Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simponi (golimumab) – кратка характеристика на продукта - L04AB06

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоSimponi
ATC кодL04AB06
Веществоgolimumab
ПроизводителJanssen Biologics B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Една предварително напълнена писалка от 0,5 ml съдържа 50 mg голимумаб* (golimumab).

Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Една предварително напълнена спринцовка от 0,5 ml съдържа 50 mg голимумаб* (golimumab).

*Човешко моноклонално антитяло от клас IgG1κ, получено от миша хибридомна клетъчна линия по рекомбинантна ДНК-технология.

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 20,5 mg сорбитол за доза от 50 mg. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 20,5 mg сорбитол за доза от 50 mg.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка SmartJect (инжекция)

Инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка (инжекция)

Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ревматоиден артрит (RA)

Simponi, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за:

лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни, когато отговорът на лечението с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD), включително и с MTX, не е достатъчен.

лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит при възрастни, които преди това не са лекувани с MTX.

Има данни, че Simponi в комбинация с MTX намалява скоростта на прогресия на ставното увреждане, оценено рентгенографски, и подобрява физическата функция.

Ювенилен идиопатичен артрит

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА)

Simponi в комбинация с MTX е показан за лечение на полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит при деца с телесно тегло най-малко 40 kg, които са имали недостатъчен отговор към предходна терапия с MTX.

Псориатичен артрит (PsA)

Simponi, самостоятелно или в комбинация с MTX, е показан за лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни, когато отговорът на предшестващо лечение с DMARD, не е достатъчен. Има данни, че Simponi намалява скоростта на прогресия на периферното ставно увреждане, оценено рентгенографски, при пациенти с полиартикуларни симетрични подтипове на заболяването (вж. точка 5.1) и подобрява телесните функции.

Аксиален спондилоартрит

Анкилозиращ спондилит (AS)

Simponi е показан за лечение на тежък активен анкилозиращ спондилит при възрастни, които са имали недостатъчен отговор на конвенционалното лечение.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит (Non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-Axial SpA)

Simponi е показан за лечение при възрастни пациенти с тежък, активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, проявен чрез повишен C- реактивен протеин (CRP) и/или е доказан чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са имали недостатъчен отговор или са имали непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Улцерозен колит (UC)

Simponi е показан за лечение на умерен до тежък активен улцерозен колит при възрастни пациенти с неадекватен отговор към стандартна терапия, включваща кортикостероиди и 6-меркаптопурин (6-MP) или азатиоприн (AZA), или които имат непоносимост или медицински противопоказания за тези терапии.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението със Simponi трябва да се започне и да се следи от лекари специалисти по диагностика и лечение на ревматоиден артрит, полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, нерентгенографски аксиален спондилоартрит или улцерозен колит. На пациентите, лекувани със Simponi, трябва да бъде предоставена Сигнална карта на пациента.

Дозировка

Ревматоиден артрит

Simponi 50 mg, приложен веднъж месечно, на една и съща дата. Simponi трябва да се прилага едновременно с MTX.

Псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит или нерентгенографски аксиален спондилоартрит

Simponi 50 mg, приложен веднъж месечно, на една и съща дата.

За всички изброени по-горе показания наличните данни говорят, че клиничен отговор обикновено се постига след 12 до 14-седмично лечение (след 3-4 дози). При пациенти без данни за терапевтичен ефект през този период продължаването на лечението трябва да се преоцени.

Пациенти с телесно тегло над 100 kg

За всички изброени по-горе показания при пациенти с RA, PsA, AS или nr-Axial SpA с телесно тегло над 100 kg, при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор, може да се обсъди повишаване на дозата на голимумаб до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg (вж. точка 4.8). При пациенти без данни за

терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени.

Улцерозен колит

Пациенти с телесно тегло под 80 kg

Simponi се прилага като начална доза от 200 mg, последвана от 100 mg през втората седмица, а след това - 50 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.1).

Пациенти с телесно тегло 80 kg и повече

Simponi се прилага като начална доза от 200 mg, последвана от 100 mg през втората седмица, а след това - 100 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.1).

По време на поддържащото лечение дозата на кортикостероидите може да се намали постепенно съгласно ръководствата в клиничната практика.

Според наличните данни, клиничен отговор се постига 12-14 седмици след започване на лечението (след 4 дози). При пациенти, при които през този период няма данни за терапевтична полза, трябва да се обмисли продължаване на лечението.

Пропусната доза

Ако пациентът забрави да си инжектира Simponi на планираната дата, той трябва да си инжектира пропусната доза веднага щом си спомни за това. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не си инжектират двойна доза, за да компенсират пропуснатата.

Следващата доза трябва да бъде приложена според дадените по-долу препоръки:

Ако от определения момент за инжектиране на дозата са минали по-малко от 2 седмици, пациентът трябва да си инжектира пропуснатата доза и да продължи по първоначалната схема на приложение.

Ако от определения момент за инжектиране на дозата са минали повече от 2 седмици, пациентът трябва да си инжектира пропусната доза и да премине към нова схема на приложение, започваща от момента на инжектиране на пропуснатата доза.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

Не се налага корекция на дозата при хора в старческа възраст.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Simponi не е изпитван при пациенти от тези популации. Не могат да се дадат препоръки за дозировката.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Simponi при пациенти под 18-годишна възраст за показания, различни от пЮИА, не са установени.

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

При деца с телесно тегло най-малко 40 kg, Simponi 50 mg се прилага веднъж месечно, на една и съща дата всеки месец.

От наличните данни се предполага, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 12 до 14 седмици лечение (след 3- 4 дози). При деца, при които няма данни за терапевтична полза в рамките на този период от време, продължаването на лечението трябва да се преразгледа.

Начин на приложение

Simponi е за подкожно приложение. След съответно обучение в техниката на подкожно инжектиране, пациентите могат сами да инжектират Simponi, ако техният лекар прецени за подходящо, с последващо медицинско наблюдение, ако е необходимо. Пациентите трябва да

бъдат инструктирани да инжектират цялото количество Simponi съгласно подробните инструкции за приложение, дадени в листовката за пациента. Ако се налага да се приложат няколко инжекции, те трябва да се правят на различни места по тялото.

За инструкции за приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активна туберкулоза (TB) или друга тежка инфекция като сепсис, както и опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).

Умерено тежка или тежка сърдечна недостатъчност (клас III/IV по NYHA) (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Инфекции Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за развитие на инфекции, включително

и туберкулоза – преди, по време на и след края на лечението със Simponi. Предвид това, че елиминирането на голимумаб може да продължи до 5 месеца, контролът трябва да продължи и през този период. При пациенти, развили тежка инфекция или сепсис, лечението със Simponi не трябва да продължава (вж. точка 4.3).

Simponi не трябва да се прилага при пациенти с клинично значима активна инфекция. Когато се обсъжда приложението на Simponi при пациенти с хронична инфекция или анамнеза за рецидивиращи инфекции, трябва да се подхожда с повишено внимание. Пациентите трябва да бъдат посъветвани за потенциалните рискови фактори за инфектиране и да ги избягват.

Пациентите, приемащи TNF блокери, са по-податливи към развитие на тежки инфекции. При пациенти, лекувани със Simponi, има съобщения за бактериални (включително сепсис и пневмония), микобактериални (включително TB), инвазивни гъбични и опортюнистични инфекции, включително и с летален изход. Някои от тежките инфекции са докладвани при пациенти на съпътстващо имуносупресивно лечение, което, в допълнение към сегашното им

заболяване, ги предразполага към развитие на инфекции. Пациентите, развили нова инфекция по време на лечение със Simponi, трябва да бъдат внимателно проследявани и да бъдат подложени на цялостна диагностична оценка. При пациентите, развили нова сериозна инфекция или сепсис, приложението на Simponi трябва да бъде прекратено и да се проведе подходящо противомикробно или противогъбично лечение, докато инфекцията не бъде овладяна.

При пациенти, живели или пътували в райони, където инвазивните гъбични инфекции като хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза са ендемични, ползите и рисковете от лечението със Simponi трябва внимателно да се обсъдят, преди да се назначи лечение със Simponi. Ако при рискови пациенти, лекувани със Simponi, се развие сериозно системно заболяване, трябва да се подозира инвазивна гъбична инфекция. Ако е възможно, диагнозата и приложението на емпирична противогъбична терапия при тези пациенти трябва да се направи след консултация с лекар, с опит в лечението на пациенти с инвазивни гъбични инфекции.

Туберкулоза

Има съобщения за развитие на туберкулоза при пациенти, получаващи Simponi. Трябва да се отбележи, че в повечето от тези съобщения става въпрос за извънбелодробна туберкулоза, изявяваща се както като локализирано, така и като дисеминирано заболяване.

Преди започване на лечението със Simponi, всички пациенти трябва да бъдат изследвани както за активна, така и за неактивна („латентна”) туберкулоза. Изследването трябва да включва обстойна медицинска анамнеза с лична анaмнеза за туберкулоза или възможен предшестващ контакт с туберкулоза и минало и/или настоящо имуносупресивно лечение. Трябва да се извършат съответните тестове за скрининг, т.е. кожен тест с туберкулин или кръвни изследвания и рентгенография на гръден кош, на всички пациенти (може да са в сила местни изисквания). Препоръчва се резултатите от тези изследвания да се запишат в Сигналната карта на пациента. Напомня се на предписващите лекари за риск от фалшиво-отрицателени резултати при кожен туберкулинов тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако бъде диагностицирана активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение със Simponi (вж. точка 4.3).

При съмнение за латентна туберкулоза, трябва да се направи консултация с лекар с опит в лечението на туберкулоза. При всички описани по-долу случаи трябва внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечението със Simponi.

Ако бъде диагностицирана неактивна („латентна”) туберкулоза, преди започване на лечението със Simponi трябва да се започне лечение за латентна туберкулоза с противотуберкулозни средства в съответствие с местните изисквания.

При пациенти, които имат няколко рискови фактори за туберкулоза или значими рискови фактори и отрицателно изследване за латентна туберкулоза, трябва да се обсъди провеждане на лечение с противотуберкулозни средства преди започване на лечението със Simponi. Назначаването на туберкулостатично лечение, преди да се започне приложение на Simponi, трябва да се обсъди и при пациенти с анамнеза за латентна или активна туберкулоза, при които не е сигурно, че е провеждано адекватно лечение с противотуберкулозни средства.

При пациенти, лекувани със Simponi, са възникнали случаи на активна туберкулоза по време на и след лечение за латентна туберкулоза. Пациентите, приемащи Simponi, трябва стриктно да се проследяват за признаци и симптоми на активна туберкулоза, включително пациентите, които са имали отрицателно изследване за латентна туберкулоза, пациенти, които са на лечение за латентна туберкулоза и пациенти, които са били лекувани за туберкулозна инфекция.

Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако по време на или след лечение със Simponi се появят признаци/симптоми, които предполагат наличие на туберкулоза (напр. продължителна кашлица, отслабване/загуба на тегло, субфебрилитет).

Реактивация на вируса на хепатит В

При пациенти, лекувани с TNF-антагонисти, включително Simponi, които са хронични носители на вируса на хепатит В (т.е. са HBsAg-положителни), е наблюдавано реактивиране на вируса. Някои от случаите са били с летален изход.

Пациентите трябва да бъдат изследвани за НВV инфекция преди започване на лечение със Simponi. При пациенти, които са позитивни за НВV инфекция, се препоръчва консултация с лекар, който има опит в лечението на хепатит В.

По време на лечението и няколко месеца след края му носителите на НВV, при които се налага лечение със Simponi, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна НВV инфекция. Няма достатъчно данни за едновременно лечение на носителите на НВV с TNF-антагонист и противовирусен препарат с цел предотвратяване на реактивацията на НВV. При пациенти, при които вирусът на хепатит В се реактивира, лечението със Simponi трябва да се спре и да се започне ефикасно противовирусно лечение с подходящо поддържащо лечение.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Не е известна потенциалната роля на лечението с TNF блокер за развитието на злокачествени заболявания. Въз основа на наличните данни към настоящия момент не се изключва евентуален риск за развитие на лимфоми, левкемия или други злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. Трябва да се подхожда с повишено внимание при започване на лечение с TNF блокер при пациенти с анамнеза за злокачествено заболяване или при продължаване на лечение с TNF блокер при пациенти, развили злокачествено заболяване.

Злокачествени заболявания при педиатрични пациенти

В постмаркетингови условия има съобщения за злокачествени заболявания, някои с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF-блокери (начало на лечението ≤ 18-годишна възраст). Приблизително половината от тези случаи са лимфоми. Другите случаи обхващат най-различни злокачестени заболявания в т.ч. редки заболявания, обикновено свързвани с имуносупресия. При деца и юноши, лекувани с TNF- блокери, не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания.

Лимфом и левкемия

В контролираните етапи на клиничните изпитвания на всички TNF блокери, включително Simponi, при пациентите на лечение с TNF-антагонист са наблюдавани повече случаи на развитие на лимфом в сравнение с пациентите от контролните групи. В клиничните изпитвания на Simponi фаза IIb и III при пациенти с RA, PsA и AS честотата на развитие на лимфом при пациентите, лекувани със Simponi, е по-висока от средната за общата популация. Съобщени са случаи на левкемия при пациенти, лекувани със Simponi. При пациенти с ревматоиден артрит с голяма давност и висока активност на възпалителното заболяване съществува повишен риск от поява на лимфом и левкемия, което усложнява оценката на риска.

При пациенти, лекувани с други TNF-блокери са съобщавани редки случаи на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) в постмаркетинговия период (вж. точка 4.8). Този рядък тип Т-клетъчен лимфом е с много агресивен ход на заболяването и обикновено завършва фатално. Болшинството от случаите са възникнали при юноши и мъже в млада възраст, като почти всички са били на съпътстващо лечение с азатиоприн (AZA) или 6-меркаптопурин (6-MP) за възпалително заболяване на червата. Потенциалният риск при комбиниране на AZA или 6-MP със Simponi трябва внимателно да се обмисли. Рискът за развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом при пациенти, лекувани с TNF-блокери, не може да се изключи.

Злокачествени заболявания, различни от лимфом

В контролираните етапи на клиничните изпитвания на Simponi фаза IIb и III при пациенти с RA, PsA, AS и UC честотата на злокачествените заболявания, различни от лимфом (с изключение на немеланомен кожен рак), е сходна между пациентите на лечение със Simponi и тези от контролните групи.

Дисплазия/карцином на дебелото черво

Не е известно дали лечението с голимумаб повлиява риска за развитие на дисплазия или карцином на дебелото черво. На всички пациенти с улцерозен колит, които са с повишен риск за дисплазия или карцином на дебелото черво (напр. пациенти с дългогодишен улцерозен колит или първичен склерозиращ холангит) или които имат анамнеза за дисплазия или карцином на дебелото черво, трябва редовно да се прави скрининг за дисплазия преди терапията и в хода на заболяването. Този преглед трябва да включва колоноскопия и биопсия съгласно националните ръководства. При пациенти с новодиагностицирана дисплазия, лекувани със Simponi, рисковете и ползите за отделните пациенти трябва внимателно да се преценят и да се обмисли дали да се продължи терапията.

В експлоративно клинично изпитване за оценка на приложението на Simponi при пациенти с тежка персистираща астма са докладвани повече съобщения за злокачествени новообразувания

при пациентите, лекувани със Simponi, в сравнение с пациентите от контролните групи (вж. точка 4.8). Значимостта на тези резултати не е известна.

В експлоративно клинично изпитване за оценка на друг TNF-антагонист – инфликсимаб, при пациенти с умерено тежка до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), са докладвани повече съобщения за злокачествени заболявания, предимно на белия дроб или главата и шията, при пациентите, лекувани с инфликсимаб, в сравнение с пациентите от контролните групи. Всички пациенти са били тежки пушачи. Следователно трябва да се подхожда с повишено внимание при приложение на който и да е TNF-антагонист при пациенти с ХОББ, както и при пациенти с повишен риск от развитие на злокачествено заболяване поради тютюнопушене.

Рак на кожата

При пациенти, лекувани с TNF-блокиращи средства, включително Simponi, се съобщава за меланом и Меркел-клетъчен карцином (вж.точка 4.8). Препоръчват се периодични дерматологични прегледи, особено при пациенти с рискови фактори за рак на кожата.

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН)

Съобщени са случаи на влошаване на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) и поява на ЗСН при TNF блокери, включително и Simponi. Някои от случаите са с летален изход. В клинично изпитване на друг TNF-антагонист са наблюдавани влошаване на съществуваща застойна сърдечна недостатъчност и повишена смъртност в резултат на ЗСН. Simponi не е проучван при пациенти със ЗСН. Simponi трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с лека сърдечна недостатъчност (клас І/ІІ по NYHA). Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани и при поява или прогресиране на симптомите на сърдечна недостатъчност приложението на Simponi трябва да бъде прекратено (вж. точка 4.3).

Неврологични събития

Приложението на TNF-антагонист, включително и Simponi, е свързано със случаи на поява или екзацербация на симптомите и/или рентгенологичните данни за демиелинизиращи процеси на централната нервна система, включително множествена склероза и периферни демиелинизиращи нарушения. При пациенти с предшестващо или новопоявило се демиелинизиращо нарушение трябва внимателно да се прецени съотношението риск/полза от лечението с TNF-антагонист, преди да се започне лечение със Simponi. Трябва да се обсъди прекратяване на лечението със Simponi, ако възникнат тези нарушения (вж. точка 4.8).

Операции

Опитът по отношение на безопасността на Simponi скоро след хирургични интервенции, включително и артропластика, е ограничен. Ако се планира хирургична интервенция, трябва да се вземе предвид дългият полуживот на лекарствения продукт. Пациент, при когото се налага хирургична интервенция по време на лечението със Simponi, трябва да бъде внимателно проследяван за развитие на инфекции, като при нужда трябва да се вземат съответните мерки.

Имуносупресия

Тъй като TNF е медиатор на възпалението и повлиява клетъчния имунен отговор, съществува вероятност TNF-антагонистите, включително и Simponi, да засягат защитата срещу инфекции и развитие на злокачествени новообразувания.

Автоимунни процеси

Относителният дефицит на TNF , причинен от лечението с TNF-антагонист, може да доведе до отключването на автоимунни процеси. Ако след приложение на Simponi се развият симптоми, характерни за лупус-подобен синдром, и антителата срещу двойноверижната ДНК се позитивират, лечението със Simponi трябва да се преустанови (вж. точка 4.8).

Хематологични реакции Съществуват постмаркетингови съобщения за случаи на панцитопения, левкопения,

неутропения, апластична анемия и тромбоцитопения при пациенти, получаващи TNF блокери. При клинични изпитвания със Simponi има редки съобщения за цитопении, включително панцитопения. Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми, които предполагат наличие на кръвна дискразия (напр. персистиращ фебрилитет, кръвонасядания, кървене, бледност). При пациенти с установени хематологични аномалии трябва да се обсъди прекратяване на лечението със

Simponi.

Едновременно приложение на TNF-антагонисти и анакинра

Наблюдавани са сериозни инфекции и неутропения при клинични проучвания на едновременното приложение на анакинра и друг TNF блокер, етанерцепт, без съвместното им приложение да носи клинична полза. Поради характера на нежеланите реакции, наблюдавани при тази комбинирана терапия, сходни прояви на токсичност може да се проявят и в резултат на комбинацията от анакинра и друг TNF блокер. Комбинирането на Simponi и анакинра не се препоръчва.

Едновременно приложение на TNF-антагонисти и абатацепт

В клинични проучвания едновременното приложение на TNF-антагонисти и абатацепт е било свързано с повишен риск от развитие на инфекции в сравнение с лечението само с TNF-антагонист, включително и сериозни инфекции, без съвместното им приложение да носи клинична полза. Комбинирането на Simponi и абатацепт не се препоръчва.

Едновременно приложение с други биологични лекарствени продукти

Няма достатъчно информация по отношение на едновременната употреба на Simponi с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва Simponi. Едновременната употреба на Simponi с тези биологични продукти не се препоръчва поради възможността за повишаване на риска от инфекция и други потенциални фармакологични взаимодействия.

Преминаване от един вид биологичен DMARD към друг

Необходимо е повишено внимание и пациентите трябва да продължат да бъдат проследявани при преминаване от един биологичен лекарствен продукт към друг, тъй като припокриването на биологична активност може допълнително да повиши риска от нежелани реакции, включително инфекция.

Ваксинации/терапевтични инфекциозни агенти

На пациентите, лекувани със Simponi, могат да се правят ваксини, с изключение на живи ваксини (вж. точки 4.5 и 4.6). Данните за отговора при ваксиниране с живи ваксини или за вторично предаване на инфекция чрез живи ваксини при пациенти, които са на лечение с анти- TNF продукти, са ограничени. Употребата на живи ваксини може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминирани инфекции.

Друга употреба на терапевтични инфекциозни агенти като живи атенюирани бактерии (напр. вливане на BCG в пикочния мехур при лечение на рак) може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминирани инфекции. Препоръчва се да не се прилагат терапевтични инфекциозни агенти едновременно със Simponi.

Алергични реакции При постмаркетинговия опит са съобщени сериозни системни реакции на свръхчувствителност

(включително анафилактична реакция) след приложение на Simponi. Някои от тези реакции са настъпили след първото приложение на Simponi. Ако се развие анафилактична или друга сериозна алергична реакция, приложението на Simponi трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Свръхчувствителност към латекс

Капачето на иглата в предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка е направено от естествен сух каучук, съдържащ латекс, и е възможно да предизвика алергични реакции при пациенти, свръхчувствителни към латекс.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

В клинични проучвания фаза III за лечение на RA, PsA, AS и UC като цяло не са забелязани разлики по отношение на нежеланите лекарствени реакции (НЛР), сериозните нежелани лекарствени реакции (СНЛР) и сериозните инфекции при пациенти на 65 или повече години, лекувани със Simponi, и по-млади пациенти. Все пак, при лечение на хора в старческа възраст трябва да се подхожда с повишено внимание, особено по отношение на появата на инфекции. В проучването за nr-Axial SpA не са включени пациенти на възраст 45 или повече години.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не са провеждани специфични проучвания на Simponi при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност. При пациенти с нарушена чернодробна функция Simponi трябва да се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Ваксинации

Препоръчва се преди започване на лечение със Simponi да бъдат направени всички имунизации на педиатричните пациенти съгласно настоящия имунизационен календар, ако е възможно.

Помощни вещества

Simponi съдържа сорбитол (E420). Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат Simponi.

Риск за лекарствени грешки

Simponi е разрешен за употреба за подкожно приложение в количества на активното вещество в дозова единица 50 mg и 100 mg. Важно е да се използва правилното количество активно вещество в дозова единица, за да бъде приложена правилната доза, както е посочено в дозировка (вж.точка 4.2). Необходимо е повишено внимание, за да се достави правилното количество активно вещество, и да се гарантира, че няма субдозиране или свръхдозиране при пациентите.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействие.

Едновременно приложение с други биологични лекарствени продукти

Комбинирането на Simponi с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва и Simponi, включително анакинра и абатацепт не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Живи ваксини/терапевтични инфекциозни агенти

По време на лечението със Simponi не трябва да се прилагат живи ваксини (вж. точки 4.4 и 4.6).

Терапевтични инфекциозни агенти не трябва да се прилагат едновременно със Simponi (вж. точка 4.4).

Метотрексат

Независимо от това, че едновременното приложение с MTX води до по-високи равновесни концентрации на Simponi при пациенти с RA, PsA или AS, данните не говорят за необходимост от корекция на дозата нито на Simponi, нито на MTX (вж. точка 5.2).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция за предпазване от

бременност и да продължат да я използват поне 6 месеца след последното приложение на голимумаб.

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на голимумаб при бременни жени. Тъй като голимумаб

инхибира TNF, приложението му по време на бременността може да засегне нормалния имунен отговор на новороденото. Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие и раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Приложението на голимумаб при бременни жени не се препоръчва; голимумаб трябва да се използва по време на бременност само ако лечението е наистина наложително.

Голимумаб преминава през плацентата. След лечение с TNF-блокиращо моноклонално антитяло по време на бременността, антитялото се установява до 6 месеца в серума на кърмачета, родени от лекуваните жени. В резултат на това тези кърмачета може да са с повишен риск от развитие на инфекция. Не се препоръчва приложение на живи ваксини при кърмачета, експонирани на голимумаб in utero, 6 месеца след последната инжекция с голимумаб на майката по време на бременността (вж. точки 4.4 и 4.5).

Кърмене Не е известно дали голимумаб се екскретира в човешкото мляко или се резорбира системно

след поглъщане. При маймуни е доказано, че голимумаб преминава в кърмата и понеже човешките имуноглобулини се екскретират в кърмата, жените не трябва да кърмят по време на лечението с голимумаб и поне 6 месеца след края му.

Фертилитет Не са провеждани проучвания с голимумаб върху фертилитета при животни. Проучване на

фертилитета при мишки, с използване на аналогично антитяло, което избирателно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не показва значими ефекти върху фертилитета

(вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Възможно е Simponi да оказва леко въздействие върху способността за шофиране и работа с машини. След приложение на Simponi може да се появи замайване (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

През контролирания период на основните изпитвания за RA, PsA, AS, nr-Axial SpA и UC инфекция на горните дихателни пътища е била най-честата нежелана лекарствена реакция (НЛР), която се съобщава при 12,6% от пациентите, лекувани с голимумаб в сравнение с 11,0% при контролните пациенти. Най-сериозните НЛР, съобщени за голимумаб, включват сериозни инфекции (включително сепсис, пневмония, ТВ, инвазивни гъбични и опортюнистични инфекции), дeмиелинизиращи нарушения, реактивация на HBV, ЗСН, автоимунни процеси (лупус-подобен синдром), хематологични реакции, сериозна системна свръхчувствителност (включително анафилактична реакция), васкулит, лимфом и левкемия (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции НЛР, наблюдавани в клинични изпитвания и съобщени при постмаркетинговата употреба на

голимумаб в света, са описани в Таблица 1. В рамките на системо-органните класове

нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота според следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Табличен списък на НЛР

Инфекции и инфестации Много чести: Инфекция на горните дихателни пътища (назофарингит,

фарингит, ларингит и ринит)

Чести: Бактериални инфекции (като целулит), инфекция на долните дихателни пътища (като пневмония), вирусни инфекции (като грип и херпес), бронхит, синуит, повърхностни гъбични инфекции, абсцес

Нечести: Сепсис, включително септичен шок, пиелонефрит Редки: Туберкулоза, опортюнистични инфекции (като например

инвазивни гъбични инфекции [хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, пневмоцистоза], бактериална, атипична микобактериална и протозойна инфекция), реактивация на вируса на хепатит В, бактериален артрит, инфекциозен бурсит

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени

Нечести: Неоплазми (като рак на кожата, сквамозноклетъчен карцином и меланоцитен невус)

Редки: Лимфом, левкемия, меланом, Меркел-клетъчен карцином

С неизвестна честота: Хепатолиенален Т-клетъчен лимфом*

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: Анемия Нечести: Левкопения, тромбоцитопения, панцитопения

Редки: Апластична анемия

Нарушения на имунната система Чести: Алергични реакции (бронхоспазъм,

свръхчувствителност, уртикария), позитивиране на автоантитела

Редки: Сериозни системни реакции на свръхчувствителност (включително анафилактична реакция), васкулит (системен), саркоидоза

Нарушения на ендокринната система

Нечести: Тироидни нарушения (като хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм и ендемична гуша)

Нарушения на метаболизма и храненето

Нечести: Повишаване на нивата на кръвната захар, повишаване на нивата на липидите

Психични нарушения

Чести: Депресия, безсъние

Нарушения на нервната система Чести: Замайване, главоболие, парестезия

Нечести: Нарушено равновесие

Редки:

Демиелинизиращи нарушения (централни или

 

периферни), дисгеузия

Нарушения на очите

 

Нечести:

Нарушения на зрението (като замъглено зрение и

 

намалена зрителна острота), конюнктивит, алергия на

 

очите (като сърбеж в очите и дразнене)

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Аритмия, исхемични коронарни нарушения

Редки:

Застойна сърдечна недостатъчност (новопоявила се или

 

влошаване на вече съществуваща)

Съдови нарушения

 

Чести:

Артериална хипертония

Нечести:

Тромбоза (като дълбока венозна тромбоза или тромбоза

 

на аортата), зачервяване на лицето

Редки:

Феномен на Raynaud

Респираторни, гръдни и

 

медиастинални нарушения

 

Чести:

Астма и свързани с астмата симптоми (като хриптене и

 

бронхиална хиперактивност)

Нечести:

Интерстициална белодробна болест

Стомашно-чревни нарушения

 

Чести:

Диспепсия, гастроинтестинална и абдоминална болка,

 

гадене, стомашно-чревни възпалителни нарушения (като

 

гастрит и колит), стоматит

Нечести:

Констипация, гастроезофагеална рефлуксна болест

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

Повишаване на аланин аминотрансферазата, повишаване

 

на аспартат аминотрансферазата

Нечести:

Холелитиаза, чернодробни нарушения

Нарушения на кожата

 

и подкожната тъкан

 

Чести:

Пруритус, обрив, алопеция, дерматит

Нечести:

Булозни кожни реакции, псориазис (новопоявил се или

 

влошаване на вече съществуващ псориазис,

 

палмарен/плантарен и пустулозен), уртикария

Редки:

Ексфолиация на кожата, васкулит (кожен)

Нарушения на

 

мускулно-скелетната система и

 

съединителната тъкан

 

Редки:

Лупус-подобен синдром

Нарушения на бъбреците и

 

пикочните пътища

 

Редки:

Нарушения на пикочния мехур, бъбречни нарушения

Нарушения на

 

възпроизводителната система и

 

гърдата

 

Нечести:

Нарушения на гърдите, менструални нарушения

Общи нарушения и ефекти

 

на мястото на приложение

 

Чести:

Пирексия, астения, реакция на мястото на инжектиране

 

(като еритем на мястото на инжектиране, уртикария,

 

индурация, болка, кръвонасядане, пруритус, дразнене, и

 

парестезия), дискомфорт в областта на гръдния кош

Редки:

Забавено зарастване на рани

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Чести: Фрактури на костите

*: Наблюдавани при други TNF блокери.

В тази точка, медианата на периода на проследяване (приблизително 4 години) като цяло е представена за всяко приложение на голимумаб. Когато приложението на голимумаб е описано спрямо дозата, медианата на периода на проследяване се променя (приблизително 2 години при доза от 50 mg, приблизително 3 години при доза от 100 mg), като пациентите може да са преминали от една доза към друга.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Инфекции

През контролирания период на основните изпитвания, се наблюдава инфекция на горните дихателни пътища като най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция при 12,6% от лекуваните с голимумаб пациенти (честота на 100 човекогодини: 60,8, 95% CI: 55,0, 67,1), в сравнение с 11,0% при контролните пациенти (честота на 100 човекогодини: 54,5; 95% CI: 46,1, 64,0). В контролирани и неконтролирани eтапи на проучванията, с медиана на проследяване приблизително 4 години, честотата на инфекции на горните дихателни пътища на

100 човекогодини е била 34,9 случая; 95% CI: 33,8; 36,0 за лекуваните с голимумаб пациенти.

През контролирания период на основните изпитвания са наблюдавани инфекции при 23,0% от лекуваните с голимумаб пациенти (честота на 100 човекогодини: 132,0; 95% CI: 123,3, 141,1), в сравнение с 20,2% при контролните пациенти (честота на 100 човекогодини: 122,3; 95% CI:

109,5; 136,2). В контролирани и неконтролирани eтапи на изпитванията, с медиана на проследяване приблизително 4 години, честотата на инфекции на 100 човекогодини е била 81,1 събития; 95% CI: 79,5; 82,8 за лекуваните с голимумаб пациенти.

През контролирания период на изпитванията за RA, PsA, AS и nr-Axial SpA са наблюдавани сериозни инфекции при 1,2% от лекуваните с голимумаб пациенти и 1,2% от пациентите в контролната група. Честотата на сериозните инфекции на 100 човекогодини при проследяване в контролирания период на изпитванията за RA, PsA, AS и nr-Axial SpA е била 7,3; 95% CI: 4,6, 11,1 за групата на голимумаб от 100 mg, 2,9; 95% CI 1,2, 6,0 за групата на голимумаб от 50 mg и 3,6; 95%CI: 1,5, 7,0 за плацебо групата. През контролирания период на изпитвания на индукционна терапия с голимумаб при UC, сериозни инфекции са наблюдавани при 0,8% от пациентите, лекувани с голимумаб, в сравнение с 1,5% от пациентите в контролната група. Сериозните инфекции, наблюдавани при пациентите, лекувани с голимумаб, включват туберкулоза, бактериални инфекции, включително сепсис и пневмония, инвазивни гъбични инфекции и други опортюнистични инфекции. Някои от тези инфекции са били с летален изход. В контролираните и неконтролираните етапи на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, е наблюдавана по-висока честота на сериозни инфекции, включително опортюнистични инфекции и ТВ при пациенти, получавали 100 mg голимумаб, в сравнение с пациенти, получавали 50 mg голимумаб. Честотата на всички сериозни инфекции на 100 човекогодини е била 4,1; 95% CI: 3,6; 4,5, при пациентите, получавали 100 mg голимумаб и 2,5; 95% CI: 2,0; 3,1 при пациентите, получавали 50 mg голимумаб.

Злокачествени заболявания Лимфом

По време на основните изпитвания честотата на развитие на лимфом при лекуваните с голимумаб пациенти е по-висока от очакваната в общата популация. В контролираните и неконтролираните етапи на тези изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, е наблюдавана по-висока честота на лимфом при пациентите, получавали 100 mg голимумаб, в сравнение с пациентите, получавали 50 mg голимумаб. Лимфом е диагностициран при

11 участници (1 в терапевтичните групи на 50 mg голимумаб и 10 в терапевтичните групи на

100 mg голимумаб), с честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване при

0,03 (0,00; 0,15) и 0,13 (0,06; 0,24) случая, съответно при голимумаб 50 mg и 100 mg, и 0,00 (0,00, 0,57) случая при плацебо. По-голяма част от случаите на развитие на лимфом са възникнали при проучването GO-AFTER, което включва пациенти с предходна експозиция на TNF-антагонисти, които са имали по-голяма продължителност и рефрактерност на заболяването (вж. точка 4.4).

Злокачествени заболявания, различни от лимфом

В контролираните периоди на основните изпитвания, както и по време на приблизително 4-годишното проследяване, честотата на различните от лимфом злокачествени заболявания (с изключение на немеланомния кожен рак) е сходна в групите на лечение с голимумаб и контролните групи. По време на приблизително 4-годишното проследяване честотата на различните от лимфом злокачествени заболявания (с изключение на немеланомния кожен рак) е сходна с тази в общата популация.

По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, немеланомен рак на кожата е диагностициран при 5 от участниците, приемали плацебо, 10 от приемалите голимумаб 50 mg и 31 от приемалите голимумаб 100 mg при честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване 0,36 (0,26; 0,49) общо при голимумаб и 0,87 (0,28; 2,04) при плацебо.

По време на контролирания и неконтролирания период на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, злокачествени заболявания с изключение на меланом, немеланомен кожен рак и лимфом са диагностицирани при 5-ма участници, приемали плацебо, 21 от приемалите голимумаб 50 mg и 34 от приемалите голимумаб 100 mg при честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване 0,48 (0,36; 0,62) общо за голимумаб и 0,87 (0,28; 2,04) за плацебо (вж. точка 4.4).

Съобщения от клинични изпитвания за лечение на астма

В експлоративно клинично проучване пациенти с тежка персистираща астма са получили натоварваща доза голимумаб (150% от определената терапевтична доза) подкожно на седмица 0, след което са лекувани с голимумаб 200 mg, голимумаб 100 mg или голимумаб 50 mg подкожно на всеки 4 седмици до седмица 52. При пациентите на лечение с голимумаб

(n = 230) са съобщени осем злокачествени заболявания и нито едно при пациентите на плацебо (n = 79). Съобщение за лимфом има при 1 пациент, за немеланомен рак на кожата при 2-ма пациенти и за други злокачествени заболявания при 5 пациенти. Няма превалиране на определен вид злокачествено заболяване.

По време на плацебо-контролираната част на проучването честотата на поява (95% CI) на всички злокачествени заболявания на 100 човекогодини проследяване на пациентите, лекувани с голимумаб, е била 3,19 (1,38; 6,28). В това проучване честотата на поява (95% CI) на

100 човекогодини проследяване при пациентите, лекувани с голимумаб, е била 0,40 (0,01, 2,20) за лимфом, 0,79 (0,10, 2,86) за немеланомен кожен рак и 1,99 (0,64, 4,63) за други злокачествени заболявания. При плацебо-участниците честотата на поява (95% CI) на тези злокачествени заболявания на 100 човекогодини е била 0,00 (0,00, 2,94). Значимостта на тези резултати не е известна.

Неврологични събития

В контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, е наблюдавана по-висока честота на демиелинизация при пациентите, получавали голимумаб 100 mg, в сравнение с пациентите, получавали голимумаб

50 mg (вж. точка 4.4).

Повишаване на чернодробните ензими

В контролирания период на основните изпитвания за RA и PsA се появяват леки повишения на АЛАТ (> 1 и < 3 x горната граница на нормата (ULN), със сходни честоти в групите на

голимумаб и контролните групи в изпитванията за лечение на RA и PsA (22,1% до 27,4% от пациентите); като в изпитванията за лечение на AS и nr-Axial SpA при повече пациенти, лекувани с голимумаб, се е появило леко повишаване на АЛАТ (26,9%), отколкото при контролните пациенти (10,6%). По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания за лечение на RA и PsA, с медиана на проследяване приблизително

5 години, честотата на леките повишавания на АЛАТ в изпитванията за лечение на RA и PsA е сходна при лекуваните с голимумаб пациенти и контролните пациенти. В контролирания период на основните изпитвания на индукционна терапия с голимумаб при UC, са възникнали леки повишения на АЛАТ (> 1 и < 3 x ULN) в сходни съотношения при лекуваните с голимумаб и контролните пациенти (съответно 8,0% до 6,9% ). В контролираните и неконтролираните периоди на основни изпитвания за UC с медиана на проследяване приблизително 2 години, процентът на пациентите с леки повишения на АЛАТ е 24,7% при пациенти, приемащи голимумаб по време на етапа на поддържаща терапия от проучването при

UC.

Вконтролирания период на основни изпитвания за лечение на RA и AS повишаванията на АЛАТ ≥ 5 x ULN не са чести, като те са наблюдавани по-често при пациентите, лекувани с голимумаб (0,4% до 0,9%), отколкото при контролните пациенти (0,0%). Такава тенденция не се наблюдава при пациентите с псориатичен артрит. По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване 5 години, честотата на повишаване на АЛАТ ≥ 5 x ULN е сходна при лекуваните с голимумаб пациенти и при контролните пациенти. Като цяло тези повишавания са асимптомни и стойностите се понижават или се нормализират и при отпаднали от изпитването пациенти, и при такива, които продължават да участват, както и при корекция на приема на други лекарствени продукти. Няма съобщени случаи по време на контролирания и неконтролирания период на проучването за nr-Axial SpA (до 1 година). В контролирания период на основни изпитвания на индукционна терапия с голимумаб при UC, са възникнали повишения на АЛАТ ≥ 5 x ULN в сходни съотношения при лекуваните с голимумаб и пациентите, приемали плацебо (съответно 0,3% до 1,0% ). В контролираните и неконтролираните периоди на основни изпитвания за UC с медиана на проследяване приблизително 2 години, процентът на пациентите с повишения на АЛАТ

≥ 5 x ULN е 0,8% при пациенти, приемащи голимумаб по време на етапа на поддържаща терапия от проучването при UC.

Восновни изпитвания за лечение на RA, PsA, AS и nr-Axial SpA, един пациент, включен в RA изпитване с предшестващи чернодробни отклонения и прием на други лекарствени продукти, който е лекуван с голимумаб, е развил неинфекциозен хепатит с иктер, с летален изход. Не се изключва ролята на голимумаб като допринасящ или утежняващ фактор.

Реакции на мястото на инжектиране

Вконтролираните периоди на основни изпитвания 5,4% от пациентите, лекувани с голимумаб, са получили реакции на мястото на инжектиране в сравнение с 2,0% от контролните пациенти. Наличието на антитела срещу голимумаб може да повиши риска от реакции на мястото на инжектиране. Повечето реакции на мястото на инжектиране са леки до умерено тежки, като най-честата е еритем на мястото на инжектиране. Като цяло появата на реакции на мястото на инжектиране не налага прекратяване на приложението на лекарствения продукт.

Вконтролираните изпитвания фаза IIb и/или III за лечение на RA, PsA, AS, nr-Axial SpA, тежка персистираща астма и в изпитвания фаза II/III за лечение на UC, нито един от лекуваните с голимумаб пациенти не е развил анафилактична реакция.

Автоантитела

По време на контролирани и неконтролирани периоди на основни изпитвания с едногодишен период на проследяване, при 3,5% от пациентите, лекувани с голимумаб, и 2,3% от контролните пациенти за първи път са установени ANA (в титър 1:160 или по-висок). В края на едногодишното проследяване наличието на анти-dsDNA антитела при изходно анти-dsDNA отрицателни пациенти е 1,1%.

Педиатрична популация Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността на голимумаб е проучена в проучване фаза III при 173 пациенти с пЮИА на възраст от 2 до 17 години. Средното проследяване е приблизително две години. Видът и честотата на нежеланите реакции, съобщени в това проучване, като цяло са подобни на тези, наблюдавани в проучвания при възрастни с ревматоиден артрит.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В клинично проучване еднократни дози до 10 mg/kg са инжектирани интравенозно без прояви на токсичност, ограничаваща дозата. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да остане под наблюдение за признаци и симптоми на нежелани реакции, като незабавно се започне подходящо симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNFα), ATC код: L04AB06

Механизъм на действие Голимумаб е човешко моноклонално антитяло, което образува стабилен комплекс с висок

афинитет както към разтворимата, така и към трансмембранната форма на човешкия TNFα, което предотвратява свързването на TNFα към рецепторите му.

Фармакодинамични ефекти

Доказано е, че свързването на човешкия TNF с голимумаб неутрализира индуцираната от TNFα експресия на повърхността на човешките ендотелни клетки на адхезионните молекули

E-селектин, съдова адхезионна молекула 1 (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1) и междуклетъчна адхезионна молекула 1 (intercellular adhesion molecule, ICAM-1). In vitro

голимумаб инхибира и индуцираната от TNF секреция на интерлевкин 6 (IL-6), IL-8 и гранулоцитно-макрофагеален колония-стимулиращ фактор (GM-CSF).

В сравнение с групите на плацебо е наблюдавано и подобрение по отношение на стойностите на С-реактивния протеин (CRP), като лечението със Simponi е довело до значимо понижаване спрямо изходните стойности на серумните нива на IL-6, ICAM-1, матриксната металопротеиназа 3 (MMP-3) и съдово-ендотелния растежен фактор (vascular endothelial growth factor, VEGF) в сравнение с контролното лечение. В допълнение, нивата на TNF са се понижили при пациентите с RA и AS, а при пациентите с PsA са се понижили нивата на IL-8. Тези промени са наблюдавани при първата оценка (седмица 4) след започване на приложението на Simponi и като цяло са се задържали до седмица 24.

Клинична ефикасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Simponi е доказана в три многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания, включващи над 1 500 пациенти на възраст ≥ 18 години с RA с умерено до силно изразена активност, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), поне 3 месеца преди скрининга. Пациентите са имали поне 4 оточни и 4 болезнени стави. Simponi или плацебо са били инжектирани подкожно веднъж на всеки 4 седмици.

ВGO-FORWARD са оценени 444 пациенти с активен RA въпреки стабилната доза от поне 15 mg/седмично MTX и които не са лекувани преди това с TNF-антагонист. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX

или Simponi 100 mg + плацебо. Пациентите, които са получавали плацебо + MTX, са преминали на Simponi 50 mg + MTX след седмица 24. На седмица 52 пациентите са включени в открито дългосрочно продължение на проучването.

ВGO-AFTER са оценени 445 пациенти, лекувани преди това с един или повече от

TNF-антагонистите адалимумаб, етанерцепт или инфликсимаб. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, Simponi 50 mg или Simponi 100 mg. По време на проучването на пациентите е разрешено да продължат съпътстващото DMARD лечение с MTX, сулфасалазин (SSZ) и/или хидроксихлороквин (HCQ). Обявените причини за прекратяване на предшестващото анти-TNF лечение са липса на ефикасност (58%), непоносимост (13%), и/или различни от безопасността и ефикасността причини (29%, предимно по финансови съображения).

ВGO-BEFORE са оценени 637 пациенти с активен RA, които не са получавали MTX и не са лекувани преди това с TNF-антагонисти. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX или Simponi 100 mg + плацебо. На седмица 52 пациентите са включени в открито дългосрочно продължение на проучването, в което пациентите, получаващи плацебо + MTX, които са имали поне една болезнена или подута става, са преминали на лечение със Simponi 50 mg + MTX.

ВGO-FORWARD (съвместните) първични крайни са процентът пациенти, при които е достигнат ACR 20 отговор на седмица 14 и подобрението на седмица 24 по Въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire, HAQ). В GO-AFTER

първичната крайна точка е процентът пациенти, при които е достигнат ACR 20 отговор на седмица 14. В GO-BEFORE съставните първични крайни точки са процентът пациенти, при които е достигнат ACR 50 отговор на седмица 24 и промяната в модифицирания резултат по van der Heijde-Sharp (vdH-S) на седмица 52. Освен първичните крайни точки е направена и допълнителна оценка на влиянието на Simponi върху признаците и симптомите на артрит, рентгенографски отговор, телесни функции и свързаните със здравето показатели за качество на живот.

Като цяло не са установени клинично значими различия в показателите за ефикасност между пациентите, получаващи Simponi 50 mg и 100 mg, със съпътстващ прием на MTX на

седмица 104 в GO-FORWARD и GO-BEFORE и на седмица 24 в GO-AFTER. Във всяко от RA

проучванията според дизайна на проучването, пациентите в дългосрочното продължение на проучването може да са сменяли дозите Simponi от 50 mg на 100 mg и обратно по преценка на лекаря в проучването.

Признаци и симптоми

Основните ACR резултати за доза Simponi 50 mg на седмици 14, 24 и 52 за GO-FORWARD, GO-AFTER и GO-BEFORE са представени в Таблица 2 и описани по-долу. Наблюдаван е отговор при първа оценка (седмица 4) след първоначалното приложение на Simponi.

ВGO-FORWARD от 89 участници, рандомизирани да получават Simponi 50 mg + MTX, 48 са останали на това лечение до седмица 104. От тях 40, 33 и 24 пациенти са имали ACR отговор на седмица 104 съответно 20/50/70. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни честоти на ACR 20/50/70 отговор от седмица 104 до седмица 256.

ВGO-AFTER процентът от пациентите, постигащи ACR 20 отговор, е по-висок при пациентите, получаващи Simponi, в сравнение с пациентите на плацебо, независимо от причината за прекратяване на предшестващото лечение с TNF-антагонисти.

Таблица 2

Основни резултати за ефикасност в контолираните етапи на GO-FORWARD, GO-AFTER

и GO-BEFORE.

 

 

GO-FORWARD

GO-AFTER

GO-BEFORE

 

 

Активен RA въпреки

Активен RA, лекуван

Активен RA, нелекуван

 

 

лечението с MTX

преди това с един или

преди това с MTX

 

 

 

 

 

 

повече

 

 

 

 

 

 

 

TNF-антагонисти

 

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

Плацебо

 

50 mg

 

 

 

 

Плацебо

50 mg

 

 

+

 

+

 

 

Simponi

+

+

 

 

MTX

 

MTX

Плацебо

 

50 mg

MTX

MTX

 

na

 

 

 

Отговорили пациенти, %

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица 14

33%

 

55%*

18%

 

35%*

 

NA

NA

 

Седмица 24

28%

 

60%*

16%

 

31%

 

49%

62%

 

 

 

 

 

 

 

р = 0,002

 

 

 

 

Седмица 52

NA

 

NA

NA

 

NA

 

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица 14

10%

 

35%*

7%

 

15%

 

NA

NA

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

 

 

Седмица 24

14%

 

37%*

4%

 

16%*

 

29%

40%

 

Седмица 52

NA

 

NA

NA

 

NA

 

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица 14

4%

 

14%

2%

 

10%

 

NA

NA

 

 

 

 

p = 0,008

 

 

p = 0,005

 

 

 

 

Седмица 24

5%

 

20%*

2%

 

9% p = 0,009

 

16%

24%

 

Седмица 52

NA

 

NA

NA

 

NA

 

22%

28%

a

n отразява рандомизираните пациенти; действителният брой пациенти, подходящи за оценка по всеки

 

проследяван параметър, може да варира в зависимост от периода на оценка.

*p ≤ 0,001

NA: Неприложимо

В GO-BEFORE основният анализ при пациентите с умерен до тежък ревматоиден артрит (комбинирани групи Simponi 50 и 100 mg + MTX спрямо MTX самостоятелно за ACR 50) не е статистически значим на седмица 24 (p = 0,053). На седмица 52 в общата популация процентът пациенти в групата на Simponi 50 mg + MTX, постигнали ACR отговор, като цяло е бил по-висок, но не сигнификантно различен в сравнение с MTX самостоятелно (вж. Таблица 2). Допълнителни анализи са направени за подгрупите, представителни за показаната за лечение популация пациенти с тежък, активен и прогресиращ RA. Демонстриран е общо по-голям ефект на Simponi 50 mg + MTX спрямо MTX самостоятелно при показаната популация в сравнение с общата популация.

В GO-FORWARD и GO-AFTER са наблюдавани клинично и статистически значими отговори по резултата за активност на заболяването (DAS28) за всеки предварително определен период

на оценка на седмица 14 и седмица 24 (p ≤ 0,001). Сред пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, отговорите по DAS28 са се задържали до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, отговорите по DAS28 са били подобни от седмица 104 до седмица 256.

В GO-BEFORE е измерен значимият клиничен отговор, дефиниран като поддържане на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца. На седмица 52, 15% от пациентите в групата на Simponi 50 mg + MTX са постигнали значим клиничен отговор в сравнение със 7% от пациентите в групата на пацебо + MTX (р = 0,018). Между 159-те участници, рандомизирани на Simponi 50 mg + MTX, 96 са останали на това лечение на седмица 104. Сред тях 85, 66 и

53 пациенти са имали отговор ACR 20/50/70 съответно на седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни честоти на ACR 20/50/70 отговор от седмица 104 до седмица 256.

Рентгенографски отговор

В GO-BEFORE, за да се оцени степента на структурно увреждане, е използвана промяната от изходните стойности в резултата по vdH-S, комбиниран резултат за структурно увреждане, който измерва рентгенографски броя и размера на ставните ерозии и степента на стесняване на ставното пространство на ръцете/китките и стъпалата. Основните резултати при доза Simponi 50 mg на седмица 52 са представени в Таблица 3.

Броят пациенти без поява на нови ерозии или с промяна спрямо изходните стойности на общия резултат по vdH-S < 0 е значимо по-висок в групата на лечение със Simponi в сравнение с контролната група (р = 0,003). Рентгенографските ефекти, наблюдавани на седмица 52, са се запазили до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, рентгенографските ефекти са били подобни от седмица 104 до седмица 256.

Таблица 3 Средни рентгенографски промени спрямо изходните стойности в общия резултат по

vdH-S на седмица 52 в общата популация в GO-BEFORE

 

Плацебо + MTX

Simponi 50 mg + MTX

 

 

 

n a

Общ резултат

 

 

 

 

Изходни стойности

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Промяна от изходните

 

 

0,7 (5,2)*

стойности

1,4

(4,6)

Резултат за ерозия

 

 

 

 

Изходни стойности

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Промяна от изходните

 

 

 

 

стойности

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

Резултат за ССП

 

 

 

 

Изходни стойности

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Промяна от изходните

 

 

0,2 (2,0)**

стойности

0,6

(2,3)

a

n отразява рандомизираните пациенти

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Телесни функции и качество на живот, свързано със здравословното състояние

В GO-FORWARD и GO-AFTER са оценени телесните функции и инвалидност като отделни крайни точки чрез индекса за инвалидност на HAQ DI. В тези проучвания на седмица 24, Simponi показва клинично и статистически значимо подобрение на показателите на HAQ DI от изходните в сравнение с контролните пациенти. Сред пациентите, останали на лечение със

Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, подобрението в HAQ DI се е задържало до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобрението в HAQ DI е било подобно от

седмица 104 до седмица 256.

В GO-FORWARD при пациентите, лекувани със Simponi, е постигнато клинично и статистически значимо подобрение по отношение на качеството на живот, свързано със здравословното състояние, определено въз основа на показателите за телесни функции на SF-36, в сравнение с пациентите на плацебо на седмица 24. Сред пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, подобрението в телесните функции на SF-36 се е задържало до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобрението в телесните функции на SF-36 е било подобно от седмица 104 до седмица 256. В GO-FORWARD и GO-AFTER е постигнато статистически значимо подобрение по отношение на умората, измерена чрез функционална оценка по скалата за лечение на хронични заболявания - умора

(FACIT-F).

Псориатичен артрит

Безопасността и ефикасността на Simponi са оценени в многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано проучване (GO-REVEAL), включващо 405 възрастни пациенти с активен PsA (≥ 3 оточни стави и ≥ 3 болезнени стави) въпреки лечението с нестероидни противовъзпалителни медикаменти (NSAID) или DMARD. Пациентите в това изпитване са с диагностициран PsA поне преди 6 месеца и с поне лек псориазис. Включени са пациенти с всички подтипове псориатичен артрит, включително полиартикуларен артрит без ревматични възли (43%), асиметричен периферен артрит (30%), артрит на дисталните интерфалангеални стави (15%), спондилит с периферен артрит (11%) и инвалидизиращ артрит (1%). Не се допуска предшестващо лечение с TNF-антагонист. Simponi или плацебо се прилагат подкожно през 4 седмици. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, Simponi 50 mg или Simponi

100 mg. Пациентите, които са получавали плацебо, са преминали на Simponi 50 mg след седмица 24. Пациентите са включени в открито дългосрочно продължение на проучването на седмица 52. Приблизително 48% от пациентите са продължили лечението с постоянни дози метотрексат (≤ 25 mg/седмично). Съвместните първични крайни точки са процентът пациенти, достигащи ACR 20 отговор на седмица 14 и промяна на изходните стойности на общия PsA, модифициран по vdH-S резултат, на седмица 24.

Като цяло не са наблюдавани клинично значими различия в показателите за ефикасност между схемите на прилагане на Simponi 50 mg и 100 mg на седмица 104. Според дизайна на проучването пациентите в дългосрочното продължение на проучването може да са сменяли дозите Simponi от 50 mg на 100 mg и обратно по преценка на лекаря в проучването.

Признаци и симптоми

Основните резултати за дозата от 50 mg на седмици 14 и 24 са представени в Таблица 4 и описани по-долу.

Таблица 4

Основни резултати за ефикасността от GO-REVEAL

 

 

 

Simponi

 

 

Плацебо

50 mg*

na

 

Отговорили пациенти, %

 

 

ACR 20

 

 

 

Седмица 14

 

9%

51%

Седмица 24

 

12%

52%

ACR 50

 

 

 

Седмица 14

 

2%

30%

Седмица 24

4%

32%

ACR 70

 

 

Седмица 14

1%

12%

Седмица 24

1%

19%

PASIb 75c

 

 

Седмица 14

3%

40%

Седмица 24

1%

56%

*p < 0,05 за всички сравнения;

an отразява рандомизираните пациенти; действителният брой пациенти, подходящи за оценка по всеки проследяван параметър, може да варира в зависимост от периода на оценка

bПлощ на псориазиса и индекс на тежест

cВъз основа на подгрупата пациенти с изходно засягане на ≥ 3% от телесната площ, 79 пациенти (69,9%) в групата на плацебо и 109 (74,3%) в групата на лечение със

Simponi 50 mg.

Отговори са наблюдавани при първата оценка (седмица 4) след първоначалното приложение на Simponi. Сходни ACR 20 отговори на седмица 14 са наблюдавани при пациентите с полиартикуларен артрит без ревматоидни възли и при подтиповете асиметричен периферен PsA. Броят на пациентите с други подтипове PsA е твърде малък, за да позволи адекватна оценка. Наблюдаваните отговори в групите на лечение със Simponi са сходни при пациентите, които са приемали едновременно MTX и тези, които не са приемали. От 146 пациенти рандомизирани на Simponi 50 mg, 70 са били все още на това лечение на седмица 104. От тези 70 пациенти, 64, 46 и 31 пациенти са имали съответно ACR отговор 20/50/70. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни честоти на ACR 20/50/70 отговор от седмица 104 до седмица 256.

Статистически значими отговори по DAS28 са наблюдавани на седмици 14 и 24 (p < 0,05).

На седмица 24, при пациентите, лекувани със Simponi, е наблюдавано подобрение в показателите за периферна активност на псориатичния артрит (напр. брой оточни стави, брой болезнени/чувствителни стави, дактилит и ентезит). Лечението със Simponi е довело до значимо подобрение на телесните функции, оценена въз основа на HAQ DI, както и до значимо подобрение в качеството на живот, свързано със здравословното състояние, оценено въз основа на показателите за телесни функции и психическо състояние на SF-36. При пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, DAS28 и HAQ DI отговорите се запазват през седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, DAS28 и HAQ DI отговорите са били подобни от седмица 104 до седмица 256.

Рентгенографски отговор

Структурното увреждане на ръцете и ходилата е оценено рентгенографски чрез промяна на изходните стойности на vdH-S резултата, модифициран за PsA, чрез прибавяне на дисталните интерфалангеални стави на ръката.

Лечението със Simponi 50 mg намалява скоростта на прогресия на периферно увреждане на ставите, в сравнение с лечението с плацебо на седмица 24, измерена чрез промяна в изходните стойности в общия модифициран vdH-S резултат (средно ± SD резултата е 0,27 ± 1,3 в плацебо групата, в сравнение с - 0,16 ± 1,3 в Simponi групата p = 0,011). Освен тези 146 пациенти, които са били рандомизирани на Simponi 50 mg, са налични рентгенографски данни на седмица 52 за 126 пациенти, от които 77% не са показали прогресия в сравнение с изходните стойности. Налични са рентгенографски данни на седмица 104 за 114 пациенти, от които 77% не са показали прогресия от изходните стойности. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобeн брой пациенти не са показали прогресия от изходните стойности от седмица 104 до седмица 256.

Аксиален спондилоартрит Анкилозиращ спондилит

Ефикасността и безопасността на Simponi са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване (GO-RAISE), включващо 356 възрастни пациенти с активен AS (с Индекс на активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат [BASDAI] ≥ 4 и резултат по визуална аналогова скала (VAS) ≥ 4 за обща болка в гърба от 0 до 10 cm). В проучването са включени пациенти с активно заболяване независимо от настоящо или предишно лечение с NSAID или DMARD, но нелекувани с TNF-антагонисти. Simponi или плацебо са прилагани подкожно на всеки 4 седмици. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, Simponi 50 mg или Simponi 100 mg, като се допуска продължаване на лечението с DMARD (MTX, SSZ и/или HCQ). Първичната крайна точка е процентът пациенти, постигащи ASAS 20 отговор на седмица 14 (Група за оценка на анкилозиращия спондилит [ASAS]). Данните за плацебо контролираната ефикасност са събирани и анализирани до седмица 24.

Основните резултати за дозата от 50 mg са представени в Таблица 5 и описани по-долу. Като цяло не са наблюдавани клинично значими различия в показателите за ефикасност между Simponi 50 mg и 100 mg на седмица 24. Според дизайна на проучването пациентите в дългосрочното продължение на проучването може да са сменяли дозите Simponi от 50 mg на 100 mg и обратно по преценка на лекаря в проучването.

Таблица 5

Основни резултати за ефикасността от GO-RAISE

 

 

 

Simponi

 

 

Плацебо

50 mg*

na

 

Отговорили пациенти, %

 

 

ASAS 20

 

 

Седмица 14

 

22%

59%

Седмица 24

 

23%

56%

ASAS 40

 

 

Седмица 14

 

15%

45%

Седмица 24

 

15%

44%

 

 

Седмица 14

 

8%

50%

Седмица 24

 

13%

49%

*p ≤ 0,001 за всички сравнения

an отразява рандомизираните пациенти; действителният брой пациенти, подходящи за оценка по всеки проследяван параметър, може да варира в зависимост от периода на оценка

Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, броят пациенти с ASAS 20 и ASAS 40 отговор е подобен от седмица 24 до седмица 256.

На седмица 14-а и 24-а са наблюдавани и случаи на статистически значими отговори по BASDAI 50, 70 и 90 (p ≤ 0,017). Подобрение на основните показатели за активност на заболяването е наблюдавано при първата оценка (седмица 4) след първоначалното приложение на Simponi, което е продължило до седмица 24. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни степени на промяна от изходните стойности по BASDAI от седмица 24 до седмица 256. Трайни резултати са наблюдавани при пациенти с АSAS 20 отговор на седмица 14 независимо от употребата на DMARD (MTX, сулфасалазин и/или хидроксихлороквин), резултата за HLA-B27 антигена или изходните стойности на CRP.

Лечението със Simponi води до значително подобрение в телесните функции, оценени по промените в BASFI на седмица 14 и 24, в сравнение с изходните стойности. Качеството на живот, свързано със здравословното състояние, оценено въз основа на показателите за

телесните функции на SF-36, също показва значимо подобрение на седмица 14 и 24. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобрението в телесните функции и качеството на живот, свързано със здравословното състояние, са били подобни от седмица 24 до седмица 256.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит

Безопасността и ефикасността на Simponi са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (GO-AHEAD) при 197 възрастни пациенти с тежък активен nrAxial SpA (определени като пациенти, които отговарят на критериите за класифициране на аксиален спондилоартрит на ASAS, но не отговарят на модифицираните New York критерии за AS). Пациентите, включени в това проучване, са имали активно заболяване (определено като BASDAI ≥ 4 и по визуална аналогова скала (VAS) за обща болка в гръба ≥ 4, всеки по скала 0-10 cm), въпреки настоящо или предишно лечение с НСПВС и не са лекувани с биологични продукти, включително с TNF-антагонисти. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо или Simponi 50 mg, приложен подкожно, на всеки

4 седмици. На седмица 16 пациентите влизат в отворена фаза, в която всички са получили Simponi 50 mg, приложен подкожно, на всеки 4 седмици до седмица 48, като е направена оценка на ефикасността до седмица 52 и проследяване на безопасността до седмица 60. Приблизително 93% от пациентите, които получават Simponi в началото на отвореното продължение (седмица 16) остават на лечение до края на проучването (седмица 52). Анализите са извършени както за всички лекувани (All Treated, AT, N = 197), така и за обективни признаци на възпаление (Objective Signs of Inflammation, OSI, N = 158, определени от повишен

CRP и/или настоящи доказателства за сакролит от ЯМР) популации. Данните за ефикасност от плацебо-контролирано проучване са събрани и анализирани до седмица 16. Първичната крайна точка е делът пациенти постигнали ASAS 20 отговор на седмица 16. Основните резултати са представени в Таблица 6 и са описани по-долу.

Таблица 6

Основни резултати за ефикасност от GO-AHEAD на седмица 16

Подобрения на признаци и симптоми

 

 

Всички лекувани популации

Популация с обективни

 

 

 

(AT)

признаци на възпаление (OSI)

 

 

плацебо

 

Simponi 50 mg

плацебо

Simponi 50 mg

na

 

 

Отговорили, % пациенти

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

40%

 

71%**

38%

77%**

ASAS 40

 

23%

 

57%**

23%

60%**

 

23%

 

54%**

23%

63%**

ASAS Частична

 

 

 

 

 

 

ремисия

 

18%

 

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1,3

 

13%

 

33%*

16%

35%*

BASDAI 50

 

30%

 

58%**

29%

59%**

Инхибиране на възпалението в сакроилиачните стави (SI), измерено чрез ЯМР

 

 

Плацебо

 

Simponi 50 mg

Плацебо

Simponi 50 mg

n C

 

 

Средна промяна на

 

 

 

 

 

 

SPARCCd ЯМР

 

 

 

 

 

 

скор на сакроилиачната

 

 

 

 

 

 

става

 

-0,9

 

-5,3**

-1,2

-6,4**

an отразява рандомизирани и лекувани пациенти

bСкор на С-реактивния протеин, оценяващ активността на заболяването анкилозиращ спондилит (AT-Плацебо, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Плацебо, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn отразява броя пациенти с изходно ниво и ЯМР данни на седмица 16

dSPARCC (Консорциум на Канада за изследване на спондилоартрита)

**p < 0,0001 сравнение на Simponi спрямо плацебо

*p < 0,05 сравнение на Simponi спрямо плацебо

Статистически значими подобрения на признаци и симптоми са демонстрирани при пациенти с тежък активен nr-Axial SpA, лекувани със Simponi 50 mg в сравнение с плацебо през

седмица 16 (Таблица 6). При първата оценка (седмица 4), след първоначалното приложение на Simponi, са наблюдавани подобрения. SPARCC резултатът, измерен чрез ЯМР, показва статистически значимо намаляване на SI ставното възпаление на седмица 16 при пациенти, лекувани със Simponi 50 mg, в сравнение с плацебо (Таблица 6). Болката, оценена от Обща болка в гърба и нощна болка в гърба VAS, и активността на заболяването, измерена чрез ASDAS C, също показват статистически значимо подобрение от изходното ниво до седмица 16 при пациенти, лекувани със Simponi 50 mg в сравнение с плацебо (р < 0,0001).

Статистически значими подобрения в гръбначната мобилност, оценени чрез BASMI (метрологичен индекс за анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index)) и на физическата функция, оценена чрез BASFI, са наблюдавани при пациенти лекувани със Simponi 50 mg, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (р < 0,0001). Пациентите, лекувани със Simponi, имат значително по-голямо подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, оценено чрез ASQoL, EQ-5D, и SF-36 физически и психически компоненти, и имат значително по-голямо подобрение на работоспособността, оценено като по-голямо намаление на общата работоспособност и понижаване на активността, оценено чрез въпросника WPAI, спрямо пациентите, приемащи плацебо.

Статистически значими резултати също са демонстрирани в популацията OSI през седмица 16 за всички крайни точки, описани по-горе.

При двете AT и OSI популации, подобренията по отношение на признаците и симптомите, гръбначната подвижност, физическите функции, качеството на живот и производителността наблюдавани през седмица 16 при пациенти, лекувани със Simponi 50 mg продължава при тези, останали в проучването през седмица 52.

Улцерозен колит

Ефикасността на Simponi е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти.

Проучването за индукционна терапия (PURSUIT-Индукция) оценява пациентите с умерен до тежък активен улцерозен колит (Mayo скор 6 до 12; ендоскопски скор ≥ 2), които са имали незадоволителен отговор или непоносимост към стандартни терапии, или са били кортикостероид-зависими. В етапа на проучването за установяване на дозата, 761 пациенти са били рандомизирани да получат или 400 mg Simponi sc на седмица 0 и 200 mg на седмица 2, 200 mg Simponi sc на седмица 0 и 100 mg на седмица 2, или плацебо sc на седмица 0 и 2. Разрешен е съпътстващ прием на постоянни дози перорални аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулатори. Оценен е ефектът на Simponi през седмица 6 в това проучване.

Резултатите от проучване за поддържаща терапия (PURSUIT-Поддържане) се основават на оценката на 456 пациенти, които са постигнали клиничен отговор от предшестваща индукционна терапия със Simponi. Пациентите са рандомизирани да получат Simponi 50 mg, Simponi 100 mg или плацебо, приложени подкожно на всеки 4 седмици. Разрешени са били съпътстващи постоянни дози перорални аминосалицилати и/или имуномодулатори. Дозите на кортикостероидите е трябвало да се намалят постепенно при започване на проучването за поддържаща терапия. Оценен е ефектът на Simponi през седмица 54 в това проучване. Пациентите, които са приключили проучването за поддържаща терапия до седмица 54 продължават лечението в разширено проучване, като ефикасността е оценена до седмица 216. Оценката за ефикасност при разширеното проучване е направена въз основа на промените в приложението на кортикостероиди, Глобалната оценка на лекаря (Physician’s Global Assessment, PGA) за активността на заболяването и подобрението на качеството на живот,

измерено посредством Въпросник за възпалителна болест на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Таблица 7

Основни резултати за клинична ефикасност от PURSUIT - Индукция и PURSUIT - Поддържане

PURSUIT-Индукция

 

 

 

Simponi

 

Плацебо

 

200/100 mg

 

N = 251

 

N = 253

Процент пациенти

 

 

 

 

 

Пациенти в клиничен отговор

30%

 

 

51%**

на седмица 6a

 

 

 

 

 

Пациенти в клинична ремисия

6%

 

 

18%**

на седмица 6b

 

 

 

 

 

Пациенти с лигавично

29%

 

 

42%*

оздравяване на седмица 6c

 

 

 

 

 

PURSUIT-Поддържане

 

 

 

 

Плацебоd

 

Simponi

 

Simponi

 

 

50 mg

 

100 mg

 

N = 154

 

N = 151

 

N = 151

Процент пациенти

 

 

 

 

 

Поддържане на клиничния

 

 

 

 

 

отговор (Пациенти в клиничен

31%

 

47%*

 

50%**

отговор на седмица 54)e

 

 

 

 

 

Трайна ремисия (Пациенти в

 

 

23%g

 

 

клинична ремисия на

16%

 

 

28%*

седмица 30 и седмица 54)f

 

 

 

 

 

N = брой пациенти

 

 

 

 

 

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aОпределен като понижение от изходната стойност в Mayo скор с ≥ 30% и ≥ 3 точки, придружено с намаление на скора за ректални кръвоизливи с ≥ 1 или скор за ректални кръвоизливи от 0 или 1.

bОпределен като Mayo скор ≤ 2 точки, без индивидуален скор > 1

cОпределен като 0 или 1 за ендоскопски скор от Mayo скор.

dСамо за индукционна терапия на Simponi.

eПациентите са оценени за активност на UC чрез частичен Mayo скор на всеки 4 седмици (загубата на отговор е потвърдена ендоскопски). Ето защо пациент, който е поддържал отговор, е в състояние на траен клиничен отговор при всяко оценяване на седмица 54.

fПациент, който е трябвало да бъде в ремисия на седмици 30 и 54 (без да показва загуба на отговор в някакъв момент на седмица 54), за да постигне трайна ремисия.

gПри пациентите с тегло под 80 kg, по-голяма част от пациентите, приемали 50 mg поддържаща терапия, са показали трайна клинична ремисия, в сравнение с тези, приемали плацебо.

Повече лекувани със Simponi пациенти показват трайно лигавично оздравяване (пациенти с лигавично оздравяване на седмица 30 и седмица 54) в групата с доза 50 mg (42%, номинална

p < 0,05) и групата с доза 100 mg (42%, p < 0,005), в сравнение с пациентите в групата с плацебо

(27%).

Сред 54% от пациентите (247/456), които са приемали съпътстващи кортикостероиди при започване на PURSUIT-Поддържане, пациентите, които са поддържали клиничен отговор до седмица 54 и не са приемали съпътстващи кортикостероиди на седмица 54, са повече в групата с доза 50 mg (38%, 30/78) и групата с доза 100 mg (30%, 25/82), в сравнение с групата с плацебо (21%, 18/87). Броят на пациентите, които са спрели кортикостероидите на седмица 54, е по-голям в групата с доза 50 mg (41%, 32/78) и групата с доза 100 mg (33%, 27/82), в сравнение

с групата с плацебо (22%, 19/87). Сред пациентите, които са включени в разширеното проучване, процентът на участниците, които остават на лечение без кортикостероиди като цяло се поддържа до седмица 216.

На седмица 6, Simponi значимо подобрява качеството на живот, измерено с промяната от изходно ниво в специфично за болестта измерване, IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire, въпросник за възпалителна болест на червата). Сред пациентите, приемали поддържащо лечение със Simponi, подобрението в качеството на живот, измерено чрез IBDQ, е поддържано на седмица 54.

Приблизително 63% от пациентите получили Simponi в началото на разширеното проучване (седмица 56) остават на лечение до края на проучването (последно приложение на голимумаб през седмица 212).

Имуногенност

В проучванията фаза ІІІ за лечение на RA, PsA и AS до седмица 52 при 5% (105/2 062) от пациентите, лекувани с голимумаб, са открити антитела срещу голимумаб чрез ензимен имунологичен метод (enzyme immunoassay, EIA) и, където са изследвани, почти всички антитела са били неутрализиращи in vitro. При различни ревматологични показания са наблюдавани сходни стойности. Едновременният прием на MTX води до по-малък процент пациенти с антитела срещу голимумаб в сравнение с пациентите, лекувани с голимумаб без

MTX (съответно приблизително 3% [41/1 235] и 8% [64/827]).

При nr-Axial SpA са открити антитела срещу голимумаб при 7% (14/193) от пациентите, лекувани с голимумаб до седмица 52 чрез EIA метод.

През 54-а седмица на фаза ІІ и фаза ІІІ проучвания при улцерозен колит, при 3% (26/946) от лекуваните пациенти с голимумаб, са открити антитела към голимумаб чрез EIA метод. Шейсет и осем процента (21/31), от антитяло-положителните пациенти, са имали неутрализиращи антитела in vitro. Едновременното лечение с имуномодулатори (азатиоприн, 6-меркаптопурин и МТХ) е довело до по-нисък процент на пациентите с антитела към голимумаб в сравнение с пациентите, приемащи голимумаб без прием на имуномодулатори (съответно 1% (4/308) спрямо 3% (22/638)). При пациентите, които продължават в разширеното проучване и имат оценими проби до седмица 228 са открити антитела към голимумаб при 4% (23/604) от лекуваните пациенти с голимумаб. Осемдесет и два процента (18/22) от антитяло- положителните пациенти са имали неутрализиращи антитела in vitro.

Лекарство-толерантен EIA метод се използва в проучването при пЮИА за откриване на антитела срещу голимумаб. Поради по-високата чувствителност и подобрена лекарствена поносимост, се очаква да бъде установена по-висока честота на развитие на антитела срещу голимумаб чрез лекарство-толерантен EIA метод, в сравнение с EIA метод. Във фаза III на проучването при пЮИА през седмица 48 са открити антитела срещу голимумаб чрез лекарство-толерантен EIA метод при 40% (69/172) от лекуваните с голимумаб деца, от които по-голямата част са с титър по-нисък от 1:1000. Ефект върху серумните концентрации на голимумаб се наблюдава при титри > 1:100, докато ефект върху ефикасността не е наблюдаван при титри >1:1000, въпреки че броят на децата с титри > 1:1000 е малък (N=8). Сред децата с положителен резултат за антитела срещу голимумаб, 39% (25/65) имат неутрализиращи антитела. По-високата честота на антитела, определена чрез лекарство-толерантен EIA метод, тъй като те са предимно антитела с нисък титър, няма видимо влияние върху лекарствените нива, ефикасността и безопасността, и поради това не представлява нов сигнал за безопасност.

Наличието на антитела срещу голимумаб може да повиши риска от реакции на мястото на инжектиране (вж. точка 4.4). Малкият брой пациенти, положителни за антитела срещу голимумаб, ограничава възможността да се направят категорични заключения за връзката между наличието на антитела срещу голимумаб и клиничната ефикасност или мерките за безопасност.

Тъй като анализът на имуногенността е специфичен за продукта и използваните диагностични тестове, сравнението на стойностите на развитие на антитела с тези на други продукти е неуместно.

Педиатрична популация

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността и ефикасността на Simponi са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване, с фаза на оттегляне от лечението (GO-KIDS) при 173 деца (на възраст от 2 до 17 години) с активен пЮИА, с най-малко 5 активни стави и незадоволителен отговор към MTX. Деца с полиартикуларен ЮИА (полиартрит с положителен ревматоиден фактор или отрицателен полиартрит, разширен олигоартрит, ювенилен псориатичен артрит или системен ЮИА, без настоящи системни симптоми) са включени в проучването. Изходният среден брой на активни стави е 12, а средният CRP е 0,17 mg/dl.

Част 1 на проучването се състои от 16-седмична отворена фаза, в която 173-те включени деца получават подкожно Simponi 30 mg/m2 (максимум 50 mg) на всеки 4 седмици и MTX. 154-те деца, които са достигнали отговор по ACR Ped 30 на седмица 16 са включени в Част 2 на проучването, рандомизираната фаза на оттегляне от лечението, и са получили Simponi 30 mg/m2 (максимум 50 mg) + MTX или плацебо + MTX на всеки 4 седмици. След обостряне на заболяването, децата получават Simponi 30 mg/m2 (максимум 50 mg) + MTX. На седмица 48, децата са включени в дългосрочно продължение на проучването.

Децата, включени в това проучване, показват отговори по ACR Ped 30, 50, 70 и 90 още на седмица 4.

На седмица 16, 87% от децата са отговорили ACR Ped 30, а 79%, 66% и 36% от децата съответно са отговорили по ACR Ped 50, ACR Ped 70 и ACR Ped 90. На седмица 16, 34% от децата имат неактивна болест, определена като наличие на всички от следните: нямат стави с активен артрит; нямат температура, обрив, серозит, спленомегалия, хепатомегалия или генерализирана лимфаденопатия, дължаща се на ЮИА; нямат активен увеит; нормална ESR

(< 20 mm/час) или CRP (< 1,0 mg/dl); глобална оценка на лекаря за активността на заболяването (≤ 5 mm по VAS); продължителност на сутрешната скованост < 15 минути.

На седмица 16 всички компоненти на ACR Ped показват клинично значимо подобрение от изходното ниво (вж. Таблица 8).

Tаблица 8

Подобрения от изходно ново на компонентите на ACR Ped на седмица 16a

 

Медиана на

 

подобрението в

 

проценти

 

Simponi 30 mg/m2

 

nb = 173

Глобална оценка на лекаря за заболяването

88%

(VASc 0-10 cm)

 

Глобална оценка на участника/родителя за

67%

цялостното състояние (VAS 0-10 cm)

 

Брой на активните стави

92%

Брой на ставите с ограничен обхват на

80%

движение

 

Физическа функция по CHAQd

50%

ESR (mm/h)e

33%

aизходно ниво = седмица 0

b“n” отразява включените пациенти

cVAS: визуална аналогова скала

dCHAQ: Въпросник за оценка на детското здраве

eESR (mm/h): скорост на утаяване на еритроцитите (милиметри на час)

Първичната крайна точка при процента деца, които са отговорили по ACR Ped 30 на

седмица 16, и при които няма обостряне на заболяването между седмица 16 и седмица 48 не е достигната. При по-голямата част от децата няма обостряне между седмица 16 и седмица 48 (съответно 59% в Simponi + MTX групата и 53% в плацебо + MTX групата; p = 0,41).

Предварително определена подгрупа анализи на първичната крайна точка на изходните стойности на CRP (≥ 1 mg/dl спрямо < 1 mg/dl) показва по-високи нива на обостряне при участници, лекувани с плацебо + MTX, спрямо Simponi + MTX, при участници с изходни стойности на CRP ≥ 1 mg/dl (87% спрямо 40% p = 0,0068).

На седмица 48, 53% и 55% от децата, включени съответно в групата на Simponi + MTX и групата на плацебо + MTX, са отговорили по ACR Ped 30, и съответно 40% и 28% от децата в групата на Simponi + MTX и групата на плацебо + MTX, са с неактивно заболяване.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Simponi в педиатричната популация при улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След еднократно подкожно приложение на голимумаб при здрави доброволци или пациенти с RA, средното време за достигане на максимална серумна концентрация (Tmax) варира от 2 до

6 дни. Подкожното инжектиране на 50 mg голимумаб на здрави доброволци води до постигане на средно ± стандартно отклонение в максимална серумна концентрация (Cmax) 3,1 ± 1,4 g/ml.

След еднократно подкожно инжектиране на 100 mg, абсорбцията на голимумаб е сходна в мишницата, корема и бедрото, със средна абсолютна бионаличност 51%. Тъй като след подкожно приложение голимумаб показва приблизително линейна дозозависима фармакокинетика, се очаква абсолютната бионаличност на 50 mg или 200 mg голимумаб да е сходна.

Разпределение

При еднократно i.v. приложение средният обем на разпределение е 115 ± 19 ml/kg.

Елиминиране

Системният клирънс на голимумаб е изчислен на 6,9 ± 2,0 ml/дневно/kg. Терминалният полуживот е изчислен на приблизително 12 ± 3 дни при здрави доброволци, като сходни стойности са наблюдавани и при пациенти с RA, PsA, AS или UC.

При подкожно приложение на 50 mg голимумаб при пациенти с RA, PsA или AS на всеки 4 седмици серумните концентрации достигат стационарно състояние на седмица 12. При

едновременна употреба с MTX, лечението с 50 mg голимумаб подкожно на всеки 4 седмици води до средни (± стандартни отклонения) най-ниски серумни концентрации при стационарно състояние от приблизително 0,6 ± 0,4 g/ml при пациенти с активен RA независимо от лечението с MTX, приблизително 0,5 ± 0,4 g/ml при пациенти с активен PsA и приблизително 0,8 ± 0,4 g/ml при пациенти с AS. При пациенти с nr-Axial SpA, средните серумни концентрации на голимумаб в стационарно състояние са сходни с тези, наблюдавани при пациенти с AS след подкожно приложение на 50 mg голимумаб на всеки 4 седмици.

Пациентите с RA, PsA или AS, които не са на съпътстващо лечение с MTX, са с приблизително 30% по-ниски от най-ниските концентрации на голимумаб при стационарно състояние от тези, лекувани едновременно с голимумаб и MTX. При ограничен брой пациенти с RA, лекувани с голимумаб, прилаган подкожно за период от 6 месеца, едновременната употреба на MTX намалява клирънса на голимумаб с приблизително 36%. Все пак, популационният фармакокинетичен анализ показва че, едновременната употреба на NSAID, перорални кортикостероиди или сулфасалазин не повлиява клирънса на голимумаб.

След индукционни дози от 200 mg и 100 mg голимумаб съответно на седмици 0 и 2, и след това на всеки 4 седмици поддържащи дози 50 mg или 100 mg голимумаб подкожно на пациенти с UC, серумните концентрации голимумаб достигат стационарно състояние приблизително

14 седмици след началото на терапията. Лечението с 50 mg или 100 mg голимумаб подкожно на всеки 4 седмици по време на периода на поддържане, води до средни стационарни най-ниски серумни концентрации от съответно приблизително 0,9 ± 0,5 g/ml и 1,8 ± 1,1 g/ml.

При пациенти с UC, лекувани с 50 mg или 100 mg голимумаб подкожно на всеки 4 седмици, съпътстващата употреба на имуномодулатори не е показала съществен ефект върху стационарните най-ниски нива на голимумаб.

Пациентите, развили антитела срещу голимумаб, като цяло са с ниски стойности на най-ниските серумни концентрации на голимумаб при стационарно състояние (вж. точка 5.1).

Линейност

При еднократно интравенозно приложение при пациенти с RA, голимумаб показва приблизително линейна дозозависима фармакокинетика в дозовия интервал от 0,1 до

10,0 mg/kg. След единична подкожна доза в дозовия диапазон от 50 mg до 400 mg при здрави доброволци се наблюдава приблизително пропорционална на дозата фармакокинетика.

Влияние на телесното тегло върху фармакокинетиката

Съществува тенденция към повишаване на клирънса на голимумаб с повишаване на телесното тегло (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на голимумаб е определена при 173 деца с пЮИА на възраст от

2 до 17 години. В проучването при пЮИА, децата получили голимумаб 30 mg/m2 (максимум 50 mg) подкожно на всеки 4 седмици, имат медиана на най-ниските концентрации на голимумаб при стационарно състояние, които са сходни при различните възрастови групи, и които са близки до, или малко по-високи в сравнение с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с RA, получавали голимумаб 50 mg на всеки 4 седмици.

Популационното фармакокинетично/фармакодинамично моделиране и симулация при деца с пЮИА потвърждава връзката между серумните експозиции на голимумаб и клиничната ефикасност, и подкрепя твърдението, че при схема на прилагане на голимумаб 50 mg на всеки 4 седмици при деца с пЮИА и тегло най-малко 40 kg се постигат експозиции подобни на тези, показани като ефикасни при възрастни.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието.

С голимумаб не са провеждани проучвания за мутагенност, за влияние върху фертилитета при животни и за дългосрочна карциногенност.

В проучване за влиянието върху фертилитета и общите репродуктивни функции при мишки, в което е използвано аналогично антитяло, селективно инхибиращо функционалната активност на мишия TNFα, броят на бременните мишки намалява. Не е известно дали това се дължи на ефект, оказан върху мъжките или върху женските мишки. При проучване за токсичност по отношение на растежа и развитието при мишки, след приложение на еднакво аналогично антитяло, както и при проучване на голимумаб при явански макак няма данни за майчина токсичност, ембриотоксичност или тератогенност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Сорбитол (E420) L-хистидин

L-хистидин монохидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

Предвид липсата на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

22 месеца

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

0,5 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с фиксирана игла (неръждаема стомана) и капаче на иглата (гумено, съдържащо латекс) в предварително напълнена писалка. Simponi се доставя в опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка и групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки от 1) предварително напълнени писалки.

Simponi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,5 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с фиксирана игла (неръждаема стомана) и капаче на иглата (гумено, съдържащо латекс). Simponi се доставя в опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена спринцовка и групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки от 1) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Simponi се доставя като предварително напълнена писалка за еднократна употреба, наречена SmartJect или като предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба. Във всяка

опаковка Simponi има инструкции за употреба, в които подробно е описано как се използва писалката или спринцовката. След изваждане на предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка от хладилника, преди инжектирането на Simponi трябва да се изчака 30 минути, за да може разтворът да достигне стайна температура. Писалката или спринцовката не трябва да се разклащат.

Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт и може да съдържа малки прозрачни или бели протеинови частици. Това не е необичайно за разтвори, съдържащи протеини. Simponi не трябва да се използва, ако разтворът е с променен цвят, мътен или съдържащ видими чужди частици.

Подробни указания за подготовянето и приложението на Simponi в предварително напълнена писалка или предварително напълнената спринцовка са дадени в листовката за пациента.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Нидерландия

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/546/001 1 предварително напълнена писалка

EU/1/09/546/002 3 предварително напълнени писалки

EU/1/09/546/003 1 предварително напълнена спринцовка

EU/1/09/546/004 3 предварително напълнени спринцовки

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 1 октомври 2009 г. Дата на последно подновяване:19 юни 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка от 1 ml съдържа 100 mg голимумаб* (golimumab).

Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка от 1 ml съдържа 100 mg голимумаб* (golimumab).

*Човешко моноклонално антитяло от клас IgG1κ, получено от миша хибридомна клетъчна линия по рекомбинантна ДНК-технология.

Помощно вещество с известно действие:

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 41 mg сорбитол на доза от 100 mg.

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 41 mg сорбитол на доза от 100 mg.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка SmartJect (инжекция)

Инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка (инжекция)

Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Ревматоиден артрит (RA)

Simponi, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за:

лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни, когато отговорът на лечението с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD), включително и с MTX, не е достатъчен.

лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит при възрастни, които преди това не са лекувани с MTX.

Има данни, че Simponi в комбинация с MTX намалява скоростта на прогресия на ставното увреждане, оценено рентгенографски, и подобрява физическата функция.

За информация относно показанието полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, моля вижте КХП на Simponi 50 mg.

Псориатичен артрит (PsA)

Simponi, самостоятелно или в комбинация с MTX, е показан за лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни, когато отговорът на предшестващо лечение с

модифициращи болестта DMARD, не е достатъчен. Има данни, че Simponi намалява скоростта на прогресия на периферното ставно увреждане, оценено рентгенографски, при пациенти с полиартикуларни симетрични подтипове на заболяването (вж. точка 5.1) и подобрява телесните функции.

Аксиален спондилоартрит

Анкилозиращ спондилит (AS)

Simponi е показан за лечение на тежък активен анкилозиращ спондилит при възрастни, които са имали недостатъчен отговор на конвенционалното лечение.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит (Non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-Axial SpA)

Simponi е показан за лечение при възрастни пациенти с тежък, активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, проявен чрез повишен C- реактивен протеин (CRP) и/или е доказан чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са имали недостатъчен отговор или са имали непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Улцерозен колит (UC)

Simponi е показан за лечение на умерен до тежък активен улцерозен колит при възрастни пациенти с неадекватен отговор към стандартна терапия, включваща кортикостероиди и 6-меркаптопурин (6-MP) или азатиоприн (AZA), или които имат непоносимост или медицински противопоказания за тези терапии.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със Simponi трябва да се започне и да се следи от лекари специалисти по диагностика и лечение на ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, нерентгенографски аксиален спондилоартрит или улцерозен колит. На пациентите, лекувани със Simponi, трябва да бъде предоставена Сигнална карта на пациента.

Дозировка

Ревматоиден артрит

Simponi 50 mg, приложен веднъж месечно, на една и съща дата. Simponi трябва да се прилага едновременно с MTX.

Псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит или нерентгенографски аксиален спондилоартрит

Simponi 50 mg, приложен веднъж месечно, на една и съща дата.

За всички изброени по-горе показания наличните данни говорят, че клиничен отговор обикновено се постига след 12 до 14-седмично лечение (след 3-4 дози). При пациенти без данни за терапевтичен ефект през този период продължаването на лечението трябва да се преоцени.

Пациенти с телесно тегло над 100 kg

За всички изброени по-горе показания при пациенти с RA, PsA, AS или nr-Axial SpA с телесно тегло над 100 kg, при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор, може да се обсъди повишаване на дозата на голимумаб до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg (вж. точка 4.8). При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени.

Улцерозен колит

Пациенти с телесно тегло под 80 kg

Simponi се прилага като начална доза от 200 mg, последвана от 100 mg през втората седмица, а след това - 50 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.1).

Пациенти с телесно тегло 80 kg и повече

Simponi се прилага като начална доза от 200 mg, последвана от 100 mg през втората седмица, а след това - 100 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.1).

По време на поддържащото лечение дозата на кортикостероидите може да се намали постепенно съгласно ръководствата в клиничната практика.

Според наличните данни, клиничен отговор се постига 12-14 седмици след започване на лечението (след 4 дози). При пациенти, при които през този период няма данни за терапевтична полза, трябва да се обмисли продължаване на лечението.

Пропусната доза

Ако пациентът забрави да си инжектира Simponi на планираната дата, той трябва да си инжектира пропусната доза веднага щом си спомни за това. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не си инжектират двойна доза, за да компенсират пропуснатата.

Следващата доза трябва да бъде приложена според дадените по-долу препоръки:

Ако от определения момент за инжектиране на дозата са минали по-малко от 2 седмици, пациентът трябва да си инжектира пропуснатата доза и да продължи по първоначалната схема на приложение.

Ако от определения момент за инжектиране на дозата са минали повече от 2 седмици, пациентът трябва да си инжектира пропусната доза и да премине към нова схема на приложение, започваща от момента на инжектиране на пропуснатата доза.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

Не се налага корекция на дозата при хора в старческа възраст.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Simponi не е изпитван при пациенти от тези популации. Не могат да се дадат препоръки за дозировката.

Педиатрична популация

Simponi 100 mg не се препоръчва при деца на възраст под 18 години.

Начин на приложение

Simponi е за подкожно приложение. След съответно обучение в техниката на подкожно инжектиране, пациентите могат сами да инжектират Simponi, ако техният лекар прецени за подходящо, с последващо медицинско наблюдение, ако е необходимо. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да инжектират цялото количество Simponi съгласно подробните инструкции за приложение, дадени в листовката за пациента. Ако се налага да се приложат няколко инжекции, те трябва да се правят на различни места по тялото.

За инструкции за приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активна туберкулоза (TB) или друга тежка инфекция като сепсис, както и опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).

Умерено тежка или тежка сърдечна недостатъчност (клас III/IV по NYHA) (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Инфекции Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за развитие на инфекции, включително

и туберкулоза – преди, по време на и след края на лечението със Simponi. Предвид това, че елиминирането на голимумаб може да продължи до 5 месеца, контролът трябва да продължи и през този период. При пациенти, развили тежка инфекция или сепсис, лечението със Simponi не трябва да продължава (вж. точка 4.3).

Simponi не трябва да се прилага при пациенти с клинично значима активна инфекция. Когато се обсъжда приложението на Simponi при пациенти с хронична инфекция или анамнеза за рецидивиращи инфекции, трябва да се подхожда с повишено внимание. Пациентите трябва да бъдат посъветвани за потенциалните рискови фактори за инфектиране и да ги избягват.

Пациентите, приемащи TNF блокери, са по-податливи към развитие на тежки инфекции. При пациенти, лекувани със Simponi, има съобщения за бактериални (включително сепсис и пневмония), микобактериални (включително TB), инвазивни гъбични и опортюнистични инфекции, включително и с летален изход. Някои от тежките инфекции са докладвани при пациенти на съпътстващо имуносупресивно лечение, което, в допълнение към сегашното им

заболяване, ги предразполага към развитие на инфекции. Пациентите, развили нова инфекция по време на лечение със Simponi, трябва да бъдат внимателно проследявани и да бъдат подложени на цялостна диагностична оценка. При пациентите, развили нова сериозна инфекция или сепсис, приложението на Simponi трябва да бъде прекратено и да се проведе подходящо противомикробно или противогъбично лечение, докато инфекцията не бъде овладяна.

При пациенти, живели или пътували в райони, където инвазивните гъбични инфекции като хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза или бластомикоза са ендемични, ползите и рисковете от лечението със Simponi трябва внимателно да се обсъдят, преди да се назначи лечение със Simponi. Ако при рискови пациенти, лекувани със Simponi, се развие сериозно системно заболяване, трябва да се подозира инвазивна гъбична инфекция. Ако е възможно, диагнозата и приложението на емпирична противогъбична терапия при тези пациенти трябва да се направи след консултация с лекар, с опит в лечението на пациенти с инвазивни гъбични инфекции.

Туберкулоза

Има съобщения за развитие на туберкулоза при пациенти, получаващи Simponi. Трябва да се отбележи, че в повечето от тези съобщения става въпрос за извънбелодробна туберкулоза, изявяваща се както като локализирано, така и като дисеминирано заболяване.

Преди започване на лечението със Simponi, всички пациенти трябва да бъдат изследвани както за активна, така и за неактивна („латентна”) туберкулоза. Изследването трябва да включва обстойна медицинска анамнеза с лична анaмнеза за туберкулоза или възможен предшестващ контакт с туберкулоза и минало и/или настоящо имуносупресивно лечение. Трябва да се извършат съответните тестове за скрининг, т.е. кожен тест с туберкулин или кръвни изследвания и рентгенография на гръден кош, на всички пациенти (може да са в сила местни изисквания). Препоръчва се резултатите от тези изследвания да се запишат в Сигналната карта на пациента. Напомня се на предписващите лекари за риск от фалшиво-отрицателени резултати при кожен туберкулинов тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако бъде диагностицирана активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение със Simponi (вж. точка 4.3).

При съмнение за латентна туберкулоза, трябва да се направи консултация с лекар с опит в лечението на туберкулоза. При всички описани по-долу случаи трябва внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечението със Simponi.

Ако бъде диагностицирана неактивна („латентна”) туберкулоза, преди започване на лечението със Simponi трябва да се започне лечение за латентна туберкулоза с противотуберкулозни средства в съответствие с местните изисквания.

При пациенти, които имат няколко рискови фактори за туберкулоза или значими рискови фактори и отрицателно изследване за латентна туберкулоза, трябва да се обсъди провеждане на лечение с противотуберкулозни средства преди започване на лечението със Simponi. Назначаването на туберкулостатично лечение, преди да се започне приложение на Simponi, трябва да се обсъди и при пациенти с анамнеза за латентна или активна туберкулоза, при които не е сигурно, че е провеждано адекватно лечение с противотуберкулозни средства.

При пациенти, лекувани със Simponi, са възникнали случаи на активна туберкулоза по време на и след лечение за латентна туберкулоза. Пациентите, приемащи Simponi, трябва стриктно да се проследяват за признаци и симптоми на активна туберкулоза, включително пациентите, които са имали отрицателно изследване за латентна туберкулоза, пациенти, които са на лечение за латентна туберкулоза и пациенти, които са били лекувани за туберкулозна инфекция.

Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако по време на или след лечение със Simponi се появят признаци/симптоми, които предполагат наличие на туберкулоза (напр. продължителна кашлица, отслабване/загуба на тегло, субфебрилитет).

Реактивация на вируса на хепатит В

При пациенти, лекувани с TNF-антагонисти, включително Simponi, които са хронични носители на вируса на хепатит В (т.е. са HBsAg-положителни), е наблюдавано реактивиране на вируса. Някои от случаите са били с летален изход.

Пациентите трябва да бъдат изследвани за НВV инфекция преди започване на лечение със Simponi. При пациенти, които са позитивни за НВV инфекция, се препоръчва консултация с лекар, който има опит в лечението на хепатит В.

По време на лечението и няколко месеца след края му носителите на НВV, при които се налага лечение със Simponi, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна НВV инфекция. Няма достатъчно данни за едновременно лечение на носителите на НВV с TNF-антагонист и противовирусен препарат с цел предотвратяване на реактивацията на НВV. При пациенти, при които вирусът на хепатит В се реактивира, лечението със Simponi трябва да се спре и да се започне ефикасно противовирусно лечение с подходящо поддържащо лечение.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Не е известна потенциалната роля на лечението с TNF блокер за развитието на злокачествени заболявания. Въз основа на наличните данни към настоящия момент не се изключва евентуален риск за развитие на лимфоми, левкемия или други злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. Трябва да се подхожда с повишено внимание при започване на лечение с TNF блокер при пациенти с анамнеза за злокачествено заболяване или при продължаване на лечение с TNF блокер при пациенти, развили злокачествено заболяване.

Злокачествени заболявания при педиатрични пациенти

В постмаркетингови условия има съобщения за злокачествени заболявания, някои с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF-блокери (начало на лечението ≤ 18-годишна възраст). Приблизително половината от тези случаи са лимфоми. Другите случаи обхващат най-различни злокачестени заболявания в т.ч. редки

заболявания, обикновено свързвани с имуносупресия. При деца и юноши, лекувани с TNF- блокери, не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания.

Лимфом и левкемия

В контролираните етапи на клиничните изпитвания на всички TNF блокери, включително Simponi, при пациентите на лечение с TNF-антагонист са наблюдавани повече случаи на развитие на лимфом в сравнение с пациентите от контролните групи. В клиничните изпитвания на Simponi фаза IIb и III при пациенти с RA, PsA и AS честотата на развитие на лимфом при пациентите, лекувани със Simponi, е по-висока от средната за общата популация. Съобщени са случаи на левкемия при пациенти, лекувани със Simponi. При пациенти с ревматоиден артрит с голяма давност и висока активност на възпалителното заболяване съществува повишен риск от поява на лимфом и левкемия, което усложнява оценката на риска.

При пациенти, лекувани с други TNF-блокери са съобщавани редки случаи на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) в постмаркетинговия период (вж. точка 4.8). Този рядък тип Т-клетъчен лимфом е с много агресивен ход на заболяването и обикновено завършва фатално. Болшинството от случаите са възникнали при юноши и мъже в млада възраст, като почти всички са били на съпътстващо лечение с азатиоприн (AZA) или 6-меркаптопурин (6-MP) за възпалително заболяване на червата. Потенциалният риск при комбиниране на AZA или 6-MP със Simponi трябва внимателно да се обмисли. Рискът за развитие на хепатолиенален Т-клетъчен лимфом при пациенти, лекувани с TNF-блокери, не може да се изключи.

Злокачествени заболявания, различни от лимфом

В контролираните етапи на клиничните изпитвания на Simponi фаза IIb и III при пациенти с RA, PsA, AS и UC честотата на злокачествените заболявания, различни от лимфом (с изключение на немеланомен кожен рак), е сходна между пациентите на лечение със Simponi и тези от контролните групи.

Дисплазия/карцином на дебелото черво

Не е известно дали лечението с голимумаб повлиява риска за развитие на дисплазия или карцином на дебелото черво. На всички пациенти с улцерозен колит, които са с повишен риск за дисплазия или карцином на дебелото черво (напр. пациенти с дългогодишен улцерозен колит или първичен склерозиращ холангит) или които имат анамнеза за дисплазия или карцином на дебелото черво, трябва редовно да се прави скрининг за дисплазия преди терапията и в хода на заболяването. Този преглед трябва да включва колоноскопия и биопсия съгласно националните ръководства. При пациенти с новодиагностицирана дисплазия, лекувани със Simponi, рисковете и ползите за отделните пациенти трябва внимателно да се преценят и да се обмисли дали да се продължи терапията.

Вексплоративно клинично изпитване за оценка на приложението на Simponi при пациенти с тежка персистираща астма са докладвани повече съобщения за злокачествени новообразувания при пациентите, лекувани със Simponi, в сравнение с пациентите от контролните групи (вж. точка 4.8). Значимостта на тези резултати не е известна.

Вексплоративно клинично изпитване за оценка на друг TNF-антагонист – инфликсимаб, при пациенти с умерено тежка до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), са докладвани повече съобщения за злокачествени заболявания, предимно на белия дроб или главата и шията, при пациентите, лекувани с инфликсимаб, в сравнение с пациентите от контролните групи. Всички пациенти са били тежки пушачи. Следователно трябва да се подхожда с повишено внимание при приложение на който и да е TNF-антагонист при пациенти с ХОББ, както и при пациенти с повишен риск от развитие на злокачествено заболяване поради тютюнопушене.

Рак на кожата

При пациенти, лекувани с TNF-блокиращи средства, включително Simponi, се съобщава за меланом и Меркел-клетъчен карцином (вж.точка 4.8). Препоръчват се периодични дерматологични прегледи, особено при пациенти с рискови фактори за рак на кожата.

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН)

Съобщени са случаи на влошаване на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) и поява на ЗСН при TNF блокери, включително и Simponi. Някои от случаите са с летален изход. В клинично изпитване на друг TNF-антагонист са наблюдавани влошаване на съществуваща застойна сърдечна недостатъчност и повишена смъртност в резултат на ЗСН. Simponi не е проучван при пациенти със ЗСН. Simponi трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с лека сърдечна недостатъчност (клас І/ІІ по NYHA). Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани и при поява или прогресиране на симптомите на сърдечна недостатъчност приложението на Simponi трябва да бъде прекратено (вж. точка 4.3).

Неврологични събития

Приложението на TNF-антагонист, включително и Simponi, е свързано със случаи на поява или екзацербация на симптомите и/или рентгенологичните данни за демиелинизиращи процеси на централната нервна система, включително множествена склероза и периферни демиелинизиращи нарушения. При пациенти с предшестващо или новопоявило се демиелинизиращо нарушение трябва внимателно да се прецени съотношението риск/полза от лечението с TNF-антагонист, преди да се започне лечение със Simponi. Трябва да се обсъди прекратяване на лечението със Simponi, ако възникнат тези нарушения (вж. точка 4.8).

Операции

Опитът по отношение на безопасността на Simponi скоро след хирургични интервенции, включително и артропластика, е ограничен. Ако се планира хирургична интервенция, трябва да се вземе предвид дългият полуживот на лекарствения продукт. Пациент, при когото се налага хирургична интервенция по време на лечението със Simponi, трябва да бъде внимателно проследяван за развитие на инфекции, като при нужда трябва да се вземат съответните мерки.

Имуносупресия

Тъй като TNF е медиатор на възпалението и повлиява клетъчния имунен отговор, съществува вероятност TNF-антагонистите, включително и Simponi, да засягат защитата срещу инфекции и развитие на злокачествени новообразувания.

Автоимунни процеси

Относителният дефицит на TNF , причинен от лечението с TNF-антагонист, може да доведе до отключването на автоимунни процеси. Ако след приложение на Simponi се развият симптоми, характерни за лупус-подобен синдром, и антителата срещу двойноверижната ДНК се позитивират, лечението със Simponi трябва да се преустанови (вж. точка 4.8).

Хематологични реакции Съществуват постмаркетингови съобщения за случаи на панцитопения, левкопения,

неутропения, апластична анемия и тромбоцитопения при пациенти, получаващи TNF блокери. При клинични изпитвания със Simponi има редки съобщения за цитопении, включително панцитопения. Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми, които предполагат наличие на кръвна дискразия (напр. персистиращ фебрилитет, кръвонасядания, кървене, бледност). При пациенти с установени хематологични аномалии трябва да се обсъди прекратяване на лечението със

Simponi.

Едновременно приложение на TNF-антагонисти и анакинра

Наблюдавани са сериозни инфекции и неутропения при клинични проучвания на едновременното приложение на анакинра и друг TNF блокер, етанерцепт, без съвместното им приложение да носи клинична полза. Поради характера на нежеланите реакции, наблюдавани

при тази комбинирана терапия, сходни прояви на токсичност може да се проявят и в резултат на комбинацията от анакинра и друг TNF блокер. Комбинирането на Simponi и анакинра не се препоръчва.

Едновременно приложение на TNF-антагонисти и абатацепт

В клинични проучвания едновременното приложение на TNF-антагонисти и абатацепт е било свързано с повишен риск от развитие на инфекции в сравнение с лечението само с TNF-антагонист, включително и сериозни инфекции, без съвместното им приложение да носи клинична полза. Комбинирането на Simponi и абатацепт не се препоръчва.

Едновременно приложение с други биологични лекарствени продукти

Няма достатъчно информация по отношение на едновременната употреба на Simponi с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва Simponi. Едновременната употреба на Simponi с тези биологични продукти не се препоръчва поради възможността за повишаване на риска от инфекция и други потенциални фармакологични взаимодействия.

Преминаване от един вид биологичен DMARD към друг

Необходимо е повишено внимание и пациентите трябва да продължат да бъдат проследявани при преминаване от един биологичен лекарствен продукт към друг, тъй като припокриването на биологична активност може допълнително да повиши риска от нежелани реакции, включително инфекция.

Ваксинации/терапевтични инфекциозни агенти

На пациентите, лекувани със Simponi, могат да се правят ваксини, с изключение на живи ваксини (вж. точки 4.5 и 4.6). Данните за отговора при ваксиниране с живи ваксини или за вторично предаване на инфекция чрез живи ваксини при пациенти, които са на лечение с анти- TNF продукти, са ограничени. Употребата на живи ваксини може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминирани инфекции.

Друга употреба на терапевтични инфекциозни агенти като живи атенюирани бактерии (напр. вливане на BCG в пикочния мехур при лечение на рак) може да доведе до клинични инфекции, включително дисеминирани инфекции. Препоръчва се да не се прилагат терапевтични инфекциозни агенти едновременно със Simponi.

Алергични реакции При постмаркетинговия опит са съобщени сериозни системни реакции на свръхчувствителност

(включително анафилактична реакция) след приложение на Simponi. Някои от тези реакции са настъпили след първото приложение на Simponi. Ако се развие анафилактична или друга сериозна алергична реакция, приложението на Simponi трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Свръхчувствителност към латекс

Капачето на иглата в предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка е направено от естествен сух каучук, съдържащ латекс, и е възможно да предизвика алергични реакции при пациенти, свръхчувствителни към латекс.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

В клинични проучвания фаза III за лечение на RA, PsA, AS и UC като цяло не са забелязани разлики по отношение на нежеланите лекарствени реакции (НЛР), сериозните нежелани лекарствени реакции (СНЛР) и сериозните инфекции при пациенти на 65 или повече години, лекувани със Simponi, и по-млади пациенти. Все пак, при лечение на хора в старческа възраст трябва да се подхожда с повишено внимание, особено по отношение на появата на инфекции. В проучването за nr-Axial SpA не са включени пациенти на възраст 45 или повече години.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не са провеждани специфични проучвания на Simponi при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност. При пациенти с нарушена чернодробна функция Simponi трябва да се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.2).

Помощни вещества

Simponi съдържа сорбитол (E420). Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат Simponi.

Риск за лекарствени грешки

Simponi е разрешен за употреба за подкожно приложение в количества на активното вещество в дозова единица 50 mg и 100 mg. Важно е да се използва правилното количество активно вещество в дозова единица, за да бъде приложена правилната доза, както е посочено в дозировка (вж.точка 4.2). Необходимо е повишено внимание, за да се достави правилното количество активно вещество, и да се гарантира, че няма субдозиране или свръхдозиране при пациентите.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействие.

Едновременно приложение с други биологични лекарствени продукти

Комбинирането на Simponi с други биологични лекарствени продукти, използвани за лечение на същите заболявания, за които се използва и Simponi, включително анакинра и абатацепт не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Живи ваксини/терапевтични инфекциозни агенти

По време на лечението със Simponi не трябва да се прилагат живи ваксини (вж. точки 4.4 и 4.6).

Терапевтични инфекциозни агенти не трябва да се прилагат едновременно със Simponi (вж. точка 4.4).

Метотрексат

Независимо от това, че едновременното приложение с MTX води до по-високи равновесни концентрации на Simponi при пациенти с RA, PsA или AS, данните не говорят за необходимост от корекция на дозата нито на Simponi, нито на MTX (вж. точка 5.2).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция за предпазване от

бременност и да продължат да я използват поне 6 месеца след последното приложение на голимумаб.

Бременност Няма достатъчно данни за употребата на голимумаб при бременни жени. Тъй като голимумаб

инхибира TNF, приложението му по време на бременността може да засегне нормалния имунен отговор на новороденото. Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие и раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Приложението на голимумаб при бременни жени не се препоръчва; голимумаб трябва да се използва по време на бременност само ако лечението е наистина наложително.

Голимумаб преминава през плацентата. След лечение с TNF-блокиращо моноклонално антитяло по време на бременността, антитялото се установява до 6 месеца в серума на

кърмачета, родени от лекуваните жени. В резултат на това тези кърмачета може да са с повишен риск от развитие на инфекция. Не се препоръчва приложение на живи ваксини при кърмачета, експонирани на голимумаб in utero, 6 месеца след последната инжекция с голимумаб на майката по време на бременността (вж. точки 4.4 и 4.5).

Кърмене Не е известно дали голимумаб се екскретира в човешкото мляко или се резорбира системно

след поглъщане. При маймуни е доказано, че голимумаб преминава в кърмата и понеже човешките имуноглобулини се екскретират в кърмата, жените не трябва да кърмят по време на лечението с голимумаб и поне 6 месеца след края му.

Фертилитет Не са провеждани проучвания с голимумаб върху фертилитета при животни. Проучване на

фертилитета при мишки, с използване на аналогично антитяло, което избирателно инхибира функционалната активност на мишия TNFα, не показва значими ефекти върху фертилитета

(вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Възможно е Simponi да оказва леко въздействие върху способността за шофиране и работа с машини. След приложение на Simponi може да се появи замайване (вж. точка 4.8).

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

През контролирания период на основните изпитвания за RA, PsA, AS, nr-Axial SpA и UC инфекция на горните дихателни пътища е била най-честата нежелана лекарствена реакция (НЛР), която се съобщава при 12,6% от пациентите, лекувани с голимумаб в сравнение с 11,0% при контролните пациенти. Най-сериозните НЛР, съобщени за голимумаб, включват сериозни инфекции (включително сепсис, пневмония, ТВ, инвазивни гъбични и опортюнистични инфекции), дeмиелинизиращи нарушения, реактивация на HBV, ЗСН, автоимунни процеси (лупус-подобен синдром), хематологични реакции, сериозна системна свръхчувствителност (включително анафилактична реакция), васкулит, лимфом и левкемия (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции НЛР, наблюдавани в клинични изпитвания и съобщени при постмаркетинговата употреба на

голимумаб в света, са описани в Таблица 1. В рамките на системо-органните класове нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота според следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Табличен списък на НЛР

Инфекции и инфестации Много чести: Инфекция на горните дихателни пътища (назофарингит,

фарингит, ларингит и ринит)

Чести: Бактериални инфекции (като целулит), инфекция на долните дихателни пътища (като пневмония), вирусни инфекции (като грип и херпес), бронхит, синуит, повърхностни гъбични инфекции, абсцес

Нечести: Сепсис, включително септичен шок, пиелонефрит

Редки:

Туберкулоза, опортюнистични инфекции (като например

 

инвазивни гъбични инфекции [хистоплазмоза,

 

кокцидиоидомикоза, пневмоцистоза], бактериална,

 

атипична микобактериална и протозойна инфекция),

 

реактивация на вируса на хепатит В, бактериален артрит,

 

инфекциозен бурсит

Неоплазми – доброкачествени,

 

злокачествени и неопределени

 

Нечести:

Неоплазми (като рак на кожата, сквамозноклетъчен

 

карцином и меланоцитен невус)

Редки:

Лимфом, левкемия, меланом, Меркел-клетъчен

 

карцином

С неизвестна честота:

Хепатолиенален Т-клетъчен лимфом*

Нарушения на кръвта и лимфната

 

система

 

Чести:

Анемия

Нечести:

Левкопения, тромбоцитопения, панцитопения

Редки:

Апластична анемия

Нарушения на имунната система

 

Чести:

Алергични реакции (бронхоспазъм,

 

свръхчувствителност, уртикария), позитивиране на

 

автоантитела

Редки:

Сериозни системни реакции на свръхчувствителност

 

(включително анафилактична реакция), васкулит

 

(системен), саркоидоза

Нарушения на ендокринната

 

система

 

Нечести:

Тироидни нарушения (като хипотиреоидизъм,

 

хипертиреоидизъм и ендемична гуша)

Нарушения на метаболизма и

 

храненето

 

Нечести:

Повишаване на нивата на кръвната захар, повишаване на

 

нивата на липидите

Психични нарушения

 

Чести:

Депресия, безсъние

Нарушения на нервната система

 

Чести:

Замайване, главоболие, парестезия

Нечести:

Нарушено равновесие

Редки:

Демиелинизиращи нарушения (централни или

 

периферни), дисгеузия

Нарушения на очите

 

Нечести:

Нарушения на зрението (като замъглено зрение и

 

намалена зрителна острота), конюнктивит, алергия на

 

очите (като сърбеж в очите и дразнене)

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Аритмия, исхемични коронарни нарушения

Редки:

Застойна сърдечна недостатъчност (новопоявила се или

 

влошаване на вече съществуваща)

Съдови нарушения

 

Чести:

Артериална хипертония

Нечести:

Тромбоза (като дълбока венозна тромбоза или тромбоза

 

на аортата), зачервяване на лицето

Редки:

Феномен на Raynaud

Респираторни, гръдни и

 

медиастинални нарушения

 

Чести:

Астма и свързани с астмата симптоми (като хриптене и

 

бронхиална хиперактивност)

Нечести:

Интерстициална белодробна болест

Стомашно-чревни нарушения

 

Чести:

Диспепсия, гастроинтестинална и абдоминална болка,

 

гадене, стомашно-чревни възпалителни нарушения (като

 

гастрит и колит), стоматит

Нечести:

Констипация, гастроезофагеална рефлуксна болест

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести:

Повишаване на аланин аминотрансферазата, повишаване

 

на аспартат аминотрансферазата

Нечести:

Холелитиаза, чернодробни нарушения

Нарушения на кожата

 

и подкожната тъкан

 

Чести:

Пруритус, обрив, алопеция, дерматит

Нечести:

Булозни кожни реакции, псориазис (новопоявил се или

 

влошаване на вече съществуващ псориазис,

 

палмарен/плантарен и пустулозен), уртикария

Редки:

Ексфолиация на кожата, васкулит (кожен)

Нарушения на

 

мускулно-скелетната система и

 

съединителната тъкан

 

Редки:

Лупус-подобен синдром

Нарушения на бъбреците и

 

пикочните пътища

 

Редки:

Нарушения на пикочния мехур, бъбречни нарушения

Нарушения на

 

възпроизводителната система и

 

гърдата

 

Нечести:

Нарушения на гърдите, менструални нарушения

Общи нарушения и ефекти

 

на мястото на приложение

 

Чести:

Пирексия, астения, реакция на мястото на инжектиране

 

(като еритем на мястото на инжектиране, уртикария,

 

индурация, болка, кръвонасядане, пруритус, дразнене, и

 

парестезия), дискомфорт в областта на гръдния кош

Редки:

Забавено зарастване на рани

Наранявания, отравяния и

 

усложнения, възникнали в

 

резултат на интервенции

 

Чести:

Фрактури на костите

*: Наблюдавани при други TNF блокери.

В тази точка, медианата на периода на проследяване (приблизително 4 години) като цяло е представена за всяко приложение на голимумаб. Когато приложението на голимумаб е описано спрямо дозата, медианата на периода на проследяване се променя (приблизително 2 години при доза от 50 mg, приблизително 3 години при доза от 100 mg), като пациентите може да са преминали от една доза към друга.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Инфекции

През контролирания период на основните изпитвания, се наблюдава инфекция на горните дихателни пътища като най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция при 12,6% от

лекуваните с голимумаб пациенти (честота на 100 човекогодини: 60,8, 95% CI: 55,0, 67,1), в сравнение с 11,0% при контролните пациенти (честота на 100 човекогодини: 54,5; 95% CI: 46,1, 64,0). В контролирани и неконтролирани eтапи на проучванията, с медиана на проследяване приблизително 4 години, честотата на инфекции на горните дихателни пътища на

100 човекогодини е била 34,9 случая; 95% CI: 33,8; 36,0 за лекуваните с голимумаб пациенти.

През контролирания период на основните изпитвания са наблюдавани инфекции при 23,0% от лекуваните с голимумаб пациенти (честота на 100 човекогодини: 132,0; 95% CI: 123,3, 141,1), в сравнение с 20,2% при контролните пациенти (честота на 100 човекогодини: 122,3; 95%

CI: 109,5, 136,2). В контролирани и неконтролирани eтапи на изпитванията, с медиана на проследяване приблизително 4 години, честотата на инфекции на 100 човекогодини е била 81,1 събития; 95% CI: 79,5; 82,8 за лекуваните с голимумаб пациенти.

През контролирания период на изпитванията за RA, PsA, AS и nr-Axial SpA са наблюдавани сериозни инфекции при 1,2% от лекуваните с голимумаб пациенти и 1,2% от пациентите в контролната група. Честотата на сериозните инфекции на 100 човекогодини при проследяване в контролирания период на изпитванията за RA, PsA, AS и nr-Axial SpA е била 7,3; 95% CI: 4,6, 11,1 за групата на голимумаб от 100 mg, 2,9; 95% CI 1,2, 6,0 за групата на голимумаб от 50 mg и 3,6; 95%CI: 1,5, 7,0 за плацебо групата. През контролирания период на изпитвания на индукционна терапия с голимумаб при UC, сериозни инфекции са наблюдавани при 0,8% от пациентите, лекувани с голимумаб, в сравнение с 1,5% от пациентите в контролната група. Сериозните инфекции, наблюдавани при пациентите, лекувани с голимумаб, включват туберкулоза, бактериални инфекции, включително сепсис и пневмония, инвазивни гъбични инфекции и други опортюнистични инфекции. Някои от тези инфекции са били с летален изход. В контролираните и неконтролираните етапи на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, е наблюдавана по-висока честота на сериозни инфекции, включително опортюнистични инфекции и ТВ при пациенти, получавали 100 mg голимумаб, в сравнение с пациенти, получавали 50 mg голимумаб. Честотата на всички сериозни инфекции на 100 човекогодини е била 4,1; 95% CI: 3,6; 4,5, при пациентите, получавали 100 mg голимумаб и 2,5; 95% CI: 2,0; 3,1 при пациентите, получавали 50 mg голимумаб.

Злокачествени заболявания Лимфом

По време на основните изпитвания честотата на развитие на лимфом при лекуваните с голимумаб пациенти е по-висока от очакваната в общата популация. В контролираните и неконтролираните етапи на тези изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, е наблюдавана по-висока честота на лимфом при пациентите, получавали 100 mg голимумаб, в сравнение с пациентите, получавали 50 mg голимумаб. Лимфом е диагностициран при

11 участници (1 в терапевтичните групи на 50 mg голимумаб и 10 в терапевтичните групи на 100 mg голимумаб), с честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване при

0,03 (0,00; 0,15) и 0,13 (0,06; 0,24) случая, съответно при голимумаб 50 mg и 100 mg, и 0,00 (0,00, 0,57) случая при плацебо. По-голяма част от случаите на развитие на лимфом са възникнали при проучването GO-AFTER, което включва пациенти с предходна експозиция на TNF-антагонисти, които са имали по-голяма продължителност и рефрактерност на заболяването (вж. точка 4.4).

Злокачествени заболявания, различни от лимфом

В контролираните периоди на основните изпитвания, както и по време на приблизително 4-годишното проследяване, честотата на различните от лимфом злокачествени заболявания (с изключение на немеланомния кожен рак) е сходна в групите на лечение с голимумаб и контролните групи. По време на приблизително 4-годишното проследяване честотата на различните от лимфом злокачествени заболявания (с изключение на немеланомния кожен рак) е сходна с тази в общата популация.

По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, немеланомен рак на кожата е диагностициран при 5 от

участниците, приемали плацебо, 10 от приемалите голимумаб 50 mg и 31 от приемалите голимумаб 100 mg при честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване 0,36 (0,26; 0,49) общо при голимумаб и 0,87 (0,28; 2,04) при плацебо.

По време на контролирания и неконтролирания период на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, злокачествени заболявания с изключение на меланом, немеланомен кожен рак и лимфом са диагностицирани при 5-ма участници, приемали плацебо, 21 от приемалите голимумаб 50 mg и 34 от приемалите голимумаб 100 mg при честота (95% CI) на 100 човекогодини за периода на проследяване 0,48 (0,36; 0,62) общо за голимумаб и 0,87 (0,28; 2,04) за плацебо (вж. точка 4.4).

Съобщения от клинични изпитвания за лечение на астма

В експлоративно клинично проучване пациенти с тежка персистираща астма са получили натоварваща доза голимумаб (150% от определената терапевтична доза) подкожно на седмица 0, след което са лекувани с голимумаб 200 mg, голимумаб 100 mg или голимумаб 50 mg подкожно на всеки 4 седмици до седмица 52. При пациентите на лечение с голимумаб

(n = 230) са съобщени осем злокачествени заболявания и нито едно при пациентите на плацебо (n = 79). Съобщение за лимфом има при 1 пациент, за немеланомен рак на кожата при 2-ма пациенти и за други злокачествени заболявания при 5 пациенти. Няма превалиране на определен вид злокачествено заболяване.

По време на плацебо-контролираната част на проучването честотата на поява (95% CI) на всички злокачествени заболявания на 100 човекогодини проследяване на пациентите, лекувани с голимумаб, е била 3,19 (1,38; 6,28). В това проучване честотата на поява (95% CI) на

100 човекогодини проследяване при пациентите, лекувани с голимумаб, е била 0,40 (0,01, 2,20) за лимфом, 0,79 (0,10, 2,86) за немеланомен кожен рак и 1,99 (0,64, 4,63) за други злокачествени заболявания. При плацебо-участниците честотата на поява (95% CI) на тези злокачествени заболявания на 100 човекогодини е била 0,00 (0,00, 2,94). Значимостта на тези резултати не е известна.

Неврологични събития

В контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване до 3 години, е наблюдавана по-висока честота на демиелинизация при пациентите, получавали голимумаб 100 mg, в сравнение с пациентите, получавали голимумаб

50 mg (вж. точка 4.4).

Повишаване на чернодробните ензими

Вконтролирания период на основните изпитвания за RA и PsA се появяват леки повишения на АЛАТ (> 1 и < 3 x горната граница на нормата (ULN), със сходни честоти в групите на голимумаб и контролните групи в изпитванията за лечение на RA и PsA (22,1% до 27,4% от пациентите); като в изпитванията за лечение на AS и nr-Axial SpA при повече пациенти, лекувани с голимумаб, се е появило леко повишаване на АЛАТ (26,9%), отколкото при контролните пациенти (10,6%). По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания за лечение на RA и PsA, с медиана на проследяване приблизително

5 години, честотата на леките повишавания на АЛАТ в изпитванията за лечение на RA и PsA е сходна при лекуваните с голимумаб пациенти и контролните пациенти. В контролирания период на основните изпитвания на индукционна терапия с голимумаб при UC, са възникнали леки повишения на АЛАТ (> 1 и < 3 x ULN) в сходни съотношения при лекуваните с голимумаб и контролните пациенти (съответно 8,0% до 6,9% ). В контролираните и неконтролираните периоди на основни изпитвания за UC с медиана на проследяване приблизително 2 години, процентът на пациентите с леки повишения на АЛАТ е 24,7% при пациенти, приемащи голимумаб по време на етапа на поддържаща терапия от проучването при

UC.

Вконтролирания период на основни изпитвания за лечение на RA и AS повишаванията на АЛАТ ≥ 5 x ULN не са чести, като те са наблюдавани по-често при пациентите, лекувани с

голимумаб (0,4% до 0,9%), отколкото при контролните пациенти (0,0%). Такава тенденция не се наблюдава при пациентите с псориатичен артрит. По време на контролираните и неконтролираните периоди на основните изпитвания, с медиана на проследяване 5 години, честотата на повишаване на АЛАТ ≥ 5 x ULN е сходна при лекуваните с голимумаб пациенти и при контролните пациенти. Като цяло тези повишавания са асимптомни и стойностите се понижават или се нормализират и при отпаднали от изпитването пациенти, и при такива, които продължават да участват, както и при корекция на приема на други лекарствени продукти. Няма съобщени случаи по време на контролирания и неконтролирания период на проучването за nr-Axial SpA (до 1 година). В контролирания период на основни изпитвания на индукционна терапия с голимумаб при UC, са възникнали повишения на АЛАТ ≥ 5 x ULN в сходни съотношения при лекуваните с голимумаб и пациентите, приемали плацебо (съответно 0,3% до 1,0% ). В контролираните и неконтролираните периоди на основни изпитвания за UC с медиана на проследяване приблизително 2 години, процентът на пациентите с повишения на АЛАТ

≥ 5 x ULN е 0,8% при пациенти, приемащи голимумаб по време на етапа на поддържаща терапия от проучването при UC.

В основни изпитвания за лечение на RA, PsA, AS и nr-Axial SpA, един пациент, включен в RA изпитване с предшестващи чернодробни отклонения и прием на други лекарствени продукти, който е лекуван с голимумаб, е развил неинфекциозен хепатит с иктер, с летален изход. Не се изключва ролята на голимумаб като допринасящ или утежняващ фактор.

Реакции на мястото на инжектиране

Вконтролираните периоди на основни изпитвания 5,4% от пациентите, лекувани с голимумаб, са получили реакции на мястото на инжектиране в сравнение с 2,0% от контролните пациенти. Наличието на антитела срещу голимумаб може да повиши риска от реакции на мястото на инжектиране. Повечето реакции на мястото на инжектиране са леки до умерено тежки, като най-честата е еритем на мястото на инжектиране. Като цяло появата на реакции на мястото на инжектиране не налага прекратяване на приложението на лекарствения продукт.

Вконтролираните изпитвания фаза IIb и/или III за лечение на RA, PsA, AS, nr-Axial SpA, тежка персистираща астма и в изпитвания фаза II/III за лечение на UC, нито един от лекуваните с голимумаб пациенти не е развил анафилактична реакция.

Автоантитела

По време на контролирани и неконтролирани периоди на основни изпитвания с едногодишен период на проследяване, при 3,5% от пациентите, лекувани с голимумаб, и 2,3% от контролните пациенти за първи път са установени ANA (в титър 1:160 или по-висок). В края на едногодишното проследяване наличието на анти-dsDNA антитела при изходно анти-dsDNA отрицателни пациенти е 1,1%.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

В клинично проучване еднократни дози до 10 mg/kg са инжектирани интравенозно без прояви на токсичност, ограничаваща дозата. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да остане под наблюдение за признаци и симптоми на нежелани реакции, като незабавно се започне подходящо симптоматично лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNFα), ATC код: L04AB06

Механизъм на действие Голимумаб е човешко моноклонално антитяло, което образува стабилен комплекс с висок

афинитет както към разтворимата, така и към трансмембранната форма на човешкия TNFα, което предотвратява свързването на TNFα към рецепторите му.

Фармакодинамични ефекти

Доказано е, че свързването на човешкия TNF с голимумаб неутрализира индуцираната от TNFα експресия на повърхността на човешките ендотелни клетки на адхезионните молекули

E-селектин, съдова адхезионна молекула 1 (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1) и междуклетъчна адхезионна молекула 1 (intercellular adhesion molecule, ICAM-1). In vitro

голимумаб инхибира и индуцираната от TNF секреция на интерлевкин 6 (IL-6), IL-8 и гранулоцитно-макрофагеален колония-стимулиращ фактор (GM-CSF).

В сравнение с групите на плацебо е наблюдавано и подобрение по отношение на стойностите на С-реактивния протеин (CRP), като лечението със Simponi е довело до значимо понижаване спрямо изходните стойности на серумните нива на IL-6, ICAM-1, матриксната металопротеиназа 3 (MMP-3) и съдово-ендотелния растежен фактор (vascular endothelial growth factor, VEGF) в сравнение с контролното лечение. В допълнение, нивата на TNF са се понижили при пациентите с RA и AS, а при пациентите с PsA са се понижили нивата на IL-8. Тези промени са наблюдавани при първата оценка (седмица 4) след започване на приложението на Simponi и като цяло са се задържали до седмица 24.

Клинична ефикасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Simponi е доказана в три многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания, включващи над 1 500 пациенти на възраст ≥ 18 години с RA с умерено до силно изразена активност, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), поне 3 месеца преди скрининга. Пациентите са имали поне 4 оточни и 4 болезнени стави. Simponi или плацебо са били инжектирани подкожно веднъж на всеки 4 седмици.

ВGO-FORWARD са оценени 444 пациенти с активен RA въпреки стабилната доза от поне 15 mg/седмично MTX и които не са лекувани преди това с TNF-антагонист. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX

или Simponi 100 mg + плацебо. Пациентите, които са получавали плацебо + MTX, са преминали на Simponi 50 mg + MTX след седмица 24. На седмица 52 пациентите са включени в открито дългосрочно продължение на проучването.

ВGO-AFTER са оценени 445 пациенти, лекувани преди това с един или повече от

TNF-антагонистите адалимумаб, етанерцепт или инфликсимаб. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, Simponi 50 mg или Simponi 100 mg. По време на проучването на пациентите е разрешено да продължат съпътстващото DMARD лечение с MTX, сулфасалазин (SSZ) и/или хидроксихлороквин (HCQ). Обявените причини за прекратяване на предшестващото анти-TNF лечение са липса на ефикасност (58%), непоносимост (13%), и/или различни от безопасността и ефикасността причини (29%, предимно по финансови съображения).

ВGO-BEFORE са оценени 637 пациенти с активен RA, които не са получавали MTX и не са лекувани преди това с TNF-антагонисти. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX или Simponi 100 mg + плацебо. На седмица 52 пациентите са включени в открито дългосрочно продължение на проучването, в което пациентите, получаващи плацебо + MTX, които са имали поне една болезнена или подута става, са преминали на лечение със Simponi 50 mg + MTX.

ВGO-FORWARD (съвместните) първични крайни са процентът пациенти, при които е достигнат ACR 20 отговор на седмица 14 и подобрението на седмица 24 по Въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire, HAQ). В GO-AFTER

първичната крайна точка е процентът пациенти, при които е достигнат ACR 20 отговор на седмица 14. В GO-BEFORE съставните първични крайни точки са процентът пациенти, при които е достигнат ACR 50 отговор на седмица 24 и промяната в модифицирания резултат по van der Heijde-Sharp (vdH-S) на седмица 52. Освен първичните крайни точки е направена и допълнителна оценка на влиянието на Simponi върху признаците и симптомите на артрит, рентгенографски отговор, телесни функции и свързаните със здравето показатели за качество на живот.

Като цяло не са установени клинично значими различия в показателите за ефикасност между пациентите, получаващи Simponi 50 mg и 100 mg, със съпътстващ прием на MTX на

седмица 104 в GO-FORWARD и GO-BEFORE и на седмица 24 в GO-AFTER. Във всяко от RA

проучванията според дизайна на проучването, пациентите в дългосрочното продължение на проучването може да са сменяли дозите Simponi от 50 mg на 100 mg и обратно по преценка на лекаря в проучването.

Признаци и симптоми

Основните ACR резултати за доза Simponi 50 mg на седмици 14, 24 и 52 за GO-FORWARD, GO-AFTER и GO-BEFORE са представени в Таблица 2 и описани по-долу. Наблюдаван е отговор при първа оценка (седмица 4) след първоначалното приложение на Simponi.

ВGO-FORWARD от 89 участници, рандомизирани да получават Simponi 50 mg + MTX, 48 са останали на това лечение до седмица 104. От тях 40, 33 и 24 пациенти са имали ACR отговор на седмица 104 съответно 20/50/70. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни честоти на ACR 20/50/70 отговор от седмица 104 до седмица 256.

ВGO-AFTER процентът от пациентите, постигащи ACR 20 отговор, е по-висок при пациентите, получаващи Simponi, в сравнение с пациентите на плацебо, независимо от причината за прекратяване на предшестващото лечение с TNF-антагонисти.

Таблица 2

Основни резултати за ефикасност в контолираните етапи на GO-FORWARD, GO-AFTER

и GO-BEFORE.

 

 

GO-FORWARD

GO-AFTER

GO-BEFORE

 

 

Активен RA въпреки

Активен RA, лекуван

Активен RA, нелекуван

 

 

лечението с MTX

преди това с един или

преди това с MTX

 

 

 

 

 

 

повече

 

 

 

 

 

 

 

TNF-антагонисти

 

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

Плацебо

 

50 mg

 

 

 

 

Плацебо

50 mg

 

 

+

 

+

 

 

Simponi

+

+

 

 

MTX

 

MTX

Плацебо

 

50 mg

MTX

MTX

 

na

 

 

 

Отговорили пациенти, %

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица 14

33%

 

55%*

18%

 

35%*

 

NA

NA

 

Седмица 24

28%

 

60%*

16%

 

31%

 

49%

62%

 

 

 

 

 

 

 

р = 0,002

 

 

 

 

Седмица 52

NA

 

NA

NA

 

NA

 

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица 14

10%

 

35%*

7%

 

15%

 

NA

NA

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

 

 

Седмица 24

14%

 

37%*

4%

 

16%*

 

29%

40%

 

Седмица 52

NA

 

NA

NA

 

NA

 

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмица 14

4%

 

14%

2%

 

10%

 

NA

NA

 

 

 

 

p = 0,008

 

 

p = 0,005

 

 

 

 

Седмица 24

5%

 

20%*

2%

 

9% p = 0,009

 

16%

24%

 

Седмица 52

NA

 

NA

NA

 

NA

 

22%

28%

a

n отразява рандомизираните пациенти; действителният брой пациенти, подходящи за оценка по всеки

 

проследяван параметър, може да варира в зависимост от периода на оценка.

*p ≤ 0,001

NA: Неприложимо

В GO-BEFORE основният анализ при пациентите с умерен до тежък ревматоиден артрит (комбинирани групи Simponi 50 и 100 mg + MTX спрямо MTX самостоятелно за ACR 50) не е статистически значим на седмица 24 (p = 0,053). На седмица 52 в общата популация процентът пациенти в групата на Simponi 50 mg + MTX, постигнали ACR отговор, като цяло е бил по-висок, но не сигнификантно различен в сравнение с MTX самостоятелно (вж. Таблица 2). Допълнителни анализи са направени за подгрупите, представителни за показаната за лечение популация пациенти с тежък, активен и прогресиращ RA. Демонстриран е общо по-голям ефект на Simponi 50 mg + MTX спрямо MTX самостоятелно при показаната популация в сравнение с общата популация.

ВGO-FORWARD и GO-AFTER са наблюдавани клинично и статистически значими отговори по резултата за активност на заболяването (DAS28) за всеки предварително определен период на оценка на седмица 14 и седмица 24 (p ≤ 0,001). Сред пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, отговорите по DAS28 са се задържали до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, отговорите по DAS28 са били подобни от седмица 104 до седмица 256.

ВGO-BEFORE е измерен значимият клиничен отговор, дефиниран като поддържане на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца. На седмица 52, 15% от пациентите в групата на Simponi 50 mg + MTX са постигнали значим клиничен отговор в сравнение със 7% от пациентите в групата на пацебо + MTX (р = 0,018). Между 159-те участници, рандомизирани на

Simponi 50 mg + MTX, 96 са останали на това лечение на седмица 104. Сред тях 85, 66 и

53 пациенти са имали отговор ACR 20/50/70 съответно на седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни честоти на ACR 20/50/70 отговор от седмица 104 до седмица 256.

Рентгенографски отговор

В GO-BEFORE, за да се оцени степента на структурно увреждане, е използвана промяната от изходните стойности в резултата по vdH-S, комбиниран резултат за структурно увреждане, който измерва рентгенографски броя и размера на ставните ерозии и степента на стесняване на ставното пространство на ръцете/китките и стъпалата. Основните резултати при доза Simponi 50 mg на седмица 52 са представени в Таблица 3.

Броят пациенти без поява на нови ерозии или с промяна спрямо изходните стойности на общия резултат по vdH-S < 0 е значимо по-висок в групата на лечение със Simponi в сравнение с контролната група (р = 0,003). Рентгенографските ефекти, наблюдавани на седмица 52, са се запазили до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, рентгенографските ефекти са били подобни от седмица 104 до седмица 256.

Таблица 3 Средни рентгенографски промени спрямо изходните стойности в общия резултат по

vdH-S на седмица 52 в общата популация в GO-BEFORE

 

Плацебо + MTX

Simponi 50 mg + MTX

 

 

 

n a

Общ резултат

 

 

 

 

Изходни стойности

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Промяна от изходните

 

 

0,7 (5,2)*

стойности

1,4

(4,6)

Резултат за ерозия

 

 

 

 

Изходни стойности

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Промяна от изходните

 

 

 

 

стойности

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

Резултат за ССП

 

 

 

 

Изходни стойности

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Промяна от изходните

 

 

0,2 (2,0)**

стойности

0,6

(2,3)

a

n отразява рандомизираните пациенти

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Телесни функции и качество на живот, свързано със здравословното състояние

ВGO-FORWARD и GO-AFTER са оценени телесните функции и инвалидност като отделни крайни точки чрез индекса за инвалидност на HAQ DI. В тези проучвания на седмица 24, Simponi показва клинично и статистически значимо подобрение на показателите на HAQ DI от изходните в сравнение с контролните пациенти. Сред пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, подобрението в HAQ DI се е задържало до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобрението в HAQ DI е било подобно от

седмица 104 до седмица 256.

ВGO-FORWARD при пациентите, лекувани със Simponi, е постигнато клинично и статистически значимо подобрение по отношение на качеството на живот, свързано със здравословното състояние, определено въз основа на показателите за телесни функции на SF-36, в сравнение с пациентите на плацебо на седмица 24. Сред пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, подобрението

в телесните функции на SF-36 се е задържало до седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобрението в телесните функции на SF-36 е било подобно от седмица 104 до седмица 256. В GO-FORWARD и GO-AFTER е постигнато статистически значимо подобрение по отношение на умората, измерена чрез функционална оценка по скалата за лечение на хронични заболявания - умора

(FACIT-F).

Псориатичен артрит

Безопасността и ефикасността на Simponi са оценени в многоцентрово, рандомизирано, плацебо контролирано проучване (GO-REVEAL), включващо 405 възрастни пациенти с активен PsA (≥ 3 оточни стави и ≥ 3 болезнени стави) въпреки лечението с нестероидни противовъзпалителни медикаменти (NSAID) или DMARD. Пациентите в това изпитване са с диагностициран PsA поне преди 6 месеца и с поне лек псориазис. Включени са пациенти с всички подтипове псориатичен артрит, включително полиартикуларен артрит без ревматични възли (43%), асиметричен периферен артрит (30%), артрит на дисталните интерфалангеални стави (15%), спондилит с периферен артрит (11%) и инвалидизиращ артрит (1%). Не се допуска предшестващо лечение с TNF-антагонист. Simponi или плацебо се прилагат подкожно през 4 седмици. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, Simponi 50 mg или Simponi

100 mg. Пациентите, които са получавали плацебо, са преминали на Simponi 50 mg след седмица 24. Пациентите са включени в открито дългосрочно продължение на проучването на седмица 52. Приблизително 48% от пациентите са продължили лечението с постоянни дози метотрексат (≤ 25 mg/седмично). Съвместните първични крайни точки са процентът пациенти, достигащи ACR 20 отговор на седмица 14 и промяна на изходните стойности на общия PsA, модифициран по vdH-S резултат, на седмица 24.

Като цяло не са наблюдавани клинично значими различия в показателите за ефикасност между схемите на прилагане на Simponi 50 mg и 100 mg на седмица 104. Според дизайна на проучването пациентите в дългосрочното продължение на проучването може да са сменяли дозите Simponi от 50 mg на 100 mg и обратно по преценка на лекаря в проучването.

Признаци и симптоми

Основните резултати за дозата от 50 mg на седмици 14 и 24 са представени в Таблица 4 и описани по-долу.

Таблица 4

Основни резултати за ефикасността от GO-REVEAL

 

 

 

Simponi

 

 

Плацебо

50 mg*

na

 

Отговорили пациенти, %

 

 

ACR 20

 

 

 

Седмица 14

 

9%

51%

Седмица 24

 

12%

52%

ACR 50

 

 

 

Седмица 14

 

2%

30%

Седмица 24

 

4%

32%

ACR 70

 

 

 

Седмица 14

 

1%

12%

Седмица 24

 

1%

19%

PASIb 75c

 

 

 

Седмица 14

 

3%

40%

Седмица 24

 

1%

56%

*p < 0,05 за всички сравнения;

an отразява рандомизираните пациенти; действителният брой пациенти, подходящи за оценка по всеки проследяван параметър, може да варира в зависимост от периода на оценка

bПлощ на псориазиса и индекс на тежест

cВъз основа на подгрупата пациенти с изходно засягане на ≥ 3% от телесната площ, 79 пациенти (69,9%) в групата на плацебо и 109 (74,3%) в групата на лечение със

Simponi 50 mg.

Отговори са наблюдавани при първата оценка (седмица 4) след първоначалното приложение на Simponi. Сходни ACR 20 отговори на седмица 14 са наблюдавани при пациентите с полиартикуларен артрит без ревматоидни възли и при подтиповете асиметричен периферен PsA. Броят на пациентите с други подтипове PsA е твърде малък, за да позволи адекватна оценка. Наблюдаваните отговори в групите на лечение със Simponi са сходни при пациентите, които са приемали едновременно MTX и тези, които не са приемали. От 146 пациенти рандомизирани на Simponi 50 mg, 70 са били все още на това лечение на седмица 104. От тези 70 пациенти, 64, 46 и 31 пациенти са имали съответно ACR отговор 20/50/70. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни честоти на ACR 20/50/70 отговор от седмица 104 до седмица 256.

Статистически значими отговори по DAS28 са наблюдавани на седмици 14 и 24 (p < 0,05).

На седмица 24, при пациентите, лекувани със Simponi, е наблюдавано подобрение в показателите за периферна активност на псориатичния артрит (напр. брой оточни стави, брой болезнени/чувствителни стави, дактилит и ентезит). Лечението със Simponi е довело до значимо подобрение на телесните функции, оценена въз основа на HAQ DI, както и до значимо подобрение в качеството на живот, свързано със здравословното състояние, оценено въз основа на показателите за телесни функции и психическо състояние на SF-36. При пациентите, останали на лечение със Simponi, за което са били рандомизирани в началото на проучването, DAS28 и HAQ DI отговорите се запазват през седмица 104. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, DAS28 и HAQ DI отговорите са били подобни от седмица 104 до седмица 256.

Рентгенографски отговор

Структурното увреждане на ръцете и ходилата е оценено рентгенографски чрез промяна на изходните стойности на vdH-S резултата, модифициран за PsA, чрез прибавяне на дисталните интерфалангеални стави на ръката.

Лечението със Simponi 50 mg намалява скоростта на прогресия на периферно увреждане на ставите, в сравнение с лечението с плацебо на седмица 24, измерена чрез промяна в изходните стойности в общия модифициран vdH-S резултат (средно ± SD резултата е 0,27 ± 1,3 в плацебо групата, в сравнение с - 0,16 ± 1,3 в Simponi групата p = 0,011). Освен тези 146 пациенти, които са били рандомизирани на Simponi 50 mg, са налични рентгенографски данни на седмица 52 за 126 пациенти, от които 77% не са показали прогресия в сравнение с изходните стойности. Налични са рентгенографски данни на седмица 104 за 114 пациенти, от които 77% не са показали прогресия от изходните стойности. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобeн брой пациенти не са показали прогресия от изходните стойности от седмица 104 до седмица 256.

Аксиален спондилоартрит Анкилозиращ спондилит

Ефикасността и безопасността на Simponi са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване (GO-RAISE), включващо 356 възрастни пациенти с активен AS (с Индекс на активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат [BASDAI] ≥ 4 и резултат по визуална аналогова скала (VAS) ≥ 4 за обща болка в гърба от 0 до 10 cm). В проучването са включени пациенти с активно заболяване независимо от настоящо или предишно лечение с NSAID или DMARD, но нелекувани с TNF-антагонисти. Simponi или

плацебо са прилагани подкожно на всеки 4 седмици. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо, Simponi 50 mg или Simponi 100 mg, като се допуска продължаване на лечението с DMARD (MTX, SSZ и/или HCQ). Първичната крайна точка е процентът пациенти, постигащи ASAS 20 отговор на седмица 14 (Група за оценка на анкилозиращия спондилит [ASAS]). Данните за плацебо контролираната ефикасност са събирани и анализирани до седмица 24.

Основните резултати за дозата от 50 mg са представени в Таблица 5 и описани по-долу. Като цяло не са наблюдавани клинично значими различия в показателите за ефикасност между Simponi 50 mg и 100 mg на седмица 24. Според дизайна на проучването пациентите в дългосрочното продължение на проучването може да са сменяли дозите Simponi от 50 mg на 100 mg и обратно по преценка на лекаря в проучването.

Таблица 5

Основни резултати за ефикасността от GO-RAISE

 

 

 

Simponi

 

 

Плацебо

50 mg*

na

 

Отговорили пациенти, %

 

 

ASAS 20

 

 

Седмица 14

 

22%

59%

Седмица 24

 

23%

56%

ASAS 40

 

 

Седмица 14

 

15%

45%

Седмица 24

 

15%

44%

 

 

Седмица 14

 

8%

50%

Седмица 24

 

13%

49%

*p ≤ 0,001 за всички сравнения

an отразява рандомизираните пациенти; действителният брой пациенти, подходящи за оценка по всеки проследяван параметър, може да варира в зависимост от периода на оценка

Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, броят пациенти с ASAS 20 и ASAS 40 отговор е подобен от седмица 24 до седмица 256.

На седмица 14-а и 24-а са наблюдавани и случаи на статистически значими отговори по BASDAI 50, 70 и 90 (p ≤ 0,017). Подобрение на основните показатели за активност на заболяването е наблюдавано при първата оценка (седмица 4) след първоначалното приложение на Simponi, което е продължило до седмица 24. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, са наблюдавани подобни степени на промяна от изходните стойности по BASDAI от седмица 24 до седмица 256. Трайни резултати са наблюдавани при пациенти с АSAS 20 отговор на седмица 14 независимо от употребата на DMARD (MTX, сулфасалазин и/или хидроксихлороквин), резултата за HLA-B27 антигена или изходните стойности на CRP.

Лечението със Simponi води до значително подобрение в телесните функции, оценени по промените в BASFI на седмица 14 и 24, в сравнение с изходните стойности. Качеството на живот, свързано със здравословното състояние, оценено въз основа на показателите за телесните функции на SF-36, също показва значимо подобрение на седмица 14 и 24. Сред пациентите, които са продължили участието си в проучването и са лекувани със Simponi, подобрението в телесните функции и качеството на живот, свързано със здравословното състояние, са били подобни от седмица 24 до седмица 256.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит

Безопасността и ефикасността на Simponi са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (GO-AHEAD) при 197 възрастни пациенти с

тежък активен nrAxial SpA (определени като пациенти, които отговарят на критериите за класифициране на аксиален спондилоартрит на ASAS, но не отговарят на модифицираните New York критерии за AS). Пациентите, включени в това проучване, са имали активно заболяване (определено като BASDAI ≥ 4 и по визуална аналогова скала (VAS) за обща болка в гръба ≥ 4, всеки по скала 0-10 cm), въпреки настоящо или предишно лечение с НСПВС и не са лекувани с биологични продукти, включително с TNF-антагонисти. Пациентите са рандомизирани да получават плацебо или Simponi 50 mg, приложен подкожно, на всеки

4 седмици. На седмица 16 пациентите влизат в отворена фаза, в която всички са получили Simponi 50 mg, приложен подкожно, на всеки 4 седмици до седмица 48, като е направена оценка на ефикасността до седмица 52 и проследяване на безопасността до седмица 60. Приблизително 93% от пациентите, които получават Simponi в началото на отвореното продължение (седмица 16) остават на лечение до края на проучването (седмица 52). Анализите са извършени както за всички лекувани (All Treated, AT, N = 197), така и за обективни признаци на възпаление (Objective Signs of Inflammation, OSI, N = 158, определени от повишен

CRP и/или настоящи доказателства за сакролит от ЯМР) популации. Данните за ефикасност от плацебо-контролирано проучване са събрани и анализирани до седмица 16. Първичната крайна точка е делът пациенти постигнали ASAS 20 отговор на седмица 16. Основните резултати са представени в Таблица 6 и са описани по-долу.

Таблица 6

Основни резултати за ефикасност от GO-AHEAD на седмица 16

Подобрения на признаци и симптоми

 

 

Всички лекувани популации

Популация с обективни

 

 

 

(AT)

признаци на възпаление (OSI)

 

 

плацебо

 

Simponi 50 mg

плацебо

Simponi 50 mg

na

 

 

Отговорили, % пациенти

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

40%

 

71%**

38%

77%**

ASAS 40

 

23%

 

57%**

23%

60%**

 

23%

 

54%**

23%

63%**

ASAS Частична

 

 

 

 

 

 

ремисия

 

18%

 

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1,3

 

13%

 

33%*

16%

35%*

BASDAI 50

 

30%

 

58%**

29%

59%**

Инхибиране на възпалението в сакроилиачните стави (SI), измерено чрез ЯМР

 

 

Плацебо

 

Simponi 50 mg

Плацебо

Simponi 50 mg

n C

 

 

Средна промяна на

 

 

 

 

 

 

SPARCCd ЯМР

 

 

 

 

 

 

скор на сакроилиачната

 

 

 

 

 

 

става

 

-0,9

 

-5,3**

-1,2

-6,4**

an отразява рандомизирани и лекувани пациенти

bСкор на С-реактивния протеин, оценяващ активността на заболяването анкилозиращ спондилит (AT-Плацебо, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Плацебо, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn отразява броя пациенти с изходно ниво и ЯМР данни на седмица 16

dSPARCC (Консорциум на Канада за изследване на спондилоартрита)

**p < 0,0001 сравнение на Simponi спрямо плацебо

*p < 0,05 сравнение на Simponi спрямо плацебо

Статистически значими подобрения на признаци и симптоми са демонстрирани при пациенти с тежък активен nr-Axial SpA, лекувани със Simponi 50 mg в сравнение с плацебо през

седмица 16 (Таблица 6). При първата оценка (седмица 4), след първоначалното приложение на Simponi, са наблюдавани подобрения. SPARCC резултатът, измерен чрез ЯМР, показва статистически значимо намаляване на SI ставното възпаление на седмица 16 при пациенти, лекувани със Simponi 50 mg, в сравнение с плацебо (Таблица 6). Болката, оценена от Обща болка в гърба и нощна болка в гърба VAS, и активността на заболяването, измерена чрез

ASDAS C, също показват статистически значимо подобрение от изходното ниво до седмица 16 при пациенти, лекувани със Simponi 50 mg в сравнение с плацебо (р < 0,0001).

Статистически значими подобрения в гръбначната мобилност, оценени чрез BASMI (метрологичен индекс за анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index)) и на физическата функция, оценена чрез BASFI, са наблюдавани при пациенти лекувани със Simponi 50 mg, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (р < 0,0001). Пациентите, лекувани със Simponi, имат значително по-голямо подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, оценено чрез ASQoL, EQ-5D, и SF-36 физически и психически компоненти, и имат значително по-голямо подобрение на работоспособността, оценено като по-голямо намаление на общата работоспособност и понижаване на активността, оценено чрез въпросника WPAI, спрямо пациентите, приемащи плацебо.

Статистически значими резултати също са демонстрирани в популацията OSI през седмица 16 за всички крайни точки, описани по-горе.

При двете AT и OSI популации, подобренията по отношение на признаците и симптомите, гръбначната подвижност, физическите функции, качеството на живот и производителността наблюдавани през седмица 16 при пациенти, лекувани със Simponi 50 mg продължава при тези, останали в проучването през седмица 52.

Улцерозен колит

Ефикасността на Simponi е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти.

Проучването за индукционна терапия (PURSUIT-Индукция) оценява пациентите с умерен до тежък активен улцерозен колит (Mayo скор 6 до 12; ендоскопски скор ≥ 2), които са имали незадоволителен отговор или непоносимост към стандартни терапии, или са били кортикостероид-зависими. В етапа на проучването за установяване на дозата, 761 пациенти са били рандомизирани да получат или 400 mg Simponi sc на седмица 0 и 200 mg на седмица 2, 200 mg Simponi sc на седмица 0 и 100 mg на седмица 2, или плацебо sc на седмица 0 и 2. Разрешен е съпътстващ прием на постоянни дози перорални аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулатори. Оценен е ефектът на Simponi през седмица 6 в това проучване.

Резултатите от проучване за поддържаща терапия (PURSUIT-Поддържане) се основават на оценката на 456 пациенти, които са постигнали клиничен отговор от предшестваща индукционна терапия със Simponi. Пациентите са рандомизирани да получат Simponi 50 mg, Simponi 100 mg или плацебо, приложени подкожно на всеки 4 седмици. Разрешени са били съпътстващи постоянни дози перорални аминосалицилати и/или имуномодулатори. Дозите на кортикостероидите е трябвало да се намалят постепенно при започване на проучването за поддържаща терапия. Оценен е ефектът на Simponi през седмица 54 в това проучване. Пациентите, които са приключили проучването за поддържаща терапия до седмица 54 продължават лечението в разширено проучване, като ефикасността е оценена до седмица 216. Оценката за ефикасност при разширеното проучване е направена въз основа на промените в приложението на кортикостероиди, Глобалната оценка на лекаря (Physician’s Global Assessment, PGA) за активността на заболяването и подобрението на качеството на живот, измерено посредством Въпросник за възпалителна болест на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Таблица 7

Основни резултати за клинична ефикасност от PURSUIT - Индукция и PURSUIT - Поддържане

PURSUIT-Индукция

 

 

 

Simponi

 

Плацебо

 

200/100 mg

 

N = 251

 

N = 253

Процент пациенти

 

 

 

 

 

Пациенти в клиничен отговор

30%

 

 

51%**

на седмица 6a

 

 

 

 

 

Пациенти в клинична ремисия

6%

 

 

18%**

на седмица 6b

 

 

 

 

 

Пациенти с лигавично

29%

 

 

42%*

оздравяване на седмица 6c

 

 

 

 

 

PURSUIT-Поддържане

 

 

 

 

Плацебоd

 

Simponi

 

Simponi

 

 

50 mg

 

100 mg

 

N = 154

 

N = 151

 

N = 151

Процент пациенти

 

 

 

 

 

Поддържане на клиничния

 

 

 

 

 

отговор (Пациенти в клиничен

31%

 

47%*

 

50%**

отговор на седмица 54)e

 

 

 

 

 

Трайна ремисия (Пациенти в

 

 

23%g

 

 

клинична ремисия на

16%

 

 

28%*

седмица 30 и седмица 54)f

 

 

 

 

 

N = брой пациенти

 

 

 

 

 

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aОпределен като понижение от изходната стойност в Mayo скор с ≥ 30% и ≥ 3 точки, придружено с намаление на скора за ректални кръвоизливи с ≥ 1 или скор за ректални кръвоизливи от 0 или 1.

bОпределен като Mayo скор ≤ 2 точки, без индивидуален скор > 1

cОпределен като 0 или 1 за ендоскопски скор от Mayo скор.

dСамо за индукционна терапия на Simponi.

eПациентите са оценени за активност на UC чрез частичен Mayo скор на всеки 4 седмици (загубата на отговор е потвърдена ендоскопски). Ето защо пациент, който е поддържал отговор, е в състояние на траен клиничен отговор при всяко оценяване на седмица 54.

fПациент, който е трябвало да бъде в ремисия на седмици 30 и 54 (без да показва загуба на отговор в някакъв момент на седмица 54), за да постигне трайна ремисия.

gПри пациентите с тегло под 80 kg, по-голяма част от пациентите, приемали 50 mg поддържаща терапия, са показали трайна клинична ремисия, в сравнение с тези, приемали плацебо.

Повече лекувани със Simponi пациенти показват трайно лигавично оздравяване (пациенти с лигавично оздравяване на седмица 30 и седмица 54) в групата с доза 50 mg (42%, номинална

p < 0,05) и групата с доза 100 mg (42%, p < 0,005), в сравнение с пациентите в групата с плацебо

(27%).

Сред 54% от пациентите (247/456), които са приемали съпътстващи кортикостероиди при започване на PURSUIT-Поддържане, пациентите, които са поддържали клиничен отговор до седмица 54 и не са приемали съпътстващи кортикостероиди на седмица 54, са повече в групата

сдоза 50 mg (38%, 30/78) и групата с доза 100 mg (30%, 25/82), в сравнение с групата с плацебо (21%, 18/87). Броят на пациентите, които са спрели кортикостероидите на седмица 54, е по-голям в групата с доза 50 mg (41%, 32/78) и групата с доза 100 mg (33%, 27/82), в сравнение

сгрупата с плацебо (22%, 19/87). Сред пациентите, които са включени в разширеното проучване, процентът на участниците, които остават на лечение без кортикостероиди като цяло се поддържа до седмица 216.

На седмица 6, Simponi значимо подобрява качеството на живот, измерено с промяната от изходно ниво в специфично за болестта измерване, IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire, въпросник за възпалителна болест на червата). Сред пациентите, приемали поддържащо лечение със Simponi, подобрението в качеството на живот, измерено чрез IBDQ, е поддържано на седмица 54.

Приблизително 63% от пациентите получили Simponi в началото на разширеното проучване (седмица 56) остават на лечение до края на проучването (последно приложение на голимумаб през седмица 212).

Имуногенност

В проучванията фаза ІІІ за лечение на RA, PsA и AS до седмица 52 при 5% (105/2 062) от пациентите, лекувани с голимумаб, са открити антитела срещу голимумаб и, където са изследвани, почти всички антитела са били неутрализиращи in vitro. При различни ревматологични показания са наблюдавани сходни стойности. Едновременният прием на MTX води до по-малък процент пациенти с антитела срещу голимумаб в сравнение с пациентите, лекувани с голимумаб без MTX (съответно приблизително 3% [41/1 235] и 8% [64/827]).

При nr-Axial SpA са открити антитела срещу голимумаб при 7% (14/193) от пациентите, лекувани с голимумаб до седмица 52.

През 54-а седмица на фаза ІІ и фаза ІІІ проучвания при улцерозен колит при 3% (26/946) от лекуваните пациенти с голимумаб, са открити антитела към голимумаб. Шейсет и осем процента (21/31), от антитяло-положителните пациенти, са имали неутрализиращи антитела in vitro. Едновременното лечение с имуномодулатори (азатиоприн, 6-меркаптопурин и МТХ) е довело до по-нисък процент на пациентите с антитела към голимумаб в сравнение с пациентите, приемащи голимумаб без прием на имуномодулатори (съответно 1% (4/308) спрямо 3% (22/638)). При пациентите, които продължават в разширеното проучване и имат оценими проби до седмица 228 са открити антитела към голимумаб при 4% (23/604) от лекуваните пациенти с голимумаб. Осемдесет и два процента (18/22) от антитяло- положителните пациенти са имали неутрализиращи антитела in vitro.

Наличието на антитела срещу голимумаб може да повиши риска от реакции на мястото на инжектиране (вж. точка 4.4). Малкият брой пациенти, положителни за антитела срещу голимумаб, ограничава възможността да се направят категорични заключения за връзката между наличието на антитела срещу голимумаб и клиничната ефикасност или мерките за безопасност.

Тъй като анализът на имуногенността е специфичен за продукта и използваните диагностични тестове, сравнението на стойностите на развитие на антитела с тези на други продукти е неуместно.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията със Simponi в педиатричната популация при улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След еднократно подкожно приложение на голимумаб при здрави доброволци или пациенти с RA, средното време за достигане на максимална серумна концентрация (Tmax) варира от 2 до

6 дни. Подкожното инжектиране на 50 mg голимумаб на здрави доброволци води до постигане на средно ± стандартно отклонение в максимална серумна концентрация (Cmax) 3,1 ± 1,4 g/ml.

След еднократно подкожно инжектиране на 100 mg, абсорбцията на голимумаб е сходна в мишницата, корема и бедрото, със средна абсолютна бионаличност 51%. Тъй като след подкожно приложение голимумаб показва приблизително линейна дозозависима фармакокинетика, се очаква абсолютната бионаличност на 50 mg или 200 mg голимумаб да е сходна.

Разпределение

При еднократно i.v. приложение средният обем на разпределение е 115 ± 19 ml/kg.

Елиминиране

Системният клирънс на голимумаб е изчислен на 6,9 ± 2,0 ml/дневно/kg. Терминалният полуживот е изчислен на приблизително 12 ± 3 дни при здрави доброволци, като сходни стойности са наблюдавани и при пациенти с RA, PsA, AS или UC.

При подкожно приложение на 50 mg голимумаб при пациенти с RA, PsA или AS на всеки 4 седмици серумните концентрации достигат стационарно състояние на седмица 12. При

едновременна употреба с MTX, лечението с 50 mg голимумаб подкожно на всеки 4 седмици води до средни (± стандартни отклонения) най-ниски серумни концентрации при стационарно състояние от приблизително 0,6 ± 0,4 g/ml при пациенти с активен RA независимо от лечението с MTX, приблизително 0,5 ± 0,4 g/ml при пациенти с активен PsA и приблизително 0,8 ± 0,4 g/ml при пациенти с AS. При пациенти с nr-Axial SpA, средните серумни концентрации на голимумаб в стационарно състояние са сходни с тези, наблюдавани при пациенти с AS след подкожно приложение на 50 mg голимумаб на всеки 4 седмици.

Пациентите с RA, PsA или AS, които не са на съпътстващо лечение с MTX, са с приблизително 30% по-ниски от най-ниските концентрации на голимумаб при стационарно състояние от тези, лекувани едновременно с голимумаб и MTX. При ограничен брой пациенти с RA, лекувани с голимумаб, прилаган подкожно за период от 6 месеца, едновременната употреба на MTX намалява клирънса на голимумаб с приблизително 36%. Все пак, популационният фармакокинетичен анализ показва че, едновременната употреба на NSAID, перорални кортикостероиди или сулфасалазин не повлиява клирънса на голимумаб.

След индукционни дози от 200 mg и 100 mg голимумаб съответно на седмици 0 и 2, и след това на всеки 4 седмици поддържащи дози 50 mg или 100 mg голимумаб подкожно на пациенти с UC, серумните концентрации голимумаб достигат стационарно състояние приблизително

14 седмици след началото на терапията. Лечението с 50 mg или 100 mg голимумаб подкожно на всеки 4 седмици по време на периода на поддържане, води до средни стационарни най-ниски серумни концентрации от съответно приблизително 0,9 ± 0,5 g/ml и 1,8 ± 1,1 g/ml.

При пациенти с UC, лекувани с 50 mg или 100 mg голимумаб подкожно на всеки 4 седмици, съпътстващата употреба на имуномодулатори не е показала съществен ефект върху стационарните най-ниски нива на голимумаб.

Пациентите, развили антитела срещу голимумаб, като цяло са с ниски стойности на най-ниските серумни концентрации на голимумаб при стационарно състояние (вж. точка 5.1).

Линейност

При еднократно интравенозно приложение при пациенти с RA, голимумаб показва приблизително линейна дозозависима фармакокинетика в дозовия интервал от 0,1 до

10,0 mg/kg. След единична подкожна доза в дозовия диапазон от 50 mg до 400 mg при здрави доброволци се наблюдава приблизително пропорционална на дозата фармакокинетика.

Влияние на телесното тегло върху фармакокинетиката

Съществува тенденция към повишаване на клирънса на голимумаб с повишаване на телесното тегло (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието.

С голимумаб не са провеждани проучвания за мутагенност, за влияние върху фертилитета при животни и за дългосрочна карциногенност.

В проучване за влиянието върху фертилитета и общите репродуктивни функции при мишки, в което е използвано аналогично антитяло, селективно инхибиращо функционалната активност на мишия TNFα, броят на бременните мишки намалява. Не е известно дали това се дължи на ефект, оказан върху мъжките или върху женските мишки. При проучване за токсичност по отношение на растежа и развитието при мишки, след приложение на еднакво аналогично антитяло, както и при проучване на голимумаб при явански макак няма данни за майчина токсичност, ембриотоксичност или тератогенност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Сорбитол (E420) L-хистидин

L-хистидин монохидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 Вода за инжекции.

6.2 Несъвместимости

Предвид липсата на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

22 месеца

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

1 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с фиксирана игла (неръждаема стомана) и капаче на иглата (гумено, съдържащо латекс) в предварително напълнена писалка. Simponi се доставя в опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка и групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки от 1) предварително напълнени писалки.

Simponi 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с фиксирана игла (неръждаема стомана) и капаче на иглата (гумено, съдържащо латекс). Simponi се доставя в опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена спринцовка и групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки от 1) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Simponi се доставя като предварително напълнена писалка за еднократна употреба, наречена SmartJect или предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба. Във всяка опаковка Simponi има инструкции за употреба, в които подробно е описано как се използва писалката или спринцовката. След изваждане на предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка от хладилника, преди инжектирането на Simponi трябва да се изчака 30 минути, за да може разтворът да достигне стайна температура. Писалката или спринцовката не трябва да се разклащат.

Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт и може да съдържа малки прозрачни или бели протеинови частици. Това не е необичайно за разтвори, съдържащи протеини. Simponi не трябва да се използва, ако разтворът е с променен цвят, мътен или съдържащ видими чужди частици.

Подробни указания за подготовянето и приложението на Simponi в предварително напълнена писалка или предварително напълнена спринцовка са дадени в листовката за пациента.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Нидерландия

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/546/005 1 предварително напълнена писалка

EU/1/09/546/006 3 предварително напълнени писалки

EU/1/09/546/007 1 предварително напълнена спринцовка

EU/1/09/546/008 3 предварително напълнени спринцовки

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 1 октомври 2009 г. Дата на последно подновяване: 19 юни 2014 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта