Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Talmanco (Tadalafil Generics) (tadalafil) – кратка характеристика на продукта - G04BE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTalmanco (Tadalafil Generics)
ATC кодG04BE08
Веществоtadalafil
ПроизводителMylan S.A.S

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Talmanco 20 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 20 mg тадалафил (tadalafil)

Помощно вещество с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 237,9 mg лактоза (234,5 mg като безводна и 3,4 mg като монохидрат).

За пълният списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бяла, кръгла, двойноизпъкнала със скосени ръбове филмирана таблетка (с диаметър приблизително 10,7 mm), с вдлъбнато релефно означение "М" от едната страна на таблетката и "TА 20" от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Talmanco е показан при възрастни за лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ), класифицирана според СЗО като функционален клас ІІ и ІІІ, за подобряване на физическия капацитет (вж. точка 5.1).

Ефикасност е демонстрирана при идиопатична БАХ (ИБАХ) и при БАХ, свързана с колагенозни заболявания на съдовете.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започва и мониторира само от лекар с опит в лечението на БАХ.

Дозировка

Препоръчителната доза е 40 mg (2 х 20 mg), приета веднъж дневно със или без храна.

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане се препоръчва начална доза 20 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до 40 mg веднъж дневно, въз основата на индивидуалната ефикасност и поносимост. При пациенти с тежко бъбречно увреждане употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Поради ограничения клиничен опит при пациентите с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh клас А и клас В), след еднократни дози от 10 mg, може да се има предвид начална доза от 20 mg веднъж дневно. Ако тадалафил се предписва, предписващият го лекар трябва да направи внимателна преценка на индивидуалното съотношение полза/риск. Пациенти с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас C ) не са проучвани и следователно приложението на тадалафил не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на тадалафил в педиатричната популация все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1.

Начин на приложение

Talmanco за перорално приложение

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Остър инфаркт на миокарда през последните 90 дни.

Тежка хипотония ( 90/50 mm Hg).

В клинични проучвания е установено, че тадалафил усилва хипотензивните ефекти на нитратите. Смята се, че това е резултат от комбинираните ефекти на нитратите и тадалафил върху пътя азотен оксид/цГМФ. Поради това, приложението на тадалафил при пациенти, които използват някакви форми на органичен нитрат е противопоказано (вж. точка 4.5).

Едновременното приложение на PDE5 инхибитори, включително тадалафил, с гуанилат- циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).

Пациенти със загуба на зрение на едното око, в резултат на неартериална антериорна исхемична очна невропатия (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), независимо от това, дали този епизод е свързан или не с предишна употреба на ФДЕ5 инхибитор (вж. точка

4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Сърдечносъдови заболявания Следните групи пациенти със сърдечно-съдово заболяване не са били включени в клинични проучвания на БАХ:

-Пациенти с клинично значимо заболяване на аортната и на митралната клапа

-Пациенти с перикардна констрикция

-Пациенти с рестриктивна или застойна кардиомиопатия

-Пациенти със сигнификантна левокамерна дисфункция

-Пациенти с животозастрашаващи аритмии

-Пациенти със симптоматична исхемична болест на сърцето (ИБС)

-Пациенти с неконтролирана хипертония.

Тъй като няма клинични данни за безопасност на тадалафил при тези пациенти, употребата на тадалафил не се препоръчва.

Белодробните вазодилататори може значимо да влошат кардиоваскуларния статус на пациентите с белодробна венооклузивна болест (БВОБ). Тъй като няма клинични данни за приложението на тадалафил при пациенти с венооклузивно заболяване, приложението на тадалафил при такива пациенти не се препоръчва. Ако се появят симптоми на белодробен оток, когато се прилага тадалафил, трябва да се има предвид възможността за свързана БВОБ.

Тадалафил има системни вазодилататорни свойства, което може да причини преходно понижение на кръвното налягане. Лекарите трябва внимателно да преценят дали техните

пациенти с определени подлежащи заболявания, като тежка обструкция на левокамерния изходен тракт, дехидратация, автономна (вегетативна) хипотония или пациенти с хипотония в покой, може неблагоприятно да са повлияни от подобни вазодилатативни ефекти.

При пациенти, които приемат алфа1 блокери, едновременното приложение на тадалафил може да доведе до симптоматична хипотония при някои от тях (вж. точка 4.5). Комбинирането на тадалафил и доксазозин не се препоръчва.

Зрение

Съобщавани са зрителни нарушения и случаи на NAION (неартериална антериорна исхемична очна невропатия), свързани с приема на тадалафил и други ФДЕ5 инхибитори. Анализи на данни от неинтервенционални проучвания предполагат повишен риск от остра NAION (неартериална антериорна исхемична очна невропатия) при мъже с еректилна

дисфункция след експозиция на тадалафил или други ФДЕ5 инхибитори. Тъй като това може да бъде от практическо значение за всички пациенти, изложени на тадалафил, пациентът трябва да бъде предупреждаван, че в случай на внезапно зрително нарушение, трябва да спре приема на тадалафил и да се консултира незабавно с лекар (вж. точка 4.3). Пациентите с известни наследствени дегенаративни нарушения на ретината, включително ретинитис пигментоза, не са включени в клиничните проучвания, и употребата при тези пациенти не се препоръчва.

Намален слух или внезапна загуба на слуха Случаи на внезапна загуба на слуха са съобщени след употребата на тадалафил. Въпреки че

други рискови фактори са налице в някои случаи (като например, възраст, диабет, хипертония, анамнеза за предишна загуба на слуха и свързани заболявания на съединителната тъкан), пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ в случай на внезапно намаляване на слуха или загуба на слуха.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Поради увеличената експозиция на тадалафил (AUC), ограничения клиничен опит и невъзможността да се повлияе на клирънса чрез диализа, тадалафил не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Пациенти с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас C) не са проучвани и затова приложението на тадалафил не се препоръчва.

Приапизъм и анатомична деформация на пениса Приапизъм е съобщаван при мъже, лекувани с ФДЕ5-инхибитори. Пациентите, които са имали

ерекция, продължила 4 часа или повече, трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно лекарска помощ. Ако приапизмът не бъде лекуван веднага, тъканта на пениса се уврежда и може да се стигне до постоянна загуба на потентността.

Тадалафил трябва да се използват с внимание при пациенти с анатомична деформация на пениса (като напр. ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със заболявания, които може да създадат предразположение към приапизъм (като сърповидно клетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).

Употреба с CYP3A4 индуктори или инхибитори

За пациентите, които хронично приемат мощни CYP3A4 индуктори, като рифампицин, употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.5).

За пациентите, които едновременно приемат мощни CYP3A4 инхибитори, като кетоконазол или ритонавир, употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Лечение на еректилна дисфункция Не са проучвани безопасността и ефикасността на комбинациите на тадалафил и други

инхибитори на PDE5 или други лечения на еректилна дисфункция. Пациентът трябва да бъде информиран да не приема на тадалафил с тези лекарствени продукти.

Простациклин или негови аналози Ефикасността и безопасността на тадалафил, едновременно приложен с простациклин или

негови аналози, не са проучвани при контролирани клинични проучвания. Затова се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно приложение.

Босентан Ефикасността на тадалафил при пациенти, които вече получават лечение с бозентан, не е

убедително доказана (вж. точки 4.5 и 5.1).

Лактоза

Talmanco таблетки съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други вещества върху тадалафил

Инхибитори на цитохром P450

Азолови антимикотици (напр. кетоконазол)

Кетоконазол (200 mg дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (10 mg) 2 пъти и Сmax с 15% спрямо стойностите на AUC и Сmax при самостоятелно приложен тадалафил. Кетоконазол (400 mg дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) 4 пъти и Сmax с 22%.

Протеазни инхибитори (напр. ритонавир)

Ритонавир (200 mg, два пъти дневно), който е инхибитор на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) 2 пъти, без промяна на Cmax. Ритонавир (500 mg или 600 mg, два пъти дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) с 32% и намалява Cmax с 30%.

Индуктори на цитохром P450

Ендотелин-1 рецепторни антагонисти (напр. бозентан)

Бозентан (125 mg два пъти дневно), който е субстрат на CYP2C9 и CYP3A4 и е умерен индуктор на CYP3A4, CYP2C9 и възможно на CYP2C19, намалява системната експозиция на тадалафил (40 mg един път дневно) с 42% и Cmax с 27% след едновременното многократно приложение. Ефикасността на тадалафил при пациенти, които вече получават лечение с бозентан, не е установена окончателно (вж. точки 4.4 и 5.1). Тадалафил не повлиява експозиция (AUC и Cmax) на бозентан или на неговите метаболити.

Безопасността и ефикасността на комбинациите от тадалафил и други ендотелин-1 рецепторни антагонисти не са проучвани.

Антимикробни лекарствени продукти (напр. рифампицин)

Индукторът на CYP3A4, рифампицин (600 mg дневно), намалява AUC на тадалафил с 88% и Cmax с 46%, спрямо стойностите на AUC и на Cmax при самостоятелно приложен тадалафил

(10 mg).

Ефекти на тадалафил върху други лекарствени продукти

Нитрати

В клинични проучвания, тадалафил (5, 10 и 20 mg) е показал, че потенцира xипотензивните ефекти на нитратите. Това взаимодействие продължава повече от 24 часа и не се наблюдава след изтичане на 48 часа от последната доза тадалафил. Поради това приложението на

тадалафил при пациенти, приемащи някаква форма на органичен нитрат, е противопоказано

(вж. точка 4.3).

Антихипертензивни лекарствени продукти (включително калциеви антагонисти)

Едновременното приложение на доксазозин (4 и 8 mg дневно) и тадалафил (дневна доза от 5 mg и 20 mg като еднократна доза) засилва антихипертензивния ефект на този алфа-блокер в значима степен. Този ефект се запазва поне дванадесет часа и може да предизвика симптоми, включително синкоп. Затова тази комбинация не се препоръчва (вж. точка 4.4).

В проучвания за взаимодействията, проведени при ограничен брой здрави доброволци, тези ефекти не са съобщени при алфузозин или тамсулозин.

В клинични фармакологични проучвания е проучван потенциалът на тадалафил (10 и 20 mg) да усилва хипотензивните ефекти на антихипертензивните лекарствени продукти. Проучвани са основните класове антихипертензивни лекарствени продукти или като монотерапия, или като част от комбинирано лечение. При пациентите, които приемат няколко антихипертензивни лекарствени продукти и чиято хипертония не се контролира добре, е наблюдавано по-голямо понижаване на кръвното налягане, в сравнение с пациентите с добър контрол на кръвното налягане, при които спадането е минимално и подобно на това при здрави лица. При пациенти, получаващи едновременно антихипертензивни лекарствени продукти, тадалафил 20 mg може да индуцира намаление на кръвното налягане, което (с изключение на доксазосин – вижте по- долу) е като цяло малко и не е вероятно да е клинично значимо.

Риоцигуат

Предклинични изследвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато PDE5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на PDE5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с PDE5 инхибитори, включително тадалафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

Алкохол

Концентрациите на алкохол не се повлияват от едновременното приложение на тадалафил (10 mg или 20 mg). В допълнение не са наблюдавани промени в концентрациите на тадалафил след едновременното приложение с алкохол. Тадалафил (20 mg) не увеличава средното намаляване на кръвното налягане, предизвикано от алкохола (0,7 g/kg или около 180 ml 40%

алкохол [водка] при 80-килограмов мъж), но при някои хора може да се наблюдава постурално замайване или ортостатична хипотония. Ефектът на алкохола върху когнитивната функция не се засилва от тадалафил (10 mg).

CYP1A2 - субстрати (напр., теофилин)

Когато тадалафил 10 mg се прилага с теофилин (неселективен фосфодиестеразен инхибитор) не е имало фармакокинетични взаимодействия. Единственият фармакодинамичен ефект е бил леко (3,5 удара/минута) увеличение на сърдечната честота.

CYP2C9-субстрати (напр. R-варфарин)

Тадалафил (10 mg и 20 mg) няма клинично значим ефект нито върху експозицията (AUC) на S-варфарин или R-варфарин (субстрат на CYP2C9), нито засяга промените в протромбиновото време, предизвикани от варфарин.

Ацетилсалицилова киселина

Тадалафил (10 mg и 20 mg) не потенцира увеличението във времето на кървене, причинено от ацетилсалицилова киселина.

Субстрати на P-гликопротеин (напр. дигоксин)

Тадалафил (40 mg един път дневно) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на дигоксин.

Перорални контрацептивни таблетки

В стационарно състояние тадалафил (40 mg един път дневно) увеличава експозицията (AUC) на етинилестрадиол с 26% и Cmax с 70% при сравнение на перорално приложено контрацептивно средство с плацебо. Няма клинично значим ефект на тадалафил върху левоноргестрел, което предполага, че ефектът при етинилестрадиол се дължи на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничните последствия от тези находки са неустановени.

Тербуталин

Подобно увеличение на AUC и Cmax, наблюдавано при етинилестрадиол, може да бъде очаквано при пероралното приложение на тербуталин, дължащо се вероятно на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничните последствия от тези находки са неустановени.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Има ограничени данни за употребата на тадалафил при бременни жени. Проучванията при

животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, за предпочитане е употребата тадалафил по време на бременност да се избягва.

Кърмене Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на

тадалафил в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. Тадалафил не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет Наблюдавани са ефекти при кучета, които може да сочат увреждане на фертилитета. Две

последващи клинични проучвания показват, че този ефект е малко вероятен при хора, въпреки че се наблюдава намаление на концентрацията на сперма при някои мъже (вж. точки 5.1 и 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Тадалафил повлиява пренебрежимо способността за шофиране или работа с машини. Въпреки, че в клинични проучвания честотата на съобщенията за световъртеж при групата с плацебо и групата с тадалафил да е била сходна, пациентите трябва да са наясно за това как ще реагират на тадалафил, преди шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при ≥ 10% от

пациентите в групата на лечение с тадалафил 40 mg, са главоболие, гадене, болка в гърба, диспепсия, зачервяване, миалгия, назофарингит и болка в крайниците. Съобщаваните нежелани реакции са били преходни и в по-голяма си част леки до умерени. Данните за нежелани реакции при пациенти на възраст над 75 години са ограничени.

В основното плацебо контролирано проучване на тадалафил за лечение на БАХ общо 323 пациенти са лекувани с Тадалафил с дози в диапазона от 2,5 mg до 40 mg един път дневно и 82 пациенти са лекувани с плацебо. Продължителността на лечението е 16 седмици. Общата честота на прекъсване на лечението, поради нежелани събития е ниска (тадалафил 11%, плацебо 16%). Триста петдесет и седем (357) пациенти, които завършват основното проучване преминават в дългосрочно разширено проучване. Проучваните дози са 20 mg и 40 mg един път дневно.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, съобщавани по време на

плацебо контролирано клинично проучвание при пациенти с БАХ, лекувани с тадалафил. В таблицата са включени също някои нежелани реакции, които са съобщавани в клинични проучвания и/или при постмаркетинговия опит с тадалафил при лечение на еректилна дисфункция при мъже.Тези събития са били определени или „с неизвестна честота”, тъй като от съществуващите данни не може да бъде направена оценка на честотата при пациентите с или са били определени с честота, която се базира на данните от клинично проучване от основното плацебо контролирано проучване на тадалафил.

Честотата е определена като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна честота1

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

Реакции на

 

 

Ангиоедем

 

Свръхчувстви

 

 

 

 

телност5

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

Главоболие6

Синкоп,

Припадъци5,

 

Инсулт2 (включително

 

Мигрена5

Транзиторна

 

хеморагични събития)

 

 

анемия5

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

Замъглено зрение

 

 

Неартериална

 

 

 

 

антериорна

 

 

 

 

исхемична очна

 

 

 

 

невропатия (NAION),

 

 

 

 

Запушване на съдовете

 

 

 

 

на ретината,

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

зрителното поле

Нарушения на ухото

и лабиринта

 

 

 

 

 

Тинитус

 

Внезапна загуба

 

 

 

 

на слуха

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

Палпитации2, 5

Внезапна

 

Нестабилна

 

 

сърдечна смърт2, 5,

 

стенокардия, Камерна

 

 

Тахикардия2, 5

 

Аритмия, Миокарден

 

 

 

 

инфаркт2

Съдови нарушения

 

 

 

 

Зачервяване

Хипотония

Хипертония

 

 

Респираторни, гръдни

и медиастинални

нарушения

 

 

Назофарингит

Епистаксис

 

 

 

(включително

 

 

 

 

назална конгестия,

 

 

 

 

синусна конгестия

 

 

 

 

и ринит)

 

 

 

 

Стомашно-чревни

нарушения

 

 

 

Гадене, Диспепсия

Повръщане

 

 

 

(включително

Гастроезофагеален

 

 

 

коремна

рефлукс

 

 

 

болка/дискомфорт3)

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

 

Редки

 

С неизвестна честота1

Нарушения на кожата

и подкожната тъкан

 

 

 

 

Обрив

Уртикария5,

 

 

 

Синдром на Stevens-

 

 

Хиперхидроза

 

 

 

Johnson, Ексфолиативен

 

 

(потене)5

 

 

 

дерматит

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан

 

Миалгия, Болка в

 

 

 

 

 

 

гърба, Болка в

 

 

 

 

 

 

крайниците

 

 

 

 

 

 

(включително

 

 

 

 

 

 

дискомфорт в

 

 

 

 

 

 

крайниците)

 

 

 

 

 

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

 

 

Хематурия

 

 

 

 

Нарушения на

възпроизводителната

система и гърдата

 

 

 

 

 

Повишено

Приапизъм5,

 

 

Удължена ерекция

 

маточно кървене4

Кръвоизлив в

 

 

 

 

 

пениса,

 

 

 

 

 

Хематоспермия

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Оток на лицето, Гръдна болка2

1Събития, които не са съобщавани в проучвания за регистрация, и от съществуващите данни не може да бъде направена оценка. Нежеланите реакции са включени в таблицата като резултат от постмаркетинговия опит или данните от клиничните проучвания за употребата на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция.

2Повечето от пациентите, при които са съобщавани тези събития, имат предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори.

3Включените актуални MedDRA термини са коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и стомашен дискомфорт.

4Клиничният не-MedDRA термин включва съобщения за състояния на абнормно/прекомерно менструално кървене, като менорагия, метрорагия, менометрорагия или вагинално кървене.

5Нежеланите реакции са включени в таблицата като резултат от постмаркетинговия опит или данните от клиничните проучвания за употребата на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция; а освен това, оценката на честотата се базира само на 1 или 2 пациенти, получили нежелана реакция в основното плацебо контролирано проучване на тадалафил

6Главоболие е най-често съобщаваната нежелана реакция. Главоболие може да се наблюдава в началото лечението, като намалява с времето дори при продължаване на терапията.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При здрави доброволци са давани единични дози до 500 mg, а на пациенти с еректилна дисфункция са прилагани многократни дневни дози до 100 mg. Нежеланите реакции са били подобни на онези, наблюдавани при по-ниски дози.

В случаите на предозиране, ако се налага, трябва да се предприемат стандартните поддържащи мерки. Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Урологични продукти, лекарствени продукти, прилагани при еректилна дисфункция, АТС код: G04BE08.

Механизъм на действие Тадалафил е мощен и селективен инхибитор на фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ5), ензим, който

отговаря за разграждането на цикличния гуанозин монофосфат (цГМФ). Белодробната артериална хипертензия е свързана с намалено освобождаване на азотен оксид от съдовия ендотел и последващо понижаване на концентрациите на цГМФ в гладката мускулатура на белодробните съдове. ФДЕ5 е преобладаващата фосфодиестераза в съдовата мрежа на белия дроб. Инхибирането на ФДЕ5 от тадалафил повишава концентрациите на цГМФ, което води до релаксация на гладкомускулните клетки на белодробните съдове и вазодилатация на белодробното съдово русло.

Фармакодинамични ефекти

Проучванията in vitro са показали, че тадалафил е селективен инхибитор на PDE5. PDE5 е ензим, който се открива в гладката мускулатура на кавернозното тяло, съдовата и висцерална гладка мускулатура, скелетните мускули, тромбоцитите, бъбреците, белия дроб, и малкия мозък. Действието на тадалафил е по-силно върху PDE5, отколкото върху други фосфодиестерази. Тадалафил е > 10 000 пъти по-мощен за PDE5, отколкото по отношение на PDE1, PDE2 и PDE4 - ензими, които се откриват в сърцето, мозъка, кръвоносните съдове, черния дроб и други органи. Тадалафил е > 10 000 пъти по-мощен по отношение на PDE5, отколкото по отношение на PDE3 – ензим, намиращ се в сърцето и кръвоносните съдове. Тази селективност към PDE5, сравнена със селективността към PDE3 е важна, защото PDE3 е ензим, участващ в механизма на сърдечните съкращения. В допълнение, тадалафил е приблизително 700-пъти по-мощен по отношение на PDE5, отколкото спрямо PDE6 - ензим който се намира в ретината и е отговорен за фототрансдукцията. Тадалафил е също > 10 000 пъти по мощен по отношение на PDE5, отколкото по отношение на PDE7 до PDE10.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасност при пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ)

Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 405 пациенти с белодробна артериална хипертония. Разрешената фонова терапия включва бозентан (постоянна поддържаща доза до 125 mg два пъти дневно) и хронично приложение на антикоагуланти, дигоксин, диуретици и кислород. Повече от половината (53,3%) от пациентите в проучването получават едновременно лечение с бозентан.

Пациентите са рандомизирани в една от петте групи на лечение (тадалафил 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, или плацебо). Пациентите са на възраст поне 12 години и имат поставена диагноза БАХ, която е идиопатична, свързана с колагеноза, с употребата на анорексиген, с инфекция, причинена от вируса на човешкия имунодефицитен вирус (HIV), свързана с предсърден септален дефект или свързана с хирургично възстановяване на вроден системно-

пулмонален шънт с давност поне 1 година (например, камерен септален дефект, отворен ductus arteriosus). Средната възраст на всички пациенти е 54 години (от 14 до 90 години), болшинството от пациентите са от европеидната раса (80,5%) и жени (78,3%). По етиология белодробната артериална хипертензия (БАХ) е главно идиопатична БАХ (61,0%) и свързана със съдово колагеново заболяване (23,5%). По-голяма част от пациенти са функционален клас III (65,2%) или II (32,1%) според класификацията на Световната Здравна Организация (СЗО). Средното изходно изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша (6MWD) е 343,6 метра.

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша (6MWD) на 16-та седмица спрямо изходното изминато разстояние. Само тадалафил 40 mg достига стойност на значимост, определено от протокола, с плацебо

коригирано увеличение средно 26 метра на 6MWD (p=0,0004; 95% ДИ: 9,5, 44,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 33 метра, 95% ДИ: 15,2, 50,3). Увеличаването на дистанцията, извървявана пеша, е забележимо от 8-та седмица на лечението. Значимо увеличение (p< 0,01) в 6MWD се проявява на 12-та седмица, когато пациентите са помолени да отложат приема на проучвания лекарствен продукт, за да се отрази най-ниската концентрация на активното вещество. Резултатите като цяло си съответстват в подгрупите в зависимост от възраст, пол, етиология на БАХ и изходен функционален клас по СЗО и 6MWD. Плацебо коригираното увеличение средно със 17 метра на 6MWD (p=0,09; 95% ДИ: -7,1, 43,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 23 метра, 95% ДИ; -2,4, 47,8) при тези пациенти, които получават тадалафил 40 mg в допълнение към тяхното съпътстващо лечение с бозентан (n=39), и е 39 метра (p< 0,01, 95% ДИ:13,0, 66,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 44 метра, 95% ДИ: 19,7, 69,0) при тези пациенти, които получават само тадалафил 40 mg (n=37).

Делът на пациентите с подобрение във функционалния клас според СЗО на 16-та седмица е подобен в групата с тадалафил 40 mg и в плацебо групата (23% спрямо 21%). Честотата на клинично влошаване на 16-та седмица при пациентите, лекувани с тадалафил 40 mg (5%; 4 от 79 пациенти), е по-ниска отколкото при третираните с плацебо (16%; 13 от 82 пациенти). Промените в стойностите по скалата на Borg за оценка на диспнеята са малки и незначими и в плацебо групата и в групата с тадалафил 40 mg.

Допълнително е наблюдавано подобрение в групата с тадалафил 40 mg в сравнение с плацебо при субскали на SF-36 - телесно функциониране, role-physical (рутинни дейности/физично състояние), телесната болка, общото здраве, виталитет и социално функциониране. Не е наблюдавано подобрение в субскалите на емоционалното и психично здраве на SF-36. Наблюдавано е подобрение с тадалафил 40 mg в сравнение с плацебо в стойността по EuroQol (EQ-5D) индексите на САЩ и Обединеното Кралство, които включват мобилност, самообслужване, обичайни дейности, болка/ дискомфорт, компоненти за тревожност/депресия и визуална аналогова скала (VAS).

При 93 пациенти е извършена кардиопулмонална хемодинамика. Тадалафил 40 mg повишава минутния сърдечен обем (0,6 l/min) и намалява наляганията в белодробната артерия

(-4,3 mmHg) и белодробната съдова резистентност (-209 dyn.s/cm5) в сравнение с изходната стойност (p < 0,05). Все пак, post hoc анализите показват, че промените в параметрите на кардиопулмоналната хемодинамика в сравнение с изходното ниво за групата на лечение с тадалафил 40 mg не са значимо различни в сравнение с плацебо.

Дългосрочно лечение

Триста петдесет и седем пациенти от плацебо контролираното проучване преминават в дългосрочно разширено проучване. От тях, 311 пациенти са лекувани с тадалафил за поне 6 месеца, а 293 - за 1 година (средна експозиция 365 дни; диапазон от 2 дни до 415 дни). За пациентите, за които има данни, процентът на преживяемост на 1-та година е 96,4%. Допълнително, статусът на изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша и на

функционалния клас според СЗО изглежда са стабилни при тези, лекувани с тадалафил за една година.

Тадалафил 20 mg, приложен на здрави лица, не предизвиква значима разлика в сравнение с плацебо в систолното и диастолното кръвно налягане в легнало положение (средно максимално намаление от 1,6/0,8 mm Hg, съответно), в систолното и диастолното кръвно налягане в изправено положение (средно максимално намаление от 0,2/4,6 mm Hg, съответно) и няма значима промяна в сърдечната честота.

В проучване за оценка на ефектите на тадалафил върху зрението, не са отчетени нарушения в разпознаването на цветовете (синьо/зелено) посредством използване на теста Farnsworth- Munsell 100-hue. Този резултат кореспондира с ниския афинитет на тадалафил към ФДЕ6 в сравнение с ФДЕ5. Във всички клинични проучвания, съобщенията за промени в цветното виждане са редки (< 0,1%).

Проведени са три проучвания при мъже за оценка на потенциалния ефект върху сперматогенезата на тадалафил 10 mg (едно 6-месечно проучване) и 20 mg (едно 6-месечно и едно 9-месечно проучване), прилаган ежедневно. В две от тези проучвания е наблюдавано понижение на количеството и концентрацията на спермата, свързано с лечението с тадалафил с малка вероятност за клинична значимост. Тези ефекти не са били свързани с промени в други параметри, като подвижност, морфология и FSH.

Педиатрична популация При педиатрични пациенти с мускулна дистрофия тип Дюшен (МДД) е проведено едно

проучване, в което не са наблюдавани данни за ефикасност. При 331 момчета на възраст 7-14 години с МДД, на които се прилага едновременно лечение с кортикостероиди, е проведено рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно проучване с 3 рамена с тадалафил. Проучването включва 48-седмичен двойносляп период, в който пациентите са

рандомизирани да получават тадалафил 0,3 mg/kg, тадалафил 0,6 mg/kg или плацебо всеки ден. Тадалафил не показва ефикасност по отношение забавяне на влошаването на способността за самостоятелно ходене, измерено с помощта на първичната крайна точка - 6-минутен тест за ходене (6 minute walk distance, 6MWD): средна промяна на най-малките квадрати (least squares, LS) в теста 6MWD на 48-та седмица е -51,0 метра (m) в групата, получаваща плацебо, в сравнение с -64,7 m в групата, получаваща тадалафил 0,3 mg/kg (р = 0,307), и -59,1 m в групата, получаваща тадалафил 0,6 mg/kg (р = 0,538). Освен това, липсват данни за ефикасност от всички вторични анализи, направени в това проучване. Общите резултати за безопасност от това проучване като цяло са в съответствие с известния профил на безопасност на тадалафил и с нежеланите събития (НС), очаквани в педиатричната популация с МДД, получаваща кортикостероиди.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тадалафил в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение за белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Тадалафил се абсорбира бързо след перорално приложение и наблюдаваните средни

максимални концентрации в плазмата (Сmax) се постигат за средно време от 2 часа след приложението. Абсолютната бионаличност на тадалафил след перорално приложение не е била определена.

Скоростта и степента на абсорбция на тадалафил не се повлияват от храна, така че тадалафил може да се приема независимо от храненето. Времето на прием на дозата (сутрин спрямо вечер след прием на 10 mg) няма клинично значими ефекти върху скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Средният обем на разпределение на тадалафил в стационарно състояние е приблизително 77 l, което показва че тадалафил се разпределя в тъканите. При терапевтични концентрации, 94% от тадалафил в плазмата се свързва с протеините.

Свързването с протеините не се повлиява при нарушена бъбречна функция.

По-малко от 0,0005% от приетата доза се появява в спермата на здрави индивиди.

Биотрансформация

Тадалафил се метаболизира предимно посредством цитохром P450 (CYP) 3A4 изоформата. Основният циркулиращ метаболит е метилкатехол гюкоронид. Този метаболит е поне 13 000 пъти по-слабо активен от тадалафил по отношение на PDE5. Следователно, не се очаква да е клинично активен при наблюдаваните концентрации на метаболита.

Елиминиране

Средният перорален клирънс на тадалафил в равновесно състояние е 3,4 l/h, а средният полуживот е 16 часа при здрави индивиди. Тадалафил се екскретира предимно като неактивни метаболити, основно с фекалиите (приблизително 61% от дозата) и в по-малка степен с урината (приблизително 36% от дозата).

Линейност/нелинейност

При дози от 2,5 до 20 mg, при здрави доброволци експозицията на талафил (AUC) се увеличава пропорционално с дозата. Между 20 mg до 40 mg се наблюдавана по-малко, отколкото пропорционално, увеличение в експозицията.

При приложение на тадалафил 20 mg и 40 mg един път дневно, плазмените концентрации в стационарно състояние се постигат за 5 дни, а експозицията е приблизително 1,5 пъти повече от тази след еднократна доза.

Популационна фармакокинетика При пациенти с белодробна артериална хипертония, които не получават едновременно

бозентан, средната експозиция на тадалафил в равновесно състояние след прием на 40 mg е 26% по-висока в сравнение с тази при здрави доброволци. Няма клинично значими различия в Cmax в сравнение със здрави доброволци. Резултатите предполагат по-нисък клирънс на тадалафил при пациенти с белодробна хипертония в сравнение със здрави доброволци.

Други специални популации

Старческа възраст

Здрави пациенти в старческа възраст (65 години или по-възрастни), след доза 10 mg имат по- нисък перорален клирънс на тадалафил, водещо до 25% по-висока експозиция (AUC), в сравнение със здрави индивиди на възраст от 19 до 45 години. Този ефект на възрастта не е клинично значим и не дава основание за промяна на дозата.

Бъбречно увреждане

В клинични фармакологични проучвания с еднократна доза тадалафил (5 mg до 20 mg), експозицията на тадалафил (AUC) е приблизително удвоена при индивиди с леко (креатининов клирънс 51 до 80 ml/min) или умерено (креатининов клирънс 31 до 50 ml/min) бъбречно увреждане и при индивиди с краен стадии на бъбречно заболяване на диализа. При пациенти на хемодиализа Сmax е 41% по-висока от наблюдаваната при здрави хора.

Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.

Поради увеличената експозиция на тадалафил (AUC), ограничения клиничен опит и невъзможността да се повлияе на клирънса чрез диализа, тадалафил не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Експозицията на тадалафил (AUC) при индивиди с леко до умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A и B) е сравнима с експозицията при здрави индивиди, когато се прилага доза от 10 mg. Ако тадалафил се предписва, то трябва да направи внимателна индивидуална преценка на отношението полза/риск от предписващия го лекар. Не са налични данни за приложение на дози по-високи от 10 mg тадалафил при пациенти с чернодробно увреждане.

Пациентите с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас С) не са проучвани и следователно приложението на тадалафил при тези пациенти не се препоръчва.

Пациенти с диабет

Експозицията на тадалафил (AUC) при пациенти с диабет е била приблизително 19% по-ниска, отколкото стойностите на AUC за здрави индивиди след приложение на 10 mg. Тази разлика в експозицията не дава основание за промяна на дозата.

Раса

Фармакокинетични проучвания включват индивиди и пациенти от различни етнически групи и не са установени разлики в типичната експозиция на тадалафил. Няма основание за корекция на дозата.

Пол

При здрави индивиди, жени и мъже, след еднократно и многократно приложение на тадалафил, не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията. Няма основание за корекция на дозата.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционални фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал и репродуктивна токсичност.

Няма доказателства за тератогенност, ембриотоксичност или фетотоксичност при плъхове или мишки, които са получили до 1 000 mg/kg/дневно тадалафил. В проучване за пренатално и постнаталното развитие при плъхове, дозата, при която не е наблюдаван ефект, е била

30 mg/kg/дневно. При бременен плъх AUC за изчисленото свободно лекарство при тази доза е приблизително 18 пъти човешката AUC при доза 20 mg.

Няма увреждане на фертилността при мъжки и женски плъхове. При кучета, на които е прилаган тадалафил ежедневно за 6 до 12 месеца при дози 25 mg/kg/дневно (водещо до поне трикратно по-висока експозиция [между 3,7 – 18,6] от наблюдаваната при хора, на които е давана единична доза от 20 mg) и повече, е имало регресия на епитела на семенните каналчета, което е довело до намаление на сперматогенезата на някои кучета. Вижте също точка 5.1.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Повидон (К-25) Натриев лаурилсулфат Полоксамер 188 Безводна лактоза

Микрокристална целулоза (РН101) Кроскармелоза натрий Колоиден, безводен силициев диоксид Магнезиев стеарат

Филмово покритие Лактоза монохидрат,

Хипромелоза (2910/15 mPa·s) (Е464)

Титанов диоксид (Е171) Триацетин

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистер от PVC/PE/PVdC-Al в картонена кутия съдържаща 28 и 56 филмирани таблетки. Перфорирани еднодозови блистери от PVC/PE/PVdC-Al в картонена кутия съдържаща (28 х 1) и (56 х 1) филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Франция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1153/001

EU/1/16/1153/002

EU/1/16/1153/003

EU/1/16/1153/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 09 Януари 2017

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта