Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – кратка характеристика на продукта - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоSoliris
ATC кодL04AA25
Веществоeculizumab
ПроизводителAlexion Europe SAS

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Soliris 300 mg концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Екулизумаб e хуманизирано моноклонално IgG2/4к антитяло, получено в NS0 клетъчна линия чрез рекомбинантна ДНК технология.

Един флакон от 30 ml съдържа 300 mg екулизумаб (eculizumab) (10 mg/ml).

След разреждане крайната концентрация на разтвора за вливане е 5 mg/ml.

Помощни вещества с известно действие: натрий (5 mmol на флакон)

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор Прозрачен, безцветен разтвор с pH 7,0.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Soliris е показан при възрастни и деца за лечение на:

-Пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ).

-Данните за клиничната полза са доказани при пациенти с хемолиза с един или повече клинични симптоми, показателни за висока активност на заболяването, независимо от анамнестичните данни за трансфузии (вж. точка 5.1).

-Атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) (вж. точка 5.1).

Soliris е показан при възрастни за лечение на:

-Рефрактерна генерализирана миастения гравис (гМГ) при пациенти, които са положителни за антитела срещу ацетилхолиновите рецептори (AChR) (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Soliris трябва да се прилага от медицински специалист и под контрола на лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични, бъбречни или невромускулни нарушения.

Дозировка

Възрастни пациенти:

При пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ):

Схемата на приложение при ПНХ за възрастни пациенти (≥18 годишна възраст) се състои от 5- седмична начална фаза, последвана от поддържаща фаза:

Начална фаза: 600 mg Soliris, приложен чрез 25 – 45-минутна интравенозна инфузия веднъж седмично през първите 4 седмици

Поддържаща фаза: 900 mg Soliris, приложен чрез 25 – 45-минутно интравенозна инфузия през петата седмица, последванa от 900 mg Soliris, приложен чрез 25-45- минутна интравенозна инфузия на всеки 14±2 дни (вж. точка 5.1).

При атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) и рефрактерна генерализирана миастения гравис (гМГ):

Схемата на приложение при аХУС и рефрактерна гМГ за възрастни пациенти (≥18-годишна възраст) се състои от 4-седмична първоначална фаза, последвана от поддържаща фаза:

Начална фаза: 900 mg Soliris, приложен чрез 25-45-минутна интравенозна инфузия всяка седмица през първите 4 седмици

Поддържаща фаза: 1200 mg Soliris, приложен чрез 25-45-минутна интравенозна инфузия през петата седмица, последвани от 1200 mg Soliris, приложен чрез 25-45-минутна интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1).

Педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС:

Педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС с телесно тегло ≥ 40 kg се лекуват със съответните препоръки за дозиране за възрастни.

При педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС с телесно тегло под 40 kg схемата на приложение на Soliris се състои от:

Телесно тегло

Начална фаза

Поддържаща фаза

на пациента

 

 

 

 

 

30 до <40 kg

600 mg седмично x 2

900 mg на седмица 3; след това 900 mg на всеки 2

 

 

седмици

20 до <30 kg

600 mg седмично x 2

600 mg на седмица 3; след това 600 mg на всеки 2

 

 

седмици

10 до <20 kg

600 mg седмично x 1

300 mg на седмица 2; след това 300 mg на всеки 2

 

 

седмици

5 до <10 kg

300 mg седмично x 1

300 mg на седмица 2; след това 300 mg на всеки 3

 

 

седмици

Soliris не е проучван при пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg. Дозировката на Soliris за пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg се основава на дозировката, използвана за пациенти с аХУС с тегло под 40 kg.

Soliris не е проучван при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ.

При възрастни пациенти с аХУС и рефрактерна гМГ и педиатрични пациенти с аХУС допълнително дозиране на Soliris се изисква в случай на съпътстваща ПО/ВП (плазмафереза или плазмообмен или вливане на прясно замразена плазма):

Вид плазмена

Най-последна

Допълнителна доза

Време на

интервенция

доза Soliris

Soliris с всяка ПО/ВП

допълнителната доза

 

 

 

Soliris

Плазмафереза или

300 mg

300 mg на всяка

 

плазмообмен

 

плазмафереза или на

В рамките на

 

 

всеки плазмообмен

60 минути след всяка

 

≥600 mg

600 mg на всяка

плазмафереза или

 

 

плазмафереза или на

плазмообмен

 

 

всеки плазмообмен

 

Вливане на прясно

≥300 mg

300 mg на вливане на

60 минути преди всяко

замразена плазма

 

прясно замразена

вливане на прясно

 

 

плазма

замразена плазма

 

 

 

Наблюдение на лечението Пациентите с аХУС трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на тромботична

микроангиопатия (TMA) (вж. точка 4.4 Лабораторно наблюдение на аХУС).

Препоръчва се лечението със Soliris на пациента да продължи до живот, освен ако не е клинично показано прекратяване на Soliris (вж. точка 4.4).

Хора в старческа възраст

Soliris може да се прилага при пациенти на възраст 65 и повече години. Няма данни, които да предполагат, че са необходими специални предпазни мерки при лечението на по-възрастни хора, въпреки че опитът с тази група пациенти по отношение на Soliris е все още ограничен.

Бъбречни увреждания Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречни увреждания (вж. точка 5.1).

Чернодробни увреждания

Безопасността и ефикасността на Soliris не е проучена при пациенти с чернодробни увреждания.

Начин на приложение

Да не се прилага като струйна или болус инжекция. Soliris трябва да се прилага само посредством интравенозна инфузия, както е описано по-долу.

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Разреденият разтвор на Soliris трябва да се прилага посредством интравенозна инфузия в продължение на 25 – 45 минути при възрастни и 1-4 часа при педиатрични пациенти чрез гравитационно подаване, помпа тип спринцовка или инфузионна помпа. Когато се извършва инфузията, не е необходимо разреденият разтвор на Soliris да се предпазва от светлина.

След инфузията пациентите трябва да се наблюдават в продължение на един час. При възникване на нежелана реакция по време на прилагането на Soliris, инфузията може да се забави или преустанови по преценка на лекаря. При забавена инфузия общото й времетраене не трябва да надвишава два часа при възрастни и юноши (на възраст от 12 до под 18 години) и четири часа при деца на възраст под 12 години.

Рефрактерна гМГ Съгласно наличните данни, клиничният отговор обикновено се постига в рамките на

12 седмици лечение със Soliris. Трябва да се помисли за спиране на терапията при пациент, при който не се наблюдават признаци на терапевтична полза в рамките на 12 седмици.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към екулизумаб, миши протеини или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Терапия със Soliris не трябва да се започва при пациенти (вж. точка 4.4):

с неизлекувана инфекция от Neisseria meningitidis

които не са ваксинирани към момента срещу Neisseria meningitidis, освен ако не получават профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Не се очаква Soliris да доведе до развитие на апластична анемия при пациенти с ПНХ.

Менингококова инфекция

Поради механизма на действие, прилагането на Soliris повишава възприемчивостта към менингококови инфекции (Neisseria meningitidis). Може да настъпи менингококово заболяване, дължащо се на всяка една серогрупа. За да се намали рискът от инфекция, всички пациенти трябва да се ваксинират най-малко 2 седмици преди приема на Soliris, освен ако рискът от забавяне на терапията със Soliris не надвишава рисковете от развитие на менингококова инфекция. Пациентите, които започват лечение със Soliris по-рано от 2 седмици след получаване на менингококова ваксина, трябва да получават лечение с подходящи профилактични антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Ваксините срещу серогрупите A, C, Y, W 135 и В, когато са налични, се препоръчват при превенция на обичайните патогенни менингококови серогрупи. Пациентите трябва да бъдат ваксинирани съгласно националните ваксинационни указания за употреба на ваксините.

Ваксинацията може допълнително да активира комплемента. В резултат на това при пациентите с медиирани от комплемента заболявания, включително ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ, може да се засилят признаците и симптомите на подлежащото заболяване, като например хемолиза (ПНХ), ТМА (аХУС) или обостряне на МГ (рефрактерна гМГ). Затова пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на заболяването след препоръчителната ваксинация.

Ваксинирането може да се окаже недостатъчно за предотвратяването на менингококова инфекция. Трябва да се имат предвид официалните ръководства за подходящо прилагане на антибактериални агенти. При пациенти, лекувани със Soliris, се съобщава за сериозни или фатални менингококови инфекции. Всички пациенти трябва да се наблюдават за ранни признаци на менингококова инфекция, ако има съмнения за такава, веднага да се оценят и ако е необходимо, да се лекуват с подходящи антибиотици. Пациентите трябва да бъдат информирани за тези признаци и симптоми и за действията, които трябва да предприемат, за да потърсят незабавно медицинска помощ. Лекарите трябва да обсъдят ползите и рисковете от терапията със Soliris с пациентите и да им предоставят информационна брошура за пациента и карта за безопасност на пациента (за описанието вж. Листовката).

Други системни инфекции

Поради механизма на действие Soliris трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активни системни инфекции. Пациентите могат да имат повишена възприемчивост към инфекции, особено с капсулирани бактерии. На пациентите трябва да се предостави информация чрез Листовката за пациента, за да се увеличи познанието им относно потенциалните сериозни инфекции и относно признаците и симптомите им.

Реакции по време на инфузията

Приложението на Soliris може да доведе до реакции по време на инфузията или имуногенност, която може да причини алергични реакции или реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия), въпреки че нарушенията на имунната система в рамките на 48 часа след приложението на Soliris не се различават от тези при лечението с плацебо при ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и други прочувания, проведени със Soliris. При клиничните изпитвания няма пациенти с ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ, проявили реакция по време на инфузията, налагаща спиране на Soliris. Приложението на Soliris трябва да се преустанови при всички пациенти, при които се появяват тежки реакции по време на инфузията и да се приложи подходяща лекарствена терапия.

Имуногенност

Във всички клинични проучвания при пациенти, лекувани със Soliris, рядко се отчитат реакции с антитела. При плацебо контролирани проучвания при ПНХ се съобщава за слаби отговори с антитела с честота (3,4%), по подобие на плацебото (4,8%).

При пациенти с аХУС, лекувани със Soliris, антитела към Soliris се откриват при 3/100 (3%) от електрохемилуминисцентния (ECL) имунотест (bridging format). 1/100 (1%) от пациентите с аХУС имат ниски позитивни стойности за неутрализиращи антитела.

В едно плацебо-контролирано проучване при рефрактерна гМГ нито един (0/62) от лекуваните със Soliris пациенти не показва отговор към антилекарствените антитела по време на 26-седмичното активно лечение.

Не се наблюдава връзка между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите реакции.

Имунизация

Преди започването на терапия със Soliris се препоръчва пациентите с ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ да инициират имунизации съгласно действащите в момента указания за имунизации. В допълнение, всички пациенти трябва да се ваксинират срещу менингококови инфекции най-малко две седмици преди да получат Soliris, освен ако рискът от забавяне на терапията със Soliris не надвишава риска от развитие на менингококова инфекция. Пациентите, които започват лечение със Soliris по-малко от 2 седмици след получаване на менингококова ваксина, трябва да бъдат лекувани с подходящи профилактични антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Ваксините срещу серогрупите A, C, Y, W 135 и В, когато са налични, се препоръчват при превенция на обичайните патогенни менингококови серогрупи (вж. Менингококова инфекция).

Пациентите под 18-годишна възраст трябва да бъдат ваксинирани срещу Haemophilus influenzae и пневмококови инфекции и трябва строго да спазват националните препоръки за ваксинация за всяка възрастова група.

Ваксинацията може допълнително да активира комплемента. В резултат на това при пациентите с медиирани от комплемента заболявания, включително ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ, може да се засилят признаците и симптомите на подлежащото заболяване, като например хемолиза (ПНХ), ТМА (аХУС) или обостряне на МГ (рефрактерна гМГ). Затова пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на заболяването след препоръчителната ваксинация.

Терапия с антикоагуланти

Лечението със Soliris не следва да променя антикоагулантното лечение.

Имуносупресивни и антихолинестеразни средства Пациентите в клиничните проучвания при рефрактерна гМГ продължават лечението с

имуносупресивни и антихолинестеразни средства, докато са на лечение със Soliris. Прекратяване на приложението на имуносупресивните и антихолинестеразните средства по време на лечението със Soliris за рефрактерна гМГ не е оценено в плацебо-контролираните проучвания.

В откритото разширено изпитване (проучване ECU-MG-302) лекарите имат възможността да коригират дозата на основното имуносупресивно средство. В тези условия се наблюдава понижение на дневната доза на най-малко 1 имуносупресор при 47% от пациентите. Най- честата причина за промяна в имуносупресивната терапия е подобрение на симптомите на МГ, докато се провежда лечение с екулизумаб. В случай че се намали дозата или се спре приложението на имуносупресивно и антихолинестеразно средство, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци на обостряне на заболяването.

Лабораторно наблюдение на ПНХ Пациентите с ПНХ трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на интраваскуларна

хемолиза, включително серумните нива на лактатдехидрогеназата (ЛДХ). Пациентите с ПНХ,

подложени на терапия със Soliris, трябва да се наблюдават по подобен начин за интраваскуларна хемолиза чрез измерване нивата на ЛДХ, като може да се наложи коригиране на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение 14±2 дни по време на поддържащата фаза (на всеки 12 дни).

Лабораторно наблюдение на аХУС

Пациентите с аХУС, получаващи терапия със Soliris, трябва да се наблюдават за тромботична микроангиопатия, като се определят броят на тромбоцитите, серумната ЛДХ и серумния креатинин, и може да се наложи корекция на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение от 14±2 дни по време на поддържаща фаза (не по-често от всеки 12 дни).

Прекратяване на лечението за ПНХ

Ако пациенти с ПНХ прекъсват лечението със Soliris, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на сериозна интраваскуларна хемолиза. Сериозната хемолиза се идентифицира чрез серумни ЛДХ нива по-високи от нивата преди лечението, както и с някой от следните показатели: абсолютно намаление на ПНХ размера на клона с повече от 25% (при липса на разреждане поради трансфузия) за една седмица или по-малко; ниво на хемоглобин

< 5 g/dl или намаление > 4 g/dl за една седмица или по-малко; стенокардия; промяна в менталния статус; 50% увеличение на нивото на серумния креатинин или тромбоза. Всеки пациент, който прекъсва лечение със Soliris, трябва да се наблюдава в продължение на поне 8 седмици за прояви на сериозна хемолиза или други реакции.

Ако настъпи тежка хемолиза след прекъсване на лечението със Soliris, да се обмислят следните процедури/лечения: кръвна трансфузия (еритроцитна маса) или обменна трансфузия, ако ПНХ еритроцитите са > 50% от общия брой червени кръвни клетки (ЧКК), определени чрез поточна цитометрия; антикоагулация; кортикостероиди или повторно прилагане на Soliris. При клиничните изпитвания на ПНХ 16 пациенти са прекъснали лечението със Soliris. Не е наблюдавана сериозна хемолиза.

Прекратяване на лечението за аХУС При някои пациенти са наблюдавани усложнения на тромботична микроангиопатия (ТМА) още

от 4 седмици до 127 седмици след прекратяване на лечението със Soliris. Трябва да се обмисли за прекратяване на лечението само ако е оправдано от медицинска гледна точка.

При клиничните проучвания на аХУС, 61 пациенти (21 педиатрични пациенти) прекратяват лечението със Soliris с медиана на проследяването 24 седмици. Наблюдавани са 15 тежки усложнения на тромботична микроангиопатия (TMA) при 12 пациенти след прекратяване на лечението, а 2 тежки усложнения на ТМА възникват при други 2 пациенти, получавали схема с намалени дози Soliris извън одобрената дозова схема (вж. точка 4.2). Тежките усложнения на TMA възникват при пациентите независимо дали те са имали идентифицирана генетична мутация, високорисков полиморфизъм или авто-антитяло. При тези пациенти възникват допълнителни сериозни медицински усложнения, включително силно влошаване на функцията на бъбреците, свързана със заболяването хоспитализация и прогресия до терминална бъбречна недостатъчност, налагаща диализа. Въпреки подновяването на Soliris след прекратяването, при един пациент възниква прогресия до терминална бъбречна недостатъчност.

Ако пациентите с аХУС прекратят лечението със Soliris, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия. Наблюдението може да е недостатъчно за прогнозиране или предотвратяване на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия при пациенти с аХУС след прекратяване на

Soliris.

Тежките усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването могат да бъдат идентифицирани посредством (i) които и да е две или поредни измервания на всяко едно от следните: намаление на броя на тромбоцитите с 25% или повече в сравнение или с изходното ниво, или с максималния брой на тромбоцитите по време на лечението със Soliris; увеличение на серумния креатинин от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или с надира по време на лечението със Soliris; или, увеличение на серумната ЛДХ от 25% или повече в сравнение с

изходното ниво или с надира по време на лечението със Soliris; или (ii) всяко едно от следните: промяна в менталния статус или гърчове; стенокардия или диспнея; или тромбоза.

Ако възникнат тежки усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването на Soliris, помислете за възобновяване на лечението със Soliris, поддържащи грижи с ПО/ВП или подходящи орган-специфични поддържащи мерки, включително бъбречна поддръжка чрез диализа, дихателна поддръжка с механична вентилация или антикоагулация.

Прекратяване на лечението за рефрактерна гМГ:

Употребата на Soliris за лечение на рефрактерна гМГ е проучена само в условията на дългосрочно приложение. Пациентите, които спрат лечението със Soliris, трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на влошаване на заболяването.

Обучителни материали

Всички лекари, които възнамеряват да предписват Soliris, трябва да са сигурни, че са запознати с ръководството за предписване за лекари. Лекарите трябва да обсъдят ползите и рисковете от терапията със Soliris с пациентите и да им предоставят информационна брошура за пациента и карта за безопасност на пациента.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, ако получат повишена температура, главоболие с фебрилитет и/или сковаване на врата или чувствителност към светлината, незабавно да потърсят медицинска помощ, тъй като тези признаци може да са показателни за менингококова инфекция.

Помощни вещества:

Този лекарствен продукт съдържа 5 mmol натрий на 1 флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, които са на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечението и до 5 месеца след лечението.

Бременност

Няма клинични данни за случай на бременност с експозиция на Soliris.

Не са провеждани проучвания върху репродукцията при животни с използване на екулизумаб

(вж. точка 5.3).

Известно е, че човешките IgG преминават плацентната бариера при човека и по тази причина екулизумаб може потенциално да предизвика инхибиране на крайния етап на каскадата на комплемента в кръвообращението на фетуса. По тази причина Soliris може да се прилага при бременни жени само при категорична необходимост.

Кърмене Не е известно дали екулизумаб се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти

и имуноглобулини преминават в кърмата и поради възможни сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето трябва да се прекъсне по време на лечението и до 5 месеца след него.

Фертилитет Не са провеждани конкретни проучвания на фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Soliris не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Поддържащи данни за безопасност са получени от 29 завършени и едно продължаващо клинични проучвания, които включват 1 407 пациенти с експозиция на екулизумаб в популациите на десет заболявания, включително ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ. Най-честата нежелана реакция е главоболие (възниква главно в началната фаза), а сред всички менингококови инфекцииа най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е менингококов сепсис.

Нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Таблица 1 представя нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани от спонтанното съобщаване и при завършени клинични изпитвания с екулизумаб, включително проучвания при ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ. Нежеланите реакции, съобщени с честота „много чести”

(≥ 1/10), „чести” (>1/100 до <1/10), „нечести” (≥1/1 000 до <1/100) или редки (≥1/10 000 до

<1/1000), са изброени съгласно системо-органните класове и предпочитания термин. В рамките на всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в ред по намаляваща сериозност.

Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при 1 407 пациенти, включени общо в клиничните изпитвания на екулизумаб, включително при пациенти с ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ, а така също и от постмаркетинговия опит

Системо-органни

Много

Чести

Нечести

Редки

класове по MedDRA

чести

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1000 до <1/100)

(≥1/10 000 до

 

(≥1/10)

 

 

<1/1000)

Инфекции и

 

Пневмония,

Менингококова инфекцияа,

Инфекция, дължаща

инфестации

 

Инфекция на

Сепсис, Септичен шок,

се на Aspergillusб,

 

 

горните дихателни

Перитонит, Инфекция на

Бактериален

 

 

артритб, Гонококова

 

 

пътища,

долните дихателни пътища,

 

 

инфекция на

 

 

Назофарингит,

Гъбична инфекция, Вирусна

пикочо-половия

 

 

Инфекция на

инфекция, Бронхит, Абсцес,

тракт,

 

 

пикочните пътища,

Целулит, Грип, Стомашно-

Инфекция,

 

 

Орален херпес

чревна инфекция, Цистит,

причинена от

 

 

 

Инфекция, Синузит, Зъбна

Haemophilus

 

 

 

инфекция

influenzae,

 

 

 

Импетиго,

 

 

 

 

 

 

 

 

Гингивит

Неоплазми –

 

 

 

Малигнена

доброкачествени,

 

 

 

меланома,

злокачествени и

 

 

 

Миелодиспластичен

неопределени (вкл.

 

 

 

синдром

кисти и полипи)

 

 

 

 

Нарушения на кръвта

 

Левкопения,

Тромбоцитопения,

Хемолиза*,

и лимфната система

 

Анемия

Лимфопения

Нарушение,

 

 

 

 

свързано с

 

 

 

 

коагулационен

 

 

 

 

фактор,

 

 

 

 

Аглутинация на

 

 

 

 

червените кръвни

 

 

 

 

клетки,

 

 

 

 

Коагулопатия

Системо-органни

Много

Чести

Нечести

Редки

класове по MedDRA

чести

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1000 до <1/100)

(≥1/10 000 до

 

(≥1/10)

 

 

<1/1000)

Нарушения на

 

 

Анафилактична реакция,

 

имунната система

 

 

Свръхчувствителност

 

Нарушения на

 

 

 

Базедова болест

ендокринната

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Намален апетит

 

метаболизма и

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

Психични нарушения

 

Безсъние

Депресия, Тревожност,

Ярки сънища,

 

 

 

Рязка смяна на настроението

Нарушен сън

Нарушения на

Главоболие

Замайване,

Парестезии

Синкоп

нервната система

 

Дисгеузия, Тремор

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на очите

 

 

Замъглено зрение

Дразнене на

 

 

 

 

конюнктивата

Нарушения на ухото

 

 

Тинитус, Вертиго

 

и лабиринта

 

 

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

Палпитации

 

Съдови нарушения

 

Хипертония

Малигнена хипертония,

Хематом

 

 

 

Хипотония, Топли вълни,

 

 

 

 

Нарушение на вените

 

Респираторни,

 

Кашлица,

Диспнея, Епистаксис,

 

гръдни и

 

Орофарингеална

Дразнене на гърлото,

 

медиастинални

 

болка

Назална конгестия, Ринорея

 

нарушения

 

 

 

 

Стомашно-чревни

 

Диария,

Запек, Диспепсия,

Гастроезофагеална

нарушения

 

Повръщане,

Абдоминална дистензия

рефлуксна болест,

 

 

Гадене, Коремна

 

Болка във венците

 

 

болка

 

 

Хепатобилиарни

 

 

 

Жълтеница

нарушения

 

 

 

 

Нарушения на

 

Обрив, Пруритус,

Уртикария, Еритема,

Дерматит,

кожата и подкожната

 

Алопеция

Петехии, Хиперхидроза,

Депигментация на

тъкан

 

 

Суха кожа

кожата

Нарушения на

 

Артралгия,

Мускулни спазми, Болка в

Тризмус

мускулно-скелетната

 

Миалгия, Болка в

костите, Болка в гърба,

 

система и

 

крайниците

Болка във врата, Ставен

 

съединителната

 

 

оток

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Бъбречно увреждане,

Хематурия

бъбреците и

 

 

Дизурия

 

пикочните пътища

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Спонтанна ерекция на

 

възпроизводителната

 

 

пениса, Нарушения на

 

система и гърдата

 

 

менструалния цикъл

 

Общи нарушения и

 

Пирексия, Студени

Едем, Дискомфорт в

Екстравазация,

ефекти на мястото на

 

тръпки, Умора,

гърдите, Астения, Болка в

Парестезии на

приложение

 

Грипоподобно

гърдите, Болка на мястото

мястото на

 

 

заболяване,

на инфузията

инфузията, Усещане

 

 

 

 

за горещина

Системо-органни

Много

Чести

Нечести

Редки

класове по MedDRA

чести

(≥1/100 до <1/10)

(≥1/1000 до <1/100)

(≥1/10 000 до

 

(≥1/10)

 

 

<1/1000)

Изследвания

 

 

Повишена аланин

Позитивен тест на

 

 

 

аминотрансфераза,

Coombsб

 

 

 

Повишена аспартат

 

 

 

 

аминотрансфераза,

 

 

 

 

Повишена гама-

 

 

 

 

глутамилтрансфераза,

 

 

 

 

Понижен хематокрит,

 

 

 

 

Понижен хемоглобин

 

Наранявания,

 

 

Свързана с инфузията

 

отравяния и

 

 

реакция

 

усложнения,

 

 

 

 

възникнали в

 

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

*Вижте подточка Описание на подбрани нежелани реакции

a=Менингококова инфекция включва следната група предпочитани термини: менингококов сепсис, менингококов менингит, инфекция, причинена от Neisseria, б=нежелани реакции, установени от постмаркетингови съобщения.

Описание на подбрани нежелани реакции При всички клинични проучвания, включително клинични изпитвания при ПНХ и аХУС, най-

сериозната нежелана реакция е менингококова септицемия (вж. точка 4.4). Не се съобщават менингококови инфекции при завършените клинични проучвания при рефрактерна гМГ.

Антитела към Soliris са регистрирани при 2% от пациентите с ПНХ, като се използва теста ELISA, и при 3% от пациентите с аХУС, като се използва ECL имунотест (bridging format). В плацебо-контролираните проучвания при рефрактерна гМГ не се наблюдават антилекарствени антитела. Както при всички протеини, има потенциална възможност за имуногенност.

В случаи на пропусната или забавена доза Soliris в клинични изпитвания на ПНХ се съобщава за случаи на хемолиза (вж. също точка 4.4).

Съобщава се за случаи на усложнения на тромботична микроангиопатия при пропусната или закъсняла доза Soliris в клиничните изпитвания на аХУС (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация При пациенти деца и юноши с ПНХ (на възраст от 11 години до под 18 години), включени в

педиатрично проучване на ПНХ M07-005, профилът на безопасност се оказва подобен на този, наблюдаван при възрастни пациенти с ПНХ. Най-честата нежелана лекарствена реакция, съобщавана при педиатрични пациенти, е главоболие.

При пациенти с аХУС профилът на безопасност при юноши (пациенти на възраст от 12 години до под 18 години) е съвместим с наблюдавания при възрастни. При педиатрични пациенти с аХУС (на възраст от 2 месеца до под 18 години), включени в проучванията на аХУС C08-002, C08-003, C09-001r и C10-003, профилът на безопасност се оказва подобен на наблюдавания при възрастни пациенти с аХУС. Профилите на безопасност при различните педиатрични възрастови подгрупи се оказват подобни.

Soliris не е проучван при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ.

Популация в старческа възраст Общо взето не се съобщава за разлики в безопасността между хора в старческа възраст

(≥ 65 години) и по-млади пациенти с рефрактерна гМГ (< 65 години) (вж. точка 5.1).

Пациенти с други заболявания

Данни за безопасност от други клинични проучвания

Подкрепящи данни за безопасност са получени от 13 завършени клинични проучвания, в които са обхванати 856 пациенти с експозиция на екулизумаб в популации с други заболявания, различни от ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ. Един неваксиниран пациент, диагностициран с идиопатична мембранозна гломерулонефропатия, е получил менингококов менингит. Нежеланите реакции, съобщени при пациенти със заболявания, различни от ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ, са подобни на съобщените при пациенти с ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ (вж. Таблица 1 по-горе). От тези клинични проучвания не са установени специфични нежелани реакции.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за случаи на предозиране.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Селективни имуносупресори, ATC код: L04AA25

Soliris е рекомбинантно хуманизирано моноклонално IgG2/4k антитяло, което се свързва с човешкия С5 протеин на комплемента и инхибира активирането на крайния етап на каскадата на комплемента. Антитялото на Soliris съдържа човешки константни региони и миши комплементарност-определящи региони, включени в рамката на човешките къси- и дълговерижни вариабилни региони. Soliris се състои от две дълги 448-аминокиселинни вериги и от две къси 214-аминокиселинни вериги и има молекулно тегло приблизително 148 kDa.

Soliris се произвежда в миша миеломна (NSO клетъчна линия) система за експресия и се пречиства чрез афинитетна и йоннообменна хроматография. Производственият процес на лекарственото вещество включва също и стъпки на специфична вирусна инактивация и отстраняване.

Механизъм на действие

Екулизумаб, активното вещество на Soliris, е инхибитор на крайния етап на каскадата на комплемента, който се свързва специфично, с висок афинитет, с комплементния протеин С5, като по този начин инхибира разцепването до С5а и С5b и предотвратява генерирането на крайния комплекс на комплемента С5b-9. Екулизумаб съхранява ранните компоненти на активиране на комплемента, които са необходими за опсонизацията на микроорганизмите и клирънса на имунните комплекси.

При пациенти с ПНХ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и получената комплемент-медиирана интраваскуларна хемолиза се блокират с лечението със Soliris.

При повечето пациенти с ПНХ серумни концентрации на екулизумаб от приблизително

35 микрограма/ml са достатъчни за пълното инхибиране на медииирана от крайния комплекс на комплемента интраваскуларна хемолиза.

При ПНХ дългосрочното прилагане на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната хемолитична активност.

При пациенти с аХУС неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и съответната комплемент-медиирана тромботична микроангиопатия се блокират с лечението със Soliris.

Всички пациенти, лекувани със Soliris, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво понижение на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При всички пациенти с аХУС серумните концентрации на екулизумаб от приблизително

50-100 микрограма/ml са достатъчни за практически пълно инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента.

При аХУС дългосрочното приложение на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната тромботична микроангиопатия.

При пациенти с рефрактерна гМГ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента причинява лизис, зависим от атакуващия мембраната комплекс (membrane attack complex – MAC) и C5a-зависимо възпаление в невромускулния синапс (Neuromuscular Junction – NMJ), водещо до нарушение на невромускулната трансмисия. Дългосрочното приложение на Soliris води до незабавно, пълно и продължително инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента.

Клинична ефикасност и безопасност

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Безопасността и ефикасността на Soliris при пациенти с ПНХ с хемолиза са оценени в 26- седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано проучване (С04-001). Пациенти с ПНХ също са лекувани със Soliris в 52-седмично проучване с едно рамо (С04-002) и в дългосрочно разширено проучване (E05-001). Пациентите са ваксинирани с менингококова ваксина преди прилагането на Soliris. Във всички проучвания дозата на екулизумаб е 600 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 900 mg доза 7 ± 2 дни по-късно, а след това – доза от 900 mg на всеки 14 ± 2 дни по време на цялото времетраене на проучването. Soliris е приложен чрез интравенозна инфузия в продължение на 25-45 минути. Започнат е също обсервационен, неинтервенционален регистър при пациенти с ПНХ (M07-001), за да се характеризират естественият ход на ПНХ при нелекувани пациенти и клиничните резултати по време на лечението със Soliris.

В C04-001 проучването (TRIUMPH) пациенти с ПНХ с поне 4 инфузии през изминалите 12 месеца, с най-малко 10% ПНХ клетки, потвърдени чрез поточна цитометрия, и брой на тромбоцитите поне 100 000/микролитър са рандомизирани на Soliris (n=43) или с плацебо (n=44). Преди рандомизирането всички пациенти са преминали през начален период на наблюдение, за да се потвърди необходимостта от трансфузия на ЧКК и за определяне на концентрацията на хемоглобин („началната точка”), спрямо която да се определи

стабилизацията на хемоглобина и резултата от трансфузията за всеки пациент. Началната точка на хемоглобина е по-малка или равна на 9 g/dl при пациенти със симптоми и по-малка или равна на 7 g/dl при пациенти без симптоми. Първичните крайни точки на ефикасност са стабилизацията на хемоглобина (пациенти, които поддържат концентрация на хемоглобина над началната точка на хемоглобин и избягват трансфузия на ЧКК през целия 26-седмичен период) и необходимостта от трансфузия на кръв. Умората и качеството на живот, свързано със здравето, са съответните вторични крайни точки. Проследяването на хемолизата е извършено главно чрез измерване на серумните нива на ЛДХ, а делът на ПНХ ЧКК е проследен чрез поточна цитометрия. Пациентите, които приемат антикоагуланти и системни кортикостероиди на изходно ниво, са продължили с лечението си с тях. Основните изходни характеристики са балансирани (вж. Таблица 2).

В неконтролираното С04-002 проучване (SHEPHERD) ПНХ пациентите с поне една трансфузия за периода от предшестващите 24 месеца и най-малко 30 000 тромбоцити/микролитър са получавали Soliris за период от 52 седмици. Съпътстващото лечение включва антитромботични средства при 63% от пациентите и системни кортикостероиди при 40% от пациентите. Изходните характеристики са показани в Таблица 2.

Таблица 2: Характеристики и демографски данни за пациентите в C04-001 и C04-002

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Параметър

Плацебо

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

Средна възраст (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Пол – жени (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Анамнеза за апластична анемия или

 

 

 

MDS - първичен миелодиспластичен

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

синдром (%)

 

 

 

Съпътстващи антикоагуланти (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Съпътстващи

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

стероиди/имуносупресивно лечение (%)

 

 

 

Прекъснато лечение

PRBC през изтеклите 12 месеца

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0,

8.0 (4,0, 24,0)

(медианно (Q1,Q3))

24,0)

 

 

Средна стойност на Hgb (g/dl) при

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/A

началната точка (SD)

 

 

 

Нива на ЛДХ преди лечението (медиана,

2234,5

2032,0

2051,0

U/l)

 

 

 

Свободен хемоглобин на изходно ниво

46,2

40,5

34,9

(медиана, mg/dl)

 

 

 

При TRIUMPH проучването при пациентите, лекувани със Soliris, значително намалява (p<0,001) хемолизата, което води до подобряване на анемията, показано от подобрената стабилизация на хемоглобина и намалената необходимост от ЧКК-трансфузии, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (вж. Таблица 3). Тези резултати са наблюдавани при пациенти от всяко от трите пред-проучвателни ЧКК-трансфузионни нива (4-14 единици; 15-25 единици; >25 единици). След три седмици лечение със Soliris пациентите показват по-малка умора и подобрение в качеството на живот, свързано със здравето. Поради обема и продължителността на проучването, ефектите на Soliris върху случаи на тромбоза не могат да се определят. При SHEPHERD проучването 96 от 97 участващи пациенти са завършили проучването (един пациент е починал поради случай на тромбоза). Намаляване на интраваскуларната хемолиза, измерено чрез серумните ЛДХ нива, е поддържано през периода на лечение и е довело до по- често избягване на трансфузии, намаляване на необходимостта от ЧКК-трансфузия и по-малка умора. Вж. Таблица 3.

Таблица 3: Резултати за ефикасност от C04-001 и C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

Плацебо

Soliris

P –

Soliris

 

P –

 

N = 44

N = 43

стойност

N = 97

 

стойност

Процент пациенти със

 

 

 

 

 

 

стабилизирани нива на

< 0,001

 

N/A

хемоглобин в края на

 

 

 

 

 

 

 

проучването

 

 

 

 

 

 

Трансфузирани PRBC по

 

 

 

 

 

 

време на лечението

< 0,001

 

< 0,001

(медиана)

 

 

 

 

 

 

Избягване на трансфузия по

< 0,001

 

< 0,001

време на лечението (%)

 

 

 

 

 

 

 

Нива на ЛДХ в края на

2,167

< 0,001

 

< 0,001

проучването (медиана, U/l)

 

 

 

 

 

 

 

AUC на ЛДХ в края на

 

 

 

 

 

 

проучването (медиана, U/l x

411 822

58 587

< 0,001

-632 264

 

< 0,001

ден)

 

 

 

 

 

 

Свободен хемоглобин в

 

 

 

 

 

 

края на проучването

< 0,001

 

< 0,001

(медиана, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

FACIT-Умора (размер на

 

1,12

< 0,001

1,14

 

< 0,001

ефекта)

 

 

 

 

 

 

 

 

*Резултатите от проучване С04-002 се отнасят за сравнения за периода преди и след лечението.

От 195 пациенти, участвали в С04-001, С04-002 и други начални проучвания, пациентите с ПНХ, лекувани със Soliris, са включени в дългосрочно разширено проучване (Е05-001). При всички пациенти се забелязва устойчиво намаляване на интраваскуларната хемолиза за целия период на експозиция на Soliris от 10 до 54 месеца. Случаите на тромбоза са по-малко при лечение със Soliris, отколкото за същия период от време преди лечението. Това обаче е показано при неконтролирани клинични изпитвания.

Регистърът за ПНХ (M07-001) е използван за оценка на ефикасността на Soliris при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия на ЧКК. Тези пациенти са имали висока активност на заболяването, което се доказва от повишената хемолиза (ЛДХ ≥1,5x ГГН) и наличие на свързани клинични симптоми: умора, хемоглобинурия, коремна болка, задух (диспнея), анемия (хемоглобин <100 g/l), тежка нежелана съдова реакция (включително тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция.

В Регистъра за ПНХ е констатирано, че пациентите, лекувани със Soliris, имат понижение на хемолизата и свързаните симптоми. На 6 месеца, пациентите, лекувани със Soliris, без анамнеза за трансфузия на ЧКК, имат значимо (p<0,001) намалени нива на ЛДХ (медиана на ЛДХ

305 U/l; Таблица 4). Освен това 74% от пациентите без анамнеза за трансфузия и лекувани със Soliris получават клинично значими подобрения на скора по FACIT-Fatigue (т.е. увеличение от 4 или повече пункта) и 84% на скора за умора по EORTC (т.е. понижение от 10 или повече пункта).

Таблица 4: Резултати за ефикасност (ниво на ЛДХ и FACIT-Fatigue) при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия в M07-001

 

M07-001

 

 

Параметър

Soliris

Без трансфузия

 

 

 

Ниво на ЛДХ на изходно ниво

N=43

(медиана, U/l)

Ниво на ЛДХ на 6 месеца

N=36

(медиана, U/l)

Скор от FACIT-Fatigue на изходно ниво

N=25

(медиана)

Скор от FACIT-Fatigue на последната

N=31

налична оценка (медиана)

FACIT-Fatigue се измерва по скала от 0-52, като по-високите стойности показват по-слаба умора

Атипичен хемолитичен уремичен синдром

За оценка на ефикасността на Soliris при лечението на аХУС са използвани данни от

100 пациенти в четири проспективни контролирани проучвания, три при възрастни пациенти и юноши (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) едно при педиатрични пациенти и при юноши (C10-003) и 30 пациенти в едно ретроспективно проучване (C09-001r).

Проучване C08-002A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти в ранна фаза на аХУС с данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия с брой на тромбоцитите ≤ 150 x 109/l независимо от ПО/ВП и ЛДХ и серумен креатинин над горните граници на нормата.

Проучване C08-003A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти с по-дългосрочна аХУС без видими данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия, които получават дългосрочно ПО/ВП (≥1 ПО/ВП терапия на всеки две седмици и не повече от 3 линии лечение с ПО/ВП на седмица в продължение на най-малко 8 седмици преди първата доза). Пациентите и в двете проспективни проучвания са лекувани със Soliris в продължение на 26 седмици и повечето пациенти се включват в дългосрочно, открито разширено проучване. Всички пациенти, включени в двете проспективни проучвания, са имали ниво на ADAMTS-13 над 5%.

Пациентите са получили менингококова ваксина преди получаването на Soliris или са получавали лечение с подходящ антибиотик до 2 седмици след ваксинацията. Във всички проучвания дозата Soliris при възрастни пациенти и пациенти юноши с аХУС е 900 mg на всеки

7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 1 200 mg 7 ± 2 дни по-късно, след това 1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни до края на проучването. Soliris е прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути. Схемата на дозиране при педиатричните пациенти и

юношите с тегло под 40 kg е определена на базата на фармакокинетична (ФК) симулация, която определя препоръчителната доза и график въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).

Първичните крайни цели включват промяната в броя на тромбоцитите от изходното ниво в проучване C08-002A/B и състояние без прояви на тромботична микроангиопатия (ТМА) в проучване C08-003A/B. Допълнителни крайни цели са честота на свързани с TMA интервенции, нормализиране на хематологичните показатели, пълен отговор на ТМА, промени в ЛДХ, бъбречна функция и качество на живот. Състоянието без прояви на ТМА се дефинира като отсъствие в продължение на най-малко 12 седмици на следното: намаление на броя на тромбоцитите от > 25% от изходното ниво, ПО/ВП и нова диализа. TMA интервенциите се дефинират като ПО/ВП или нова диализа. Нормализирането на хематологичните показатели се дефинира като нормализиране на броя на тромбоцитите и нивата на ЛДХ, поддържани при

≥2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици. Пълният отговор на TMA се дефинира като нормализиране на хематологичните показатели и ≥25% намаление на серумния креатинин поддържан при ≥ 2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици. Характеристиките на изходно ниво са показани в Таблица 5.

Таблица 5: Демография и характеристики на пациентите в C08-002A/B и C08-003A/B

Параметър

C08-002A/B

C08-003A/B

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Време от първата диагноза до скрининга

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

в месеци, медиана (min, max)

 

 

Време от текущата клинична проява на

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

TMA до скрининга в месеци, медиана

 

 

(min, max)

 

 

Брой ПО/ВП процедури за текущата

17 (2, 37)

62 (20, 230)

клинична проява на TMA, медиана (min,

 

 

max)

 

 

Брой ПО/ВП процедури в 7-те дни преди

6 (0, 7)

2 (1, 3)

първата доза екулизумаб, медиана (min,

 

 

max)

 

 

Брой тромбоцити на изходно ниво

109 (32)

228 (78)

(× 109/l), средно (SD)

 

 

ЛДХ на изходно ниво (U/l), средно (SD)

323 (138)

223 (70)

Пациенти без открита мутация, n (%)

4 (24)

6 (30)

Пациентите в проучване на аХУС C08-002A/B получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26 седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване. В проучване на аХУС C08-002A/B медианното времетраене на лечението със Soliris е приблизително 100 седмици (диапазон: от 2 до 145 седмици).

Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите по отношение на изходното ниво се наблюдават след започване на Soliris. При всички пациенти след започването на Soliris се забелязва намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за проучване на аХУС C08-002A/B. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още двама пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради нормализиране на ЛДХ (1 пациент) и намаляване на серумния креатинин (2 пациенти).

Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява и се запазва по време на лечението със Soliris. Четирима от петимата пациенти, изискващи диализа в началото на проучването, са в състояние да прекратят диализата, докато трае лечението със Soliris, а един пациент развива потребност от нова диализа. Пациентите съобщават подобрено свързано със здравето качество на живота (КЖ).

В проучване на аХУС C08-002A/B отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци - регулаторни фактори на комплемента.

Пациентите в проучване на аХУС C08-003A/B получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26-седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване. В аХУС проучване C08-003A/B медианата на времетраене на лечението със Soliris е приблизително 114 седмици (диапазон: от 26 до 129 седмици). Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС проучване C08-003A/B.

В аХУС проучване C08-003A/B отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци – регулаторни фактори на комплемента. Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента се наблюдава при всички пациенти след започване на Soliris. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още шест пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради намаляване на серумния креатинин. Никой пациент не изисква нова диализа със Soliris. Бъбречната функция, измерена с медиана на eGFR, се увеличава по време на лечението със Soliris.

Таблица 6: Резултати за ефикасност в проспективните проучвания на аХУС C08-002A/B и C08-003A/B

 

C08-002A/B

 

C08-003A/B

 

 

N=17

 

N=20

 

 

На 26

На 2

На 26

На 2

 

седмици

години1

седмици

години1

Нормализация на броя на

 

 

 

 

тромбоцитите

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Всички пациенти, n (%)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

(95% ДИ)

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

Пациенти с отклонения на

 

 

 

 

изходното ниво, n/n (%)

 

 

 

 

Състояние без промени на

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

ТМА, n (%) (95% ДИ)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

Честота на интервенциите,

 

 

 

 

свързани с TMA

0,88 (0,04,

0,88 (0,04,

0,23 (0,05,

0,23 (0,05,

Ежедневна честота преди

1,59)

1,59)

1,09)

1,09)

екулизумаб, медиана (min,

 

 

 

 

max)

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

Ежедневна честота по време

на екулизумаб, медиана (min,

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

P-стойност

P<0,0001

P<0,0001

P <0,0001

P<0,0001

Подобрение на ХБЗ с ≥1 стадий

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

n (%) (95% ДИ)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

Промяна на eGFR

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

ml/min/1,73 m2: медиана

 

 

 

 

(диапазон)

 

 

 

 

Подобрение на eGFR

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95%

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

ДИ)

 

 

 

 

Промяна в Hgb > 20 g/l, n (%)

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

(95% ДИ)

(38-86) 2

(50-93)

(23-68) 3

(41-85)

Нормализиране на

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

хематологичните показатели, n

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

(%) (95% ДИ)

 

 

 

 

Пълен ТМА отговор, n (%)

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

(95% ДИ)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1.При гранична стойност на данните (20 април 2012)

2Проучване C08-002: 3 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява след иницииране на екулизумаб

3Проучване C08-003: 8 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява при 3 от тях по време на терапията с екулизумаб

Проучването на аХУС C10-004 включва 41 пациенти, които показват признаци на тромботична микроангиопатия (TMA). За да бъдат пациентите подходящи за включване, от тях се изисква да

имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ и серумния креатинин над горните граници на нормата, без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 35 (диапазон: 18 до 80 години). Всички пациенти, включени в проучването на аХУС C10-004, имат ниво на ADAMTS-13 над 5%. Петдесет и един процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 35 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 7 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в аХУС C10-004.

Таблица 7: Характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-004

Параметър

Проучване на аХУС C10-004

N = 41

 

 

 

Време от диагностицирането на аХУС до първата доза

0,79 (0,03, 311)

от проучването (месеци), медиана (min, max)

 

 

 

Време от текущото клинично проявление на TMA до

 

 

 

първата доза от проучването (месеци), медиана (min,

0,52

(0,03, 19)

max)

 

 

 

 

 

 

 

Брой тромбоцити на изходното ниво (× 109/l), медиана

(16,

332)

(min, max)

 

 

 

ЛДХ на изходното ниво (U/l), медиана (min, max)

375 (131,

3318)

 

 

eGFR на изходното ниво (ml/min/1,73m2), медиана (min,

10 (6, 53)

max)

 

 

 

Пациентите в проучването на аХУС C10-004 получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза.

След започването на Soliris се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите в сравнение с изходното ниво. Soliris намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26

седмици. В аХУС C10-004 средният брой (±SD) тромбоцити се увеличава от 119 ± 66 x109/l на изходното ниво до 200 ± 84 x109/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 252 ± 70 x109/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията със Soliris. Двадесет от 24-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, са в състояние да преустановят

диализата по време на лечението със Soliris. Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност за проучването на аХУС C10-004.

Таблица 8: Резултати за ефикасност в проспективното проучване на аХУС C10-004

 

Проучване на аХУС

Параметър за ефикасност

C10-004

 

(N = 41)

 

На 26 седмици

Промяна в броя тромбоцити до седмица 26 (109/l)

111 (-122, 362)

 

 

Нормализиране на хематологичните показатели, n (%)

36 (88)

Медиана на продължителността на нормализирането на

46 (10, 74)

хематологичните показатели, седмици (диапазон)1

 

Пълен ТМА отговор, n (%)

23 (56)

Медиана на продължителността на пълен ТМА отговор,

42 (6, 74)

седмици (диапазон) 1

 

Състояние без прояви на ТМА, n (%)

37 (90)

95% ДИ

77; 97

 

 

Честота на дневните TMA интервенции, медиана

0,63 (0, 1,38)

(диапазон)

Преди екулизумаб

0 (0, 0,58)

При лечение с екулизумаб

 

 

 

1 Граничната стойност на данните (4 септември 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията със Soliris от 50 седмици (диапазон: 13 седмици до 86 седмици)

Дългосрочното лечение със Soliris (медиана 52 седмици, с диапазон от 15 до 126 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при възрастни пациенти с аХУС. Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още трима пациенти (общо

63% от пациентите) постигат пълен отговор на ТМА, а още четирима пациенти (общо 98% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 25 от 41 пациенти (61%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m2 от

изходното ниво.

Рефрактерна генерализирана миастения гравис

Данните от 139 пациенти в две проспективни контролирани проучвания (проучвания C08-001 и ECU-MG-301) и едно открито разширено проучване (проучване ECU-MG-302) са използвани за оценка на ефикасността на Soliris при лечението на пациенти с рефрактерна гМГ.

Проучване ECU-MG-301 (REGAIN) е 26-седмично, двойносляпо, рандомизирано плацебо- контролирано, многоцентрово проучване фаза 3 на Soliris при пациенти, които не са повлияни от предходни терапии и остават симптоматични. Сто и осемнадесет (118) от всичките

125 (94%) пациенти завършват 26-седмичния период на лечение и впоследствие 117 (94%) пациенти са включени в проучване ECU-MG-302 – открито, многоцентрово дългосрочно разширено проучване за безопасност и ефикасност, при което всички пациенти получават лечение със Soliris.

В проучване ECU-MG-301 пациентите с гМГ с положителен серологичен тест за анти-AChR антитела, клинична класификация по MGFA (Американска фондацията за миастения гравис –

Myasthenia Gravis Foundation of America) клас II до IV и общ MG-ADL скор ≥6, са рандомизирани или на Soliris (n = 62), или на плацебо (n = 63). Всички включени в изпитването пациенти са с рефрактерна гМГ и отговорят на следните предварително зададени критерии:

1) Неуспешно лекувани в продължение на най-малко една година с 2 или повече имуносупресивни средства (в комбинация или като монотерапия), т.е. пациентите продължават да имат проблеми с дейностите от ежедневния живот въпреки имуносупресивните средства

ИЛИ

2) Имат поне една неуспешна имуносупресивна терапия и необходимост от дългосрочен плазмен обмен (ПО) или i.v.Ig за контролиране на симптомите, т.е. пациентите се нуждаят от

редовен ПО или i.v.Ig за контрол на мускулната слабост най-малко на всеки 3 месеца през предходните 12 месеца.

Пациентите получават менингококова ваксинация преди да започнат лечение със Soliris или профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. В проучванията ECU-MG-301 и ECU-MG-302 дозата Soliris при възрастни пациенти с рефрактерна гМГ е 900 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от

1 200 mg на Седмица 5 ± 2 дни, след това 1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни за продължителността на проучването. Soliris се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути.

Таблица 9 представя характеристиките на изходно ниво на пациентите с рефрактерна гМГ, включени в проучване ECU-MG-301.

Таблица 9: Демографски данни и характеристики на пациентите в проучване ECU-MG-301

 

 

 

Soliris (n=62)

Плацебо (n=63)

 

Възраст при диагнозата МГ (години),

 

 

 

 

Средна (min, max)

 

38,0 (5,9; 70,8)

38,1 (7,7; 78,0)

 

 

 

 

 

 

Жени, n (%)

 

41 (66,1)

41 (65,1)

 

Продължителност на МГ (години),

 

9,9 (1,3; 29,7)

9,2 (1,0; 33,8)

 

Средна (min, max)

 

 

 

 

 

 

MG-ADL скор на изходно ниво

 

 

 

 

Средна стойност (SD)

 

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

 

Медиана

 

10,0

9,0

 

QMG скор на изходно ниво

 

 

 

 

Средна стойност (SD)

 

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

 

Медиана

 

17,0

16,0

 

≥3 предходни имуносупресивни терапии*

31 (50,0)

34 (54,0)

 

след диагнозата, n (%)

 

 

 

 

 

 

Брой пациенти с предходни обостряния

46 (74,2)

52 (82,5)

 

след диагнозата, n (%)

 

 

 

 

 

 

Брой пациенти с предходни МГ кризи

 

13 (21,0)

10 (15,9)

 

след диагнозата, n (%)

 

 

 

 

 

 

Предходна

вентилаторна подкрепа

след

15 (24,2)

14 (22,2)

 

диагнозата, n (%)

 

 

 

 

 

 

Предходна

интубация след диагнозата

11 ( 17,7)

9 ( 14,3)

 

(MGFA клас V), n (%)

 

 

 

 

 

 

* Имуносупресорите включват, но без да са

ограничени до: кортикостероиди

, азатиоприн, микофенолат,

метотрексат, циклоспорин, такролимус или циклофосфамид.

 

 

Първичната крайна точка на проучване ECU-MG-301 е промяната от изходното ниво в общия скор за Профил на дейностите от ежедневния живот при МГ (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – съобщавана от пациентите мярка за резултат, валидирана при гМГ) на Седмица 26. Първичният анализ на MG-ADL е извършен с Worst-Rank ANCOVA със среден ранг 56,6 за Soliris и 68,3 за плацебо на базата на 125 пациенти в проучването (p=0,0698).

Ключовата вторична крайна точка е промяната от изходното ниво в общия скор за Количествената точкова система при МГ (Quantitative MG Scoring System, QMG – съобщавана

от лекаря мярка за резултат, валидирана при гМГ) на Седмица 26. Първичният анализ на

QMG е извършен с Worst-Rank ANCOVA със среден ранг 54,7 за Soliris и 70,7 за плацебо на базата на 125 пациенти в проучването (p=0,0129).

Резултатите за ефикасност при анализите на предварително зададените многократни измервания на първичната и вторичните крайни точки са дадени в Таблица 10.

Таблица 10: ECU-MG-301 Промяна в резултатите за ефикасност от изходно ниво до Седмица 26

Крайни точки за

Soliris

Плацебо

Промяна при

p-стойност

ефикасност:

(n=62)

(n=63)

Soliris спрямо

(с използване на

Промяна в

(SEM)

(SEM)

плацебо – средна

анализ на

общия скор от

 

 

разлика на най-

многократни

изходно ниво на

 

 

малките

измервания)

Седмица 26

 

 

квадрати

 

 

 

 

(95% ДИ)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3; -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6; -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0; -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5; -3,0)

 

SEM = Стандартна грешка при средната стойност (Standard Error of the Mean), ДИ = Доверителен интервал, MGC= Миастения гравис, съставна (Myasthenia Gravis Composite), MG-QoL15= Качество на живот при миастения гравис (Myasthenia Gravis Quality of Life) 15

При проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за MG-ADL се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 3 пункта. Делът на пациентите с клиничен отговор на Седмица 26 без спасителна терапия е 59,7% при Soliris в сравнение с 39,7% при плацебо

(p=0,0229).

При проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за QMG се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 5 пункта. Делът на пациентите с клиничен отговор на Седмица 26 без спасителна терапия е 45,2% при Soliris в сравнение с 19% при плацебо

(p = 0,0018).

Таблица 11 представя преглед на пациентите, съобщаващи клинично влошаване, и пациентите, на които се налага спасителна терапия за периода от 26 седмици.

Таблица 11: Клинично влошаване и спасителна терапия в ECU-MG-301

Променлива

Статистика

Плацебо

Soliris

 

 

(N=63)

(N=62)

Общ брой пациенти, съобщаващи клинично

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

влошаване

 

 

 

Общ брой пациенти, нуждаещи се от спасителна

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

терапия

 

 

 

От всичките 125 пациента, включени в ECU-MG-301, впоследствие 117 пациенти са включени в дългосрочно разширено проучване (проучване ECU-MG-302), при което всички получават Soliris. Пациентите, които преди това са лекувани със Soliris в проучване ECU-MG-301, продължават да демонстрират продължителен ефект на Soliris при всички измервания (MG- ADL, QMG, MGC и MG-QoL15) в продължение на допълнителни 52 седмици на лечение със Soliris. Фигура 1 представя промяната от изходното ниво и за MG-ADL (A), и за QMG (B) след 26 седмици лечение при проучване ECU-MG-301 и след 52 седмици лечение при проучване

ECU-MG-302.

Фигура 1: Средни промени от изходното ниво при MG-ADL (1A) и QMG (1B) в проучвания

ECU-MG-301 и ECU-MG-302

Двадесет и двама (22) (17,6%) пациенти в старческа възраст с рефрактерна гМГ (> 65-годишна възраст) са лекувани със Soliris в клиничните изпитвания. Не са констатирани свързани с възрастта съществени различия в безопасността и ефикасността.

Педиатрична популация

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Общо 7 педиатрични пациенти с ПНХ с медианно тегло 57,2 kg (диапазон от 48,6 до 69,8 kg) и на възраст от 11 до 17 години (медиана на възрастта : 15,6 години) получават Soliris в проучване M07-005.

Лечението с екулизумаб по предлаганата схема на прилагане при педиатричната популация се свързва с редуциране на интраваскуларната хемолиза, измерена чрез серумните нива на ЛДХ. Това довежда също до значително намаляване или отпадане на кръвните трансфузии и тенденция към цялостно подобрение на общата функция. Ефикасността на лечението с екулизумаб при педиатрични пациенти с ПНХ изглежда съответства на наблюдаваната при възрастни пациенти с ПНХ, включени в основните проучвания на ПНХ (C04-001 и C04-002) (Таблица 3 и 12).

Таблица 12: Резултати за ефикасност от педиатричното проучване на ПНХ M07-005

 

 

P – Стойност

 

Средно (SD)

Рангов тест на

Двустранен

 

 

Wilcoxon

t-тест

Промяна от изходното ниво на 12-та

-771 (914)

0,0156

0,0336

седмица на стойността на ЛДХ (U/l)

 

 

 

AUC на ЛДХ

-60 634

0,0156

0,0350

(U/l x Ден)

(72 916)

 

 

Промяна от изходното ниво на 12-та

 

 

 

седмица на свободния хемоглобин в

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

плазмата (mg/dl)

 

 

 

Промяна от изходното ниво на

 

 

 

големината на клона на Тип III ЧКК

1,80 (358,1)

 

 

(Процент на аберантните клетки)

 

 

 

Промяна от изходното ниво на 12-та

 

 

 

седмица в PedsQLTM4.0 Generic Core

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

scale (пациенти)

 

 

 

Промяна от изходното ниво на 12-та

 

 

 

седмица в PedsQLTM4.0 Generic Core

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

scale (родители)

 

 

 

Промяна от изходното ниво на 12-та

 

 

 

седмица в PedsQLTM Multidimensional

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

Fatigue (пациенти)

 

 

 

Промяна от изходното ниво на 12-та

 

 

 

седмица в PedsQLTM Multidimensional

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

Fatigue (родители)

 

 

 

Атипичен хемолитичен уремичен синдром

Общо 15 педиатрични пациенти (на възраст от 2 месеца до 12 години) получават Soliris в аХУС проучване C09-001r. Четиридесет и седем процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Медианното време от диагностициране на аХУС до първата доза Soliris е 14 месеца (диапазон <1, 110 месеца). Медианното време от текущата проява на тромботична микроангиопатия до първата доза Soliris

е1 месец (диапазон <1 до 16 месеца). Медианата на продължителността на лечението със Soliris

е16 седмици (диапазон 4 до 70 седмици) за деца < 2 години (n=5) и 31 седмици (диапазон 19 до 63 седмици) за деца от 2 до 12 години (n=10).

Като цяло резултатите за ефикасност за тези педиатрични пациенти изглеждат съвместими с наблюдаваните при пациентите, включени в основните аХУС проучвания C08-002 и C08-003 (Таблица 6). Нито един педиатричен пациент няма нужда от нова диализа по време на лечението със Soliris.

Таблица 13: Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти, включени в проучване на аХУС C-09-001r

Параметър за ефикасност

<2 години

2 до <12 години

<12 години

(n=5)

(n=10)

(n=15)

 

 

 

 

 

 

Пациенти с нормализация на броя

4 (80)

(100)

14 (93)

на тромбоцитите, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пълен TMA отговор, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

Честота на дневните TMA

 

 

 

 

интервенции, медиана (диапазон)

1 (0, 2)

<1 (0,07, 1,46)

<1 (0, 2)

Преди екулизумаб

При лечение с екулизумаб

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

Пациенти с подобрение на eGFR

2 (40)

(60)

8 (53)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

При педиатрични пациенти с по-кратка продължителност на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA) преди екулизумаб има контрол на TMA и подобрение на бъбречната функция при лечението с екулизумаб (Таблица 13).

При педиатрични пациенти с по-дълга продължителност на текущата тежка клинична проява на TMA преди екулизумаб има контрол на TMA при лечението с екулизумаб. Бъбречната функция обаче е непроменена поради предишно необратимо бъбречно увреждане (Таблица 14).

Таблица 14: Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти в проучване C09-001r според продължителността на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA)

 

Продължителност на текущата

 

тежка клинична проява на TMA

 

< 2 месеца

>2 месеца

 

N=10 (%)

N=5 (%)

 

 

 

Нормализиране на броя на тромбоцитите

9 (90)

5 (100)

Състояние без прояви на TMA

8 (80)

3 (60)

Пълен TMA отговор

7 (70)

Подобрение на eGFR подобрение

7 (70)

0*

≥ 15 ml/min/1,73m2

*Един пациент получава подобрение на eGFR след бъбречна трансплантация

Общо 22 пациенти деца и юноши (на възраст от 5 месеца до 17 години) получават Soliris в проучването на аХУС C10-003.

При проучването C10-003 от пациентите, включени в проучването, се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ над горните граници на нормата и ниво на серумния креатинин ≥97-ия перцентил за възраст без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 6,5 години (диапазон: 5 месеца до 17 години). Пациентите, включени в аХУС C10-003, имат ADAMTS-13 ниво над 5%. Петдесет процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 10 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 15 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-003.

Таблица 15: Характеристики на изходно ниво на пациентите деца и юноши, включени в проучването на аХУС C10-003

Параметър

1 месец до <12 години

Всички пациенти

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

 

Време от диагностицирането на аХУС до

 

 

 

първата доза от проучването (месеци),

0,51 (0,03, 58)

0,56

(0,03, 191)

медиана (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Време от текущото клинично проявление на

 

 

 

TMA до първата доза от проучването

0,23 (0,03, 4)

0,2 (0,03, 4)

(месеци), медиана (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Брой тромбоцити на изходното ниво (x 109/l),

110 (19, 146)

(19, 146)

медиана (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

ЛДХ на изходното ниво (U/l) медиана (min,

1510 (282, 7164)

(282, 7164)

max)

 

 

 

 

 

 

 

eGFR на изходното ниво (ml/min/1.73 m2 ),

22 (10, 105)

(10, 105)

медиана (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Пациентите в аХУС C10-003 получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза. След започването на Soliris се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Soliris намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26 седмици. Средният (±SD) брой тромбоцити се увеличава от 88 ± 42 x109/l на изходното ниво до 281 ± 123 x109/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 293 ± 106 x109/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията със Soliris. Девет от 11-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, вече нямат нужда от диализа след Ден 15 от проучването на лечение с екулизумаб. Отговорите са подобни при всички възрасти – от 5 месеца до 17 години. В аХУС C10-003 отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без установени мутации в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитела към фактор Н.

Таблица 16 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС C10-003.

Таблица 16: Резултати за ефикасност в проспективното проучване на аХУС C10-003

 

1 месец до <12 години

Всички пациенти

Параметър за ефикасност

(N = 18)

(N = 22)

 

На 26 седмици

На 26 седмици

Пълно нормализиране на хематологичните

 

 

показатели, n (%)

14 (78)

18 (82)

Медиана на продължителността на пълното

35 (13, 78)

35 (13, 78)

нормализиране на хематологичните показатели,

 

 

седмици (диапазон) 1

 

 

Пълен ТМА отговор, n (%)

11 (61)

14 (64)

Медиана на продължителността на пълния

40 (13, 78)

37 (13, 78)

ТМА отговор, седмици (диапазон)1

Състояние без прояви на ТМА, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% ДИ

NA

77; 99

 

 

 

Ежедневна честота на свързани с TMA

 

 

интервенции, медиана (диапазон)

NA

0.4 (0, 1,7)

Преди лечението с екулизумаб, медиана

0 (0, 1,01)

NA

При лечението с екулизумаб, медиана

 

 

 

 

 

 

Подобрение на eGFR ≥15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Промяна на eGFR ( ≥15 ml/min/1,73•m2) на 26

64 (0,146)

58 (0, 146)

седмица, медиана (диапазон)

 

 

 

 

 

Подобрение на ХБЗ с ≥1 стадий, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

Състояние без прояви на ПО/ВП, n (%)

16 (89)

20 (91)

Състояние без прилагане на нова диализа, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% ДИ

NA

85;100

1 Граничната стойност на данните (12 октомври 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията със Soliris от 44 седмици (диапазон: 1 доза до 88 седмици).

Дългосрочното лечение със Soliris (медиана 55 седмици, с диапазон от 1 ден до 107 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при пациенти деца и юноши с аХУС. Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още един пациент (общо 68% от пациентите) постига пълен отговор на ТМА, а още двама пациенти (общо 91% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 19 от 22 пациенти (86%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m2 от изходното ниво. Няма пациенти, при които се налага нова диализа със Soliris.

Рефрактерна генерализирана миастения гравис

Soliris не е оценен при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Soliris в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на рефрактерна гМГ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетика и лекарствен метаболизъм

Биотрансформация

Клетките на ретикулоендотелната система поглъщат човешките антитела чрез ендоцитоза. Екулизумаб съдържа само естествено съществуващи аминокиселини и не съдържа известни

активни метаболити. Човешките антитела се катаболизират предимно от лизозомните ензими до малки пептиди и аминокиселини.

Елиминиране

Не са провеждани специални проучвания за определяне на чернодробните, бъбречните, белодробните или стомашно-чревните пътища за екскреция/елиминиране на Soliris. При правилно функциониращи бъбреци антитела не се екскретират и не се филтрират поради техния размер.

Фармакокинетични параметри При 40 пациенти с ПНХ е използван еднокомпартиментен модел за оценка на

фармакокинетичните параметри след многократно приложение. Средният клирънс е 0,31±0,12 ml/h/kg, средният обем на разпределение – 110,3±17,9 ml/kg и средният елиминационен полуживот – 11,3±3,4 дни. На базата на тези данни началото на стационарното състояние се прогнозира приблизително на 49 – 56 дни.

При пациенти с ПНХ фармакодинамичната активност има директна връзка със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на най-ниските нива над ≥35 микрограма/ml води до практически пълно блокиране на хемолитичната активност при повечето пациенти с ПНХ.

Втори популационен ФК анализ със стандарт еднокомпартиментен модел е проведен върху ФК данни за многократни дози от 37 пациенти с аХУС, получаващи препоръчаната схема на дозиране на Soliris в проучвания C08-002A/B и C08-003A/B. В този модел клирънсът на Soliris за типичен пациент с аХУС с тегло 70 kg е 0,0139 l/h, а обемът на разпределение е 5,6 l. Елиминационният полуживот е 297 ч (приблизително 12,4 дни).

Вторият популационен ФК модел е приложен към ФК данните за многократни дози на

22 педиатрични пациенти с аХУС, получаващи препоръчителната дозова схема за Soliris в аХУС C10-003. Клирънсът и обемът на разпределение на Soliris зависят от теглото, което представлява основата за базирана върху теглото дозова схема при педиатричните пациенти (вж. точка 4.2). Стойностите на клирънса на Soliris при педиатричните пациенти с аХУС са 10,4, 5,3, и 2,2 ml/ч при телесно тегло съответно 70, 30 и 10 kg; а съответстващитe стойности на обема на разпределение са съответно 5,23, 2,76 и 1,21 l. Съответстващият елиминационен полуживот остава почти непроменен в диапазона от 349 до 378 ч (приблизително 14,5 до

15,8 дни).

Клирънсът и полуживотът на екулизумаб също са преценени по време на интервенциите на плазмообмен. Плазмообменът води до приблизително 50% спад в концентрациите на екулизумаб след 1-часова интервенция и елиминационният полуживот на екулизумаб се намалява на 1,3 часа. Когато Soliris се прилага на пациенти с аХУС, получаващи вливане на плазма или обмен, се препоръчва допълнително дозиране (вж. точка 4.2).

Всички пациенти с аХУС, лекувани със Soliris, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При пациенти с аХУС фармакодинамичната активност корелира пряко със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на равновесни нива от приблизително 50-100 микрограма/ml води до по същество пълен блокаж на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при всички пациенти с аХУС.

ФК параметри, наблюдавани при популацията с рефрактерна гМГ, са в съответствие с наблюдаваното при популациите с ПНХ и аХУС.

Фармакодинамичната активност, измерена чрез концентрациите на несвързан C5 <0,5 g/ml, съответства на практически пълно блокиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при пациенти с ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ.

Специални популации

ПНХ и рефрактерна гМГ

Не са провеждани специални проучвания за определяне на фармакокинетиката на Soliris при специални популации пациенти с ПНХ или рефрактерна гМГ, определени според пол, раса, възраст (гериатрични) или наличието на бъбречни или чернодробни увреждания.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на екулизумаб е оценена в проучване M07-005, включващо 7 педиатрични пациенти с ПНХ (на възраст от 11 до под 18 години).

Теглото е значима ковариата, водеща до по-нисък клирънс на екулизумаб 0,0105 l/h при пациенти юноши. Дозирането за педиатрични пациенти <40 kg се базира на педиатрични пациенти с аХУС.

аХУС

Фармакокинетиката на Soliris е проучвана при пациенти с аХУС с различна бъбречна недостатъчност и възраст. Не се откриват разлики във фармакокинетичните параметри за тези подгрупи пациенти с аХУС.

5.3Предклинични данни за безопасност

Специфичната активност на екулизумаб към С5 в човешкия серум е оценена в две in vitro проучвания.

Тъканната кръстосана реактивност на екулизумаб е оценена чрез определяне на свързването към набор от 38 човешки тъкани. Експресията на С5 в набора от човешки тъкани, изследвана в настоящото проучване, съответства на публикуваните доклади за експресията на С5, като С5 се открива в гладкия мускул, в набраздения мускул и в бъбречния проксимален тубуларен епител. Не е установена неочаквана тъканна кръстосана реактивност.

При 26-седмично проучване за токсичност при мишки със сурогатно антитяло, насочено срещу миши С5, третирането не влияе върху нито един от изследваните параметри за токсичност. Хемолитичната активност в хода на проучването е ефективно блокирана при мъжките и при женските мишки.

С екулизумаб не са провеждани проучвания върху репродукцията при животни. При проучванията за репродуктивна токсичност при мишки със сурогатно, инхибиращо крайния етап на каскадата на комплемента антитяло не се наблюдават ясни, свързани с третирането реакции или нежелани реакции. Когато при майката настъпва експозиция на антитялото по време на органогенезата, са наблюдавани два случая на ретинална дисплазия и един случай на пъпна херния при 230 малки от майки, изложени на по-високи дози антитела (приблизително 4 пъти повече от максимално препоръчаните при хора дози на Soliris, въз основа на сравнение на телесното тегло); експозицията, обаче, не увеличава случаите на загуба на фетуса или неонатална смърт.

Не са проведени проучвания при животни за оценка на генотоксичния и канцерогенен потенциал на екулизумаб или въздействието му върху фертилитета.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хидрогенфосфат Натриев дихидрогенфосфат

Натриев хлорид Полисорбат 80 Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

30 месеца.

След разреждане лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Химична и физична стабилност обаче е доказана за 24 часа при 2°C – 8оС.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2ºС - 8ºС). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Флаконите със Soliris в оригиналната опаковка могат да се извадят от хладилника, където се съхраняват, само веднъж за период от максимум 3 дни. В края на този период продуктът може да бъде поставен отново в хладилника За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

30 ml концентрат във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутил, силиконизиран) и обкатка (алуминий) с отчупващо се капаче (полипропилен).

Размер на опаковката от един флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди прилагането разтворът на Soliris трябва да се разгледа внимателно за видими частици и промяна на цвета.

Инструкции:

Приготвянето и разреждането трябва да се извършат в съответствие с правилата на добрата практика, особено по отношение на асептиката.

Изтеглете цялото количество Soliris от флакона(ите), като използвате стерилна спринцовка.

Прехвърлете препоръчаната доза в инфузионен сак.

Разредете Soliris до крайна концентрация от 5 mg/ml чрез добавяне в инфузионния сак като разредител на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4.5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или 5% декстроза във вода.

Крайният обем на 5 mg/ml разреден разтвор е 60 ml за дози от 300 mg, 120 ml за доза 600 mg, 180 ml за доза 900 mg и 240 ml за дози от 1200 mg. Разтворът трябва да е бистър и безцветен.

Разклатете леко инфузионния сак с разредения разтвор за пълното смесване на лекарствения продукт и разредителя.

Преди да се приложи, разреденият разтвор трябва да се остави в помещението, за да се затопли до стайна температура.

Изхвърлете неизползвания лекарствен продукт, останал във флакона, защото продуктът не съдържа консерванти.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

ФРАНЦИЯ

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/393/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 юни 2007 г. Дата на последно подновяване: 20 юни 2012 r.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Дата:

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта