Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – кратка характеристика на продукта - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоSirturo
ATC кодJ04A
Веществоbedaquiline fumarate
ПроизводителJanssen-Cilag International N.V.

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

SIRTURO 100 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа бедахилин фумарат, еквивалентно на 100 mg бедахилин.

Помощно вещество с известно действие: всяка таблетка съдържа 145 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка.

Необвита, бяла до почти бяла, кръгла, двойноизпъкнала таблетка с диаметър 11 mm и вдлъбнати релефни означения „T” над „207 от едната страна, и „100” от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

SIRTURO е показан за употреба като част от подходяща комбинирана схема за лечение на белодробна мултирезистентна туберкулоза (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) при възрастни пациенти, когато не може да бъде назначена друга ефективна терапия, поради резистентност или толерантност. Вижте точки 4.2, 4.4 и 5.1. Трябва да се вземат предвид официалните насоки за правилна употреба на антибактериални средства.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението със SIRTURO трябва да започне и да се следи от лекар с опит в лечението на мултирезистентна Mycobacterium tuberculosis.

SIRTURO трябва да се използва в комбинация с най-малко три лекарствени продукта, към които изолатът от пациента е показал чувствителност in vitro. Лечението с другите средства в схемата трябва да продължи след приключване на терапията със SIRTURO. Ако няма налични резултати от in vitro изследване, лечението може да започне със SIRTURO в комбинация с най- малко четири лекарствени продукта, към които изолатът от пациента вероятно ще е чувствителен. Направете справка с кратката характеристика на лекарствените продукти, използвани в комбинация със SIRTURO за техните конкретни препоръки за дозиране.

Препоръчва се SIRTURO да се прилага чрез директно наблюдавана терапия (directly observed therapy, DOT).

Дозировка Препоръчваната доза е:

Седмици 1-2: 400 mg (4 таблетки от 100 mg) веднъж дневно

Седмици 3-24: 200 mg (2 таблетки от 100 mg) три пъти седмично (с интервал от минимум 48 часа между отделните дози).

Общата продължителност на лечението със SIRTURO е 24 седмици. Данните от по- продължително лечение са много ограничени. При пациенти с екстензивна резистентност към лекарства, при които за постигане на излекуване е необходимо лечение със SIRTURO повече от 24 седмици, може да се обмисли по-продължително лечение само за всеки конкретен случай поотделно и под строго наблюдение на безопасността (вж. точки 4.4 и 4.8).

Пропуснати дози

Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да приемат SIRTURO точно както е предписано и да преминат пълния курс на лечение.

Ако е пропусната доза през първите две седмици от лечението, пациентите не трябва да компенсират пропуснатата доза, а да продължат лечението по обичайната схема на дозиране.

Aко е пропусната доза след началото на седмица три, пациентите трябва да приемат пропуснатата доза 200 mg възможно най-скоро и да продължат схемата три пъти седмично.

Популация в старческа възраст (≥ 65 години)

Клиничните данни за употребата на SIRTURO при пациенти в старческа възраст са ограничени

(n = 2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на SIRTURO при пациенти с чернодробно увреждане в лека или умерена степен (вж. точка 5.2). SIRTURO трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане в умерена степен (вж. точка 5.2). SIRTURO не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен и не се препоръчва при тази популация.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност, налагаща хемодиализа или перитонеална диализа, SIRTURO трябва да се прилага с внимание (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на SIRTURO при деца на възраст < 18 години все още не са установени.

Липсват данни.

Начин на приложение

SIRTURO трябва да се приема перорално с храна, тъй като приложението с храна повишава пероралната бионаличност почти двукратно (вж. точка 5.2). Таблетките SIRTURO трябва да се поглъщат цели, с вода.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Липсват данни за лечение със SIRTURO, продължило повече от 24 седмици в рамките на клинични проучвания С208 и С209 (вж. точка 5.1).

Липсват клинични данни за употребата на SIRTURO при лечение на:

извънбелодробна туберкулоза (напр. на централна нервна система, костна)

инфекции, причинени от микобактериални видове, различни от Mycobacterium tuberculosis.

латентна инфекция с Mycobacterium tuberculosis.

Липсват клинични данни за употребата на SIRTURO като част от комбинирани схеми, прилагани за лечение на чувствителни към лекарства Mycobacterium tuberculosis.

Смъртност

В 120-седмичното изпитване C208, където SIRTURO е прилаган в продължение на 24 седмици в комбинация с основна терапевтична схема, в групата на лечение със SIRTURO са регистрирани повече смъртни случаи, отколкото в групата на плацебо (вж. точка 4.8). Непропорционалността между смъртните случаи не може да бъде обяснена; не са намерени доказателства за причинно-следствена връзка с лечението със SIRTURO. За допълнителна информация относно смъртните случаи в проучване C209, вижте точка 4.8.

Сърдечносъдова безопасност

Бедахилин удължава QTc- интервала. Преди началото на лечението и поне веднъж месечно след започване на лечението с бедахилин трябва да се направи електрокардиограма. Серумните нива на калий, калций и магнезий трябва да се изследват в началото и да се коригират, ако са абнормни. Ако се установи удължаване на QT-интервала, трябва да се извършва последващо проследяване на електролитите (вж. точки 4.5 и 4.8).

Когато бедахилин се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които удължават QTc- интервала (включително деламанид и левофлоксацин) не може да се изключи адитивен или синергичен ефект върху удължаването на QT-интервала (вж. точка 4.5). Препоръчва се повишено внимание, когато бедахилин се предписва едновременно с лекарствени продукти с установен риск от удължаване на QT-интервала. В случай, че едновременното приложение на такива лекарствени продукти с бедахилин е наложително, се препоръчва клинично наблюдение, включително и чести ЕКГ изследвания.

В случай, че едновременното приложение на клофазимин с бедахилин е наложително, се препоръчва клинично наблюдение, включително и чести ЕКГ изследвания (вж. точка 4.5).

Започване на лечение със SIRTURO не се препоръчва при пациенти със следните усложнения, освен ако бъде преценено, че ползите от бедахилин превишават потенциалните рискове:

сърдечна недостатъчност;

QT-интервал, коригиран по метода на Fridericia (QTcF) > 450 ms (потвърдено с повторна електрокардиограма);

лична или фамилна анамнеза за вродено удължаване на QT-интервала;

анамнеза за съществуващ хипотиреоидизъм;

анамнеза за съществуваща брадиаритмия;

анамнеза за Torsade de Pointes;

едновременно приложение на флуороквинолонови антибиотици с потенциал за значително удължаване на QT-интервала (т.е. гатифлоксацин, моксифлоксацин и спарфлоксацин);

хипокалиемия.

Лечението със SIRTURO трябва да бъде преустановено, ако пациентът развие:

клинично значима вентрикуларна аритмия

QTcF – интервал > 500 ms (потвърдено с повторна електрокардиограма).

Ако настъпи синкоп, трябва да се направи електрокардиограма, за да се установи всяко удължаване на QT-интервала.

Чернодробна безопасност

В клинични проучвания, проведени по време на приложението на SIRTURO с основната терапевтична схема, са наблюдавани повишени стойности на трансаминазите или аминотрансферазите, придружени от общ билирубин ≥ 2 пъти над горната граница на нормата (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват в течение на лечебния курс, тъй като повишенията на чернодробните ензими се появяват бавно и постепенно нарастват през 24-те седмици. Проследявайте симптомите и лабораторните изследвания (АСАТ, АЛАТ, алкална фосфатаза и билирубин) на изходно ниво, ежемесечно по време на лечението и при необходимост. Ако стойността на АСАТ или АЛАТ надвиши горната граница на нормата 5- кратно, терапевтичната схема трябва да се преразгледа и приемът на SIRTURO и/или основният хепатотоксичен лекарствен продукт трябва да бъде преустановен.

По време на лечението със SIRTURO трябва да се избягва употребата на други хепатотоксични лекарствени продукти и алкохол, особено при пациенти с намален чернодробен резерв.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Индуктори на CYP3A4

Бедахилин се метаболизира от CYP3A4. Едновременното приложение на бедахилин и лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4, може да понижи плазмените концентрации на бедахилин и да намали терапевтичния му ефект. Затова трябва да се избягва едновременното приложение на бедахилин и системно използвани умерени или мощни индуктори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Инхибитори на CYP3A4

Едновременното приложение на бедахилин и умерени или мощни инхибитори на CYP3A4 може да повиши системната му експозиция, което потенциално може да увеличи риска от нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.5). Затова трябва да се избягва комбинирането на бедахилин със системно използвани умерени или мощни инхибитори на CYP3A4 за повече от 14 последователни дни. Ако едновременното им приложение е наложително, се препоръчва по- често следене на резултатите от ЕКГ и стойностите на трансаминазите.

Пациенти, инфектирани с човешки имунодефицитен вирус (HIV)

Липсват клинични данни за безопасността и ефикасността на бедахилин, когато се прилага едновременно с антиретровирусни средства.

Има само ограничени клинични данни за ефикасността на бедахилин при HIV инфектирани пациенти, които не получават антиретровирусна (ARV) терапия. Всички тези изследвани пациенти са имали брой на CD4+ клетки, по-висок от 250 x 106 клетки/l (N = 22; вж. точка 4.5).

Лактозна непоносимост и лактазна недостатъчност

SIRTURO съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени нарушения като галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Елиминирането на бедахилин не е напълно характеризирано in vivo. CYP3A4 е основният CYP изоензим, участващ in vitro в метаболизма на бедахилин и образуването на метаболита N-монодезметил (M2). Екскрецията на бедахилин с урината е незначителна. Бедахилин и M2 не са субстрати или инхибитори на P-гликопротеин.

Индуктори на CYP3A4

Едновременното приложение на бедахилин с индуктори на CYP3A4 може да намали неговата експозиция.

В проучване за взаимодействията на единична доза бедахилин и рифампицин веднъж дневно (мощен индуктор) при здрави лица, експозицията (AUC) на бедахилин се е понижила с 52%

[90% CI (-57; -46)]. Тъй като е възможно терапевтичният ефект на бедахилин да намалее поради понижаване на системната експозиция, трябва да се избягва едновременното приложение на бедахилин и системно използвани умерени или мощни индуктори на CYP3A4 (напр. ефавиренц, етравирин, рифамицини, включително рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum)).

Инхибитори на CYP3A4

Едновременното приложение на бедахилин с инхибитори на CYP3A4 може да повиши неговата експозиция.

Краткосрочното едновременно приложение на бедахилин и кетоконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) при здрави лица е повишило експозицията (AUC) на бедахилин с 22% [90% CI (12; 32)]. По-ясно изразен ефект върху бедахилин може да се наблюдава по време на продължително едновременно приложение на кетоконазол или други инхибитори на CYP3A4.

Липсват данни за безопасност от изпитвания на бедахилин при многократно дозиране, в които са прилагани дози, по-високи от показаната. Тъй като съществува потенциален риск от нежелани лекарствени реакции поради повишаване на системната експозиция, трябва да се избягва продължително едновременно приложение на бедахилин и системно използвани умерени или мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. ципрофлоксацин, еритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир) за повече от 14 последователни дни. Ако едновременното им приложение е наложително, се препоръчва по-често следене на резултатите от ЕКГ и стойностите на трансаминазите (виж. точка 4.4).

Други противотуберкулозни лекарствени продукти Краткосрочното едновременно приложение на бедахилин и изониазид/пиразинамид при здрави

лица не предизвиква клинично значими промени в експозицията (AUC) на бедахилин, изониазид или пиразинамид. Не се налага коригиране на дозата на изониазид или пиразинамид по време на едновременното им приложение с бедахилин.

В плацебо-контролирано клинично проучване, проведено при пациенти с мултирезистентна Mycobacterium tuberculosis, не се наблюдава значително повлияване на фармакокинетиката на етамбутол, канамицин, пиразинамид, офлоксацин или циклосерин при едновременното им приложение с бедахилин.

Антиретровирусни лекарствени продукти В проучване за взаимодействията на единична доза бедахилин и многократни дози

лопинавир/ритонавир експозицията (AUC) на бедахилин се е повишила с 22% [90% CI (11; 34)]. По-ясно изразен ефект върху плазмените експозиции на бедахилин може да се наблюдава при продължително едновременно приложение с лопинавир/ритонавир. Публикувани данни за пациенти, лекувани с бедахилин като част от лечението на резистентна туберкулоза и лопинавир/ритонавир базирана антиретровирусна терапия показват, че екпозицията на бедахилин (AUC) се повишава приблизително 2 пъти в продължение на 48 часа. Вероятно това повишение се дължи на ритонавир. Ако ползата надвишава риска, SIRTURO може да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир. Повишенията на плазмената експозиция на бедахилин може да се очакват, когато се прилага едновременно с други, подсилени с ритонавир HIV протеазни инхибитори. Трябва да се отбележи, че не се препоръчва промяна при дозирането на бедахилин в случай на едновременно лечение с лопинавир/ритонавир или други подсилени с ритонавир HIV протеазни инхибитори. Няма данни в подкрепа за намаляване на дозата бедахилин в такива случаи.

Едновременното приложение на единична доза бедахилин и многократни дози невирапин не предизвиква клинично значими промени в експозицията на бедахилин. Липсват клинични данни за едновременното приложение на бедахилин и антиретровирусни средства при пациенти, ко-инфектирани с човешки имунодефицитен вирус и мултирезистентна Mycobacterium tuberculosis (вж. точка 4.4). Ефавиренц е умерен индуктор на активността на CYP3A4 и едновременното приложение с бедахилин може да доведе до намалена експозиция на бедахилин и загуба на активност, и следователно не се препоръчва.

Лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала

Информацията за потенциала на фармакодинамичните взаимодействия между бедахилин и лекарствени продукти, които удължават QT-интервала, е ограничена. В проучване за взаимодействията на бедахилин и кетоконазол, по-голям ефект върху QTc се наблюдава след многократно прилагане на бедахилин и кетоконазол в комбинация, отколкото след многократно прилагане само на единия или само на другия лекарствен продукт. Не може да се изключи адитивен или синергичен ефект на бедахилин върху удължаването на QT-интервала, когато се прилага едновременно с други лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала и се препоръчва често наблюдение (вж. точка 4.4).

QT-интервал и едновременна употреба на клофазимин

В проведено открито Фаза IIb изпитване средните увеличения на QTcF са по-големи при

17 участници, при които на седмица 24 едновременно е приложен клофазимин (средна промяна от референтната стойност 31,9 ms), отколкото при участници, при които на седмица 24 не е приложен едновременно клофазимин (средна промяна от референтната стойност 12,3 ms) (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни за употребата на SIRTURO при бременни жени. При клинично значими експозиции проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на SIRTURO по време на бременност, освен ако ползата от терапията не надхвърля рисковете.

Кърмене Не е известно дали бедахилин или неговите метаболити се екскретират в кърмата.

При плъхове концентрациите на бедахилин в млякото са 6 до 12 пъти по-високи от максималната концентрация, наблюдавана в майчината плазма. В групите, третирани с високи дози, се наблюдава спад в теглото на новородените през периода на лактация (вж. точка 5.3).

Поради потенциала за нежелани лекарствени реакции при кърмените новородени, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията със SIRTURO, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката.

Фертилитет Липсват данни за ефекта на бедахилин върху фертилитета при хора. При женски плъхове

третирането с бедахилин няма ефект върху чифтосването или фертилитета, но при мъжките се наблюдават някои ефекти (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Бедахилин повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции като замаяност може да повлияят способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не работят с машини, ако почувстват замаяност по време на приема на SIRTURO.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Нежеланите лекарствени реакции към SIRTURO са идентифицирани от сборните данни на Фаза IIb клинични проучвания (контролирани и неконтролирани) за 335 пациенти, лекувани със SIRTURO в комбинация с основна терапевтична схема от лекарствени продукти за лечение на туберкулоза. Основата за оценка на причинно-следствената връзка между нежеланите лекарствени реакции и SIRTURO не е ограничена до тези изпитвания, а обхваща и преглед на сборните данни за безопасност от Фаза I и Фаза IIa. Най-честите нежелани лекарствени реакции (> 10,0% от пациентите) по време на лечението със SIRTURO в контролираните проучвания са гадене (35,3% в групата на SIRTURO спрямо 25,7% в групата на плацебо), артралгия (29,4% спрямо 20,0%), главоболие (23,5% спрямо 11,4%), повръщане (20,6% спрямо 22,9%) и замаяност (12,7% спрямо 11,4%). Направете справка с кратката характеристика на лекарствените продукти, използвани в комбинация със SIRTURO за техните конкретни препоръки за дозиране.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежелани лекарствени реакции към SIRTURO, които са съобщени от контролирани изпитвания при 102 пациенти, лекувани със SIRTURO, са представени в таблицата по-долу.

Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота. Честотните категории са дефинирани както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до

< 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).

Системо-органен клас

Категория честота

НЛР

(СОК)

 

 

Нарушения на нервната

Много чести

Главоболие, замаяност

система

 

 

Сърдечни нарушения

Чести

Електрокардиограма с

 

 

удължен QT-интервал

Стомашно-чревни

Много чести

Гадене, повръщане

нарушения

Чести

Диария

Хепато-билиарни

Чести

Повишени стойности на

нарушения

 

трансаминазите*

Нарушения на мускулно-

Много чести

Артралгия

скелетната система и

Чести

Миалгия

съединителната тъкан

 

 

*Терминът „повишени стойности на трансаминазите” включва повишена стойност на АСАТ, повишена стойност на АЛАТ, повишена стойност на чернодробните ензими, абнормна чернодробна функция и повишени стойности на трансаминазите (вижте точката по-долу).

Описание на избрани нежелани събития

Смъртни случаи

В рандомизирано фаза IIb изпитване (С208, етап 2) е наблюдавана по-висока честота на смъртност в групата на лечение със SIRTURO (12,7%; 10/79 пациенти) в сравнение с групата на плацебо (3,7%; 3/81 пациенти). Един смъртен случай в групата на SIRTURO и един смъртен случай в групата на плацебо са докладвани след прозоречния период на седмица 120. В групата на SIRTURO всеки от петте смъртни случаи вследствие на туберкулоза е при пациенти, чийто статус на посявката от храчка е бил ‘без конверсия’ при последното посещение. Причините за смъртта при останалите пациенти на SIRTURO са отравяне с алкохол, хепатит/ чернодробна цироза, септичен шок/ перитонит, мозъчно-съдов инцидент и пътно-транспортно произшествие. Един от десетте смъртни случаи в SIRTURO групата (вследствие отравяне с алкохол) е настъпил по време на 24-седмичния период на лечение. Останалите девет смъртни случаи сред тези, лекувани със SIRTURO са настъпили след приключване на лечението с това средство (в рамките на 86-911 дни след SIRTURO; средно 344 дни). Наблюдаваната непропорционалност в смъртните случаи между двете терапевтични групи не може да бъде обяснена. Не може да бъде наблюдавана ясна зависимост между смъртните случаи и конверсията на посявката от храчка, рецидивите, чувствителността към други лекарствени продукти за лечение на туберкулоза, статуса на човешкия имунодефицитен вирус (HIV) или тежестта на заболяването. По време на изпитването, не е имало доказателства за предшестващо значимо удължаване на QT-интервала или клинично значима аритмия при някой от починалите пациенти.

В отворено фаза IIb проучване (C209), 6,9% (16/233) от пациентите са починали. Най-честата причина за смърт, както е докладвано от изследователя е туберкулоза (9 пациенти). Всички пациенти с изключение на един, който е починал от туберкулоза, не са били с конверсия или рецидив. Причините за смъртта на останалите пациенти варират.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Сърдечносъдови

В проведеното контролирано Фаза IIb проучване (C208) са наблюдавани средни увеличения спрямо изходните стойности на QTcF след първото изследване в рамките на лечението (9,9 ms на седмица 1 за SIRTURO и 3,5 ms за плацебо). Най-голямото средно увеличение спрямо изходните стойности на QTcF през 24-те седмици на лечение със SIRTURO е 15,7 ms (на седмица 18). След края на терапията със SIRTURO (т.е. след седмица 24) увеличенията на QTcF в групата на SIRTURO постепенно са станали по-слабо изразени. Най-голямото средно увеличение спрямо изходните стойности на QTcF в групата на плацебо през първите

24 седмици е 6,2 ms (също и на седмица 18) (вж. точка 4.4).

Във фаза IIb, отворено проучване (C209), където пациенти без алтернатива за лечение са получавали други лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала, използвани за лечение на туберкулоза, включително клофазимин, едновременната употреба на SIRTURO е довела до допълнително удължаване на QT-интервала, пропорционално на броя на лекарствените продукти в схемата на лечение, удължаващи QT-интервала.

При пациенти, получаващи SIRTURO самостоятелно без друг лекарствен продукт, удължаващ QT-интервала, се наблюдава максимално средно увеличение на QTcF от 23,7 ms спрямо изходните стойности без продължителност нa QT, надвишаваща 480 ms, докато при пациенти с най-малко 2 други лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала се наблюдава максимално средно увеличение на QTcF от 30,7 ms спрямо изходните стойности, което води до продължителност на QTcF над 500 ms при един пациент.

Не са документирани случаи на Torsade de Pointes в базата данни за безопасност (вж. точка 4.4). Вижте точка 4.5, QT-интервал и едновременна употреба на клофазимин, за допълнителна информация относно пациенти, използващи клофазимин едновременно.

Повишени стойности на трансаминазите

В проучване C208 (етап 1 и 2) повишаване на стойностите на аминотрансферазата минимум 3 пъти над горната граница на нормата се наблюдава по-често в групата на лечение със

SIRTURO (11/102 [10,8%] спрямо 6/105 [5,7%]) в групата на плацебо. В групата на SIRTURO

повечето от тези увеличения са възникнали в хода на 24-те седмици на лечение и са обратими. По време на фазата на изпитване в Етап 2 на проучване C208, са били докладвани повишени аминотрансферази при 7/79 (8,9%) от пациентите в групата на лечение със SIRTURO, в сравнение с 1/81 (1,2%) в групата на плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V

4.9Предозиране

По време на клиничните изпитвания не се съобщава за случаи на преднамерено или случайно остро предозиране с бедахилин. В проучване, проведено сред 44 здрави доброволци, които са приели единична доза SIRTURO от 800 mg, нежеланите лекарствени реакции са съпоставими с тези, наблюдавани в клинични проучвания със SIRTURO в препоръчваната доза (вж. точка 4.8).

Липсва опит в лечението на остро предозиране със SIRTURO. В случай на преднамерено или случайно предозиране трябва да се предприемат общи мерки за поддържане на основните

жизнени функции, включително следене на жизнените показатели и ЕКГ (QT-интервал). Отстраняването на нерезорбирания бедахилин може да се подпомогне с приложението на активен въглен. Тъй като бедахилин се свързва във висока степен с протеините, малко вероятно е диализата да отстрани значително количество бедахилин от плазмата. Трябва да се обмисли клинично наблюдение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антимикобактериални средства за лечение на туберкулоза, ATC

код: J04AK05

Механизъм на действие Бедахилин е диарилхинолин. Бедахилин инхибира специфично микобактериалната АТФ

(аденозин 5'-трифосфат) синтаза – съществен ензим за генерирането на енергия при Mycobacterium tuberculosis. Инхибирането на АТФ-синтазата води до бактерицидни ефекти както за делящите се, така и за неделящите се туберкулозни бацили.

Фармакодинамични ефекти

Бедахилин е активен срещу Mycobacterium tuberculosis с минимална инхибираща концентрация (MIC) за чувствителни, както и резистентни щамове (мултирезистентни, включително преекстензивно-резистентни щамове, екстензивно-резистентни щамове) в диапазона

0,008-0,12 mg/l. За метаболита N-монодезметил (M2) не се смята, че има значителен принос за клиничната ефикасност предвид по-ниската му средна експозиция (23% до 31%) при хора и по- слабото му антимикобактериално действие (3 до 6 пъти по-ниско) в сравнение с изходното съединение.

Вътреклетъчното бактерицидно действие на бедахилин при първични перитонеални макрофаги и при макрофагоподобна клетъчна линия е по-силно изразено от извънклетъчното му действие. Бедахилин е бактерициден и срещу латентни (неделящи се) туберкулозни бацили. В модел с мишки на туберкулозна инфекция бедахилин е демонстрирал бактерицидно и стерилизиращо действие.

Бедахилин е бактериостатично средство за много не-туберкулозни микобактериални видове.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei и не-

микобактериалните видове се считат за присъщо резистентни на бедахилин.

Връзка фармакокинетика-фармакодинамика В концентрационния диапазон, достигнат с терапевтична доза, при пациентите не се наблюдава

взаимовръзка между фармакокинетиката и фармакодинамиката.

Механизми на резистентност

Механизмите на придобита резистентност, които повлияват MIC на бедахилин, включват мутации на atpE гена, който кодира целевата АТФ синтаза и на Rv0678 гена, който регулира експресията на ефлуксната помпа MmpS5-MmpL5.

Таргет-базираните мутации, генерирани при предклинични проучвания водят от 8 до 133 кратно увеличение на MIC на бедахилин, като резултатите на MIC варират от 0,25 до

4,0 mg/l. Ефлукс-базираните мутации са наблюдавани в предклинични и клинични изолати. Те водят от 2 до 8 кратно повишаване на MIC на бедахилин, в резултат на което MIC на бедахилин варира от 0,25 до 0,50 mg/l. Изолатите с ефлукс базирани мутации са по-слабо чувствителни към клофазимин.

Въпреки това, не се наблюдава ясна връзка между увеличените пост-изходни нива на MIC на бедахилин и микробиологичните резултати наблюдавани при Фаза 2 изпитвания, където бедахилин се дава в продължение на 24 седмици, последвано от поддържащ режим.

Гранични стойности при изследване за чувствителност Когато такива са налични, клиничната микробиологична лаборатория трябва да предоставя на

лекаря наличните резултати от in vitro изследването за чувствителност към антимикробните лекарствени средства, прилагани в местните болници, под формата на периодични доклади, в които е изложен профилът на чувствителност на нозокомиалните и извънболнични патогени. Тези доклади трябва да са в помощ на лекаря при избора на комбинация от антибактериални лекарствени продукти за лечение.

Гранични стойности

Граничните стойности на минималната инхибираща концентрация (MIC) са, както следва:

Епидемиологични гранични стойности (ECOFF)

0,25 mg/l

Клинични гранични стойности

S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = чувствителни

 

R = резистентни

 

Обичайно чувствителни видове

Mycobacterium tuberculosis

Принципно резистентни организми

Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei

Не-микобактериални видове

Клинична ефикасност и безопасност Използват се следните определения за категориите на резистентност:

Мултирезистентна Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): изолат, резистентен към поне изониазид и рифампицин, но чувствителен към флуорохинолони и инжекционни средства втора линия.

Преекстензивно-резистентна туберкулоза (pre-XDR-TB): изолат, резистентен към изониазид, рифампицин и към какъвто и да е флуорохинолон, или най-малко към едно инжекционно средство втора линия (но не и към двете флуорохинолон и инжекционно средство втора линия). Екстензивно-резистентна туберкулоза (XDR-TB): изолат, резистентен към изониазид, рифампицин, какъвто и да е флуорохинолон, и най-малко едно инжекционно средство втора линия.

Фаза IIb, плацебо-контролирано, двойносляпо, рандомизирано изпитване (C208) оценява антибактериалното действие, безопасността и поносимостта на SIRTURO при новодиагностицирани пациенти с положителна посявка на храчка за белодробна MDRH&R-TB и pre-XDR-TB. Пациентите са получавали SIRTURO (n = 79) или плацебо (n = 81) в продължение на 24 седмици и двете групи в комбинация с предпочитана основна схема (background

regimen, BR) с 5 лекарства,, състояща се от етионамид, канамицин, пиразинамид, офлоксацин и циклосерин/теризидон. След 24-седмичния период на изпитване основната схема е продължила до завършването на общо 18 до 24 месеца лечение на мултирезистентна Mycobacterium tuberculosis. Последната оценка е проведена на седмица 120. Основните демографски данни са както следва: 63,1% са мъже, медиана на възрастта 34 години, 35% са от негроидната раса, а 15% са позитивни за ХИВ. Кавитация в единия бял дроб се наблюдава при 58% от пациентите, и в двата бели дроба при 16%. При пациенти с пълна характеристика на резистентен статус, 76% (84/111) са инфектирани с MDRH&R-TB щам и 24% (27/111) – с pre-XDR-TB щам.

SIRTURO е прилаган в доза 400 mg веднъж дневно през първите 2 седмици и в доза 200 mg 3 пъти седмично през следващите 22 седмици.

Критерият за първичен изход е времето до конверсия на посявката на храчка (т.е. интервалът между първия прием на SIRTURO и първата от две последователни отрицателни течни посявки

от храчка, взети през минимум 25 дни) по време на лечението със SIRTURO или плацебо (медианата на времето до конверсия на посявката е 83 дни за групата на SIRTURO, 125 дни за групата на плацебо (относителен риск, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

В групата на SIRTURO не се наблюдават никакви или само незначителни разлики във времето до конверсия на посявката и в процентите на конверсия на посявката между пациентите с pre- XDR-TB и тези с MDRH&R-TB.

Процентът на отговорили на седмица 24 и седмица 120 (т.е. около 6 месеца след спиране на цялата терапия) са представени в таблица 1.

Таблица 1: Статус на конверсия на посявката

Статус на конверсия на

 

mITT популация

 

 

посявката, n (%)

N

SIRTURO/BR

N

Плацебо/BR

Общо пациенти с отговор на

(78,8%)

38 (57,6%)

Седмица 24

 

 

 

 

 

Пациенти с MDRH&R-TB

(82,1%)

28 (62,2%)

Пациенти, инфектирани с pre-

(73,3%)

4 (33,3%)

XDR-TB

 

 

 

 

 

Общо без отговор* на Седмица

(21,2%)

28 (42,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо пациенти с отговор на

(62,1%)

29 (43,9%)

Седмица 120

 

 

 

 

 

Пациенти с MDRH&R-TB

39#

(69,2%)

46# §

20 (43,5%)

Пациенти, инфектирани с pre-

15#

9 (60,0%)

12#

5 (41,7%)

XDR-TB

 

 

 

 

 

Общо без отговор* на Седмица

(37,9%)

37 (56,1%)

 

 

 

 

 

Неуспешна конверсия

8 (12,1%)

15 (22,7%)

Рецидив

(9,1%)

10 (15,2%)

Прекратено участие, но с

(16,7%)

12 (18,2%)

конверсия

 

 

 

 

 

*Пациентите, починали по време на изпитването или прекратили участието си в него, се считат за пациенти с липсващ отговор.

За целите на проучването „рецидив” се определя като наличие на положителна посявка от храчка след или по

време на лечението, последвала предходна конверсия на посявката от храчка.

#Степен на резистентност на базата на резултатите от тестовете за лекарствена чувствителност в централна лаборатория не е била налице при 20 пациенти от mITT популацията (12 в групата на SIRTURO и 8 в групата на плацебо). Тези лица са изключени от анализа на подгрупата за степен на резистентност на щам M. tuberculosis.

§Резултатите за чувствителност от централна лаборатория са били налице за един допълнителен пациент на плацебо след междинния анализ на седмица 24.

Изпитване C209, оценяващо безопасността, поносимостта и ефикасността на 24-седмично открито лечение със SIRTURO като част от индивидуална схема на лечение при 233 пациенти с положителна посявка на храчка в рамките на 6 месеца преди скрининга.Това изпитване включва пациенти от всички три категории на резистентност (MDRH&R-TB, pre-XDR-TB и XDR-TB).

Първичната крайна точка за ефикасност е времето до конверсия на посявката от храчка по време на лечението със SIRTURO (медиана 57 дни за 205 пациенти с достатъчно данни). Конверсия на посявката от храчка е наблюдавана при 163/205 (79,5%) пациенти на седмица 24. Процентите на конверсия на седмица 24 са най-високи (87,1%; 81/93) при пациенти с MDRH&R- TB, 77,3% (34/44) при пациенти с pre-XDR-TB и най-ниска (54,1%; 20/37) при пациенти с XDR- TB. Степен на резистентност на базата на резултатите от тестовете за лекарствена чувствителност в централна лаборатория не е била налице при 32 пациенти от mITT

популацията. Тези лица са изключени от анализа на подгрупата за степен на резистентност на щам Mycobacterium. tuberculosis.

На седмица 120, конверсия на посявката от храчка се наблюдава при 148/205 (72,2%) от пациентите. Процентите на конверсия към седмица 120 са най-високи (73,1%; 68/93) при

пациенти с MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) при пациенти с pre-XDR-TB и най-ниски (62,2%; 23/37)

при пациенти с XDR-TB.

И при седмица 24 и седмица 120, честотата на отговор е по-висока при пациенти, чиято основна схема включва 3 или повече потенциално активни вещества in vitro.

От 163 пациенти, които са били с отговор към седмица 24, 139 пациенти (85,3%) са били все още с отговор към седмица 120. Двадесет и четири от тези с отговор към седмица 24 (14,7%), са счетени за такива без отговор на седмица 120, от които 19 пациенти са прекратили преждевременно участието си в проучването, докато са били с конверсия на посявката и 5 пациенти са имали рецидив. От 42-та пациенти, които не са отговорили на лечението към

седмица 24, при 9 пациенти (21,4%) се наблюдава потвърдена конверсия на посявката след седмица 24 (т.е. след приключване на лечение с бедахилин, но основната схема продължава) и се поддържа към седмица 120.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията със SIRTURO в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на мултирезистентна Mycobacterium tuberculosis (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на бедахилин са оценени при здрави възрастни лица и възрастни пациенти, инфектирани с мултирезистентна туберкулоза. Експозицията на бенаквилин е по- ниска при пациентите, инфектирани с мултирезистентна туберкулоза, отколкото при здравите лица.

Абсорбция

Максималните плазмени концентрации (Cmax) обикновено се достигат около 5 часа след приложение. Cmax и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) се увеличават пропорционално до най-високите изследвани дози (единична доза от 700 mg и многократни дози от 400 mg веднъж дневно). Приложението на бедахилин с храна повишава относителната бионаличност почти двукратно в сравнение с приложение на гладно. Затова бедахилин трябва да се приема с храна, за да се повиши пероралната му бионаличност.

Разпределение Свързването на бедахилин с плазмените протеини е > 99,9% при всички изследвани видове,

включително хора. Свързването на метаболита N-монодезметил (M2) с плазмените протеини при хора е минимум 99,8%. При животни бедахилин и неговият активен метаболит N-монодезметил (M2) се разпределят широко в повечето тъкани, но концентрациите в мозъка са ниски.

Биотрансформация

CYP3A4 е основният CYP изоензим, участващ in vitro в метаболизма на бедахилин и образуването на метаболита N-монодезметил (M2).

In vitro, бедахилин не инхибира значително действието на никой от изследваните CYP450

ензими (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 и CYP4A), нито индуцира дейността на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Бедахилин и M2 не са субстрати на P-gp in vitro. Бедахилин е слаб OCT1, OATP1B1 и OATP1B3 субстрат in vitro, докато M2 не е. Бедахилин не е субстрат на MRP2 и BCRP in vitro. Бедахилин и M2 не инхибират транспортерите P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2 в клинично значими концентрации in vitro. In vitro изследване показва потенциала на бедахилин за инхибиране на BCRP при концентрации, постигнати в червата след перорално приложение. Клиничната значимост не е известна.

Елиминиране На базата на предклиничните проучвания голяма част от приложената доза се елиминира чрез

изпражненията. Екскрецията на непроменен бедахилин с урината е < 0,001% от дозата в клиничните проучвания, което сочи, че бъбречният клирънс на непромененото активно вещество е незначителен. След достигане на Cmax концентрациите на бедахилин се понижават триекспоненциално. Средният плазмен полуживот на елиминиране в терминална фаза и на бедахилин и на активния метаболит N-мододезметил (M2) е около 5 месеца (вариращ от 2 до 8 месеца). Тази дълга фаза на терминално елиминиране вероятно рефлектира в бавното освобождаване на бедахилин и M2 от периферните тъкани.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Изпитване на SIRTURO с единична доза при 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане

(Child-Pugh B) показва, че експозицията на бедахилин и M2 (AUC672h) е с 19% по-ниска в сравнение с тази при здрави лица. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или

умерено чернодробно увреждане. Бедахилин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

SIRTURO е проучван основно при пациенти с нормална бъбречна функция. Бъбречната екскреция на непроменен бедахилин е незначителна (< 0,001%).

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO 200 mg три пъти седмично, няма данни креатининовият клирънс (диапазон: 40 до 227 ml/min) да повлиява фармакокинетичните параметри на бедахилин. Затова не се очаква лекото или умерено бъбречно увреждане да има клинично значим ефект върху експозицията на бедахилин. Но при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност, налагаща хемодиализа или перитонеална диализа, концентрациите на бедахилин може да се повишат в резултат на изменение на абсорбцията, разпределението и метаболизма на активното вещество, вторично на бъбречната дисфункция. Тъй като бедахилин се свързва във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е да бъде отстранен в значителна степен от плазмата чрез хемодиализа или перитонеална диализа.

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на SIRTURO при педиатрични пациенти не е оценена.

Пациенти в старческа възраст

Клиничните данни за употребата на SIRTURO при пациенти с туберкулоза на възраст 65 години и повече са ограничени (n = 2).

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза (възрастова граница 18 години до 68 години), лекувани със SIRTURO, няма данни възрастта да повлиява фармакокинетиката на бедахилин.

Раса

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO, данните сочат, че експозицията на бедахилин е по-ниска при пациенти от негроидната раса, отколкото при пациенти от други расови категории. Тази ниска експозиция не се счита за клинично значима, тъй като в клиничните изпитвания не е установена ясна зависимост между експозицията на бедахилин и отговора на лечението. Освен това процентите на отговор при пациенти, завършили периода на лечение с бедахилин, са сравними между различните расови категории в клиничните проучвания.

Пол

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO, не се наблюдава клинично значима разлика в експозицията между мъже и жени.

5.3Предклинични данни за безопасност

Проведени са проучвания за токсичност при животни с приложение на бедахилин в продължение на до 3 месеца при мишки, до 6 месеца при плъхове и до 9 месеца при кучета. Плазмената експозиция на бедахилин (AUC) при плъхове и кучета е сходна с наблюдаваната при хора. Бедахилин се свързва с ефекти върху таргетните органи, което включва моноцитна фагоцитна система (MPS), скелетна мускулатура, черен дроб, стомах, панкреас и сърдечен мускул. Всички тези токсичности, с изключение на ефектите върху моноцитната фагоцитна система (MPS), са проследени клинично. В моноцитната фагоцитна система (MPS) на всички видове се наблюдават натоварени с пигмент и/или пенести макрофаги в различни тъкани, съответстващи на фосфолипидоза. Значението на фосфолипидозата при хора не е известно. Голяма част от наблюдаваните промени са възникнали след продължително ежедневно дозиране и последващи повишения на плазмените и тъканните концентрации на активното вещество. След спиране на лечението всички признаци на токсичност са показали частично до добро възстановяване.

В проучване за канцерогенност при плъхове бедахилин във високи дози от 20 mg/kg дневно при мъжки индивиди и 10 mg/kg дневно при женски не предизвиква повишаване честотата на възникване на тумори, свързано с лечението. В сравнение с експозициите (AUC), наблюдавани при пациенти с MDR-TB в изпитвания фаза ІІ с бедахилин, експозициите (AUC) при плъхове във високи дози са подобни при мъжките индивиди и два пъти по-високи при женските за бедахилин, а за М2 – три пъти по-високи при мъжките и два пъти по-високи при женските индвиди.

In vitro и in vivo тестовете за генотоксичност показват, че бедахилин няма мутагенен или кластогенен ефект.

При проучване върху женски плъхове бедахилин не е оказал ефект върху фертилитета. Три от 24 мъжки плъха, лекувани с високи дози бедахилин, не са успели да създадат поколение в проучването за фертилитет. При тези животни са установени нормална сперматогенеза и нормално количество сперматозоиди в епидидимите. След лечение с бедахилин до 6 месеца не са регистрирани структурни аномалии в тестисите и епидидимите. При плъхове и зайци не се наблюдават приложими ефекти, свързани с бедахилин, върху параметрите на токсичност за развитието. Съответната плазмена експозиция (AUC) е 2 пъти по-висока при плъхове в сравнение с тази при хора. В проведено проучване на пре- и постнаталното развитие при плъхове не се наблюдават нежелани реакции при плазмена експозиция (AUC) на майката, сходна с тази при хора, и експозиция на новородените, 3 пъти по-висока, отколкото при възрастни хора. Лечението на майката с бедахилин, независимо от нивото на дозата, няма влияние върху половото съзряване, поведенческото развитие, способността за чифтосване, фертилитета или репродуктивните способности на животните от поколение F1. В групите, третирани с високи дози, се наблюдава спад в теглото на новородените през периода на лактация след експозиция на бедахилин чрез млякото, а не като последица от експозицията в утробата. Концентрациите на бедахилин в млякото са 6 до 12 пъти по-високи от максималната концентрация, наблюдавана в майчината плазма.

Оценка на риска за околната среда (ERA)

Оценката на риска за околната среда показа, че бедахилин има потенциал да бъде устойчив, биоакумулиращ и токсичен за околната среда (вж. точка 6.6).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Лактоза монохидрат Царевично нишесте Хипромелоза Полисорбат 20

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Силиций, колоиден безводен Магнезиев стеарат

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

Таблетки, опаковани в:

-блистери от фолио алуминий/алуминий: 3 години

-бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE): 3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

188 таблетки, пакетирани в бяла HDPE бутилка със защитена от деца полипропиленова (PP) запушалка с индукционно запечатано алуминиево фолио.

Картонена опаковка, съдържаща 4 избутващи се блистерни ленти (съдържащи 6 таблетки за лента). Таблетките са опаковани в блистери от фолио алуминий/алуминий.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Този лекарствен продукт може да представлява риск за околната среда.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания (вж. точка 5.3).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Белгия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 5 март 2014 г.

Дата на последно подновяване: 23 декември 2016 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта