Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – кратка характеристика на продукта - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Наименование на лекарствотоTandemact
ATC кодA10BD06
Веществоpioglitazone / glimepiride
ПроизводителTakeda Pharma A/S

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Tandemact 30 mg/2 mg таблетки

Tandemact 30 mg/4 mg таблетки

Tandemact 45 mg/4 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Tandemact 30 mg/2 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 30 mg пиоглитазон (pioglitazone) (като хидрохлорид) и 2 mg

глимепирид (glimepiride).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа приблизително 125 mg лактоза монохидрат (вж. точка 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 30 mg пиоглитазон (pioglitazone) (като хидрохлорид) и 4 mg

глимепирид (glimepiride).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа приблизително 177 mg лактоза монохидрат (вж. точка 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 45 mg пиоглитазон (pioglitazone) (като хидрохлорид) и 4 mg

глимепирид (glimepiride).

Помощно вещество с известно действие

Всяка таблетка съдържа приблизително 214 mg лактоза монохидрат (вж. точка 4.4).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Tandemact 30 mg/2 mg таблетки

Бяла до почти бяла, кръгла, изпъкнала, с изпъкнало релефно означение ‘4833 G’ от едната страна и ‘30/2’ oт другата.

Tandemact 30 mg/4 mg таблетки

Бяла до почти бяла, кръгла, изпъкнала, с изпъкнало релефно означение ‘4833 G’ от едната страна и ‘30/4’ oт другата.

Tandemact 45 mg/4 mg таблетки

Бяла до почти бяла, кръгла, плоски, с изпъкнало релефно означение ‘4833 G’ от едната страна и

‘45/4’ oт другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Tandemact е показан като втора линия лечение на възрастни пациенти със захарен диабет тип 2, които проявяват непоносимост към метформин или метформин е противопоказан, или които вече се лекуват с комбинация от пиоглитазон и глимепирид.

След започване на лечение с пиоглитазон, пациентите трябва да бъдат прегледани след 3 до 6 месеца, за да се прецени дали отговорът към лечението е задоволителен (напр. намаляване на

HbA1c). При пациенти, които не показват задоволителен отговор, приложението на пиоглитазон трябва да се преустанови. С оглед на потенциалните рискове при продължително лечение, предписващите лекари трябва да потвърдят при последващи рутинни прегледи, че ползата от лечението с пиоглитазон се запазва (вж. точка 4.4).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза Tandemact е една таблетка веднъж дневно.

Ако пациентите съобщят за хипогликемия, дозата на Tandemact трябва да се намали или да се обмисли свободно комбинирано лечение.

Ако пациентите приемат пиоглитазон в комбинация със сулфанилурейно производно, различно от глимепирид, пациентите трябва първо да бъдат стабилизирани с едновременно приложение на пиоглитазон и глимепирид, преди да преминат на Tandemact.

Специални популации

Старческа възраст

Лекарите трябва да започнат лечението с най-ниската възможна доза и да увеличават дозата постепенно, особено когато пиоглитазон се използва в комбинация с инсулин (вж.

точка 4.4 Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност).

Бъбречно увреждане

Tandemact не трябва да се прилага при пациенти с тежки нарушения на бъбречната функция (креатининов клирънс < 30 ml/min, вж. точка 4.3).

Чернодробно увреждане

Tandemact не трябва да се прилага при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 и 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Tandemact при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Таблетките се приемат перорално, непосредствено преди или по време на първото основно хранене. Таблетките трябва да се гълтат с чаша вода.

4.3Противопоказания

Tandemact е противопоказан при пациенти със:

-Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други сулфанилурейни производни или сулфонамиди

-Сърдечна недостатъчност или анамнеза за сърдечна недостатъчност (NYHA степен I дo IV)

-Наличен рак на пикочния мехур или анамнеза за рак на пикочния мехур

-Неизследвана макроскопска хематурия

-Чернодробно увреждане

-Захарен диабет тип 1

-Диабетна кома

-Диабетна кeтоацидоза

-Тежки нарушения на бъбречната функция (креатининов клирънс < 30 ml/min)

-Бременност

-Кърмене (вж. точка 4.6)

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Няма опит от клинични изпитвания с други перорални антихипергликемични лекарствени продукти, прибавени към лечението с Tandemact или с едновременно приложени глимепирид и пиоглитазон.

Хипогликемия

Когато храната се приема в нередовни часове или се прескача хранене, лечението с Tandemact може да предизвика хипогликемия, дължаща се на сулфанилурейния компонент. Симптомите могат почти винаги да се овладеят навреме, като незабавно се приемат въглехидрати (захар).

Изкуствените подсладители нямат ефект.

Известно е от други сулфанилурейни продукти, че въпреки успешните контрамерки в началото, хипогликемията може да настъпи отново. Тежката хипогликемия или пролонгирана хипогликемия, които се контролират само временно с обичайното количество захар, изискват незабавно медицинско лечение и понякога хоспитализация.

Лечението с Tandemact изисква редовно следене на гликемичния контрол.

Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност

Пиоглитазон може да причини задръжка на течности, което може да обостри или да ускори развитието на сърдечна недостатъчност. При лечение на пациенти, които имат най-малко един рисков фактор за развитие на застойна сърдечна недостатъчност (напр. прекаран миокарден инфаркт или симптоматично заболяване на коронарните артерии, или старческа възраст), лекарите трябва да започнат с най-ниската съществуваща доза на пиоглитазон и да увеличават дозата постепенно. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност, увеличаване на теглото или едем; особено онези с намален сърдечен резерв. При постмаркетинговата употреба има съобщени случаи на сърдечна недостатъчност, при които пиоглитазон е използван в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност. Тъй като и инсулин и пиоглитазон са свързани със задръжка на течности, едновременното приложение може да увеличи риска от едем. Има постмаркетингови съобщения за случаи на периферен оток и сърдечна недостатъчност при пациенти при едновременна употреба на пиоглитазон и нестероидни противовъзпалителни средства, включително селективни COX-2 инхибитори. Tandemact трябва да се спре, ако настъпи влошаване на сърдечния статус.

Проучване на крайния сърдечно-съдов резултат с пиоглитазон е проведено при пациенти под 75 години със захарен диабет тип 2 и предхождащо значимо макроваскуларно заболяване. Пиоглитазон или плацебо са добавени към съществуващата антидиабетна и сърдечно-съдова терапия за период до 3,5 години. Това проучване показва увеличаване на съобщенията за сърдечна недостатъчност, но това не е довело до повишаване на смъртността при това проучване.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст, комбинираната употреба с инсулин трябва да се обмисля с внимание поради повишен риск от сериозна сърдечна недостатъчност.

С оглед на рискове, свързани с възрастта (особено рак на пикочния мехур, фрактури и сърдечна недостатъчност), при пациенти в старческа възраст трябва внимателно да се обсъди съотношението полза/риск преди и по време на лечението.

Рак на пикочния мехур

Случаи на рак на пикочния мехур са съобщавани по-често при мета-анализ от контролирани клинични изпитвания с пиоглитазон (19 случая от 12 506 пациенти, 0,15%) в сравнение с контролните групи (7 случая от 10 212 пациенти, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029).

След изключване на пациенти, при които експозицията на изпитваното лекарство при поставяне на диагнозата рак на пикочния мехур е била по-малко от една година, е имало 7 случая (0,06%) на пиоглитазон и 2 случая (0,02%) в контролните групи. Eпидемиологичните данни предполагат също леко повишен риск от рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, лекувани с пиоглитазон, въпреки че не всички изследвания идентифицират статистически значимо повишаване на риска.

Преди започване на лечение с пиоглитазон трябва да бъдат оценени рисковите фактори за рак на пикочния мехур (рисковете включват възраст, анамнеза за тютюнопушене, излагане на някои професионални или химиотерапевтични агенти, напр. циклофосфамид, или предхождащо лъчелечение в тазовата област). Всяка макроскопска хематурия трябва да бъде изследвана преди да се започне лечение с пиоглитазон.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се обърнат незабавно към своя лекар, ако по време на лечението се появят макроскопска хематурия или други симптоми като дизурия или чести позиви за уриниране.

Чернодробна функция

Има редки съобщения за повишени чернодробни ензими и хепатоцелуларна дисфункция по време на постмаркетинговия опит с пиоглитазон и глимепирид (вж. точка 4.8). Въпреки, че в много редки случаи е съобщен фатален изход, причинно-следствена връзка не е установена. Поради това се препоръчва периодично проследяване на чернодробните ензими при всички пациенти, лекувани с Tandemact. Чернодробните ензими трябва да бъдат проверени при всички пациенти преди започване на лечението с Tandemact. Лечение с Tandemact не трябва да се започва при пациенти с повишени изходни стойности на чернодробните ензими (ALT > 2,5 x над горната граница на нормата) или с някакви други данни за чернодробно заболяване.

След започване на лечението с Tandemact, се препоръчва чернодробните ензими да бъдат периодично следени въз основа на клиничната преценка. Ако нивата на ALT са повишени до 3 пъти над горната граница на нормата по време на лечението с Tandemact, нивата на

чернодробните ензими трябва да бъдат проверени, колкото е възможно по-скоро. Ако нивата на ALT се задържат > 3 пъти над горната граница на нормата, лечението трябва да се спре. Чернодробните ензими трябва да бъдат проверени, ако някой пациент развие симптоми, подсказващи хепатална дисфункция, които могат да включват необяснимо гадене, повръщане, абдоминална болка, умора, анорексия и/или тъмна урина. Решението дали да се продължи лечението на пациента с Tandemact, трябва да се ръководи от клиничната преценка, докато се чакат лабораторните резултати. Ако се наблюдава жълтеница, лекарственият продукт трябва да се спре.

Увеличаване на теглото

При клинични изпитвания с пиоглитазон и сулфанилурейни производни, самостоятелно или в комбинация, има данни за свързано с дозата увеличаване на теглото, което може да се дължи на мастно натрупване, а в някои случаи е свързано със задръжка на течности. В някои случаи увеличеното тегло може да е симптом на сърдечна недостатъчност, поради което теглото трябва да се следи внимателно. Контролът на диетичния режим е част от лечението на диабета. Пациентите трябва да бъдат съветвани да се придържат стриктно към диета с контрол на калориите.

Хематология

Редки промени в хематологичните показатели са наблюдавани при лечение с глимепирид (вж. точка 4.8). Поради това лечението с Tandemact изисква редовно хематологично наблюдение (особено на левкоцитите и тромбоцитите).

По време на лечение с пиоглитазон е наблюдавано леко намаление на средния хемоглобин (4% относително намаление) и на хематокрита (4,1% относително намаление), свързани с хемодилуцията. Подобни промени са наблюдавани при пациенти, лекувани с метформин (хемоглобин 3-4% и хематокрит 3,6-4,1% относително намаление) и в по-малка степен със сулфанилурейно производно и инсулин (хемоглобин 1-2% и хематокрит 1-3,2% относително намаление) при сравнителни контролирани изпитвания с пиоглитазон.

Лечението със сулфанилурейни продукти при пациенти с дефицит на G6PD може да причини хемолитична анемия. Тъй като глимепирид принадлежи към химичния клас на сулфанилурейните лекарствени продукти, трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с дефицит на G6PD като се обмисли и алтернативно лечение с несулфанилуреен продукт.

Нарушения на очите

При тиазолидиндионите, включително пиоглитазон, има постмаркетингови съобщения за новопоявил се или влошен диабетен макуларен едем с намалена зрителна острота. Много от тези пациенти са съобщили за съпровождащ периферен едем. Не е ясно дали има директна връзка между пиоглитазон и макуларен едем, но предписващите трябва да внимават за възможен макуларен едем в случай, че пациентът съобщи за нарушения в зрителната острота; трябва да се предприеме съответна консултация с офталмолог.

Поликистозен овариален синдром

В резултат от засилване на действието на инсулина, лечението с пиоглитазон при пациентки с поликистозен синдром на яйчниците може да доведе до възобновяване на овулацията. При тези пациентки има риск от настъпване на бременност. Пациентките трябва да знаят, че има риск от забременяване и ако пациентката желае да забременее, или настъпи бременност, лечението трябва да се преустанови (вж. точка 4.6).

Други

При сборен анализ на съобщенията за нежелани реакции костни фрактури от рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични изпитвания (вж. точка 4.8).

Изчислената честота на фрактури е 1,9 фрактури на 100 пациентогодини при жените, лекувани с пиоглитазон, и 1,1 фрактури на 100 пациентогодини при жените, лекувани със сравнителен продукт. Следователно установеният при този набор данни относно пиоглитазон увеличен риск от фрактури при жените е 0,8 фрактури на 100 пациентогодини употреба.

Някои епидемиологични проучвания показват еднакво повишен риск от фрактури както при мъже, така и при жени.

Рискът от фрактури трябва да се има предвид при продължително лечение на пациенти, лекувани с пиоглитазон (вж. точка 4.8).

Пиоглитазон трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение на цитохром P450 2C8 инхибитори (напр. гемфиброзил) или индуктори (напр. рифампицин). Гликемичният контрол трябва внимателно да се следи. Трябва да се има предвид коригиране на дозата на пиоглитазон в рамките на препоръчваната дозирозка или да се обсъдят промени в лечението на диабета (вж. точка 4.5).

Таблетките съдържат лактоза монохидрат, поради което не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията на Tandemact, но едновременното приложение на активните вещества при пациенти при клинична употреба, не е довело до неочаквани взаимодействия. Следващите данни отразяват наличната информация за отделните активни вещества (пиоглитазон и глимепирид).

Пиоглитазон

Съобщено е, че едновременното приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром P450 2C8) води до 3-кратно повишаване на AUC на пиоглитазон. Може да е необходимо намаление на дозата на пиоглитазон, когато се прилага заедно с гемфиброзил.

Гликемичният контрол трябва внимателно да се следи (вж. точка 4.4). Едновременното приложение на пиоглитазон с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) води до намаляване на AUC на пиоглитазон с 54%. Може да е необходимо да се повиши дозата на пиоглитазон, когато се прилага заедно с рифампицин. Гликемичният контрол трябва внимателно да се следи (вж. точка 4.4).

Проучвания за взаимодействията показват, че пиоглитазон няма значим ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон и метформин. Едновременното приложение на пиоглитазон със сулфанилурейни производни не повлиява фармакокинетиката на сулфанилурейните производни. Проучвания при хора не показват индукция на главния, подлежащ на индуциране цитохром P450, 1A, 2C8/9 и 3A4. In vitro проучвания не показват инхибиране на никой от подтиповете на цитохром P450. Взаимодействия с вещества, метаболизирани чрез тези ензими, напр. перoрални контрацептиви, циклоспорин, блокери на калциевите канали и инхибитори на HMGCoA редуктазата, не се очакват.

Глимепирид

Ако глимепирид се приема едновременно с някои други лекарствени продукти, могат да настъпят нежелани повишения и понижения на хипогликемичното действие на глимепирид. Поради тази причина, други лекарствени продукти трябва да се приемат с Tandemact само със знанието (или по предписание) на лекар.

Въз основа на опита с глимепирид и с други сулфанилурейни продукти, трябва да бъдат споменати следните взаимодействия.

Може да настъпи засилване на ефекта на понижаване на кръвната захар и в някои случаи хипогликемия, когато се приема някое от следните активни вещества, като например:

фенилбутазон, азапропазон и оксифенбутазон инсулин и перорални антидиабетни продукти метформин салицилати и пара-аминосалицилова киселина

aнаболни стероиди и мъжки полови хормони хлорамфеникол кларитромицин кумаринови антикоагуланти дизопирамид фенфлурамин фибрати АСЕ инхибитори флуоксетин

aлопуринол симпатиколитици

цикло-, трo- и ифосфамиди сулфинпиразон някои сулфонамиди с дълго действие тетрациклини

MAO-инхибитори хинолонови антибиотици пробенецид миконазол

пентоксифилин (високи дози парентерално) тритоквалин флуконазол

Може да настъпи отслабване на ефекта на понижаване на кръвната захар и повишаване на нивата на кръвната захар, когато се приема някое от следните активни вещества, като например:

естрогени и прогестагени, салуретици, тиазидни диуретици,

тиреоидни стимулатори, глюкокортикоиди, фенотиазинови производни, хлорпромазин, адреналин и симпатикомиметици,

никотинова киселина (високи дози) и производни на никотиновата киселина, лаксативи (продължителна употреба), фенитоин, диазоксид, глюкагон, барбитурати и рифампицин.

aцетазоламид

H2 aнтагонисти, бета-блокери, клонидин и резерпин могат да доведат както до засилване, така и до отслабване на ефекта на понижаване на кръвната захар.

Под влияние на симпатиколитични активни вещества като бета-блокери, клонидин, гванетидин и резерпин, признаците на адренергична контрарегулация на хипогликемията, могат да бъдат намалени или да липсват.

Консумацията на алкохол може да засили или да отслаби хипогликемичното действие на глимепирид по непредсказуем начин.

Глимепирид може да засили или да отслаби ефектите на кумариновите производни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени

Tandemact не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Ако пациентката желае да забременее, лечението с Tandemact трябва да се преустанови.

Бременност

Риск, свързан с пиоглитазон

Няма достатъчно данни от употребата на пиоглитазон при бременни жени. Проучванията с пиоглитазон при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Риск, свързан с глимепирид

Няма достатъчно данни от употребата на глимепирид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, дължаща се най-вероятно на фармакологичното действие (хипогликемия) на глимепирид.

Tandemact е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Ако настъпи бременност, лечението с Tandemact трябва да се преустанови.

Кърмене

Сулфанилурейните производни като глимепирид преминават в кърмата. Пиоглитазон е установен в млякото на лактиращи плъхове. Не е известно дали пиоглитазон се екскретира в кърмата.

Tandemact е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

При проучвания по отношение на фертилитета при животни с пиоглитазон, не е установен ефект върху копулацията, оплождането или индекса на фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Tandemact повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Способността на пациента да се концентрира и да реагира може да бъде нарушена в резултат на хипогликемия или хипергликемия от глимепирид или, например, в резултат на зрително нарушение. Това може да представлява опасност в ситуации, при които тези способности са от особено значение (напр. шофиране или работа с машини).

Пациентите трябва да бъдат съветвани да предприемат предпазни мерки за избягване на хипогликемия по време на шофиране. Това е от особена важност за пациентите с намален или липсващ усет за предупредителните симптоми на хипогликемията или за тези, които имат чести епизоди на хипогликемия. Трябва да се обсъди доколко е препоръчително да се шофира или да се използват машини при тези обстоятелства.

Пациентите, при които се проявяват зрителни нарушения, трябва да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клиничните изпитвания са проведени с едновременно приложение на пиоглитазон и глимепирид (вж. точка 5.1). Хипогликемичните реакции в повечето случаи настъпват незабавно поради сулфанилурейната съставка на Tandemact. Симптомите почти винаги могат да се контролират бързо с незабавен прием на въглехидрати (захар). Това е сериозна реакция, която може да възникне нечесто (≥ 1/1 000 до < 1/100) (вж. точка 4.4). Умерена до тежка тромбоцитопения, левкопения, еритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия и панцитопения могат да възникнат рядко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) (вж. точка 4.4). Други реакции като костни фрактури, повишаване на теглото и едем могат да възникнат често (≥ 1/100 до < 1/10) (вж. точка 4.4).

Таблица на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при двойнослепи проучвания и постмаркетинговия опит, са изброени по-долу с предпочитания термин по MedDRA по системо-органен клас и абсолютна честота. Честотата е дефинирана както следва: много чести

(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000), много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всеки системо-органен клас, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната честота и сериозност.

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции

 

Пиоглитазон

Глимепирид

Tandemact

Инфекции и инфестации

 

 

 

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции

 

Пиоглитазон

Глимепирид

Tandemact

инфекция на горните дихателни

чести

 

чести

пътища

 

 

 

синузит

нечести

 

нечести

Неоплазми – доброкачествени,

 

 

 

злокачествени и неопределени

 

 

 

(вкл. кисти и полипи)

 

 

 

рак на пикочния мехур

нечести

 

нечести

Нарушения на кръвта и лимфната

 

 

 

система

 

 

 

промени в хематологичните

 

редки

редки

показатели1

 

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

алергичен шок2

 

много редки

много редки

алергичен васкулит2

 

много редки

много редки

свръхчувствителност и алергични

с неизвестна честота

 

с неизвестна

реакции3

 

 

честота

Нарушения на метаболизма и

 

 

 

храненето

 

 

 

хипогликемия

 

 

нечести

повишен апетит

 

 

нечести

Нарушения на нервната система

 

 

 

замайване

 

 

чести

хипоестезия

чести

 

чести

главоболие

 

 

нечести

безсъние

нечести

 

нечести

Нарушения на очите

 

 

 

зрителни нарушения4

чести

 

нечести

макуларен едем

с неизвестна честота

 

с неизвестна

 

 

 

честота

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

вертиго

 

 

нечести

Стомашно-чревни нарушения5

 

 

 

флатуленция

 

 

чести

повръщане

 

много редки

много редки

диария

 

много редки

много редки

гадене

 

много редки

много редки

коремна болка

 

много редки

много редки

тежест в корема

 

много редки

много редки

чувство на пълнота в стомаха

 

много редки

много редки

Хепатобилиарни нарушения6

 

 

 

хепатит

 

много редки

много редки

нарушение на чернодробната

 

много редки

много редки

функция (с холестаза и жълтеница)

 

 

 

Нарушения на кожата и

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

изпотяване

 

 

нечести

повишена чувствителност към

 

много редки

много редки

светлина

 

 

 

уртикария2

 

с неизвестна

с неизвестна

 

 

честота

честота

сърбеж2

 

с неизвестна

с неизвестна

Нежелана реакция

Честота на нежеланите реакции

 

Пиоглитазон

Глимепирид

Tandemact

 

 

честота

честота

обрив2

 

с неизвестна

с неизвестна

 

 

честота

честота

Нарушения на

 

 

 

мускулно-скелетната система и

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

костна фрактура7

чести

 

чести

Нарушения на бъбреците и

 

 

 

пикочните пътища

 

 

 

глюкозурия

 

 

нечести

протеинурия

 

 

нечести

Общи нарушения и ефекти на

 

 

 

мястото на приложение

 

 

 

едем8

 

 

чести

умора

 

 

нечести

Изследвания

 

 

 

повишено тегло9

чести

чести

чести

повишена лактатдехидрогеназа

 

 

нечести

намаление на серумните

 

много редки

много редки

концентрации на натрий

 

 

 

повишена аланин

с неизвестна честота

 

с неизвестна

аминотрансфераза10

 

 

честота

Описание на избрани нежелани реакции

1Могат да възникнат умерена до тежка тромбоцитопения, левкопения, еритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия и панцитопения. Тези реакции по принцип са обратими при преустановяване на лечението.

2В много редки случаи, леките реакции на свръхчувствителност може да се развият в тежки реакции с диспнея, понижаване на кръвното налягане и понякога шок. Реакциите на свръхчувствителност от страна на кожата могат да се проявят като сърбеж, обрив и уртикария. Възможна е кръстосана алергия към сулфанилурейни производни, сулфонамиди или сродни вещества.

3Има постмаркетингови съобщения за реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с пиоглитазон. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и уртикария.

4Нарушение на зрението поради временно нарушение на тургора и рефракционния коефициент на лещите, е съобщавано главно в началото на лечението и е свързано с промени в кръвната захар, както е наблюдавано при други хипогликемични лекарствени продукти.

5Стомашно-чревните оплаквания са много редки и рядко водят до прекъсване на лечението.

6Може да настъпи повишаване на чернодробните ензими. В много редки случаи може да се развие нарушение на чернодробната функция (напр. с холестаза и жълтеница), както и хепатит, които могат да прогресират до чернодробна недостатъчност.

7Извършен е сборен анализ на съобщенията за нежелани събития – костни фрактури от рандомизирани, контролирани, двойнослепи клинични изпитвания при повече от

8100 пациенти от лекуваните с пиоглитазон групи и 7 400 пациенти от лекуваните със сравнителен продукт групи, с продължителност на лечението до 3,5 години. Увеличена честота

на фрактури се наблюдава при приемащите пиоглитазон жени (2,6%) спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (1,7%). Не се наблюдава увеличение в честотата на фрактурите при лекуваните с пиоглитазон мъже (1,3%) спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (1,5%). При 3,5-годишното проучване PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 фрактури на 100 пациентогодини) от лекуваните с пиоглитазон пациентки получават фрактури спрямо 23/905 (2,5%; 0,5 фрактури на 100 пациентогодини) от пациентките, лекувани със сравнителен продукт. Наблюдаваното увеличение на риска от фрактури при жени, приемащи пиоглитазон в това проучване, следователно е 0,5 фрактури на 100 пациентогодини употреба. При лекуваните с пиоглитазон мъже (1,7%) не се наблюдава увеличение на честотата на фрактури спрямо онези, лекувани със сравнителен продукт (2,1%). В пост-маркетинговия период костни фрактури са съобщавани при пациенти мъже и жени (вж. точка 4.4).

8При контролирани клинични изпитвания едем е съобщен при 6-9% oт пациентите, лекувани с пиоглитазон в продължение на една година. Съотношението на едем в групите със сравнителен продукт (сулфанилурейно производно, метформин) е 2-5%. Съобщенията за едем са били главно леки до умерени и обикновено не са налагали прекратяване на лечението.

9При контролирани с активно вещество изпитвания, средното повишаване на теглото с пиоглитазон като монотерапия е 2-3 kg за една година. Това повишаване е подобно на наблюдаваното при групата със сулфанилуреен сравнителен продукт. При изпитвания с комбинирано лечение, пиоглитазон, добавен към сулфанилурейно производно води до средно повишаване на теглото с 2,8 kg за една година.

10При клинични изпитвания с пиоглитазон честотата на повишаване на ALT повече от три пъти над горната граница на нормата е била равна на тази с плацебо, но по-малка от тази при сравнителните групи с метформин или със сулфанилурейни производни. Средните нива на чернодробните ензими намаляват при лечение с пиоглитазон.

При контролирани клинични изпитвания, честотата на съобщенията за сърдечна недостатъчност при лечение с пиоглитазон е същата, както в групите на плацебо, метформин и сулфанилурейно производно, но е увеличена при употребата му в комбинирана терапия с инсулин. При проучване с краен резултат при пациенти с предхождащо значимо макроваскуларно заболяване, честотата на тежка сърдечна недостатъчност е с 1,6% по-висока при пиоглитазон, отколкото при плацебо, когато е добавен към терапия, която включва инсулин. Това обаче не е довело до повишаване на смъртността при това проучване. В това проучване при пациенти, които получават пиоглитазон и инсулин, е наблюдаван по-голям процент пациенти със сърдечна недостатъчност при пациентите на възраст >65 години, в сравнение с тези под 65 години (9,7% спрямо 4,0%). При пациенти на инсулин без пиоглитазон честотата на сърдечна недостатъчност е 8,2% при тези >65 години, в сравнение с 4,0% при пациентите на възраст под 65 години. Съобщени са случаи на сърдечна недостатъчност след пускането в продажба на пиоглитазон и по-често, когато пиоглитазон е използван в комбинация с инсулин или при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност (вж.

точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При клинични проучвания, пациенти са приемали пиоглитазон в доза по-висока от най-високата препоръчителна доза от 45 mg дневно. Максималната съобщена доза от

120 mg/дневно за четири дни, след което 180 mg/дневно за седем дни, не е била свързана с никакви симптоми.

След предозиране на глимепирид, може да настъпи хипогликемия, траеща от 12 дo 72 часа, която може да се появи отново след начално възстановяване. Симптомите могат да не се проявят до 24 часа след поглъщане. По принцип се препоръчва наблюдение в болница. Могат да се появят гадене, повръщане и епигастрална болка. Хипогликемията може да се придружава от неврологични симптоми като безпокойство, тремор, зрителни нарушения, проблеми с координацията, сънливост, кома и гърчове.

Лечението на предозиране с Tandemact се състои първоначално в предотвратяване на абсорбцията на глимепирид чрез индуциране на повръщане и след това пиене на вода или лимонада с активен въглен (aдсорбент) и натриев сулфат (лаксатив). Ако са погълнати големи количества, има показания за стомашна промивка, последвана от активен въглен и натриев сулфат. В случай на (тежко) предозиране, се налага хоспитализация в отделение за интензивни грижи. Започва се приложение на глюкоза веднага, ако е необходимо с интравенозна болус инжекция на 50 ml 50% разтвор, последвано от инфузия на 10% разтвор при стриктно следене на кръвната захар. По нататъшното лечение трябва да бъде симптоматично.

Особено внимателно трябва да се контролира дозата на глюкозата при лечение на хипогликемия, дължаща се на случаен прием на Tandemact от бебета и малки деца, за да се избегне възможността от развитие на опасна хипергликемия. Кръвната захар трябва да се следи внимателно.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, комбинация от перорални лекарства за понижаване на кръвната захар; ATC код: A10BD06.

Tandemact комбинира две антихипергликемични активни вещества с комплементарен механизъм на действие с цел подобряване на гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2: пиоглитазон, от класа тиазолидиндиони и глимепирид, от класа сулфанилурейни производни. Тиазолидиндионите действат основно като понижават инсулиновата резистентност, а сулфанилурейните производни действат главно като стимулират отделянето на инсулин от бета клетките на панкреаса.

Пиоглитазон

Ефектите на пиоглитазон вероятно се осъществяват чрез намаляване на инсулиновата резистентност. Пиоглитазон изглежда действа като активира специфични ядрени рецептори (гама рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор), което води до повишена чувствителност към инсулин на черния дроб, мастните и скелетно-мускулните клетки при животни. Доказано е, че лечението с пиоглитазон води до намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб и повишаване на периферната диспозиция на глюкоза в случаите на инсулинова резистентност.

Гликемичният контрол на гладно и постпрандиално е подобрен при пациенти с тип 2 захарен диабет. Подобреният гликемичен контрол е свързан с намаление на плазмената концентрация на инсулин, както на гладно, така и постпрандиално. Клинично изпитване на пиоглитазон в сравнение с гликлазид като монотерапия, е удължено до две години, за да се оцени времето до неуспех на лечението (определено като поява на HbA1c ≥ 8,0% след първите шест месеца на лечение). Анализ по Kaplan-Meier показва по-кратко време до неуспех на лечението при

пациенти, лекувани с гликлазид, в сравнение с пиоглитазон. След две години, гликемичен контрол, (определен като HbA1c < 8,0%) е поддържан при 69% oт пациентите, лекувани с пиоглитазон, в сравнение с 50% oт пациентите на гликлазид. При двугодишно проучване на комбинирана терапия, сравняващо пиоглитазон с гликлазид, при добавяне към метформин, гликемичният контрол, измерен като средна промяна на изходната стойност на HbA1c е подобен при лекуваните групи след една година. Скоростта на влошаване на HbA1c през втората година е по-малка при пиоглитазон, отколкото при гликлазид.

При плацебо-контролирано изпитване, пациенти с неадекватен гликемичен контрол, въпреки тримесечния период на оптимизиране с инсулин, са рандомизирани на пиоглитазон или плацебо за 12 месеца. Пациентите, получаващи пиоглитазон имат средно намаление на HbA1c с 0,45%, в сравнение с тези, продължаващи само на инсулин. В групата, лекувана с пиоглитазон, има намаление на инсулиновата доза.

HOMA анализът показва, че пиоглитазон подобрява функцията на бета клетките и повишава чувствителността към инсулин. Двугодишни проучвания са показали поддържане на този ефект.

При едногодишни клинични изпитвания, пиоглитазон е показал повтарящо се статистически значимо намаление на съотношението aлбумин/креатинин, сравнено с изходната стойност.

Ефектът на пиоглитазон (45 mg монотерапия срещу плацебо) е проучен в малко 18-седмично изпитване при пациенти с диабет тип 2. Пиоглитазон се свързва със значително увеличение на теглото. Висцералната мастна тъкан е значително намалена, докато екстраабдоминалната мастна тъкан е увеличена. Подобни промени в разпределението на телесната мастна тъкан при пиоглитазон са придружени с подобрение на чувствителността към инсулин. При повечето клинични изпитвания е наблюдавано намаление на плазмените триглицериди и свободни мастни киселини и повишение на нивото на HDL-холестерола, в сравнение с плацебо, с леко, не клинично значимо повишение на нивото на LDL-холестерола. При клинични изпитвания с продължителност до две години, пиоглитазон намалява общите плазмени триглицериди и свободни мастни киселини и повишава нивото на HDL-холестерола, в сравнение с плацебо, метформин или гликлазид. Пиоглитазон не причинява статистически значимо повишаване на нивото на LDL-холестерола, в сравнение с плацебо, докато при метформин и гликлазид е наблюдавано намаляване. При едно 20-седмично проучване, пиоглитазон намалява както триглицеридите на гладно, така и постпрандиалната хипертриглицеридемия, чрез въздействие едновременно върху абсорбираните и синтезираните в черния дроб триглицериди. Тези ефекти са независими от ефектите на пиоглитазон върху гликемията и са статистически значимо различни в сравнение с глибенкламид.

При PROactive, проучване на крайния сърдечно-съдов резултат, 5 238 пациенти с със захарен диабет тип 2 и предходно значимо макроваскуларно заболяване са рандомизирани на пиоглитазон или плацебо, добавени към съществуваща антидиабетна и сърдечно-съдова терапия за период до 3,5 години. Проучваната популация е със средна възраст 62 години и средна продължителност на диабет 9,5 години. Приблизително една трета от пациентите са приемали инсулин в комбинация с метформин и/или сулфанилуреен препарат. За да бъдат одобрени за участие, пациентите е трябвало да имат едно или повече от следните: миокарден инфаркт, мозъчен удар, перкутанна сърдечна интервенция или коронаро-артериален байпас, остър коронарен синдром, заболяване на коронарна артерия, или периферна артериална обструктивна болест. Почти половината от пациентите са имали предходен миокарден инфаркт и приблизително 20% са имали мозъчен удар. Приблизително половината от проучваната популация е имала най-малко два от кардиоваскуларните анамнестични критерии за участие. Почти всички участници (95%) са приемали лекарствени продукти за сърдечно-съдови заболявания (бета-блокери, АСЕ-инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти, блокери на калциевите канали, нитрати, диуретици, аспирин, статини, фибрати).

Независимо от неуспеха на проучването по отношение на първичната крайна точка, която е съставена от смъртност по всякакви причини, нефатален миокарден инфаркт, мозъчен удар, остър коронарен синдром, голяма ампутация на крак, коронарна реваскуларизация и реваскуларизация на крак, резултатите показват, че няма дългосрочни съображения във връзка със сърдечно-съдовата система по отношение на употребата на пиоглитазон. Независимо от това, честотата на едем, увеличаване на теглото и сърдечна недостатъчност е повишена. Не е наблюдавано повишение на смъртността от сърдечна недостатъчност.

Глимепирид

Глимепирид действа главно чрез стимулиране на инсулиновата секреция от бета-клетките на панкреаса.

Както и при други сулфанилурейни производни, този ефект се базира на повишаване на способността за отговор на панкреатичните бета-клетки към физиологичния глюкозен стимул. Като допълнение към това, глимепирид изглежда има изразени екстрапанкреатични ефекти, както се предполага и за другите сулфанилурейни производни.

Секреция на инсулин

Сулфанилурейните производни регулират инсулиновата секреция като затварят ATФ-зависимите калиеви каналчета в мембраната на бета-клетките. Затварянето на калиевите каналчета предизвиква деполяризация на бета-клетките и има за резултат - чрез отваряне на калциевите каналчета - повишено навлизане на калциеви йони в клетката. Това довежда до инсулинова секреция чрез екзоцитоза. Глимепирид се свързва с висока скорост на обмяна с мембранните протеини на бета-клетките, които са свързани с ATФ-зависимите калиеви каналчета, които са различни от обичайните места за свързване на сулфанилурейните производни.

Екстрапанкреатична активност

Екстрапанкреатичните ефекти са, например, подобряване на чувствителността към инсулин на периферните тъкани и намаляване на поемането на инсулин от черния дроб.

Поемането на глюкозата от кръвта в периферните мускули и мастната тъкан се осъществява чрез специални транспортни протеини, разположени в клетъчната мембрана. Транспортът на глюкоза в тези тъкани е скоростоопределящ етап при използване на глюкозата. Глимепирид повишава много бързо броя на молекулите, осъществяващи активния транспорт на глюкозата в мускулните и мастните клетки, което води до повишено поемане на глюкоза. Глимепирид повишава активността на гликозил-фосфатидилинозитол-специфична фосфолипаза C, която може да е свързана с повишена липогенеза и гликогенеза в отделни мастни и мускулни клетки. Глимепирид подтиска производството на глюкоза в черния дроб чрез повишаване на интрацелуларната концентрация на фруктозо-2,6-бифосфат, което на свой ред подтиска глюконеогенезата.

Общи

Минималната ефективна перорална доза при здрави хора е приблизително 0,6 mg. Ефектът на глимепирид е зависим от дозата и е възпроизводим. Намалената секреция на инсулин като физиологичен отговор на остро физическо натоварване е също така налице при глимепирид.

Няма значима разлика в ефекта при приложение на глимепирид 30 минути преди или непосредствено преди хранене. При пациенти с диабет, може да се постигне добър метаболитен контрол за 24 часа с еднократна дневна доза.

Въпреки, че хидрокси метаболитът на глимепирид причинява малко, но значимо намаление на серумната глюкоза при здрави хора, това се счита за много малка част от общия ефект.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tandemact във всички подгрупи на педиатричната популация при захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Tandemact

Проучвания при доброволци са показали, че Tandemact е биоеквивалентен на пиоглитазон и глимепирид, приложени като отделни таблетки.

Следното изложение отразява фармакокинетичните свойства на отделните активни вещества на

Tandemact.

Пиоглитазон

Абсорбция

Пиоглитазон се абсорбира бързо след перорално приложение, като максимални плазмени концентрации на непроменения пиоглитазон се достигат в повечето случаи 2 часа след приложението. Пропорционално повишаване на плазмената концентрация е наблюдавано при дози от 2-60 mg. Стационарно състояние се достига след 4–7 дни приложение. Многократното прилагане не води до натрупване на основния продукт или неговите метаболити. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност е по-голяма от 80%.

Разпределение

Обемът на разпределение при хора е 0,25 l/kg.

Пиоглитазон и всички активни метаболити се свързват в голяма степен с плазмените протеини

(> 99%).

Биотрансформация

Пиоглитазон претърпява екстензивен хепатален мeтаболизъм чрез хидроксилиране на алифатната метиленова група. Това става предимно чрез цитохром P450 2C8, въпреки, че други изоформи могат да участват в по-малка степен. Три от идентифицираните шест метаболити са активни (M-II, M-III и M-IV). Като се вземат под внимание активност, концентрации и свързване с протеините, пиоглитазон и метаболит M-III имат еднакъв принос към ефикасността. На тази основа, приносът към ефикасността на M-IV е приблизително три пъти този на пиоглитазон, докато относителната ефикасност на M-II е минимална.

Данни от in vitro проучванията не показват, че пиоглитазон инхибира някой от подтиповете на цитохром P450. Няма индуциране на главните индуцибилни P450 изоензими 1A, 2C8/9 и 3A4 при хора.

Проучвания за взаимодействията показват, че пиоглитазон няма съответен ефект върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон и метформин. Има съобщения, че едновременното приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром P450 2C8) или с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) съответно повишава или понижава плазмената концентрация на пиоглитазон (вж. точка 4.5).

Елиминиране

След перорално приложение на белязан с изотоп пиоглитазон при хора, той се установява главно във фецеса (55%) и в по-малка степен в урината (45%). При животни, само малка част непроменен пиоглитазон може да се открие в урината или фецеса. Средният плазмен

елиминационен полуживот на непроменения пиоглитазон при хора е 5 дo 6 часа, а за всичките му активни метаболити 16 дo 23 часа.

Линейност/нелинейност

Проучвания с еднократна доза показват линейност на фармакокинетиката в терапевтичния дозов диапазон.

Старческа възраст

Фармакокинетиката при стационарно състояние е подобна при пациенти над 65 години и при млади хора.

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане, плазмените концентрации на пиоглитазон и неговите метаболити са по-ниски от тези при хора с нормална бъбречна функция, но клирънсът при перорално приложение на изходното вещество е подобен. Така концентрацията на свободния (несвързан) пиоглитазон е непроменена.

Пациенти с чернодробно увреждане

Общата плазмена концентрация на пиоглитазон е непроменена, но с увеличен обем на разпределение. Поради това е намален вътрешният клирънс, придружен от по-висока свободна фракция на пиоглитазон.

Глимепирид

Абсорбция

Бионаличността на глимепирид след перорално приложение е пълна. Приемът на храна няма съответно влияние върху абсорбцията, но скоростта на абсорбция е леко намалена. Максималната серумна концентрация (Cmax) се постига след около 2,5 часа след перорален прием (средно 0,3 µg/ml при многократно приложение на 4 mg дневно).

Разпределение

Глимепирид има много нисък обем на разпределение (около 8,8 литра), което е приблизително равно на пространството на разпределение на албумина, висока степен на протеинно свързване (> 99%) и нисък клирънс (около 48 ml/min).

Глимепирид се отделя в млякото при животни. Глимепирид преминава през плацентата. Преминаването през кръвно-мозъчната бариера е ниско.

Биотрансформация и елиминиране

Средният преобладаващ серумен полуживот, който е от значение за серумните концентраци при многократно прилагане, е около 5 дo 8 часа. След високи дози е отбелязан малко по-дълъг полуживот.

След приложение на еднократна доза белязан с изотоп глимепирид, 58% oт радиоактивността е установена в урината и 35% във фецеса. Непроменено вещество не е открито в урината. Два метаболита, най-вероятно в резултат на хепатален метаболизъм (главният ензим е CYP2C9) – са установени в урината и във фецеса: хидрокси производен и карбокси производен. След перорално приложение на глимепирид, терминалните полуживоти на тези метаболити са съответно 3 дo 6 и 5 дo 6 часа.

Сравняването на еднократна доза и многократно прилагане веднъж дневно, не показва значими разлики във фармакокинетиката и интериндивидуалната вариабилност е много ниска. Няма съответна кумулация.

Фармакокинетиката е подобна при мъже и жени, както и при млади и пациенти в старческа

възраст (над 65 години). При пациенти с нисък креатининов клирънс има тенденция за повишаване на клирънса на глимепирид и за намаляване на средната серумна концентрация, най-вероятно в резултат на по-бързо елиминиране, поради по-слабо свързване с протеин. Реналната екскреция на двата метаболита е нарушена.

Като цяло, не се допуска наличие на допълнителен риск от кумулация при подобни пациенти.

Фармакокинетиката при петима пациенти без диабет след операция на жлъчните пътища е подобна на тази при здрави хора.

Линейност/нелинейност

Съществува линейна зависимост между дозата и Cmax и AUC (площ под кривата концентрация/ време).

5.3Предклинични данни за безопасност

Няма клинични проучвания при животни с комбинирани продукти като Tandemact. Следните данни са установени при проучвания с пиоглитазон или глимепирид поотделно.

Пиоглитазон

При токсикологични проучвания, след могократно приложение при мишки, плъхове, кучета и маймуни, са били постоянно установени увеличен плазмен обем с хемодилуция, анемия и обратима ексцентична сърдечна хипертрофия. Допълнително са наблюдавани повишена мастна депозиция и инфилтрация. Тези прояви са били наблюдавани при всички животински видове при плазмени концентрации 4 пъти клиничната експозиция. Ограничен растеж на фетуса е установен при проучвания с пиоглитазон при животни. Това се отдава на действието на пиоглитазон за намаляване на майчината хиперинсулинемия и повишената инсулинова резистентност, която се проявява през бременността и по този начин се намалява наличието на метаболитни субстрати за развитието на фетуса.

Пиоглитазон не е показал генотоксичен потенциал при изчерпателен набор от in vivo и in vitro тестове за генотоксичност. Повишена честота на хиперплазия (мъжки и женски) и тумори (мъжки) на епитела на пикочния мехур е наблюдавана при плъхове, лекувани с пиоглитазон в продължение на 2 години.

Образуването и наличието на камъни в пикочната система с последващо възпаление и хиперплазия се считат за физиологична основа на наблюдавания туморогенен отговор при плъхове от мъжки пол. 24-месечно проучване на механизма върху плъхове от мъжки пол показва, че прилагането на пиоглитазон води до повишена честота на хиперпластични промени в пикочния мехур. Подкиселяване чрез храната значително намалява честотата, но не отменя появата на тумори. Наличието на микрокристали усилва хиперпластичния отговор, но не се счита като основна причина за хиперпластични промени. Значимостта за човека на туморогенните находки, установени при мъжки плъхове, не може да бъде изключена.

Не е установен туморогенен отговор при мишки от двата пола. Не е наблюдавана хиперплазия на пикочния мехур при кучета или маймуни, лекувани с пиоглитазон до 12 месеца.

При животински модел на фамилна аденоматозна полипоза (ФAП), лечението с два други тиазолидиндиони повишава разпространението на тумора в дебелото черво. Значението на тази находка не е известно.

Глимепирид

Наблюдаваните предклинични ефекти, които са настъпили при експозиции, в достатъчна степен по-големи от максималната експозиция при хора, показват малко значение за клиничната употреба или се дължат на фармакодинамичното действие (хипогликемия) на веществото. Тези данни са на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност, карциногенен потенциал и репродуктивна токсичност. При последните (обхващащи ембриотоксичност, тератогенност и токсичност за развитието), наблюдаваните нежелани реакции са считани като вторични на хипогликемичните ефекти, предизвикани от веществото при майката и потомството.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Хидроксипропилцелулоза Лактоза монохидрат Maгнезиев стеарат Полисорбат 80

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Tози лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Алуминий/алуминиеви блистери; опаковки oт 14, 28, 30, 50, 90 или 98 таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 08 януари 2007 Дата на последно подновяване: 22 март 2012

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта