Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Silapo (epoetin zeta) – кратка характеристика на продукта - B03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоSilapo
ATC кодB03XA01
Веществоepoetin zeta
ПроизводителStada Arzneimittel AG

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 1 000 IU/0,3ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,3 ml инжекционен разтвор съдържа 1 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 3 333 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,15 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

-Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥ 40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥ 1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥ 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥ 1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg

телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със

Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100-

200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично

забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида

на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с

епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти

с

хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни

и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения

на

кожата

и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на

мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания,

отравяния

и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен

сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини. Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и

въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите.

Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12 и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

30 месеца

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5Данни за опаковката

0,3 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/001

EU/1/07/432/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 2 000 IU/0,6 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,6 ml инжекционен разтвор съдържа 2 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 3 333 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,30 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително

депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и

при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100- 200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна

недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание

специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса..

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения на кожата и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания, отравяния и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен

преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини.

Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима

свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12

и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3 Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5 Данни за опаковката

0,6 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/003

EU/1/07/432/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 3 000 IU/0,9 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,9 ml инжекционен разтвор съдържа 3 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 3 333 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,45 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже),

акръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително

депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и

при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100- 200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна

недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание

специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения на кожата и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания, отравяния и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен

преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини.

Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима

свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12

и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3 Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5 Данни за опаковката

0,9 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/005

EU/1/07/432/006

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 4 000 IU/0,4 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,4 ml инжекционен разтвор съдържа 4 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 10 000 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,20 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително

депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и

при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100- 200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна

недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание

специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения на кожата и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания, отравяния и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен

преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини.

Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима

свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12

и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3 Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5 Данни за опаковката

0,4 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/007

EU/1/07/432/008

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 5 000 IU/0,5 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,5 ml инжекционен разтвор съдържа 5 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 10 000 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,25 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително

депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и

при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100- 200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна

недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание

специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения на кожата и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания, отравяния и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен

преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини.

Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима

свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12

и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3 Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5 Данни за опаковката

0,5 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/009

EU/1/07/432/010

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 6 000 IU/0,6 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,6 ml инжекционен разтвор съдържа 6 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 10 000 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,30 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително

депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и

при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100- 200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна

недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание

специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения на кожата и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания, отравяния и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен

преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини.

Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима

свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12

и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3 Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5 Данни за опаковката

0,6 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/011

EU/1/07/432/012

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 8 000 IU/0,8 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 0,8 ml инжекционен разтвор съдържа 8 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 10 000 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,40 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително

депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и

при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100- 200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна

недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание

специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от покаданието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения на кожата и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания, отравяния и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен

преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини.

Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима

свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12

и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 от стойността).

Не се наблюдава акумулиране: нивата остават постоянни, независимо дали са определени 24 часа след първата инжекция или 24 часа след последната инжекция.

Полуживотът на еритропоетин след подкожно инжектиране е трудно да се определи и е оценен около 24 часа. Бионаличността на подкожно инжектирания еритропоетин е много по-ниска от тази при интравенозно инжектирания лекарствен продукт и е приблизително 20%.

5.3 Предклинични данни за безопасност

По време на някои предклинични токсикологични проучвания при кучета и плъхове, но не при маймуни, лечението с еритропоетин бе свързано с субклинична фиброза на костния мозък (фиброзата на костния мозък е познато усложнение на хроничната бъбречна недостатъчност при хората и може да се свърже с вторична хиперфункция на паратироидната жлеза или неизвестни фактори). Тези инциденти с костно-мозъчна фиброза не се увеличават при изследване на хемодиализни пациенти, които са лекувани с еритропоетин в продължение на 3 години, в сравнение със подбрана контролна група пациенти на диализа, които не са били лекувани с еритропоетин.

Проучвания при животни показват, че когато еритропоетин се прилага в 20 пъти по-висока доза от препоръчителната седмична доза за човек, това води до намаляване на ембрионалното тегло, забавена осификация и повишена смъртност при зародишите. Тези изменения се обясняват като вторични от намаленото телесното тегло на майчиния организъм.

При тестове за мутагенност в бактериални и еукариотни (от бозайник) клетъчни култури и in vivo микроядрен тест с мишки, еритропоетин не показва никакви изменения. Продължителни изследвания за канцерогенност не са провеждани. Съобщенията в литературата за това дали еритропоетин играе важна ключова роля като фактор при пролиферацията на тумори са противоречиви. Тези доклади са на базата на in vitro находки, получени за човешки туморни проби, но са с неопределена важност за клиничната ситуация.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Динатриев фосфат дихидрат Натриев дихидроген фосфат дихидрат Натриев хлорид Калциев хлорид дихидрат Полисорбат 20 Глицин Левцин Изолевцин Треонин

Глутаминова киселина Фенилаланин Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Солна киселина (за коригиране на pH)

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За целите на амбулаторната употреба пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява на стайна температура (не по-висока от 25°С) еднократно за период от най-много 3 дни.

6.5 Данни за опаковката

0,8 ml разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, с фиксирана инжекционна игла от стомана и бутало с PTFE покритие.

Всяка опаковка съдържа 1 или 6 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Инструкции за работа със Silapo:

1.След изваждането на една от спринцовките от блистер-опаковката, проверете дали лекарственият разтвор е бистър, прозрачен и практически без никакви видими частички.

2.Предпазителят се отстранява от инжекционната игла и въздухът се изгонва от спринцовката и иглата като спринцовката трябва да се държи във вертикално положение и буталото внимателно да се натиска нагоре.

3.Спринцовката вече може да бъде използвана.

Silapo не трябва да се използва ако:

запечатването на блистера е счупено или опаковка е повредена по какъвто и да е начин

течността е оцветена или ако можете да видите плуващи частички в нея

някаква течност е изтекла от предварително напълнената спринцовка или видимо се наблюдава конденз в запечатания блистер

опаковката е била замразена по случайност

Този лекарствен продукт е предназначен единствено за еднократна употреба.

Да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/432/013

EU/1/07/432/014

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 декември 2007 Дата на последно подновяване: 20 декември 2012

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Silapo 10 000 IU/1,0 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 предварително напълнена спринцовка с 1,0 ml инжекционен разтвор съдържа 10 000 международни единици (IU) епоетин зета* (epoetin zeta*) (рекомбинантен човешки еритропоетин). Разтворът съдържа 10 000 IU епоетин зета на ml.

*Произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна .линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,50 мг фенилаланин.

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Разтвор за инжектиране в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни и педиатрични пациенти:

Лечение на анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност при педиатрични и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа (вж. точка 4.4).

Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, прецени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечно-съдов статус, анемия, датираща преди началото на хемотерапията.

Silapo може да се използва за увеличаване на добива автоложна кръв от пациентите, включени в програма за предоперативно кръводаряване. Употребата му при това показание трябва да бъде съобразена със съобщенията за повишен риск от тромбоемболични явления. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (без железен дефицит), при условие, че планираната голяма хирургическа интервенция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и/или 5 или повече единици за мъже), а кръво-консервиращи процедури не са възможни или са недостатъчни.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Целевата концентрация на хемоглобина е между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) с изключение на педиатрични пациенти, при които концентрацията трябва да бъде между 9,5 и 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Не трябва да се превишава горната граница на таргетната хемоглобинова концентрация.

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над или под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl; yказания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу. Трябва да се избягва повишение на хемоглобина с над 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се извърши съответно адаптиране на дозата според указанията.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от Silapo, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично установен исхемична болест на сърцето или конгестивна сърдечна недостатъчност, поддържаната хемоглобинова концентрация не трябва да превишава горната граница на целевата хемоглобинова концентрация.

Възрастни пациенти на хемодиализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg 3 пъти седмично. Когато е необходимо коригиране на дозата, това трябва да се извърши постепенно за поне четири седмици. Всеки път увеличаването или намаляването на дозата трябва да бъде с 25 IU/kg 3 пъти седмично.

2. Поддържаща фаза: Адаптирането на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина (Hb) на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Общата препоръчителна седмична доза, е между 75 и 300 IU/kg.

От получените клинични данни може да се заключи, че при пациенти с много ниско

първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl or < 3,75 mmol/l ), може да са необходими по- високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията е била не толкова тежка (Hb > 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Педиатрични пациенти на хемодиализа

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: 50 IU/kg, 3 пъти седмично, интравенозен път на приложение. Когато е необходима корекция на дозата, това трябва да се извърши постепенно, с увеличаване на дозата с 25 IU/kg, 3 пъти седмично, на интервали от поне 4 седмици, докато се постигне желаният резултат.

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 9,5 до 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Обикновено деца и юноши с тегло под 30 kg се нуждаят от по-висока поддържаща доза, отколкото възрастни и деца с тегло над 30 kg. Cледните поддържащи дози са наблюдавани при клинични изпитвания след 6 месечно лечение:

 

 

 

 

Доза (IU/kg, прилагана 3 пъти седмично)

 

 

 

Тегло (kg)

Медиана

Обикновена поддържаща доза

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

От наличните клинични данни може да се заключи, че пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6,8 g/dl or < 4,25 mmol/l), може да се нуждаят от по-високи поддържащи дози, отколкото пациенти с по-висока първоначална стойност на хемоглобина (> 6,8 g/dl или

> 4,25 mmol/l).

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1.Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 2 пъти седмично.

2.Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от 10 до 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още на са подложени на диализа

Silapo трябва да се прилага подкожно или интравенозно.

Лечението се разделя на два етапа:

1. Коригираща фаза: Начална доза от 50 IU/kg 3 пъти седмично, последван от увеличаване на дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично), докато се постигне желаният резултат (увеличаването на дозата трябва да се извърши за поне 4 седмици).

2. Поддържаща фаза: Адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина

(Hb) в кръвта, на желаното ниво от10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l);

поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, 3 пъти седмично.

Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, 3 пъти седмично,.

Лечение на пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Silapo трябва да се прилага подкожно при пациенти с анемия (т.е. концентрация на хемоглобин ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и цялостното влияние на заболяването върху продължителността и качеството на живот; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина за даден пациент над и под желаното ниво. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като таргетния диапазон за стойностите на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l); указания за съответно адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Silapo лечението трябва да продължи до месец след края на химиотерапията.

Първоначалната доза е 150 IU/kg, прилагана подкожно, 3 пъти седмично. Като алтернативен вариант, Silapo може да бъде инжектирано с първоначална доза 450 IU/kg, подкожно, веднъж седмично.

Ако хемоглобинът се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично. Ако стойността на хемоглобина се увеличи с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с < 40 000 cells/µl над основната стойност, дозата трябва да се увеличи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, хемоглобинът се увеличи с ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥ 40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Обаче, ако все пак хемоглобинът нарасне с < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до < 40 000 клетки/µl, над основната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма:

150 IU/kg 3 пъти седмично

или 450 IU/kg веднъж седмично

 

 

за 4 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Таргетен Hb

300 IU/kg

(10-12 g/dl)

3 пъти седмично

 

за 4 седмици

Увеличение на броя ретикулоцити ≥40 000/μl

или повишаване на Hb ≥1 g/dl

Увеличение на броя ретикулоцити < 40 000/μl

и повишаване на Hb < 1 g/dl

Прекратяване на терапията

Когато целта на лечението за отделен пациент е постигната, дозата следва да се намали с 25 до 50% с цел подържане на хемоглобина на това ниво. Следва да се обмисли подходящо титриране на дозата.

Адаптиране на дозата

При степен на нарастване на хемоглобина за едномесечно лечение > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l), дозата на Silapo трябва да се намали с около 25-50%. Ако нивото на хемоглобин превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), прекратете лечението, докато то се понижи до 12 g/dl (7,5 mmol/l) или по- ниско и след това подновете лечението със Silapo с доза 25% по-ниска от предхождащата доза.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Silapo трябва да се прилага интравенозно.

По време на кръводаряване Silapo трябва да се инжектира след завършване на процедурата по кръводаряване.

Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит: 33-39%), нуждаещи се от предварително депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo в доза 600 IU/kg (kg телесна маса), 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията.

Всички пациенти, лекувани със Silapo, трябва да получават адекватна добавка желязо (напр. дневна доза от 200 mg елементарно желязо, приемана перорално), докато трае курса на лечение. Добавянето на желязо трябва да започне колкото е възможно по-рано, дори и няколко седмици преди да започне предварителното депониране на автоложна кръв (автоложна хемотрансфузия), с цел да се постигне голям запас от желязо преди да започне лечението със

Silapo.

Начин на прилагане

Интравенозно инжектиране Дозата трябва да се въвежда за не по-малко от 1-5 минути, в зависимост от общата доза. При

пациенти на хемодиализа болус инжекция може да се въведе по време на диализната процедура, чрез подходящ венозен вход на диализната линия. Като алтернативен вариант, инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се промие тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарство в кръвообращението.

По-бавно инжектиране е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции със грипноподобни симптоми.

Silapo не трябва да се въвежда чрез интравенозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

Подкожно инжектиране

Максималният обем от 1ml за едно място на инжектиране, обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми, трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипотония

При показание „увеличаване добива от автоложна кръв”: миокарден инфаркт или инсулт, получени в месеца преди лечението, нестабилна ангина пекторис, повишен риск от дълбока венозна тромбоза, като анамнеза за предишно венозно тромбоемболично заболяване.

Пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Обща информация

Както при всички пациенти получаващи еритропоетин, кръвното налягане може да се повиши по време на лечението със Silapo. Кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира адекватно при всички пациенти, които преди това не са лекувани с епоетин, както и при пациенти с предишно епоетиново лечение преди, в началото и по време на лечението със Silapo. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението със Silapo трябва да се

преустанови.

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при наличие на епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.

При лечение с еритропоетин е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. Препоръчва се, броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, хемолиза, загуба на кръв, дефицит на витамин B12 или фолиева киселина) трябва да бъдат взети под внимание и лекувани преди началото и по време на лечението със Silapo. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащ ензим), се понижава едновременно с повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на еритропоетин е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо:

Препоръчва се перорално приемане на добавки желязо, напр. 200-300 mg дневно (100-

200 mg дневно за педиатрични пациенти), за пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml

Перорален железен заместител 200-300 mg на ден се препоръчва за всички онкологични пациенти, при които насищането с трансферитин е под 20%

Всички тези допълнителни фактори на анемия също трябва внимателно да бъдат обмислени, когато се решава дали да се увеличи дозата от еритропоетин при онкологични пациенти.

Парадаксалното намаляване на хемоглобина и развиването на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с епоетин и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Докладвани са случаи на пациенти с хепатит С, лекувани с интерферон и рибавирин, при които едновременно са използвани епоетини. Епоетините не са утвърдени при лечението на анемия, свързана с хепатит С.

За да се подобри възможността за проследяване на средствата, стимулиращи еритропоезата (ESA), името на предписаното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

Трябва винаги да се прлагат добрите практики за кръвни манипулации преди, по време на и малко след операцията.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Концентрация на хемоглобина При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск от смърт, сериозни сърдечно-съдови събития или мозъчно-съдови събития включително инсулт при прилагане на ESA за постигане на ниво на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Контролирани клинични проучвания не са показали значима полза от прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобина е повишена над нивата, необходими за постигане на контрол върху симптомите на анемията и с цел избягване на трансфузия на кръв.

Нивото на хемоглобин трябва да се измерва редовно, докато се постигнат стабилни стойности и периодично след това да се следи. Стойността на повишаване на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец, за да се минимизира рискът от развитие или влошаване на хипертония

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани със Silapo, приложен подкожно, трябва да бъдат наблюдавани редовно за загуба на ефикасност, определена като липсващ или

намален отговор на лечението със Silapo при пациенти, които преди са се повлиявали от такава терапия.

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като е възможно високите кумулативни дози епоетин да са свързани с повишен риск от смърнтост, сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития. При пациенти със слабо повлияване на хемоглобина от епоетини, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

Ако лечението с еритропоетин не предизвика желаната ответна реакция, това предполага бързо да се потърсят причините за това. Като такива могат да се разгледат: дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, инфекции по време на лечението, възпалителни или травматични епизоди, загуба на кръв, хемолиза, както и фиброза на костния мозък от всякакъв е вид.

Много рядко са докладвани случаи на АЧКК, медиирана от антитела при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които еритропоетин е въвеждан чрез подкожно инжектиране.. При пациенти, при които се развива внезапна липса на ефикасност, характеризирана с понижаване на хемоглобина (1-2 g/dl на месец) и повишена нужда от кръвопреливане, броят на ретикулоцитите трябва да бъде определен и типичните причини за липсата на ответна реакция (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин В12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв и/или хемолиза) да бъдат изследвани. Ако никой от посочените случаи не се установи, трябва да бъде обмислено изследване на костният мозък за диагноза АЧКК.

Ако диагнозата е развитие на АЧКК, лечението със Silapo трябва незабавно да бъде прекратено и да се направят тестове за еритропоетинови антитела. Пациентите не трябва да сменят лекарствения продукт с друг, тъй като антиеритропоетиновите антитела кръстосано реагират с други еритропоетини. Други случаи на АЧКК трябва да се отхвърлят и да се приложи подходящо лечение.

Препоръчва се редовно следене на броя на ретикулоцитите, за да се открие и предотврати възможна поява на неефикасност на лекарството при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

Хиперкалемия (високо ниво на К+ в кръвната плазма) бе наблюдавана при единични случаи. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лечение на анемия може да доведе до увеличаване на апетита и приемането на повече калий и протеини. Предписанието за диализа може да бъде адаптирано периодично, за да се поддържа нивото на урея, креатинин и калий в желаните граници. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност серумните електролити трябва да бъдат наблюдавани. Ако се установят високи (или покачващи се) нива на серумния калий, трябва да се обмисли евентуално спиране на лечението с еритропоетин, докато се овладее хиперкалемията.

Често изискване по време на курса на лечение с еритропоетин е увеличаването на дозата на хепарин по време на хемодиализа, като резултат от повишаване на хематокрита. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизацията не е оптимална.

На база на получената информация до днешна дата, лечението на анемия с еритропоетин при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които не са още на диализа, не води до ускоряване на прогресия на бъбречната недостатъчност.

Възрастни онкологични пациенти със симптоматична анемия, провеждащи химиотерапия

При пациенти с рак, подложени на хемотерапия, трябва да се вземе по внимание 2-3 седмично забавяне между инжектирането на еритропоетин и появата на индуцирани от еритропоетина еритроцити, когато се преценява дали Silapo терапията е подходяща (пациент с риск от

належащо кръвопреливане).

Нивата на хемоглобин трябва да бъдат отчитани непрекъснато, докато се постигне стабилна стойност и да се измерват периодично след това. Ако стойността на увеличение на хемоглобина превиши 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или хемоглобиновото ниво надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), коригирането на дозата отбелязано в т. 4.2 трябва да се извърши без изменения, за да се минимизира риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).

Тъй като се наблюдава повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ)при пациенти с рак, получаващи еритропоетини, (вж. точка 4.8), този риск внимателно трябва да се обмисли и претегли спрямо възможните положителни резултати от лечението (със Silapo), особено при онкологични пациенти, при които рискът от тромботични съдови инциденти е особено висок, като пациенти с високо наднормено тегло и пациенти с предишна анамнеза за ТСИ (напр. дълбоко венозна тромбоза или пулмонален емболизъм).

Възрастни хирургични пациенти в програма за автоложно кръвопреливане

Всички специални предупреждения и предпазни мерки, свързани с програмата за автоложна трансфузия, особено рутинната смяна на обема на лекарствения продукт, трябва стриктно да се съблюдават.

Потенциал за предизвикване на туморен растеж

Епоетините са растежни фактори, които основно стимулират образуването на еритроцити. Рецептори за еритропоетин могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки. Както при всички растежни фактори, трябва да се вземе под внимание възможността епоетините да стимулират развитието на някакъв тип злокачествени образувания. При няколко контролирани проучвания лечението с епоетини не показа подобрение в общата преживяемост или намаляване на риска от прогресия на тумора при пациенти с анемия, свързана с рак.

Няколко контролирани клинични изпитвания, при които епоетини са прилагани на пациенти с различни често срещани тумори, включително сквамозен карцином на главата и шията, рак на белия дроб и рак на гърдата, показват необяснимо висока смъртност.

При контролирани клинични проучвания прилагането на епоетин алфа и други стимулиращи еритропоезата средства (ESAs) са довели до:

съкратено време за прогресия на тумора при пациенти с авансирал карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

скъсяване на общата преживяемост и повишаване на смъртността поради прогресия на заболяването към четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, подложени на химиотерапия, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

повишаване на риска от смърт, при прилагане с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l), при пациенти с активна неоплазма, които не са подложени нито на химио-, нито на лъчетерапия. ESAs не са показани за употреба при тази популация пациенти.

Предвид изложеното по-горе в някои клинични случаи кръвопреливането трябва да бъде предпочитан метод на лечение за корекция на анемия при пациенти с раково заболяване. Решението за прилагане на рекомбинантни еритропоетини следва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на отделния пациент и като се вземе под внимание специфичният клиничен контекст. Факторите, които трябва да бъдат разгледани, включват вида на тумора и неговия стадий, степента на анемия, вероятната продължителност на живот, околната среда, в която се лекува пациентът и предпочитанията му (вж. точка 5.1)

Този лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за една доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Няма доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Обаче, тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, то има голяма потенциална вероятност от взаимодействие с други лекарствени продукти. Ако еритропоетин се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва и да се коригира дозата циклоспорин, с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

До момента няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Не е известно дали екзогенен епоетин зета се екскретира в кърмата. Следователно, еритропоетин трябва да бъде използван по време на кърмене и бременност само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Silapo няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщен профил на безопасност

Данните от клинични проучвания със Silapo съблюдават профила за безопасност на други разрешени за употреба еритропоетини. Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания с други разрешени за употреба еритропоетини, при приблизително 8% от пациентите, лекувани с еритропоетин, се очаква да получат нежелани реакции. Нежелани лекарствени реакции по време на лечението с еритропоетин са наблюдавани предимно при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност или злокачествени тумори. Такива нежелани реакции са най-често главоболие и дозозависимо повишено кръвно налягане. Може да възникне хипертонична криза със симптоми, подобни на енцефалопатия. Особено внимание трябва да се обърне на появата на внезапно пронизващо наподобяващо мигрена главоболие като възможен предупредителен сигнал.

Има съобщения за тромботични/съдови събития, като миокардна исхемия, миокарден инфаркт, мозъчно-съдови инциденти (мозъчен кръвоизлив и мозъчен инфаркт), преходни исхемични атаки, тромбоза на дълбоките вени, артериална тромбоза, белодробна емболия, аневризми, тромбоза на ретината, както и тромбозиране в изкуствен бъбрек при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Антитяло-медиирана еритробластопения (PRCA) се съобщава след месеци до години лечение с епоетин алфа. При повечето от тези пациенти са наблюдавани антитела срещу еритропоетините

(вж. точка 4.3 и 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции В тази част, нежеланите лекарствени реакции са дефинирани както следва: много чести (≥1/10);

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакцци се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите могат да варират в зависимост от показанието.

СОК

 

 

Честота

НЛР

 

 

 

 

 

 

много редки

тромбоцитоза (вж. точка 4.4)

 

Нарушения

на

кръвта и

неизвестна честота

антитяло-медиирана

 

лимфната система

 

 

еритробластопения (PRCA)

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

имунната

редки

реакции на свръхчувствителност

система

 

 

много редки

анафилактична реакция

 

 

 

 

 

замаяност (пациенти с хронична

 

 

 

много чести

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

главоболие (раковоболни пациенти)

 

 

 

 

инсулт

 

 

 

Нарушения

на

нервната

чести

замаяност (раковоболни пациенти)

система

 

 

 

главоболие (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

нечести

мозъчен кръвоизлив

 

 

 

 

 

мозъчен инфаркт

 

 

 

 

 

неизвестна честота

хипертонична енцефалопатия

 

 

 

 

 

преходни исхемични атаки

 

Нарушения на очите

неизвестна честота

тромбоза на ретината

 

 

 

 

 

миокарден инфаркт

 

Сърдечни нарушения

неизвестна честота

миокардна исхемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

честота

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

повишено кръвно налягане

 

Съдови нарушения

 

аневризми

 

 

 

 

 

 

 

артериална тромбоза

 

 

 

 

неизвестна честота

тромбоза

на

дълбоките

вени

 

 

 

 

(пациенти с хронична бъбречна

 

 

 

 

недостатъчност)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипертонична криза

 

Респираторни, гръдни

и

чести

белодробна емболия

(раковоболни

медиастинални нарушения

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

неизвестна честота

белодробна емболия (пациенти с

 

 

 

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

Нарушения

на

кожата

и

чести

неспецифични кожни обриви

подкожната тъкан

 

 

много редки

ангиоедем

 

 

 

 

 

неизвестна честота

пруритус

 

 

 

 

 

много чести

болки в ставите (пациенти с

Нарушения

на

мускулно-

 

хронична бъбречна недстатъчност)

скелетната

система

и

чести

болки в ставите (раковоболни

съединителната тъкан

 

 

пациенти)

 

 

 

 

 

 

грипоподобни симптоми (пациенти

 

 

 

 

много чести

с хронична бъбречна

 

 

 

 

 

 

недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти

 

усещане за слабост (пациенти с

на мястото на приложение

 

 

хронична бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

уморяемост (пациенти с хронична

 

 

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

 

 

 

 

грипоподобни

симптоми

 

 

 

 

чести

(раковоболни пациенти)

 

 

 

 

 

усещане за слабост (раковоболни

 

 

 

 

 

пациенти със злокачествени тумори)

 

 

 

 

 

уморяемост (раковоболни пациенти

 

 

 

 

 

със злокачествени тумори)

Наранявания,

отравяния

и

чести

тромбозиране в изкуствен бъбрек

усложнения,

възникнали

в

 

 

 

резултат на интервенции

 

 

 

 

Възрастни и педиатрични пациенти на хемодиализа, възрастни пациенти на перитонеална диализа и възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа

Най-честата нежелана лекарствена реакция при лечение с епоетин алфа е доза-зависимо повишаване на кръвното налягане или влошаване на вече съществуваща хипертония. Това повишаване на кръвното налягане може да бъде лекувано с лекарствени продукти. Освен това се препоръчва проследяване на кръвното налягане, особено в началото на лечението. При отделни пациенти с нормално или ниско кръвно налягане са наблюдавани също и следните реакции: хипертонична криза със симптоми подобни на енцефалопатия (напр. главоболие и състояние на обърканост) и генерализирани тонично-клонични гърчове, изискващи незабавен преглед от лекар и интензивни медицински грижи. Особено внимание трябва да се обърне на внезапно пронизващо главоболие, наподобяващо мигрена, като възможен предупредителен сигнал.

Възможно е да възникнат шънтови тромбози, особено при пациенти с тенденция към хипотония или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и др.). Ранния преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина, например, се препоръчва при тези пациенти.

Възрастни онкологично болни пациенти със симптоматична анемия, на химиотерапия

Възможно е да възникне хипертония при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Следователно нивото на хемоглобина и кръвното налягане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Увеличаване на броя на тромбо-васкуларните събития (вж. точка 4.4 и 4.8 - Общи) се наблюдава при пациенти, получаващи продукти, съдържащи еритропоетин.

Хирургични пациенти включени в програма за автоложно кръвопреливане

Независимо от лечението с еритропоетин, е възможна поява на тромботични и сърдечносъдови явления при хирургични пациенти със подлежащо сърдечносъдово заболяване, следващо повтаряща се флеботомия. Следователно обмяна на рутинен обем – кръв трябва да се извършва за такива пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антианемични препарати, еритропоетин

ATC код: B03XA01

Silapo е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Фармакодинамични ефекти

Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира като фактор стимулиращ митозата и диференциращ хормон, формирането на еритроцити от прекурсори от стволовите клетки в костния мозък

Молекулната маса на еритропоетина е 32 000 – 40 000 Далтона. Протеиновата част на молекулата заема около 58% от общата молекулна маса и се състои от 165 амино киселини. Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеиновата част, чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка. Епоетин зета е идентичен по своя аминокиселинен състав и въглехидратно съдържание с ендогенния човешки еритропоетин, който е изолиран от урината

на анемични пациенти.

Биологичната ефикасност на еритропоетина е демонстрирана в множество модели върху животни in vivo (нормален и анемичен плъх, полицитемична мишка). След прилагането на еритропоетин, броят на еритроцитите, стойността на хемоглобина (Hb), броят на ретикулоцитите и количеството на инкорпорирания 59Fe се увеличават.

Наблюдавано бе повишено инкорпориране на 3H-тимидин в еритроидни ядрени клетки от далак in vitro (клетъчна култура от далак на мишка), след инкубиране с еритропоетин. С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни, може да се покаже, че еритропоетин стимулира специфично еритропоезата и не оказва влияние върху левкопоезата. Цитотоксична активност на еритропоетин върху клетки на костен мозък не е наблюдавана.

Подобно на други кръвотворни растежни фактори, еритропоетин показа in vivo стимулиращо действие върху човешки ендотелни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

721 онкологични пациенти, получаващи не-платинова хемотерапия, бяха включени в три плацебо – контролирани изследвания, 389 пациенти с хематологични злокачествени заболявания (221 рецидивиращ миелом, 144 не-ходжкинови лимфоми (non-Hodgkin’s) и 24 други хематологични злокачествени заболявания) и 332 с солидни тумори (172 с тумор на гърдата, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 простатни, 21 стомашно-чревни и 30 с друг вид тумори). 2697 онкологични пациенти, получаващи не-платинова химиотерапия, 1895 със солидни тумори (683 с тумор на гърдата, 260 белодробни, 174 гинекологични, 300 стомашно- чревни и 478 с друг вид тумори) и 802 с хематологични злокачествени заболявания, бяха включени в две големи, отворени проучвания.

При едно проспективно, рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 375 анемични пациенти, с разновидни не-миелоидни злокачествени заболявания, получаващи не-платинова химиотерапия, се забеляза значително редуциране на свързаните с анемия усложнения (напр. изтощение, понижена енергичност и активност). Получените стойности са получени на базата на следните инструменти и скали: обща скала за Функционална оценка на противоракова терапия - анемия (Functional assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An)), FACT-An скала за уморяемост , както и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale (CLAS)). Други две, по-малки, рандомизирани, пацебо контролирани изпитвания, не показват значително подобрение в качеството на жизнените параметри по скала EORTC-QLQ-C30 или съответно CLAS скала.

Еритропоетин е растежен фактор, който преди всичко стимулира образуването на еритроцити. Еритропоетинови рецептори могат да бъдат експресирани на повърхността на различни видове ракови клетки.

Преживяемостта и прогресията на тумора са изпитвани при пет големи контролирани проучвания, обхващащи общо 2 833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо контролирани и едно – отворено проучване. В проучванията са включени или пациенти, лекувани с химиотерапия (две проучвания), или са използвани популации пациенти, при които не са показани стимулиращи еритропоезата средства: анемия при пациенти с ракови заболявания, които не са на лечение с химиотерапия и пациенти с карцином на главата и шията, подложени на лъчелечение. Таргетното ниво на хемоглобина при две от проучванията е

> 13 g/dl; при останалите три проучвания - 12-14 g/dl. При отвореното проучване не е установена разлика по отношение на общата преживяемост между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролите. При четирите плацебо контролирани проучвания коефициентът на риск за общата преживяемост е в диапазона между 1,25 и 2,47 в полза на контролите. Тези проучвания показват стабилна, необяснима, статистически значима свръхсмъртност при пациенти с анемия, свързана с различни често срещани ракови заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин в сравнение с контролите. Резултатът за обща преживяемост при проучванията не може да бъде обяснен задоволително с

разликите в честотата на тромбоза и свързаните усложнения между пациентите, получавали рекомбинантен човешки еритропоетин, и тези от контролната група.

Направен е и систематичен обзор, обхващащ над 9 000 пациенти с ракови заболявания от общо 57 клинични проучвания. В резултат на метаанализа на данните за обща преживяемост точката на коефициент на риск е оценена на 1,08 в полза на контролите (95% ДИ: 0,99, 1,18; 42 проучвания и 8 167 пациенти). Наблюдаван е повишен относителен риск от тромбоемболични събития (RR 1,67, 95% ДИ: 1,35, 2,06, 35 проучвания и 6 769 пациенти) при пациенти, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск за тромбоемболични събития при пациенти с ракови заболявания, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да бъде изключен негативен ефект върху общата преживяемост. Не е ясно до каква степен тези резултати могат да се отнасят за прилагането на рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с неоплазми, които са на лечение с химиотерапия, с цел постигане на таргетно ниво на хемоглобина под 13 g/dl, тъй като обзорните данни включват малко на брой пациенти с такива характеристики.

Направени са също и анализи на данните на ниво пациент при повече от 13 900 пациенти с рак (химио-, радио-, химио-радиотерапия или без лечение), участващи в 53 контролирани клинични проучвания, включващи различни епоетини. Мета-анализът на данните за обща преживяемост извежда приближен коефициент на риск 1.06 в полза на контролите (95% CI: 1.00, 1.12; 53 проучвания и 13 933 пациенти), а при пациенти с рак, получаващи химиотерапия, коефициентът на риск за общата преживяемост е 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 проучвания и

10 441 пациенти). Мета-анализите показват също така идентично чувствително увеличен относителен риск от тромбоемболични събития при пациенти с рак, получаващи човешки с рак, получаващи рекомбинантен човешки еритропоетин (вж. точка 4.4).

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване на 4 038 пациенти с ХБН, които не са на диализа и имат диабет тип 2 и ниво на хемоглобина ≤ 11 g/dL, пациентите са получили или лечение с дарбепоетин алфа за достигане на таргетно ниво на хемоглобина 13 g/dL или плацебо (вж. точка 4.4). Проучването не е постигнало основната цел да демонстрира намаляване на риска от смъртност независимо от причината, сърдечносъдова заболеваемост или терминална бъбречна недостатъчност. Анализ на отделните компоненти на съставните крайни точки показва следните HR (95% CI): смърт 1,05 (0,92, 1,21), инсулт 1,92 (1,38, 2,68),

конгестивна сърдечна недостатъчност (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), миокарден инфаркт (MI) 0.96 (0.75, 1.23), хоспитализация поради миокардна исхемия 0,84 (0,55, 1,27), терминална бъбречна недостатъчност 1,02 (0,87, 1,18).

Извършени са сборни post hoc анализи на клинични проучвания с ESAs при пациенти с ХБН (които са на диализа, не са на диализа, имат или нямат диабет). Наблюдавана е тенденция към повишен риск от обща смъртност, сърдечносъдови и мозъчносъдови събития, свързани с по- високи кумулативни дози ESA, независимо от наличието или отсъствието на диабет или диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Интравенозен път на приложение Измерването на еритропоетин след многократно интравенозно приложение показа, че

полуживотът на протеина в здрави доброволци е приблизително 4 часа и донякъде по– продължителен полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност – около 5 часа. При деца е докладван полуживот от приблизително 6 часа .

Подкожен път на приложение Нивата на серумен еритропоетин, инжектиран подкожно, са значително по-ниски от нивата,

получени при интравенозно инжектиране. Нивата се повишават бавно и достигат пик между 12 и 18 часа, след прилагането. Стойността на пика е винаги под тази на пика, получен при интравенозно инжектиране (приблизително 1/20 о