Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – кратка характеристика на продукта - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTagrisso
ATC кодL01XE
Веществоosimertinib mesylate
ПроизводителAstraZeneca AB

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

TAGRISSO 40 mg филмирани таблетки

TAGRISSO 80 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

TAGRISSO 40 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 40 mg озимертиниб (osimertinib) (като мезилат).

TAGRISSO 80 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 80 mg озимертиниб (osimertinib) (като мезилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

TAGRISSO 40 mg таблетки

Бежова, 9 mm, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, с вдлъбнато релефно означение “AZ” и “40” от едната страна и гладка от другата страна.

TAGRISSO 80 mg таблетки

Бежова, 7,25 x 14,5 mm, овална, двойноизпъкнала таблетка, с вдлъбнато релефно означение “AZ” и “80” от едната страна и гладка от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

TAGRISSO е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД), положителен за мутация T790M в рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с TAGRISSO трябва да се започва от лекар с опит в приложението на противоракови терапии.

Когато се предвижда употребата на TAGRISSO за лечение на локално авансирал или метастстичен НДРБД, необходимо е да се определи EGFR T790M-мутационния статус. EGFR T790M-мутационният статус трябва да се определи, използвайки валидиран тест метод (вж. точка 4.4).

Дозировка

Препоръчителната доза е 80 mg озимертиниб еднократно дневно до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Ако се пропусне доза на TAGRISSO, дозата трябва да се компенсира, освен ако до следващия прием остават по-малко от 12 часа.

TAGRISSO може да се приема със или без храна по едно и също време всеки ден.

Корекции на дозата

Въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, може да се наложи прекъсване на приложението и/или понижаване на дозата. Ако е необходимо понижаване на дозата, тогава тя трябва да се понижи до 40 mg, приемани веднъж дневно.

Указанията за понижаване на дозата при прояви на нежелани реакции, свързани с токсичност, са дадени в Таблица 1.

Таблица 1. Препоръчителни изменения на дозата на TAGRISSO

Таргетен

 

Нежелана реакцияa

 

орган

 

Изменение на дозата

Бял дроб

 

Интерстициална белодробна

 

 

болест (ИББ)/Пневмонит

Трайно преустановете TAGRISSO.

Сърце

 

QTc интервалът е по-голям от

Прекъснете приема на TAGRISSO, докато

 

 

500 msec на най-малко 2 отделни

QTc интервалът стане под 481 msec или до

 

 

ЕКГ.

възстановяване до изходно ниво. Ако

 

 

 

изходният QTc е по-голям или равен на

 

 

 

481 msec, подновете лечението с редуцирана

 

 

 

доза (40 mg).

 

 

Удължаване на QTc интервала с

Трайно преустановете TAGRISSO.

 

 

признаци/симптоми на сериозна

 

 

 

аритмия.

 

Други

 

Нежелана реакция степен 3 или

 

 

 

по-висока.

Спрете TAGRISSO за период до 3 седмици.

 

 

Ако нежеланата реакция степен 3

TAGRISSO може да се поднови със същата

 

 

или по-висока се подобри до

доза (80 mg) или с по-ниска доза (40 mg).

 

 

степен 0-2 след спиране на

 

 

 

TAGRISSO до 3 седмици.

 

 

 

Ако нежелана реакция степен 3

Трайно преустановете TAGRISSO.

 

 

или по-висока не се подобри до

 

 

 

степен 0-2 след спиране на

 

 

 

приема до 3 седмици.

 

a Бележка: Интензитетът на клиничните нежелани събития е степенуван според Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) версия 4.0.

EКГ: Електрокардиограми; QTc: QT интервал, коригиран спрямо сърдечната честота

Специални популации

Не е необходима корекция на дозата в зависимост от възрастта на пациента, телесното тегло, пола, етническата принадлежност и статуса на тютюнопушене (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални клинични проучвания за оценка на ефекта на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на озимертиниб. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ГГН) и аспартат аминотрансфераза (AST) > ГГН или общ билирубин > 1,0 до

1,5 x ГГН и всяка стойност на AST) или умерена степен на чернодробно увреждане (общ билирубин между 1,5 до 3 пъти над ГГН и всяка стойност на AST), но трябва да се внимава, когато се прилага TAGRISSO на тези пациенти. Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт не са установени при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Употребата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не се препоръчва до получаването на допълнителни данни (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални клинични проучвания за оценка на ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на озимертиниб. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са ограничени. Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт не са установени при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност [креатининов клирънс (CrCl) < 15 ml/min, изчислен чрез уравнението на Cockcroft и Gault] или на диализа. Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TAGRISSO при деца или юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение Този лекарствен продукт е за перорално приложение. Таблетката трябва да се погълне цяла с

вода и не трябва да се разтрошава, разделя или дъвче.

Ако пациентът не може да преглътне таблетката, тя може първо да се разтвори в 50 ml негазирана вода. Без да се разчупва, трябва да се пусне във водата, да се разбърква докато се разтвори и да се изпие незабавно. Трябва да се добави още половин чаша вода, за да е сигурно, че няма остатъци, и след това незабавно да се изпие. Не трябва да се добавят други течности.

Ако е необходимо приложение чрез назогастрална сонда, трябва да се спазва процеса описан по-горе, но да се използват обеми от 15 ml за първоначално разтваряне и 15 ml за отмиване на остатъците. Получените 30 ml течност трябва да се прилагат според указанията на производителя на назогастралната сонда с подходящи промивки с вода. Диспергираната таблетка и остатъците трябва да се прилагат до 30 минути от слагането на таблетките във водата.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Жълт кантарион не трябва да се използва заедно с TAGRISSO (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на EGFR T790M-мутационен статус

Когато се предвижда употребата на TAGRISSO за лечение на локално авансирал или метастатичен НДРБД, важно е да се направи оценка на EGFR T790M-мутационния статус.

Трябва да се извърши валидиран тест, като се използва или туморна ДНК, получена от тъкан проба, или циркулираща туморна ДНК (ctDNA), получена от плазмена проба.

Трябва да се използват само надеждни и чувствителни тестове с доказана полза за определяне на T790M-мутационния статус на туморна ДНК (от тъканна или плазмена проба).

Положителният T790M-мутационен статус, определен с тест на основата на тъканна или плазмена проба, показва пригодността за лечение с TAGRISSO. Ако се използва тест с ctDNA, получена от плазма и резултатът е отрицателен, се препоръчва да се оцени и туморна тъкан, когато е възможно, поради потенциала за фалшиво-отрицателни резултати с тест на основата на плазма.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

Тежка, животозастрашаваща или фатална интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ- подобни нежелани реакции (напр. пневмонит) са наблюдавани при пациенти, лекувани с TAGRISSO в клиничните изпитвания. Повечето случаи са се подобрили или отзвучали след прекъсване на лечението. Пациенти с минала анамнеза за ИББ, лекарствено-индуцирана ИББ, радиационен пневмонит, който изисква лечение със стероиди, или с данни за клинично активна ИББ са били изключени от клиничните изпитвания (вж. точка 4.8).

Интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции (напр. пневмонит) се съобщават при 3,5 % и са фатални при 0,6 % от 833 пациенти, които са получавали TAGRISSO в клинични изпитвания AURA.. Честотата на ИББ е 8,2 % при пациентите с японски произход, 1,9 % при пациентите с азиатски произход и 2,9 % при пациенти от неазиатски произход (вж. точка 4.8).

Трябва да се извърши внимателна оценка на всички пациенти с остро начало и/или необяснимо влошаване на белодробните симптоми (диспнея, кашлица, повишена температура), за да се изключи ИББ. Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекъсне, докато се изследват тези симптоми. Ако се диагностицира ИББ, TAGRISSO трябва трайно да се преустанови и да се започне подходящо лечение според нуждите.

Удължаване на QTc интервал

Удължаване на QTc интервал се наблюдава при пациенти, лекувани с TAGRISSO. Удължаването на QTc интервала може да доведе до повишен риск от камерни тахиаритмии (напр. torsade de pointes) или внезапна смърт. В AURAex или AURA2 не се съобщават случаи на аритмия (вж. точка 4.8). Пациенти с клинично значими ритъмни и проводни нарушения, установени чрез електрокардиограма (ЕКГ) в покой (напр. QTc интервал над 470 ms), са били изключени от проучванията (вж. точка 4.8).

Когато е възможно трябва да се избягва употребата на озимертиниб при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал. Трябва да се има предвид периодично проследяване чрез електрокардиограми (ЕКГ) и на електролитите при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, електролитни отклонения, или болни, които приемат лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала. Приложението трябва да се спре при пациенти, които развият QTc интервал над 500 msec на най-малко 2 отделни ЕКГ, докато QTc интервалът стане под 481 msec или не се възстанови до изходното ниво; ако QTc интервалът е по-голям от или равен на 481 msec, тогава подновете TAGRISSO в редуцирана доза, както е описано в Таблица 1. Озимертиниб трябва трайно да се преустанови при пациенти, които получат удължаване на QTc интервала в комбинация с някое от следните състояния: torsade de pointes, полиморфна камерна тахикардия, признаци/симптоми на сериозна аритмия.

Промени в сърдечния контрактилитет В клиничните изпитвания, левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) се понижава с 10 %

или повече, а понижение до под 50 % настъпва при 4,0 % (26/655) от пациентите, лекувани с TAGRISSO, които имат изходна оценка и най-малко една оценка на ЛКФИ от проследяването. Въз основа на наличните данни от клиничните изпитвания, не се установява причинно- следствена връзка между промените на сърдечния контрактилитет и TAGRISSO. При пациенти със сърдечни рискови фактори и при болни със състояния, които повлияват ЛКФИ, трябва да се помисли за проследяване на сърдечната дейност, включително оценка на ЛКФИ на изходно ниво и по време на лечение. При пациентите, които развият съответните сърдечни признаци/симптоми по време на лечение, трябва да се помисли за проследяване на сърдечната дейност, включително оценка на ЛКФИ.

Кератит

Кератит се съобщава при 0,7 % (n=6) от 833 пациенти, лекувани с TAGRISSO в проучванията AURA. Пациентите, които имат признаци и симптоми, характерни за кератит, като остро или влошаващо се: възпаление на очите, сълзотечение, чувствителност към светлина, замъглено зрение, болка в очите и/или зачервяване на очите, трябва незабавно да се изпратят за консултация от офталмолог (вж. точка 4.2, Таблица 1).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакокинетични взаимодействия

Силните индуктори на CYP3A4 може да намалят експозицията на озимертиниб. Озимертиниб може да повиши експозицията на субстратите на BCRP.

Активни вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на озимертиниб

Проучвания in vitro показват, че фаза I на метаболизма на озимертиниб се осъществява предимно чрез CYP3A4 и CYP3A5. В клинично фармакокинетично изпитване при пациенти, едновременното приложение с 200 mg итраконазол два пъти дневно (силен инхибитор на CYP3A4), не оказва клинично значим ефект върху експозицията на озимертиниб (площта под кривата (AUC) се увеличава с 24 % и Cmax се понижава с 20 %). Следователно, е малко вероятно инхибиторите на CYP3A4 да повлияят експозицията на озимертиниб. Не са идентифицирани други катализиращи ензими.

Активни вещества, които могат да понижат плазмените концентрации на озимертиниб

В клинично фармакокинетично изпитване при пациенти, AUC на озимертиниб в стационарно състояние се понижава със 78 %, когато се прилага едновременно с рифампицин (600 mg дневно в продължение на 21 дни). Аналогично, експозицията на метаболита AZ5104 се понижава с 82 % за AUC и 78 % за Cmax. Препоръчва се да се избягва едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин) с TAGRISSO. Умерени CYP3A индуктори (например, бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил) също могат да понижат експозицията на озимертиниб и трябва да се прилагат с повишено внимание, или да се избягват, когато е възможно. Няма налични клинични данни, за да се препоръча корекция на дозата на TAGRISSO. Едновременната употреба с жълт кантарион е противопоказана (вж. точка 4.3).

Ефект на активни вещества, които понижават стомашната киселинност, върху озимертиниб

В клинично фармакокинетично проучванe, едновременният прием на омепразол не води до клинично значими промени в експозициите на озимертиниб. Вещества, модифициращи стомашното pH, могат да бъдат използвани едновременно с TAGRISSO без никакви ограничения.

Активни вещества, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от TAGRISSO

Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб е конкурентен инхибитор на транспортерите на

BCRP.

В клинично ФK проучванe, едновременното приложение на TAGRISSO с розувастатин (чувствителен субстрат на BCRP) повишава AUC и Cmax на розувастатин, съответно с 35 % и 72 %. Пациентите, приемащи едновременно лекарства с тесен терапевтичен индекс, чието разпределение зависи от BCRP, трябва да се проследяват внимателно за признаци на променена поносимост към съпътстващите лекарства в резултат на повишената експозиция, докато получават TAGRISSO (вж. точка 5.2).

В клинично ФK проучванe, едновременното приложение на TAGRISSO със симвастатин (чувствителен субстрат на CYP3A4) понижава AUC и Cmax на симвастатин съответно с 9 % и 23 %. Тези промени са малки и вероятно не са от клинично значение. Клинични ФK взаимодействия със субстрати на CYP3A4 са малко вероятни. Ензимни взаимодействия, регулирани от прегнан X рецептора (PXR), различни от CYP3A4, не са проучвани. Не може да се изключи риск от понижена експозиция на хормонални контрацептиви.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато

получават TAGRISSO. Пациентите трябва да бъдат съветвани да употребяват ефективна контрацепция в продължение на следните периоди след завършване на лечението с този лекарствен продукт: най-малко 2 месеца за жените и 4 месеца за мъжете. Не може да се изключи риск от понижена експозиция на хормонални контрацептиви.

Бременност Липсват или има ограничени данни от употребата на озимертиниб при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (ембриолеталност, намален фетален растеж и неонатална смърт, вж. точка 5.3). Въз основа на механизма на действие и предклиничните данни, озимертиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. TAGRISSO не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с озимертиниб.

Кърмене Не е известно дали озимертиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Няма

достатъчно информация относно екскрецията на озимертиниб или негови метаболити в млякото при животни. Озимертиниб и неговите метаболити, обаче, се установяват в кърмените малки и са наблюдавани нежелани ефекти върху растежа и преживяемостта на малките (вж. точка 5.3). Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечение с TAGRISSO.

Фертилитет

Липсват данни относно ефекта на TAGRISSO върху фертилитета при човека. Резултати от проучвания при животни показват, че озимертиниб оказва ефект върху репродуктивните органи при мъжките и женските животни и би могъл да намали фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

TAGRISSO не повлиява или повлиява пренебрежимо малко способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Проучвания при пациенти с НДРБД, положителни за EGFR T790M мутация, лекувани преди това с EGFR ТКИ

Описаните по-долу данни отразяват експозиция на TAGRISSO при 690 пациенти с недребноклетъчен рак на белите дробове, положителни за EGFR T790M мутация, които са получавали предшестваща терапия с EGFR ТКИ. Тези пациенти са получавали TAGRISSO в доза 80 mg дневно в едно рандомизирано проучване фаза 3 (AURA3 - само втора линия) и

2 проучвания с едно рамо (AURAex и AURA2 - втора или по-голяма линия) (вж. точка 5.1). В AURA3, медианата на продължителност на лечението в проучването е 8,1 месеца за пациентите в рамото с TAGRISSO (n=279) и 4,2 месеца за пациентите в рамото с химиотерапия (n=136). Повечето от пациентите в сборните проучвания фаза 2, предварително са лекувани много: 68 % са получили най-малко 2 предшестващи схеми на лечение, а 46 % са получили 3 или повече предшестващи линии на терапия. В допълнение към терапията с EGFR-ТКИ, приблизително две трети (63 %) от пациентите са получили предшестваща химиотерапия на базата на платина. Общата медиана на продължителност на лечението в проучвания AURAex и AURA2 е 13 месеца (N=411). Тежестта на повечето нежелани реакции е степен 1 или 2. Най- често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са диария (44 %) и обрив (41 %). Нежеланите събития степен 3 и степен 4 в двете проучвания, са съответно 26 % и 2 %. При пациенти, лекувани с TAGRISSO 80 mg веднъж дневно, понижаване на дозата поради нежелани реакции е настъпила при 2,3 % от пациентите. Преустановяване поради нежелани реакции или отклонения в лабораторните показатели е настъпило при 6,5 %.

Пациенти с минала анамнеза за ИББ, лекарствено-индуцирана ИББ, радиационен пневмонит, който се нуждае от лечение със стероиди, или с някакви данни за клинично активна ИББ, са изключвани от клиничните проучвания. Пациенти с клинично значими нарушения на ритъма и проводимостта, измерени чрез електрокардиограма в покой (ЕКГ) (напр. QTc интервал над 470 ms), са изключвани от тези проучвания. Пациентите са оценявани за ЛКФИ при скринирането и през 12 седмици след това.

Табличен списък на нежеланите реакции Категориите на честота на нежеланите реакции в Таблица 2 са определяни, където е възможно,

въз основа на честотата на съобщенията за сравними нежелани събития в сборната база данни от 690 лекуваните преди това пациенти, положителни за EGFR T790M мутация, които са получавали TAGRISSO в доза 80 mg дневно в проучванията AURA3, AURAex и AURA2.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. Във всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота, като най- честите реакции са първи. В рамките на всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това, съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на конвенцията на CIOMS III и се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В Таблица 2 са обобщени нежеланите реакции от проучванията AURAex (фаза 2), AURA2 и AURA3 при пациенти, получили най-малко една доза TAGRISSO.

Таблица 2. Нежелани реакции, съобщени в проучванията AURAa

СОК по MedDRA

Термин по MedDRA

Описание по

Честота на CTCAE

 

 

CIOMS/обща

степен 3 или по-

 

 

честота (CTCAE

висока

 

 

всички степени)б

 

Респираторни,

Интерстициална

Чести (3,2 %)г

1,3 %

гръдни и

белодробна болеств

 

 

медиастинални

 

 

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Много чести (44 %)

1,0 %

нарушения

 

 

 

Стоматит

Много чести (12 %)

0 %

 

 

 

 

 

Нарушения на

Кератитд

Нечести (0,9 %)

0 %

очите

 

 

 

Нарушения на

Обриве

Много чести (41 %)

0,7 %

кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

Сухота на кожатаж

Много чести (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

Паронихияз

Много чести (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Пруритуси

Много чести (15 %)

0 %

 

 

 

 

Изследвания

Удължаване на QTc

Нечести (0,7 %)

 

 

интервалай

 

 

 

 

 

 

(Находки въз

Понижен брой

Много чести (54 %)

2,1 %

основа на резултати

тромбоцитик

 

 

от изследвания,

 

 

 

представени като

 

 

 

промяна в степен по

 

 

 

CTCAE)

 

 

 

 

Понижен брой

Много чести (66 %)

2,4 %

 

левкоцитик

 

 

 

 

 

 

 

Понижен брой

Много чести (32 %)

4,3 %

 

неутрофилик

 

 

aДанните са кумулативни от проучванията фаза 3 (AURA3) и фаза 2 (AURAex) и AURA2; обобщени са само събития за пациенти, получили най-малко една доза TAGRISSO.

бОбщи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт, версия 4.0.

вВключва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: интерстициална белодробна болест и пневмонит.

г

Съобщават се 4 събития CTCAE степен 5 (фатални).

д

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: кератит, точковиден кератит, ерозия на

 

е

роговицата, дефект на епитела на роговицата, дефект на роговицата.

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини за НС с обрив: обрив, генерализиран обрив,

 

 

еритематозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, пустулозен обрив, еритем,

ж

фоликулит, акне, дерматит и акнеиформен дерматит.

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: сухота на кожата, кожни фисури, ксероза,

 

з

екзема.

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: нарушения на нокътното ложе, възпаление на

 

 

нокътното ложе, чувствителност на нокътното ложе, промяна в цвета на ноктите, нарушение на ноктите,

 

токсичност на ноктите, дистрофия на ноктите, инфекция на ноктите, образуване на ивици по ноктите,

 

онихоклазия, онихолиза, онихомадеза, паронихия.

иВключва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: сърбеж, генерализиран сърбеж, сърбеж на

клепачите.

йПредставлява честотата на пациентите, които имат удължение на QTcF > 500 msec.

кПредставлява честотата на лабораторните находки, които не са съобщени като нежелани събития.

Таблица 3. НЛР в проучване AURA3a

СОК по

TAGRISSO

Химиотерапия

MedDRA

обща честота

(пеметрексед/цисплатин или

 

(N=279)

пеметрексед/карбоплатин) обща

 

 

 

честота

 

 

 

(N=136)

Степен по NCI

Всяка степен

Степен 3 или по-

Всяка степен

Степен 3 или по-

 

(%)

висока (%)

(%)

висока (%)

Предпочитан термин по MedDRA

 

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Интерстициална

 

 

 

 

белодробна

3,6

0,4

0,7

0,7

болестб,в

 

 

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

Кератитг

1,1

0.7

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Диария

1,1

1,5

Стоматит

1,5

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

Обривд

0,7

5,9

Сухота на

4,4

кожатае

 

 

 

 

Паронихияж

1,5

Сърбежз

5,1

Изследвания

1,4

0,7

Удължение на

 

 

 

 

QTc интервали

 

 

 

 

(Находки въз основа на резултати от изследвания, представени като промяна в степен по

CTCAE)

Понижен брой

0,7

7,4

тромбоцитий

 

 

 

 

Понижен брой

1,1

5,3

левкоцитий

 

 

 

 

Понижен брой

2,2

неутрофилий

 

 

 

 

aДанните са кумулативни от проучване AURA3; обобщени са само събития за пациенти, получили най-малко една доза TAGRISSO.

бВключва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: Интерстициална белодробна болест и пневмонит.

в

Съобщава се 1 събитие CTCAE степен 5 (фатално).

г

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: кератит, точковиден кератит, ерозия на

 

д

роговицата, дефект на епитела на роговицата, дефект на роговицата.

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини за НС с обрив: обрив, генерализиран обрив,

 

 

еритематозен обрив, макуларен обрив, макуло-папуларен обрив, папуларен обрив, пустулозен обрив, еритем,

е

фоликулит, акне, дерматит и дерматит акнеиформен.

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: сухота на кожата, кожни фисури, ксероза,

 

ж

екзема.

Включва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: нарушения на ноктите, нарушения на нокътното

 

 

ложе, възпаление на нокътното ложе, чувствителност на нокътното ложе, промяна в цвета на ноктите,

 

нарушение на ноктите, дистрофия на ноктите, инфекция на ноктите, образуване на ивици по ноктите,

 

онихоклазия, онихолиза, онихомадеза, паронихия.

зВключва случаи, съобщени в рамките на групираните термини: сърбеж, генерализиран сърбеж, сърбеж на клепачите.

иПредставлява честотата на пациентите които имат удължение на QTcF > 500 msec.

йПредставлява честотата на лабораторните находки, които не са съобщени като нежелани събития.

Находките по отношение на безопасността в проучванията с едно рамо фаза 2 AURAex и AURA2 обикновено съответстват на наблюдаваните в рамото с TAGRISSO в AURA3. Не е наблюдавана допълнителна или неочаквана токсичност и нежеланите събития са подобни по вид, тежест и честота.

Описание на избрани нежелани реакции

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

В проучванията AURA, честотата на ИББ е 8,2 % при пациентите от японски произход, 1,9 % при пациентите от неяпонски произход и 2,9 % при пациентите от неазиатски произход. Медианата на времето до началото на ИББ или ИББ-подобните нежелани реакции е 2,8 месеца

(вж. точка 4.4).

Удължаване на QTc интервала

От 833 пациенти, лекувани с TAGRISSO 80 mg в проучванията AURA, при 0,7 % от пациентите (n=6) е открит QTc по-голям от 500 msec, а 2,9 % от пациентите (n=24) са имали удължаване на QTc интервала спрямо изходното ниво повече от 60 msec. Един фармакокинетичен анализ с TAGRISSO прогнозира зависимо от концентрацията увеличаване на удължаването на QTc интервала. В проучванията AURAне са съобщени случаи на аритмия, свързана с QTc (вж. точки 4.4 и 5.1).

Стомашно-чревни ефекти

В проучванията AURA, диария се съобщава при 43,5 % от пациентите, от които 36,8 % са били събития от степен 1, 5,5 % - от степен 2 и 1,0 % - от степен 3; не са съобщавани събития от степен 4 или 5. Наложила се е редукция на дозата при 0,3 % от пациентите и прекъсване на приложението при 0,7 %. Едно събитие (0,1 %) е довело до преустановяване на лечението. В AURA3, медианата на времето до началото е 22 дни, а средната продължителност на събитията от степен 2 е 5,5 дни.

Старческа възраст

В AURA3 (N=279), 41 % от пациентите са на възраст 65 години и по-възрастни, от които 15 % са на възраст 75 години и по-възрастни. В сравнение с по-младите пациенти (< 65), повече пациенти на ≥ 65 години съобщават нежелани реакции, довели до изменения на дозата на проучваното лекарство (прекъсване или редукция) (5,3 % спрямо 4,2 %). Видът на съобщените нежелани събития е подобен независимо от възрастта. По-възрастните пациенти съобщават повече нежелани реакции степен 3 или по-висока степен, в сравнение с по-младите пациенти (5,3 % спрямо 2,4 %). Не са наблюдавани големи разлики в ефикасността между тези лица и по-младите лица. Подобен модел на резултатите от безопасността и ефикасността е наблюдаван в анализа на проучвания фаза 2 AURA.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В клиничните изпитвания на TAGRISSO, ограничен брой пациенти са лекувани с с дневни дози до 240 mg без дозолимитираща токсичност. В тези проучвания пациентите, които са

лекувани с TAGRISSO с дневни дози от 160 mg и 240 mg, са получили повишение на честотата и тежестта на редица типични, индуцирани от EGFR ТКИ НС (предимно диария и кожен обрив), в сравнение с дозата от 80 mg. Има ограничен опит със случайно предозиране при хора. Всички случаи представляват отделни инциденти с пациенти, приели допълнителна дневна доза TAGRISSO по грешка, без някакви, произтичащи от това, клинични последствия.

Няма специфично лечение в случай на предозиране на TAGRISSO. В случай на подозирано предозиране, приложението на TAGRISSO трябва да се спре и да се започне симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата; ATC код: L01XE35.

Механизъм на действие Озимертиниб е инхибитор на тирозин киназата (ТКИ). Той е необратим инхибитор на

рецепторите на епидермалния растежен фактор (EGFRs), носещи сенсибилизиращи мутации (EGFRm) и мутация T790M на резистентност към ТКИ.

Фармакодинамични ефекти

Проучвания in vitro показват, че озимертиниб притежава изразена мощност и инхибиторна активност към EGFR във всички клинично значими EGFR сенсибилизиращи мутации и T790M мутации при недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) клетъчни линии (видими IC50 от 6 nM до 54 nM срещу фосфо-EGFR). Това води до инхибиране на клетъчния растеж, като показва значимо по-малка активност срещу EGFR в див тип клетъчни линии (видими IC50 от 480 nM до 1,8 μM срещу фосфо-EGFR). Пероралното приложение на озимертиниб in vivo води до свиване на тумора както в EGFRm, така и в T790M НДРБД в ксенографтски и трансгенни модели на миши белодробни тумори.

Сърдечна електрофизиология

Потенциалът на TAGRISSO за удължаване на QTc интервала е оценяван при 210 пациенти, които са получавали озимертиниб 80 mg дневно в AURA2. Извършвани са серийни ЕКГ след единична доза и в стационарно състояние, за оценяване на ефекта на озимертиниб върху QTc интервалите. Фармакокинетичен анализ прогнозира свързано с лекарството удължаване на QTc интервала при 80 mg от 14 msec с горна граница от 16 msec (90 % CI).

Клинична ефикасност и безопасност

Предварително лекувани пациенти с НДРБД, положителни за T790M - AURA3

Ефикасността и безопасността на TAGRISSO при лечение на пациентите с локално напреднал или метастазирал НДРБД с T790M, чието заболяване е прогресирало по време на или след терапия с EGFR ТКИ, са доказани в едно рандомизирано, открито, проучване фаза 3 с активна контрола (AURA3). Изискването е всички пациенти да имат НДРБД, положителен за EGFR T790M мутация, установена чрез cobas EGFR мутационен тест, извършен в централна лаборатория преди рандомизирането. Статусът на мутация T790M също е оценен, като е използвана ctDNA, екстрахирана от плазмена проба, взета по време на скринирането. Първичната крайна точка за ефикасност е свободна от прогресия преживяемост (СПП), оценена от изследователя. Допълнителните измервания за ефикасност включват СОО, ПнО и обща преживяемост (ОП), оценени от изследователя.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 (TAGRISSO: дублетна химиотерапия на базата на платина) за получаване на TAGRISSO (n=279) или дублетна химиотерапия на базата на платина (n=140). Рандомизирането е стратифицирано по етническа принадлежност (азиатци и не-азиатци). Пациентите в рамото с TAGRISSO получават TAGRISSO 80 mg перорално веднъж дневно, до появата на непоносимост към терапията или докато изследователят не реши, че пациентът вече не получава клинична полза. Химиотерапията се състои от пеметрексед 500 mg/m2 с карбоплатин AUC5 или пеметрексед 500 mg/m2 с цисплатин 75 mg/m2 в ден 1 на всеки 21-дневен цикъл, в продължение на до 6 цикъла. Пациентите, чието заболяване не е прогресирало след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина, могат да получат поддържаща терапия с пеметрексед (пеметрексед 500 mg/m2 на ден 1 от всеки 21- дневен цикъл). На участниците в рамото с химиотерапия, които имат обективна рентгенологична прогресия (определена от изследователя и потвърдена от независим преглед от централна лаборатория по образна диагностика), се дава възможност да започнат лечение с

TAGRISSO.

Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на общата популация в проучването са: медиана на възрастта 62, ≥ 75 години (15 %), жени (64 %), бяла раса (32 %), азиатци (65 %), никога не са пушили (68 %), функционален статус по СЗО 0 или 1 (100 %). Петдесет и четири процента (54 %) от пациентите имат екстраторакални висцерални метастази, включително 34 % с метастази в ЦНС (установени чрез място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция, и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС) и 23 % с чернодробни метастази. Четиридесет и един процент (41 %) от пациентите имат заболяване, метастазирало в костите.

AURA3 показва статистически значимо подобрение на СПП при пациентите, лекувани с TAGRISSO, в сравнение с химиотерапия. Резултатите за ефикасност от AURA3, според оценката на изследователя, са обобщени в Таблица 4, а кривата по Kaplan-Meier за СПП е показана на Фигура 1. Данните за общата преживяемост не са зрели по време на този начален анализ на ОП.

Таблица 4. Резултати за ефикасност от AURA3, според оценката на изследователя

Показател за ефикасност

TAGRISSO

Химиотерапия

 

(N=279)

(N=140)

 

 

 

Свободна от прогресия преживяемост

 

 

 

 

 

Брой събития (% зрялост)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Медиана, Месеци (95 % CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

HR (95 % CI); P-стойност

0,30 (0,23; 0,41); P-стойност < 0.001

 

 

 

Обща преживяемост1

 

 

 

 

 

Брой смъртни случаи (% зрялост)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

Медиана на ОП, Месеци (95 % CI)

NC (20,5; NC)

NC (20,5; NC)

 

 

 

HR (95 % CI); P-стойност

0,72 (0,48; 1,09); P-стойност = 0,121

 

 

 

Обективна степен на отговор2

 

 

 

 

 

Брой отговори, степен на отговор (95 % CI)

71 % (65, 76)

31 % (24, 40)

 

 

 

 

Съотношение на шансовете (95 % CI); P-стойност

5,4 (3,5; 8,5); P-стойност < 0,001

 

 

 

Продължителност на отговора (ПнО)2

 

 

 

 

 

Медиана, Месеци (95 % CI)

9,7 (8,3; 1,16)

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

HR=Коефициент на риска; CI=доверителен интервал; NC=не е възможно да се изчисли;

Всички резултати за ефикасност се основават на оценката на изследователя в RECIST.

1Първият анализ на ОП е извършен приблизително 4 месеца след първичния анализ на СПП. Анализът на ОП не е коригиран за потенциално объркващи ефекти от кръстосването (94 [67 %] пациенти от рамото с химиотерапия получават последващо лечение с озимертиниб).

2 Резултатите от СОО и ПнО, според оценката на изследователя, съответстват на резултатите, съобщени чрез заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR); СОО, според оценката на BICR, е 64,9 % [95 % CI: 59,0, 70,5] при озимертиниб и 34,3 % [95 % CI: 26,5, 42,8] при химиотерапията; ПнО, според оценката на BICR, е 11,2 месеца (95 % CI: 8,3, NC) при озимертиниб и 3,1 месеца (95% CI: 2,9; 4,3) при химиотерапията.

Фигура 1. Крива по Kaplan-Meiers на свободната от прогресия преживяемост, оценена от изследователя в AURA3

Анализ на чувствителността за СПП е проведен от BICR и показва медиана на СПП от

11,0 месеца с TAGRISSO, в сравнение с 4,2 месеца с химиотерапия. Този анализ показва ефект от лечението (HR 0,28; 95 % CI: 0,20, 0,38), съответстващ на установения според оценката на изследователя.

Клинично значимо подобрение на СПП с HRs под 0,50 в полза на пациентите, получаващи TAGRISSO, в сравнение с пациентите, получаващи химиотерапия, се наблюдава стабилно във всички анализирани предварително определени подгрупи, включващи етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене и EGFR мутация (делеция в ексон 19

и L858R).

Данни за ефикасност при метастази в ЦНС в проучване AURA3

Пациентите с безсимптомни, стабилни метастази в мозъка, които не се нуждаят от стероиди в продължение на най-малко 4 седмици преди началото на лечението в проучването, са подходящи да бъдат рандомизирани в проучването. Оценките на BICR за ефикасност по отношение на ЦНС, според RECIST v1.1, в подгрупата от 116/419 (28 %) пациенти, с установени метастази в ЦНС при началното сканиране на мозъка, са обобщени в Таблица 5.

Таблица 5. Ефикасност по отношение на ЦНС, според BICR, при пациенти с метастази в ЦНС при началното сканиране на мозъка в AURA3

Показател за ефикасност

 

TAGRISSO

 

Химиотерапия

 

 

 

 

 

Обективна степен на отговор в ЦНС1

 

 

 

 

 

 

Степен на отговор в ЦНС % (n/N)

 

70 % (21/30)

 

31 % (5/16)

(95 % CI)

 

(51, 85)

 

(11 %, 59 %)

 

 

 

 

 

Съотношение на шансовете

 

5,1 (1,4; 21); 0,015

(95 % CI); P-стойност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Продължителност на отговора в ЦНС2

 

 

 

 

 

 

 

Медиана, Месеци (95 % CI)

 

8,9 (4,3; NC)

 

5,7 (NC, NC)

 

 

 

 

Степен на контрол на заболяването в ЦНС

 

 

 

 

 

Брой с контрол на заболяването в

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

ЦНС

(77, 93)

 

(52, 82)

Степен на контрол на заболяването

 

 

 

 

 

 

 

 

Съотношение на шансовете

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

(95 % CI); P-стойност

 

 

 

 

 

 

 

Свободна от прогресия

N=75

 

N=41

преживяемост при метстази в

 

ЦНС

 

 

 

 

 

 

 

Брой събития (% зрялост)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Медиана, Месеци (95 % CI)

11,7 (10, NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95 % CI); P-стойност

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Обективната степен на отговор в ЦНС и продължителността на отговора, определени с RECIST v1.1 от BICR за ЦНС, в популацията, подходяща за оценка на отговора (измерими лезии в ЦНС на изходно ниво от BICR) n=30 за TAGRISSO и n=16 за химиотерапия.

2Само въз основа на пациентите с отговор; ПнО, определена като времето от датата на първия документиран отговор (пълен отговор или частичен отговор) до прогресия или смърт; СКЗ, определена като процент пациентите с отговор (пълен отговор или частичен отговор) или със стабилно заболяване ≥ 6 седмици.

3Свободна от прогресия преживяемост при метастази в ЦНС, определена с RECIST v1.1 от BICR, за ЦНС в популация за пълен анализ (измерими и неизмерими лезии в ЦНС на изходно ниво от BICR) n=75 за TAGRISSO и n=41 за химиотерапия.

HR< 1 в полза на TAGRISSO.

В AURA3 е извършен предварително определен анализ на СПП по подгрупи, въз основа на статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването, който е показан на Фигура 2.

Фигура 2. Обща СПП, според оценката на изследователя по статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването, диаграма по Kaplan-Meier (цялата анализирана група) в AURA3

AURA3 показва статистически значимо подобрение на СПП при пациентите, получаващи TAGRISSO, в сравнение с пациентите, получаващи химиотерапия, независимо от статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването.

Резултати, съобщени от пациентите Данни за съобщените от пациентите симптоми и за качеството на живот, свързано със здравето

(health-related quality of life, HRQL) са събиранни електронно при използване на EORTC QLQ- C30 и неговия модул за рак на белите дробове (EORTC QLQ-LC13). LC13 първоначално е прилаган веднъж седмично през първите 6 седмици, след това през 3 седмици, преди и след прогресия. C30 е оценяван на всеки 6 седмици преди и след прогресия.

Основен анализ на симптомите на рак на белите дробове

TAGRISSO подобрява съобщаваните от пациентите симптоми на рака на белите дробове, в сравнение с химиотерапия, като показва статистически значима разлика в средната промяна от изходното ниво спрямо химиотерапия, през целия период от рандомизирането до 6 месеца за 5 предварително определени първични симптоми, съобщавани от пациентите (загуба на апетит, кашлица, болка в гърдите, диспнея и умора), както е показано в Таблица 6.

Таблица 6. Смесен модел на многократни измервания – основни симптоми на рака на белите дробове – средна промяна спрямо изходното ниво при пациентите на TAGRISSO, в сравнение с химиотерапия

 

Загуба на апетит

Кашлица

Болка в гърдите

Диспнея

Умора

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рамене

TAGRIS

Химио-

TAGRISS

Химио-

TAGRISS

Химио-

TAGRISS

Химио-

TAGRISS

Химио-

 

SO

терапия

O

терапи

O

терапи

O

терапи

O

терапи

 

(279)

(140)

(279)

я

(279)

я

(279)

я

(279)

я

 

 

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кор. средно

-5,51

 

2,73

-12,22

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изчислена

-8,24

 

 

-5,53

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

разлика

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89, -2,17)

 

(-8,20, -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

p< 0.001

 

p=0,001

 

p< 0,001

 

p< 0,001

 

p< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коригираното средно и изчислените разлики, получени от анализа на Смесения модел на многократни измервания (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Моделът включва пациент, лечение, визита, взаимодействие на лечението в зависимост от визитите (treatment-by-visit interaction), изходен скор на симптомите и взаимодействие на изходния скор на симптомите в зависимост от визитите (baseline symptom score-by-visit interaction), и използва неструктурирана ковариатна матрица.

HRQL и анализ на подобрението на физическата функция

Пациентите на TAGRISSO имат значимо по-големи шансове да достигнат клинично значимо подобрение от 10 или повече точки за глобалния здравен статус и физическата функция от въпросника EORTC-C30, в сравнение с химиотерапията, по време на периода на проучване съотношение на шансовете (Odds Ratio, OR) за глобален здравен статус: 2,11, (95 % CI 1,24, 3,67, p=0,007); OR за физическа функция 2,79 (95 % CI 1,50, 5,46, p=0,002).

Предварително лекувани пациенти с НДРБД, положителни за T790M - AURAex и AURA2

Две открити клинични изпитвания с едно рамо, AURAex (фаза 2 с разширение на кохортата, (n=201)) и AURA2 (n=210) са проведени при пациенти с рак на белите дробове, положителен за EGFR T790M мутация, които са прогресирали по време на една или повече предшестващи системни терапии, включително с EGFR ТКИ. Всички пациенти е трябвало да имат НДРБД, положителен за EGFR T790M мутация, установена чрез cobas EGFR мутационен тест, извършен в централна лаборатория преди лечението. Статусът на T790M мутация също е оценен ретроспективно, като е използвана ctDNA, екстрахирана от плазмена проба, взета по време на скринирането. Всички пациенти са получавали TAGRISSO в доза от 80 mg веднъж дневно. Измерителят на първичните резултати за ефикасност в тези две клинични изпитвания е СОО, според RECIST v1.1, оценена чрез BICR. Измерителите на вторичните резултати за ефикасност включват продължителност на отговора (ПнО) и свободна от прогресия преживяемост (СПП).

Изходните характеристики на цялата проучвана популация (AURAex и AURA2) са, както следва: средна възраст 63 години, 13 % от пациентите са ≥ 75 години, жени (68 %), бяла раса (36 %), азиатци (60 %). Всички пациенти са получили най-малко една предшестваща линия на терапия. Тридесет и един процент (31 %) (N=129) са получили 1 предшестваща линия на терапия (лечение само с EGFR ТКИ), 69 % (N=282) са получили 2 или повече предшестващи линии. Седемдесет и два процента (72 %) от пациентите никога не са пушили, 100 % от пациентите имат функционален статус по Световната здравна организация (СЗО) от 0 или 1. Петдесет и девет процента (59 %) от пациентите имат екстраторакални висцерални метастази, включително 39 % с метастази в ЦНС (установени чрез място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция, и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС) и 29 % с чернодробни метастази. Четиридесет и седем процента (47 %) от пациентите имат заболяване, метастазирало в костите. Средната продължителност на проследяване за СПП е 12,6 месеца.

При 411 предварително лекувани пациенти, положителни за EGFR T790M мутация, общата СОО според BICR е 66 % (95 % CI: 61, 71). При пациенти с потвърден от BICR отговор,

медианата на ПнО е 12,5 месеца (95 % CI: 11,1, NE). СОО, според BICR, е 62 % (95 % CI: 55, 68) в AURAex и 70 % (95 % CI: 63, 77) в AURA2. Медианата на СПП е 11,0 месеца 95 % CI (9,6; 12,4).

Степен на обективен отговор по BICR над 50 % е наблюдавана във всички анализирани предварително определени подгрупи, включително линия на терапия, етнически произход, възраст и регион.

В популацията, подходяща за оценка на отговора, 85 % (223/262) имат документиране на отговор по времето на първото сканиране (6 седмици); 94 % (247/262) имат документиране на отговор по времето на второто сканиране (12 седмици).

Данни за ефикасност при метастази в ЦНС в проучвания фаза 2 (AURAex и AURA2)

Оценката на BICR на ефикасността при метастази в ЦНС, с използване на RECIST v1.1, е извършена в подгрупа от 50 (от 411) пациенти, при които са установени измерими метастази в ЦНС при изходното сканиране на мозъка. СОО от страна на ЦНС е наблюдаван при 54 % (27/50 пациенти; 95 % CI: 39,3; 68,2), като 12 % от тези пациенти са с пълен отговор.

Не са провеждани клинични изпитвания при пациенти с de novo положителна мутация на

EGFR T790M при НДРБД.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с TAGRISSO във всички подгрупи на педиатричната популация при НДРБД (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните показатели на озимертиниб са охарактеризирани при здрави лица и пациенти с НДРБД. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният плазмен клирънс на озимертиниб е 14,2 l/h, привидният обем на разпределение е 997 l и терминалният полуживот е приблизително 48 часа. AUC и Cmax се повишават пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 20 до 240 mg. Приложението на озимертиниб веднъж дневно води до приблизително 3-кратно кумулиране, като стационарни експозиции се достигат към 15 дни след приложението. В стационарно състояние плазмените концентрации обикновено се поддържат в 1,6 кратен диапазон за 24-часовия интервал на прилагане.

Абсорбция

След перорално приложение на TAGRISSO максималните плазмени концентрации на озимертиниб се достигат за средно (min-max) tmax от 6 (3-24) часа, като при някои пациенти се наблюдават няколко пика през първите 24 часа. Абсолютната бионаличност на TAGRISSO е 70 % (90 % CI 67,73). Въз основа на клинично фармакокинетично проучванe при пациенти с доза от 80 mg, храната не променя бионаличността на озимертиниб в клинично значима степен

(повишение на AUC с 6 % (90 % CI -5, 19) и понижение на Cmax със 7 % (90 % CI -19, 6)). При здрави доброволци е прилагана таблетка 80 mg при стомашно pH, повишено чрез прилагане на

омепразол в продължение на 5 дни; експозицията на озимертиниб не се засяга (повишение на AUC и Cmax със 7 % и 2 %, съответно), като 90 % CI на съотношението на експозицията се поддържа в границите 80-125 %.

Разпределение

Изчисленият за популацията среден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) на озимертиниб е 997 l, което показва обширно разпределение в тъканите. Свързването с плазмените протеини не може да бъде измерено поради нестабилност, но въз основа на физико-химичните свойства на озимертиниб свързването с плазмените протеини вероятно е в по-висока степен. Установено е също, че озимертиниб се свързва ковалентно с плазмените протеини при плъх и човешки плазмени протеини, човешки серумен албумин, и хепатоцити на плъх и човешки хепатоцити.

Биотрансформация

Проучвания in vitro показват, че озимертиниб се метаболизира предимно от CYP3A4 и CYP3A5. Въпреки това, с текущите налични данни, алтернативни метаболитни пътища не

могат да бъдат напълно изключени. CYP3A5 медиираният метаболизъм е незначителен. Могат да съществуват алтернативни метаболитни пътища, които не са напълно изяснени. Въз основа на проучвания in vitro, в последствие са установени 2 фармакологично активни метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазмата на различни видове животни при предклиничните проучвания и при хора след перорално приложение на озимертиниб. AZ7550 показва подобен фармакологичен профил като TAGRISSO, докато AZ5104 показва по-голяма мощност както при мутирали, така и при див тип EGFR. Двата метаболита се появяват бавно в плазмата след приложение на TAGRISSO на пациенти с медианно (min-max) tmax от 24 (4-72) и 24 (6-72) часа, съответно. В човешката плазма, на изходното съединение озимертиниб се падат 0,8 %, като 2- та метаболита допринасят за 0,08 % и 0,07 % от общата радиоактивност, а по-голямата част от радиоактивността е ковалентно свързана с плазмените протеини. Средната геометрична експозиция на AZ5104 и AZ7550, въз основа на AUC, е приблизително 10 % от експозицията на озимертиниб в стационарно състояние за всеки от метаболитите.

Главният метаболитен път на озимертиниб е оксидиране и дезалкилиране. Най-малко 12 компонента са наблюдавани в сборни проби от урина и фецес при хора, като на

5 компонента се пада > 1 % от дозата, от което на непроменения озимертиниб, AZ5104 и AZ7550, се падат приблизително 1,9; 6,6 и 2,7 % от дозата, а на цистеинилов аддукт (M21) и на неизвестен метаболит (M25) се падат 1,5 % и 1,9 % от дозата, съответно.

Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб е конкурентен инхибитор на CYP3A4/5, но не и на CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 в клинично значими концентрации. Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб не е инхибитор на UGT1A1 и UGT2B7 в клинично значими хепатални концентрации. Инхибиране на UGT1A1 в червата е възможно, но клиничният ефект е неизвестен.

Елиминиране

След единична перорална доза от 20 mg, 67,8 % от дозата се открива във фекалиите (1,2 % като изходно съединение), а 14,2 % от приложената доза (0,8 % като изходно съединение) се открива в урината към 84 дни след вземане на пробата. На непроменения озимертиниб се падат приблизително 2 % от елиминирането, като 0,8 % са в урина и 1,2 % във фекалиите.

Взаимодействия с транспортните протеини

Проучвания in vitro показват, че озимертиниб не е субстрат на OATP1B1 и OATP1B3. In vitro, озимертиниб не инхибира OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K в клинично значими концентрации. Освен това, не може да се изключи взаимодействие с MATE1 и OCT2 субстрати.

Ефекти на озимертиниб върху P-gp и BCRP

Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб е субстрат на P-гликопротеина и протеина на резистентност към рака на гърдата (breast cancer resistant protein, BCRP), но е малко вероятно това да доведе до клинично значими лекарствени взаимодействия на активни вещества с озимертиниб в клиничните дози. Въз основа на данни in vitro, озимертиниб е инхибитор на BCRP и Р-гликопротеин. PXR (Pregnane X Receptor) регулирани ензимини взаимодействия, с изключение на CYP3A4, не са проучвани (вж. точка 4.5).

Специални популации

В популационен фармакокинетичен анализ (n=1 088) не се установява клинично значима връзка между прогнозираната експозиция в стационарно състояние (AUCss) и възрастта на пациента (граници: 25 до 91 години), пола (65 % жени), етническата принадлежност (включително бяла раса, азиатски, японски, китайски пациенти и пациенти, които не принадлежат нито към азиатската, нито към бялата раса) и статуса на тютюнопушене (n=27 настоящи пушачи, n=329 бивши пушачи). Популационният ФK анализ показва, че телесното

тегло е значим ковариат, като се очаква по-малко от 20 % промяна в AUCss на озимертиниб при граници на телесното тегло, съответно от 89 kg до 43 kg (95 % до 5 % квантили), в сравнение с AUCss за средно телесно тегло от 60 kg. Като се вземат предвид крайните стойности на телесното тегло от < 43 kg до > 89 kg, съотношенията на метаболит AZ5104 варират от 11,8 % до 9,6 %, докато тези на AZ7550 варират съответно от 12,8 % до 8,1 %. Въз основа на популационен ФК анализ, е установено, че серумният албумин е значим ковариат с очаквана промяна от -15 % до + 30 % на AUCss на озимертиниб при граници на албумин съответно от 29 до 46 g/l (95 % до 5 % квантили) в сравнение с AUCss за медианата на изходна стойност на албумин от 39 g/l. Тези промени в експозицията, дължащи се на разлики в телесното тегло или в изходните стойности на албумина, не се считат за клинично значими.

Чернодробно увреждане

Озимертиниб се елиминира предимно през черния дроб и следователно пациентите с чернодробно увреждане могат да имат повишена експозиция. Не е проведено фармакокинетично изпитване при лица с чернодробно увреждане. Въз основа на популационния ФK анализ, няма връзка между маркерите на чернодробната функция (ALT, AST, билирубин) и експозицията на озимертиниб. Маркерът за чернодробно увреждане серумен албумин показва ефект на озимертиниб върху ФК. В проведените клинични изпитвания са изключвани пациенти с AST или ALT > 2,5x над горната граница на нормата (ГГН) или ако се дължат на подлежащо злокачествено заболяване, > 5,0x над ГГН, или с общ билирубин > 1,5x над ГГН. Въз основа на фармакокинетичен анализ на 104 пациенти с леко чернодробно увреждане, 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане и 972 пациенти с нормална чернодробна функция, експозициите на озимертиниб са подобни. Данните относно пациенти с тежко чернодробно увреждане са ограничени (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Не е провеждано фармакокинетично проучванe при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на 471 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CrCl 60 до под 90 ml/min), при 208 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 до < 60 ml/min), 5 пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 15 до < 30 ml/min) и 402 пациенти с нормална бъбречна функция (по-голям или равен на

90 ml/min), експозициите на озимертиниб са подобни. Тежката степен на бъбречно увреждане може да повлияе на елиминирането на лекарствени продукти, които се елиминират през черния дроб. Пациенти с CrCl под 15 ml/min, не са включвани в клиничните изпитвания.

5.3Предклинични данни за безопасност

Основните находки, наблюдавани при проучвания за токсичност с многократно прилагане при плъхове и кучета, включват атрофични, възпалителни и/или дегенеративни промени, засягащи епитела на роговицата (съпътствани от полупрозрачност и непрозрачност на роговицата при кучета, установени при офталмологичен преглед), СЧ тракт (включително езика), кожата, и мъжките и женските полови органи, и вторични промени в слезката. Тези находки възникват при плазмени концентрации, които са под наблюдаваните при пациенти на терапевтична доза от 80 mg. Находките, наблюдавани 1 месец след прилагането, до голяма степен са обратими в рамките на 1 месец от прекъсването му, с изключение на частично възстановяване на някои от промените на роговицата.

Неклинични данни показват, че озимертиниб и неговият метаболит (AZ5104) инхибират h-ERG канала и ефектът на удължаване на QTc не може да бъде изключен.

Канцерогенеза и мутагенеза Не са провеждани проучвания за канцерогенност с озимертиниб. Озимертиниб не предизвиква

генетични увреждания при тестове in vitro и in vivo.

Репродуктивна токсичност Установени са дегенеративни промени в тестисите на плъхове и кучета, експонирани на

озимертиниб в продължение на ≥ 1 месец, и понижение на мъжкия фертилитет при плъхове след експозиция на озимертиниб в продължение на 3 месеца. Тези находки са наблюдавани при клинично значими плазмени концентрации. Патологичните находки в тестисите на плъхове, наблюдавани 1 месец след приложението, са обратими. Не може, обаче, да се направи окончателно заключение относно обратимостта на тези лезии при кучета.

Въз основа на проучвания при животни, женският фертилитет може да бъде нарушен при лечение с озимертиниб. В проучванията на токсичността с многократно прилагане са наблюдавани повишена честота на анеструс, дегенерация на жълтите тела в яйчниците и изтъняване на епитела в матката и влагалището на плъхове, експонирани на озимертиниб в продължение на ≥ 1 месец при клинично значими плазмени концентрации. Находките в яйчниците, наблюдавани 1 месец след прилагането, са обратими. В проучване на женския фертилитет при плъхове, приложението на озимертиниб 20 mg/kg/дневно (приблизително равна на препоръчителна дневна клинична доза 80 mg) не показва ефект върху овулацията или върху броя на забременелите женски, но причинява ранна ембрионална смърт. Тези находки са доказателство за обратимост след прекъсване на дозата за 1 месец.

В модифицирано проучванe на ембриофеталното развитие при плъхове, озимертиниб предизвиква ембриолеталност, когато се прилага на бременни плъхове преди ембрионната имплантация. Тези ефекти са наблюдавани при добре понесена от майките доза от 20 mg/kg, при която експозицията е равна на човешка експозиция в препоръчителната доза от 80 mg дневно (въз основа на общата AUC). Експозицията при дози от 20 mg/kg и по-високи по време на органогенезата предизвиква понижаване на феталните тегла, но не и нежелани ефекти по отношение на външната морфология и морфологията на вътрешните органи на фетусите. Когато озимертиниб се прилага на бременни женски плъхове през цялата бременност и след това през ранния лактационен период, има измерима експозиция на озимертиниб и неговите метаболити в кърмените плъхчета плюс понижение на преживяемостта и нарушен растеж на малките (при дози от 20 mg/kg и по-високи).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Манитол Целулоза, микрокристална

Ниско-субституирана хидроксипропил целулоза Натриев стеарилфумарат

Таблетна обвивка: Поли(винил алкохол) Титанов диоксид (E 171) Макрогол 3350 Талк

Железен оксид, жълт (E 172) Железен оксид, червен (E 172) Железен оксид, черен (E 172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий. Картонени кутии от 30х1 таблетки (3 блистера).

Перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий. Картонени кутии от 28х1 таблетки (4 блистера).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje

Швеция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване 2 февруари 2016 г. Дата на последно подновяване: 12 декември 2016 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта