Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Signifor (pasireotide) – кратка характеристика на продукта - H01CB05

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоSignifor
ATC кодH01CB05
Веществоpasireotide
ПроизводителNovartis Europharm Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Signifor 0,3 mg инжекционен разтвор

Signifor 0,6 mg инжекционен разтвор

Signifor 0,9 mg инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Signifor 0,3 mg инжекционен разтвор

Една ампула от 1 ml съдържа 0,3 mg пазиреотид (pasireotide) (като пазиреотидов диаспартат).

Signifor 0,6 mg инжекционен разтвор

Една ампула от 1 ml съдържа 0,6 mg пазиреотид (pasireotide) (като пазиреотидов диаспартат).

Signifor 0,9 mg инжекционен разтвор

Една ампула от 1 ml съдържа 0,9 mg пазиреотид (pasireotide) (като пазиреотидов диаспартат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Бистър, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Signifor е показан при възрастни пациенти с болест на Cushing, при които не е показано оперативно лечение или при които оперативното лечение е било неуспешно.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната начална доза пазиреотид е 0,6 mg, приложени чрез подкожна инжекция два пъти дневно.

Два месеца след започване на лечението със Signifor при пациентите трябва да бъде оценена клиничната полза. Пациентите, при които се наблюдава значимо намаление на свободния кортизол в урината (СКУ) трябва да продължат да приемат Signifor дотогава, докато имат полза. Може да се обмисли повишаване на дозата до 0,9 mg въз основа на повлияването от лечението, ако дозата от 0,6 mg се понася добре от пациента. При пациентите, които не са се повлияли от Signifor след двумесечно лечение трябва да се обсъди спиране на лечението.

Овладяването на подозирани нежелани реакции, възникнали по всяко време на лечението може да наложи временно намаляване на дозата Signifor. Предлага се намаляване на дозата на стъпки от 0,3 mg два пъти дневно.

Ако се пропусне една доза Signifor, следващата инжекция трябва да се постави съгласно предписанието. Не трябва да се поставя двойна доза, за да се навакса пропуснатата доза.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Signifor при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Данните относно употребата на Signifor при пациенти на възраст над 65 години са ограничени, но няма доказателства, които да предполагат необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с леко увредена чернодробна функция (клас А по Child Pugh). Препоръчителната начална доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 0,3 mg два пъти дневно (вж. точка 5.2). Максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 0,6 mg два пъти дневно. Signifor не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точки 4.3 и

4.4).

Начин на приложение

Signifor се прилага подкожно чрез инжектиране от пациента. Пациентите трябва да получат указания от лекуващия лекар или от друг медицински специалист как да си инжектират Signifor подкожно.

Не се препоръчва използването на едно и също място на инжектиране за поставяне на две последователни инжекции. Места на инжектиране, при които се наблюдават признаци на възпаление или дразнене трябва да се избягват. Предпочитани места на инжектиране за подкожно приложение са горните части на бедрата и корема (без пъпа и талията).

За допълнителна информация относно начина на прилагане вижте точка 6.6

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Глюкозен метаболизъм

Често се съобщава за промяна в нивата на кръвната захар при здрави доброволци и пациенти, лекувани с пазиреотид. При участници в клинични проучвания с пазиреотид са наблюдавани хипергликемия и по-рядко хипогликемия (вж. точка 4.8).

Степента на хипергликемия е по-силно изразена при пациентите с преддиабетни състояния или с установен захарен диабет. По време на основното проучване е наблюдавано значимо повишаване и стабилизиране на нивата на HbA1c, но не и връщане обратно до изходните стойности (вж. точка 4.8). Повече случаи на спиране на лечението и по-голяма честота на

съобщаване на тежки нежелани реакции, свързани с хипергликемия са били съобщени при пациентите, лекувани с доза 0,9 mg два пъти дневно.

Развитието на хипергликемия изглежда, че е свързано с намаляване на секрецията на инсулин (особено през периода след прилагане на дозата) и на инкретиновите хормони (т.е. глюкагон- подобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]).

Гликемичния статус (кръвна захар на гладно/хемоглобин A1c [КЗГ/HbA1c]) трябва да бъде оценен преди започване на лечението с пазиреотид. Проследяването на КЗГ/HbA1c по време на лечението трябва да става съгласно установените препоръки. Пациентът сам трябва да проследява стойностите на кръвната си захар и/или да се изследва КЗГ всяка седмица през първите два до три месеца и периодично след това в зависимост от клиничните нужди, както и в рамките на първите две до четири седмици при всяко повишаване на дозата. Освен това трябва да се проследява КЗГ в продължение на четири седмици и нивата на HbA1c в продължение на 3 месеца след края на лечението.

Ако се развие хипергликемия при пациент на лечение със Signifor се препоръчва започване или коригиране на провежданото антидиабетно лечение, като се следват съответните терапевтични ръководства за лечение на хипергликемия. Ако не може да бъде постигнат контрол върху хипергликемията, въпреки съответното медикаментозно лечение, дозата на Signifor трябва да бъде намалена или лечението със Signifor да бъде спряно (вж. също точка 4.5).

Пациентите с болест на Cushing с лош гликемичен контрол (дефиниран като стойност на HbA1c >8% при провеждане на антидиабетна терапия) могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на тежка хипергликемия и на свързаните с нея усложнения (напр. кетоацидоза). При пациентите с лош гликемичен контрол лечението на диабета и проследяването трябва да се интензифицират преди започване на лечението и по време на лечението с пазиреотид.

Чернодробни тестове

При пациентите, лекувани с пазиреотид, често се наблюдава леко преходно повишаване на аминотрансферазите. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ (аланин аминотрансферазата) над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на чернодробната функция преди започване на лечението с пазиреотид и на първа, втора, четвърта, осма и дванадесета седмица след започване на лечението. След това чернодробната функция трябва да се проследява по клинични показания.

Пациентите, при които се установят повишени стойности на трансаминазите, трябва да бъдат проследени с повторна оценка на чернодробната функция, за да се потвърди находката. Ако находката се потвърди, пациентите трябва да бъдат проследени чрез често мониториране на чернодробната функция, докато трансаминазите не спаднат до стойностите преди започване на лечението. Лечението с пазиреотид трябва да се прекрати, ако пациентът развие жълтеница или други признаци, предполагащи клинично значима чернодробна дисфункция, в случай на трайно повишаване на АСАТ (аспартат аминотрансферазата) или АЛАТ (аланин аминотрансферазата) 5 х ГГН или повече, или ако се появи повишаване на АЛАТ или АСАТ 3 х ГГН успоредно с повишаване на билирубина над 2 х ГГН. След прекратяване на лечението с пазиреотид пациентите трябва да бъдат проследени до обратно развитие на симптомите. Лечението не трябва да се подновява.

Сърдечносъдови събития

Съобщава се за поява на брадикардия по време на употербата на пазиреотид (вж. точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите със сърдечно заболяване и/или рискови фактори за развитие на брадикардия като анамнеза за клинично значима брадикардия или остър миокарден инфаркт, висока степен на сърдечен блок, застойна сърдечна недостатъчност (Клас III или IV по NYHA), нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия,

камерно мъждене. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти като бета блокери, калциеви антагонисти или на лекарствени продукти, конторлиращи електролитния баланс (вж. също точка 4.5).

Вдве въвеждащи проучвания при здрави доброволци е установено, че пазиреотид удължава QT интервала на ЕКГ. Клиничната значимост на това удължаване не е установена.

Вклинични проучвания при пациенти с болест на Cushing удължаване на QTcF >500 msec е наблюдавано при двама от 201 пациенти. Епизодите са били спорадични и появата им не е била свързана с някакви клинични последствия. Епизоди на torsade de pointes не са наблюдавани нито при тези проучвания, нито при проучвания в други пациентски популации.

Пазиреотид трябва да се използва с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти със значителен риск от поява на удължаване на QT, като например такива:

-с вроден синдром на удължен QT интервал.

-с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.

-приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други вещества, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).

-с хипокалиемия и/или хипомагнезиемия.

Препоръчва се проследяване за влияние върху QTc интервала и трябва да се направи ЕКГ преди започване на лечението със Signifor, една седмица след започване на лечението и след това, в зависимост от клиничните показания. Хипокалиемията и/или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди прилагането на Signifor и да се проследяват периодично в хода на лечението.

Хипокортизолизъм

Лечението със Signifor води до бързо потискане на секрецията на ACTH (адренокортикотропния хормон) при пациенти с болест на Cushing. Бързото пълно или почти пълно потискане на ACTH може да доведе до намаляване на нивата на кортизол в циркулацията и евентуално до преходен хипокортизолизъм/хипоадренализъм.

Поради тази причина е необходимо проследяване и информиране на пациентите за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипогликемия). В случай на доказан хипокортизолизъм може да се наложи временно провеждане на заместителна терапия с екзогенен стероид (глюкокортикоид) и/или намаляване на дозата, или спиране на лечението със Signifor.

Жлъчен мехур и свързани събития

Холелитиазата е позната нежелана реакция, свързана с дългосрочната употреба на соматостатинови аналози, и е често съобщавана по време на клиничните проучвания с пазиреотид (вж. точка 4.8). Поради тази причина се препоръчва ехографско изследване на жлъчния мехур преди и на 6-месечни до 12-месечни интервали по време на лечението със Signifor. Наличието на жлъчни камъни при пациенти на лечение със Signifor е предимно асимптоматично; симптоматичните камъни трябва да бъдат третирани съгласно клиничната практика.

Хипофизни хормони

Тъй като фармакологичната активност на пазиреотид наподобява тази на соматостатин, не може да бъде изключено потискането на останалите хипофизни хормони освен ACTH. В зависимост от клиничните показания трябва да се има предвид проследяване на функцията на хипофизата (напр. TSH/свободен T4, GH/IGF-1) преди и периодично по време на лечението със

Signifor.

Влияние върху женския фертилитет

Терапевтичните ползи от понижението или нормализирането на серумните кортизолови нива при пациентките с болест на Cushing е възможно да възстановят фертилитета. Пациентките с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват адекватна контрацепция по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.6).

Бъбречно увреждане

Поради повишаване на експозицията на несвързания лекарствен продукт, Signifor трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа натрий по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху пазиреотид

Влиянието на P-gp инхибитора верапамил върху фармакокинетиката на подкожно приложения пазиреотид е изследвано в проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци. Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката (степента или продължителността на експозицията) на пазиреотид.

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху други лекарствени продукти

Пазиреотид може да намали относителната бионаличност на циклоспорин. Едновременното прилагане на пазиреотид и циклоспорин може да изисква коригиране на дозата на циклоспорин, за да се поддържат терапевтичните нива.

Очаквани фармакодинамични взаимодействия

Лекарствени продукти, които удължават QT интервала

Пазиреотид трабва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които едновременно с него приемат лекарствени продукти, които удължават QT интервала, като антиаритмици клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмици клас III (напр. амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), някои антибактериални средства (интравенозен еритромицин, инжекционен пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определени антипсихотици (напр. хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, халоперидол, тиаприд, амисулприд, сертиндол, метадон), определени антихистамини (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), антималарийни средства (напр. хлорохин, халофантрин, лумефантрин), определени противогъбични средства (кетоконазол, с изключение на шампоан) (вж. също точка 4.4).

Лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия

Препоръчва се клинично проследяване на сърдечната честота, особено при започване на лечението, при пациенти приемащи пазиреотид едновременно с лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия, като бета блокери (напр. метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), инхибитори на ацетилхолинестеразата (напр. ривастигмин, физостигмин), определени калциеви антагонисти (напр. верапамил, дилтиазем, бепридил), определени антиаритмици (вж. също точка 4.4).

Инсулин и антидиабетни лекарствени продукти

Може да е необходимо коригиране на дозата (намаляване или повишаване) на инсулина и на антидиабетните лекарствени продукти (напр. метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид), когато се прилагат едновременно с пазиреотид (вж. също точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на пазиреотид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пазиреотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).

Кърмене

Не е известно дали пазиреотид се екскретира в кърмата. Наличните данни при плъхове показват екскреция на пазиреотид в млякото (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението със Signifor.

Фертилитет

Проучванията при плъхове показват повлияване на женските репродуктивните показатели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти при хора е неизвестна.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Signifor повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора или главоболие по време на лечението със Signifor.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Signifor е бил прилаган на общо 201 пациенти с болест на Cushing по време на фаза II и III проучвания. Профилът на безопасност на Signifor е бил подобен на този на целия клас соматостатинови аналози с изключение на появата на хипокортизолизъм и степента на хипергликемията.

Данните, описани по-долу, отразяват експозицията на 162 пациенти с болест на Cushing на Signifor по време на фаза III проучването. При започване на проучването пациентите са били рандомизирани да им се прилага два пъти дневно Signifor в доза 0,6 mg или 0,9 mg. Средната възраст на пациентите е била приблизително 40 години и болшинството от пациентите (77,8%) са били жени. Повечето от пациентите (83,3%) са имали персистираща или рецидивираща болест на Cushing, като при някои (≤5%) от пациентите в двете терапевтични групи преди това е било провеждано облъчване на хипофизата. Средната експозиция на лечението до крайната датата на първоначалния анализ на ефикасността и безопасността е била 10,37 месеца (0,03-37,8), като 66,0% от пациентите са имали най-малко шестмесечна експозиция.

Нежелани реакции Степен 1 и 2 са били съобщени при 57,4% от пациентите. Нежелани реакции Степен 3 са били наблюдавани при 35,8% от пациентите, а нежелани реакции Степен 4 при 2,5% от пациентите. Нежеланите реакции Степен 3 и 4 са били свързани в повечето случаи с хипергликемия. Най-честите нежелани реакции (честота ≥10%) са били диария, гадене, коремна болка, холелитиаза, реакции на мястото на приложение, хипергликемия, захарен диабет, умора и повишаване на гликозилирания хемоглобин.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, съобщени до крайната датата на анализа, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до

<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100).

Таблица 1 Нежелани реакции по време на фаза III проучването при пациенти с болест на

Cushing

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Нарушения на

 

 

Анемия

кръвта и лимфната

 

 

 

система

 

 

 

Нарушения на

 

Адренална

 

ендокринната

 

недостатъчност

 

система

 

 

 

Нарушения на

Хипергликемия,

Понижен апетит,

 

метаболизма и

захарен диабет

захарен диабет тип 2

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

 

Главоболие

 

нервната система

 

 

 

Сърдечни

 

Синусова

 

нарушения

 

брадикардия,

 

 

 

удължаване на QT

 

 

 

интервала

 

Съдови нарушения

 

Хипотония

 

Стомашно-чревни

Диария, коремна

Повръщане, болка в

 

нарушения

болка, гадене

горната част на

 

 

 

корема

 

Хепатобилиарни

Холелитиаза

 

 

нарушения

 

 

 

Нарушения на

 

Алопеция, сърбеж

 

кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

Нарушения на

 

Миалгия, артралгия

 

мускулно-

 

 

 

скелетната система

 

 

 

и съединителната

 

 

 

тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

Реакция на мястото

 

 

ефекти на мястото

на инжектиране,

 

 

на приложение

умора

 

 

Изследвания

Повишаване на

Повишаване на гама-

 

 

гликозилирания

глутамил

 

 

хемоглобин

трансферазата,

 

 

 

повишаване на

 

 

 

аланин

 

 

 

аминотрасферазата,

 

 

 

повишаване на

 

 

 

липазата, повишаване

 

 

 

на кръвната захар,

 

 

 

повишаване на

 

 

 

амилазата в кръвта,

 

 

 

удължаване на

 

 

 

протромбиновото

 

 

 

време

 

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушения на глюкозния метаболизъм

Повишената кръвна захар е била най-често съобщаваното Степен 3 лабораторно отклонение (23,2% от пациентите) по време на фаза III проучването при пациенти с болест на Cushing. Средното повишение на HbA1c е било по-малко изразено при пациентите с нормална кръвна захар при включване в проучването (n=62 общо) (т.е. 5,29% и 5,22% на изходно ниво, и 6,50% и 6,75% на 6-ия месец, съответно в групите на 0,6 и 0,9 mg два пъти дневно), спрямо пациентите с преддиабет (т.е. n=38 общо; 5,77% и 5,71% на изходно ниво, и 7,45% и 7,13% на 6-ия месец) или пациентите с диабет (т.е. n=54 общо; 6,50% и 6,42% на изходно ниво, и 7,95% и 8,30% на 6- ия месец). Средните нива на кръвната захар на гладно обикновено са се повишавали в рамките на първия месец от лечението с последващо намаляване и стабилизиране през следващите месеци. Като цяло стойностите на кръвната захар на гладно и на HbA1c намаляват в рамките на 28 дни след спиране на лечението с пазиреотид, но остават над изходните стойности. Липсват данни от дългосрочно проследяване. Пациентите с изходен HbA1c ≥7% или тези, приемащи антидиабетни лекарствени продукти преди рандомизацията, са с тенденция за по-големи средни промени в нивата на кръвната захар на гладно и на HbA1c спрямо останалите пациенти. Нежеланите лекарствени реакции хипергликемия и захарен диабет са довели до прекратяване на участието в проучването съответно при 5 (3,1%) и 4 (2,5%) пациенти. Съобщава се за един случай на кетоза и един случай на кетоацидоза при употреба с милосърдна цел на Signifor.

Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар при пациентите на лечение със

Signifor (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения

По време на лечението със Signifor често се съобщава за стомашно-чревни нарушения. Тези реакции обикновено са от ниска степен, не изискват интервенция и се подобряват при продължаване на лечението.

Реакции на мястото на инжектиране

Реакции на мястото на инжектиране са съобщени при 13,6% от пациентите във фаза III проучването при болест на Cushing. Реакции на инжекционнот място са съобщени и по време на клиничните проучвания при други популации. Най-често съобщаваните нежелани реакции са локална болка, еритем, хематом, хеморагия и пруритус. Тези реакции са отзвучали спонтанно и не са изисквали интервенция.

Чернодробни ензими

Преходно повишаване на чернодробните ензими е съобщавано по време на употребата на соматостатинови аналози и е наблюдавано също по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид. Повишението най-често е асимптоматично, от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН. Всички случаи на съчетано повишаване са установени в рамките на десет дни от започване на лечението със Signifor. След прекратяване на лечението пациентите са се възстановили без клинични последствия и резултатите на чернодробните функционални тестове са се върнали до изходните стойности.

Препоръчва се проследяване на чернодробните ензими преди и по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.4), според клиничните нужди.

Панкреасни ензими

По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид, е наблюдавано асимптоматично повишаване на липазата и амилазата. Повишението най-често е от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Панкреатитът е потенциална нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози поради връзката между холелитиазата и острия панкреатит.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Дози до 2,1 mg два пъти дневно са прилагани при здрави доброволци, като нежеланата реакция диария е наблюдавана с висока честота.

В случай на предозиране се препоръчва да се започне съответното поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента до отзвучаване на симптомите.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматостатин и аналози, ATC код: H01CB05

Механизъм на действие

Пазиреотид е нов циклохексапептид, инжекционен соматостатинов аналог. Подобно на естествените пептидни хормони соматостатин-14 и соматостатин-28 (известни също така като фактор, потискащ освобождаването на соматотропин [SRIF]), и на другите соматостатинови аналози пазиреотид осъществява действието си като се свързва със соматостатиновите рецептори. При хората са известни пет субтипа соматостатинови рецептори: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормални физиологични условия тези субтипове рецептори се експресират в различни тъкани. Соматостатиновите аналози се свързват с hsst рецепторите с различна сила (вж. Таблица 2). Пазиреотид се свързва с висок афинитет с четири от петте hssts.

Таблица 2 Афинитет на свързване на соматостатин (SRIF-14), пазиреотид, октреотид и ланреотид с петте човешки соматостатинови рецепторни субтипа (hsst1-5)

Вещество

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Соматостатин

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Пазиреотид

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>1 000

0,16 0,01

Октреотид

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Ланреотид

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Резултатите показват среднитеSEM стойности на IC50 изразени като nmol/l.

Фармакодинамични ефекти

Соматостатиновите рецептори се експресират в много тъкани и по-специално в невроендокринни тумори с изразена хормонална секреция, включително ACTH при болест на

Cushing.

In vitro проучвания показват, че кортикотропните туморни клетки от пациенти с болест на Cushing експресират във висока степен hsst5, докато останалите рецептори субтипове или не се експресират, или се експресират в по-ниска степен. Пазиреотид се свързва и активира четири от петте hssts, особено hsst5, в кортикотропните туморни клетки при ACTH-продуциращи аденоми, което води до потискане на ACTH секрецията.

Клинична ефикасност и безопасност

Фаза III моногоцентрово рандомизирано проучване е проведено, за да се оцени безопасността и ефикасността на различни дози Signifor в продължение на дванадесетмесечно лечение при пациенти с болест на Cushing с персистиращо или рецидивиращо заболяване или de novo пациенти при които не е показано хирургично лечение или са отказали хирургично лечение.

В проучването са били включени 162 пациенти с изходен СКУ >1,5 x ГГН, които са били рандомизирани в съотношение 1:1 на Signifor подкожно в доза 0,6 mg или 0,9 mg два пъти дневно. След тримесечно лечение, пациентите със средна стойност на 24-часовия СКУ

≤2 x ГГН и по-ниска или равна на изходната стойност са продължили заслепеното лечение с определената доза до 6-ия месец. При пациентите, при които тези критерии не са изпълнени, заслепяването е било прекратено и дозата е била повишена с 0,3 mg два пъти дневно. След първоначалните 6 месеца на проучването, пациентите са преминали към допълнителен 6- месечен открит период на лечение. Ако не е било постигнато повлияване на 6-ия месец или повлияването не се е задържало по време на открития период на проучването, дозата е можело да бъде повишавана с по 0,3 mg два пъти дневно. Дозата е можело да бъде намалявана на стъпки от 0,3 mg два пъти дневно по всяко време на проучването, поради непоносимост.

Първичната крайна точка за ефикасност е била процентът пациенти във всяко рамо, постигнали нормализиране на средните 24-часови СКУ нива (СКУ ≤ГГН) след 6 месечно лечение, при които дозата не е била повишавана (спрямо тази при рандомизацията) през този период. Вторичните крайни точки са включвали промени, спрямо изходно ниво за: 24-часов СКУ, ACTH в плазмата, серумни кортизолови нива и клинични признаци и симптоми на болест на Cushing. Всички анализи са проведени въз основа на рандомизираните групи.

Изходните демографски характеристики са били добре балансирани в двете рандомизирани групи и са съответствали на епидемиологията на заболяването. Средната възраст на пациентите е била приблизително 40 години, като болшинството от пациентите (77,8%) са били жени. Повечето от пациентите (83,3%) са имали персистираща или рецидивираща болест на Cushing, като при някои (≤5%) от пациентите в двете терапевтични групи преди това е било провеждано облъчване на хипофизата.

Изходните характеристики са били балансирани между двете рандомизирани групи, с изключение на подчертаните различия в средните стойности на СКУ за 24 часа на изходно ниво (1156 nmol/24 h при 0,6 mg два пъти дневно и 782 nmol/24 h при 0,9 mg два пъти дневно; граници на нормата 30-145 nmol/24 h).

Резултати

На 6-ия месец, нормализиране на средни нива на СКУ е било наблюдавано съответно при

14,6% (95% CI 7,0-22,3) и при 26,3% (95% CI 16,6-35,9) от пациентите рандомизирани на пазиреотид 0,6 mg и 0,9 mg два пъти дневно, съответно. Проучването постига първичната крайна точка за ефикасност за групата на доза 0,9 mg два пъти дневно, тъй като долната граница на 95% CI е била по-висока от предварително определената граница от 15%. Повлияването в рамото на доза 0,9 mg изглежда е било по-изразено при пациентите с по-ниски средни стойности на изходния СКУ. Процентът на повлиялите се на 12-ия месец е бил подобен на този на 6-ия месец, 13,4% и 25,0% съответно при 0,6 mg и 0,9 mg приложени два пъти дневно.

Проведен е допълнителен анализ за ефикасност, при който пациентите в зависимост от повлияването са били допълнително класифицирани в 3 категории, независимо от възходящото титриране на 3-ия месец: с напълно постигнат контрол (СКУ ≤1,0 x ГГН), с частично постигнат контрол (СКУ >1,0 x ГГН, но с намаляване на СКУ ≥50% спрямо изходната стойност) или без постигнат контрол (намаляване на СКУ <50%). Общият процент на пациентите, при които е постигнат пълен или частичен контрол на средните нива на СКУ на 6-ия месец е бил съответно 34% и 41% от пациентите, рандомизирани на доза 0,6 mg и 0,9 mg, съответно. Пациентите, при които не е бил постигнат контрол на 1-ия и 2-ия месец е било много вероятно да останат (90%) без постигнат контрол на 6-ия и 12-ия месец.

В двете терапевтични групи, Signifor води до намаляване на средната стойност на СКУ след 1-месечно лечение, което се задържа в течение на времето.

Намаляване е демонстрирано и по отношение на общия процент на промяна в средните нива и медианата на нивата на СКУ на 6-ия и 12-ия месец, спрямо изходните стойности (вж.

Таблица 3). Наблюдавано е също намаляване на плазмените нива на ACTH във всяка времева точка и в двете терапевтични групи.

Таблица 3 Процентна промяна в средните нива и медианата на нивата на СКУ в зависимост от рандомизираната група на 6-ия и 12-ия месец, спрямо изходните стойности

 

 

Пазиреотид 0,6 mg два

Пазиреотид 0,9 mg два

 

 

пъти дневно

пъти дневно

 

 

% промяна (n)

% промяна (n)

Средна промяна в

Месец 6

-27,5* (52)

-48,4 (51)

СКУ (% спрямо

Месец 12

-41,3 (37)

-54,5 (35)

изходните стойности)

 

 

 

Медиана на промяна

Месец 6

-47,9 (52)

-47,9 (51)

на СКУ (% спрямо

Месец 12

-67,6 (37)

-62,4 (35)

изходните стойности)

 

 

 

*Включва един пациент със значимо различаващи се резултати, който е имал процентна промяна спрямо изходните стойности +542,2%.

Намаляване в средното систолно и диастолното артериално налягане в седнало положение, индексът на телесна маса (ИТМ) и общия холестерол са били наблюдавани и в двете терапевтични групи на 6-ия месец. Като цяло е наблюдавано понижение на тези параметри при пациентите с постигнат пълен или частичен контрол на средните нива на СКУ, но тенденцията е била по-изразена при пациентите, при които е имало нормализиране на СКУ. Подобна тенденция е наблюдавана и на 12-ия месец.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Signifor във всички подгрупи на педиатричната популация при хипофизозависима болест на Cushing, свръхпродукция на ACTH от хипофизата и хипофизозависим хиперадренокортицизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

При здрави доброволци пазиреотид се абсорбира бързо, а пикова плазмена концентрация се постига в рамките на 0,25-0,5 h. Cmax и AUC са приблизително пропорционални на дозата при еднократно и многократно прилагане.

Не са провеждани проучвания които да оценят бионаличността на пазиреотид при хора.

Разпределение

Разпределението на пазиреотид при здрави доброволци е широко, с голям привиден обем на разпределение (Vz/F >100 литра). Разпределението между кръвните клетки и плазмата не зависи от концентрацията и показва, че пазиреотид е локализиран предимно в плазмата (91%). Свързването с плазмените протеини е умерено (88%) и не зависи от концентрацията.

Въз основа на in vitro данни изглежда, че пазиреотид е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp (P-гликопротеин). Въз основа на in vitro данни пазиреотид не е субстрат на ефлуксния транспортер BCRP (протеин за резистентност на рак на гърдата) или на инфлуксните транспортери OCT1 (транспортер на органични катиони 1), OATP (транспортиращи органични аниони полипептиди) 1B1, 1B3 или 2B1. При терапевтични дозови нива пазиреотид също така не е инхибитор на UGT1A1 (глюкуронил трансферазата), ОАТР, 1В1 или 1В3, P-gp, BCRP, MRP2 (протеин за множествена лекарствена резистентност) и BSEP (експортна помпа за жлъчни соли).

Биотрансформация

Пазиреотид има висока метаболитна стабилност и in vitro данните показват, че пазиреотид не е субстрат, инхибитор или индуктор на никой от главните CYP450 ензими. При здрави доброволци пазиреотид се открива предимно в непроменена форма в плазмата, урината и фецеса.

Елиминиране

Пазиреотид се елиминира предимно чрез чернодробен клирънс (билиарна екскреция), с малко участие на бъбреците. В проучването ADME при хора 55,9±6,63% от радиоактивната доза се възстановява в рамките на първите 10 дни след приложението, включително 48,3±8,16% от радиоактивността във фецеса и 7,63±2,03% в урината.

Пазиреотид показва нисък клирънс (CL/F ~7,6 литра/час при здрави доброволци и

~3,8 литра/час при пациенти с болест на Cushing). Въз основа на кумулативното съотношениe на AUC, изчисленият ефективен полуживот (t1/2,eff) при здрави доброволци е приблизително 12 часа.

Линейност и времева зависимост

При пациенти с болест на Cushing пазиреотид показва линейна и зависима от времето фармакокинетика в дозовия интервал от 0,3 mg до 1,2 mg два пъти дневно. Популационният фармакокинетичен анализ предполага въз основа на Cmax и AUC, че при пациенти с болест на Cushing стационарно състояние се достига в 90%, съответно след приблизително 1,5 и 15 дни.

Специални популации

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при педиатрични пациенти.

Пациенти с бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс допринася в минимална степен за елиминирането на пазиреотид при хора. В клинично проучване с еднократно подкожно приложение на 900 µg пазиреотид при участници с нарушена бъбречна функция, бъбречното увреждане от лека, умерена или тежка степен, или терминалната бъбречна недостатъчност (ТБН), не оказва значимо влияние върху цялостната плазмена експозиция на пазиреотид. Плазмената експозиция на несвързан пазиреотид (AUCinf,u) е повишена при участниците с бъбречно увреждане (леко: 33%, умерено: 25%, тежко: 99%, ТБН: 143%) спрямо контролите.

Пациенти с чернодробно увреждане

В клинично проучване при пациенти с нарушена чернодробна функция (Child-Pugh A, B и C) е установена статистически значима разлика при пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B и C). При пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане AUCinf е била повишена съответно с 60% и 79%, Cmax е била повишена съответно с 67% и 69%, а CL/F е бил намален съответно с 37% и 44%.

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Установено е, че възрастта е ковариата в популационния фармакокинетичен анализ при пациенти с болест на Cushing. С повишаване на възрастта е наблюдавано намаляване на общия телесен клирънс и повишаване на фармакокинетичната експозиция. В проучвания възрастов интервал 18-73 години, площта под кривата в стационарно състояние при дозов интервал от 12 часа (AUCss) се очаква да варира от 86% до 111% от тази на типичния пациент на 41 години.

Това вариране е умерено и се смята, че има незначително клинично значение, предвид широкия възрастов интервал, при който е наблюдаван ефектът.

Данните при пациенти с болест на Cushing на възраст над 65 години са ограничени, но не предполагат някакви клинично значими разлики по отношение на ефикасността и безопасността, спрямо тези при по-младите пациенти.

Демографски характеристики

Популационният фармакокинетичен анализ на Signifor предполага, че расата и полът не оказват влияние върху фармакокинетичните параметри.

Установено е, че телесното тегло е ковариата в популационния фармакокинетичен анализ при пациенти с болест на Cushing. За интервала от 60-100 kg намаляването на AUCss с нарастване на теглото се очаква да бъде приблизително 27%, което се счита за умерено и с незначително клинично значение.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за безопасност не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, канцерогенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. Повечето наблюдавани находки по време на проучванията за токсичност при многократно прилагане са били обратими и обясними с фармакологичните свойства на пазиреотид. Ефекти при неклиничните проучвания са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно превишаващи максималната експозиция при хора, с малка значимост за клиничната употреба.

Пазиреотид не е генотоксичен при in vitro и in vivo проучвания.

При проучванията за канцерогенност, проведени при плъхове и трансгенни мишки, не е установен някакъв канцерогенен потенциал.

Пазиреотид не повлиява фертилитета при мъжки плъхове, но както се очаква от фармакологичните свойства на пазиреотид, женските показват нарушения в естралния цикъл или липса на цикъл и намален брой на жълтите тела и имплантационните места. Ембриотоксичност е наблюдавана при плъхове и зайци при дози, които причиняват токсичност при майката, но тератогенен потенциал не е установен. В пре- и постнатални проучвания при плъхове, пазиреотид не оказва влияние върху родовата дейност и раждането, но причинява леко изоставане в оформянето на ушните миди и по-ниско тегло в поколението.

Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на пазиреотид в млякото.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Манитол Винена киселина

Натриев хидроксид Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Ампула от безцветно стъкло тип I, с означено с точка място за счупване, съдържаща 1 ml разтвор.

Всяка ампула е опакована в картонено гнездо, поставено във външна картонена опаковка.

Опаковки, съдържащи 6 ампули или групови опаковки, съдържащи 18 (3 х 6), 30 (5 х 6) или

60 (10 х 6) ампули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Signifor инжекционен разтвор не трябва да съдържа видими частици, трябва да е бистър и безцветен. Не използвайте Signifor, ако разтворът не е бистър или съдържа видими частици.

За информация относно инструкциите за употреба, моля вижте в края на листовката “Как да инжектирате Signifor”.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Signifor 0,3 mg инжекционен разтвор

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg инжекционен разтвор

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg инжекционен разтвор

EU/1/12/753/009-0012

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24 април 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Signifor 20 mg прах и разтворител за инжекционна суспензия

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа 20 mg пазиреотид (като пазиреотидов памоат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционна суспензия (прах за инжекция)

Прах: леко жълтеникав до жълтеникав.

Разтворител: бистър, безцветен до леко жълт или леко кафяв разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Signifor е показан при възрастни пациенти с акромегалия, при които не е показано оперативно лечение или при които оперативното лечение не е довело до излекуване и които имат незадоволителен контрол върху заболяването при лечение с друг соматостатинов аналог.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 40 mg пазиреотид на всеки 4 седмици.

Дозата може да се повиши до максимум 60 mg при пациенти, при които не е постигнат задоволителен контрол върху нивата на растежния хормон (РХ) и/или инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1) след 3 месеца лечение със Signifor 40 mg.

Овладяването на подозирани нежелани реакции или прекалено силния отговор към лечението (IGF-1 < долна граница на нормата) може да наложи временно намаляване на дозата на Signifor. Дозата може да се намали временно или трайно на стъпки от 20 mg.

Ако се пропусне една доза Signifor, пропуснатата инжекция трябва да се постави колкото се може по-скоро. Следващата доза трябва да се планува за 4 седмици след поставяне на инжекцията, за да се възстанови нормалната схема на приложение от една доза на всеки 4 седмици.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Данните относно употребата на Signifor при пациенти на възраст над 65 години са ограничени, но няма доказателства, които да предполагат необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с леко увредена чернодробна функция (клас А по Child Pugh). Препоръчителната начална доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 20 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.2). Максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 40 mg на всеки 4 седмици. Signifor не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точки 4.3 и

4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Signifor при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Signifor се прилага чрез дълбока интрамускулна инжекция от обучен медицински специалист. Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложението.

Като място за поставяне на последователните интрамускулни инжекции трябва да се редуват лявата и дясната глутеална мускулатура

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Глюкозен метаболизъм

Често се съобщава за промяна в нивата на кръвната захар при здрави доброволци и пациенти, лекувани с пазиреотид. При участници в клинични проучвания с пазиреотид са наблюдавани хипергликемия и по-рядко хипогликемия (вж. точка 4.8).

Степента и честотата на случаите на хипергликемия, наблюдавани в двете основни проучвания при пациенти с акромегалия, са били по-високи при Signifor за интрамускулно приложение, отколкото при активните контроли (октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция). В сборен анализ на данните от двете основни проучвания, общата честота на нежеланите реакции, свързани с хипергликемия е била 58,6% (всички степени) и 9,9% (Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност ) при Signifor за интрамускулно приложение спрямо 18,0% (всички степени) и 1,1% (Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност) при активните контроли. В основното проучване при

пациенти с незадоволителен контрол при лечение с друг соматостатинов аналог, процентът на пациентите, които не са лекувани преди това с антидиабетни лекарства и при които е необходимо започването на противодиабетно лечение по време на проучването е 17,5% и 16,1% в терапевтичните рамена на Signifor 40 mg и 60 mg спрямо 1,5% в рамото на активните контроли; в основното проучване при пациенти, които не са провеждали предшестващо лечение с лекарства, процентът на пациентите, при които е необходимо започване на противодиабетно лечение по време на проучването е 36% в терапевтичното рамо на Signifor спрямо 4,4% в терапевтичното рамо на активните контроли.

При пациенти с акромегалия, които са развили хипергликемия, състоянието като цяло се повлиява добре от антидиабетната терапия. Случаите на намаляване на дозата или спиране на лечението с пазиреотид поради хипергликемия са били нечести по време на клиничните проучвания с пазиреотид.

Развитието на хипергликемия изглежда, че е свързано с намаляване на секрецията на инсулин и на инкретиновите хормони (т.е. глюкагон- подобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]).

Гликемичния статус (кръвна захар на гладно/хемоглобин A1c [КЗГ/HbA1c]) трябва да бъде оценен преди започване на лечението с пазиреотид. Проследяването на КЗГ/HbA1c по време на лечението трябва да става съгласно установените препоръки. Пациентът сам трябва да проследява стойностите на кръвната си захар и/или да се изследва КЗГ всяка седмица през първите три месеца и периодично след това в зависимост от клиничните нужди, както и в рамките на първите четири до шест седмици при всяко повишаване на дозата. Освен това трябва да се проследява КЗГ в продължение на четири седмици и нивата на HbA1c в продължение на 3 месеца след края на лечението.

Ако се развие хипергликемия при пациент на лечение със Signifor се препоръчва започване или коригиране на провежданото антидиабетно лечение, като се следват съответните терапевтични ръководства за лечение на хипергликемия. Ако не може да бъде постигнат контрол върху хипергликемията, въпреки съответното медикаментозно лечение, дозата на Signifor трябва да бъде намалена или лечението със Signifor да бъде спряно (вж. също точка 4.5).

Пациентите с лош гликемичен контрол (дефиниран като стойност на HbA1c >8% при провеждане на антидиабетна терапия) могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на тежка хипергликемия и на свързаните с нея усложнения (напр. кетоацидоза). При пациентите с лош гликемичен контрол лечението на диабета и проследяването трябва да се интензифицират преди започване на лечението и по време на лечението с пазиреотид.

Чернодробни тестове

При пациентите, лекувани с пазиреотид, често се наблюдава леко преходно повишаване на аминотрансферазите. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ (аланин аминотрансферазата) над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на чернодробната функция преди започване на лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение и след първите две до три седмици след започване на лечението, след което всеки месец в рамките на трите месеца лечение. След това чернодробната функция трябва да се проследява по клинични показания.

Пациентите, при които се установят повишени стойности на трансаминазите, трябва да бъдат проследени на по-чести интервали, докато трансаминазите не спаднат до стойностите преди започване на лечението. Лечението с пазиреотид трябва да се прекрати, ако пациентът развие жълтеница или други признаци, предполагащи клинично значима чернодробна дисфункция, в случай на трайно повишаване на АСАТ (аспартат аминотрансферазата) или АЛАТ (аланин аминотрансферазата) 5 х ГГН или повече, или ако се появи повишаване на АЛАТ или АСАТ 3 х ГГН успоредно с повишаване на билирубина над 2 х ГГН. След прекратяване на лечението

с пазиреотид пациентите трябва да бъдат проследени до обратно развитие на симптомите. Лечението не трябва да се подновява, ако отклоненията в чернодробната функция се подозира, че са свързани с пазиреотид.

Сърдечносъдови събития

Съобщава се за поява на брадикардия по време на употербата на пазиреотид (вж. точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите със сърдечно заболяване и/или рискови фактори за развитие на брадикардия като анамнеза за клинично значима брадикардия или остър миокарден инфаркт, висока степен на сърдечен блок, застойна сърдечна недостатъчност (Клас III или IV по NYHA), нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия, камерно мъждене. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти като бета блокери, калциеви антагонисти или на лекарствени продукти, конторлиращи електролитния баланс (вж. също точка 4.5).

В две въвеждащи проучвания при здрави доброволци, проведени с формата за подкожно приложение, е установено, че пазиреотид удължава QT интервала на ЕКГ. Клиничната значимост на това удължаване не е установена. Фаза III клиничните проучвания, при пациенти с акромегалия, не установяват някакви клинично значими различия в случаите на удължаване на QT между пазиреотид за интрамускулно приложение и соматостатиновите аналози, изпитвани като сравнително лекарство. Всички събития, свързани с удължаване на QT интервала са били преходни и са отминавали без прилагане на лечение.

Не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes в клиничните проучвания с пазиреотид.

Пазиреотид трябва да се използва с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти със значителен риск от поява на удължаване на QT, като например такива:

-с вроден синдром на удължен QT интервал.

-с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.

-приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други вещества, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).

-с хипокалиемия и/или хипомагнезиемия.

Препоръчва се да се направи изходно ЕКГ преди започване на лечението със Signifor. Проследяване на ефекта от лечението върху QT интервала е препоръчително да се направи 21 дни след започване на лечението и след това, в зависимост от клиничните показания. Хипокалиемията и/или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди прилагането на Signifor и да се проследяват периодично в хода на лечението.

Хипокортизолизъм

Лечението със Signifor може да доведе до бързо потискане на секрецията на ACTH (адренокортикотропния хормон). Съобщават се нечести случаи на хипокортизолизъм по време на клиничните проучвания с пазиреотид при пациенти с акромегалия.

Поради тази причина е необходимо проследяване и информиране на пациентите за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипогликемия). В случай на доказан хипокортизолизъм може да се наложи временно провеждане на заместителна терапия с екзогенен стероид (глюкокортикоид) и/или намаляване на дозата, или спиране на лечението със Signifor.

Жлъчен мехур и свързани събития

Холелитиазата е позната нежелана реакция, свързана с дългосрочната употреба на соматостатинови аналози, и е често съобщавана по време на клиничните проучвания с пазиреотид (вж. точка 4.8). Поради тази причина се препоръчва ехографско изследване на жлъчния мехур преди и на 6-месечни до 12-месечни интервали по време на лечението със Signifor. Наличието на жлъчни камъни при пациенти на лечение със Signifor е предимно асимптоматично; симптоматичните камъни трябва да бъдат третирани съгласно клиничната практика.

Хипофизни хормони

Тъй като фармакологичната активност на пазиреотид наподобява тази на соматостатин, не може да бъде изключено потискането на останалите хипофизни хормони освен РХ и/или IGF-1. В зависимост от клиничните показания трябва да се има предвид проследяване на функцията на хипофизата (напр. TSH/свободен T4, ACTH/кортизол) преди и периодично по време на лечението със Signifor.

Влияние върху женския фертилитет

Терапевтичните ползи от понижаване на стойностите на растежния хормон (РХ) и нормализиране на концентрацията на инсулиноподобения растежен фактор 1 (IGF-1), при жени с акромегалия, биха могли да възстановят фертилитета. По време на лечението със Signifor, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани, да използват при необходимост адекватни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).

Коагулационни нарушения

Пациентите със значително удължени стойности на протромбиновото време (PT) и парциалното тромбопластиново време (PTT) или пациентите получаващи антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни са изключени от клиничните проучвания с пазиреотид, тъй като безопасността на комбинацията с тези антикоагуланти не е установена. Ако едновременната употреба на антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни и Signifor за интрамускулно приложение не може да се избегне, пациентите трябва да бъдат редовно проследявани за отклонения в техните коагулационни показатели (PT и PTT) и дозата на антикоагуланта да бъде съответно коригирана.

Бъбречно увреждане

Поради повишаване на експозицията на несвързания лекарствен продукт, Signifor трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа натрий по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху пазиреотид

Влиянието на P-gp инхибитора верапамил върху фармакокинетиката на подкожно приложения пазиреотид е изследвано в проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци. Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката (степента или продължителността на експозицията) на пазиреотид.

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху други лекарствени продукти

Пазиреотид може да намали относителната бионаличност на циклоспорин. Едновременното прилагане на пазиреотид и циклоспорин може да изисква коригиране на дозата на циклоспорин, за да се поддържат терапевтичните нива.

Очаквани фармакодинамични взаимодействия

Лекарствени продукти, които удължават QT интервала

Пазиреотид трабва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които едновременно с него приемат лекарствени продукти, които удължават QT интервала, като антиаритмици клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмици клас III (напр. амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), някои антибактериални средства (интравенозен еритромицин, инжекционен пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определени антипсихотици (напр. хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, халоперидол, тиаприд, амисулприд, сертиндол, метадон), определени антихистамини (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), антималарийни средства (напр. хлорохин, халофантрин, лумефантрин), определени противогъбични средства (кетоконазол, с изключение на шампоан) (вж. също точка 4.4).

Лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия

Препоръчва се клинично проследяване на сърдечната честота, особено при започване на лечението, при пациенти приемащи пазиреотид едновременно с лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия, като бета блокери (напр. метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), инхибитори на ацетилхолинестеразата (напр. ривастигмин, физостигмин), определени калциеви антагонисти (напр. верапамил, дилтиазем, бепридил), определени антиаритмици (вж. също точка 4.4).

Инсулин и антидиабетни лекарствени продукти

Може да е необходимо коригиране на дозата (намаляване или повишаване) на инсулина и на антидиабетните лекарствени продукти (напр. метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид), когато се прилагат едновременно с пазиреотид (вж. също точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на пазиреотид при бременни жени. Проучванията при животни, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пазиреотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).

Кърмене

Не е известно дали пазиреотид се екскретира в кърмата. Наличните данни при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват екскреция на пазиреотид в млякото (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението със Signifor.

Фертилитет

Проучванията при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват повлияване на женските репродуктивни показатели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти при хора е неизвестна.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Signifor повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора, замаяност или главоболие по време на лечението със Signifor.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на безопасността е направена на базата на 491 пациенти с акромегалия, които получават пазиреотид (419 пациенти получават пазиреотид за интрамускулно приложение и

72 получават пазиреотид за подкожно приложение) във фаза I, II и III проучвания. Профилът на безопасност на пазиреотид за интрамускулно приложение е бил подобен на този на целия клас соматостатинови аналози с изключение на по-високата честота на случаи на хипергликемията, наблюдавани при пазиреотид за интрамускулно приложение.

Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) от сборния анализ на данните за безопасност от фаза III проучванията C2305 и C2402 са (в низходящ ред): диария (най-честа в проучване C2305), холелитиаза, хипергликемия (най-честа в проучване C2402) и захарен диабет. Нежеланите реакции Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност са били свързани преди всичко с наличието на хипергликемия.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Данните от сборния анализ на нежеланите реакции, съобщени до крайната датата на анализа на проучвания С2305 и С2402, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100).

Таблица 1 Нежелани реакции според предпочитания термин при пазиреотид за интрамускулно приложение в двете фаза III проучвания при пациенти с акромегалия

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия

 

кръвта и лимфната

 

 

 

система

 

 

 

Нарушения на

 

Адренална

 

ендокринната

 

недостатъчност*

 

система

 

 

 

Нарушения на

Хипергликемия,

Захарен диабет тип 2,

 

метаболизма и

захарен диабет

нарушен глюкозен

 

храненето

 

толеранс

 

Нарушения на

 

Главоболие,

 

нервната система

 

замаяност

 

Сърдечни

 

Синусова

 

нарушения

 

брадикардия**,

 

 

 

 

удължаване на QT

 

 

 

 

интервала

 

Стомашно-чревни

Диария

Гадене, балониране

 

нарушения

 

на корема, коремна

 

 

 

 

болка

 

Хепатобилиарни

Холелитиаза

 

 

нарушения

 

 

 

Нарушения на

 

Алопеция

 

кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

Реакции на мястото

 

ефекти на мястото

 

на инжектиране***

 

на приложение

 

 

 

Изследвания

 

Повишаване на

Повишаване на

 

 

 

гликирания

амилазата

 

 

 

хемоглобин,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

аланин

 

 

 

 

аминотрансферазата,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

глюкозата в кръвта,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

креатин

 

 

 

 

фосфокиназата в

 

 

 

 

кръвта

 

*

Адреналната недостатъчност включва следните предпочитани термини: адренална

недостатъчност и понижение на кортизола в кръвта.

** Синусовата брадикардия включва следните предпочитани термини: брадикардия и синусова брадикардия.

*** Реакциите на мястото на инжектиране включват следните предпочитани термини: болка на мястото на инжектиране, образуване на възелче на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране, синина в областта на мястото на инжектиране, сърбеж в областта на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране и оток на мястото на инжектиране.

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушения на глюкозния метаболизъм

Повишение на нивата на кръвната захар на гладно е било най-често докладваното

степен 3/4 лабораторно отклонение в двете фаза III проучвания. В проучване C2305 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 9,7% и 0,6%, а от степен 4 при 0,6% и 0% от пациентите с акромегалия, лекувани съответно с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. В проучване C2402 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 14,3% и 17,7% от пациентите с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение в доза съответно 40 mg и 60 mg, и не се наблюдава при пациентите в контролната група. Два случая на спешни състояния, свързани с хипергликемия (диабетна кетоацидоза и диабетна хипергликемична кома) са били съобщени след повишаване на дозата на пазиреотид до 60 mg при нелекувани досега с лекарствена терапия пациенти; един при пациент с нелекувана хипергликемия и HbA1c >8% преди започване на пазиреотид и един при пациент с нелекувана хипергликемия и кръвна захар на гладно 359 mg/dl, съответно. В двете проучвания средните стойности на кръвната захар на гладно и на HbA1c достигат своя максимум в рамките на първите три месеца от лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение. При нелекувани досега пациенти с лекарствена терапия (проучване C2305), средните стойности на абсолютното повишаване на кръвната захар на гладно и на HbA1c е подобно във всички времеви точки при всички пациенти, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, независимо от изходните стойности.

Повишението на кръвната захар на гладно и на HbA1c, наблюдавано при пазиреотид за интрамускулно приложение е обратимо след спиране на лечението.

Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар при пациентите на лечение със

Signifor (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения

По време на лечението със Signifor често се съобщава за стомашно-чревни нарушения. Тези реакции обикновено са от ниска степен, не изискват интервенция и се подобряват при продължаване на лечението. Стомашно-чревните нарушения са по-чести при пациентите с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при пациентите нелекувани досега с лекарствена терапия.

Реакции на мястото на инжектиране

Във фаза III проучванията, реакциите свързани с мястото на инжектиране (напр. болка в областта на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране) са били всичките от степен 1 или 2 по тежест и са били сравними между пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. Честотата на тези събития е била най-висока през първите 3 месеца от лечението. Нежеланите реакции, свързани с мястото на инжектиране са били по-чести при пациентите, с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при пациентите нелекувани досега с лекарствена терапия.

Удължаване на QT интервала

В проучване C2305 процентът на пациентите с новопоявили се, забележими QT/QTc интервали е бил сравним между групите на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, с няколко видимо различаващи се стойности. Нито един пациент не е имал стойност на QTcF >500 ms. QTcF >480 ms се съобщава при 3 спрямо 2 пациенти съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, удължаване на QTcF >60 ms спрямо изходната стойност се съобщава при 2 спрямо 1 пациент в съответните групи. В проучване C2402 единствената видимо отличаваща се стойност е била една стойност на QTcF от >480 ms при 1 пациент в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение в доза 40 mg.

Чернодробни ензими

Преходно повишаване на чернодробните ензими е съобщавано по време на употребата на соматостатинови аналози и е наблюдавано също при здрави доброволци и по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид. Повишението най-често е асимптоматично, от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Наблюдавани са няколко случая на съчетано повишаване на АЛАТ над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН при пациенти, при които се прилага формата за подкожно приложение и не са наблюдавани при пациенти с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение. Всички наблюдавани случаи на съчетано повишаване са установени в рамките на десет дни от започване на лечението. След прекратяване на лечението пациентите са се възстановили без клинични последствия и резултатите на чернодробните функционални тестове са се върнали до изходните стойности.

Препоръчва се проследяване на чернодробните ензими преди и по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.4), според клиничните нужди.

Панкреасни ензими

По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид, е наблюдавано асимптоматично повишаване на липазата и амилазата. Повишението най-често е от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Панкреатитът е потенциална нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози поради връзката между холелитиазата и острия панкреатит.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В случай на предозиране се препоръчва да се започне съответното поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента до отзвучаване на симптомите.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматостатин и аналози, ATC код: H01CB05

Механизъм на действие

Пазиреотид е циклохексапептид, инжекционен соматостатинов аналог. Подобно на естествените пептидни хормони соматостатин-14 и соматостатин-28 (известни също така като фактор, потискащ освобождаването на соматотропин [SRIF]), и на другите соматостатинови аналози пазиреотид осъществява действието си като се свързва със соматостатиновите рецептори. При хората са известни пет субтипа соматостатинови рецептори: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормални физиологични условия тези субтипове рецептори се експресират в различни тъкани. Соматостатиновите аналози се свързват с hsst рецепторите с различна сила (вж. Таблица 2). Пазиреотид се свързва с висок афинитет с четири от петте hssts.

Таблица 2 Афинитет на свързване на соматостатин (SRIF-14), пазиреотид, октреотид и ланреотид с петте човешки соматостатинови рецепторни субтипа (hsst1-5)

Вещество

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Соматостатин

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Пазиреотид

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Октреотид

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Ланреотид

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Резултатите показват средните SEM стойности на IC50 изразени като nmol/l.

Фармакодинамични ефекти

Соматостатиновите рецептори се експресират в много тъкани и по-специално в невроендокринни тумори с изразена хормонална секреция, включително РХ при акромегалия.

Поради широкия профил на свързване със соматостатиновите рецептори, пазиреотид има потенциала да стимулира както hsst2, така и hsst5 рецепторите, свързани с инхибиране на секрецията на РХ и IGF-1 и по този начин да бъде ефективен в лечението на акромегалия.

Глъкозен метаболизъм

В рандомизирано двойно сляпо проучване, проведено при здрави доброволци, развитието на хипергликемия, при прилагане на пазиреотид като пазиреотид за подкожно приложение в дози 0,6 и 0,9 mg два пъти дневно, е било свързано със значимо понижение на инсулиновата секреция, както и на инкретиновите хормони (напр. глюкагоноподобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]). Пазиреотид не повлиява инсулиновата чувствителност.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение е демонстрирана в две фаза III, многоцентрови проучвания.

Проучване C2402, при пациенти с незадоволителен контрол

Проучване C2402 е фаза III, многоцентрово, рандомизирано, паралелно групово проучване с три терапевтични рамена и двойно заслепяване, сравняващо пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg спрямо открито прилагане на октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид дълбока подкожна инжекция 120 mg при пациенти с незадоволително контролирана акромегалия. Общо 198 пациенти са рандомизирани да получават пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg (n=65), пазиреотид за интрамускулно приложение 60 mg (n=65) или активна контрола (n=68). 192 пациенти са подложени на лечение. Общо 181 пациенти са завършили основната фаза на проучването (24 седмици).

Като пациенти с незадоволителен контрол на заболяването в проучване C2402 са определени пациентите със средна концентрация на РХ на базата на профил от 5 точки в рамките на 2-часа >2,5 μg/l и IGF-1, коригиран съгласно пола и възрастта >1,3 × ДГН. Необходимо е пациентите да са били лекувани с максималните показани дози на октреотид за интрамускулно приложение (30 mg) или ланреотид за дълбока подкожна инжекция (120 mg) в продължение на поне

6 месеца преди рандомизацията. Три-четвърти от пациентите са лекувани преди това с октреотид за интрамускулно приложение, а една четвърт с ланреотид за дълбока подкожна инжекция. Почти половината от пациентите имат допълнително предшестващо лечение на акромегалията, различно от соматостатинов аналог. При две-трети от пациентите е проведено оперативно лечение. Средната стойност на РХ на изходно ниво е била 17,6 µg/l, 12,1 µg/l и

9,5 µg/l съответно в групите на 40 mg, 60 mg и активните контроли. Средната стойност на IGF-1 на изходно ниво е била съответно 2,6, 2,8 и 2,9 x ДГН.

Първична крайна точка за ефикасност е била да се сравни процентът пациенти, постигнали биохимичен контрол (дефиниран като средна стойност на нивото на РХ <2,5 μg/l и нормализиране на коригирания съгласно пола и възрастта IGF-1) на седмица 24 с пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg или 60 mg спрямо продължаване на лечението със съответната активна контрола (октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид за дълбока подкожна инжекция 120 mg), по отделно. Проучването постига своята първична крайна точка за ефикасност и при двете дози на пазиреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, потигнали биохимичен контрол е бил 15,4% (p-стойност = 0,0006) и 20,0% (p-стойност <0,0001) съответно при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg на 24-та седмица спрямо нула процента в терапевтичното рамо на активната контрола (Таблица 3).

Таблица 3 Ключови резултати на седмица 24 (Проучване C2402)

 

Signifor

Signifor

Активна

 

интрамускулно

интрамускулно

контрола

 

приложение

приложение

N=68

 

 

 

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

 

 

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), p стойност

n (%), p стойност

 

 

РХ<2,5 μg/l и нормализиране на

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Нормализиране на IGF-1

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

РХ<2,5 μg/l

23 (35,4%)-

28 (43,1%)-

(13,2%)

* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).

При пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, при които се наблюдава понижение на нивата на РХ и IGF-1, промените възникват през първите 3 месеца от лечението и се запазват до седмица 24.

Процентът на пациентите с намаляване на обема или липса на промяна в обема на тумора на хипофизата на седмиа 24 и бил 81,0% и 70,3% при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 и 60 mg, и 50,0% при активната контрола. Освен това, по-висок процент пациенти на пазиреотид за интрамускулно приложение (18,5% и 10,8% съответно за 40 mg и 60 mg) спрямо активната контрола (1,5%) постигат намаляване на обема на тумора поне 25%.

Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol показва статистически значимо подобрение спрямо изходната стойност на седмица 24 в Скоровете за физическо,състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние в групата на 60 mg и във физическия субскор в групата на 40 mg. Промените в групита на октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция не са били статистически значими. Наблюдаваното до седмица 24 подобрение при отделните терапевтични групи също не е било статистически значимо.

Проучване C2305, при пациенти, които нямат предшестващо лечение

Фаза III многоцентрово, рандомизирано проучване, което е проведено да се оцени безопасността и ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия с активна акромегалия. Общо 358 пациенти са рандомизирани и лекувани. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в една от двете терапевтични групи в една от следните подгрупи: 1) пациенти, претърпели една или повече операции на хипофизата, без медикаментозно лечение или 2) de novo пациенти с видим аденом на хипофизата на MRI, които са отказали оперативно лечение или при които оперативното лечение е противопоказано.

Двете терапевтични групи са били добре балансирани по отношение изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването. 59,7% и 56% от пациентите съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и на октреотид за интрамускулно приложение се били без предшестващо оперативно лечение (de novo).

Началната доза е била 40 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 20 mg за октреотид за интрамускулно приложение. Повишаване на дозата за постигане на ефикасност е било позволено по преценка на изследователя след три и шест месеца лечение, ако биохимичните показатели показват средн истойности на РХ ≥2,5 µg/l и/или IGF-1 >ДГН (съгласно възрастта и пола). Максималната позволена доза е била 60 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 30 mg за октреотид за интрамускулно приложение.

Първична крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, постигнали понижение на средните нива на РХ до <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-1 до нормални стойности (съгласно възрастта и пола) на месец 12. Първичната крайна точка за ефикасност е постигната; процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил съответно 31,3% и 19,2% при пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, показвайки статистически значимо по-високи резултати в полза на пазиреотид за интрамускулно приложение (p-стойност = 0,007) (Таблица 4).

Таблица 4 Ключови резултати на месец 12 - фаза III проучване при пациенти с акромегалия

 

Пазиреотид за

Октреотид за

p-стойност

 

интрамускулно

интрамускулно

 

 

приложение

приложение

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

РХ <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-

31,3%

19,2%

p=0,007

1*

 

 

 

РХ <2,5 μg/l и IGF-1 ≤ГГН

35,8%

20,9%

-

Нормализиране на IGF-1

38,6%

23,6%

p=0,002

РХ <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).

ГГН = горна граница на нормата

Биохимичен контрол се постига рано в проучването (напр. месец 3) при по-висок процент пациенти в рамото на пазиреотид за интрамускулно приложение, отколкото в рамото на октреотид за интрамускулно приложение (30,1% и 21,4%) и се запазва във всички следващи оценявания по време на основната фаза на проучването.

На месец 12, намаляването на обема на тумора е било сравнимо между терапевтичните игрупи и между пациентите с или без предшестваща операция на хипофизата. Процентът на пациентите с намаляване на обема на тумора над 20% на месец 12 е бил 80,8% при пазиреотид за интрамускулно приложение и 77,4% при октреотид за интрамускулно приложение.

Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol показва статистически значимо подобрение в Скоровете за физическо,състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние и в двете терапевтични групи на месец 12. Средното подобрение спрямо изходната стойност е било по-голямо при пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, без да има статистическа значимост.

Фаза на разширяване на проучването

В края на основнатат фаза, пациентите, постигнали биохимичен контрол или повлияли се благоприятно от лечението, според оценката на изследователя, могат да продължат да се лекуват по време на фазата на разширяване на проучването с лекарството, на което били първоначално рандомизирани.

По време на фазата на разширяване на проучването 74 пациенти продължават да получават пазиреотид за интрамускулно приложение, а 46 пациенти продължават да получават октреотид за интрамускулно приложение. На месец 25, 48,6% от пациентите (36/74) в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 45,7% (21/46) в групата на октреотид за интрамускулно приложение постигат биохимичен контрол. Процентът на пациентите, които имат средни стойности на РХ <2,5 µg/l и нормализиране на IGF-1 в една и съща времева точка е бил сравним между двете терапевтични рамена arms.

По време на фазата на разширяване на проучването туморният обем продължава да намалява.

Кръстосана фаза

В края на основната фаза, на пациентите, при които не е постигнато задоволително повлияване от първоначалната терапия е позволено да сменят лечението. 81 пациенти преминават от октреотид за интрамускулно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение, а 38 пациенти преминават от пазиреотид за интрамускулно приложение на октреотид за интрамускулно приложение.

Дванадесет месеца след смяната на терапията процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил 17,3% (14/81) при пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% (0/38) при октреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол, включително тези пациенти с IGF-1 <ДГН е бил 25,9% в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% в групата на октреотид за интрамускулно приложение.

Допълнително намаляване на обема на тумора се наблюдава на месец 12 след смяна на терапията и в двет етерапевтични групи и е било по-голямо при пациентите, преминали на пазиреотид за интрамускулно приложение (-24,7%) отколкото при пациентите, преминали на октреотид за интрамускулно приложение (-17,9%).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Signifor във всички подгрупи на педиатричната популация при акромегалия и хипофизарен гигантизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Относителната бионаличност на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо пазиреотид за подкожно приложение е пълна. Не са провеждани проучвания, които да оценят бионаличността на пазиреотид при хора.

Разпределение

Разпределението на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е широко, с голям привиден обем на разпределение (Vz/F >100 литра). Разпределението между кръвните клетки и плазмата не зависи от концентрацията и показва, че пазиреотид е локализиран предимно в плазмата (91%). Свързването с плазмените протеини е умерено (88%) и не зависи от концентрацията.

Въз основа на in vitro данни изглежда, че пазиреотид е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp (P-гликопротеин). Въз основа на in vitro данни пазиреотид не е субстрат на ефлуксния транспортер BCRP (протеин за резистентност на рак на гърдата) или на инфлуксните транспортери OCT1 (транспортер на органични катиони 1), OATP (транспортиращи органични аниони полипептиди) 1B1, 1B3 или 2B1. При терапевтични дозови нива пазиреотид също така не е инхибитор на UGT1A1 (глюкуронил трансферазата), ОАТР1В1 или 1В3, ОАТ1 или ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2, P-gp, BCRP, MRP2 (протеин за множествена лекарствена резистентност) и BSEP (експортна помпа за жлъчни соли).

Биотрансформация

Пазиреотид има висока метаболитна стабилност и in vitro данните показват, че пазиреотид не е субстрат, инхибитор или индуктор на CYP450. При здрави доброволци пазиреотид се открива предимно в непроменена форма в плазмата, урината и фецеса.

Елиминиране

Пазиреотид се елиминира предимно чрез чернодробен клирънс (билиарна екскреция), с малко участие на бъбреците. В проучването ADME при хора 55,9±6,63% от радиоактивната доза на пазиреотид за подкожно приложение се възстановява в рамките на първите 10 дни след приложението, включително 48,3±8,16% от радиоактивността във фецеса и 7,63±2,03% в урината.

Привидният клирънс (CL/F) на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е средно 4,5-8,5 литра/час.

Линейност и времева зависимост

Фармакокинетично стационарно състояние при пазиреотид за интрамускулно приложение се постига след три месеца. След многократно, ежемесечно приложение пазиреотид за интрамускулно приложение показва приблизително дозозависима фармакокинетична експозиция при дози в интервала от 20 mg до 60 mg, приложени на всеки 4 седмици при пациенти с акромегалия.

Специални популации

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при педиатрични пациенти.

Пациенти с бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс допринася в минимална степен за елиминирането на пазиреотид при хора. В клинично проучване с еднократно подкожно приложение на 900 µg пазиреотид при участници с нарушена бъбречна функция, бъбречното увреждане от лека, умерена или тежка степен, или терминалната бъбречна недостатъчност (ТБН), не оказва значимо влияние върху цялостната плазмена експозиция на пазиреотид. Плазмената експозиция на несвързан пазиреотид (AUCinf,u) е повишена при участниците с бъбречно увреждане (леко: 33%, умерено: 25%, тежко: 99%, ТБН: 143%) спрямо контролите.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не са провеждани клинични проучвания с пазиреотид за интрамускулно приложение при пациенти с нарушена чернодробна функция. В клинично проучване на еднократно подкожно приложение на пазиреотид при пациенти с нарушена чернодробна функция е установена статистически значима разлика при пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B и C). При пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане AUCinf е била повишена съответно с 60% и 79%, Cmax е била повишена съответно с 67% и 69%, а CL/F е бил намален съответно с 37% и 44%.

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Установено е, че възрастта не е значима ковариата в популационния фармакокинетичен анализ, проведен при пациенти с акромегалия.

Демографски характеристики

Популационният фармакокинетичен (ФК) анализ на пазиреотид за интрамускулно приложение предполага, че расата не оказва влияние върху ФК параметри. ФК експозиция има лека корелация с телесното тегло в проучването при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия, но не и в проучването при пациентите с незадоволителен контрол. Пациентите с акромегалия от женски пол. имат по-висока експозиция 32% и 51% спрямо пациентите от мажки пол съответно в проучванията при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия и при пациенти с незадоволителен контрол на заболяването; тази разлика в експозицията не е клинично значима въз основа на данните за ефикасност и безопасност.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за безопасност, от проучванията, проведени при пазиреотид за подкожно приложение, не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Проведени са допълнителни проучвания за поносимост и токсичност при многократно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение. Повечето наблюдавани находки по време на проучванията за токсичност при многократно прилагане са били обратими и обясними с фармакологичните свойства на пазиреотид. Ефекти при неклиничните проучвания са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно превишаващи максималната експозиция при хора, с малка значимост за клиничната употреба.

Пазиреотид, приложен подкожно не повлиява фертилитета при мъжки плъхове, но както се очаква от фармакологичните свойства на пазиреотид, женските показват нарушения в естралния цикъл или липса на цикъл и намален брой на жълтите тела и имплантационните места. Ембриотоксичност е наблюдавана при плъхове и зайци при дози, които причиняват токсичност при майката, но тератогенен потенциал не е установен. В пре- и постнатални проучвания при плъхове, пазиреотид не оказва влияние върху родовата дейност и раждането, но причинява леко изоставане в оформянето на ушните миди и по-ниско тегло в поколението.

Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на пазиреотид в млякото.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах

Поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50)

Поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50)

Разтворител

Кармелоза натрий Манитол Полоксамер 188 Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Прах: кафеникав флакон (стъклен) с гумена запушалка (хлоробутилова гума), съдържащ 20 mg пазиреотид.

Разтворител: безцветна предварително напълнена спринцовка (стъклена) с предна глава на буталото (хлоробутилова гума), съдържаща 2 ml разтворител.

Всяка единична опаковка съдържа блистерно гнездо с един инжекционен комплект (един флакон и в отделно запечатано отделение една предварително напълнена спринцовка, един адаптор за флакон и една обезопасена игла за инжекция).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Има две критични стъпки при разтварянето на Signifor. Ако не се следват, е възможно

инжекцията да не може да бъде приложена правилно.

Инжекционният комплект трябва да достигне стайна температура. Извадете инжекционния комплект от хладилника и го оставете на стайна температура за минимум 30 минути, преди да започнете разтварянето, но не повече от 24 часа.

След като добавите разтворителя, разклатете флакона умерено силно в продължение на минимум 30 секунди, докато се образува хомогенна суспензия.

Иинжекционният комплект включва: a Един флакон, съдържащ прах

б Една предварително напълнена спринцовка, съдържаща разтворител в Един адаптор за флакон за разтваряне на лекарството

гЕдна обезопасена игла за инжекция (20G x 1.5″)

Следвайте внимателно инструкциите по-долу, за да осигурите правилното приготвяне на Signifor прах и разтворител за инжекционна суспензия преди прилагането чрез дълбока интрамускулна инжекция.

Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложение.

Signifor трябва да се прилага само от обучен медицински специалист.

За да приготвите Signifor за дълбока интрамускулна инжекция, моля придържайте се към инструкциите по-долу:

1.Извадете инжекционния комплект Signifor от хладилника. ВНИМАНИЕ: Важно е

да започнете да приготвяте разтвора само след като инжекционният комплект достигне стайна температура. Оставете комплекта на стайна температура за минимум 30 минути, преди да започнете разтварянето, но не повече от 24 часа.

Ако не се използва в рамките на 24 часа инжекционният комплект трябва да се върне в хладилника.

2.Остранете пластмасовата капачка на флакона и почистете гумената запушалка на флакона с тампон, напоен със спирт.

3.Отстранете тънкия филм, който покрива опаковката на адаптора за флакона, но НЕ изваждайте адаптора за флакона от неговата опаковка.

4.Дръжте опаковката на адаптора за флакон в позиция, при която адапторът се намира в горната част на флакона и го натиснете надолу, така че да се закрепи на съответното място, потвърдено от “щракване”.

5.Отстранете опаковката от адаптора за флакон като я изтеглите нагоре.

6.Отстранете капачката на предварително напълнената спринцовка с разтворител и завийте около адаптора за флакон.

7.Бавно натиснете буталото надолу, за да прехвърлите целия разтворител във флакона.

8.ВНИМАНИЕ: Задръжте буталото натиснато и разклатете флакона умерено силно за минимум 30 секунди, така че прахът да се разтвори напълно. Повторете

разклащането с умерена сила за още 30 секунди, ако прахът не се е разтворил напълно.

9.Обърнете спринцовката и флакона в посока от горе надолу, бавно изтеглете буталото обратно и изтеглете цялото съдържание на флакона в спринцовката.

10.Отвийте спринцовката от адаптора за флакон.

11.Завийте обезопасената игла за инжекция върху спринцовката.

12.Отстранете защитната капачка от иглата. За да избегнете утаяване, можете леко да разклащате спринцовката, за да запазите суспензията хомогенна. Внимателно почукайте спринцовката, за да може ако има някакви видими мехурчета да ги отстраните и да ги изгоните от спринцовката. Разтвореният Signifor е готов за незабавно приложение.

13.Signifor трябва да се прилага само чрез дълбока интрамускулна инжекция. Подгответе мястото но инжектиране с тампон напоен със спирт. Вкарайте иглата изцяло в лявата или дясната глутеална мускулатура под ъгъл от 90° спрямо кожата. Бавно изтеглете буталото назад, за да проверите, дали не сте влезли в кръвоносен съд (сменете позицията, ако сте влезли в кръвоносен съд). Бавно натиснете буталото, докато спринцовката се изпразни. Изтеглете спринцовката от мястото на инжектиране и активирайте защитната капачка.

14.Активирането на защитната капачка на иглата става по един от двата начина:

-или натиснете закрепената част на защитната капачка надолу върху твърда повърхност

-или я бутнете напред пръст

Чува се “щрак”, което потвърждава правилното активиране. Изхвърлете спринцовката незабавно в контейнер за остри предмети.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/753/013

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24 април 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Signifor 40 mg прах и разтворител за инжекционна суспензия

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа 40 mg пазиреотид (като пазиреотидов памоат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционна суспензия (прах за инжекция)

Прах: леко жълтеникав до жълтеникав.

Разтворител: бистър, безцветен до леко жълт или леко кафяв разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Signifor е показан при възрастни пациенти с акромегалия, при които не е показано оперативно лечение или при които оперативното лечение не е довело до излекуване и които имат незадоволителен контрол върху заболяването при лечение с друг соматостатинов аналог.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 40 mg пазиреотид на всеки 4 седмици.

Дозата може да се повиши до максимум 60 mg при пациенти, при които не е постигнат задоволителен контрол върху нивата на растежния хормон (РХ) и/или инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1) след 3 месеца лечение със Signifor 40 mg.

Овладяването на подозирани нежелани реакции или прекалено силния отговор към лечението (IGF-1 < долна граница на нормата) може да наложи временно намаляване на дозата на Signifor. Дозата може да се намали временно или трайно на стъпки от 20 mg.

Ако се пропусне една доза Signifor, пропуснатата инжекция трябва да се постави колкото се може по-скоро. Следващата доза трябва да се планува за 4 седмици след поставяне на инжекцията, за да се възстанови нормалната схема на приложение от една доза на всеки 4 седмици.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Данните относно употребата на Signifor при пациенти на възраст над 65 години са ограничени, но няма доказателства, които да предполагат необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с леко увредена чернодробна функция (клас А по Child Pugh). Препоръчителната начална доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 20 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.2). Максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 40 mg на всеки 4 седмици. Signifor не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точки 4.3 и

4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Signifor при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Signifor се прилага чрез дълбока интрамускулна инжекция от обучен медицински специалист. Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложението.

Като място за поставяне на последователните интрамускулни инжекции трябва да се редуват лявата и дясната глутеална мускулатура

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Глюкозен метаболизъм

Често се съобщава за промяна в нивата на кръвната захар при здрави доброволци и пациенти, лекувани с пазиреотид. При участници в клинични проучвания с пазиреотид са наблюдавани хипергликемия и по-рядко хипогликемия (вж. точка 4.8).

Степента и честотата на случаите на хипергликемия, наблюдавани в двете основни проучвания при пациенти с акромегалия, са били по-високи при Signifor за интрамускулно приложение, отколкото при активните контроли (октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция). В сборен анализ на данните от двете основни проучвания, общата честота на нежеланите реакции, свързани с хипергликемия е била 58,6% (всички степени) и 9,9% (Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност ) при Signifor за интрамускулно приложение спрямо 18,0% (всички степени) и 1,1% (Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност) при активните контроли. В основното проучване при пациенти с незадоволителен контрол при лечение с друг соматостатинов аналог, процентът на пациентите, които не са лекувани преди това с антидиабетни лекарства и при които е необходимо започването на противодиабетно лечение по време на проучването е 17,5% и 16,1% в терапевтичните рамена на Signifor 40 mg и 60 mg спрямо 1,5% в рамото на активните контроли; в основното проучване при пациенти, които не са провеждали предшестващо лечение с лекарства, процентът на пациентите, при които е необходимо започване на

противодиабетно лечение по време на проучването е 36% в терапевтичното рамо на Signifor спрямо 4,4% в терапевтичното рамо на активните контроли.

При пациенти с акромегалия, които са развили хипергликемия, състоянието като цяло се повлиява добре от антидиабетната терапия. Случаите на намаляване на дозата или спиране на лечението с пазиреотид поради хипергликемия са били нечести по време на клиничните проучвания с пазиреотид.

Развитието на хипергликемия изглежда, че е свързано с намаляване на секрецията на инсулин и на инкретиновите хормони (т.е. глюкагон- подобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]).

Гликемичния статус (кръвна захар на гладно/хемоглобин A1c [КЗГ/HbA1c]) трябва да бъде оценен преди започване на лечението с пазиреотид. Проследяването на КЗГ/HbA1c по време на лечението трябва да става съгласно установените препоръки. Пациентът сам трябва да проследява стойностите на кръвната си захар и/или да се изследва КЗГ всяка седмица през първите три месеца и периодично след това в зависимост от клиничните нужди, както и в рамките на първите четири до шест седмици при всяко повишаване на дозата. Освен това трябва да се проследява КЗГ в продължение на четири седмици и нивата на HbA1c в продължение на 3 месеца след края на лечението.

Ако се развие хипергликемия при пациент на лечение със Signifor се препоръчва започване или коригиране на провежданото антидиабетно лечение, като се следват съответните терапевтични ръководства за лечение на хипергликемия. Ако не може да бъде постигнат контрол върху хипергликемията, въпреки съответното медикаментозно лечение, дозата на Signifor трябва да бъде намалена или лечението със Signifor да бъде спряно (вж. също точка 4.5).

Пациентите с лош гликемичен контрол (дефиниран като стойност на HbA1c >8% при провеждане на антидиабетна терапия) могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на тежка хипергликемия и на свързаните с нея усложнения (напр. кетоацидоза). При пациентите с лош гликемичен контрол лечението на диабета и проследяването трябва да се интензифицират преди започване на лечението и по време на лечението с пазиреотид.

Чернодробни тестове

При пациентите, лекувани с пазиреотид, често се наблюдава леко преходно повишаване на аминотрансферазите. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ (аланин аминотрансферазата) над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на чернодробната функция преди започване на лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение и след първите две до три седмици след започване на лечението, след което всеки месец в рамките на трите месеца лечение. След това чернодробната функция трябва да се проследява по клинични показания.

Пациентите, при които се установят повишени стойности на трансаминазите, трябва да бъдат проследени на по-чести интервали, докато трансаминазите не спаднат до стойностите преди започване на лечението. Лечението с пазиреотид трябва да се прекрати, ако пациентът развие жълтеница или други признаци, предполагащи клинично значима чернодробна дисфункция, в случай на трайно повишаване на АСАТ (аспартат аминотрансферазата) или АЛАТ (аланин аминотрансферазата) 5 х ГГН или повече, или ако се появи повишаване на АЛАТ или АСАТ 3 х ГГН успоредно с повишаване на билирубина над 2 х ГГН. След прекратяване на лечението с пазиреотид пациентите трябва да бъдат проследени до обратно развитие на симптомите.

Лечението не трябва да се подновява, ако отклоненията в чернодробната функция се подозира, че са свързани с пазиреотид.

Сърдечносъдови събития

Съобщава се за поява на брадикардия по време на употербата на пазиреотид (вж. точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите със сърдечно заболяване и/или рискови фактори за развитие на брадикардия като анамнеза за клинично значима брадикардия или остър миокарден инфаркт, висока степен на сърдечен блок, застойна сърдечна недостатъчност (Клас III или IV по NYHA), нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия, камерно мъждене. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти като бета блокери, калциеви антагонисти или на лекарствени продукти, конторлиращи електролитния баланс (вж. също точка 4.5).

В две въвеждащи проучвания при здрави доброволци, проведени с формата за подкожно приложение, е установено, че пазиреотид удължава QT интервала на ЕКГ. Клиничната значимост на това удължаване не е установена. Фаза III клиничните проучвания, при пациенти с акромегалия, не установяват някакви клинично значими различия в случаите на удължаване на QT между пазиреотид за интрамускулно приложение и соматостатиновите аналози, изпитвани като сравнително лекарство. Всички събития, свързани с удължаване на QT интервала са били преходни и са отминавали без прилагане на лечение.

Не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes в клиничните проучвания с пазиреотид.

Пазиреотид трябва да се използва с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти със значителен риск от поява на удължаване на QT, като например такива:

-с вроден синдром на удължен QT интервал.

-с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.

-приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други вещества, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).

-с хипокалиемия и/или хипомагнезиемия.

Препоръчва се да се направи изходно ЕКГ преди започване на лечението със Signifor. Проследяване на ефекта от лечението върху QT интервала е препоръчително да се направи 21 дни след започване на лечението и след това, в зависимост от клиничните показания. Хипокалиемията и/или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди прилагането на Signifor и да се проследяват периодично в хода на лечението.

Хипокортизолизъм

Лечението със Signifor може да доведе до бързо потискане на секрецията на ACTH (адренокортикотропния хормон). Съобщават се нечести случаи на хипокортизолизъм по време на клиничните проучвания с пазиреотид при пациенти с акромегалия.

Поради тази причина е необходимо проследяване и информиране на пациентите за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипогликемия). В случай на доказан хипокортизолизъм може да се наложи временно провеждане на заместителна терапия с екзогенен стероид (глюкокортикоид) и/или намаляване на дозата, или спиране на лечението със Signifor.

Жлъчен мехур и свързани събития

Холелитиазата е позната нежелана реакция, свързана с дългосрочната употреба на соматостатинови аналози, и е често съобщавана по време на клиничните проучвания с пазиреотид (вж. точка 4.8). Поради тази причина се препоръчва ехографско изследване на жлъчния мехур преди и на 6-месечни до 12-месечни интервали по време на лечението със Signifor. Наличието на жлъчни камъни при пациенти на лечение със Signifor е предимно асимптоматично; симптоматичните камъни трябва да бъдат третирани съгласно клиничната практика.

Хипофизни хормони

Тъй като фармакологичната активност на пазиреотид наподобява тази на соматостатин, не може да бъде изключено потискането на останалите хипофизни хормони освен РХ и/или IGF-1. В зависимост от клиничните показания трябва да се има предвид проследяване на функцията на хипофизата (напр. TSH/свободен T4, ACTH/кортизол) преди и периодично по време на лечението със Signifor.

Влияние върху женския фертилитет

Терапевтичните ползи от понижаване на стойностите на растежния хормон (РХ) и нормализиране на концентрацията на инсулиноподобения растежен фактор 1 (IGF-1), при жени с акромегалия, биха могли да възстановят фертилитета. По време на лечението със Signifor, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани, да използват при необходимост адекватни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).

Коагулационни нарушения

Пациентите със значително удължени стойности на протромбиновото време (PT) и парциалното тромбопластиново време (PTT) или пациентите получаващи антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни са изключени от клиничните проучвания с пазиреотид, тъй като безопасността на комбинацията с тези антикоагуланти не е установена. Ако едновременната употреба на антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни и Signifor за интрамускулно приложение не може да се избегне, пациентите трябва да бъдат редовно проследявани за отклонения в техните коагулационни показатели (PT и PTT) и дозата на антикоагуланта да бъде съответно коригирана.

Бъбречно увреждане

Поради повишаване на експозицията на несвързания лекарствен продукт, Signifor трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа натрий по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху пазиреотид

Влиянието на P-gp инхибитора верапамил върху фармакокинетиката на подкожно приложения пазиреотид е изследвано в проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци. Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката (степента или продължителността на експозицията) на пазиреотид.

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху други лекарствени продукти

Пазиреотид може да намали относителната бионаличност на циклоспорин. Едновременното прилагане на пазиреотид и циклоспорин може да изисква коригиране на дозата на циклоспорин, за да се поддържат терапевтичните нива.

Очаквани фармакодинамични взаимодействия

Лекарствени продукти, които удължават QT интервала

Пазиреотид трабва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които едновременно с него приемат лекарствени продукти, които удължават QT интервала, като антиаритмици клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмици клас III (напр. амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), някои антибактериални средства (интравенозен еритромицин, инжекционен пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определени антипсихотици (напр. хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, халоперидол, тиаприд, амисулприд, сертиндол, метадон), определени антихистамини (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), антималарийни средства (напр. хлорохин, халофантрин, лумефантрин), определени противогъбични средства (кетоконазол, с изключение на шампоан) (вж. също точка 4.4).

Лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия

Препоръчва се клинично проследяване на сърдечната честота, особено при започване на лечението, при пациенти приемащи пазиреотид едновременно с лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия, като бета блокери (напр. метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), инхибитори на ацетилхолинестеразата (напр. ривастигмин, физостигмин), определени калциеви антагонисти (напр. верапамил, дилтиазем, бепридил), определени антиаритмици (вж. също точка 4.4).

Инсулин и антидиабетни лекарствени продукти

Може да е необходимо коригиране на дозата (намаляване или повишаване) на инсулина и на антидиабетните лекарствени продукти (напр. метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид), когато се прилагат едновременно с пазиреотид (вж. също точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на пазиреотид при бременни жени. Проучванията при животни, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пазиреотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).

Кърмене

Не е известно дали пазиреотид се екскретира в кърмата. Наличните данни при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват екскреция на пазиреотид в млякото (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението със Signifor.

Фертилитет

Проучванията при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват повлияване на женските репродуктивни показатели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти при хора е неизвестна.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Signifor повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора, замаяност или главоболие по време на лечението със Signifor.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на безопасността е направена на базата на 491 пациенти с акромегалия, които получават пазиреотид (419 пациенти получават пазиреотид за интрамускулно приложение и

72 получават пазиреотид за подкожно приложение) във фаза I, II и III проучвания. Профилът на безопасност на пазиреотид за интрамускулно приложение е бил подобен на този на целия клас соматостатинови аналози с изключение на по-високата честота на случаи на хипергликемията, наблюдавани при пазиреотид за интрамускулно приложение.

Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) от сборния анализ на данните за безопасност от фаза III проучванията C2305 и C2402 са (в низходящ ред): диария (най-честа в проучване C2305), холелитиаза, хипергликемия (най-честа в проучване C2402) и захарен диабет. Нежеланите реакции Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност са били свързани преди всичко с наличието на хипергликемия.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Данните от сборния анализ на нежеланите реакции, съобщени до крайната датата на анализа на проучвания С2305 и С2402, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100).

Таблица 1 Нежелани реакции според предпочитания термин при пазиреотид за интрамускулно приложение в двете фаза III проучвания при пациенти с акромегалия

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия

 

кръвта и лимфната

 

 

 

система

 

 

 

Нарушения на

 

Адренална

 

ендокринната

 

недостатъчност*

 

система

 

 

 

Нарушения на

Хипергликемия,

Захарен диабет тип 2,

 

метаболизма и

захарен диабет

нарушен глюкозен

 

храненето

 

толеранс

 

Нарушения на

 

Главоболие,

 

нервната система

 

замаяност

 

Сърдечни

 

Синусова

 

нарушения

 

брадикардия**,

 

 

 

 

удължаване на QT

 

 

 

 

интервала

 

Стомашно-чревни

Диария

Гадене, балониране

 

нарушения

 

на корема, коремна

 

 

 

 

болка

 

Хепатобилиарни

Холелитиаза

 

 

нарушения

 

 

 

Нарушения на

 

Алопеция

 

кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

Реакции на мястото

 

ефекти на мястото

 

на инжектиране***

 

на приложение

 

 

 

Изследвания

 

Повишаване на

Повишаване на

 

 

 

гликирания

амилазата

 

 

 

хемоглобин,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

аланин

 

 

 

 

аминотрансферазата,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

глюкозата в кръвта,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

креатин

 

 

 

 

фосфокиназата в

 

 

 

 

кръвта

 

*

Адреналната недостатъчност включва следните предпочитани термини: адренална

недостатъчност и понижение на кортизола в кръвта.

** Синусовата брадикардия включва следните предпочитани термини: брадикардия и синусова брадикардия.

*** Реакциите на мястото на инжектиране включват следните предпочитани термини: болка на мястото на инжектиране, образуване на възелче на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране, синина в областта на мястото на инжектиране, сърбеж в областта на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране и оток на мястото на инжектиране.

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушения на глюкозния метаболизъм

Повишение на нивата на кръвната захар на гладно е било най-често докладваното

степен 3/4 лабораторно отклонение в двете фаза III проучвания. В проучване C2305 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 9,7% и 0,6%, а от степен 4 при 0,6% и 0% от пациентите с акромегалия, лекувани съответно с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. В проучване C2402 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 14,3% и 17,7% от пациентите с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение в доза съответно 40 mg и 60 mg, и не се наблюдава при пациентите в контролната група. Два случая на спешни състояния, свързани с хипергликемия (диабетна кетоацидоза и диабетна хипергликемична кома) са били съобщени след повишаване на дозата на пазиреотид до 60 mg при нелекувани досега с лекарствена терапия пациенти; един при пациент с нелекувана хипергликемия и HbA1c >8% преди започване на пазиреотид и един при пациент с нелекувана хипергликемия и кръвна захар на гладно 359 mg/dl, съответно. В двете проучвания средните стойности на кръвната захар на гладно и на HbA1c достигат своя максимум в рамките на първите три месеца от лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение. При нелекувани досега пациенти с лекарствена терапия (проучване C2305), средните стойности на абсолютното повишаване на кръвната захар на гладно и на HbA1c е подобно във всички времеви точки при всички пациенти, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, независимо от изходните стойности.

Повишението на кръвната захар на гладно и на HbA1c, наблюдавано при пазиреотид за интрамускулно приложение е обратимо след спиране на лечението.

Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар при пациентите на лечение със

Signifor (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения

По време на лечението със Signifor често се съобщава за стомашно-чревни нарушения. Тези реакции обикновено са от ниска степен, не изискват интервенция и се подобряват при продължаване на лечението. Стомашно-чревните нарушения са по-чести при пациентите с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при пациентите нелекувани досега с лекарствена терапия.

Реакции на мястото на инжектиране

Във фаза III проучванията, реакциите свързани с мястото на инжектиране (напр. болка в областта на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране) са били всичките от степен 1 или 2 по тежест и са били сравними между пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. Честотата на тези събития е била най-висока през първите 3 месеца от лечението. Нежеланите реакции, свързани с мястото на инжектиране са били по-чести при пациентите, с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при пациентите нелекувани досега с лекарствена терапия.

Удължаване на QT интервала

В проучване C2305 процентът на пациентите с новопоявили се, забележими QT/QTc интервали е бил сравним между групите на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, с няколко видимо различаващи се стойности. Нито един пациент не е имал стойност на QTcF >500 ms. QTcF >480 ms се съобщава при 3 спрямо 2 пациенти съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, удължаване на QTcF >60 ms спрямо изходната стойност се съобщава при 2 спрямо 1 пациент в съответните групи. В проучване C2402 единствената видимо отличаваща се стойност е била една стойност на QTcF от >480 ms при 1 пациент в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение в доза 40 mg.

Чернодробни ензими

Преходно повишаване на чернодробните ензими е съобщавано по време на употребата на соматостатинови аналози и е наблюдавано също при здрави доброволци и по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид. Повишението най-често е асимптоматично, от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Наблюдавани са няколко случая на съчетано повишаване на АЛАТ над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН при пациенти, при които се прилага формата за подкожно приложение и не са наблюдавани при пациенти с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение. Всички наблюдавани случаи на съчетано повишаване са установени в рамките на десет дни от започване на лечението. След прекратяване на лечението пациентите са се възстановили без клинични последствия и резултатите на чернодробните функционални тестове са се върнали до изходните стойности.

Препоръчва се проследяване на чернодробните ензими преди и по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.4), според клиничните нужди.

Панкреасни ензими

По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид, е наблюдавано асимптоматично повишаване на липазата и амилазата. Повишението най-често е от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Панкреатитът е потенциална нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози поради връзката между холелитиазата и острия панкреатит.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В случай на предозиране се препоръчва да се започне съответното поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента до отзвучаване на симптомите.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматостатин и аналози, ATC код: H01CB05

Механизъм на действие

Пазиреотид е циклохексапептид, инжекционен соматостатинов аналог. Подобно на естествените пептидни хормони соматостатин-14 и соматостатин-28 (известни също така като фактор, потискащ освобождаването на соматотропин [SRIF]), и на другите соматостатинови аналози пазиреотид осъществява действието си като се свързва със соматостатиновите рецептори. При хората са известни пет субтипа соматостатинови рецептори: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормални физиологични условия тези субтипове рецептори се експресират в различни тъкани. Соматостатиновите аналози се свързват с hsst рецепторите с различна сила (вж. Таблица 2). Пазиреотид се свързва с висок афинитет с четири от петте hssts.

Таблица 2 Афинитет на свързване на соматостатин (SRIF-14), пазиреотид, октреотид и ланреотид с петте човешки соматостатинови рецепторни субтипа (hsst1-5)

Вещество

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Соматостатин

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Пазиреотид

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Октреотид

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Ланреотид

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Резултатите показват средните SEM стойности на IC50 изразени като nmol/l.

Фармакодинамични ефекти

Соматостатиновите рецептори се експресират в много тъкани и по-специално в невроендокринни тумори с изразена хормонална секреция, включително РХ при акромегалия.

Поради широкия профил на свързване със соматостатиновите рецептори, пазиреотид има потенциала да стимулира както hsst2, така и hsst5 рецепторите, свързани с инхибиране на секрецията на РХ и IGF-1 и по този начин да бъде ефективен в лечението на акромегалия.

Глъкозен метаболизъм

В рандомизирано двойно сляпо проучване, проведено при здрави доброволци, развитието на хипергликемия, при прилагане на пазиреотид като пазиреотид за подкожно приложение в дози 0,6 и 0,9 mg два пъти дневно, е било свързано със значимо понижение на инсулиновата секреция, както и на инкретиновите хормони (напр. глюкагоноподобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]). Пазиреотид не повлиява инсулиновата чувствителност.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение е демонстрирана в две фаза III, многоцентрови проучвания.

Проучване C2402, при пациенти с незадоволителен контрол

Проучване C2402 е фаза III, многоцентрово, рандомизирано, паралелно групово проучване с три терапевтични рамена и двойно заслепяване, сравняващо пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg спрямо открито прилагане на октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид дълбока подкожна инжекция 120 mg при пациенти с незадоволително контролирана акромегалия. Общо 198 пациенти са рандомизирани да получават пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg (n=65), пазиреотид за интрамускулно приложение 60 mg (n=65) или активна контрола (n=68). 192 пациенти са подложени на лечение. Общо 181 пациенти са завършили основната фаза на проучването (24 седмици).

Като пациенти с незадоволителен контрол на заболяването в проучване C2402 са определени пациентите със средна концентрация на РХ на базата на профил от 5 точки в рамките на 2-часа >2,5 μg/l и IGF-1, коригиран съгласно пола и възрастта >1,3 × ДГН. Необходимо е пациентите да са били лекувани с максималните показани дози на октреотид за интрамускулно приложение (30 mg) или ланреотид за дълбока подкожна инжекция (120 mg) в продължение на поне

6 месеца преди рандомизацията. Три-четвърти от пациентите са лекувани преди това с октреотид за интрамускулно приложение, а една четвърт с ланреотид за дълбока подкожна инжекция. Почти половината от пациентите имат допълнително предшестващо лечение на акромегалията, различно от соматостатинов аналог. При две-трети от пациентите е проведено оперативно лечение. Средната стойност на РХ на изходно ниво е била 17,6 µg/l, 12,1 µg/l и

9,5 µg/l съответно в групите на 40 mg, 60 mg и активните контроли. Средната стойност на IGF-1 на изходно ниво е била съответно 2,6, 2,8 и 2,9 x ДГН.

Първична крайна точка за ефикасност е била да се сравни процентът пациенти, постигнали биохимичен контрол (дефиниран като средна стойност на нивото на РХ <2,5 μg/l и нормализиране на коригирания съгласно пола и възрастта IGF-1) на седмица 24 с пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg или 60 mg спрямо продължаване на лечението със съответната активна контрола (октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид за дълбока подкожна инжекция 120 mg), по отделно. Проучването постига своята първична крайна точка за ефикасност и при двете дози на пазиреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, потигнали биохимичен контрол е бил 15,4% (p-стойност = 0,0006) и 20,0% (p-стойност <0,0001) съответно при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg на 24-та седмица спрямо нула процента в терапевтичното рамо на активната контрола (Таблица 3).

Таблица 3 Ключови резултати на седмица 24 (Проучване C2402)

 

Signifor

Signifor

Активна

 

интрамускулно

интрамускулно

контрола

 

приложение

приложение

N=68

 

 

 

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

 

 

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), p стойност

n (%), p стойност

 

 

РХ<2,5 μg/l и нормализиране на

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Нормализиране на IGF-1

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

РХ<2,5 μg/l

23 (35,4%)-

28 (43,1%)-

(13,2%)

* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).

При пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, при които се наблюдава понижение на нивата на РХ и IGF-1, промените възникват през първите 3 месеца от лечението и се запазват до седмица 24.

Процентът на пациентите с намаляване на обема или липса на промяна в обема на тумора на хипофизата на седмиа 24 и бил 81,0% и 70,3% при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 и 60 mg, и 50,0% при активната контрола. Освен това, по-висок процент пациенти на пазиреотид за интрамускулно приложение (18,5% и 10,8% съответно за 40 mg и 60 mg) спрямо активната контрола (1,5%) постигат намаляване на обема на тумора поне 25%.

Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol показва статистически значимо подобрение спрямо изходната стойност на седмица 24 в Скоровете за физическо,състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние в групата на 60 mg и във физическия субскор в групата на 40 mg. Промените в групита на октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция не са били статистически значими. Наблюдаваното до седмица 24 подобрение при отделните терапевтични групи също не е било статистически значимо.

Проучване C2305, при пациенти, които нямат предшестващо лечение

Фаза III многоцентрово, рандомизирано проучване, което е проведено да се оцени безопасността и ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия с активна акромегалия. Общо 358 пациенти са рандомизирани и лекувани. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в една от двете терапевтични групи в една от следните подгрупи: 1) пациенти, претърпели една или повече операции на хипофизата, без медикаментозно лечение или 2) de novo пациенти с видим аденом на хипофизата на MRI, които са отказали оперативно лечение или при които оперативното лечение е противопоказано.

Двете терапевтични групи са били добре балансирани по отношение изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването. 59,7% и 56% от пациентите съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и на октреотид за интрамускулно приложение се били без предшестващо оперативно лечение (de novo).

Началната доза е била 40 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 20 mg за октреотид за интрамускулно приложение. Повишаване на дозата за постигане на ефикасност е било позволено по преценка на изследователя след три и шест месеца лечение, ако биохимичните показатели показват средн истойности на РХ ≥2,5 µg/l и/или IGF-1 >ДГН (съгласно възрастта и пола). Максималната позволена доза е била 60 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 30 mg за октреотид за интрамускулно приложение.

Първична крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, постигнали понижение на средните нива на РХ до <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-1 до нормални стойности (съгласно възрастта и пола) на месец 12. Първичната крайна точка за ефикасност е постигната; процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил съответно 31,3% и 19,2% при пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, показвайки статистически значимо по-високи резултати в полза на пазиреотид за интрамускулно приложение (p-стойност = 0,007) (Таблица 4).

Таблица 4 Ключови резултати на месец 12 - фаза III проучване при пациенти с акромегалия

 

Пазиреотид за

Октреотид за

p-стойност

 

интрамускулно

интрамускулно

 

 

приложение

приложение

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

РХ <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-

31,3%

19,2%

p=0,007

1*

 

 

 

РХ <2,5 μg/l и IGF-1 ≤ГГН

35,8%

20,9%

-

Нормализиране на IGF-1

38,6%

23,6%

p=0,002

РХ <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).

ГГН = горна граница на нормата

Биохимичен контрол се постига рано в проучването (напр. месец 3) при по-висок процент пациенти в рамото на пазиреотид за интрамускулно приложение, отколкото в рамото на октреотид за интрамускулно приложение (30,1% и 21,4%) и се запазва във всички следващи оценявания по време на основната фаза на проучването.

На месец 12, намаляването на обема на тумора е било сравнимо между терапевтичните игрупи и между пациентите с или без предшестваща операция на хипофизата. Процентът на пациентите с намаляване на обема на тумора над 20% на месец 12 е бил 80,8% при пазиреотид за интрамускулно приложение и 77,4% при октреотид за интрамускулно приложение.

Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol показва статистически значимо подобрение в Скоровете за физическо,състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние и в двете терапевтични групи на месец 12. Средното подобрение спрямо изходната стойност е било по-голямо при пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, без да има статистическа значимост.

Фаза на разширяване на проучването

В края на основнатат фаза, пациентите, постигнали биохимичен контрол или повлияли се благоприятно от лечението, според оценката на изследователя, могат да продължат да се лекуват по време на фазата на разширяване на проучването с лекарството, на което били първоначално рандомизирани.

По време на фазата на разширяване на проучването 74 пациенти продължават да получават пазиреотид за интрамускулно приложение, а 46 пациенти продължават да получават октреотид за интрамускулно приложение. На месец 25, 48,6% от пациентите (36/74) в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 45,7% (21/46) в групата на октреотид за интрамускулно приложение постигат биохимичен контрол. Процентът на пациентите, които имат средни стойности на РХ <2,5 µg/l и нормализиране на IGF-1 в една и съща времева точка е бил сравним между двете терапевтични рамена arms.

По време на фазата на разширяване на проучването туморният обем продължава да намалява.

Кръстосана фаза

В края на основната фаза, на пациентите, при които не е постигнато задоволително повлияване от първоначалната терапия е позволено да сменят лечението. 81 пациенти преминават от октреотид за интрамускулно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение, а 38 пациенти преминават от пазиреотид за интрамускулно приложение на октреотид за интрамускулно приложение.

Дванадесет месеца след смяната на терапията процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил 17,3% (14/81) при пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% (0/38) при октреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол, включително тези пациенти с IGF-1 <ДГН е бил 25,9% в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% в групата на октреотид за интрамускулно приложение.

Допълнително намаляване на обема на тумора се наблюдава на месец 12 след смяна на терапията и в двет етерапевтични групи и е било по-голямо при пациентите, преминали на пазиреотид за интрамускулно приложение (-24,7%) отколкото при пациентите, преминали на октреотид за интрамускулно приложение (-17,9%).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Signifor във всички подгрупи на педиатричната популация при акромегалия и хипофизарен гигантизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Относителната бионаличност на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо пазиреотид за подкожно приложение е пълна. Не са провеждани проучвания, които да оценят бионаличността на пазиреотид при хора.

Разпределение

Разпределението на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е широко, с голям привиден обем на разпределение (Vz/F >100 литра). Разпределението между кръвните клетки и плазмата не зависи от концентрацията и показва, че пазиреотид е локализиран предимно в плазмата (91%). Свързването с плазмените протеини е умерено (88%) и не зависи от концентрацията.

Въз основа на in vitro данни изглежда, че пазиреотид е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp (P-гликопротеин). Въз основа на in vitro данни пазиреотид не е субстрат на ефлуксния транспортер BCRP (протеин за резистентност на рак на гърдата) или на инфлуксните транспортери OCT1 (транспортер на органични катиони 1), OATP (транспортиращи органични аниони полипептиди) 1B1, 1B3 или 2B1. При терапевтични дозови нива пазиреотид също така не е инхибитор на UGT1A1 (глюкуронил трансферазата), ОАТР1В1 или 1В3, ОАТ1 или ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2, P-gp, BCRP, MRP2 (протеин за множествена лекарствена резистентност) и BSEP (експортна помпа за жлъчни соли).

Биотрансформация

Пазиреотид има висока метаболитна стабилност и in vitro данните показват, че пазиреотид не е субстрат, инхибитор или индуктор на CYP450. При здрави доброволци пазиреотид се открива предимно в непроменена форма в плазмата, урината и фецеса.

Елиминиране

Пазиреотид се елиминира предимно чрез чернодробен клирънс (билиарна екскреция), с малко участие на бъбреците. В проучването ADME при хора 55,9±6,63% от радиоактивната доза на пазиреотид за подкожно приложение се възстановява в рамките на първите 10 дни след приложението, включително 48,3±8,16% от радиоактивността във фецеса и 7,63±2,03% в урината.

Привидният клирънс (CL/F) на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е средно 4,5-8,5 литра/час.

Линейност и времева зависимост

Фармакокинетично стационарно състояние при пазиреотид за интрамускулно приложение се постига след три месеца. След многократно, ежемесечно приложение пазиреотид за интрамускулно приложение показва приблизително дозозависима фармакокинетична експозиция при дози в интервала от 20 mg до 60 mg, приложени на всеки 4 седмици при пациенти с акромегалия.

Специални популации

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при педиатрични пациенти.

Пациенти с бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс допринася в минимална степен за елиминирането на пазиреотид при хора. В клинично проучване с еднократно подкожно приложение на 900 µg пазиреотид при участници с нарушена бъбречна функция, бъбречното увреждане от лека, умерена или тежка степен, или терминалната бъбречна недостатъчност (ТБН), не оказва значимо влияние върху цялостната плазмена експозиция на пазиреотид. Плазмената експозиция на несвързан пазиреотид (AUCinf,u) е повишена при участниците с бъбречно увреждане (леко: 33%, умерено: 25%, тежко: 99%, ТБН: 143%) спрямо контролите.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не са провеждани клинични проучвания с пазиреотид за интрамускулно приложение при пациенти с нарушена чернодробна функция. В клинично проучване на еднократно подкожно приложение на пазиреотид при пациенти с нарушена чернодробна функция е установена статистически значима разлика при пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B и C). При пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане AUCinf е била повишена съответно с 60% и 79%, Cmax е била повишена съответно с 67% и 69%, а CL/F е бил намален съответно с 37% и 44%.

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Установено е, че възрастта не е значима ковариата в популационния фармакокинетичен анализ, проведен при пациенти с акромегалия.

Демографски характеристики

Популационният фармакокинетичен (ФК) анализ на пазиреотид за интрамускулно приложение предполага, че расата не оказва влияние върху ФК параметри. ФК експозиция има лека корелация с телесното тегло в проучването при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия, но не и в проучването при пациентите с незадоволителен контрол. Пациентите с акромегалия от женски пол. имат по-висока експозиция 32% и 51% спрямо пациентите от мажки пол съответно в проучванията при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия и при пациенти с незадоволителен контрол на заболяването; тази разлика в експозицията не е клинично значима въз основа на данните за ефикасност и безопасност.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за безопасност, от проучванията, проведени при пазиреотид за подкожно приложение, не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Проведени са допълнителни проучвания за поносимост и токсичност при многократно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение. Повечето наблюдавани находки по време на проучванията за токсичност при многократно прилагане са били обратими и обясними с фармакологичните свойства на пазиреотид. Ефекти при неклиничните проучвания са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно превишаващи максималната експозиция при хора, с малка значимост за клиничната употреба.

Пазиреотид, приложен подкожно не повлиява фертилитета при мъжки плъхове, но както се очаква от фармакологичните свойства на пазиреотид, женските показват нарушения в естралния цикъл или липса на цикъл и намален брой на жълтите тела и имплантационните места. Ембриотоксичност е наблюдавана при плъхове и зайци при дози, които причиняват токсичност при майката, но тератогенен потенциал не е установен. В пре- и постнатални проучвания при плъхове, пазиреотид не оказва влияние върху родовата дейност и раждането, но причинява леко изоставане в оформянето на ушните миди и по-ниско тегло в поколението.

Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на пазиреотид в млякото.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах

Поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50)

Поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50)

Разтворител

Кармелоза натрий Манитол Полоксамер 188 Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Прах: кафеникав флакон (стъклен) с гумена запушалка (хлоробутилова гума), съдържащ 40 mg пазиреотид.

Разтворител: безцветна предварително напълнена спринцовка (стъклена) с предна глава на буталото (хлоробутилова гума), съдържаща 2 ml разтворител.

Всяка единична опаковка съдържа блистерно гнездо с един инжекционен комплект (един флакон и в отделно запечатано отделение една предварително напълнена спринцовка, един адаптор за флакон и една обезопасена игла за инжекция).

Всяка групова опаковка съдържа 3 междинни опаковки, всяка от които съдържаща блистерно гнездо с един инжекционен комплект (един флакон и в отделно запечатано отделение една предварително напълнена спринцовка, един адаптор за флакон и една обезопасена игла за инжекция).

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Има две критични стъпки при разтварянето на Signifor. Ако не се следват, е възможно

инжекцията да не може да бъде приложена правилно.

Инжекционният комплект трябва да достигне стайна температура. Извадете инжекционния комплект от хладилника и го оставете на стайна температура за минимум 30 минути, преди да започнете разтварянето, но не повече от 24 часа.

След като добавите разтворителя, разклатете флакона умерено силно в продължение на минимум 30 секунди, докато се образува хомогенна суспензия.

Иинжекционният комплект включва: a Един флакон, съдържащ прах

б Една предварително напълнена спринцовка, съдържаща разтворител в Един адаптор за флакон за разтваряне на лекарството

гЕдна обезопасена игла за инжекция (20G x 1.5″)

Следвайте внимателно инструкциите по-долу, за да осигурите правилното приготвяне на Signifor прах и разтворител за инжекционна суспензия преди прилагането чрез дълбока интрамускулна инжекция.

Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложение.

Signifor трябва да се прилага само от обучен медицински специалист.

За да приготвите Signifor за дълбока интрамускулна инжекция, моля придържайте се към инструкциите по-долу:

1.Извадете инжекционния комплект Signifor от хладилника. ВНИМАНИЕ: Важно е

да започнете да приготвяте разтвора само след като инжекционният комплект достигне стайна температура. Оставете комплекта на стайна температура за минимум 30 минути, преди да започнете разтварянето, но не повече от 24 часа.

Ако не се използва в рамките на 24 часа инжекционният комплект трябва да се върне в хладилника.

2.Остранете пластмасовата капачка на флакона и почистете гумената запушалка на флакона с тампон, напоен със спирт.

3.Отстранете тънкия филм, който покрива опаковката на адаптора за флакона, но НЕ изваждайте адаптора за флакона от неговата опаковка.

4.Дръжте опаковката на адаптора за флакон в позиция, при която адапторът се намира в горната част на флакона и го натиснете надолу, така че да се закрепи на съответното място, потвърдено от “щракване”.

5.Отстранете опаковката от адаптора за флакон като я изтеглите нагоре.

6.Отстранете капачката на предварително напълнената спринцовка с разтворител и завийте около адаптора за флакон.

7.Бавно натиснете буталото надолу, за да прехвърлите целия разтворител във флакона.

8.ВНИМАНИЕ: Задръжте буталото натиснато и разклатете флакона умерено силно за минимум 30 секунди, така че прахът да се разтвори напълно. Повторете

разклащането с умерена сила за още 30 секунди, ако прахът не се е разтворил напълно.

9.Обърнете спринцовката и флакона в посока от горе надолу, бавно изтеглете буталото обратно и изтеглете цялото съдържание на флакона в спринцовката.

10.Отвийте спринцовката от адаптора за флакон.

11.Завийте обезопасената игла за инжекция върху спринцовката.

12.Отстранете защитната капачка от иглата. За да избегнете утаяване, можете леко да разклащате спринцовката, за да запазите суспензията хомогенна. Внимателно почукайте спринцовката, за да може ако има някакви видими мехурчета да ги отстраните и да ги изгоните от спринцовката. Разтвореният Signifor е готов за незабавно приложение.

13.Signifor трябва да се прилага само чрез дълбока интрамускулна инжекция. Подгответе мястото но инжектиране с тампон напоен със спирт. Вкарайте иглата изцяло в лявата или дясната глутеална мускулатура под ъгъл от 90° спрямо кожата. Бавно изтеглете буталото назад, за да проверите, дали не сте влезли в кръвоносен съд (сменете позицията, ако сте влезли в кръвоносен съд). Бавно натиснете буталото, докато спринцовката се изпразни. Изтеглете спринцовката от мястото на инжектиране и активирайте защитната капачка.

14.Активирането на защитната капачка на иглата става по един от двата начина:

-или натиснете закрепената част на защитната капачка надолу върху твърда повърхност

-или я бутнете напред пръст

Чува се “щрак”, което потвърждава правилното активиране. Изхвърлете спринцовката незабавно в контейнер за остри предмети.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/753/014

EU/1/12/753/015

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24 април 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Signifor 60 mg прах и разтворител за инжекционна суспензия

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа 60 mg пазиреотид (като пазиреотидов памоат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционна суспензия (прах за инжекция)

Прах: леко жълтеникав до жълтеникав.

Разтворител: бистър, безцветен до леко жълт или леко кафяв разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Signifor е показан при възрастни пациенти с акромегалия, при които не е показано оперативно лечение или при които оперативното лечение не е довело до излекуване и които имат незадоволителен контрол върху заболяването при лечение с друг соматостатинов аналог.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 40 mg пазиреотид на всеки 4 седмици.

Дозата може да се повиши до максимум 60 mg при пациенти, при които не е постигнат задоволителен контрол върху нивата на растежния хормон (РХ) и/или инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1) след 3 месеца лечение със Signifor 40 mg.

Овладяването на подозирани нежелани реакции или прекалено силния отговор към лечението (IGF-1 < долна граница на нормата) може да наложи временно намаляване на дозата на Signifor. Дозата може да се намали временно или трайно на стъпки от 20 mg.

Ако се пропусне една доза Signifor, пропуснатата инжекция трябва да се постави колкото се може по-скоро. Следващата доза трябва да се планува за 4 седмици след поставяне на инжекцията, за да се възстанови нормалната схема на приложение от една доза на всеки 4 седмици.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Данните относно употребата на Signifor при пациенти на възраст над 65 години са ограничени, но няма доказателства, които да предполагат необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с леко увредена чернодробна функция (клас А по Child Pugh). Препоръчителната начална доза при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 20 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.2). Максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 40 mg на всеки 4 седмици. Signifor не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точки 4.3 и

4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Signifor при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Signifor се прилага чрез дълбока интрамускулна инжекция от обучен медицински специалист. Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложението.

Като място за поставяне на последователните интрамускулни инжекции трябва да се редуват лявата и дясната глутеална мускулатура

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Глюкозен метаболизъм

Често се съобщава за промяна в нивата на кръвната захар при здрави доброволци и пациенти, лекувани с пазиреотид. При участници в клинични проучвания с пазиреотид са наблюдавани хипергликемия и по-рядко хипогликемия (вж. точка 4.8).

Степента и честотата на случаите на хипергликемия, наблюдавани в двете основни проучвания при пациенти с акромегалия, са били по-високи при Signifor за интрамускулно приложение, отколкото при активните контроли (октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция). В сборен анализ на данните от двете основни проучвания, общата честота на нежеланите реакции, свързани с хипергликемия е била 58,6% (всички степени) и 9,9% (Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност ) при Signifor за интрамускулно приложение спрямо 18,0% (всички степени) и 1,1% (Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност) при активните контроли. В основното проучване при пациенти с незадоволителен контрол при лечение с друг соматостатинов аналог, процентът на пациентите, които не са лекувани преди това с антидиабетни лекарства и при които е необходимо започването на противодиабетно лечение по време на проучването е 17,5% и 16,1% в терапевтичните рамена на Signifor 40 mg и 60 mg спрямо 1,5% в рамото на активните контроли; в основното проучване при пациенти, които не са провеждали предшестващо лечение с лекарства, процентът на пациентите, при които е необходимо започване на

противодиабетно лечение по време на проучването е 36% в терапевтичното рамо на Signifor спрямо 4,4% в терапевтичното рамо на активните контроли.

При пациенти с акромегалия, които са развили хипергликемия, състоянието като цяло се повлиява добре от антидиабетната терапия. Случаите на намаляване на дозата или спиране на лечението с пазиреотид поради хипергликемия са били нечести по време на клиничните проучвания с пазиреотид.

Развитието на хипергликемия изглежда, че е свързано с намаляване на секрецията на инсулин и на инкретиновите хормони (т.е. глюкагон- подобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]).

Гликемичния статус (кръвна захар на гладно/хемоглобин A1c [КЗГ/HbA1c]) трябва да бъде оценен преди започване на лечението с пазиреотид. Проследяването на КЗГ/HbA1c по време на лечението трябва да става съгласно установените препоръки. Пациентът сам трябва да проследява стойностите на кръвната си захар и/или да се изследва КЗГ всяка седмица през първите три месеца и периодично след това в зависимост от клиничните нужди, както и в рамките на първите четири до шест седмици при всяко повишаване на дозата. Освен това трябва да се проследява КЗГ в продължение на четири седмици и нивата на HbA1c в продължение на 3 месеца след края на лечението.

Ако се развие хипергликемия при пациент на лечение със Signifor се препоръчва започване или коригиране на провежданото антидиабетно лечение, като се следват съответните терапевтични ръководства за лечение на хипергликемия. Ако не може да бъде постигнат контрол върху хипергликемията, въпреки съответното медикаментозно лечение, дозата на Signifor трябва да бъде намалена или лечението със Signifor да бъде спряно (вж. също точка 4.5).

Пациентите с лош гликемичен контрол (дефиниран като стойност на HbA1c >8% при провеждане на антидиабетна терапия) могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на тежка хипергликемия и на свързаните с нея усложнения (напр. кетоацидоза). При пациентите с лош гликемичен контрол лечението на диабета и проследяването трябва да се интензифицират преди започване на лечението и по време на лечението с пазиреотид.

Чернодробни тестове

При пациентите, лекувани с пазиреотид, често се наблюдава леко преходно повишаване на аминотрансферазите. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ (аланин аминотрансферазата) над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на чернодробната функция преди започване на лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение и след първите две до три седмици след започване на лечението, след което всеки месец в рамките на трите месеца лечение. След това чернодробната функция трябва да се проследява по клинични показания.

Пациентите, при които се установят повишени стойности на трансаминазите, трябва да бъдат проследени на по-чести интервали, докато трансаминазите не спаднат до стойностите преди започване на лечението. Лечението с пазиреотид трябва да се прекрати, ако пациентът развие жълтеница или други признаци, предполагащи клинично значима чернодробна дисфункция, в случай на трайно повишаване на АСАТ (аспартат аминотрансферазата) или АЛАТ (аланин аминотрансферазата) 5 х ГГН или повече, или ако се появи повишаване на АЛАТ или АСАТ 3 х ГГН успоредно с повишаване на билирубина над 2 х ГГН. След прекратяване на лечението с пазиреотид пациентите трябва да бъдат проследени до обратно развитие на симптомите.

Лечението не трябва да се подновява, ако отклоненията в чернодробната функция се подозира, че са свързани с пазиреотид.

Сърдечносъдови събития

Съобщава се за поява на брадикардия по време на употербата на пазиреотид (вж. точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите със сърдечно заболяване и/или рискови фактори за развитие на брадикардия като анамнеза за клинично значима брадикардия или остър миокарден инфаркт, висока степен на сърдечен блок, застойна сърдечна недостатъчност (Клас III или IV по NYHA), нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия, камерно мъждене. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти като бета блокери, калциеви антагонисти или на лекарствени продукти, конторлиращи електролитния баланс (вж. също точка 4.5).

В две въвеждащи проучвания при здрави доброволци, проведени с формата за подкожно приложение, е установено, че пазиреотид удължава QT интервала на ЕКГ. Клиничната значимост на това удължаване не е установена. Фаза III клиничните проучвания, при пациенти с акромегалия, не установяват някакви клинично значими различия в случаите на удължаване на QT между пазиреотид за интрамускулно приложение и соматостатиновите аналози, изпитвани като сравнително лекарство. Всички събития, свързани с удължаване на QT интервала са били преходни и са отминавали без прилагане на лечение.

Не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes в клиничните проучвания с пазиреотид.

Пазиреотид трябва да се използва с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти със значителен риск от поява на удължаване на QT, като например такива:

-с вроден синдром на удължен QT интервал.

-с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.

-приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други вещества, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).

-с хипокалиемия и/или хипомагнезиемия.

Препоръчва се да се направи изходно ЕКГ преди започване на лечението със Signifor. Проследяване на ефекта от лечението върху QT интервала е препоръчително да се направи 21 дни след започване на лечението и след това, в зависимост от клиничните показания. Хипокалиемията и/или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди прилагането на Signifor и да се проследяват периодично в хода на лечението.

Хипокортизолизъм

Лечението със Signifor може да доведе до бързо потискане на секрецията на ACTH (адренокортикотропния хормон). Съобщават се нечести случаи на хипокортизолизъм по време на клиничните проучвания с пазиреотид при пациенти с акромегалия.

Поради тази причина е необходимо проследяване и информиране на пациентите за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипогликемия). В случай на доказан хипокортизолизъм може да се наложи временно провеждане на заместителна терапия с екзогенен стероид (глюкокортикоид) и/или намаляване на дозата, или спиране на лечението със Signifor.

Жлъчен мехур и свързани събития

Холелитиазата е позната нежелана реакция, свързана с дългосрочната употреба на соматостатинови аналози, и е често съобщавана по време на клиничните проучвания с пазиреотид (вж. точка 4.8). Поради тази причина се препоръчва ехографско изследване на жлъчния мехур преди и на 6-месечни до 12-месечни интервали по време на лечението със Signifor. Наличието на жлъчни камъни при пациенти на лечение със Signifor е предимно асимптоматично; симптоматичните камъни трябва да бъдат третирани съгласно клиничната практика.

Хипофизни хормони

Тъй като фармакологичната активност на пазиреотид наподобява тази на соматостатин, не може да бъде изключено потискането на останалите хипофизни хормони освен РХ и/или IGF-1. В зависимост от клиничните показания трябва да се има предвид проследяване на функцията на хипофизата (напр. TSH/свободен T4, ACTH/кортизол) преди и периодично по време на лечението със Signifor.

Влияние върху женския фертилитет

Терапевтичните ползи от понижаване на стойностите на растежния хормон (РХ) и нормализиране на концентрацията на инсулиноподобения растежен фактор 1 (IGF-1), при жени с акромегалия, биха могли да възстановят фертилитета. По време на лечението със Signifor, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани, да използват при необходимост адекватни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).

Коагулационни нарушения

Пациентите със значително удължени стойности на протромбиновото време (PT) и парциалното тромбопластиново време (PTT) или пациентите получаващи антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни са изключени от клиничните проучвания с пазиреотид, тъй като безопасността на комбинацията с тези антикоагуланти не е установена. Ако едновременната употреба на антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни и Signifor за интрамускулно приложение не може да се избегне, пациентите трябва да бъдат редовно проследявани за отклонения в техните коагулационни показатели (PT и PTT) и дозата на антикоагуланта да бъде съответно коригирана.

Бъбречно увреждане

Поради повишаване на експозицията на несвързания лекарствен продукт, Signifor трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа натрий по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху пазиреотид

Влиянието на P-gp инхибитора верапамил върху фармакокинетиката на подкожно приложения пазиреотид е изследвано в проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци. Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката (степента или продължителността на експозицията) на пазиреотид.

Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху други лекарствени продукти

Пазиреотид може да намали относителната бионаличност на циклоспорин. Едновременното прилагане на пазиреотид и циклоспорин може да изисква коригиране на дозата на циклоспорин, за да се поддържат терапевтичните нива.

Очаквани фармакодинамични взаимодействия

Лекарствени продукти, които удължават QT интервала

Пазиреотид трабва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които едновременно с него приемат лекарствени продукти, които удължават QT интервала, като антиаритмици клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмици клас III (напр. амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), някои антибактериални средства (интравенозен еритромицин, инжекционен пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определени антипсихотици (напр. хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, халоперидол, тиаприд, амисулприд, сертиндол, метадон), определени антихистамини (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), антималарийни средства (напр. хлорохин, халофантрин, лумефантрин), определени противогъбични средства (кетоконазол, с изключение на шампоан) (вж. също точка 4.4).

Лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия

Препоръчва се клинично проследяване на сърдечната честота, особено при започване на лечението, при пациенти приемащи пазиреотид едновременно с лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия, като бета блокери (напр. метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), инхибитори на ацетилхолинестеразата (напр. ривастигмин, физостигмин), определени калциеви антагонисти (напр. верапамил, дилтиазем, бепридил), определени антиаритмици (вж. също точка 4.4).

Инсулин и антидиабетни лекарствени продукти

Може да е необходимо коригиране на дозата (намаляване или повишаване) на инсулина и на антидиабетните лекарствени продукти (напр. метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид), когато се прилагат едновременно с пазиреотид (вж. също точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на пазиреотид при бременни жени. Проучванията при животни, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пазиреотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).

Кърмене

Не е известно дали пазиреотид се екскретира в кърмата. Наличните данни при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват екскреция на пазиреотид в млякото (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението със Signifor.

Фертилитет

Проучванията при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват повлияване на женските репродуктивни показатели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти при хора е неизвестна.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Signifor повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора, замаяност или главоболие по време на лечението със Signifor.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на безопасността е направена на базата на 491 пациенти с акромегалия, които получават пазиреотид (419 пациенти получават пазиреотид за интрамускулно приложение и

72 получават пазиреотид за подкожно приложение) във фаза I, II и III проучвания. Профилът на безопасност на пазиреотид за интрамускулно приложение е бил подобен на този на целия клас соматостатинови аналози с изключение на по-високата честота на случаи на хипергликемията, наблюдавани при пазиреотид за интрамускулно приложение.

Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) от сборния анализ на данните за безопасност от фаза III проучванията C2305 и C2402 са (в низходящ ред): диария (най-честа в проучване C2305), холелитиаза, хипергликемия (най-честа в проучване C2402) и захарен диабет. Нежеланите реакции Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност са били свързани преди всичко с наличието на хипергликемия.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Данните от сборния анализ на нежеланите реакции, съобщени до крайната датата на анализа на проучвания С2305 и С2402, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100).

Таблица 1 Нежелани реакции според предпочитания термин при пазиреотид за интрамускулно приложение в двете фаза III проучвания при пациенти с акромегалия

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия

 

кръвта и лимфната

 

 

 

система

 

 

 

Нарушения на

 

Адренална

 

ендокринната

 

недостатъчност*

 

система

 

 

 

Нарушения на

Хипергликемия,

Захарен диабет тип 2,

 

метаболизма и

захарен диабет

нарушен глюкозен

 

храненето

 

толеранс

 

Нарушения на

 

Главоболие,

 

нервната система

 

замаяност

 

Сърдечни

 

Синусова

 

нарушения

 

брадикардия**,

 

 

 

 

удължаване на QT

 

 

 

 

интервала

 

Стомашно-чревни

Диария

Гадене, балониране

 

нарушения

 

на корема, коремна

 

 

 

 

болка

 

Хепатобилиарни

Холелитиаза

 

 

нарушения

 

 

 

Нарушения на

 

Алопеция

 

кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

Реакции на мястото

 

ефекти на мястото

 

на инжектиране***

 

на приложение

 

 

 

Изследвания

 

Повишаване на

Повишаване на

 

 

 

гликирания

амилазата

 

 

 

хемоглобин,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

аланин

 

 

 

 

аминотрансферазата,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

глюкозата в кръвта,

 

 

 

 

повишаване на

 

 

 

 

креатин

 

 

 

 

фосфокиназата в

 

 

 

 

кръвта

 

*

Адреналната недостатъчност включва следните предпочитани термини: адренална

недостатъчност и понижение на кортизола в кръвта.

** Синусовата брадикардия включва следните предпочитани термини: брадикардия и синусова брадикардия.

*** Реакциите на мястото на инжектиране включват следните предпочитани термини: болка на мястото на инжектиране, образуване на възелче на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране, синина в областта на мястото на инжектиране, сърбеж в областта на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране и оток на мястото на инжектиране.

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушения на глюкозния метаболизъм

Повишение на нивата на кръвната захар на гладно е било най-често докладваното

степен 3/4 лабораторно отклонение в двете фаза III проучвания. В проучване C2305 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 9,7% и 0,6%, а от степен 4 при 0,6% и 0% от пациентите с акромегалия, лекувани съответно с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. В проучване C2402 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 14,3% и 17,7% от пациентите с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение в доза съответно 40 mg и 60 mg, и не се наблюдава при пациентите в контролната група. Два случая на спешни състояния, свързани с хипергликемия (диабетна кетоацидоза и диабетна хипергликемична кома) са били съобщени след повишаване на дозата на пазиреотид до 60 mg при нелекувани досега с лекарствена терапия пациенти; един при пациент с нелекувана хипергликемия и HbA1c >8% преди започване на пазиреотид и един при пациент с нелекувана хипергликемия и кръвна захар на гладно 359 mg/dl, съответно. В двете проучвания средните стойности на кръвната захар на гладно и на HbA1c достигат своя максимум в рамките на първите три месеца от лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение. При нелекувани досега пациенти с лекарствена терапия (проучване C2305), средните стойности на абсолютното повишаване на кръвната захар на гладно и на HbA1c е подобно във всички времеви точки при всички пациенти, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, независимо от изходните стойности.

Повишението на кръвната захар на гладно и на HbA1c, наблюдавано при пазиреотид за интрамускулно приложение е обратимо след спиране на лечението.

Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар при пациентите на лечение със

Signifor (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения

По време на лечението със Signifor често се съобщава за стомашно-чревни нарушения. Тези реакции обикновено са от ниска степен, не изискват интервенция и се подобряват при продължаване на лечението. Стомашно-чревните нарушения са по-чести при пациентите с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при пациентите нелекувани досега с лекарствена терапия.

Реакции на мястото на инжектиране

Във фаза III проучванията, реакциите свързани с мястото на инжектиране (напр. болка в областта на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране) са били всичките от степен 1 или 2 по тежест и са били сравними между пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. Честотата на тези събития е била най-висока през първите 3 месеца от лечението. Нежеланите реакции, свързани с мястото на инжектиране са били по-чести при пациентите, с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при пациентите нелекувани досега с лекарствена терапия.

Удължаване на QT интервала

В проучване C2305 процентът на пациентите с новопоявили се, забележими QT/QTc интервали е бил сравним между групите на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, с няколко видимо различаващи се стойности. Нито един пациент не е имал стойност на QTcF >500 ms. QTcF >480 ms се съобщава при 3 спрямо 2 пациенти съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, удължаване на QTcF >60 ms спрямо изходната стойност се съобщава при 2 спрямо 1 пациент в съответните групи. В проучване C2402 единствената видимо отличаваща се стойност е била една стойност на QTcF от >480 ms при 1 пациент в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение в доза 40 mg.

Чернодробни ензими

Преходно повишаване на чернодробните ензими е съобщавано по време на употребата на соматостатинови аналози и е наблюдавано също при здрави доброволци и по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид. Повишението най-често е асимптоматично, от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Наблюдавани са няколко случая на съчетано повишаване на АЛАТ над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН при пациенти, при които се прилага формата за подкожно приложение и не са наблюдавани при пациенти с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение. Всички наблюдавани случаи на съчетано повишаване са установени в рамките на десет дни от започване на лечението. След прекратяване на лечението пациентите са се възстановили без клинични последствия и резултатите на чернодробните функционални тестове са се върнали до изходните стойности.

Препоръчва се проследяване на чернодробните ензими преди и по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.4), според клиничните нужди.

Панкреасни ензими

По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид, е наблюдавано асимптоматично повишаване на липазата и амилазата. Повишението най-често е от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Панкреатитът е потенциална нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози поради връзката между холелитиазата и острия панкреатит.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В случай на предозиране се препоръчва да се започне съответното поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента до отзвучаване на симптомите.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматостатин и аналози, ATC код: H01CB05

Механизъм на действие

Пазиреотид е циклохексапептид, инжекционен соматостатинов аналог. Подобно на естествените пептидни хормони соматостатин-14 и соматостатин-28 (известни също така като фактор, потискащ освобождаването на соматотропин [SRIF]), и на другите соматостатинови аналози пазиреотид осъществява действието си като се свързва със соматостатиновите рецептори. При хората са известни пет субтипа соматостатинови рецептори: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормални физиологични условия тези субтипове рецептори се експресират в различни тъкани. Соматостатиновите аналози се свързват с hsst рецепторите с различна сила (вж. Таблица 2). Пазиреотид се свързва с висок афинитет с четири от петте hssts.

Таблица 2 Афинитет на свързване на соматостатин (SRIF-14), пазиреотид, октреотид и ланреотид с петте човешки соматостатинови рецепторни субтипа (hsst1-5)

Вещество

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Соматостатин

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Пазиреотид

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Октреотид

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Ланреотид

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Резултатите показват средните SEM стойности на IC50 изразени като nmol/l.

Фармакодинамични ефекти

Соматостатиновите рецептори се експресират в много тъкани и по-специално в невроендокринни тумори с изразена хормонална секреция, включително РХ при акромегалия.

Поради широкия профил на свързване със соматостатиновите рецептори, пазиреотид има потенциала да стимулира както hsst2, така и hsst5 рецепторите, свързани с инхибиране на секрецията на РХ и IGF-1 и по този начин да бъде ефективен в лечението на акромегалия.

Глъкозен метаболизъм

В рандомизирано двойно сляпо проучване, проведено при здрави доброволци, развитието на хипергликемия, при прилагане на пазиреотид като пазиреотид за подкожно приложение в дози 0,6 и 0,9 mg два пъти дневно, е било свързано със значимо понижение на инсулиновата секреция, както и на инкретиновите хормони (напр. глюкагоноподобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]). Пазиреотид не повлиява инсулиновата чувствителност.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение е демонстрирана в две фаза III, многоцентрови проучвания.

Проучване C2402, при пациенти с незадоволителен контрол

Проучване C2402 е фаза III, многоцентрово, рандомизирано, паралелно групово проучване с три терапевтични рамена и двойно заслепяване, сравняващо пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg спрямо открито прилагане на октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид дълбока подкожна инжекция 120 mg при пациенти с незадоволително контролирана акромегалия. Общо 198 пациенти са рандомизирани да получават пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg (n=65), пазиреотид за интрамускулно приложение 60 mg (n=65) или активна контрола (n=68). 192 пациенти са подложени на лечение. Общо 181 пациенти са завършили основната фаза на проучването (24 седмици).

Като пациенти с незадоволителен контрол на заболяването в проучване C2402 са определени пациентите със средна концентрация на РХ на базата на профил от 5 точки в рамките на 2-часа >2,5 μg/l и IGF-1, коригиран съгласно пола и възрастта >1,3 × ДГН. Необходимо е пациентите да са били лекувани с максималните показани дози на октреотид за интрамускулно приложение (30 mg) или ланреотид за дълбока подкожна инжекция (120 mg) в продължение на поне

6 месеца преди рандомизацията. Три-четвърти от пациентите са лекувани преди това с октреотид за интрамускулно приложение, а една четвърт с ланреотид за дълбока подкожна инжекция. Почти половината от пациентите имат допълнително предшестващо лечение на акромегалията, различно от соматостатинов аналог. При две-трети от пациентите е проведено оперативно лечение. Средната стойност на РХ на изходно ниво е била 17,6 µg/l, 12,1 µg/l и

9,5 µg/l съответно в групите на 40 mg, 60 mg и активните контроли. Средната стойност на IGF-1 на изходно ниво е била съответно 2,6, 2,8 и 2,9 x ДГН.

Първична крайна точка за ефикасност е била да се сравни процентът пациенти, постигнали биохимичен контрол (дефиниран като средна стойност на нивото на РХ <2,5 μg/l и нормализиране на коригирания съгласно пола и възрастта IGF-1) на седмица 24 с пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg или 60 mg спрямо продължаване на лечението със съответната активна контрола (октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид за дълбока подкожна инжекция 120 mg), по отделно. Проучването постига своята първична крайна точка за ефикасност и при двете дози на пазиреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, потигнали биохимичен контрол е бил 15,4% (p-стойност = 0,0006) и 20,0% (p-стойност <0,0001) съответно при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg на 24-та седмица спрямо нула процента в терапевтичното рамо на активната контрола (Таблица 3).

Таблица 3 Ключови резултати на седмица 24 (Проучване C2402)

 

Signifor

Signifor

Активна

 

интрамускулно

интрамускулно

контрола

 

приложение

приложение

N=68

 

 

 

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

 

 

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), p стойност

n (%), p стойност

 

 

РХ<2,5 μg/l и нормализиране на

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Нормализиране на IGF-1

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

РХ<2,5 μg/l

23 (35,4%)-

28 (43,1%)-

(13,2%)

* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).

При пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, при които се наблюдава понижение на нивата на РХ и IGF-1, промените възникват през първите 3 месеца от лечението и се запазват до седмица 24.

Процентът на пациентите с намаляване на обема или липса на промяна в обема на тумора на хипофизата на седмиа 24 и бил 81,0% и 70,3% при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 и 60 mg, и 50,0% при активната контрола. Освен това, по-висок процент пациенти на пазиреотид за интрамускулно приложение (18,5% и 10,8% съответно за 40 mg и 60 mg) спрямо активната контрола (1,5%) постигат намаляване на обема на тумора поне 25%.

Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol показва статистически значимо подобрение спрямо изходната стойност на седмица 24 в Скоровете за физическо,състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние в групата на 60 mg и във физическия субскор в групата на 40 mg. Промените в групита на октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция не са били статистически значими. Наблюдаваното до седмица 24 подобрение при отделните терапевтични групи също не е било статистически значимо.

Проучване C2305, при пациенти, които нямат предшестващо лечение

Фаза III многоцентрово, рандомизирано проучване, което е проведено да се оцени безопасността и ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия с активна акромегалия. Общо 358 пациенти са рандомизирани и лекувани. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в една от двете терапевтични групи в една от следните подгрупи: 1) пациенти, претърпели една или повече операции на хипофизата, без медикаментозно лечение или 2) de novo пациенти с видим аденом на хипофизата на MRI, които са отказали оперативно лечение или при които оперативното лечение е противопоказано.

Двете терапевтични групи са били добре балансирани по отношение изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването. 59,7% и 56% от пациентите съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и на октреотид за интрамускулно приложение се били без предшестващо оперативно лечение (de novo).

Началната доза е била 40 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 20 mg за октреотид за интрамускулно приложение. Повишаване на дозата за постигане на ефикасност е било позволено по преценка на изследователя след три и шест месеца лечение, ако биохимичните показатели показват средн истойности на РХ ≥2,5 µg/l и/или IGF-1 >ДГН (съгласно възрастта и пола). Максималната позволена доза е била 60 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 30 mg за октреотид за интрамускулно приложение.

Първична крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, постигнали понижение на средните нива на РХ до <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-1 до нормални стойности (съгласно възрастта и пола) на месец 12. Първичната крайна точка за ефикасност е постигната; процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил съответно 31,3% и 19,2% при пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, показвайки статистически значимо по-високи резултати в полза на пазиреотид за интрамускулно приложение (p-стойност = 0,007) (Таблица 4).

Таблица 4 Ключови резултати на месец 12 - фаза III проучване при пациенти с акромегалия

 

Пазиреотид за

Октреотид за

p-стойност

 

интрамускулно

интрамускулно

 

 

приложение

приложение

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

РХ <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-

31,3%

19,2%

p=0,007

1*

 

 

 

РХ <2,5 μg/l и IGF-1 ≤ГГН

35,8%

20,9%

-

Нормализиране на IGF-1

38,6%

23,6%

p=0,002

РХ <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).

ГГН = горна граница на нормата

Биохимичен контрол се постига рано в проучването (напр. месец 3) при по-висок процент пациенти в рамото на пазиреотид за интрамускулно приложение, отколкото в рамото на октреотид за интрамускулно приложение (30,1% и 21,4%) и се запазва във всички следващи оценявания по време на основната фаза на проучването.

На месец 12, намаляването на обема на тумора е било сравнимо между терапевтичните игрупи и между пациентите с или без предшестваща операция на хипофизата. Процентът на пациентите с намаляване на обема на тумора над 20% на месец 12 е бил 80,8% при пазиреотид за интрамускулно приложение и 77,4% при октреотид за интрамускулно приложение.

Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol показва статистически значимо подобрение в Скоровете за физическо,състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние и в двете терапевтични групи на месец 12. Средното подобрение спрямо изходната стойност е било по-голямо при пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, без да има статистическа значимост.

Фаза на разширяване на проучването

В края на основнатат фаза, пациентите, постигнали биохимичен контрол или повлияли се благоприятно от лечението, според оценката на изследователя, могат да продължат да се лекуват по време на фазата на разширяване на проучването с лекарството, на което били първоначално рандомизирани.

По време на фазата на разширяване на проучването 74 пациенти продължават да получават пазиреотид за интрамускулно приложение, а 46 пациенти продължават да получават октреотид за интрамускулно приложение. На месец 25, 48,6% от пациентите (36/74) в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 45,7% (21/46) в групата на октреотид за интрамускулно приложение постигат биохимичен контрол. Процентът на пациентите, които имат средни стойности на РХ <2,5 µg/l и нормализиране на IGF-1 в една и съща времева точка е бил сравним между двете терапевтични рамена arms.

По време на фазата на разширяване на проучването туморният обем продължава да намалява.

Кръстосана фаза

В края на основната фаза, на пациентите, при които не е постигнато задоволително повлияване от първоначалната терапия е позволено да сменят лечението. 81 пациенти преминават от октреотид за интрамускулно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение, а 38 пациенти преминават от пазиреотид за интрамускулно приложение на октреотид за интрамускулно приложение.

Дванадесет месеца след смяната на терапията процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил 17,3% (14/81) при пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% (0/38) при октреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол, включително тези пациенти с IGF-1 <ДГН е бил 25,9% в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% в групата на октреотид за интрамускулно приложение.

Допълнително намаляване на обема на тумора се наблюдава на месец 12 след смяна на терапията и в двет етерапевтични групи и е било по-голямо при пациентите, преминали на пазиреотид за интрамускулно приложение (-24,7%) отколкото при пациентите, преминали на октреотид за интрамускулно приложение (-17,9%).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Signifor във всички подгрупи на педиатричната популация при акромегалия и хипофизарен гигантизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Относителната бионаличност на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо пазиреотид за подкожно приложение е пълна. Не са провеждани проучвания, които да оценят бионаличността на пазиреотид при хора.

Разпределение

Разпределението на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е широко, с голям привиден обем на разпределение (Vz/F >100 литра). Разпределението между кръвните клетки и плазмата не зависи от концентрацията и показва, че пазиреотид е локализиран предимно в плазмата (91%). Свързването с плазмените протеини е умерено (88%) и не зависи от концентрацията.

Въз основа на in vitro данни изглежда, че пазиреотид е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp (P-гликопротеин). Въз основа на in vitro данни пазиреотид не е субстрат на ефлуксния транспортер BCRP (протеин за резистентност на рак на гърдата) или на инфлуксните транспортери OCT1 (транспортер на органични катиони 1), OATP (транспортиращи органични аниони полипептиди) 1B1, 1B3 или 2B1. При терапевтични дозови нива пазиреотид също така не е инхибитор на UGT1A1 (глюкуронил трансферазата), ОАТР1В1 или 1В3, ОАТ1 или ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2, P-gp, BCRP, MRP2 (протеин за множествена лекарствена резистентност) и BSEP (експортна помпа за жлъчни соли).

Биотрансформация

Пазиреотид има висока метаболитна стабилност и in vitro данните показват, че пазиреотид не е субстрат, инхибитор или индуктор на CYP450. При здрави доброволци пазиреотид се открива предимно в непроменена форма в плазмата, урината и фецеса.

Елиминиране

Пазиреотид се елиминира предимно чрез чернодробен клирънс (билиарна екскреция), с малко участие на бъбреците. В проучването ADME при хора 55,9±6,63% от радиоактивната доза на пазиреотид за подкожно приложение се възстановява в рамките на първите 10 дни след приложението, включително 48,3±8,16% от радиоактивността във фецеса и 7,63±2,03% в урината.

Привидният клирънс (CL/F) на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е средно 4,5-8,5 литра/час.

Линейност и времева зависимост

Фармакокинетично стационарно състояние при пазиреотид за интрамускулно приложение се постига след три месеца. След многократно, ежемесечно приложение пазиреотид за интрамускулно приложение показва приблизително дозозависима фармакокинетична експозиция при дози в интервала от 20 mg до 60 mg, приложени на всеки 4 седмици при пациенти с акромегалия.

Специални популации

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания при педиатрични пациенти.

Пациенти с бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс допринася в минимална степен за елиминирането на пазиреотид при хора. В клинично проучване с еднократно подкожно приложение на 900 µg пазиреотид при участници с нарушена бъбречна функция, бъбречното увреждане от лека, умерена или тежка степен, или терминалната бъбречна недостатъчност (ТБН), не оказва значимо влияние върху цялостната плазмена експозиция на пазиреотид. Плазмената експозиция на несвързан пазиреотид (AUCinf,u) е повишена при участниците с бъбречно увреждане (леко: 33%, умерено: 25%, тежко: 99%, ТБН: 143%) спрямо контролите.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не са провеждани клинични проучвания с пазиреотид за интрамускулно приложение при пациенти с нарушена чернодробна функция. В клинично проучване на еднократно подкожно приложение на пазиреотид при пациенти с нарушена чернодробна функция е установена статистически значима разлика при пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B и C). При пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане AUCinf е била повишена съответно с 60% и 79%, Cmax е била повишена съответно с 67% и 69%, а CL/F е бил намален съответно с 37% и 44%.

Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Установено е, че възрастта не е значима ковариата в популационния фармакокинетичен анализ, проведен при пациенти с акромегалия.

Демографски характеристики

Популационният фармакокинетичен (ФК) анализ на пазиреотид за интрамускулно приложение предполага, че расата не оказва влияние върху ФК параметри. ФК експозиция има лека корелация с телесното тегло в проучването при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия, но не и в проучването при пациентите с незадоволителен контрол. Пациентите с акромегалия от женски пол. имат по-висока експозиция 32% и 51% спрямо пациентите от мажки пол съответно в проучванията при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия и при пациенти с незадоволителен контрол на заболяването; тази разлика в експозицията не е клинично значима въз основа на данните за ефикасност и безопасност.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за безопасност, от проучванията, проведени при пазиреотид за подкожно приложение, не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Проведени са допълнителни проучвания за поносимост и токсичност при многократно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение. Повечето наблюдавани находки по време на проучванията за токсичност при многократно прилагане са били обратими и обясними с фармакологичните свойства на пазиреотид. Ефекти при неклиничните проучвания са наблюдавани само при експозиции, считани за достатъчно превишаващи максималната експозиция при хора, с малка значимост за клиничната употреба.

Пазиреотид, приложен подкожно не повлиява фертилитета при мъжки плъхове, но както се очаква от фармакологичните свойства на пазиреотид, женските показват нарушения в естралния цикъл или липса на цикъл и намален брой на жълтите тела и имплантационните места. Ембриотоксичност е наблюдавана при плъхове и зайци при дози, които причиняват токсичност при майката, но тератогенен потенциал не е установен. В пре- и постнатални проучвания при плъхове, пазиреотид не оказва влияние върху родовата дейност и раждането, но причинява леко изоставане в оформянето на ушните миди и по-ниско тегло в поколението.

Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на пазиреотид в млякото.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах

Поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50)

Поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50)

Разтворител

Кармелоза натрий Манитол Полоксамер 188 Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Прах: кафеникав флакон (стъклен) с гумена запушалка (хлоробутилова гума), съдържащ 60 mg пазиреотид.

Разтворител: безцветна предварително напълнена спринцовка (стъклена) с предна глава на буталото (хлоробутилова гума), съдържаща 2 ml разтворител.

Всяка единична опаковка съдържа блистерно гнездо с един инжекционен комплект (един флакон и в отделно запечатано отделение една предварително напълнена спринцовка, един адаптор за флакон и една обезопасена игла за инжекция).

Всяка групова опаковка съдържа 3 междинни опаковки, всяка от които съдържаща блистерно гнездо с един инжекционен комплект (един флакон и в отделно запечатано отделение една предварително напълнена спринцовка, един адаптор за флакон и една обезопасена игла за инжекция).

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Има две критични стъпки при разтварянето на Signifor. Ако не се следват, е възможно

инжекцията да не може да бъде приложена правилно.

Инжекционният комплект трябва да достигне стайна температура. Извадете инжекционния комплект от хладилника и го оставете на стайна температура за минимум 30 минути, преди да започнете разтварянето, но не повече от 24 часа.

След като добавите разтворителя, разклатете флакона умерено силно в продължение на минимум 30 секунди, докато се образува хомогенна суспензия.

Иинжекционният комплект включва: a Един флакон, съдържащ прах

б Една предварително напълнена спринцовка, съдържаща разтворител в Един адаптор за флакон за разтваряне на лекарството

гЕдна обезопасена игла за инжекция (20G x 1.5″)

Следвайте внимателно инструкциите по-долу, за да осигурите правилното приготвяне на Signifor прах и разтворител за инжекционна суспензия преди прилагането чрез дълбока интрамускулна инжекция.

Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложение.

Signifor трябва да се прилага само от обучен медицински специалист.

За да приготвите Signifor за дълбока интрамускулна инжекция, моля придържайте се към инструкциите по-долу:

1.Извадете инжекционния комплект Signifor от хладилника. ВНИМАНИЕ: Важно е

да започнете да приготвяте разтвора само след като инжекционният комплект достигне стайна температура. Оставете комплекта на стайна температура за минимум 30 минути, преди да започнете разтварянето, но не повече от 24 часа.

Ако не се използва в рамките на 24 часа инжекционният комплект трябва да се върне в хладилника.

2.Остранете пластмасовата капачка на флакона и почистете гумената запушалка на флакона с тампон, напоен със спирт.

3.Отстранете тънкия филм, който покрива опаковката на адаптора за флакона, но НЕ изваждайте адаптора за флакона от неговата опаковка.

4.Дръжте опаковката на адаптора за флакон в позиция, при която адапторът се намира в горната част на флакона и го натиснете надолу, така че да се закрепи на съответното място, потвърдено от “щракване”.

5.Отстранете опаковката от адаптора за флакон като я изтеглите нагоре.

6.Отстранете капачката на предварително напълнената спринцовка с разтворител и завийте около адаптора за флакон.

7.Бавно натиснете буталото надолу, за да прехвърлите целия разтворител във флакона.

8.ВНИМАНИЕ: Задръжте буталото натиснато и разклатете флакона умерено силно за минимум 30 секунди, така че прахът да се разтвори напълно. Повторете

разклащането с умерена сила за още 30 секунди, ако прахът не се е разтворил напълно.

9.Обърнете спринцовката и флакона в посока от горе надолу, бавно изтеглете буталото обратно и изтеглете цялото съдържание на флакона в спринцовката.

10.Отвийте спринцовката от адаптора за флакон.

11.Завийте обезопасената игла за инжекция върху спринцовката.

12.Отстранете защитната капачка от иглата. За да избегнете утаяване, можете леко да разклащате спринцовката, за да запазите суспензията хомогенна. Внимателно почукайте спринцовката, за да може ако има някакви видими мехурчета да ги отстраните и да ги изгоните от спринцовката. Разтвореният Signifor е готов за незабавно приложение.

13.Signifor трябва да се прилага само чрез дълбока интрамускулна инжекция. Подгответе мястото но инжектиране с тампон напоен със спирт. Вкарайте иглата изцяло в лявата или дясната глутеална мускулатура под ъгъл от 90° спрямо кожата. Бавно изтеглете буталото назад, за да проверите, дали не сте влезли в кръвоносен съд (сменете позицията, ако сте влезли в кръвоносен съд). Бавно натиснете буталото, докато спринцовката се изпразни. Изтеглете спринцовката от мястото на инжектиране и активирайте защитната капачка.

14.Активирането на защитната капачка на иглата става по един от двата начина:

-или натиснете закрепената част на защитната капачка надолу върху твърда повърхност

-или я бутнете напред пръст

Чува се “щрак”, което потвърждава правилното активиране. Изхвърлете спринцовката незабавно в контейнер за остри предмети.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/753/016

EU/1/12/753/017

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 24 април 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта