Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – кратка характеристика на продукта - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTafinlar
ATC кодL01XE23
Веществоdabrafenib mesylate
ПроизводителNovartis Europharm Limited

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tafinlar 50 mg твърди капсули

Tafinlar 75 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Tafinlar 50 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа дабрафениб мезилат (dabrafenib mesilate), еквивалентен на 50 mg

дабрафениб (dabrafenib).

Tafinlar 75 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа дабрафениб мезилат (dabrafenib mesilate), еквивалентен на 75 mg

дабрафениб (dabrafenib).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула)

Tafinlar 50 mg твърди капсули

Непрозрачни, тъмночервени капсули с приблизителна дължина 18 mm, с отпечатани надписи

„GS TEW“ и „50 mg“.

Tafinlar 75 mg твърди капсули

Непрозрачни, тъмнорозови капсули с приблизителна дължина 19 mm, с отпечатани надписи

„GS LHF“ и „75 mg“.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Меланом

Дабрафениб е показан като монотерапия или в комбинация с траметиниб за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация (вж. точки 4.4 и 5.1).

Недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК)

Дабрафениб е показан в комбинация с траметиниб за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен белодробен карцином с BRAF V600 мутация.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с дабрафениб трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар специалист с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.

Преди да приемат дабрафениб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на BRAF V600 мутация в тумора, потвърден чрез валидиран тест.

Ефикасността и безопасността на дабрафениб не са установени при пациенти с див тип BRAF меланом или див тип BRAF НДКБК, поради което дабрафениб не трябва да се използва при пациенти с див тип BRAF меланом или див тип BRAF НДКБК (вж. точки 4.4 и 5.1).

Дозировка

Препоръчаната доза дабрафениб, приложен като монотерапия или в комбинация с траметиниб, е 150 mg (две капсули от 75 mg) два пъти дневно (съответстваща на обща дневна доза от

300 mg). Препоръчителната доза траметиниб, когато се прилага в комбинация с дабрафениб, е 2 mg веднъж дневно.

Продължителност на лечението

Лечението трябва да продължи, докато пациентът спре да се повлиява или до развитието на неприемлива токсичност (вж. Таблица 2).

Пропуснати дози

В случай, че се пропусне доза дабрафениб, тя не трябва бъде приемана, ако остават по-малко от 6 часа до приема на следващата доза по схема.

Ако се пропусне доза траметиниб, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб, пропуснатата доза траметиниб трябва да се приеме само ако времето до следващата доза е повече от 12 часа.

Коригиране на дозата

За ефективно коригиране на дозата при нужда, дабрафениб се предлага в капсули с различно количество на активното вещество – 50 mg и 75 mg.

Овладяването на нежелани лекарствени реакции може да наложи временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата или преустановяване на лечението (вж. Таблици 1 и 2).

Не се препоръчва коригиране на дозата или временно прекъсване на лечението при развитие на кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК) или новопоявил се първичен меланом, като нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.4).

Лечението трябва временно да се прекъсне, ако температурата на пациента е ≥ 38,5°C. Пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на инфекция (вж. точка 4.4).

Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална терапия, спрете временно лечението с дабрафениб, докато очното възпаление отмине, след което започнете отново лечението с дабрафениб с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска (вж. точка 4.4).

Препоръчаните нива на намаляване на дозата и препоръките за промяна на дозата са дадени съответно в Таблици 1 и 2.

Таблица 1 Препоръчани нива на намаляване на дозата

Дозово ниво

Доза дабрафениб

Доза траметиниб*

 

Прилаган като монотерапия или в

Само при приложение в комбинация с

 

комбинация с траметиниб

дабрафениб

Начална доза

150 mg два пъти дневно

2 mg веднъж дневно

Първо намаляване

100 mg два пъти дневно

1,5 mg веднъж дневно

на дозата

 

 

Второ намаляване

75 mg два пъти дневно

 

на дозата

1 mg веднъж дневно

 

Трето намаляване

50 mg два пъти дневно

1 mg веднъж дневно

на дозата

 

 

Не се препоръчва намаляване на дозата на дабрафениб под 50 mg два пъти дневно, прилаган като монотерапия или в комбинация с траметиниб. Не се препоръчва намаляване на дозата на траметиниб под 1 mg веднъж дневно, прилаган в комбинация с дабрафениб.

*Моля обърнете се към КХП на траметиниб, Дозировка и начин на приложение, за указания относно лечението с траметиниб като монотерапия.

Tаблица 2 Схема на промяна на дозата въз основа на степента на всяко нежелано събитие (НС)

Степен (CTC-AE)*

Препоръчана промяна на дозата на дабрафениб

 

Прилаган като монотерапия или в комбинация с траметиниб

 

 

Степен 1 или

Лечението да се продължи и проследяването да е според клиничните

Степен 2 (поносими)

показания.

 

 

Степен 2

Временно да се прекъсне лечението до достигане на Степен на

(непоносими) или

токсичност 0 до 1, като при повторно започване на лечението, дозата да

Степен 3

е с едно дозово ниво по-ниска.

 

 

Степен 4

Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне временно

 

до достигане на Степен 0 до 1, като при повторно започване на

 

лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.

* Интензитетът на клиничните нежелани събития се степенува според Общи критерии за терминология на нежеланите събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0) (CTC-AE) версия 4.0.

При ефективно овладяване на нежеланите лекарствени реакции може да се обмисли повишаване на дозата по същата стъпаловидна схема, която се използва за намаляване. Дозата на дабрафениб не трябва да надвишава 150 mg два пъти дневно.

Ако възникне токсичност, свързана с лечението, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб, то тогава е необходимо едновременно намаляване на дозата и на двата продукта, прекъсване на лечението или спиране на лечението. Изключенията, при които е необходимо намаляване на дозата само на единия от двата продукта, са подробно описани по-долу при пирексия, увеит, позитивни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания (свързани предимно с дабрафениб), намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ), оклузия на ретинална вена (ОРВ), отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) и интестинална белодробна болест (ИББ)/пневмонит (свързани предимно с траметиниб).

Изключения при коригирането на дозата (когато се намалява дозата само на единия от двата продукта) при избрани нежелани реакции

Пирексия

Когато дабрафениб се прилага самостоятелно или в комбинация с траметиниб, лечението с дабрафениб трябва да се прекъсне, ако температурата на пациента е ≥ 38,5oC (моля вижте Таблица 2 за указания относно промяната на дозата). Приемът на траметиниб трябва да се продължи в същата доза. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/ парацетамол. Употребата на кортикостероиди трябва да се има предвид в тези случаи, в които прилагането на антипиретици е недостатъчно. Пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на инфекция и ако е необходимо, да бъдат лекувани съгласно местните практики (вж. точка 4.4).

При отминаване на пирексията, лечението с дабрафениб трябва да се поднови при подходяща профилактика с антипиретици или 1) в същата доза или 2) в доза с едно ниво по-ниска, ако пирексията се появи отново и/ или ако е съпроводена от други сериозни симптоми, включително дехидратация, хипотония или бъбречна недостатъчност.

Увеит

Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална терапия, лечението с дабрафениб трябва временно да се спре, докато очното възпаление отмине, след което лечението с дабрафениб трябва да се започне отново с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.4).

Позитивни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания

Трябва да се преценят ползите и рисковете преди да се продължи лечението с дабрафениб при пациенти с некожни злокачествени заболявания, които имат RAS мутация. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб.

Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция

Ако дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб и имат асимптоматично, абсолютно понижаване >10% на LVEF, в сравнение с изходните стойности и фракцията на изтласкване е под долната граница на установената норма (ДГН), моля обърнете се към КХП на траметиниб (вж. точка 4.2) за указания относно промяната на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб.

Оклузия на ретиналната вена (ОРВ) и отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР)

Ако пациентите съобщят за новопоявили се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на зрението по всяко време, докато са на лечение с дабрафениб и траметиниб, моля обърнете се към КХП на траметиниб (вж. точка 4.2) за указания за промяна на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб при потвърдени случаи на ОРВ или ОПЕР.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит

При пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, със съмнение за интерстициална белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания, моля обърнете се към КХП на траметиниб (вж. точка 4.2) за указания за промяна на дозата на траметиниб. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб при наличие на ИББ или пневмонит.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане. Няма клинични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане и не може да се определи потенциалната нужда от промяна на дозата (вж. точка 5.2). Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с траметиниб.

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Няма клинични данни при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане и не може да се определи потенциалната нужда от промяна на дозата (вж. точка 5.2). Тъй като основните пътища на елиминиране на дабрафениб и неговите метаболити са чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция, пациентите с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане може да имат повишена експозиция. Дабрафениб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с траметиниб.

Пациенти от неевропеидна раса

Не са събрани достатъчно данни относно безопасността и ефикасността на дабрафениб при прациенти от неевропеидната раса. Популационният фармакокинетичен анализ не показва значима разлика във фармакокинетиката на дабрафениб между азиатците и пациентите от европеидната раса. Не е необходимо коригиране на дозата на дабрафениб при азиатци.

Пациенти в старческа възраст

Не се налага коригиране на началната доза при пациенти на възраст >65 години.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дабрафениб при деца и юноши (<18 години) все още не са установени. Липсват клинични данни. Проучвания при млади животни са показали нежелани лекарствени реакции на дабрафениб, които не са наблюдавани при възрастни животни (вж. точка 5.3).

Начин на приложение

Капсулите дабрафениб трябва да се поглъщат цели с вода. Капсулите не трябва да се дъвчат или отварят и не трябва да се смесват с храна или течности поради химичната нестабилност на дабрафениб.

Препоръчва се дозите дабрафениб да се приемат по едно и също време всеки ден, като се остави интервал от приблизително 12 часа между двата приема. Когато дабрафениб и траметиниб се приемат в комбинация, дозата траметиниб трябва да се приема по едно и също време всеки ден или със сутрешната или с вечерната доза дабрафениб.

Дабрафениб трябва да се приема поне един час преди и поне 2 часа след нахранване.

Ако пациентът повърне след прием на дабрафениб, не трябва да приема нова доза, а трябва да изчака до следващата доза по схема.

Моля, обърнете се към КХП на траметиниб за информация относно начина на приложение, когато се прилага в комбинация с дабрафениб.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Когато дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб, е необходима справка с КХП на траметиниб, преди започване на лечението. За допълнителна информация относно предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечението с траметиниб, моля обърнете се към КХП на траметиниб.

Изследване на BRAF V600

Ефикасността и безопасността на дабрафениб не са установени при пациенти с див тип BRAF меланом или див тип BRAF НДКБК, поради което дабрафениб не трябва да се прилага при пациенти с див тип BRAF меланом или див тип BRAF НДКБК (вж. точки 4.2 и 5.1).

Дабрафениб в комбинация с траметиниб при пациенти с меланом с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор

Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията траметиниб с дабрафениб, с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 5.1), и по тази причина трябва да се обсъдят и други варианти за лечение в тази, лекувана с BRAF инхибитор популация, преди да се започне лечение с комбинацията. Последиците от лечението след прогресия на заболяването в хода на терапия с BRAF инхибитор не са установени.

Траметиниб в комбинация с дабрафениб при пациенти с метастази в мозъка

Безопасността и ефикасността на комбинацията дабрафениб с траметиниб не са оценявани при пациенти с меланом, позитивен за BRAF V600 мутация, които имат метастази в мозъка.

Новопоявили се злокачествени заболявания

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб могат да възникнат нови злокачествени заболявания, кожни и некожни.

Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)

Има съобщения за случаи на кСКК (включително кератоакантом) при пациенти, лекувани с дабрафениб самостоятелно или в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). В проучвания фаза III MEK115306 и MEK116513 при пациенти с метастатичен меланом, кСКК възниква при 10% (22/211) от пациентите, приемащи дабрафениб самостоятелно и при 18%(63/349) от пациентите, приемащи съответно вемурафениб самостоятелно. В интегрираната популация за безопасност на пациенти с метастатичен меланом и авансирал НДКБК, кСКК възниква при 2% (13/641) от пациентите, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. Медианата на времето до диагностициране на първата поява на кСКК в проучване MEK115306 е 223 дни (диапазон 56 до 510 дни) в рамото на комбинирана трепаия и 60 дни (диапазон 9 до 653 дни) в рамото на монотерапия с дабрафениб.

Препоръчва се да се направи кожен преглед преди започване на лечение с дабрафениб, всеки месец по време на лечението и до 6 месеца след лечение, за кСКК. Проследяването трябва да продължи 6 месеца след приключване на лечението с дабрафениб или до започване на друга антинеопластична терапия.

Откритите кСКК трябва да се ексцизират и лечението с дабрафениб или, ако се приема в комбинация, дабрафениб и траметиниб, трябва да се продължи без корекция на дозата. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да уведомят незабавно своя лекар при развитие на нови лезии.

Новопоявил се първичен меланом

Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните изпитвания при пациенти, лекувани с дабрафениб. В клиничните изпитвания при метастатичен меланом тези случаи са били установени през първите 5 месеца от лечението с дабрафениб като монотерапия. Случаите на новопоявил се първичен меланом могат да бъдат лекувани с ексцизия и не налагат промяна на лечението. Проследяването за кожни лезии трябва да се извършва, както е посочено за кСКК.

Некожно злокачествено заболяване

In vitro експерименти са показали парадоксална активация на сигнализацията чрез митоген активирана протеинкиназа (MAP киназа) в BRAF див тип клетки с RAS мутации при експозиция на BRAF инхибитори. Това може да доведе до повишен риск от некожни злокачествени заболявания при експозиция на дабрафениб (вж. точка 4.8) при наличие на RAS мутации. В клиничните изпитвания има съобщения за RAS-свързани злокачествени заболявания, както с друг BRAF инхибитор (хронична миеломоноцитна левкемия и некожен СКК на главата и шията), така и с монотерапия на дабрафениб (аденокарцином на панкреаса, аденокарцином на жлъчните пътища) и с дабрафениб в комбинация с MEK инхибитор, траметиниб (колоректален карцином, карцином на панкреаса).

Преди започване на лечението пациентите трябва да се подложат на преглед на главата и шията, състоящ се поне от визуално инспектиране на устната лигавица и палпация на лимфните възли, както и компютърно-томографско изследване (КТ) на гърдите/корема. По време на лечението пациентите трябва да се проследяват според клиничното състояние, което може да включва преглед на главата и шията на всеки 3 месеца и КТ скенер на гърдите/корема на всеки 6 месеца. Препоръчват се анален преглед и преглед на тазовите органи (за жени) преди започване на лечението и след края на лечението, или когато е клинично показано. Пълна кръвна картина трябва да се прави по клинични показания.

Ползите и рисковете трябва внимателно да се обмислят преди прилагането на дабрафениб при пациенти с предшестващо или съпътстващо злокачествено заболяване, свързано с RAS мутации. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб.

След преустановяване на лечението с дабрафениб, проследяването за некожно вторично/рецидивиращо злокачествено заболяване трябва да продължи до 6 месеца или до започване на друга антинеопластична терапия. Патологичните находки трябва да се овладяват според клиничната практика.

Кръвоизлив

Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи комбинацията дабрафениб с траметиниб (вж. точка 4.8). Моля, обърнете се към КХП на траметиниб за допълнителна информация (вж.

точка 4.4).

Зрително увреждане

В клиничните изпитвания са съобщавани очни реакции, включително увеит, иридоциклит и ирит при пациенти, лекувани с дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб. Докато са на лечение, пациентите трябва да се проследяват рутинно за признаци и симптоми на зрително нарушение (като промяна в зрението, фотофобия и болка в очите).

Не се изисква коригиране на дозата, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална терапия, спрете временно лечението с дабрафениб, докато очното възпаление отмине, след което започнете отново лечението с дабрафениб с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб, след диагностициране на увеит.

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб могат да възникнат ОПЕР и ОРВ. Моля, обърнете се към КХП на траметиниб (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб, при диагностициране на ОРВ или ОПЕР.

Пирексия

В клиничните изпитвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб, се съобщава за повишена температура (вж. точка 4.8). При 1% от пациентите в клинични изпитвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия, са установени събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет, определен като повишена температура, придружена от тежко втрисане, дехидратация, хипотония и/или остра бъбречна недостатъчност от преренален произход при лица с нормална бъбречна функция на изходно ниво (вж. точка 4.8). Началото на тези събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет обикновено е било в рамките на първия месец от прилагането на дабрафениб като монотерапия. Пациентите със събития на сериозен неинфекциозен фебрилитет са отговорили добре на временно прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата и поддържаща терапия.

Честотата и тежестта на пирексията са повишени при комбинираната терапия. В рамото на комбинирана терапия в проучване MEK115306 при пациенти с метастатичен меланом пирексия се съобщава при 57% (119/209) от пациентите, като при 7% е Степен 3, спрямо рамото на монотерапия с дабрафениб, където 33% (69/211) от пациентите съобщават за пирексия, 2% Степен 3. В проучването фаза II BRF113928 при пациенти с авансирал НДКБК честотата и тежестта на пирексията леко се повишават при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб (48%, 3% Степен 3) спрямо приложението на дабрафениб като монотерапия (39%, 2% Степен 3).

При пациентите с метастатичен меланом, които приемат дабрафениб в комбинация с траметиниб и получат пирексия, приблизително половината от случаите на първа изява са се случили в рамките на първия месец от терапията и приблизително една трета от пациентите са имали 3 или повече събития.

Лечението с дабрафениб трябва да бъде прекъснато, ако температурата на пациента е ≥ 38,5ºC (моля вижте Таблица 2 за указания относно промяна на дозата). Пациентите трябва да бъдат оценени за наличие на признаци и симптоми на инфекция. Лечението с дабрафениб може да се поднови при спадане на температурата със съответната профилактика, като се използват нестероидни противовъзпалителни средства или парацетамол. Прилагането на перорални кортикостероиди трябва да се има предвид в тези случаи, в които прилагането на антипиретици е недостатъчно. Ако температурата е свързана с други сериозни признаци и симптоми, лечението с дабрафениб трябва да се поднови при намалена доза, след спадане на температурата и според клиничните показания (вж. точка 4.2). Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб.

Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб се съобщава, че траметиниб понижава LVEF (вж. точка 4.8). Моля обърнете се към КХП на траметиниб за допълнителна информация (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб.

Бъбречна недостатъчност

Бъбречна недостатъчност е установена при <1% от пациентите, лекувани с дабрафениб самостоятелно и при ≤1% от пациентите, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Наблюдаваните случаи като цяло са били свързани с пирексия и дехидратация, и са се повлияли добре от спиране на лечението и общите поддържащи мерки. Съобщава се за случаи на грануломатозен нефрит (вж. точка 4.8). При пациентите трябва редовно да се проследява нивото на серумния креатинин по време на лечението. При повишаване на креатинина може да се наложи спиране на лечението в зависимост от клиничните показания. Дабрафениб не е проучван при пациенти с бъбречна недостатъчност (дефинирана като креатини >1,5 x ГГН), поради тази причина е необходимо повишено внимание при такива пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробни събития

В клинични изпитвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции (вж. точка 4.8). Препоръчва се при пациентите на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб, да се проследява чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение с траметиниб. Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания. Моля обърнете се към КХП на траметиниб за допълнителна информация.

Хипертония

Повишаване на кръвното налягане, свързано с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8). Моля обърнете се към КХП на траметиниб за допълнителна информация.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит

В клиничните изпитвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб се съобщава за случаи на пневмонит и ИББ. Моля обърнете се към КХП на траметиниб, точка 4.4 за допълнителна информация. Ако дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб, то тогава лечението с дабрафениб може да продължи в същата доза.

Обрив

В клиничните проучвания обрив се наблюдава при около 25% от пациентите, при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб. Моля обърнете се към КХП на траметиниб, точка 4.4, за допълнителна информация.

Рабдомиолиза

Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Моля обърнете се към КХП на траметиниб, точка 4.4, за допълнителна информация.

Панкреатит

Панкреатит е съобщаван при <1% от пациентите, лекувани с дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб, в клиничните изпитвания за метастатичен меланом и при около 4% от пациентите, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб, в клиничното изпитване за НДКБК. Един от случаите се е развил на първия ден от приема на дабрафениб от пациент с меланом и се е развил отново при повторно започване на лечението с по-ниска доза. Необяснимата коремна болка трябва бързо да се изследва с измерване на серумните амилаза и липаза. Пациентите трябва да се проследяват с повишено внимание при повторно започване на лечение с дабрафениб след епизод на панкреатит.

Дълбока венозна тромбоза (ДВТ)/Белодробен емболизъм (БЕ)

При прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб е възможно да възникнат белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза. Ако пациентите получат симптоми на белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза, като задух, болка в гърдите или подуване на ръка или крак, трябва незабавно да потърсят медицинска помощ. Необходимо е окончателно спиране на приема на траметиниб и дабрафениб при поява на животозастрашаващ белодробен емболизъм.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщава се за случаи на колит и стомашно-чревна перфорация, включително с летален изход, при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб (вж. точка 4.8). Моля, обърнете се към КХП на траметиниб за допълнителна информация (вж. точка 4.4).

Ефекти на други лекарствени продукти върху дабрафениб

Дабрафениб е субстрат на CYP2C8 и CYP3A4. Мощни индуктори на тези ензими трябва да се избягват, когато е възможно, тъй като те могат да понижат ефикасността на дабрафениб (вж. точка 4.5).

Средства, които повишават стомашното pH могат да понижат бионаличността на дабрафениб и трябва да се избягват, когато е възможно (вж. точка 4.5).

Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти

Дабрафениб е индуктор на метаболизиращи ензими, което може да доведе до загуба на ефикасност на много от често използваните лекарствени продукти (вж. примерите в точка 4.5). Поради това е изключително важно да се направи преглед на лекарствата, които приема пациентът (drug utilisation review (DUR)) при започване на лечение с дабрафениб. Едновременното приложение на дабрафениб с лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на някои метаболизиращи ензими или транспортери (вж. точка 4.5), като цяло трябва да се избягва, ако не е възможно да се проследи ефикасността и да се коригира дозата.

Едновременното приложение на дабрафениб с варфарин води до понижена експозиция на варфарин. Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), при едновременно приложение на дабрафениб с варфарин, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).

Едновременното приложение на дабрафениб с дигоксин може да доведе до понижена експозиция на дигоксин. Необходимо е повишено внимание и се препоръчва допълнително проследяване на дигоксина, когато дигоксин (субстрат на транспортер) се прилага едновременно с дабрафениб, както и при спиране на лечението с дабрафениб (вж. точка 4.5).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху дабрафениб

Дабрафениб е субстрат на метаболизиращите ензими CYP2C8 и CYP3A4, а активните метаболити хидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб са субстрати на CYP3A4. Поради това лекарствени продукти, които са мощни инхибитори или индуктори на CYP2C8 или CYP3A4, могат да доведат съответно до повишаване или понижаване на концентрациите на дабрафениб. Трябва да се обмисли приложение на алтернативни средства по време на лечение с дабрафениб, когато това е възможно. Едновременното приложение на мощни инхибитори (напр. кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафениб трябва да става с повишено внимание. Едновремнно приложение на дабрафениб с мощни индуктори на CYP2C8 или CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион

(Hypericum perforatum)) трябва да се избягва.

Приложение на кетоконазол (инхибитор на CYP3A4) 400 mg веднъж дневно с дабрафениб

75 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на дабрафениб със 71% и до повишаване на Cmax на дабрафениб с 33% в сравнение с приложение само на дабрафениб 75 mg два пъти дневно. Едновременното приложение води до повишаване на AUC на хидрокси- и дезметилдабрафениб (повишаване съответно с 82% и 68%). За карбоксидабрафениб е наблюдавано понижаване на AUC с 16%.

Приложение на гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8) 600 mg два пъти дневно с дабрафениб 75 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на дабрафениб с 47%, но не води до промяна в Cmax на дабрафениб в сравнение с приложение само на дабрафениб 75 mg два пъти дневно. Гемфиброзил не е имал клинично значим ефект върху системната експозиция на метаболитите на дабрафениб (≤ 13%).

Приложението на рифампин (индуктор на CYP3A4/CYP2C8) 600 mg веднъж дневно с дабрафениб 150 mg два пъти дневно, води до намаляване на Cmax (27%) и AUC (34%) на дабрафениб при многократно приложение. Не се установява съответна промяна в AUC на хидрокси-дабрафениб. Има увеличаване със 73% на AUC на карбокси-дабрафениб и понижаване с 30% на AUC на дезметил-дабрафениб.

Едновременното приложение на многократни дози дабрафениб 150 mg два пъти дневно и pH-повишаващото средство рабепразол 40 mg веднъж дневно води до 3% увеличаване на AUC и 12% намаляване на Cmax на дабрафениб. Тези промени в AUC и Cmax не се считат за клинично значими. Не се очаква лекарствени продукти, които променят pH на горния гастроинтестинален (ГИ) тракт (напр. инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти, антиациди) да понижат бионаличността на дабрафениб.

Ефекти на дабрафениб върху други лекарствени продукти

Дабрафениб е ензимен индуктор и повишава синтезата на лекарство-метаболизиращи ензими, включително CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и може да повиши синтезата на транспортери. Това води до намалени плазмени нива на лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими, като може да се засегне и транспорта на някои лекарствени продукти. Намаляването на плазмените концентрации може да доведе до загуба или намаляване на клиничния ефект на тези лекарствени продукти. Съществува и риск от повишено образуване на активни метаболити на тези лекарствени продукти. Ензимите, които могат да се индуцират, включват CYP3A в

черния дроб и червата, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs (глюкуронид-

конюгиращи ензими). Транспортният протеин Pgp може също да се индуцира, както и някои други транспортери, като MRP-2, BCRP и OATP1B1/1B3.

In vitro дабрафениб води до дозозависимо повишаване на CYP2B6 и CYP3A4. В клинично проучване за лекарствени взаимодействия Cmax и AUC на перорален мидазолам (субстрат на CYP3A4) са се понижили съответно с 61% и 74% при едновременно многократно приложение на дабрафениб в лекарствена форма с по-ниска бионаличност от стандартната форма.

Приложение на дабрафениб 150 mg два пъти дневно и варфарин води до понижаване на AUC на S- и R- варфарин съответно с 37% и 33% в сравнение с приложение само на варфарин. Cmax на S- и R- варфарин се повишават с 18% и 19%.

Очакват се взаимодействия с много лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизиране или активен транспорт. Ако терапевтичният им ефект е от голямо значение за пациента и е трудно да се коригира дозата въз основа на проследяване на ефикасността и плазмените концентрации, тези лекарствени продукти трябва да се избягват или да се прилагат с повишено внимание. Предполага се, че рискът от увреждане на черния дроб след прием на парацетамол е по-висок при пациенти, които са на съпътстващо лечение с ензимни индуктори.

Очаква се броят на лекарствените продукти, които се повлияват от дабрафениб, да е голям, въпреки че степента на взаимодействие ще е различна за различните продукти. Групите лекарствени продукти, които могат да бъдат засегнати включват, но без да се ограничават до:

Аналгетици (напр. фентанил, метадон)

Антибиотици (напр. кларитромицин, доксициклин)

Противоракови средства (напр. кабазитаксел)

Aнтикоагуланти (напр. аценокумарол, варфарин, вж. точка 4.4)

Aнтиепилептици (напр. карбамазепин, фенитоин, примидон, валпроева киселина)

Антипсихотици (напр. халоперидол)

Блокери на калциевите канали (напр. дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

Сърдечни гликозиди (напр. дигоксин, вж. точка 4.4)

Кортикостероиди (напр. дексаметазон, метилпреднизолон)

Противовирусни лекарства за лечение на HIV (напр. ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, ефавиренц, фозампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

Хормонални контрацептиви (вж. точка 4.6)

Хипнотици (напр. диазепам, мидазолам, золпидем)

Имуносупресори (напр. циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Статини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. аторвастатин, симвастатин)

Индукционният ефект е най-вероятно да се прояви след 3 дни на многократен прием на дабрафениб. При спиране на приема на дабрафениб изчезването на индукционния ефект е постепенно и концентрациите на чувствителните субстрати на CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP глюкуронозил трансферазата (UGT) и транспортерите може да се повишат. Пациентите трябва да се проследяват за токсичност и може да се наложи коригиране на дозата на тези средства.

In vitro, дабрафениб е инхибитор на CYP3A4 по механизъм на действие. Поради това, може да се наблюдава преходно инхибиране на CYP3A4 през първите няколко дни на лечението.

Ефекти на дабрафениб върху лекарствените транспортни системи

Дабрафениб е in vitro инхибитор на човешкия полипептид, транспортиращ органични аниони (OATP) 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3, и не може да се изключи клинична значимост на това взаимодействие. Поради това се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение на дабрафениб със субстрати на OATP1B1 и OATP1B3, като статини.

Комбинация с траметиниб

Многократното едновременно прилагане на траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно не води до клинично значими промени в Cmax и AUC на траметиниб

или дабрафениб, с повишаване съответно с 16 и 23% на Cmax and AUC на дабрафениб. Очаква се слабо понижение на бионаличността на траметиниб, съответстващо на 12% понижение в AUC при прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб, CYP3A4 индуктор, като се използва популационен фармакокинетичен анализ.

Когато дабрафениб се прилага в комбинация с траметиниб, обърнете се към указанията за лекарствените взаимодействия на продуктите, описани в точки 4.4 и 4.5 на КХП на дабрафениб и траметиниб.

Ефект на храната върху дабрафениб

Пациентите трябва да приемат дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб най-малко един час преди или два часа след хранене, поради влиянието на храната върху абсорбцията на дабрафениб (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и за 4 седмици след спиране на дабрафениб и 4 месеца след приема на последната доза траметиниб, когато се прилага в комбинация с дабрафениб. Дабрафениб може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви, поради което трябва да се използват алтернативни методи на контрацепция, като например бариерен метод (вж. точка 4.5).

Бременност

Няма данни за употребата на дабрафениб при бременни жени. Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност и токсичност за ембриофеталното развитие, включително тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Дабрафениб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза за майката надхвърля евентуалния риск за плода. Ако пациентката забременее по време на лечение с дабрафениб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода. Моля обърнете се към КХП на траметиниб (вж.точка 4.6), когато се прилага в комбинация с траметиниб.

Кърмене

Не е известно дали дабрафениб се екскретира в кърмата при човека. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата, не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето или да се преустанови лечението с дабрафениб, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката.

Фертилитет

Няма данни за хора при прилагане на дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб. Дабрафениб може да увреди фертилитета при мъже и жени, тъй като при животни са наблюдавани нежелани реакции върху женските и мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Пациентите мъже, приемащи дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск от увреждане на сперматогенезата, което може да е необратимо.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Дабрафениб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на дабрафениб. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да се повлияят от умора или проблеми с очите.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на дабрафениб, прилаган като монотерапия, се основава на данните от интегрираната популация за безопасност от пет клинични изпитвания, включващи

578 пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация на лечение с дабрафениб 150 mg два пъти дневно. Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) (честота 15%), съобщени при дабрафениб, са били хиперкератоза, главоболие, пирексия, артралгия, умора, гадене, папилом, алопеция, обрив и повръщане.

Безопасността на дабрафениб в комбинация с траметиниб е оценена в интегрирана популация за безопасност от 641 пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация и авансирал НДКБК, лекувани с дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб 2 mg веднъж дневно. От тези пациенти, 559 са били лекувани с комбинацията за меланом с BRAF V600 мутация в две рандомизирани проучвания фаза III MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), а 82 са били лекувани с комбинацията за НДКБК с BRAF V600 мутация в нерандомизирано проучване с няколко кохорти, фаза II BRF113928 (вж. точка 5.1).

Най-честите нежелани реакции (честота ≥ 20%) за траметиниб в комбинация с дабрафениб са били: пирексия, гадене, диария, умора, треска, главоболие, повръщане, артралгия, хипертония, обрив и кашлица.

Таблично представяне на нежеланите реакции

НЛР, които са били съобщени, са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA и честота. Следната конвенция е използвана за класификацията по честота:

Много чести

≥ 1/10

Чести

≥ 1/100 до <1/10

Нечести

≥ 1/1 000 до <1/100

Редки

≥ 1/10 000 до <1/1 000

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Taблица 3 Нежелани реакции, съобщени в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (n = 578)

Системо-органен клас

Честота (всички

Нежелани реакции

 

степени)

 

 

Много чести

Папилом

 

 

 

Неоплазми -

 

Кожен сквамозноклетъчен

 

карцином

доброкачествени,

 

Чести

Себорейна кератоза

злокачествени и

 

Акрохордон (фиброепителен

неопределени (вкл. кисти и

 

 

полип)

полипи)

 

 

Базалноклетъчен карцином

 

 

 

Нечести

Новопоявил се първичен меланом

 

 

 

Нарушения на имунната

Нечести

Свръхчувствителност

система

 

 

 

 

 

Нарушения на метаболизма

Много чести

Намален апетит

 

Хипофосфатемия

и храненето

Чести

Хипергликемия

 

 

Нарушения на нервната

Много чести

Главоболие

система

 

 

Нарушения на очите

Нечести

Увеит

 

 

 

Респираторни, гръдни и

Много чести

Кашлица

медиастинални нарушения

 

 

 

 

Гадене

Стомашно-чревни

Много чести

Повръщане

 

Диария

нарушения

 

Чести

Констипация

 

 

Нечести

Панкреатит

 

 

Хиперкератоза

 

 

Алопеция

 

Много чести

Обрив

 

 

Синдром на палмаро-плантарна

 

 

еритродизестезия

Нарушения на кожата и

 

Суха кожа

подкожната тъкан

 

Сърбеж

 

Чести

Актинична кератоза

 

Кожна лезия

 

 

 

 

Еритем

 

 

Реакция на фоточувствителност

 

Нечести

Паникулит

Нарушения на мускулно-

 

Aртралгия

скелетната система и

Много чести

Mиалгия

съединителната тъкан

 

Болка в крайник

Нарушения на бъбреците и

 

Бъбречна недостатъчност, остра

Нечести

бъбречна недостатъчност

пикочните пътища

 

Нефрит

 

 

 

 

 

 

 

Пирексия

Общи нарушения и ефекти

Много чести

Умора

Втрисане

на мястото на приложение

 

 

Aстения

 

 

 

Чести

Грипоподобно заболяване

Таблица 4 Нежелани реакции, съобщени в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб (n = 641)

Системо-органен клас

Честота (всички

Нежелани реакции

 

степени)

 

 

 

Много чести

Инфекция на пикочните пътища

 

Назофарингит

 

 

Инфекции и инфестации

 

Целулит

 

Чести

Фоликулит

 

 

Паронихия

 

 

 

 

Пустулозен обрив

Неоплазми –

 

Кожен сквамозноклетъчен

 

карцином

а

доброкачествени,

Чести

 

Папиломб

злокачествени и

 

 

 

 

Себорейна кератоза

неопределени (вкл. кисти и

 

 

Новопоявил се първичен меланом

полипи)

Нечести

Акрохордон (кожни висулки)

 

 

 

Много чести

Неутропения

Нарушения на кръвта и

 

Анемия

 

лимфната система

Чести

Тромбоцитопения

 

 

Левкопения

Нарушения на имунната

Нечести

Свръхчувствителноств

система

 

 

 

 

Много чести

Понижен апетит

Нарушения на

 

Дехидратация

 

Хипонатриемия

метаболизма и храненето

Чести

Хипофосфатемия

 

 

 

 

Хипергликемия

Нарушения на нервната

Много чести

Главоболие

система

замаяност

 

 

Чести

Замъгляване на зрението

 

Зрително увреждане

 

 

Нарушения на очите

 

Хориоретинопатия

Нечести

Увеит

 

 

 

 

Отлепване на ретината

 

 

 

 

Периорбитален оток

 

Чести

Намалена фракция на изтласкване

Сърдечни нарушения

Нечести

Брадикардия

 

С неизвестна честота

Миокардит

 

Много чести

Хипертония

Съдови нарушения

Хеморагияг

 

Чести

Хипотония

 

 

Лимфедем

 

 

Респираторни, гръдни и

Много чести

Кашлица

 

Задух

медиастинални нарушения

Чести

Пневмонит

 

 

 

 

 

 

 

Коремна болка

 

 

Запек

 

Много чести

Диария

 

 

Гадене

Стомашно-чревни

 

Повръщане

нарушения

Чести

Сухота в устата

 

Стоматит

 

 

 

 

Панкреатит

 

 

 

 

Нечести

Стомашно-чревна перфорация

 

 

 

 

 

Колит

 

 

Суха кожа

 

Много чести

Сърбеж

 

Обрив

 

 

 

 

Еритем

 

 

Акнеиформен дерматит

 

 

Актинична кератоза

 

 

Нощно изпотяване

Нарушения на кожата и

 

Хиперкератоза

подкожната тъкан

 

Алопеция

 

Чести

Синдром на палмаро-плантарна

 

еритродизестезия

 

 

 

 

Кожна лезия

 

 

Хиперхидроза

 

 

Паникулит

 

 

Кожни фисури

 

 

Реакция на фоточувствителност

Нарушения на мускулно-

 

Артралгия

Много чести

Миалгия

скелетната система и

Болка в крайник

съединителната тъкан

 

 

Мускулни спазми

 

 

Нарушения на бъбреците и

Чести

Бъбречна недостатъчност

пикочните пътища

Нечести

Нефрит

 

 

 

 

 

Умора

 

 

Треска

 

Много чести

Астения

Общи нарушения и ефекти

 

Периферни отоци

на мястото на приложение

 

Пирексия

 

 

Възпаление на лигавиците

 

Чести

Грипоподобно заболяване

 

 

Оток на лицето

 

 

Повишена аланин

 

Много чести

аминотрансфераза

 

Повишена аспартат

 

 

 

 

аминотрансфераза

Изследвания

 

Повишена алкална фосфатаза в

 

кръвта

 

 

 

Чести

Повишена гама-глутамил

 

трансфераза

 

 

 

 

Повишена креатин фосфокиназа в

 

 

кръвта

a кСКК: СКК, СКК на кожата, СКК in situ (болест на Bowen) и кератоакантом

б Папилом, кожен папилом в Включително свръхчувствителност към лекарства

г Кървене от различни места, включително вътречерепен кръвоизлив и кръвоизлив с летален изход

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Описание на избрани нежелани реакции

Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)

При приложение на дабрафениб като монотерапия в проучване MEK115306 кожни сквамозноклетъчни карциноми (включително тези, класифицирани като подтип кератоакантом или смесен кератоакантом) са се развили при 10% от пациентите и приблизително 70% от събитията са възникнали в рамките на първите 12 седмици от лечението, с медиана на времето за поява 8 седмици. В интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб при 2% от пациентите се е развил кСКК и събитията са възникнали по-късно, отколкото при приложение на дабрафениб като монотерапия с медиана на времето за поява 31 седмици. Всички пациенти, получаващи дабрафениб като монотерапия или в комбинация с траметиниб, които са развили кСКК, са продължили лечението без коригиране на дозата.

Новопоявил се първичен меланом

Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните изпитвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб при меланом. Тези случаи са лекувани с ексцизия и не са налагали промяна на лечението (вж. точка 4.4). Няма съобщения за случаи на новопоявил се първичен меланом в проучването фаза II при НДКБК

(BRF113928).

Некожно злокачествено заболяване

Активация на сигнализацията чрез MAP-киназа в BRAF див тип клетки, които са експонирани на BRAF инхибитори, може да доведе до повишен риск от некожни злокачествени заболявания, включително такива с RAS мутации (вж. точка 4.4). Некожни злокачествени заболявания се съобщават при 1% (6/586) от пациентите в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия и 1% (7/641) от пациентите в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб. При дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб, са наблюдавани случаи на RAS-свързани злокачествени заболявания. Пациентите трябва да се проследяват според клиничната необходимост.

Кръвоизлив

Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб. Моля, обърнете се към КХП на траметиниб.

Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)

Понижаване на LVEF е съобщавано при 8% (54/641) от пациентите в интегрираната популация за безопасност, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Повечето случаи са били асимптоматични и обратими. Пациенти с LVEF, по-ниска от долната граница на установената норма, не са включвани в клинични изпитвания с дабрафениб. Дабрафениб в комбинация с траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да увредят функцията на лявата камера. Моля, вижте КХП на траметиниб.

Пирексия

В клиничните изпитвания с дабрафениб, прилаган като монотерапия и в комбинация с траметиниб, се съобщава за пирексия; честотата и тежестта на пирексията са повишени при комбинираната терапия (вж. точка 4.4). При пациентите, приемащи дабрафениб в комбинация с траметиниб, получили пирексия, приблизително половината от случаите на първа изява на пирексия са се случили в рамките на първия месец от терапията и приблизително една-трета от пациентите са имали 3 или повече случаи на изява. При 1% от пациентите, приемащи дабрафениб като монотерапия в интегрираната популация за безопасност, са установени сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет, съпроводени със силна треска, дехидратация, хипотония и/ или остра бъбречна недостатъчност, или преренално увреждане на бъбреците при индивиди с нормална бъбречна функция на изходното ниво. Появата на тези сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет обикновено е в рамките на първия месец от лечението. Пациентите със сериозни неинфекциозни случаи на фебрилитет се повлияват добре от прекъсване на лечението и/ или намаляване на дозата и поддържащи грижи (вж. точки 4.2 и

4.4).

Чернодробни събития

В клинични изпитвания с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции. Моля, обърнете се към КХП на траметиниб.

Хипертония

Повишаване на кръвното налягане, свързано с дабрафениб, прилаган в комбинация с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо.

Артралгия

Артралгия е съобщавана много често в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (25%) и дабрафениб в комбинация с траметиниб (26%), въпреки че Степента на тежест е била главно 1 и 2. Степен на тежест 3 е наблюдавана нечесто (<1%), а случаи на Степен 4 не са докладвани.

Хипофосфатемия

Хипофосфатемия е съобщавана често в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (7%) и дабрафениб в комбинация с траметиниб (4%). Трябва да се отбележи, че приблизително половината от тези случаи, възникнали при прилагане на дабрафениб като монотерапия (4%) и 1% при прилагане на дабрафениб в комбинация с траметиниб, са били Степен 3 по тежест.

Панкреатит

Панкреатит е съобщаван при прилагане на дабрафениб като монотерапия и в комбинация с траметиниб. Необяснимата коремна болка трябва да се изследва бързо с измерване на серумните амилаза и липаза. Пациентите трябва да се проследяват с повишено внимание при повторно започване на лечение с дабрафениб след епизод на панкреатит (вж. точка 4.4).

Бъбречна недостатъчност

Бъбречна недостатъчност, дължаща се на свързана с пирексия преренална азотемия или грануломатозен нефрит, е наблюдавана нечесто. Все пак, дабрафениб не е изпитван при пациенти с бъбречна недостатъчност (определена като креатинин >1,5 x ULN). Необходимо е повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Специални популации

Старческа възраст

От общия брой пациенти в интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб като монотерапия (n = 578), 22% са били на възраст на и над 65 години, a 6% са били на и над 75 години. В сравнение с по-младите участници (<65), при повече пациенти на възраст65 години са наблюдавани нежелани реакции, които са довели до намаляване на дозата на

изпитваното лекарство (22% спрямо 12%) или до временно прекъсване (39% спрямо 27%). В допълнение, по-възрастните пациенти са имали по-сериозни нежелани реакции, в сравнение с по-младите пациенти (41% спрямо 22%). Като цяло не са наблюдавани различия в ефикасността между тази и по-младата възрастови групи.

В интегрираната популация за безопасност на лечение с дабрафениб в комбинация с траметиниб (n = 641), 180 пациенти (28%) са били на възраст ≥ 65 години; 50 пациенти (8%) са били на възраст ≥ 75 години. Процентът на пациентите, получили нежелани събития, е бил подобен при тези на възраст <65 години и тези на възраст ≥ 65 години във всички проучвания. Пациентите на възраст ≥ 65 години е по-вероятно да получат сериозни нежелани събития и нежелани събития, които да доведат до трайно спиране на лекарствения продукт, понижаване на дозата и прекъсване на приема, отколкото тези на възраст <65 години.

4.9Предозиране

Няма специфично лечение при предозиране на дабрафениб. В случай на предозиране, пациентите трябва да са на поддържащо лечение с подходящо проследяване според клиничната необходимост.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, ATC код: L01XE23

Механизъм на действие

Дабрафениб е инхибитор на RAF киназите. Онкогенни мутации в BRAF водят до конститутивно активиране на пътя RAS/RAF/MEK/ERK. BRAF мутации са установени с висока честота в специфични типове рак, включително при приблизително 50% от меланомите. Най-често наблюдаваната BRAF мутация е V600E, която представлява приблизително 90% от всички BRAF мутации, наблюдавани при меланом.

Предклиничните данни, получени при биохимични анализи, показват, че дабрафениб инхибира BRAF киназите с активиращи мутации в кодон 600 (Таблица 5).

Taблица 5 Киназа-инхибираща активност на дабрафениб срещу RAF кинази

Киназа

Инхибираща концентрация 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

In vitro и при модели при животни дабрафениб е показал потискане на намиращ се по-надолу в сигналния път фармакодинамичен биомаркер (фосфорилирана ERK) и е инхибирал клетъчния растеж в клетъчни линии на меланом с BRAF V600 мутация.

При лица с меланом, положителен за BRAF V600 мутация, приложението на дабрафениб е довело до инхибиране на туморната фосфорилирана ERK в сравнение с изходните стойности.

Комбинация с траметиниб

Траметиниб е обратим, високо селективен, алостеричен инхибитор на активирането и киназната активност на митоген-активирана и регулирана от извънклетъчни сигнали киназа 1 (MEK1) и MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2). MEK протеините са компоненти на пътя на киназа, регулируема от извънклетъчни сигнали (extracellular signal-related kinase, ERK). Тъй като траметиниб и дабрафениб инхибират две кинази от този път, MEK и RAF, следователно комбинацията потиска допълнително сигналния път. Комбинацията дабрафениб с траметиниб показва антитуморна активност при позитивни за BRAF V600 мутация меланомни клетъчни линии in vitro и забавя появата на резистентност при позитивни за BRAF V600 мутация меланомни ксенографти in vivo.

Определяне на BRAF мутационния статус

Преди да приемат дабрафениб самостоятелно или в комбинация с траметиниб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден с валидиран тест. При клиничните изпитвания фаза II и фаза III, за определяне дали пациентите са подходящи за включване, е изисквано централно изследване за BRAF V600 мутация чрез BRAF мутационен анализ, направен на най-скорошната налична туморна проба. Първичният или метастазен тумор е изследван с тест, използван само за клиничната програма (investigational use only (IUO)). IUO е тест с алел-специфична полимеразна верижна реакция (PCR), проведен на ДНК изолирана от фиксирана във формалин и включена в парафин (FFPE) туморна тъкан. Тестът е специфично предназначен да отдиференцира V600E от V600K мутации. Само лица с

положителен за BRAF V600E или V600K мутация туморен статус са били подходящи за участие в проучването.

Впоследствие, всички проби на пациентите са изследвани отново с bioMerieux (bMx) THxID BRAF валидиран тест със CE маркировка. Тестът bMx THxID BRAF е алел-специфична PCR, проведен на ДНК изолирана от FFPE туморна тъкан. Тестът е предназначен да открива BRAF V600E и V600K мутации с висока чувствителност (до 5% V600E и V600K секвенция на фона на див тип секвенция от FFPE изoлирана ДНК). Неклиничните и клиничните проучвания с ретроспективни, двупосочни, Sanger секвенционни анализи показват, че тестът открива, с по-ниска чувствителност, и не толкова честите BRAF V600D и V600E/K601E мутации. От пробите от неклиничните и клничните проучвания (n=876), които са били позитивни за мутация чрез теста THxID BRAF и впоследствие са били секвенирани по референтен метод, специфичността на теста е била 94%.

Клинична ефикасност и безопасност

Меланом

Дабрафениб в комбинация с траметиниб

Нелекувани досега пациенти

Ефикасността и безопасността на препоръчителната доза на траметиниб (2 mg веднъж дневно) в комбинация с дабрафениб (150 mg два пъти дневно) за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация са проучени в две проучвания фаза III и едно подкрепящо проучване фаза I/II.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 е рандомизирано, двойносляпо проучване фаза III, сравняващо комбинацията дабрафениб и траметиниб с дабрафениб и плацебо като първа линия терапия при участници с нерезектабилен (Стадий IIIC) или метастатичен (Стадий IV) позитивен за BRAF V600E/K мутация кожен меланом. Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия (ПБП), с основна вторична крайна точка обща преживяемост (ОП). Участниците са стратифицирани в зависимост от нивото на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) (>горна граница на нормата (ГГН) спрямо ГГН) и BRAF мутацията (V600E спрямо V600K).

Общо 423 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или комбинацията (N=211) или дабрафениб (N=212). Повечето пациенти са били от бялата раса (>99%) и мъже (53%), с медиана на възрастта 56 години (28% са били ≥ 65 години). Повечето пациенти са имали заболяване Стадий IVM1c (67%). Повечето пациенти са имали ЛДХ ≤ГГН (65%), скор за функционално състояние на Източната кооперативна онкологична група (ECOG) 0 (72%) и висцерално засягане (73%) на изходно ниво. Повечето от пациентите са имали BRAF V600E мутация (85%). Пациентите с мозъчни метастази не са включени в изпитването.

Крайният анализ на ОП (12 януари 2015 г.) показва статистически значимо подобрение на ОП при комбинацията спрямо дабрафениб като монотерапия (Фигура 1). Очакваната едногодишна (74%) и двугодишна (51%) ОП в рамото на комбинацията е по-голяма отколкото тази при дабрафениб, прилаган като монотерапия (съответно 68% и 42%).

Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост в проучване MEK115306 (ITT популация)

 

дабрафениб +

дабрафениб +

 

траметиниб

 

плацебо

 

(N=211)

 

(N=212)

Обща преживяемост 12 януари 2015 г.

 

 

Брой събития (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

Медиана на ОП (месеци)

25,1

 

18,7

Коригиран коефициент на

0,71 (0,55, 0,92)

риска (95% CI)

 

 

 

Стратифицирана Log-

 

0,011

Rank P-стойност

 

 

 

Статистически значимо подобрение се наблюдава по отношение на първичната крайна точка на ПБП и вторичната крайна точка на степен на общ отговор (СОО). Също така се наблюдава по- голяма продължителност на отговора (ПнО) (Таблица 6).

Таблица 6 Резултати за ефикасността в проучване MEK115306 (COMBI-d)

Крайна точка

дабрафениб +

 

дабрафениб +

дабрафениб +

 

дабрафениб +

 

траметиниб

 

плацебо

траметиниб

 

плацебо

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Дата на заключване

26 август 2013 г.

12 януари 2015 г.

на базата данни

 

 

 

 

 

 

ПБПa

 

 

 

 

 

 

Прогресия на

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

заболяването или

 

 

 

 

 

 

смърт, n (%)

 

 

 

 

 

 

Медиана на ПБП

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(месеци) (95% CI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Коефициент на риска

0,75

 

0,67

(95% CI)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P стойност

0,035

<0,001

СООб

 

 

(95% CI)

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8, 74,8)

 

(46,3, 60,2)

СОО разлика

15д

 

 

15д

(95% CI)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P стойност

0,0015

0,0014

Продължителност

 

 

 

 

 

 

на отговорав

9,2д

 

10,2д

12,9

 

10,6

(месеци)

(7,4, NR)

 

(7,5, NR)

(9,4, 19,5)

 

(9,1, 13,8)

медиана

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

a – Преживяемост без прогресия (оценена от изследователя)

б – Степен на общ отговор=Пълен отговор + частичен отговор в – Продължителност на отговора

г – В момента на докладването повечето (≥59%) от оценените от изследователя отговори са били текущи д – изчислена СОО разлика въз основа на резултатите от СОО, без закръгляне

NR=недостигната

MEK116513 (COMBI-v)

Проучване MEK116513 е рандомизирано, отворено проучване фаза III с две рамена, сравняващо комбинацията дабрафениб и траметиниб с вемурафениб, прилаган като монотерапия при пациенти с позитивен за BRAF V600 мутация метастатичен меланом. Първичната крайна точка на проучването е ОП, с основна вторична крайна точка ПБП. Пациентите са стратифицирани в зависимост от нивото на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) (>горна граница на нормата (ГГН) спрямо ГГН) и BRAF мутацията (V600E спрямо V600K).

Общо 704 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или комбинацията или вемурафениб. Повечето пациенти са били от бялата раса (>96%) и мъже (55%), с медиана на възрастта 55 години (24% са били ≥ 65 години). Повечето пациенти са имали заболяване Стадий IV M1c (общо 61%). Повечето пациенти са имали ЛДХ ≤ ГГН (67%), ECOG скор за функционално състояние 0 (70%) и висцерано засягане (78%) на изходно ниво. Общо 54% от пациентите са имали <3 засегнати от заболяването области на изходно ниво. Повечето от пациентите са имали позитивен за BRAF V600E мутация меланом (89%). Пациенти с мозъчни метастази не са включени в изпитването.

Актуализираният анализ за ОП (13 март 2015 г.) показва статистически значимо подобрение на ОП при комбинираната терапия спрямо вемурафениб, приложен като монотерапия (Фигура 2). Изчислената 12-месечна ОП е 72% при комбинираната терапия и 65% при вемурафениб.

Фигура 2 Криви на Kaplan-Meier за актуализирания анализ на ОП в проучване MEK116513

 

дабрафениб +

вемурафениб

 

траметиниб

(N=352)

 

(N=352)

 

Обща преживяемост 13 март 2015 г.

 

Брой събития (%)

155 (44%)

195 (55%)

Медиана на ОП (месеци)

25,6

18,0

Коригиран коефициент на

0,66 (0,53, 0,81)

риска (95% CI)

 

 

Стратифициран Log-Rank P-

<0,001

стойност

 

 

Статистически значимо подобрение се наблюдава по отношение на вторичните крайни точки ПБП и СОО. Също така се наблюдава по-голяма ПнО (Таблица 7).

Таблица 7 Резултати за ефикасността в проучване MEK116513 (COMBI-v)

Крайна точка

дабрафениб +

 

вемурафениб

 

траметиниб

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

ПБП

 

 

 

 

 

 

Прогресия на заболяването

166 (47)

 

217 (62)

или смърт,

 

 

 

n (%)

 

 

 

Медиана на ПБП (месеци)

11,4

 

7,3

(95% CI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Коефициент на риска

 

0,56

(95% CI)

 

(0,46, 0,69)

P стойност

 

<0,001

 

 

 

СООб

226 (64)

 

180 (51)

(95% CI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

СОО разлика

 

(95% CI)

 

(5,7, 20,2)

P стойност

 

0,0005

 

 

 

 

Продължителност на

 

 

 

отговора

13,8

 

7,5

(месеци)

(11,0, NR)

 

(7,3, 9,3)

медиана

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

Предшестваща терапия с BRAF инхибитор

Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията дабрафениб с траметиниб, които са имали прогресия на заболяването при предшестваща терапия с BRAF инхибитор.

Част Б на проучване BRF113220 включва кохорта от 26 пациенти с прогресия на заболяването при лечение с BRAF инхибитор. Комбинацията траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно показва ограничена клинична активност при пациенти с прогресия на заболяването при лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 4.4). Оценената от изследователя степен на отговор е била 15% (95% CI: 4,4, 34,9), а медианата на ПБП е била 3,6 месеца (95% CI: 1,9, 5,2). Подобни резултати са наблюдавани при 45-те пациента, преминали от дабрафениб монотерапия към комбинацията траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно в част В на проучването. При тези пациенти е наблюдавана 13% (95% CI: 5,0, 27,0) степен на отговор с медиана на ПБП 3,6 месеца (95% CI: 2, 4).

Монотерапия с дабрафениб

Ефикасността на дабрафениб за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом е оценена в 3 проучвания (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], и BRF113710 [BREAK-2]), включващи пациенти с BRAF V600E и/или V600K мутации.

В тези проучвания са включени общо 402 участници с BRAF V600E мутация и 49 участници с BRAF V600K мутация. Пациенти с меланом с BRAF мутации, различни от V600E, са изключени от потвърдителното изпитване. По отношение на пациентите с V600K мутация, в проучвания с едно рамо, активността е била по-ниска в сравнение с туморите с V600E мутация.

Няма налични данни за пациенти с меланом с BRAF V600 мутации, различни от V600E и V600K. Ефикасността на дабрафениб при пациенти на предшестващо лечение с протеинкиназни инхибитори не е проучвана.

Пациенти без предшестващо лечение (Резултати от фаза III проучване [BREAK-3])

Ефикасността и безопасността на дабрафениб са оценени във фаза ІІІ рандомизирано, отворено проучване [BREAK 3], сравняващо дабрафениб с дакарбазин (DTIC) при пациенти без предшестващо лечение с позитивен за BRAF V600E мутация, авансирал (неоперабилен стадий III) или метастатичен (стадий IV) меланом. Пациентите с меланом с BRAF мутации, различни от V600E, са изключвани.

Първичната цел на това проучване е била да се оцени ефикасността на дабрафениб в сравнение с DTIC по отношение на ПБП по оценка на изследователя. На пациентите в групата на DTIC е било позволено да преминат на лечение с дабрафениб след независимо рентгенографско потвърждение на начална прогресия. Характеристиките на изходно ниво са били равномерно разпределени в групите на лечение. Шестдесет процента от пациентите са били мъже и 99,6% са били от европеидната раса; медианата на възрастта е била 52 години, като 21% от пациентите са били на възраст ≥ 65 години, 98,4% са били с ECOG статус 0 или 1, и 97% от пациентите са имали метастатично заболяване.

Според предварително определения анализ с дата на заключване на базата данни

19 декември 2011 г., е постигнато значимо подобрение в първичната крайна точка PFS (HR=0,30; 95% Cl 0,18; 0,51; p<0,0001). Резултатите за ефикасност от основния анализ и от post- hoc анализ с 6-месечен допълнителен период на проследяване са обобщени в Таблица 8. Данни за ОП от допълнителен post-hoc анализ, основан на данните с дата на заключване на базата данни 18 декември 2012 г., са показани на Фигура 3.

Taблица 8 Ефикасност при пациенти без предшестващо лечение (Проучване BREAK-3, 25 юни 2012 г.)

 

Данни към

Данни към

 

19 декември 2011 г.

25 юни 2012 г.

 

Дабрафениб

DTIC

Дабрафениб

DTIC

 

N=187

N=63

N=187

N=63

Преживяемост без прогресия

 

 

 

Медиана, месеци

5,1 (4,9; 6,9)

2,7 (1,5; 3,2)

6,9 (5,2; 9,0)

2,7 (1,5; 3,2)

(95% CI)

 

 

 

 

HR (95% CI)

0,30 (0,18; 0,51)

0,37 (0,24; 0,58)

 

P<0,0001

P<0,0001

Общ отговорa

 

 

 

 

% (95% CI)

53 (45,5; 60,3)

19 (10,2; 30,9)

59 (51,4; 66,0)

24 (14, 36,2)

Продължителност на отговора

 

 

 

Медиана, месеци

N=99

N=12

N=110

N=15

(95% CI)

5,6 (4,8; NR)

NR (5,0; NR)

8,0 (6,6; 11,5)

7,6 (5,0; 9,7)

Съкращения: CI: доверителен интервал; DTIC: дакарбазин; HR: коефициент на риск; NR: недостигнати

a. Определени като потвърден пълен + частичен отговор.

Към дата на заключване на базата данни 25 юни 2012 г. тридесет и пет пациенти (55,6%) от 63- мата, рандомизирани на DTIC, са минали на лечение с дабрафениб и 63% от участниците, рандомизирани на дабрафениб, и 79% от участниците, рандомизирани на DTIC, са имали прогресия на заболяването или са починали. Медианата на PFS след преминаване в другата група е била 4,4 месеца.

Taблица 9 Данни за преживяемостта от основния анализ и post hoc анализи

Дата на заключване

Лечение

Брой смъртни

Коефициент на риск

на базата данни

 

случаи (%)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

декември 2011 г.

DTIC

9 (14%)

0,61 (0,25; 1,48)

(a)

 

 

дабрафениб

21 (11%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

юни 2012 г.

DTIC

21 (33%)

0,75 (0,44; 1,29)

(a)

 

 

дабрафениб

55 (29%)

 

 

 

 

декември 2012 г.

DTIC

28 (44%)

 

(a)

 

 

 

 

0,76 (0,48; 1,21)

 

 

дабрафениб

78 (42%)

 

 

 

 

(a) Пациентите не са цензурирани към момента на преминаване в друга група

Данните за ОП от допълнителен post hoc анализ, основан на данните с дата на заключване на базата данни 18 декември 2012 г., са показали 12-месечна обща преживяемост 63% и 70% за лечение съответно с DTIC и дабрафениб.

Фигура 3 Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (BREAK-3) (18 декември 2012)

Пациенти с мозъчни метастази (Резултати от фаза II проучване (BREAK-MB)

BREAK-MB е многоцентрово, отворено, двукохортно, фаза ІІ проучване, предназначено за оценка на вътречерепния отговор на дабрафениб при участници с хистологично доказан (стадий IV) положителен за BRAF мутация (V600E или V600K) меланом, метастазирал в мозъка. Пациентите са включени в Кохорта А (участници без предшестваща локална терапия за мозъчни метастази) или Кохорта B (участници с предшестваща локална терапия за мозъчни метастази).

Първичната крайна точка на проучването е била ниво на общ вътречерепен отговор (OIRR) в популацията пациенти с V600E мутация по оценка на изследователя. Потвърденият OIRR и други резултати за ефикасност по оценка на изследователя са представени в Таблица 10.

Tаблица 10 Данни за ефикасност при пациенти с мозъчни метастази (Проучване BREAK-MB)

 

Популация на всички лекувани участници

 

 

BRAF V600E (Първичен)

BRAF V600K

 

Кохорта A

Кохорта B

Кохорта A

 

Кохорта B

 

N=74

N=65

N=15

 

N=18

Степен на общ вътречерепен отговор, % (95% CI)a

 

 

 

 

39% (28,0; 51,2)

31% (19,9; 43,4)

7% (0,2; 31,9)

 

22% (6,4; 47,6)

 

P<0,001b

P<0,001b

 

 

 

Продължителност на вътречерепния отговор, медиана, месеци (95% CI)

 

 

N=29

N=20

N=1

 

N=4

 

4,6 (2,8; NR)

6,5 (4,6; 6,5)

2,9 (NR, NR)

 

3,8 (NR, NR)

Общ отговор, % (95% CI)a

 

 

 

 

 

38% (26,8; 49,9)

31% (19,9; 43,4)

0 (0; 21,8)

 

28% (9,7; 53,5)

Продължителност на отговора, медиана, месеци (95% CI)

 

 

 

 

N=28

N=20

NA

 

N=5

 

5,1 (3,7; NR)

4,6 (4,6; 6,5)

 

 

3,1 (2,8; NR)

Преживяемост без прогресия, медиана, месеци (95% CI)

 

 

 

 

3,7 (3,6; 5,0)

3,8 (3,6; 5,5)

1,9 (0,7; 3,7)

 

3,6 (1,8; 5,2)

Обща преживяемост, медиана, месеци (95% CI)

 

 

 

Медиана,

7,6 (5,9; NR)

7,2 (5,9; NR)

3,7 (1,6; 5,2)

 

5,0 (3,5; NR)

месеци

 

 

 

 

 

Съкращения: CI: доверителен интервал; NR: недостигнати; NA: неприложимо a – Потвърден отговор.

b –Това проучване е предназначено да подкрепи или отхвърли нулевата хипотеза за OIRR ≤10% (въз основа на минали резултати) в полза на алтернативната хипотеза за OIRR ≥ 30% при участници, които са положителни за BRAF V600E мутация.

Пациенти без предшестващо лечение или с неуспех при лечение с поне една предшестваща системна терапия (Резултати от проучване фаза II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) е многоцентрово изпитване с едно рамо, в което са включени

92 пациенти с метастатичен меланом (стадий IV) с потвърден положителен статус за BRAF V600E или V600K мутации.

Степента на потвърден отговор, оценен от изследователя, при пациенти с BRAF V600E метастатичен меланом (n=76) е била 59% (95% CI: 48,2; 70,3), а медианата на ПнО е била 5,2 месеца (95% CI: 3,9, не може да се изчисли) въз основа на медиана на времето на

проследяване 6,5 месеца. При пациенти с положителен за BRAF V600K мутация метастатичен меланом (n=16) степента на отговор е била 13% (95% CI: 0,0; 28,7) с медиана на ПнО 5,3 месеца (95% CI: 3,7; 6,8). Въпреки че проучването е ограничено от малкия брой пациенти, медианата на общата преживяемост показва съответствие с данните при пациенти с BRAF V600E положителни тумори.

Недребноклетъчен белодробен карцином

Проучване BRF113928

Ефикасността и безопасността на дабрафениб в комбинация с траметиниб са проучени в многоцентрово, нерандомизирано и открито проучване фаза II с три кохорти, в което са включени пациенти със Стадий IV на НДКБК с BRAF V600E мутация. Първична крайна точка е била СОО, като са използвани „Критериите за оценка на отговора при солидни тумори“

(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors - RECIST 1.1), оценени от изследователя.

Вторичните крайни точки са включвали ПнО, ПБП, ОП, безопасност и популационна фармакокинетика. СОО, ПнО и ПБП са били оценени също така от Независима надзорна комисия (Independent Review Committee - IRC) като анализ за чувствителност.

Кохортите са включени последователно:

Кохорта A: Монотерапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно), включени са 84 пациенти. 78 пациенти са имали предшестващо системно лечение на тяхното метастатично заболяване.

Кохорта Б: Комбинирана терапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб 2 mg веднъж дневно), включени са 59 пациенти. 57 пациенти са имали 1-3 линии

предшестващо системно лечение на тяхното метастатично заболяване. 2 пациенти не са имали предшестващо системно лечение и са включени в анализа на пациентите от Кохорта В.

Кохорта В: Комбинирана терапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб

2 mg веднъж дневно), включени са 34 пациенти. Всички пациенти са получавали проучваното лекарство като първа линия терапия за метастатично заболяване.

От общо 93 пациенти, включени в кохорти Б и В на комбинирана терапия, повечето са били от европеидната раса (>90%), отношението жени спрямо мъже е било подобно (54% спрямо 46%), с медиана на възрастта 64 години при пациентите, провеждащи втора или следваща линия терапия, и 68 години при пациентите, провеждащи първа линия терапия. Повечето пациенти (94%), включени в кохортите, лекувани с комбинирана терапия са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1. 26 (28%) са били непушачи. Мнозинството от пациентите са имали хистология на несквамозен карцином. В популацията с предшестващо лечение, 38 пациенти (67%) са имали една линия предшестващо системно лечение за метастатично заболяване.

За първичната крайна точка на оценена от изследователя СОО, СОО в популацията, провеждаща първа линия терапия е била 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), а в популацията с предшестващо лечение – 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). Постига се статистическа значимост за отхвърляне на нулевата хипотеза, че СОО на дабрафениб в комбинация с траметиниб в популацията с НДКБК е по-малка или равна на 30%. Резултатите за СОО, оценена от IRC са в съответствие с оценката на изследователя. Терапевтичният отговор е продължителен, с медиана на ПнО в популацията с предшестващо лечение, достигаща 9,8 месеца (95% CI, 6,9, 16,0), според оценката на изследователя. В популацията, провеждаща първа линия терапия, 68% от пациентите не са имали прогресия след 9 месеца. Медианите на ПнО и ПБП все още не са определени (Таблица 11). Ефикасността на комбинацията с траметиниб е по-добра при индиректно сравнение с приложението на дабрафениб като монотерапия в Кохорта А.

Таблица 11 Обобщение на резултатите за ефикасност в кохортите на комбинирана терапия според изследователя и независим радиологичен преглед

 

Крайна точка

Анализ

Комбинация 1-ва

Комбинация 2-ра линия

 

 

 

линия

плюс

 

 

 

N=361

N=571

Потвърден общ

От изследователя

22 (61,1%)

38 (66,7%)

отговор n (%)

 

(43,5, 76,9)

(52,9, 78,6)

(95% CI)

От IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

(43,5, 76,9)

(49,3, 75,6)

 

 

 

 

Медиана на ПнО

От изследователя

НО2 (8,3, НО)

9,8 (6,9, 16,0)

месеци (95% CI)

От IRC

НО (6,9, НО)

12,6 (5,8, НО)

 

 

 

 

Медиана на ПБП

От изследователя

-3

10,2 (6,9, 16,7)

месеци (95% CI)

От IRC

-3

8,6 (5,2, 16,8)

 

 

 

 

Медиана на ОП

-

24,6 (11,7, НО)4

18,2 (14,3, НО)

месеци (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

крайна дата: 8-ми август 2016 г.

 

 

НО: неоценимо

 

 

 

Медианата на ПБП към момента не е определена

 

Процентът на събитията при определянето на ОП е бил 28% и поради тази причина

определената стойност на медианата все още се нуждае от уточняване

Удължаване на QT интервала

Най-тежко удължаване на QTc от >60 милисекунди (msec) е наблюдавано при 3% от участниците на лечение с дабрафениб (един >500 msec в интегрираната популация, при която е изследвана безопасността). В проучване фаза III MEK115306 нито един пациент, лекуван с траметиниб в комбинация с дабрафениб, не е имал най-лошия случай на удължаване на QTcB >500 msec; QTcB е бил удължен повече от 60 msec спрямо изходното ниво при 1% (3/209) от пациентите. Във проучването фаза III MEK116513 четирима пациенти (1%), лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб, са имали удължаване на QTcB Степен 3 (>500 msec). Двама от тези пациенти са имали удължаване на QTcB Степен 3 (>500 msec), което също така е било удължаване >60 msec спрямо изходното ниво.

Потенциалният ефект на дабрафениб върху удължаването на QT интервала е оценен в специално проучване на QT при многократно прилагане. Супратерапевтична доза 300 mg дабрафениб два пъти дневно е приложена при 32 участника с позитивни за BRAF V600 мутация тумори. Не е наблюдаван клинично значим ефект на дабрафениб или неговите метаболити върху QTc интервала.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дабрафениб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при меланом и солидни злокачествени тумори (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Дабрафениб се абсорбира перорално с медиана на времето за постигане на пикова плазмена концентрация 2 часа след прием на дозата. Средната абсолютна бионаличност на перорално приет дабрафениб е 95% (90% CI: 81, 110%). Експозицията на дабрафениб (Cmax и AUC) се повишава пропорционално на дозата между 12 и 300 mg след прием на единична доза, но повишението й е по-малко от пропорционално на дозата след многократно прилагане два пъти дневно. Наблюдавано е понижаване на експозицията при многократно прилагане, което най-вероятно се дължи на индуциране на собствения му метаболизъм. Средното отношение на AUC на кумулиране Ден 18/Ден 1 е било 0,73. След приложение на 150 mg два пъти дневно, средната геометрична стойност на Cmax, AUC(0-) и концентрацията преди прилагане на дозата

(C ) са били съответно 1 478 ng/ml, 4 341 ng*hr/ml и 26 ng/ml.

Приложението на дабрафениб с храна намалява бионаличността му (Cmax и AUC намаляват съответно с 51% и 31%) и забавя абсорбцията на дабрафениб капсули в сравнение с приема му на гладно.

Разпределение

Дабрафениб се свързва с човешките плазмени протеини, като 99,7% е в свързано състояние. Обемът на разпределение в стационарно състояние след интравенозно приложение на микродоза е 46 l.

Биотрансформация

Метаболизмът на дабрафениб се медиира главно от CYP2C8 и CYP3A4 до образуване на хидроксидабрафениб, който се окислява допълнително чрез CYP3A4 до образуване на карбоксидабрафениб. Карбоксидабрафениб може да се декарбоксилира чрез неензимен процес до образуване на дезметилдабрафениб. Карбоксидабрафениб се екскретира с жлъчката и урината. Дезметилдабрафениб може да се образува и в червата и да се реабсорбира. Дезметилдабрафениб се метабилизира чрез CYP3A4 до оксидативни метаболити. Терминалният полуживот на хидроксидабрафениб е аналогичен с този на основното вещество с полуживот 10 часа, докато карбокси- и дезметил-метаболитите са показали по-дълго време на полуживот (21-22 часа). Средните отношения AUC на метаболита към AUC на основното вещество след многократно приложение са били 0,9, 11 и 0,7 съответно за хидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб. Въз основа на експозиция, относителна активност и фармакокинетични свойства, хидрокси- и дезметилдабрафениб най-вероятно допринасят за клиничната активност на дабрафениб, докато активността на карбоксидабрафениб най-вероятно не е значима.

Дабрафениб е субстрат на човешкия P-гликопротеин (Pgp) и миши BCRP in vitro. Обаче тези транспортни протеини имат минимално влияние върху пероралната бионаличност и елиминирането на дабрафениб и рискът от клинично значими лекарствени взаимодействия с инхибитори на Pgp или BCRP е нисък. Нито дабрафениб, нито трите му активни метаболита са показали инхибиторна активност към Pgp in vitro. Дабрафениб и дезметилдабрафениб са показали също така умерена инхибиторна активност спрямо човешкия протеин на резистентност на рака на гърдата (BCRP), обаче според клиничната експозиция, рискът за лекарствени взаимодействия е минимален.

Въпреки че дабрафениб и метаболитите му, хидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб, са показали инхибиторна активност in vitro спрямо човешкия транспортер на органични аниони (OAT) 1 и OAT3, въз основа на клиничната експозиция, рискът от лекарствено взаимодействие е минимален.

Елиминиране

Терминалният полуживот на дабрафениб след еднократна интравенозна микродоза е 2,6 часа. Терминалният полуживот на дабрафениб след единична перорална доза е 8 часа, поради ограничено от абсорбцията елиминиране след перорално приложение (flip-flop фармакокинетика). Плазменият клирънс след интравенозно приложение е 12 l/h.

След перорално приложение основният път на елиминиране на дабрафениб е метаболизъм, медииран от CYP3A4 и CYP2C8. Вещества, сродни на дабрафениб, се екскретират главно във фецеса, като 71% от пероралната доза се открива във фецеса; 23% от дозата се открива в урината само под формата на метаболити.

Специални популации пациенти

Чернодробно увреждане

Популационен фармакокинетичен анализ показва, че леко повишени нива на билирубин и/или AST (според класификацията на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute [NCI])) не повлияват в значима степен пероралния клирънс на дабрафениб. Освен това, леко чернодробно увреждане, определено по нивата на билирубин и AST, не е оказало значим ефект върху плазмените концентрации на метаболитите на дабрафениб. Няма налични данни при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане. Тъй като чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция са основните пътища на елиминиране на дабрафениб и метаболитите му, приложението на дабрафениб при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно увреждане трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Популационен фармакокинетичен анализ показва, че леко бъбречно увреждане не повлиява пероралния клирънс на дабрафениб. Въпреки че данните от пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане са ограничени, е възможно те да показват липса на клинично значим ефект. Няма налични данни при лица с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ възрастта няма значим ефект върху фармакокинетиката на дабрафениб. Възраст над 75 години е била значим предиктор за плазмените концентрации на карбокси- и дезметилдабрафениб, с 40% по-висока експозиция при лица на възраст ≥ 75 години, в сравнение с лица на възраст <75 години.

Телесно тегло и пол

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ е установено, че полът и теглото повлияват пероралния клирънс на дабрафениб. Телесното тегло повлиява и пероралния обем на разпределение и клирънса при разпределение. Тези фармакокинетични разлики не са приети за клинично значими.

Раса

Популационният фармакокинетичен анализ не показва значима разлика във фармакокинетиката на дабрафениб между азиатците и пациентите от европеидната раса. Няма достатъчно данни, за да се оцени потенциалния ефект на други раси върху фармакокинетиката на дабрафениб.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на дабрафениб при педиатрични пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Проучвания за карциногенност не са провеждани с дабрафениб. Дабрафениб не е показал мутагенен или кластогенен ефект при in vitro тестове при бактерии и култури от клетки на бозайници, както и при in vivo микронуклеарни анализи при гризачи.

В комбинирани проучвания при плъхове за женския фертилитет, ранно ембрионално и ембриофетално развитие, при бременни женски плъхове е наблюдавано намаляване на броя на жълтите тела в яйчниците при доза от 300 mg/kg/дневно (приблизително 3 пъти човешката клинична експозиция според AUC). Не са наблюдавани ефекти върху естралния цикъл, чифтосването или индексите на фертилитета. Токсичност за развитието, включително ембрионален леталитет и вентрикуларни септални дефекти и разлики във формата на тимуса, са наблюдавани при дози от 300 mg/kg/дневно, а при дози ≥ 20 mg/kg/дневно (≥ 0,5 пъти човешката клинична експозиция според AUC) са наблюдавани и забавено скелетно развитие и намалено телесно тегло на плода.

Не са провеждани проучвания за мъжкия фертилитет с дабрафениб. Обаче в проучвания с многократно приложение е наблюдавана тестикуларна дегенерация/изчерпване при плъхове и кучета (≥ 0,2 пъти човешката клинична експозиция според AUC). Промените в тестисите все още са персистирали след 4-седмичен период на възстановяване (вж. точка 4.6).

Сърдечно-съдови ефекти, включително коронарна дегенерация/некроза и/или кръвоизлив, хипертрофия/хеморагия на сърдечна атриовентрикуларна клапа и фиброваскуларна пролиферация на предсърдията, са наблюдавани при кучета (≥ 2 пъти клиничната експозиция според AUC). При мишки е наблюдавано фокално артериално/периваскуларно възпаление в различни тъкани и при плъхове е наблюдавана повишена честота на дегенерация на чернодробната артерия и спонтанна кардиомиоцитна дегенерация с възпаление (спонтанна кардиомиопатия) (≥ 0,5 и 0,6 пъти клиничната експозиция, съответно за плъхове и мишки). При мишки са наблюдавани чернодробни ефекти, включително хепатоцелуларна некроза и възпаление (≥ 0,6 пъти клиничната експозиция). Бронхоалвеоларно възпаление на белите дробове е наблюдавано при някои кучета при доза ≥ 20 mg/kg/дневно (≥ 9 пъти човешката клинична експозиция според AUC) и е било свързано с повърхностно и/или затруднено дишане.

Обратими хематологични ефекти са наблюдавани при кучета и плъхове след приложение на дабрафениб. В проучвания с продължителност до 13 седмици при кучета и плъхове са наблюдавани понижаване на броя на ретикулоцитите и/или еритроцитната маса (съответно ≥ 10 и 1,4 пъти клиничната експозиция).

В проучвания за токсичност при млади плъхове са наблюдавани ефекти върху растежа (по-малка дължина на дългите кости), бъбречна токсичност (тубулни депозити, повишена честота на кортикални кисти и тубулна базофилия, и обратимо повишаване на концентрациите на урея и/или креатинин) и тестикуларна токсичност (дегенерация и тубуларна дилатация)

(≥ 0,2 пъти клиничната експозиция при възрастни въз основа на AUC).

Дабрафениб е показал фототоксичност в in vitro тест върху миши фибробласти (3T3 Neutral Red Uptake (NRU) и in vivo в дози ≥ 100 mg/kg (>44 пъти клиничната експозиция въз основа на Cmax) в проучване за перорална фототоксичност при неокосмени мишки.

Комбинация с траметиниб

В проучване при кучета, при които траметиниб и дабрафениб са прилагани в комбинация в продължение на 4 седмици, признаците на гастроинтестинална токсичност и понижен брой на лимфните клетки в тимуса се наблюдават при по-ниска експозиция, отколкото при самостоятелно прилагане на траметиниб при кучета. Иначе се наблюдава подобна токсичност, както при сравними проучвания при монотерапия.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо Микрокристална целулоза Магнезиев стеарат Колоиден силициев диоксид

Състав на капсулата

Червен железен оксид (E172) Титанов диоксид (E171) Хипромелоза (E464)

Печатно мастило:

Черен железен оксид (E172) Шеллак Пропиленгликол

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Непрозрачна, бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова капачка на винт и сушител силикагел.

Всяка бутилка съдържа 28 или 120 твърди капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Tafinlar 50 mg твърди капсули

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg твърди капсули

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

26 август 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта