тази популация не са добре установени.

Въз основа на наличните данни не се изисква коригиране на дозата при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане.

Пациенти с чернодробно увреждане

Няма налична информация при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). При тези пациенти приложението трябва да става с особено внимание, а електролитният и обемният статус трябва да се мониторират (вж. точка 4.4). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A и B).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на толваптан при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Не се препоръчва употребата на Samsca в педиатричната възрастова група.

Начин на приложение За перорално приложение.

За предпочитане е приложението да е сутрин, без оглед на храненето. Таблетките трябва да се гълтат с вода, без да се дъвчат.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Анурия

Хиповолемия

Хиповолемична хипонатриемия

Хипернатриемия

Пациенти, които не могат да усещат жажда

Бременност (вж. точка 4.6)

Кърмене (вж. точка 4.6)

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Спешна нужда от активно повишаване на серумния натрий

Толваптан не е проучен в условия на спешна нужда от активно повишаване на серумния натрий. При такива пациенти трябва да се обсъди алтернативно лечение.

Достъп до вода

Толваптан може да предизвика нежелани реакции, свързани със загуба на вода, като жажда, сухота в устата и дехидратация (вж. точка 4.8). Следователно пациентите трябва да имат достъп до вода и да могат да пият достатъчни количества вода. Ако пациенти, при които се прилага ограничаване на течностите, се лекуват с толваптан, трябва да се положи особено внимание, за да се гарантира, че пациентите не са прекалено дехидратирани.

Дехидратация

Обемният статус трябва да се проследява при пациентите, приемащи толваптан, тъй като лечението с толваптан може да предизвика тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. В случай на поява на дехидратация, предприемете подходящи действия, което може да включва необходимост от прекъсване или намаляване на дозата на толваптан и увеличаване на приема на течности.

Обструкция на оттока на урина

Трябва да се осигури отделяне на урината. Пациентите с частична обструкция на оттока на урината, например пациенти с хипертрофия на простатата или затруднено уриниране, са с повишен риск от развиване на остро задържане на урина.

Водно-електролитен баланс

Водно-електролитният баланс трябва да се следи при всички пациенти и особено при пациентите с бъбречно и чернодробно увреждане. Приложението на толваптан може да предизвика твърде бързо повишаване на серумния натрий (≥ 12 mmol/l на 24 часа, вж. по-долу); поради това проследяването на серумния натрий при всички пациенти трябва да започне не по- късно от 4-6 часа след започване на лечението. През първите 1-2 дена и до стабилизирането на дозата на толваптан серумният натрий и обемният статус трябва да се проследяват поне на всеки 6 часа.

Твърде бързо коригиране на серумния натрий

Пациентите с много ниски изходни концентрации на серумния натрий може да са изложени на по-голям риск от твърде бързо коригиране на серумния натрий.

Твърде бързото коригиране на хипонатриемията (покачване от ≥ 12 mmol/l/24 часа) може да предизвика осмотична демиелинизация, водеща до дизартрия, мутизъм, дисфагия, летаргия, афективни промени, спастична квадрипареза, гърчове, кома или смърт. Поради това след започване на лечението пациентите трябва да се проследяват внимателно по отношение на серумния натрий и обемния статус (вж. по-горе).

За намаляване до минимум на риска от твърде бързо коригиране на хипонатриемията покачването на серумния натрий трябва да е по-малко от 10-12 mmol/l/24 часа и по-малко от 18 mmol/l/48 часа. Поради това през ранната терапевтична фаза са приложими по-внимателно определени граници.

Ако коригирането на натрия превишава съответно 6 mmol/l през първите 6 часа на приложението или 8 mmol/l по време на първите 6-12 часа, трябва да се вземе предвид вероятността от твърде бързо коригиране на серумния натрий. Тези пациенти трябва да се проследяват по-често по отношение на серумния натрий и се препоръчва прилагането на хипотоничен разтвор. Ако серумният натрий се повиши ≥ 12 mmol/l в рамките на 24 часа или ≥ 18 mmol/l за 48 часа, лечението с толваптан трябва да се прекъсне или преустанови като се приложи хипотоничен разтвор.

При пациентите с по-висок риск от демиелинизационни синдроми, като пациентите с хипоксия, алкохолизъм или недохранване, подходящата скорост на коригиране на натрия може да е по- ниска от тази при пациентите без рискови фактори; тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.

Пациентите, които преди започване на лечението със Samsca са получили друго лечение за хипонатриемия или лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий, трябва да се лекуват с повишено внимание. Тези пациенти може да са изложени на по-висок риск от бързо коригиране на серумния натрий през първите 1-2 дена на лечението поради потенциалните адитивни ефекти.

Съвместното прилагане на Samsca с други видове лечение за хипонатриемия и препарати, които повишават концентрацията на серумния натрий, не се препоръчва по време на началното лечение или при други пациенти с много ниски изходни концентрации на серумния натрий (вж. точка 4.5).

Захарен диабет

При пациенти с диабет, с повишена концентрация на глюкозата (напр. над 300 mg/dl), може да се прояви псевдохипонатриемия. Това състояние трябва да се изключи преди и по време на лечение с толваптан.

Толваптан може да предизвика хипергликемия (вж. точка 4.8). Следователно пациентите с диабет, лекувани с толваптан, трябва да се лекуват с повишено внимание. Това се отнася особено за пациенти с неадекватно контролиран диабет тип II.

Хепатотоксичност

В клинични проучвания, изследващи различно потенциално показание (автозомно-доминантна бъбречна поликистоза) с дългосрочно приложение на толваптан при дози, по-високи от дозите за одобреното показание, е наблюдавано индуцирано от лекарството чернодробно увреждане

(вж. точка 4.8.).

При тези клинични проучвания клинично значими повишения (над 3 x горната граница на нормата) на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) и клинично значими повишения (над 2 x горната граница на нормата) на серумния общ билирубин са наблюдавани при 3-ма пациенти, лекувани с толваптан. Освен това, е наблюдавана увеличена честота на повишаване на ALT при пациенти, лекувани с толваптан [4,4% (42/958)], в сравнение с пациентите, приемали плацебо [1,0% (5/484)]. Наблюдавано е повишение (>3 x ULN) на серумната аспартат аминотрансфераза (AST) при 3,1% (30/958) от пациентите на терапия с толваптан о 0,8% (4/484) при пациенти, приемащи плацебо. Повечето от отклонения в чернодробните ензими са наблюдавани през първите 18 месеца от лечението. Повишенията постепенно се нормализират след прекратяване на приема на толваптан. Тези находки може да предполагат, че толваптан притежава потенциал за предизвикване на необратимо и потенциално фатално чернодробно увреждане.

Незабавно трябва да се извършват изследвания на чернодробната функция при пациентите, получаващи толваптан, които съобщят за симптоми, показателни за чернодробно увреждане, включително умора, анорексия, дискомфорт в горната дясна коремна област, потъмняване на урината или жълтеница. При подозрение за чернодробно уреждане приемът на толваптан трябва своевременно да се спре, да се приложи подходящо лечение и да се направят изследвания за определяне на възможната причина. При тези пациенти лечението с толваптан не трябва да се започва отново, освен ако категорично не е установено, че причината за наблюдаваното чернодробно увреждане не е свързана с лечението с толваптан.

Анафилаксия

По време на постмаркетинговия опит се съобщава много рядко за анафилаксия (включително анафилактичен шок и генерализиран обрив) след прилагане на Samsca. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на лечението. При възникване на анафилактична реакция или други сериозни алергични реакции прилагането на Samsca трябва незабавно да се прекрати и да се започне подходящо лечение.

Непоносимост към лактоза и галактоза

Samsca съдържа лактоза като помощно вещество. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременно прилагане с други лечения за хипонатриемия и лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий

Липсва опит от контролирани клинични проучвания със съпътстваща употреба на Samsca и други лечения за хипонатриемия, като хипертоничен солеви разтвор, перорални натриеви препарати, както и лекарствени продукти, които повишават концентрацията на серумния натрий. Лекарствените продукти с високо съдържание на натрий, като ефервесцентни аналгетични препарати и някои натрий-съдържащи препарати за лечение на диспепсия, също може да повишат концентрацията на серумния натрий. Едновременното прилагане на Samsca с други лечения за хипонатриемия или други лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий, може да доведе до по-висок риск от бързо коригиране на серумния натрий (вж. точка 4.4) и следователно не се препоръчва по време на първоначалното лечение или при други пациенти с много ниски изходни концентрации на серумния натрий, при които бързото коригиране може да представлява риск за осмотична демиелинизация (вж. точка

4.4).

CYP3A4 инхибитори

Плазмените концентрации на толваптан се повишават до 5,4 пъти площта под кривата време- концентрация (AUC) след прилагане на мощни CYP3A4 инхибитори. Необходимо е повишено внимание при съвместно прилагане на CYP3A4 инхибитори (напр. кетоконазол, макролидни антибиотици, дилтиазем) с толваптан (вж. точка 4.4).

Едновременното приемане на сок от грейпфрут и толваптан доведе до 1,8-кратно повишение на експозицията на толваптан. Пациентите, приемащи толваптан, трябва да избягват консумирането на сок от грейпфрут.

CYP3 индуктори

Плазмените концентрации на толваптан намаляват до 87% (AUC) след прилагане на CYP3A4 индуктори. Необходимо е повишено внимание при съвместно прилагане на CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, барбитурати) с толваптан.

CYP3A4 субстрати

При здрави доброволци толваптан, който е CYP3A4 субстрат, няма ефект върху плазмените концентрации на някои други CYP3A4 субстрати (напр. варфарин или амиодарон). Толваптан увеличава плазмените нива на ловастатин от 1,3 до 1,5 пъти. Независимо че това повишение няма клинично значение, то показва, че толваптан може потенциално да увеличи експозицията на CYP3A4 субстрати.

Диуретици

Независимо че не изглежда да има синергичен или адитивен ефект при едновременната употреба на толваптан с бримкови и тиазидни диуретици, всеки клас препарати притежава потенциал да предизвика тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. В случай на поява на дехидратация или бъбречна дисфункция, предприемете подходящи действия, което може да включва необходимост от прекъсване или намаляване на дозите на толваптан и/или диуретиците, увеличаване на приема на течности, оценка и отстраняване на други потенциални причини за бъбречна дисфункция или дехидратация.

Дигоксин

Стационарните концентрации на дигоксин се увеличават (1,3-кратно увеличение на максималната наблюдавана плазмена концентрация [Cmax] и 1,2-кратно увеличение на площта под кривата плазмена концентрация-време за интервала на приема [AUC ]), когато се прилага едновременно с многократни ежедневни 60 mg дози толваптан. Поради това състоянието на пациентите, получаващи дигоксин, трябва да се преценява за прекомерни ефекти на дигоксин, когато се лекуват с толваптан.

Едновременно прилагане с вазопресинови аналози

В допълнение към бъбречния акваретичен ефект, толваптан може да блокира васкуларните вазопресинови V2 рецептори, участващи в освобождаването на коагулационни фактори (напр. фактор на von Willebrand) от ендотелните клетки. Следователно, ефектът на вазопресиновите аналози, като десмопресин, може да бъде намален при пациенти, използващи такива аналози за превенция или контрол на кръвоизливи, когато се прилагат съвместно с толваптан.

4.6Фертилитет , бременност и кърмене

Бременност Няма достатъчно данни от употребата на толваптан при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Samsca не трябва да се използва по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на употребата на толваптан.

Кърмене Не е известно дали толваптан се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват

екскретиране на толваптан в млякото в периода на лактация.

Потенциалният риск при хора не е известен. Samsca е противопоказан в периода на кърмене

(вж. точка 4.3).

Фертилитет Две проучвания за фертилитета при плъхове показват ефекти върху родителското поколение

(намален прием на храна и на наддаване на тегло, саливация), но толваптан не повлиява репродуктивните функции при мъжките плъхове и не се наблюдават ефекти при фетусите. И в двете проучвания при женските плъхове се наблюдава абнормен естрален цикъл.

Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (NOAEL) по отношение на ефекти върху репродукцията при женските плъхове (100 mg/kg/ден), е около 16-пъти максималната препоръчителна доза при хора на базата на mg/m2.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Samsca не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при управление на превозни средства или работата с машини трябва да се има предвид, че понякога може да се получат замайване, астения или синкоп.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Профилът на толваптан по отношение на нежеланите реакции се основава на база данни от клинични проучвания с 3294 пациенти, лекувани с толваптан, и съответства на фармакологията на активното вещество. Предвижданите от фармакодинамична гледна точка и най-често съобщаваните нежелани реакции са жажда, сухота в устата и полакиурия, които се получават при около 18%, 9% и 6% от пациентите.

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на нежеланите реакции съответстват на категориите много чести (≥1/10), чести

(≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки

(<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-

Честота

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

С неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на

 

 

 

анафилактичен

имунната

 

 

 

шок,

система

 

 

 

генерализиран

 

 

 

 

обрив

Нарушения на

 

полидипсия,

 

 

метаболизма и

 

дехидратация,

 

 

храненето

 

хиперкалиемия,

 

 

 

 

хипергликемия,

 

 

 

 

намален апетит

 

 

Нарушения на

 

 

дисгеузия

 

нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

Честота

 

 

 

органни

 

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

С неизвестна

 

 

 

 

честота

Съдови

 

ортостатична

 

 

нарушения

 

хипотония

 

 

Стомашно-

гадене

констипация,

 

 

чревни

 

сухота в устата

 

 

нарушения

 

 

 

 

Нарушения на

 

екхимоза,

 

 

кожата и

 

пруритус

 

 

подкожната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

полакиурия,

бъбречно

 

бъбреците и

 

полиурия

нарушение

 

пикочните

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Общи

жажда

астения,

 

 

нарушения и

 

пирексия

 

 

ефекти на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

Изследвания

 

повишен

 

 

 

 

креатинин в

 

 

 

 

кръвта

 

 

Хирургически и

 

бързо

 

 

медицински

 

коригиране на

 

 

интервенции

 

хипонатриемия,

 

 

 

 

което понякога

 

 

 

 

води до

 

 

 

 

неврологични

 

 

 

 

симптоми

 

 

При клинични проучвания за изследване на други показания са наблюдавани следните нежелани реакции:

Чести: повишена аланин аминотрансфераза (вж. точка 4.4), повишена аспартат аминотрансфераза (вж. точка 4.4), хипернатриемия, хипогликемия, хиперурикемия, синкоп, замайване, главоболие, неразположеност, диария, наличие на кръв в урината.

Нечести: повишен билирубин (вж. точка 4.4), сърбящ обрив.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Единични дози до 480 mg и многократни дози до 300 mg на ден за 5 дни се понасят добре при клинични проучвания със здрави доброволци.

Медианата на пероралната летална доза (LD50) на толваптан при плъхове и кучета е >2

000 mg/kg. Не се наблюдава смъртност при плъхове или кучета след единични перорални дози

от 2 000 mg/kg (максималната възможна доза). Единична перорална доза от 2 000 mg/kg е летална при мишки, като симптомите на токсичност при засегнатите мишки включват намалена двигателна активност, залитаща походка, тремор и хипотермия.

Очаква се обилна и продължителна аквареза (клирънс на свободна вода). Трябва да се поддържа достатъчен прием на течности.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Диуретици, антагонисти на вазопресин, ATC код C03XA01

Толваптан е избирателен вазопресин V2-рецепторен антагонист с афинитет към V2-рецептора, по-голям от този на естествения аргинин вазопресин. При перорален прием дози от 15 до 60 mg толваптан предизвикват увеличаване на отделянето на урина, водещо до увеличена аквареза, намален осмолалитет на урината и повишени концентрации на серумния натрий. Екскрецията на натрий и калий с урината не се повлиява значително. Изглежда, че метаболитите на толваптан нямат значима фармакологична активност в клинични концентрации при хора.

Пероралното приложение на толваптан в дози от 15 до 120 mg предизвиква значително увеличаване на скоростта на отделянето на урина до 2 часа след прилагане. Увеличението на 24-часовия обем на урината е доза-зависимо. След единични перорални дози от 15 до 60 mg скоростите на отделяне на урина се връщат на изходните нива след 24 часа. Отделят се средно около 7 литра в периода от 0 до 12 часа, независимо от дозата. Значително по-високи дози толваптан предизвикват по-постоянни отговори без засягане на степента на екскретиране, тъй като активните концентрации на толваптан са налични за по-дълги периоди от време.

Хипонатриемия

В 2 основни, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания общо 424 пациенти с еуволемична или хиповолемична хипонатриемия (серумен натрий <135 mEq/l), дължаща се на различни обуславящи причини (сърдечна недостатъчност [СН], чернодробна цироза, SIADH и др.), са лекувани за 30 дни с толваптан (n=216) или плацебо (n=208) в начална доза от

15 mg/ден. Можело е дозата да бъде увеличена на 30 и 60 mg/ден в зависимост от отговора, като се използва 3-дневна схема на титриране. Средната серумна концентрация на натрия при включване в проучването е 129 mEq/l (диапазон 114–136).

Първичната крайна точка за тези проучвания е средната дневна AUC за промяна в серумния натрий от изходното ниво до ден 4 и изходното ниво до ден 30. Толваптан показва превъзходство спрямо плацебо (p<0,0001) за двата периода и в двете проучвания. Този ефект се наблюдава при всички пациенти − в подгрупите на тежко болните (серумен натрий:

<130 mEq/l) и леко болните (серумен натрий: 130–<135 mEq/l) и за всички етиологични подгрупи (напр. СН, цироза, SIADH/други). Седем дни след прекратяване на лечението нивата на натрия намаляват до нивата на пациентите, приемали плацебо.

След 3 дни лечение сборният анализ на двете проучвания показва, че пет пъти повече пациенти на толваптан, отколкото пациенти на плацебо, постигат нормализиране на концентрациите на серумния натрий (49% спрямо 11%). Този ефект продължава както на ден 30, когато повече пациенти на толваптан, отколкото пациенти на плацебо, все още имат нормални концентрации (60% спрямо 27%). Тези отговори се наблюдават при пациентите независимо от подлежащото заболяване. Резултатите от самооценка на здравословното състояние с използване на Здравен въпросник в кратка форма (SF-12) за резултати по отношение на психичното състояние показват статистически значими и клинично релевантни подобрения за лечението с толваптан в сравнение с плацебо.

Данните за дългосрочната безопасност и ефикасност на толваптан са оценени за период до 106 седмици в клинично проучване с пациенти (с всякаква етиология), които са завършили едно от основните проучвания за хипонатриемия. Общо 111 пациенти започват лечение с толваптан в открито продължение на проучване, независимо от рандомизирането им преди това. Подобрения на нивата на серумния натрий се наблюдават още от първия ден след прилагане и

продължават при оценките по време на лечение до седмица 106. При прекратяване на лечението концентрациите на серумния натрий намаляват приблизително до изходните стойности, независимо от възобновяването на стандартната терапия.

Клинични данни от проучвания при други популации пациенти

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan

(Проучване за резултат с толваптан за ефикасността на антагонизма към вазопресин при сърдечна недостатъчност)) е двойносляпо, контролирано клинично проучване за дългосрочни резултати при хоспитализирани пациенти с влошаваща се СН и признаци и симптоми на обемно претоварване. В проучването за дългосрочни резултати общо 2072 пациенти получават 30 mg толваптан със стандартните грижи (СГ), а 2061получават плацебо със СГ. Първичната цел на проучването е да се сравнят ефектите на толваптан + СГ с плацебо + СГ върху времето до смърт по всички причини и върху времето до първата поява на сърдечно-съдова (СС) смъртност или хоспитализиране за СН. Лечението с толваптан няма клинично значим ефект, желан или нежелан, върху оцеляването или комбинираната крайна точка за СС смъртност или хоспитализация за СН.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Samsca в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на дилутационна хипонатриемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция и разпределение

След перорално приложение толваптан се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации се достигат около 2 часа след приемане. Абсолютната бионаличност на толваптан е около 56%. Едновременното приложение с храна няма ефект върху плазмените концентрации. След единични перорални дози от ≥300 mg пиковите плазмени концентрации изглежда се стабилизират, вероятно поради насищане на абсорбцията. Терминалният елиминационен полуживот е около 8 часа, а стационарните концентрации на толваптан се получават след първата доза. Толваптан се свързва обратимо (98%) с плазмени протеини.

Биотрансформация и елиминиране

Толваптан се метаболизира изключително в черния дроб. По-малко от 1% от интактното активно вещество се екскретира непроменено в урината. Експериментите с радиомаркиран толваптан показват, че 40% от радиоактивността се открива в урината и 59% във фекалиите, където непромененият толваптан дава 32% от радиоактивността. Толваптан е само незначителна съставка на плазмата (3%).

Линейност

Толваптан има линейна фармакокинетика за дози от 15 до 60 mg.

Фармакокинетика при специални популации

Клирънсът на толваптан не се повлиява значимо от възрастта.

Ефектът на леко или умерено нарушена чернодробна функция (Child-Pugh клас A и B) върху фармакокинетиката на толваптан е изследван при 87 пациенти с чернодробно заболяване от различен произход. Не са наблюдавани клинично значими промени в клирънса за дози в диапазона от 5 до 60 mg. Налична е много ограничена информация при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C).

При популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с оток на черния дроб AUC на толваптан при пациенти с тежко (Child-Pugh клас C) и леко или умерено (Child-Pugh класове A и B) чернодробно увреждане са 3,1 и 2,3 пъти по-високи, отколкото при здрави лица.

При популационен фармакокинетичен анализ при пациенти със сърдечна недостатъчност концентрациите на толваптан при пациенти с леко (креатининов клирънс (Ccr) 50 до 80 ml/min) или умерено (Ccr 20 до 50 ml/min) нарушена бъбречна функция не се различават значимо от концентрациите на толваптан при пациенти с нормална бъбречна функция (Ccr 80 до

150 ml/min). Ефикасността и безопасността на толваптан при пациентите с креатининов клирънс <10 ml/min не е оценявана и следователно не е известна.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност или карциногенен потенциал.

Наблюдава се тератогенност при зайци, получавали 1000 mg/kg/ден (15 пъти експозицията от препоръчителната доза при хора на база AUC). Не са наблюдавани тератогенни ефекти при зайци при 300 mg/kg/ден (около 2,5 до 5,3 пъти експозицията при хора при препоръчителната доза, базирана на AUC).

При пери- и постнатални проучвания при плъхове се наблюдава забавена осификация и намалено тегло на малките при високи дози от 1000 mg/kg/ден.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Царевично нишесте Хидроксипропилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза

Индиго кармин (E 132) алуминиев лак

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

4 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

10 x 1 таблетки в перфориран еднодозов блистер от PVC/алуминий. 30 x 1 таблетки в перфориран еднодозов блистер от PVC/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/539/003-004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 03/08/2009 Дата на последно подновяване:

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта